CN113024584B - 用于治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗肺癌的8‑羟基喹啉配合物及其制备方法，属于医药领域。其制备方法步骤包括:取8‑羟基喹啉‑N‑氧化物、1,10‑菲罗啉和XCl3·6H2O，溶解于极性溶剂中进行配位反应得治疗肺癌的8‑羟基喹啉配合物。本发明制备的8‑羟基喹啉配合物经过试验发现对肺癌顺铂耐药株A549/DDP有很好的抑制作用，其体外抗肿瘤活性远远大于NQ、phen配体和临床药物顺铂；此外，8‑羟基喹啉配合物对正常细胞HL‑7702的毒性很小，说明了8‑羟基喹啉配合物既克服了顺铂的耐药性，又靶向选择性的抑制A549/DDP的增殖，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物及其制备方法。
背景技术
肺癌是当今世界严重威胁人类健康和生命的恶性肿瘤，也是世界范围内最常见的人类恶性肿瘤，其发病率和病死率呈逐年上升趋势。其中非小细胞肺癌将近占肺癌总数的90.0％。同样，在我国，肺癌也是发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，目前以铂类药物为基础的化疗或双药化疗是肺癌治疗的主要方案，但疗效较差，且毒性大容易产生耐药性。故旨在探索和设计新型靶向抗癌药物迫在眉睫。
8-羟基喹啉衍生物是多种药物的中间体，它们具有抗癌、抗艾滋病、抗真菌、抗氧化等广泛的药理活性；但是目前8-羟基喹啉衍生物金属配合物对顺铂耐药株的研究仍为空白。
发明内容
本发明的第一个目的提供一种治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物；配合物对对肺癌顺铂耐药株A549/DDP有很好的抑制作用。
本发明的第二个目的是提供上述治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物的制备方法。
本发明的第一个目的，通过以下技术方案予以实现:
一种治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物，其结构式如下：
结构式中X表示为镧系元素，优选为铒、钐、镱、镝、钆、钬或铕元素。
本发明的第二个目的，通过以下技术方案予以实现:
一种治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物的制备方法，取8-羟基喹啉-N-氧化物、1,10-菲罗啉和XCl3·6H2O，溶解于极性溶剂中进行配位反应得治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物。
8-羟基喹啉-N-氧化物、1,10-菲罗啉和XCl3·6H2O的摩尔比为1:1:1。
所述极性溶剂中必须含有下列组合中的一种，且下列组合中各组分以任意比例混合：
水；
二氯甲烷；
丙酮和水；
丙酮、水和二氯甲烷；
所述极性溶剂与XCl3·6H2O的体积摩尔比为1.5-70ml:1.0mol。
优选地，所述极性溶剂还包括下列组合中的至少一种，且下列组合中各组分以任意比例混合：
丙酮；
二甲基甲酰胺；
二甲基亚砜；
甲醇和水；
乙醇和水；
乙腈和水；
甲醇和乙醇；
甲醇和乙腈；
乙醇和乙腈；
丙酮和二氯甲烷；
甲醇和二氯甲烷；
乙醇和二氯甲烷。
配位反应的温度为25-120℃，配位反应的时间为5-90h。
在配位反应后抽滤、干燥。
优选地，抽滤的压力范围为600-700mmHg，即在水泵进口管压力为600-700mmHg下进行减压抽滤。干燥的温度为25-45℃。
本发明制备的8-羟基喹啉配合物经过试验发现对肺癌顺铂耐药株A549/DDP有很好的抑制作用，其体外抗肿瘤活性远远大于NQ、phen配体和临床药物顺铂；此外，8-羟基喹啉配合物对正常细胞HL-7702的毒性很小，说明了8-羟基喹啉配合物既克服了顺铂的耐药性，又靶向选择性的抑制A549/DDP的增殖，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明制备的8-羟基喹啉配合物的化学结构式。
图2为本发明的合成路线图。
图3为本发明实施例1.1-1.3制得的治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物Ln1的电喷雾质谱图。
图4为本发明实施例2.1-2.5制得的治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物1的电喷雾质谱图。
图5为本发明实施例3.1-3.4制得的治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物Ln-1的电喷雾质谱图。
图6为本发明实施例4.1-4.4制得的治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物Dyl的电喷雾质谱图。
图7为本发明实施例5.1-5.5制得的治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物Gdl的电喷雾质谱图。
图8为本发明实施例6.1-6.4制得的治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物Hol的电喷雾质谱图。
图9为本发明实施例7.1-7.5制得的治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物Eul的电喷雾质谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。其中，附图仅用于示例性说明，表示的仅是示意图，而非实物图，不能理解为对本专利的限制。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
在实施例中，NQ是指8-羟基喹啉-N-氧化物，phen是指1,10-菲罗啉。
实施例1.1
分别称取1.0mmol配体NQ、phen和1.0mmol ErCl3·6H2O，放置100mL烧瓶中，加入5.0mL二氯甲烷和10.0mL甲醇-水混合溶液(v:v＝7:3)中，在80℃下反应48小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行的减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色的目标配合物Ln1。产率为：90.8％。
对所得配合物Ln1进行鉴定：
(1)配合物Ln1的化学结构图，其谱图如图1所示，中间X原子为Er。
(2)电喷雾质谱，其谱图如图3所示。
ESI-MS m/z:550.05for[M-Cl-(H2O)]+，其中M为配合物Ln1的分子量。
(3)元素分析结果，如表1所示。
表1实施例中配合物Ln1的元素分析结果
| 名称 | 理论值(％) | 实验值(％) |
| 配合物Ln1 | C 42.28,H 2.70,N 7.04 | C 42.27,H 2.73,N 7.03 |
因此，可以确定所得黄色目标产物为配合物Ln1。
实施例1.2
分别称取1.0mmol配体NQ、phen和1.0mmol ErCl3·6H2O，放置100mL烧瓶中，加入10.0mL二氯甲烷和50.0mL甲醇-水混合溶液(v:v＝1:3)中，在30℃下反应68小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行的减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色的目标配合物Ln1。产率为：70.5％。
实施例1.3
分别称取1.0mmol配体NQ、phen和1.0mmol ErCl3·6H2O，放置100mL烧瓶中，加入5.0mL二氯甲烷和10.0mL乙腈-水混合溶液(v:v＝2:5)中，在100℃下反应12小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行的减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色的目标配合物Ln1。产率为：83.4％。
对目标配合物Lnl进行体外抗肿瘤活性实验：
1.细胞株与细胞培养
本实验选用人非小细胞肺癌顺铂耐药株A549/DDP以及人正常肝HL-7702细胞等2种人类细胞株。
所有人源细胞株均培养在含100U/mL青霉素、10wt％小牛血、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2.待测化合物的配制
所用的金属盐ErCl3·6H2O、配体NQ、phen和配合物Ln1的纯度均需≥95％，将它们的DMSO储液用生理缓冲液稀释成20μmol/L的终溶液(DMSO的终浓度≤1％)，测试该浓度下各个化合物对正常细胞或所选的肿瘤细胞生长的抑制程度。
3.细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的正常细胞或肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、培养液、MTT、相同浓度的药物溶解介质、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算各个化合物对所选细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对所选的各个细胞株的IC50值。其结果如以下表2所示。
表2.配合物1对各种细胞株的IC50值(μM)
| 化合物 | A549/DDP | HL-7702 |
| NQ | >100 | >100 |
| phen | >100 | >100 |
| Ln1 | 0.080±0.004 | >100 |
| ErCl<sub>3</sub>·6H<sub>2</sub>O | >100 | >100 |
| 顺铂 | 58.67±1.42 | 16.32±1.57 |
从IC50活性筛选结果来看，配合物Ln1对肺癌顺铂耐药株A549/DDP有很好的抑制作用，其IC50值为0.080±0.004μM，其体外抗肿瘤活性远远大于NQ、phen配体(>100μM)和临床药物顺铂(58.67±1.42μM)；此外，配合物Ln1对正常细胞HL-7702的毒性很小(IC50＞100μM)。
实施例2.1
分别称取1.0mmol配体NQ、phen和1.0mmol SmCl3·6H2O，放置100mL烧瓶中，加入5.0mL蒸馏水和14.0mL甲醇溶液中，在65℃下反应36小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行的减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色的目标配合物l。产率为：90.8％。
对所得配合物l进行鉴定：
(1)配合物1的化学结构图，其谱图如图1所示，中间X原子为Sm。
(2)电喷雾质谱，其谱图如图4所示。
ESI-MS m/z:535.85for[M-Cl-(H2O)]+，其中M为配合物1的分子量。
(3)元素分析结果，如表3所示。
表3实施例中配合物1的元素分析结果
| 名称 | 理论值(％) | 实验值(％) |
| 配合物1 | C 43.52,H 2.78,N 7.25 | C 43.51,H 2.81,N 7.24 |
因此，可以确定所得黄色目标产物为配合物1。
实施例2.2
分别称取1.0mmol配体NQ、phen和1.0mmol SmCl3·6H2O，放置100mL烧瓶中，加入2.0mL蒸馏水和45.0mL乙醇溶液中，在120℃下反应36小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行的减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色的目标配合物1。产率为：88.6％。
实施例2.3
分别称取1.0mmol配体NQ、phen和1.0mmol SmCl3·6H2O，放置100mL烧瓶中，加入10.0mL蒸馏水和3.0mL乙腈溶液中，在37℃下反应12小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行的减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色的目标配合物1。产率为：40.6％。
实施例2.4
分别称取1.0mmol配体NQ、phen和1.0mmol SmCl3·6H2O，放置100mL烧瓶中，加入10.0mL蒸馏水和20.0mL甲醇-乙腈混合溶液(v:v＝3:1)中，在80℃下反应24小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色的目标配合物1。产率为：70.4％。
实施例2.5
分别称取1.0mmol配体NQ、phen和1.0mmol SmCl3·6H2O，放置100mL烧瓶中，加入5.0mL蒸馏水和65.0mL甲醇-乙醇混合溶液(v:v＝49:1)中，在80℃下反应72小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色的目标配合物1。产率为：90.1％。
对目标配合物l进行体外抗肿瘤活性实验，实验方法与目标配合物Lnl的相同，结果如表4所示。
表4配合物1对各种细胞株的IC50值(μM)
| 化合物 | A549/DDP | HL-7702 |
| NQ | >100 | >100 |
| phen | >100 | >100 |
| 1 | 0.025±0.003 | >100 |
| SmCl<sub>3</sub>·6H<sub>2</sub>O | >100 | >100 |
| 顺铂 | 58.67±1.42 | 16.32±1.57 |
从IC50活性筛选结果来看，配合物1对人非小细胞肺癌顺铂耐药株A549/DDP的增殖抑制活性明显高于金属盐SmCl3·6H2O、配体NQ、phen和临床药物顺铂，体现了配体NQ、phen与Sm中心原子的协同效应；其对人非小细胞肺癌顺铂耐药株A549/DDP有很好的抑制作用，其IC50值为0.025±0.003μM，其体外抗肿瘤活性远远大于NQ、phen配体(>100μM)和临床经典的金属基抗癌药物顺铂(58.67±1.42μM)；此外，配合物1对正常细胞HL-7702的毒性很小(IC50＞100μM)，体现出很好的靶向抑制非小细胞肺癌顺铂耐药株A549/DDP的增殖。
实施例3.1
分别称取1.0mmol配体NQ、phen和1.0mmol YbCl3·6H2O，放置100mL烧瓶中，溶解于10mL丙酮-水(v:v＝3:1)和10mL甲醇-乙醇(v:v＝1:1)混合溶液中，在55℃下反应48小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤除去非产物的不溶物，滤液转移到烧杯放置4天析出黄色晶体，过滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色的目标配合物Ln-1。产率为：90.8％。
对所得配合物Ln-1进行鉴定：
(1)配合物Ln-1的化学结构图，其谱图如图1所示，中间X原子为Yb。
(2)电喷雾质谱，其谱图如图5所示。
ESI-MS m/z:556.05for[M-Cl-(H2O)]+，其中M为配合物Ln-1的分子量。
(3)元素分析结果，如表5所示。
表5实施例中配合物1的元素分析结果
| 名称 | 理论值(％) | 实验值(％) |
| 配合物Ln-1 | C 41.88,H 2.68,N 6.98 | C 41.87,H 2.71,N 6.97 |
因此，可以确定所得黄色目标产物为配合物Ln-1。
实施例3.2
分别称取1.0mmol配体NQ、phen和金属盐YbCl3·6H2O，放置100mL烧瓶中，溶解于10mL丙酮-水(v:v＝601)和10mL甲醇-乙腈(v:v＝1:5)混合溶液中，在30℃下反应72小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤除去非产物的不溶物，滤液转移到烧杯放置4天析出黄色晶体，过滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色的目标产物Ln-1。产率为：61.1％。
实施例3.3
分别称取1.0mmol配体NQ、phen和金属盐YbCl3·6H2O，放置100mL烧瓶中，溶解于10mL丙酮-水(v:v＝10:1)混合溶液和10mL甲醇中，在80℃下反应24小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤除去非产物的不溶物，滤液转移到烧杯放置4天析出黄色晶体，过滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色的目标产物Ln-1。产率为：70.0％。
实施例3.4
分别称取1.0mmol配体NQ、phen和金属盐YbCl3·6H2O，放置100mL烧瓶中，溶解于10mL丙酮-水(v:v＝1:19)混合溶液和5.0mL乙腈中，在70℃下反应36小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤除去非产物的不溶物，滤液转移到烧杯放置4天析出黄色晶体，过滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色的目标产物Ln-1。产率为：81.6％。
对目标配合物Ln-1进行体外抗肿瘤活性实验，实验方法与目标配合物Lnl的相同，结果如表6所示。
表6配合物Ln-1对各种细胞株的IC50值(μM)
从IC50实验结果发现配合物Ln-1对肺癌A549/DDP有很好的抑制作用，其IC50值为0.097±0.005μM，其体外抗肿瘤活性远远大于NQ、phen配体(>100μM)和临床经典的金属基抗癌药物顺铂(58.67±1.42μM)，说明它克服了顺铂的耐药性。值得注意的是，配合物Ln-1对正常细胞HL-7702的毒性很小(IC50＞100μM)，体现出它具有很好的靶向抑制A549/DDP的增殖。
实施例4.1
分别称取1.0mmol配体NQ、phen和1.0mmol DyCl3·6H2O，加入25.0cm(内径2.5cm)的玻璃管中，加入5.0mL蒸馏水和5.0mL丙酮-二氯甲烷(v:v＝49:1)，抽真空后将管口密封，在80℃下反应48小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色晶体配合物Dyl。产率为：86.1％。
对所得配合物Dyl进行鉴定：
(1)配合物Dyl的化学结构图，其谱图如图1所示，中间X原子为Dy。
(2)电喷雾质谱，其谱图如图6所示。
ESI-MS m/z:546.05for[M-Cl-(H2O)]+，其中M为配合物Dyl的分子量。
(3)元素分析结果，如表7所示。
表7实施例中配合物Dyl的元素分析结果
| 名称 | 理论值(％) | 实验值(％) |
| 配合物Dyl | C 42.62,H 2.73,N 7.10 | C 42.60,H 2.76,N 7.09 |
因此，可以确定所得黄色目标产物为配合物Dyl。
实施例4.2
分别将1.0mmol配体8-羟基喹啉-N-氧化物(NQ)、1,10-菲罗啉(phen)和DyCl3·6H2O，加入25.0cm(内径2.5cm)的玻璃管中，加入1.0mL蒸馏水和27.0mL丙酮-二氯甲烷(v:v＝1:90)，抽真空后将管口密封，在30℃下反应70小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色晶体配合物Dyl。产率为：55.3％。
实施例4.3
分别将1.0mmol配体8-羟基喹啉-N-氧化物(NQ)、1,10-菲罗啉(phen)和DyCl3·6H2O，加入25.0cm(内径2.5cm)的玻璃管中，加入13.0mL蒸馏水和1.0mL丙酮-二氯甲烷(v:v＝1:1)，抽真空后将管口密封，在90℃下反应5小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色晶体配合物Dyl。产率为：69.9％。
实施例4.4
分别将1.0mmol配体8-羟基喹啉-N-氧化物(NQ)、1,10-菲罗啉(phen)和DyCl3·6H2O，加入25.0cm(内径2.5cm)的玻璃管中，加入10.0mL蒸馏水和9.0mL丙酮-二氯甲烷(v:v＝1:25)，抽真空后将管口密封，在60℃下反应36小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色晶体配合物Dyl。产率为：80.1％。
对目标配合物Dyl进行体外抗肿瘤活性实验，实验方法与目标配合物Lnl的相同，结果如表8所示。
表8配合物Dyl对各种细胞株的IC50值(μM)
| 化合物 | A549/DDP | HL-7702 |
| NQ | >100 | >100 |
| phen | >100 | >100 |
| Dy1 | 0.061±0.003 | >100 |
| DyCl<sub>3</sub>·6H<sub>2</sub>O | >100 | >100 |
| 顺铂 | 58.67±1.42 | 16.32±1.57 |
从IC50实验结果发现，配合物Dyl对人非癌顺铂耐药株A549/DDP有很好的抑制作用，其IC50值为0.061±0.003μM，而顺铂对该株细胞的活性仅为58.67±1.42μM，说明其克服了顺铂的耐药性；研究还发现，它的抗癌活性远远大于NQ和phen配体(>100μM)，体现了金属和配体的协同作用；此外，配合物Dyl对正常肝细胞HL-7702的几乎没有毒性，其IC50＞100μM，说明它对A549/DDP具有靶向治疗的作用。
实施例5.1
分别称取1.0mmol配体8-羟基喹啉-N-氧化物(NQ)、1,10-菲罗啉(phen)和GdCl3·6H2O，混合均匀后加入50mL的高温反应釜中，加入5mL蒸馏水和10mL丙酮，在80℃下反应48小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色晶体配合物Gdl。产率为：96.7％。
对所得配合物Gdl进行鉴定：
(1)配合物Gdl的化学结构图，其谱图如图1所示，中间X原子为Gd。
(2)电喷雾质谱，其谱图如图7所示。
ESI-MS m/z:540.05for[M-Cl-(H2O)]+，其中M为配合物Gdl的分子量。
(3)元素分析结果，如表9所示。
表9实施例中配合物Gdl的元素分析结果
| 名称 | 理论值(％) | 实验值(％) |
| 配合物gdl | C 43.00,H 2.75,N 7.16 | C 42.98,H 2.77,N 7.15 |
因此，可以确定所得黄色目标产物为配合物Gdl。
实施例5.2
分别称取1.0mmol配体8-羟基喹啉-N-氧化物(NQ)、1,10-菲罗啉(phen)和GdCl3·6H2O，混合均匀后加入50mL的高温反应釜中，加入10mL蒸馏水和2mL DMF，在37℃下反应90小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色晶体配合物Gdl。产率为：68.3％。
实施例5.3
分别称取1.0mmol配体8-羟基喹啉-N-氧化物(NQ)、1,10-菲罗啉(phen)和GdCl3·6H2O，混合均匀后加入50mL的高温反应釜中，加入15mL蒸馏水和0.5mL DMSO，在100℃下反应24小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色晶体配合物Gdl。产率为：80.2％。
实施例5.4
分别称取1.0mmol配体8-羟基喹啉-N-氧化物(NQ)、1,10-菲罗啉(phen)和GdCl3·6H2O，混合均匀后加入50mL的高温反应釜中，加入5mL蒸馏水和10mL丙酮-DMSO混合溶液(v:v＝7:3)，在75℃下反应36小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色晶体配合物Gdl。产率为：79.4％。
实施例5.5
分别称取1.0mmol配体8-羟基喹啉-N-氧化物(NQ)、1,10-菲罗啉(phen)和GdCl3·6H2O，混合均匀后加入50mL的高温反应釜中，加入28mL蒸馏水和5mL DMF-DMSO混合溶液(v:v＝100:1)，在90℃下反应12小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色晶体配合物Gdl。产率为：87.4％。
对目标配合物Gdl进行体外抗肿瘤活性实验，实验方法与目标配合物Lnl的相同，结果如表10所示。
表10配合物Gdl对各种细胞株的IC50值(μM)
| 化合物 | A549/DDP | HL-7702 |
| NQ | >100 | >100 |
| phen | >100 | >100 |
| Gdl | 0.052±0.006 | >100 |
| GdCl<sub>3</sub>·6H<sub>2</sub>O | >100 | >100 |
| 顺铂 | 58.67±1.42 | 16.32±1.57 |
从IC50实验结果发现，配合物Gdl对人非癌顺铂耐药株A549/DDP有很好的抑制作用，其IC50值为0.052±0.006μM，而顺铂对该株细胞的活性仅为58.67±1.42μM，说明其克服了顺铂的耐药性；研究还发现，它的抗癌活性远远大于NQ和phen配体(>100μM)，体现了金属和配体的协同作用；此外，配合物Gdl对正常肝细胞HL-7702的几乎没有毒性，其IC50＞100μM，说明它对A549/DDP具有靶向治疗的作用。
实施例6.1
分别将1.0mmol配体8-羟基喹啉-N-氧化物(NQ)、1,10-菲罗啉(phen)和HoCl3·6H2O，加入25.0cm(内径为：2.5cm)的玻璃管中，加入5.0mL蒸馏水和2.5mL甲醇-二氯甲烷(v:v＝1:1)，抽真空后将管口密封，在37℃超声波震荡24小时，静置，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色产物配合物Hol。产率为：78.4％。
对所得配合物Hol进行鉴定：
(1)配合物Hol的化学结构图，其谱图如图1所示，中间X原子为Ho。
(2)电喷雾质谱，其谱图如图8所示。
ESI-MS m/z:616.05for[M-Cl-(H2O)]+，其中M为配合物Hol的分子量。
(3)元素分析结果，如表11所示。
表11实施例中配合物Hol的元素分析结果
| 名称 | 理论值(％) | 实验值(％) |
| 配合物Hol | C 42.45,H 2.71,N 7.07 | C 42.44,H 2.74,N 7.05 |
因此，可以确定所得黄色目标产物为配合物Hol。
实施例6.2
分别将1.0mmol配体8-羟基喹啉-N-氧化物(NQ)、1,10-菲罗啉(phen)和HoCl3·6H2O，加入25.0cm(内径为：2.5cm)的玻璃管中，加入0.5mL蒸馏水和1.0mL乙醇-二氯甲烷(v:v＝1:77)，抽真空后将管口密封，在25℃超声波震荡65小时，静置，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色产物配合物Hol。产率为：44.3％。
实施例6.3
分别将1.0mmol配体8-羟基喹啉-N-氧化物(NQ)、1,10-菲罗啉(phen)和HoCl3·6H2O，加入25.0cm(内径为：2.5cm)的玻璃管中，加入5.0mL蒸馏水和20.0mL甲醇-二氯甲烷(v:v＝11:1)，抽真空后将管口密封，在50℃超声波震荡8小时，静置，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色产物配合物Hol。产率为：64.2％。
实施例6.4
分别将1.0mmol配体8-羟基喹啉-N-氧化物(NQ)、1,10-菲罗啉(phen)和HoCl3·6H2O，加入25.0cm(内径为：2.5cm)的玻璃管中，加入2.0mL蒸馏水和8.0mL甲醇-二氯甲烷(v:v＝1:12)，抽真空后将管口密封，在40℃超声波震荡48小时，静置，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色产物配合物Hol。产率为：74.7％。
对目标配合物Hol进行体外抗肿瘤活性实验，实验方法与目标配合物Lnl的相同，结果如表12所示。
表12配合物Hol对各种细胞株的IC50值(μM)
| 化合物 | A549/DDP | HL-7702 |
| NQ | >100 | >100 |
| phen | >100 | >100 |
| Hol | 0.067±0.002 | >100 |
| HoCl<sub>3</sub>·6H<sub>2</sub>O | >100 | >100 |
| 顺铂 | 58.67±1.42 | 16.32±1.57 |
从IC50实验结果发现，配合物Hol对人非癌顺铂耐药株A549/DDP有很好的抑制作用，其IC50值为0.067±0.002μM，而顺铂对该株细胞的活性仅为58.67±1.42μM，说明其克服了顺铂的耐药性；研究还发现，它的抗癌活性远远大于NQ和phen配体(>100μM)，体现了金属和配体的协同作用；此外，配合物Hol对正常肝细胞HL-7702的几乎没有毒性，其IC50＞100μM，说明它对A549/DDP具有靶向治疗的作用。
实施例7.1
在50mL的高温耐药管中，分别加入1.0mmol配体8-羟基喹啉-N-氧化物(NQ)、1,10-菲罗啉(phen)、EuCl3·6H2O，10mL的蒸馏水，在80℃下反应48小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色晶体配合物Eul。产率为：93.5％。
对所得配合物Eul进行鉴定：
(1)配合物Eul的化学结构图，其谱图如图1所示，中间X原子为Eu。
(2)电喷雾质谱，其谱图如图9所示。
ESI-MS m/z:534.05for[M-Cl-(H2O)]+，其中M为配合物Eul的分子量。
(3)元素分析结果，如表13所示。
表13实施例中配合物Eul的元素分析结果
| 名称 | 理论值(％) | 实验值(％) |
| 配合物Eul | C 43.40,H 2.77,N 7.23 | C 43.41,H 2.80,N 7.25 |
因此，可以确定所得黄色目标产物为配合物Eul。
实施例7.2
在50mL的高温耐药管中，分别加入1.0mmol配体8-羟基喹啉-N-氧化物(NQ)、1,10-菲罗啉(phen)、EuCl3·6H2O，5.0mL的蒸馏水和5.0mL甲醇，在25℃下反应48小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色晶体配合物Eul。产率为：50.7％。
实施例7.3
在50mL的高温耐药管中，分别加入1.0mmol配体8-羟基喹啉-N-氧化物(NQ)、1,10-菲罗啉(phen)、EuCl3·6H2O，5.0mL的蒸馏水和25.0mL甲醇-乙醇混合溶液(v:v＝30:1)，在25℃下反应48小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色晶体配合物Eul。产率为：50.7％。
实施例7.4
在50mL的高温耐药管中，分别加入1.0mmol配体8-羟基喹啉-N-氧化物(NQ)、1,10-菲罗啉(phen)、EuCl3·6H2O，30.0mL的蒸馏水和5.0mL乙腈-乙醇混合溶液(v:v＝9:3)，在60℃下反应24小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色晶体配合物Eul。产率为：88.8％。
实施例7.5
在50mL的高温耐药管中，分别加入1.0mmol配体8-羟基喹啉-N-氧化物(NQ)、1,10-菲罗啉(phen)、EuCl3·6H2O，15.0mL的蒸馏水和1.0mL乙腈，在50℃下反应18小时，在水泵进口管压力为650mmHg下进行减压抽滤，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色晶体配合物Eul。产率为：71.3％。
对目标配合物Eul进行体外抗肿瘤活性实验，实验方法与目标配合物Lnl的相同，结果如表14所示。
表14配合物Eul对各种细胞株的IC50值(μM)
| 化合物 | A549/DDP | HL-7702 |
| NQ | >100 | >100 |
| phen | >100 | >100 |
| Eul | 0.044±0.007 | >100 |
| EuCl<sub>3</sub>·6H<sub>2</sub>O | >100 | >100 |
| 顺铂 | 58.67±1.42 | 16.32±1.57 |
从IC50实验结果发现，配合物Eul对人非癌顺铂耐药株A549/DDP有很好的抑制作用，其IC50值为0.044±0.007μM，而顺铂对该株细胞的活性仅为58.67±1.42μM，说明其克服了顺铂的耐药性；研究还发现，它的抗癌活性远远大于NQ和phen配体(>100μM)，体现了金属和配体的协同作用；此外，配合物Eul对正常肝细胞HL-7702的几乎没有毒性，其IC50＞100μM，说明它对A549/DDP具有靶向治疗的作用。
Claims (5)
1.一种治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物，其特征在于，其结构式如下：
其中，所述X表示为铒、钐、镱、镝、钆、钬或铕元素。
2.权利要求1所述的治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物的制备方法，其特征在于，取8-羟基喹啉-N-氧化物、1,10-菲罗啉和XCl3·6H2O，溶解于极性溶剂中进行配位反应得治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物；
所述8-羟基喹啉-N-氧化物、1,10-菲罗啉和XCl3·6H2O的摩尔比为1:1:1；
所述极性溶剂中含有下列组合中的一种，且下列组合中各组分以任意比例混合：
水，
二氯甲烷，
丙酮和水，
丙酮、水和二氯甲烷，
所述极性溶剂与XCl3·6H2O的体积摩尔比为1.5-70ml:1.0mol；
所述极性溶剂还包括下列组合中的至少一种，且下列组合中各组分以任意比例混合：
丙酮，
二甲基甲酰胺，
二甲基亚砜，
甲醇和水，
乙醇和水，
乙腈和水，
甲醇和乙醇，
甲醇和乙腈，
乙醇和乙腈，
丙酮和二氯甲烷，
甲醇和二氯甲烷，
乙醇和二氯甲烷；
所述配位反应的温度为25-120℃，配位反应的时间为5-90h。
3.根据权利要求2所述的治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物的制备方法，其特征在于，在配位反应后抽滤、干燥。
4.根据权利要求3所述的治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物的制备方法，其特征在于，所述抽滤的压力范围为600-700mmHg。
5.根据权利要求3所述的治疗肺癌的8-羟基喹啉配合物的制备方法，其特征在于，干燥的温度为25-45℃。
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