CN102775449B

CN102775449B - 1,7-间位二碳十硼烷羧酸三苯基氯化锡化合物、制备方法及其应用

Info

Publication number: CN102775449B
Application number: CN201210295209.6A
Authority: CN
Inventors: 王怀伟; 韩重; 李大成; 窦建民
Original assignee: Liaocheng University
Current assignee: Liaocheng University
Priority date: 2012-08-20
Filing date: 2012-08-20
Publication date: 2014-10-08
Anticipated expiration: 2032-08-20
Also published as: CN102775449A

Abstract

本发明公开了1,7-间位二碳十硼烷羧酸三苯基氯化锡化合物及其制备方法。本发明有机锡化合物具有较高的抗癌活性，可以其为原料制备慢性粒细胞白血病红白病、宫颈癌的药物，与目前普遍使用的铂类抗癌药物相比，本发明有机锡配合物具有抗癌活性较高、脂溶性好、成本低、制备方法简单等特点。

Description

1,7-间位二碳十硼烷羧酸三苯基氯化锡化合物、制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及1,7-间位二碳十硼烷羧酸三苯基氯化锡配位化合物及其制备方法，以及该化合物在抗癌药物中的应用。

背景技术

有机锡羧酸类配合物在塑料、涂料、催化及杀虫(菌)等方面有着广泛的应用。近年来, 经研究表明含有或经水解能产生Sn-O键的化合物具有较好的生物活性及其潜在的抗癌活性,日益受到人门的重视。

硼烷衍生物在治疗癌症中所使用的硼中子捕获疗法中具有潜在的应用前景，它们对人体某些癌症细胞展现了较高的选择亲和性。到目前为止，一些通过二碳十硼烷所形成的单羧酸锡的配合物，如{[(1,7-C₂B₁₀H₁₁-l-COO)Bu₂Sn]₂O}₂（Gielen M, Bouhdid A, Willem R, Bregadze VI, Ermanson LV, Tiekink ERT. J. Organometal. Chem. 1995; 501: 277.）；[(CH₃OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂)-1,2-C₂B₁₀H₁₀-9-COO)₂SnPh₃]⁻Na⁺ （V. I. Bregadze1, S. A. Glazun, P. V. Petrovskii, Z. A. Starikova, A. G. Buyanovskaya, R. U. Takazova, M. Gielen, D. de Vos, M. Kemmer,M. Biesemans, R. Willem. Appl. Organometal. hem. 2004; 18: 191–194）； {[(2-Ph-1,2-C₂B₁₀H₁₀-1-COO)₂Bu₂Sn]₂}₂（5. Tiekink ERT, Gielen M, Bouhdid A, Willem R, Bregadze VI,Ermanson LV, Glazun SA. Metal-Based Drugs 1997; 4: 75.）相继被报道，而且这些配合物在对体外抗肿瘤活性测试中都展现了较高的生物活性。但对于二碳十硼烷双羧酸有机锡化合物的文献报道很少。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种1,7-间位二碳十硼烷羧酸三苯基氯化锡配位化合物及其制备方法，以及该化合物在抗癌药物中的应用。本专利中的1,7-间位二碳十硼烷羧酸三苯基氯化锡配合物及生物活性尚未见文献报道。

本发明是通过以下技术方案实现的：

以1,7-间位二碳十硼烷羧酸为配体的三苯基锡配合物，其结构式如下：

以1,7-间位二碳十硼烷羧酸为配体的三苯基锡配合物的制备方法，步骤为：将m-C₄B₁₀H₁₂O₄和NEt₃溶于15ml CH₃OH中，然后在加入Ph₃SnCl的CH₃OH溶液中，常温搅拌0.5h后将3,5-吡啶二羧酸加入到上述混合溶液中，继续常温搅12-20h。用溶液培养得到无色晶体。熔点是226-228℃。该化合物的最高产率达69.8%。以1,7-间位二碳十硼烷羧酸、三苯基氯化锡、3,5-吡啶二羧酸的物质的量之比为：1.0-2.0: 2.0-4.0: 1.0-2.0为适宜范围。

本发明的有机锡化合物经红外光谱分析和X-单晶衍射分析，结果如下：IR(KBr, cm^-1): υ=1643.1, 1384.4 (COO), 543.9 (Sn-C), 454.9(Sn-O).

晶体学数据：该化合物晶系属于正交晶系，空间群为Pbca，晶胞参数为：a = 20.2440(18) Å, b = 18.2560(15) Å, c = 20.2435(19) Å, α = 90°, V=7481.5(11) Å³, Z = 8，D= 1.274 Mg·m^-3，μ = 0.721 mm^-1，F(000)=2936, 2.30<θ<25.02, 晶体尺寸大小为0.46 x 0.40 x 0.33 mm，独立衍射点为6076，R1=0.0579, wR2=0.1341。

所述的以1,7-间位二碳十硼烷羧酸为配体的三苯基氯化锡配合物在制备治疗小鼠慢性粒细胞白血病细胞(K562)、宫颈癌(Hela)的药物中的应用。

本发明的有机锡化合物的分子式为{[(C₂H₅)₃NH][(Ph₃Sn) (m-CDC)] ·2H₂O}_n (m-CDCH₂=1,7-间位二碳十硼烷羧酸)，这个化合物具有较高的抗癌活性，可以其为原料制备治疗小鼠慢性粒细胞白血病、宫颈癌的药物。与目前普遍使用的铂类抗癌药物相比，本发明的有机锡配合物具有抗癌活性较高、脂溶性好、成本低、制备方法简单等特点，为开发抗癌药物提供了新途径。

具体实施方式

下面结合实施例和实验例对本发明作进一步的说明：

实施例1：

将1.0mmol m-C₄B₁₀H₁₂O₄, 2.0mmol NEt₃溶于15ml CH₃OH中，然后在加入2.0 mmol Ph₃SnCl的CH₃OH溶液中，常温搅拌0.5h后将1.0 mmol3,5-吡啶二羧酸加入到上述混合溶液中，继续常温搅12h。过滤，滤液在室温下静置。三星期后得到无色晶体，熔点226-228℃。该化合物产率为69.8%。

本发明的有机锡化合物经红外光谱分析和X-单晶衍射分析，结果如下：IR(KBr, cm^-1): V=1643.1, 1384.4 (COO), 543.9 (Sn-C), 454.9(Sn-O).

晶体学数据：该化合物晶系属于正交晶系，空间群为Pbca，晶胞参数为：a = 20.2440(18) Å, b = 18.2560(15) Å, c = 20.2435(19) Å, α= 90°, V =7481.5(11) Å³, Z = 8，D= 1.274 Mg·m^-3，μ = 0.721 mm^-1，F(000)=2936, 2.30<θ<25.02, 晶体尺寸大小为0.46 x 0.40 x 0.33 mm，独立衍射点为6076，R1=0.0579, wR2=0.1341。

实施例2：

将1.0mmol m-C₄B₁₀H₁₂O₄（1,7-间位二碳十硼烷羧酸）, 2.0mmol NEt₃溶于15ml CH₃OH中，然后在加入2.0 mmol Ph₃SnCl的CH₃OH溶液中，常温搅拌0.5h后将1.0 mmol3,5-吡啶二羧酸加入到上述混合溶液中，继续常温搅16h。过滤，滤液在室温下静置。三星期后得到无色晶体，熔点226-228℃。该化合物产率为65.3%。

实施例3：

将1.0mmol m-C₄B₁₀H₁₂O₄, 2.0mmol NEt₃溶于15ml CH₃OH中，然后在加入2.0 mmol Ph₃SnCl的CH₃OH溶液中，常温搅拌0.5h后将1.0 mmol3,5-吡啶二羧酸加入到上述混合溶液中，继续常温搅20h。过滤，滤液在室温下静置。三星期后得到无色晶体，熔点226-228℃。该化合物产率为64.6%。

实施例4：

将1.0mmol m-C₄B₁₀H₁₂O₄, 2.0mmol NEt₃溶于15ml CH₃OH中，然后在加入2.0 mmol Ph₃SnCl的CH₃OH溶液中，常温搅拌0.5h后将2.0 mmol 3,5-吡啶二羧酸加入到上述混合溶液中，继续常温搅12h。过滤，滤液在室温下静置。三星期后得到无色晶体，熔点226-228℃。该化合物产率为63.5%。

实施例5：

将1.0mmol m-C₄B₁₀H₁₂O₄, 2.0mmol NEt₃溶于15ml CH₃OH中，然后在加入3.0 mmol Ph₃SnCl的CH₃OH溶液中，常温搅拌0.5h后将1.0 mmol 3,5-吡啶二羧酸加入到上述混合溶液中，继续常温搅16h。过滤，滤液在室温下静置。三星期后得到无色晶体，熔点226-228℃。该化合物产率为64.3%。

实施例6：

将1.0mmol m-C₄B₁₀H₁₂O₄, 2.0mmol NEt₃溶于15ml CH₃OH中，然后在加入2.0 mmol Ph₃SnCl的CH₃OH溶液中，常温搅拌0.5h后将2.0 mmol 3,5-吡啶二羧酸加入到上述混合溶液中，继续常温搅20h。过滤，滤液在室温下静置。三星期后得到无色晶体，熔点226-228℃。该化合物产率为64.9%。

实施例7：

将2.0mmol m-C₄B₁₀H₁₂O₄, 4.0mmol NEt₃溶于15ml CH₃OH中，然后在加入4.0 mmol Ph₃SnCl的CH₃OH溶液中，常温搅拌0.5h后将1.0 mmol 3,5-吡啶二羧酸加入到上述混合溶液中，继续常温搅12h。过滤，滤液在室温下静置。三星期后得到无色晶体，熔点226-228℃。该化合物产率为66.7%。

实施例8：

将2.0mmol m-C₄B₁₀H₁₂O₄, 4.0mmol NEt₃溶于15ml CH₃OH中，然后在加入4.0 mmol Ph₃SnCl的CH₃OH溶液中，常温搅拌0.5h后将1.0 mmol 3,5-吡啶二羧酸加入到上述混合溶液中，继续常温搅16h。过滤，滤液在室温下静置。三星期后得到无色晶体，熔点226-228℃。该化合物产率为65.3%。

实施例9：

将2.0mmol m-C₄B₁₀H₁₂O₄, 4.0mmol NEt₃溶于15ml CH₃OH中，然后在加入4.0 mmol Ph₃SnCl的CH₃OH溶液中，常温搅拌0.5h后将1.0 mmol 3,5-吡啶二羧酸加入到上述混合溶液中，继续常温搅20h。过滤，滤液在室温下静置。三星期后得到无色晶体，熔点226-228℃。该化合物产率为66.5%。

实施例10：

将2.0mmol m-C₄B₁₀H₁₂O₄, 4.0mmol NEt₃溶于15ml CH₃OH中，然后在加入4.0 mmol Ph₃SnCl的CH₃OH溶液中，常温搅拌0.5h后将2.0 mmol 3,5-吡啶二羧酸加入到上述混合溶液中，继续常温搅12h。过滤，滤液在室温下静置。三星期后得到无色晶体，熔点226-228℃。该化合物产率为68.1%。

实施例11：

将2.0mmol m-C₄B₁₀H₁₂O₄, 4.0mmol NEt₃溶于15ml CH₃OH中，然后在加入4.0 mmol Ph₃SnCl的CH₃OH溶液中，常温搅拌0.5h后将2.0 mmol 3,5-吡啶二羧酸加入到上述混合溶液中，继续常温搅16h。过滤，滤液在室温下静置。三星期后得到无色晶体，熔点226-228℃。该化合物产率为67.5%。

实施例12：

将2.0mmol m-C₄B₁₀H₁₂O₄, 4.0mmol NEt₃溶于15ml CH₃OH中，然后在加入4.0 mmol Ph₃SnCl的CH₃OH溶液中，常温搅拌0.5h后将2.0 mmol 3,5-吡啶二羧酸加入到上述混合溶液中，继续常温搅20h。过滤，滤液在室温下静置。三星期后得到无色晶体，熔点226-228℃。该化合物产率为66.2%。

实施例13：

将2.0mmol m-C₄B₁₀H₁₂O₄, 4.0mmol NEt₃溶于15ml CH₃OH中，然后在加入4.0 mmol Ph₃SnCl的CH₃OH溶液中，常温搅拌20h。过滤，滤液在室温下静置。

得不到目标产物。

通过上述实施例1-13反应结束后，发现在不加入3,5-吡啶二羧酸的情况下没有得到目标产物。以1,7-间位二碳十硼烷羧酸，三苯基氯化锡，3,5-吡啶二羧酸的物质的量之比为1.0-2.0：2.0-4.0：1.0-2.0为适宜范围内，常温搅拌12.0-20.0h，产率较高，达到了预期目标。所得到的以1,7-间位二碳十硼烷羧酸为配体的三苯基氯化锡配合物的考核指标如下：外观，无色固体；熔点(℃) 226-228℃。产率最高达69.8%。

实验例：本发明的以1,7-间位二碳十硼烷羧酸为配体的三苯基氯化锡配合物，其体外抗癌活性测试定时通过MTT实验方法实现的，其原理为：

MTT分析法：以代谢还原3-(4,5-dimethylthiazil-2-yl)-2,5-diphenyl terrazolium bromide为基础。活细胞线粒体中存在于NADP相关的脱氢酶，可将黄色MTT还原成不溶性蓝紫色的Formazan,死细胞物此酶，MTT不被还原，用DMSO溶解Formazan后，可用酶标仪测定特征波长的光密度，进行有关数据处理，得出结论。

以MTT分析法对小鼠慢性粒细胞白血病K562细胞株、人宫颈癌Hela细胞株进行分析，测定其IC₅₀值，结果如表1所示，结论为：由表中数据可知，本发明的抗癌药物，对小鼠慢性粒细胞白血病细胞、人宫颈癌的抗癌活性较高，可作为抗癌药物的候选化合物。

表1 以1,7-间位二碳十硼烷羧酸为配体的三苯基氯化锡配合物抗癌药物体外活性测试数据

	慢性粒细胞白血病细胞	宫颈癌
			化合物1 IC₅₀（μg/mL）	0.515	0.620
顺铂IC₅₀（μg/mL）	2.018^[4]	4.998^[5]
			方法	MTT	SRB
细胞株	K562	Hela

表1中：[4] 张大永, 李子元, 施连勇, 吴晓明, 华维一. Chinese Journal of Organic Chemistry. 2008,28 (11), 1911-1917.[5] 庞荣清，王力，陈戬等. 临床肿瘤学杂志.2003, 8(5), 332-334。

Claims

1.1,7-间位二碳十硼烷羧酸三苯基氯化锡化合物，其特征在于，结构式如下：

2.权利要求1所述的1,7-间位二碳十硼烷羧酸三苯基氯化锡化合物的制备方法，其特征在于：将1,7-间位二碳十硼烷羧酸m-C₄B₁₀H₁₂O₄和NEt₃溶于CH₃OH中，然后加入Ph₃SnCl的CH₃OH溶液，常温搅拌0.5h，将3,5-吡啶二羧酸加入到上述混合溶液中，继续常温搅拌12-20h，用溶液培养得到无色晶体1,7-间位二碳十硼烷羧酸三苯基氯化锡化合物。

3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于：1,7-间位二碳十硼烷羧酸、三苯基氯化锡、3,5-吡啶二羧酸的物质的量之比为：1.0-2.0:2.0-4.0:1.0-2.0。

4.权利要求1所述的1,7-间位二碳十硼烷羧酸三苯基氯化锡化合物的在制备治疗慢性粒细胞白血病、宫颈癌的药物中的应用。