CN111718327B - 一种含多个配位点的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种含多个配位点的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含多个配位点的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物及其制备方法和应用，该配合物为5‑氯吡啶‑2‑甲醛2‑嘧啶腙Zn(II)配合物，分子式为[Zn(C10H8N5Cl)2]·2ClO4·2CH3OH。实验结果表明，本发明制备的嘧啶腙Zn(II)配合物对人乳腺癌细胞MCF‑7、人胃癌细胞BGC‑823、肺癌细胞A549和肝癌细胞BEL‑7402等多种肿瘤细胞株均具有显著的抑制作用，抑制活性均明显好于阳性对照药物5‑FU，对胃癌细胞BGC‑823和肝癌细胞BEL‑7402的抑制作用尤其显著，IC50值分别仅为3.22μM和3.91μM。同时发现，嘧啶腙Zn(II)配合物对肿瘤细胞的抑制作用也明显强于单独使用配体5‑氯吡啶‑2‑甲醛2‑嘧啶腙。这表明，本发明的嘧啶腙Zn(II)配合物具有良好的体外抗肿瘤活性，有望开发成抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种含多个配位点的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物及其制备方法和应用，属于医药领域。
背景技术
肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，是仅次于心血管疾病的第二大疾病。自1957年抗代谢类肿瘤药物5-氟尿嘧啶问世后，嘧啶类抗肿瘤药物引起了科研工作者的极大关注，一系列氟尿嘧啶类药物被相继开发。二代替加氟、三代卡莫氟、新型复合制剂尿嘧啶替加氟、替吉奥、卡培他滨、TAS-102等代表性药物，在临床抗肿瘤疾病中发挥着重要作用。但与此同时，该类化疗药物依然存在着体内易降解、耐药性强及副作用明显等弊端。另一方面，顺铂为代表的铂类金属抗肿瘤药物的临床成功应用充分显示了金属基抗肿瘤药的巨大潜力，金属配合物药物可以发挥配体和金属的双效协同作用，显著提高其抗肿瘤活性，降低毒副作用。
目前，文献报道的嘧啶类抗肿瘤衍生物主要以氮杂环并嘧啶衍生物为主，诸如：吡啶并嘧啶衍生物、吡咯并嘧啶衍生物、呋喃并嘧啶衍生物、噻吩并嘧啶衍生物、噻唑并嘧啶衍生物、吡唑并嘧啶衍生物、三唑并嘧啶衍生物、吲哚并嘧啶衍生物、苯并嘧啶衍生物等，而以肼基嘧啶为母体的嘧啶腙类抗肿瘤衍生物尚未见相关文献报道。
锌作为人体必需的一种微量元素，参与了体内碳酸酐酶、DNA聚合酶、RNA聚合酶等许多酶的合成及活性发挥，对许多细胞的分裂过程至关重要，是细胞代谢中的重要调节离子。因此，通过合成具有嘧啶环的过渡金属Zn(II)配合物，有望利用配体和金属的双效协同作用，寻找到高效低毒、副作用小的抗肿瘤药物。目前，尚未见以5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙为配体的Zn(II)配合物的合成方法和抗肿瘤活性研究也未见相关文献报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖且对多种肿瘤细胞具有显著生物活性的含多个配位点的以5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙为配体的Zn(II)配合物及其制备方法和应用。
为了实现上述目的，本发明的技术方案之一是：
一种含多个配位点的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物，该配合物为5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙Zn(II)配合物，分子式为[Zn(C10H8N5Cl)2]·2ClO4·2CH3OH；分子式中C10H8N5Cl为配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙，其分子结构式为：
氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物属于单斜晶系，C2/c空间群，晶胞参数为
α＝90°，β＝90.0956(10)°，γ＝90°，
配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙的制备方法，包括以下步骤：
(1)将20mmol 2-氯嘧啶溶于20mL无水乙醇中，加入8mL质量分数80％的水合肼溶液，室温下搅拌反应2h，得到中间体粗品；
(2)将中间体粗品用无水乙醇重结晶，得到白色针状晶体2-肼基嘧啶中间体；
(3)将1mmol 2-肼基嘧啶中间体与1mmol 5-氯吡啶-2-甲醛分别溶于无水乙醇中，然后混合，并滴加2～3滴冰醋酸，回流反应8h；
(4)回流反应结束后，旋蒸浓缩析出白色粉末，冷却抽滤，蒸馏水洗涤，得到的产物即为配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙。
本发明的技术方案之一是：一种氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙，溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，得到配体溶液；
(2)将六水合高氯酸锌加入到配体溶液中，搅拌均匀；
(3)过滤，滤液室温条件下自然挥发，直至析出淡黄色块状晶体，即为氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物。
配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙和六水合高氯酸锌的摩尔比为2:1。
混合溶剂中甲醇和二氯甲烷的体积比为2:1。
本发明的技术方案之一是：一种上述氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物在体外抗肿瘤活性方面的应用。
本发明的技术方案之一是：一种上述氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
其中，肿瘤的细胞为人乳腺癌细胞MCF-7、人胃癌细胞BGC-823、肺癌细胞A549和肝癌细胞BEL-7402。
优选的，肿瘤的细胞为人胃癌细胞BGC-823和肝癌细胞BEL-7402。
本发明的有益效果：
1、本发明配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙与目前报道的杂环并嘧啶类抗肿瘤衍生物结构明显不同，本发明是基于肼基嘧啶的吡啶类衍生物，该衍生物尚未见文献报道，该类衍生物及其功能配合物的抗肿瘤活性研究也未有文献报道，配体合成方法简单，操作方便，产率较高，易于工业化生产。
2、本发明配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙属于螯合配体，嘧啶环上N原子、C＝N双键上的N原子和吡啶环上的N原子均可以与金属离子螯合，进而形成稳定的螯合结构，有助于提高配合物的稳定性和抗肿瘤活性。
3、本发明以5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙作为配体，以Zn(II)作为中心金属，2:1投料比，制备嘧啶腙Zn(II)配合物，有效解决了嘧啶腙作为配体，与过渡金属Zn(II)的结合问题。
4、与现有技术相比，本发明提供了一种结构新颖的以5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙为配体的Zn(II)配合物合成方法，并利用MTT法研究了5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙配体及其对应的Zn(II)配合物对人乳腺癌细胞MCF-7、人胃癌细胞BGC-823、肺癌细胞A549和肝癌细胞BEL-7402等多种肿瘤细胞株增殖的抑制作用。实验结果表明，该配合物对实验的四种肿瘤细胞株均具有显著的抑制作用，抑制活性明显强于阳性对照药物5-氟尿嘧啶(5-FU)，对胃癌细胞BGC-823和肝癌细胞BEL-7402的抑制作用尤其显著，IC50值分别仅为3.22μM和3.91μM。同时发现，嘧啶腙Zn(II)配合物对肿瘤细胞的抑制作用也明显强于单独使用配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙。这表明，本发明的嘧啶腙Zn(II)配合物具有良好的体外抗肿瘤活性，有望开发成抗肿瘤药物。
5、本发明的制备方法简单、操作方便，反应条件温和，纯度高，生产成本低，易于工艺化推广，具有很好的社会和经济效益。
附图说明
图1为本发明配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙的红外结果图。
图2为本发明配合物[Zn(C10H8N5Cl)2]·2ClO4·2CH3OH的红外结果图。
图3为本发明配合物[Zn(C10H8N5Cl)2]·2ClO4·2CH3OH的紫外光谱图。
图4为本发明配合物[Zn(C10H8N5Cl)2]·2ClO4·2CH3OH的主体分子结构图。
图5为本发明配合物[Zn(C10H8N5Cl)2]·2ClO4·2CH3OH的晶胞堆积图。
图6为对照例5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙铁(II)配合物的红外结果图。
图7为本发明配体、配合物及阳性对照药5-FU在四种肿瘤细胞中作用48h的IC50柱状图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
实施例1
5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙，分子式为C10H8N5Cl，分子结构式为：
5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙的制备方法，包括以下步骤：
(1)将20mmol 2-氯嘧啶溶于20mL无水乙醇后，加入8mL(过量)质量分数80％的水合肼溶液，室温下搅拌反应2h，得到中间体粗品；
(2)将中间体粗品用无水乙醇重结晶，得到白色针状晶体2-肼基嘧啶中间体；
(3)将1mmol 2-肼基嘧啶中间体与1mmol 5-氯吡啶-2-甲醛分别溶于10mL无水乙醇中，然后混合，并滴加2滴冰醋酸作为催化剂，78℃回流反应8h；
(4)回流反应结束后，旋蒸浓缩析出白色粉末，冷却抽滤，蒸馏水洗涤，得到的产物即为配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙。
所制备的5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙的红外光谱(cm-1，KBr)：3406,3220,3047,1577,1451,1415,1379,1355,1288,1150,1106,1076,1016,931,830,790,724,688,641,574,516(如图1所示)。
实施例2
含多个配位点的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物为5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙Zn(II)配合物，分子式为[Zn(C10H8N5Cl)2]·2ClO4·2CH3OH；分子式中C10H8N5Cl为配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙，其分子结构式为：
含多个配位点的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)准确称取0.1mmol配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙，溶于15mL甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中(VCH3OH:VCH2Cl2＝2:1)，得到配体溶液；
(2)准确称取0.05mmol六水合高氯酸锌，加入到配体溶液中，室温搅拌10min；
(3)过滤，滤液室温条件下自然挥发，几天后析出淡黄色块状晶体，即为氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物。
本发明配合物的红外光谱(cm-1，KBr)：3541,3044,1591,1557,1538,1508,1413,1335,1290,1214,1117,994,925,835,791,756,626,465(如图2所示)。
本发明配合物的紫外光谱(λ/nm)：330nm处出现的强吸收峰归因于配体内的n-σ*跃迁，440nm处出现强的吸收峰归因于配体内的pi-pi跃迁(如图3所示)。
本发明配合物的X射线单晶衍射结构的实验条件和结果如下：
单晶结构数据在带有石墨单色器的SuperNova Dual衍射仪上测定。选择合适大小(0.1×0.1×0.2mm3)的晶体固定在玻璃毛上收集晶体数据。采用CuKα射线
和ω扫描方式，在4.919<θ<70.282°范围内收集到9837个衍射点，其中独立衍射点个数为2958(Rint＝0.0268)。经验吸收校正采用SADABS程序。化合物的分子结构由直接法解出，用SHELXTL全矩阵最小二乘法精修。所有的非氢原子采用各向异性热参数精修，最后用理论加氢法确定氢原子的位置。
所制备的嘧啶腙Zn(II)配合物的详细晶体测定数据见表1，重要的键长和键角数据见表2，晶体结构见图4和图5，该配合物属于单斜晶系，C2/c空间群。中心Zn原子采用六配位，分别与来自2个嘧啶腙配体嘧啶环上的N原子、C＝N双键上的N原子和吡啶环上的N原子螯合配位，形成八面体构型。晶胞参数为
α＝90°，β＝90.0956(10)°，γ＝90°，
表1制备的配合物的晶体结构数据
表2制备的配合物的主要键长和键角数据
对照例
选用与本发明配合物同配体的铁(II)配合物作为对照例，其中，同配体的铁配合物为5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙铁(II)配合物。其中，配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙的制备方法参照实施例1。
5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙铁(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)准确称取0.1mmol配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙，溶于15mL甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(VCH3OH:VCH2Cl2＝2:1)中，得到配体溶液；
(2)准确称取0.05mmol六水合高氯酸亚铁，加入到配体溶液中，室温搅拌10min；
(3)过滤，滤液室温条件下自然挥发，几天后析出深红色方块状晶体，即为铁(II)配合物。
对照例配合物的红外光谱(cm-1，KBr)：3418，3067，2322，1928，1721，1577，1535，1411，1328，1287，1245，1256，1193，1121，1018，842，791，728，677，625，532，459(如图6所示)。
实验例
本发明用于体外抗肿瘤活性实验，测定方法如下：
MTT法又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲臜，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
(1)细胞接种：以人乳腺癌细胞MCF-7、人胃癌细胞BGC-823、肺癌细胞A549和肝癌细胞BEL-7402为实验细胞，按照公式1调整每孔细胞数为5000个，接种到96孔板。每个板分别设置空白组(只加完全培养基，不加入细胞)，阴性对照组(不加药的细胞组)和药物浓度分别为20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL、1.25μg/mL的加药组(本发明配体、配合物的细胞组)，每组4个复孔。对照例配合物和阳性对照药5-FU的实验方法同上。
(2)细胞接种培养24h，成功贴壁生长后，从培养箱中取出，吸出原来的培养基。空白组和对照组加入200μL的完全培养基，加药组按照稀释好的药物浓度顺序，依次在每孔中加入200μL的药物。四周一圈加200μL的PBS，以保证细胞培养的湿润环境。
(3)药物作用：放入培养箱，继续培养48h。48h后取出96孔板，每孔加入20μL的5mg/mL的MTT(操作过程中注意避光)。
(4)培养箱中继续培养4h。将原有的培养基小心吸出，避免带出细胞。每孔依次加入150μL的DMSO，轻吹细胞，使结晶颗粒能够充分地溶解(吹打过程中需尽量避免产生气泡)。摇床上摇匀10min左右。在酶标仪490nm的波长下，精密测定各个孔的光密度值(OD值)。按照公式2计算各浓度药物的抑制率。最后计算各浓度药物的IC50值。
抑制率＝(阴性对照组-(加药组-空白))/(阴性对照组-空白)(公式2)
本发明配合物的体外抗肿瘤活性的IC50(μM)值见表3，柱状图见图6。
从体外抗肿瘤活性实验的测定结果来看，本发明制备的嘧啶腙Zn(II)配合物对人乳腺癌细胞MCF-7、人胃癌细胞BGC-823、肺癌细胞A549和肝癌细胞BEL-7402四种肿瘤细胞均具有良好的抑制作用，抑制活性均明显好于阳性对照药物5-氟尿嘧啶(5-FU)，特别是对胃癌细胞BGC-823和肝癌细胞BEL-7402的生长具有很强的抑制作用，IC50值分别仅为3.22μM和3.91μM，可作为BGC-823和BEL-7402肿瘤治疗药物。对照例铁(II)配合物对人乳腺腺癌细胞(MCF-7)无抑制活性，对其他三种肿瘤细胞具有不同程度的抑制作用。但与本发明的锌(II)配合物相比较，对照例铁(II)配合物的IC50值约为锌(II)配合物的2-11倍，效果明显不如本发明锌(II)配合物。同时发现，本发明嘧啶腙Zn(II)配合物对肿瘤细胞的抑制作用也强于单独使用配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙。这表明，仅就体外抗肿瘤活性来看，本发明合成的嘧啶腙Zn(II)配合物优势明显。综上所述，本发明所述的Zn(II)配合物因其结合了新型的嘧啶腙配体，以及特有的六配位八面体结构而表现出优良的体外抗肿瘤活性，对其中部分细胞株系的活性突出，显示出配体与Zn(II)离子配位结合后的正协同效应。该配合物表现出良好的潜在药用价值，有望用于抗肿瘤药物的制备。
表3本发明配合物、配体、对照例配合物及5-Fu对4种肿瘤细胞的体外实验IC50值(μM)
注：“--”表示样品对实验细胞无抑制作用。
Claims (9)
1.一种含多个配位点的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物，其特征在于，所述的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物为5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙Zn(II)配合物，分子式为[Zn(C10H8N5Cl)2].2ClO4 .2CH3OH；分子式中C10H8N5Cl为配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙，其分子结构式为：
2.根据权利要求1所述的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物，其特征在于，所述的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物属于单斜晶系，C2/c空间群，晶胞参数为
α＝90°，β＝90.0956(10)°，γ＝90°，
3.根据权利要求1所述的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物，其特征在于，所述的配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙的制备方法，包括以下步骤：
(1)将20mmol 2-氯嘧啶溶于20mL无水乙醇中，加入8mL质量分数80％的水合肼溶液，室温下搅拌反应2h，得到中间体粗品；
(2)将中间体粗品用无水乙醇重结晶，得到白色针状晶体2-肼基嘧啶中间体；
(3)将1mmol 2-肼基嘧啶中间体与1mmol 5-氯吡啶-2-甲醛分别溶于无水乙醇中，然后混合，并滴加2～3滴冰醋酸，回流反应8h；
(4)回流反应结束后，旋蒸浓缩析出白色粉末，冷却抽滤，蒸馏水洗涤，得到的产物即为配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙。
4.一种如权利要求1-3任一项所述的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙，溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，得到配体溶液；
(2)将六水合高氯酸锌加入到配体溶液中，搅拌均匀；
(3)过滤，滤液室温条件下自然挥发，直至析出淡黄色块状晶体，即为氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物。
5.根据权利要求4所述的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物的制备方法，其特征在于，配体5-氯吡啶-2-甲醛2-嘧啶腙和六水合高氯酸锌的摩尔比为2:1。
6.根据权利要求4所述的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物的制备方法，其特征在于，混合溶剂中甲醇和二氯甲烷的体积比为2:1。
7.一种如权利要求1-3任一项所述的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物在体外抗肿瘤活性方面的应用，其特征在于，所述肿瘤的细胞为人乳腺癌细胞MCF-7、人胃癌细胞BGC-823、肺癌细胞A549和肝癌细胞BEL-7402。
8.一种如权利要求1-3任一项所述的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物在制备抗肿瘤药物方面的应用，其特征在于，所述肿瘤的细胞为人乳腺癌细胞MCF-7、人胃癌细胞BGC-823、肺癌细胞A549和肝癌细胞BEL-7402。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤的细胞为人胃癌细胞BGC-823和肝癌细胞BEL-7402。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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