CN111808074B - 一种含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(ii)配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物及其制备方法和应用，该配合物为6‑溴吡啶‑2‑甲醛嘧啶‑2‑腙钴(II)配合物，分子式为[Co2(C10H8N5Br)4]·4ClO4·H2O。实验结果表明，本发明制备的含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物对人胃癌细胞BGC‑823，肺癌细胞A549两种肿瘤细胞具有明显的抑制作用，抑制活性均好于单独使用6‑溴吡啶‑2‑甲醛嘧啶‑2‑腙衍生物和广谱抗肿瘤药物5‑氟尿嘧啶，但对人乳腺癌细胞MCF‑7，肝癌细胞BEL‑7402两种肿瘤细胞基本没有抑制作用。这表明本发明的含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物的抗肿瘤活性具有细胞选择性，可有效用于制备抗肿瘤药物先导化合物，是抗肿瘤药物上的创新。
Description
技术领域
本发明涉及一种含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物及其制备方法和应用，属于医药领域。
背景技术
恶性肿瘤已成为人类死亡的主要原因之一，寻找抗肿瘤药物已成为药学研究的重大课题。1969年，顺铂的发现开启了金属配合物抗肿瘤药物研究的新领域。二十世纪八十年代至九十年代，卡铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂等二代、三代铂类抗肿瘤药物广泛应用于临床，但铂类药物存在水溶性差，排泄缓慢，并伴有严重毒副作用和耐药性等不足，使设计并合成具有更好药理学特性及更广抗癌谱的铂类或非铂类金属抗肿瘤配合物成为药学领域研究的热点方向。除了铂类配合物外，非铂类金属配合物的抗肿瘤效果也被广泛关注。金属离子与具有生物活性的有机配体配位后，可以发挥配体与金属离子的协同作用，从而使药效得到增强。
钴是生命科学中极为重要的生命元素，是生物体内必需的微量元素，在人体内是维生素B12的组成部分，在氢酶、一氧化碳脱氢酶、超氧歧化酶中均发现活性中心含有钴离子。此外，钴还有助于铁在人体内的储存以及肠道对铁和锌的吸收，促进肠胃和骨髓的健康。因此，钴(II)配合物引起了研究者的关注。但钴(II)配合物的研究主要集中于抗菌活性，而关于抗肿瘤活性的研究报道还很少，主要是缩胺基硫脲钴(II)配合物和榭皮素钴(II)配合物，基于肼基嘧啶衍生物的钴(II)配合物抗肿瘤活性的研究还未见文献报道。
一系列氟尿嘧啶类抗肿瘤药物的临床应用引起了科研工作者对嘧啶类抗肿瘤衍生物的广泛关注。文献调研发现，目前的嘧啶类抗肿瘤衍生物研究主要以氮杂环并嘧啶衍生物为主，研究涵盖了吡啶并嘧啶衍生物、吡咯并嘧啶衍生物、呋喃并嘧啶衍生物、噻吩并嘧啶衍生物、噻唑并嘧啶衍生物、吡唑并嘧啶衍生物、三唑并嘧啶衍生物、吲哚并嘧啶衍生物、苯并嘧啶衍生物等，而以肼基嘧啶为母体的腙类抗肿瘤活性衍生物及其功能和配合物尚未见相关文献报道。肼基嘧啶端基-NH2的存在可以与醛、酮、羧酸和酯类化合物发生缩合反应生成腙类衍生物，为构筑具有抗肿瘤活性的嘧啶衍生物提供了广阔空间。因此，通过合成含腙键的肼基嘧啶衍生物及钴(II)配合物，有望寻找到高效低毒、副作用小的抗肿瘤先导化合物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物及其制备方法和应用，该配合物制备方法简单，具有良好的体外抗肿瘤活性。
为了实现上述目的，本发明的技术方案之一是：
6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙，其分子式为C10H8N5Br，其分子结构式为：
本发明的技术方案之一是：一种6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙的制备方法，包括以下步骤：
(1)将20mmol 2-氯嘧啶溶于20mL无水乙醇中，加入8mL质量分数80％的水合肼溶液，室温下搅拌反应2h，得到中间体粗品；
(2)将中间体粗品用无水乙醇重结晶，得到白色针状晶体2-肼基嘧啶中间体；
(3)将1mmol 2-肼基嘧啶中间体与1mmol 6-溴吡啶-2-甲醛分别溶于无水乙醇中，然后混合，并滴加2～3滴冰醋酸，回流反应8h；
(4)回流反应结束后，旋蒸浓缩析出淡黄色粉末，冷却抽滤，蒸馏水洗涤，得到的产物即为配体6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙。
本发明的技术方案之一是：一种含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物，该配合物为6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙钴(II)配合物，分子式为[Co2(C10H8N5Br)4]·4ClO4·H2O；其中，C10H8N5Br为配体6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙，其分子结构式为：
含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物属于三斜晶系，
空间群，晶胞参数为
α＝81.111(3)°，β＝81.797(3)°，γ＝73.238(3)°，
本发明的技术方案之一是：一种含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将配体6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙，溶于甲醇中，得到配体溶液；
(2)将六水合高氯酸钴加入到配体溶液中，搅拌均匀，得到澄清溶液；
(3)过滤，滤液室温条件下自然挥发，直至析出红色块状晶体，即为嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物。
配体6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙和六水合高氯酸钴的摩尔比为2:1。
本发明的技术方案之一是：一种6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙在制备抗肿瘤药物方面的应用。其中，肿瘤的细胞为人乳腺癌细胞MCF-7、人胃癌细胞BGC-823、肺癌细胞A549和肝癌细胞BEL-7402。
本发明的技术方案之一是：一种含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。其中，肿瘤的细胞为人胃癌细胞BGC-823、肺癌细胞A549。
本发明的有益效果：
1、本发明配体6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙与目前报道的杂环并嘧啶类抗肿瘤衍生物结构明显不同，本发明是基于肼基嘧啶的吡啶类衍生物，该类衍生物的抗肿瘤活性研究尚未有文献报道，配体合成方法简单，操作方便，产率较高，易于工业化生产。
2、本发明配体6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙属于螯合配体，嘧啶环上N原子、C＝N双键上的N原子和吡啶环上的N原子均可以与金属离子螯合，进而形成稳定的螯合结构，有助于提高配合物的稳定性和抗肿瘤活性。
3、本发明以6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙作为配体，以Co(II)作为中心金属，2:1投料比，制备嘧啶腙Co(II)配合物，有效解决了嘧啶腙作为配体，与过渡金属Co(II)的结合问题。
4、与现有技术相比，本发明提供了一种结构新颖的以6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙为配体的Co(II)配合物合成方法以及抗肿瘤活性研究。实验结果表明，本发明制备的含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物，即6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙钴(II)配合物，对人胃癌细胞BGC-823，肺癌细胞A549两种肿瘤细胞具有明显的抑制作用，抑制活性均好于单独使用6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙衍生物，也明显强于广谱抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-FU)，6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙衍生物的抗肿瘤活性也明显好于广谱抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-FU)。但该配合物对于人乳腺癌细胞MCF-7，肝癌细胞BEL-7402两种肿瘤细胞基本没有抑制作用。这表明，本发明的6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙衍生物具有明显的抗肿瘤活性，本发明的含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物的抗肿瘤活性具有细胞选择性，可有效用于制备抗肿瘤药物先导化合物，是抗肿瘤药物上的创新。
5、本发明的制备方法简单、操作方便，反应条件温和，生产成本低，易于工艺化推广，具有很好的社会和经济效益。
附图说明
图1为本发明配合物[Co2(C10H8N5Br)4]·4ClO4·H2O的红外结果图。
图2为本发明配合物[Co2(C10H8N5Br)4]·4ClO4·H2O的主体分子结构图。
图3为本发明配合物[Co2(C10H8N5Br)4]·4ClO4·H2O的晶胞堆积图。
图4为对照例配合物[Co2(C10H8N5Br)4]·2ClO4·2CH3OH的主体分子结构图。
图5为本发明配体、配合物及阳性对照药5-FU在四种肿瘤细胞中作用48h的IC50柱状图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
实施例1
6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙，分子式为C10H8N5Br，分子结构式为：
6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙的制备方法，包括以下步骤：
(1)将20mmol 2-氯嘧啶溶于20mL无水乙醇后，加入8mL(过量)质量分数80％的水合肼溶液，室温下搅拌反应2h，得到中间体粗品；
(2)将中间体粗品用无水乙醇重结晶，得到白色针状晶体2-肼基嘧啶中间体；
(3)将1mmol 2-肼基嘧啶中间体与1mmol 6-溴吡啶-2-甲醛分别溶于10mL无水乙醇中，然后混合，并滴加2滴冰醋酸作为催化剂，78℃回流反应8h；
(4)回流反应结束后，旋蒸浓缩析出淡黄色粉末，冷却抽滤，蒸馏水洗涤，得到的产物即为配体6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙。
所制备的6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙的红外光谱(cm-1，KBr)：1665,1576,1544,1434,1390,1335,1277,1164,1112,985,928,855,789,706,647,582,538。
实施例2
含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物为6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙钴(II)配合物，分子式为[Co2(C10H8N5Br)4]·4ClO4·H2O；其中，C10H8N5Br为配体6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙，其分子结构式为：
含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)准确称取0.1mmol配体6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙，溶于15mL甲醇中，得到配体溶液；
(2)准确称取0.05mmol六水合高氯酸钴，加入到配体溶液中，室温搅拌10min，得到澄清溶液；
(3)过滤，滤液室温条件下自然挥发，一周后析出红色块状晶体，即为嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物。
本发明配合物的红外光谱(cm-1，KBr)：3045,2928,2859,2771,1597,1534,1409,1291,1225,1092,1005,915,888,795,736,711,628,537,474(如图1所示)。
本发明配合物的X射线单晶衍射结构的实验条件和结果如下：
单晶结构数据在带有石墨单色器的SuperNova Dual衍射仪上测定。选择合适大小(0.4×0.2×0.2mm3)的晶体固定在玻璃毛上收集晶体数据。采用CuKα射线
和ω扫描方式，在3.705<θ<74.817°范围内收集到20804个衍射点，其中独立衍射点个数为11626(Rint＝0.0650)。经验吸收校正采用SADABS程序。化合物的分子结构由直接法解出，用SHELXTL全矩阵最小二乘法精修。所有的非氢原子采用各向异性热参数精修，最后用理论加氢法确定氢原子的位置。
所制备的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物的详细晶体测定数据见表1，重要的键长和键角数据见表2，晶体结构见图2和图3，该配合物属于三斜晶系，
空间群，晶胞参数为
α＝81.111(3)°，β＝81.797(3)°，γ＝73.238(3)°，
表1制备的配合物的晶体结构数据
表2制备的配合物的主要键长和键角数据
对照例
本对照例钴(II)配合物为5-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙钴(II)配合物，分子式为[Co2(C10H8N5Br)2·(C10H7N5Br)2]·2ClO4·2CH3OH。其中，本对照例配体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将20mmol 2-氯嘧啶溶于20mL无水乙醇后，加入8mL(过量)质量分数80％的水合肼溶液，室温下搅拌反应2h，得到中间体粗品；
(2)将中间体粗品用无水乙醇重结晶，得到白色针状晶体2-肼基嘧啶中间体；
(3)将2mmol 2-肼基嘧啶中间体与2mmol 5-溴吡啶-2-甲醛分别溶于15mL无水乙醇中，然后混合，并滴加2滴冰醋酸作为催化剂，78℃回流反应6h；
(4)回流反应结束后，旋蒸浓缩析出淡黄色粉末，冷却抽滤，蒸馏水洗涤，得到的产物即为配体5-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙。
所制备的5-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙的红外光谱(cm-1，KBr)：1589，1540，1442，1406，1361，1254，1138，1084，1004，933，834，789，736，700，638，593，522。
5-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙钴(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)准确称取0.1mmol配体5-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙，溶于15mL甲醇中，得到配体溶液；
(2)准确称取0.05mmol六水合高氯酸钴，加入到配体溶液中，室温搅拌10min，得到澄清溶液；
(3)过滤，滤液室温条件下自然挥发，一周左右析出红色片状晶体，即为5-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙钴(II)配合物。
对照例配合物的红外光谱(cm-1，KBr)：3867，3737，3407，3088，3008，2229，1591，1551，1521，1471，1431，1401，1321，1301，1242，1202，1131，1012，843，783，603，593，533，463。
本对照例配合物的X射线单晶衍射结构的实验条件和结果如下：
单晶结构数据在带有石墨单色器的SuperNova Dual衍射仪上测定。选择合适大小(0.2×0.2×0.05mm3)的晶体固定在玻璃毛上收集晶体数据。采用CuKα射线
和ω扫描方式，在3.195<θ<30.363°范围内收集到35501个衍射点，其中独立衍射点个数为13640(Rint＝0.0492)。经验吸收校正采用SADABS程序。化合物的分子结构由直接法解出，用SHELXTL全矩阵最小二乘法精修。所有的非氢原子采用各向异性热参数精修，最后用理论加氢法确定氢原子的位置。
本对照例的钴(II)配合物的详细晶体测定数据见表3，晶体结构见图4，该配合物属于单斜晶系，P21/c空间群，晶胞参数为
α＝90(3)°，β＝95.157(5)°，γ＝90°，
表3制备的配合物的晶体结构数据
实验例
本发明用于体外抗肿瘤细胞活性实验，测定方法如下：
MTT法又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲臜，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
(1)细胞接种：以人乳腺癌细胞MCF-7、人胃癌细胞BGC-823、肺癌细胞A549和肝癌细胞BEL-7402为实验细胞，按照公式1调整每孔细胞数为5000个，接种到96孔板。每个板分别设置空白组(只加完全培养基，不加入细胞)，阴性对照组(不加药的细胞组)和药物浓度分别为20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL、1.25μg/mL的加药组(本发明配体、配合物的细胞组)，每组4个复孔。对照例配合物和阳性对照药5-FU的实验方法同上，其中，对照例配合物的药物浓度最高可至40mg/mL。
(2)细胞接种培养24h，成功贴壁生长后，从培养箱中取出，吸出原来的培养基。空白组和对照组加入200μL的完全培养基，加药组按照稀释好的药物浓度顺序，依次在每孔中加入200μL的药物。四周一圈加200μL的PBS，以保证细胞培养的湿润环境。
(3)药物作用：放入培养箱，继续培养48h。48h后取出96孔板，每孔加入20μL的5mg/mL的MTT(操作过程中注意避光)。
(4)培养箱中继续培养4h。将原有的培养基小心吸出，避免带出细胞。每孔依次加入150μL的DMSO，轻吹细胞，使结晶颗粒能够充分地溶解(吹打过程中需尽量避免产生气泡)。摇床上摇匀10min左右。在酶标仪490nm的波长下，精密测定各个孔的光密度值(OD值)。按照公式2计算各浓度抑制率。最后计算药物的IC50值。细胞浓度计算公式如下：
抑制率＝(阴性对照组-(加药组-空白))/(阴性对照组-空白)(公式2)
本发明配合物的体外抗肿瘤细胞活性的IC50(μM)值见表4，柱状图见图5。
从体外抗肿瘤细胞活性实验的测定结果来看，本发明的配体6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙对实验的4种肿瘤细胞均有一定的抑制作用，抑制作用强于广谱抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-FU)，形成金属钴(II)配合物后对人胃癌细胞BGC-823、肺癌细胞A549两种肿瘤细胞的抑制作用均有增强，尤其是对肺癌细胞A549肿瘤细胞的抑制作用尤其显著。同时，对照例的配合物对实验的4种肿瘤细胞的增殖均未表现出抑制作用，当配合物样品浓度配至40mg/mL，仍未表现出明显的抑制作用。这表明，仅就体外抗肿瘤细胞活性来看，本发明合成的6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙衍生物具有明显的抗肿瘤活性，本发明合成的含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物的抗肿瘤活性具有细胞选择性，可有效用于制备抗肿瘤药物先导化合物。以此为基础，可以对此配合物进行进一步的药理和生理活性的研究。
表4本发明配合物、配体、对照例配合物及5-Fu对4种肿瘤细胞的体外实验IC50值(μM)
表中“--”表示：配合物在该肿瘤细胞内无抑制作用。
Claims (5)
1.一种含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物，其特征在于，所述的含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物为6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙钴(II)配合物，分子式为[Co2(C10H8N5Br)4].4ClO4 .H2O；其中，C10H8N5Br为配体6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙，其分子结构式为：
所述的含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物属于三斜晶系，
空间群，晶胞参数为
α＝81.111(3)°，β＝81.797(3)°，γ＝73.238(3)°，
2.一种如权利要求1所述的含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将配体6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙，溶于甲醇中，得到配体溶液；
(2)将六水合高氯酸钴加入到配体溶液中，搅拌均匀，得到澄清溶液；
(3)过滤，滤液室温条件下自然挥发，直至析出红色块状晶体，即为嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物。
3.根据权利要求2所述的含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物的制备方法，其特征在于，配体6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙和六水合高氯酸钴的摩尔比为2:1。
4.一种如权利要求1所述的6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙在制备抗肿瘤药物方面的应用，其特征在于，所述肿瘤的细胞为人乳腺癌细胞MCF-7、人胃癌细胞BGC-823、肺癌细胞A549和肝癌细胞BEL-7402。
5.一种如权利要求1所述的含腙键的嘧啶肼衍生物过渡金属钴(II)配合物在制备抗肿瘤药物方面的应用，其特征在于，所述肿瘤的细胞为人胃癌细胞BGC-823、肺癌细胞A549。
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| CN109400625A (zh) * | 2017-08-17 | 2019-03-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 稠合双环类化合物及其在药物中的应用 |
| CN111249283A (zh) * | 2018-11-30 | 2020-06-09 | 四川大学 | 具有抗癌作用的嘧啶衍生物 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Huo, Jingqian等.Structure-Based discovery and synthesis of potential transketolase inhibitors.《Molecules》.2018,23(9), 2116/1-2116/12. * |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111808074A (zh) | 2020-10-23 |
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