CN106947003A - 一种罗丹明‑间羟基苯硼酸‑葡聚糖高分子聚合物及其制备和应用 - Google Patents

一种罗丹明‑间羟基苯硼酸‑葡聚糖高分子聚合物及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种罗丹明‑间羟基苯硼酸‑葡聚糖高分子聚合物，是将罗丹明b、间羟基苯硼酸酯化后，连接到葡聚糖上形成的高分子聚合物。由于该高分子聚合物中存在硼酸脂键，使得其负载模型药物到达肿瘤部位之后释放出罗丹明b，不仅降低了药物毒性，还能在肿瘤细胞内智能释放荧光体。体外模拟的水解、释放实验证明，本发明聚合物在pH 5.0的还原环境下能很好的释放出罗丹明b。另外，高分子载体葡聚糖的存在，使聚合物体现出良好的生物相溶性，从而减少了对正常组织的伤害，所以在抗癌药物的智能释放方面具有很好的应用前景。

Description

一种罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖高分子聚合物及其制备和 应用
技术领域
本发明涉及一种罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖高分子聚合物的制备方法；本发明同时还涉及该高分子聚合物作为抗癌药物智能释放荧光探针的应用，属于高分子化学领域和生物医药应用技术领域。
背景技术
癌症已经成为人类健康的主要威胁之一，且呈明显上升趋势。
葡聚糖（glucan）是以葡萄糖为结构单元而形成的高分子聚合多糖的总称，相对分子量由数万到数百万，广泛存在于微生物、动物和植物界，尤其是在真菌中，是自然界中最重要的纯多糖。β-葡聚糖具有生物活性，其中以β-(l-3)键连接的β-葡聚糖的活性最强，具有抗肿瘤及免疫调节等药理活性，因此医学上可用作免疫抗癌药物。β-葡聚糖的结构式如下：
间羟基苯硼酸最重要的特性是可与1,2-羟基化合物（如糖类、糖蛋白、多酚类物质等）形成对pH敏感的共价硼酸脂键。间羟基苯硼酸其结构式如下：
罗丹明b(Rhodamineb)又称玫瑰红b，或碱性玫瑰精，俗称花粉红，是一种具有鲜桃红色的人工合成的染料。罗丹明b在溶液中有强烈的荧光。罗丹明b其结构式如下：
因此，将水溶性好的葡聚糖与间羟基苯硼酸和罗丹明b通过一定的方式形成共聚物，利用其荧光进行抗癌药物的智能释放和癌细胞的示踪，同时体现出良好的生物相溶性，以减少对正常组织的伤害，有望为抗癌领域提供了更多的选择。
发明内容
本发明的目的是提供一种罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖高分子聚合物。
本发明的另一目的是提供一种罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖高分子聚合物的制备方法；
本发明还有一个更重要的目的，就是提供上述罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖高分子聚合物在抗癌药物智能释放。
一、罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖高分子聚合物
本发明罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖高分子聚合物，是将罗丹明b、间羟基苯硼酸酯化后，连接到葡聚糖上形成的一种生物相容良好的高分子聚合物——罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖。其具体制备工艺如下：
（1）带有硼酸荧光体的制备
将罗丹明b与N,N-二环己基碳二亚胺溶解在二氯甲烷中；间羟基苯硼酸与4-二甲氨基吡啶溶解在四氢呋喃中；两种溶液混合后于室温反应20~36小时；过滤反应液除去生成的盐，减压蒸馏除溶剂后，用乙酸乙酯与甲醇的混合溶剂进行硅胶柱层析分离纯化，得红褐色固体，即为硼酸荧光体化合物。
N,N-二环己基碳二亚胺作为脱水缩合剂；罗丹明b与N,N-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:1.0~1:1.5；
4-二甲氨基吡啶作为催化剂；4-二甲氨基吡啶与N,N-二环己基碳二亚胺三乙胺的摩尔比为1.0:1~1.1:1；
罗丹明b与间羟基苯硼酸的摩尔比为1:1.0~1:1.3。
带有硼酸荧光体的结构式为：
（2）高分子聚合物的制备
硼酸荧光体化合物、葡聚糖加热搅拌溶解于二甲基亚砜，待冷却至室温时加入除水剂氢化钙，然后在氮气保护下，于20°C ~60°C反应10~12h；反应结束后用冰乙醇沉淀，得到橙色固体即为目标化合物——罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖高分子聚合物。
硼酸荧光体化合物与葡聚糖的摩尔质量比为120:1~150:1；
硼酸荧光体化合物与氢化钙的摩尔质量比为1:1.0~1:1.5。
目标化合物的结构式为：
式中，n=17~20；数均分子量Mn=3.0×104~3.2×104。
图1、2分别为本发明制备的罗丹明b-苯硼酸的核磁共振氢谱及含有苯硼酸脂的抗癌药物智能释放荧光探针的核磁共振氢谱。通过核磁共振氢谱分析可以得出，化学位移在7.73ppm、6.85ppm和6.23ppm为罗丹明b苯环上的H，化学位移在3.30ppm和1.15ppm左右会出现罗丹明b上的特征峰-CH2-和-CH3，化学位移在7.08ppm和6.95ppm为间羟基苯硼酸上的苯环上的H。化学位移在4.718ppm、3.76ppm、3.68ppm、3.48ppm、3.29ppm为葡聚糖上的H。核磁共振氢谱说明用上述方法制备的共聚产物与设计的共聚物结构一致，表明成功合成了该共聚物。
由于上述制备的高分子聚合物中存在硼酸脂键，使得其负载模型药物到达肿瘤部位之后释放出罗丹明b，不仅降低了药物毒性，还能在肿瘤细胞内智能释放荧光体；高分子载体葡聚糖的存在，使聚合物体现出良好的生物相溶性，从而减少了对正常组织的伤害，所以在抗癌药物的智能释放方面具有很好的应用前景。
二、罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖高分子聚合物的性能及应用
体外模拟的水解、释放性能：通过紫外分光光度计测定了罗丹明b在552nm处的吸光强度计算荧光探针的荧光体释放率。取两份10mg聚合物，分别置于100mL的pH7.4（100mM）与100mL的pH5.0（100mM）的缓冲溶液中，透析48小时，按照一定的时间间隔取样，测紫外吸收，并与聚合物中含有的罗丹明b进行比较，最终释放率分别为2.2%和60.0%（见图3）。由图3可知，罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖高分子聚合物可以在酸性环境及单糖环境中作出响应，连接间羟基苯硼酸和葡聚糖的硼酸脂键断裂，导致罗丹明的解离，实现细胞内药物的智能释放。
综上所述，本发明制备的高分子聚合物可在癌细胞内高酸性的环境下硼酸脂键发生断裂，使得荧光探针结构被破坏，从而释放出罗丹明b；高分子葡聚糖使聚合物体现出良好的生物相溶性，降低了罗丹明b药物的毒性，减少对正常组织的伤害，因此，该硼酸脂荧光探针具有很好的释放效果，体现出了良好的生物水溶性，毒性低，对正常组织的伤害少，是一种具有应用前景的智能释放载体。
附图说明
图1为本发明制备的罗丹明b-苯硼酸的核磁共振氢谱；
图2为本发明制备的含有苯硼酸脂的抗癌药物智能释放荧光探针的核磁共振氢谱；
图3为本发明荧光探针在pH=5.0和pH=7.4，罗丹明释放的体外模拟曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明苯硼酸荧光探针的合成及结构表征作进一步的说明。
实施例1
（1）带有硼酸荧光体的制备：将0.24g 罗丹明b与0.1g N,N-二环己基碳二亚胺溶解在12ml二氯甲烷中；0.137g 间羟基苯硼酸与0.122g 4-二甲氨基吡啶溶解在2ml四氢呋喃中；两种溶液混合加入50ml圆底烧瓶，并将圆底烧瓶置于室温反应24小时；反应结束后，过滤反应液除去生成的盐，减压蒸馏除溶剂后进行硅胶柱层析（乙酸乙酯:V甲醇=6:1v/v）分离纯化，得红褐色固体，即为带有硼酸荧光体，记为化合物 。产率为54.5%。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):8.4(d,1H,-C6H4OOCC6 HH3CH-),7.82(t,1H,-C6H4OOCC6HHH2CH-),7.72(t,1H,-C6H4OOCC6H2 HHCH-),7.66(d,1H,-C6H4OOCC6H3 HCH-),7.37(d,1H,-C6 HH3OOCC6H4CH-),716-7.08(m,3H,-C6HH 3OOCC6H4CH-),6.87-6.78(m,4H,-C6H4OOCC6H4CH(C6 H 2H)2-),673-6.69(d,2H,-C6H4OOCC6H4CH(C6H2 H)2-),3.60-3.56(m,8H,-(CH 2)4-),1.29-1.27(t,12H,-(CH 3)4)。
（2）目标化合物的制备：称取0.18g化合物，0.05g葡聚糖加入到Schlenk瓶中，加入15ml二甲基亚砜，加热搅拌溶解，待冷却至室温时加入0.013g氢化钙，抽真空充氮气循环3次，密封后60°C反应12h；用冰乙醇沉淀3次，得目标化合物，记为化合物；产率为51.5%。
1HNMR(400MHz,D2O:DMSO-d6=1:1,δ,ppm):8.28-6.08(Ar),4.72(-OCH(CH)O-)380-3.27(-CH-and-CH 2 -ofDexandRhB),1.78(-CH 3 )。
目标化合物对应的结构式中，n（苯硼酸）=17，数均分子量Mn=3.0×104。
实施例2
（1）化合物：同实施例1。
（2）目标化合物的制备：称取0.08g化合物，0.05g葡聚糖加入到Schlenk瓶中，加入15ml二甲基亚砜加热搅拌溶解，待冷却至室温时加入0.013g氢化钙，抽真空充氮气循环3次，密封后60°C反应12h；用冰乙醇沉淀3次得到化合物；产率为25.5%。
1HNMR(400MHz,D2O:DMSO-d6=1:1,δ,ppm):8.28-6.08(Ar),4.72(-OCH(CH)O-)380-3.27(-CH-and-CH 2 -ofDexandRhB),1.78(-CH 3 )。
目标化合物对应的结构式中，n（苯硼酸）=19，数均分子量Mn=3.1×104。
实施例3
（1）带有硼酸荧光体的配制：将0.24g罗丹明b与0.1gN,N-二环己基碳二亚胺溶解在12ml二氯甲烷中；0.274g间羟基苯硼酸与0.244g4-二甲氨基吡啶溶解在4ml四氢呋喃中；混合加入圆底烧瓶。将圆底烧瓶置于室温反应24小时。反应液过滤除去生成的盐，减压蒸馏除溶剂后进行硅胶柱层析[洗脱液为V(乙酸乙酯):V(甲醇)=6:1]分离纯化，得红褐色固体，即为硼酸荧光体化合物；产率为70.0%。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):8.4(d,1H,-C6H4OOCC6 HH3CH-),7.82(t,1H,-C6H4OOCC6HHH2CH-),7.72(t,1H,-C6H4OOCC6H2 HHCH-),7.66(d,1H,-C6H4OOCC6H3 HCH-),7.37(d,1H,-C6 HH3OOCC6H4CH-),716-7.08(m,3H,-C6HH 3OOCC6H4CH-),6.87-6.78(m,4H,-C6H4OOCC6H4CH(C6 H 2H)2-),673-6.69(d,2H,-C6H4OOCC6H4CH(C6H2 H)2-),3.60-3.56(m,8H,-(CH 2)4-),1.29-1.27(t,12H,-(CH 3)4).
（2）目标化合物的制备：称取0.27g化合物，0.05g葡聚糖加入到Schlenk瓶中，加入15ml二甲基亚砜加热搅拌溶解，待冷却至室温时加入0.050g氢化钙，抽真空充氮气循环3次，密封后60°C反应12h。用冰乙醇沉淀3次得到化合物；产率为64.5%。
1HNMR(400MHz,D2O:DMSO-d6=1:1,δ,ppm):8.28-6.08(Ar),4.72(-OCH(CH)O-)380-3.27(-CH-and-CH 2 -ofDexandRhB),1.78(-CH 3 )。
目标化合物对应的结构式中，n（苯硼酸）=20，数均分子量Mn=3.2×104。

Claims (8)

1.一种罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖高分子聚合物，其结构如下：
式中，n=17~20；数均分子量Mn=3.0×104~3.2×104。
2.如权利要求1所述一种罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖高分子聚合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）硼酸荧光体的制备：将罗丹明b与N,N-二环己基碳二亚胺溶解在二氯甲烷中；间羟基苯硼酸与4-二甲氨基吡啶溶解在四氢呋喃中；两种溶液混合后于室温反应20~36小时；过滤反应液除去生成的盐，减压蒸馏除溶剂后，用乙酸乙酯与甲醇的混合溶剂进行硅胶柱层析分离纯化，得红褐色固体，即为硼酸荧光体化合物；
（2）高分子聚合物的制备：将硼酸荧光体化合物、葡聚糖加热搅拌溶解于二甲基亚砜，待冷却至室温时加入除水剂氢化钙，然后在氮气保护下，于20°C ~60°C反应10h~12h；反应结束后用冰乙醇沉淀，得到橙色固体即为目标化合物。
3.如权利要求2所述罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖高分子聚合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，罗丹明b与N,N-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:1.0~1:1.5。
4.如权利要求2所述罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖高分子聚合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，罗丹明b与间羟基苯硼酸的摩尔比为1:1.0~1:1.3。
5.如权利要求2所述罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖高分子聚合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，4-二甲氨基吡啶与N,N-二环己基碳二亚胺三乙胺的摩尔比为1.0:1~1.1:1。
6.如权利要求2所述罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖高分子聚合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，硼酸荧光体化合物与葡聚糖摩尔比为120:1~150:1。
7.如权利要求2所述罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖高分子聚合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，氢化钙与硼酸荧光体化合物的摩尔比为1.0:1~1.5:1。
8.如权利要求1所述罗丹明-间羟基苯硼酸-葡聚糖高分子聚合物作为抗癌药物载体的应用。
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