CN111518112B - 一种双呋喃酮并吡喃类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种双呋喃酮并吡喃类化合物及其制备方法，该类化合物是由吡喃酮衍生物与呋喃酮衍生物在金属催化剂的作用下先发生羟醛缩合得到加合物，之后通过内酯化作用得到目标产物，反应的金属催化剂为氯化锌或氯化铝，碱为二氮杂二环或叔丁醇钾，该反应条件温和、反应迅速，产率高达93%，且制备的双呋喃酮并吡喃类化合物及其衍生物对抑制金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌及大肠杆菌有较好的作用，有潜力用于药物的制备中。

Description

一种双呋喃酮并吡喃类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种双呋喃酮并吡喃类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
目前，含有色酮结构的分子(色酮类和黄酮类)具有广泛的生物活性，包括酪氨酸和蛋白激酶C抑制剂，抗真菌药，抗过敏药，抗病毒药，抗微管蛋白，抗高血压药和抗癌药，对苯并吖庚因受体、脂氧合酶、环加氧酶有活性，并可调节P-糖蛋白介导的多药耐药性。由于色酮衍生物在植物中丰度高并且对哺乳动物毒性低，因此大量存在于人类的饮食中。
呋喃酮广泛存在于天然产物中，可以地用作食品、烟草、饮料的增香剂，同时人们发现此类化合物由广泛的生物活性，如抗菌、抗炎、抗病毒、抗癌等活性，并且近年来人们还发现其具有抑制细菌群体感应的活性，呋喃酮类化合物表现出的潜在的药用价值及其他的工业价值使其受到了越来越的重视与关注，但是由于其在天然产物中的含量很低，不能满足日常所需，所以现在的食品及药物行业多用呋喃酮的合成产品。
本发明结合国内外专利及文献的综合分析，通过使色酮类化合物及呋喃酮衍生物发生缩合反应生成新的双呋喃酮并吡喃类化合物，并研究了这些化合物对金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的抑制作用，以期发现具有抗菌活性的候选药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双呋喃酮并吡喃类化合物及其制备方法与在抑制金黄色葡萄球菌及大肠杆菌中的应用。
本发明双呋喃酮并吡喃类化合物，具有以下结构通式：
Figure BDA0002533382700000011
本发明的双呋喃酮并吡喃类化合物，可以通过以下方法得到产物：
(1)惰性气体保护下，溶剂中催化剂与碱通过使吡喃酮化合物与呋喃酮甲酰甲酸酯化合物发生交叉羟醛缩合反应生成加合中间产物；
(2)使加合中间产物继续在碱与催化剂作用下通过消除及内酯化反应生成所述双呋喃酮并吡喃类化合物；
优选地，所述吡喃酮化合物、呋喃酮甲酰甲酸酯化合物、催化剂及碱的摩尔质量比为1:1.5-2.0:1.2-1.5:2.5-3.0；
优选地，所述溶剂均为无水溶剂，所述无水溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃；
优选地，所述催化剂为氯化锌、氯化铝；
优选地，所述碱为二氮杂二环、叔丁醇钾；
优选地，所述吡喃酮化合物为2,7-二甲基-3-二氢色原酮、2-苯基-3-二氢色原酮、2-苄基-3-二氢色原酮、2-炔丙基-3-二氢色原酮、5-甲氧基-3-二氢色原酮、5-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃酮、4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-2H-1-苯并吡喃-3(4H)-酮、4-(2-硝基-1-苯乙基)苯并二氢吡喃-3-酮；
优选地，所述呋喃酮甲酰甲酸酯化合物为3-甲酰甲酸甲酯基四氢呋喃-2-酮、3-甲酰甲酸乙酯基四氢呋喃-2-酮、5-甲基-3-甲酰甲酸乙酯基四氢呋喃-2-酮、5,5-二甲基-3-甲酰甲酸乙酯基四氢呋喃-2-酮、5,5-二苯基-3-甲酰甲酸乙酯基四氢呋喃-2-酮、3-甲酰甲酸甲酯基-3-甲基四氢呋喃-2-酮、3-氟-3-甲酰甲酸乙酯基-5-甲基四氢呋喃-2-酮、4-苯基-5-对甲苯-3-甲酰甲酸乙酯-呋喃-2(3H)-酮、4-苯基-5-对氯苯-3-甲酰甲酸乙酯-呋喃-2(3H)-酮、4-甲酰甲酸乙酯基四氢呋喃-3-酮、4-甲酰甲酸乙酯基-2-甲基四氢呋喃-3-酮、2,2,5,5-四甲基-4-甲酰甲酸甲酯基四氢呋喃-3-酮；
所述双呋喃酮并吡喃类化合物的制备方法，包括以下步骤：
一、在反应容器中，将吡喃酮化合物溶于溶剂中，0℃下依次加入催化剂与碱，并于该温度下搅拌一小时后缓慢加入呋喃酮甲酰甲酸酯化合物继续搅拌反应并逐渐升至室温，室温下反应8-10h，得到反应混合液；
二、将步骤一所得反应混合液进行分离提纯，得到双呋喃酮类化合物；
优选地，步骤一中所述原料吡喃酮化合物、呋喃酮甲酰甲酸酯化合物、催化剂及碱溶于溶剂中进行反应具体操作为先将其中的固体原料加入容器中，并用惰性气体置换容器中的空气，之后加入液体原料及溶剂，粘稠状的原料溶于溶剂中再加入，过程始终保持在惰性气体氛围下；
优选地，步骤一中吡喃酮化合物中含有羟基取代基的原料，在参与反应前首先采用TBDMSCl对羟基进行保护，反应结束后再进行脱保护；
优选地，步骤二中所述分离提纯的具体操作为将反应混合液加入水淬灭，之后通过硅藻土过滤、洗涤，滤液经过二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥，200-300目的硅胶拌样浓缩后柱色谱提纯，即得所述呋喃酮类化合物；其中柱色谱提纯所用的展开剂为乙酸乙酯：石油醚体积比＝1:8-1:10；
本发明的双呋喃酮并吡喃类化合物的合成反应的通式如下：
Figure BDA0002533382700000031
本发明制备的双呋喃酮并吡喃类化合物及其衍生物可应用于制备抑制金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌及大肠杆菌的药物中。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.本发明制备的双呋喃酮并吡喃类化合物具有良好的生物活性，对金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌及大肠杆菌具有较好的抑制作用。
2.本发明的双吡喃酮并吡喃化合物的制备反应条件温和、反应迅速，产率高达93％，且克级反应的产率也达到88％，表明该方法的实用性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明技术方案作进一步的详细描述，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
本发明所述的一种双呋喃酮并吡喃类化合物，该类化合物的结构式为：
Figure BDA0002533382700000032
Figure BDA0002533382700000041
其中吡喃酮化合物原料的制备参照文献：(
Figure BDA0002533382700000042
U.,Odei M.,Mikel O.,ClaudioP.Bifunctional
Figure BDA0002533382700000043
Base Catalyst Enables Regio-,Diastereo-,andEnantioselective Cα-Alkylation ofβ-Tetralones and Related Aromatic-Ring-FusedCycloalkanones[J].Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56,2059-2063.)将水杨醛类化合物、丙烯腈以及三乙烯二胺在90℃下混合搅拌24h，TLC检测反应完全，反应冷却至室温，二氯甲烷萃取，并用饱和碳酸氢钠溶液与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，之后减压浓缩，通过柱层色谱提纯；提纯产物在20％的氢氧化钠溶液中水解，100℃下反应3h，TLC检测反应完全后，冷却至室温，加盐酸溶液调节pH至3，产生的沉淀在甲醇中重结晶，干燥；氮气保护下结晶产物溶于二氯甲烷中，并滴加三乙胺，之后向溶液中滴加叠氮磷酸二苯酯的甲苯溶液，然后于50℃下反应1.5h，然后升温至80℃反应3h，TLC检测原料反应完全后，反应液冷却至室温，加入盐酸溶液，之后混合液加热回流15h，TLC检测反应进程，反应完全后冷却至室温，分离有机相，并用饱和碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后通过逐层色谱分离即得吡喃酮化合物原料。
实施例1
化合物3aa的制备：
称量5mmol的2,7-二甲基-3-二氢色原酮于反应瓶中，加入磁力搅拌子，抽真空换氮气，在氮气保护作用下加入30mL溶剂无水四氢呋喃，放置于0℃低温搅拌器中，之后依次加入6mmol的氯化锌及12.5mmol的二氮杂二环于反应瓶中，继续搅拌一小时后加入7.5mmol的3-甲酰甲酸甲酯基四氢呋喃-2-酮，逐渐升至室温，继续搅拌反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取(三次)，合并有机相并以无水硫酸钠干燥，之后浓缩，并以200-300目的硅胶拌样浓缩后柱色谱提纯，展开剂为EA：PE＝1:8，反应得到目标化合物的结构式与表征如下：
Figure BDA0002533382700000051
Analytical data:yield:93％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝6.0Hz,1H),6.96(d,
J＝1.1Hz,1H),6.83(dd,J＝5.9,1.2Hz,1H),4.27(m,2H),2.78(t,J＝7.6Hz,1H),2.34(s,3H),2.23(s,3H),2.05(m,1H),1.99–1.78(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.81,168.65,152.57,150.48,144.67,140.05,135.88,134.12,123.27,122.28,119.70,117.11,68.66,32.83,26.44,20.80,12.10.HRMS(ESI):calcd for C17H15O5[M+H]+299.0914,found299.0916.
实施例2
化合物3ba的制备：
称量5mmol的2苯基-3-二氢色原酮于反应瓶中，加入磁力搅拌子，抽真空换氮气，在氮气保护作用下加入30mL溶剂无水四氢呋喃，放置于0℃低温搅拌器中，之后依次加入6mmol的氯化锌及12.5mmol的二氮杂二环于反应瓶中，继续搅拌一小时后加入7.5mmol的3-甲酰甲酸甲酯基四氢呋喃-2-酮，逐渐升至室温，继续搅拌反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取(三次)，合并有机相并以无水硫酸钠干燥，之后浓缩，并以200-300目的硅胶拌样浓缩后柱色谱提纯，展开剂为EA：PE＝1:8，反应得到目标化合物的结构式与表征如下：
Figure BDA0002533382700000052
Analytical data:yield:89％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.26(m,4H),7.22(t,J＝5.8Hz,2H),7.18–7.05(m,3H),4.51–4.35(m,2H),2.94(t,J＝7.5Hz,1H),2.25–2.15(m,1H),2.02–1.92(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.31,171.15,151.42,149.35,147.66,141.31,136.06,133.29,132.69,130.92,130.79,130.64,127.02,126.41,124.22,119.65,71.16,35.33,28.94.HRMS(ESI):calcd for C21H15O5[M+H]+347.0914,found347.0912.
实施例3
化合物3da的制备：
称量5mmol的2-炔丙基-3-二氢色原酮于反应瓶中，加入磁力搅拌子，抽真空换氮气，在氮气保护作用下加入30mL溶剂无水四氢呋喃，放置于0℃低温搅拌器中，之后依次加入6mmol的氯化锌及12.5mmol的二氮杂二环于反应瓶中，继续搅拌一小时后加入7.5mmol的3-甲酰甲酸甲酯基四氢呋喃-2-酮，逐渐升至室温，继续搅拌反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取(三次)，合并有机相并以无水硫酸钠干燥，之后浓缩，并以200-300目的硅胶拌样浓缩后柱色谱提纯，展开剂为EA：PE＝1:8，反应得到目标化合物的结构式与表征如下：
Figure BDA0002533382700000061
Analytical data:yield:84％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(dd,J＝6.0,1.1Hz,1H),6.99(td,J＝6.0,1.1Hz,1H),6.85–6.74(m,2H),4.25–4.10(m,2H),2.68(t,J＝7.6Hz,1H),2.40(d,J＝2.3Hz,2H),2.01–1.90(m,1H),1.80–1.65(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.63,167.47,163.23,147.39,143.82,137.61,136.44,127.24,123.41,122.26,120.17,115.66,86.21,74.66,67.48,31.65,25.26,14.79.HRMS(ESI):calcd for C18H13O5[M+H]+309.0757,found 309.0759.
实施例4
化合物3fa的制备：
称量5mmol的5-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃酮于反应瓶中，加入磁力搅拌子，抽真空换氮气，在氮气保护作用下加入30mL溶剂无水四氢呋喃，放置于0℃低温搅拌器中，之后依次加入6mmol的氯化锌及12.5mmol的二氮杂二环于反应瓶中，继续搅拌一小时后加入7.5mmol的3-甲酰甲酸甲酯基四氢呋喃-2-酮，逐渐升至室温，继续搅拌反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取(三次)，合并有机相并以无水硫酸钠干燥，之后浓缩，并以200-300目的硅胶拌样浓缩后柱色谱提纯，展开剂为EA：PE＝1:8，反应得到目标化合物的结构式与表征如下：
Figure BDA0002533382700000071
Analytical data:yield:78％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(t,J＝5.9Hz,1H),6.73(dd,J＝6.0,1.1Hz,1H),6.61(dd,J＝6.0,1.3Hz,1H),4.41(dtd,J＝14.8,9.9,4.9Hz,2H),2.99(t,J＝7.4Hz,1H),2.47(s,3H),2.30–2.20(m,1H),2.06–1.96(m,1H),1.71(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.91,168.75,151.83,151.79,150.31,142.71,135.75,134.08,130.07,112.18,111.22,108.08,68.76,32.93,26.54,12.20.HRMS(ESI):calcdfor C16H13O6[M+H]+301.0707,found 301.0702.
实施例5
化合物3ha的制备：
称量5mmol的4-(2-硝基-1-苯乙基)苯并二氢吡喃-3-酮于反应瓶中，加入磁力搅拌子，抽真空换氮气，在氮气保护作用下加入30mL溶剂无水四氢呋喃，放置于0℃低温搅拌器中，之后依次加入6mmol的氯化锌及12.5mmol的二氮杂二环于反应瓶中，继续搅拌一小时后加入7.5mmol的3-甲酰甲酸甲酯基四氢呋喃-2-酮，逐渐升至室温，继续搅拌反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取(三次)，合并有机相并以无水硫酸钠干燥，之后浓缩，并以200-300目的硅胶拌样浓缩后柱色谱提纯，展开剂为EA：PE＝1:8，反应得到目标化合物的结构式与表征如下：
Figure BDA0002533382700000072
Analytical data:yield:64％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(dt,J＝5.5,2.3Hz,2H),7.34–7.21(m,4H),7.13–7.06(m,1H),6.98(dt,J＝7.5,3.8Hz,1H),6.93–6.87(m,1H),4.99(dd,J＝7.1,1.6Hz,2H),4.91(d,J＝8.1Hz,1H),4.55(t,J＝7.1Hz,1H),4.47–4.31(m,2H),3.39(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),2.83(td,J＝9.5,2.4Hz,1H),2.24–2.14(m,1H),1.99–1.89(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.45,173.61,151.09,138.86,129.43,127.91,127.89,127.60,126.76,126.04,123.12,122.30,116.87,112.81,80.47,77.81,68.43,44.95,37.20,36.94,28.39.HRMS(ESI):calcd for C23H20NO7[M+Na]+422.1234,found422.1238.
实施例6
化合物3ac的制备：
称量5mmol的2,7-二甲基-3-二氢色原酮于反应瓶中，加入磁力搅拌子，抽真空换氮气，在氮气保护作用下加入30mL溶剂无水四氢呋喃，放置于0℃低温搅拌器中，之后依次加入6mmol的氯化锌及12.5mmol的二氮杂二环于反应瓶中，继续搅拌一小时后加入7.5mmol的5,5-二甲基-3-甲酰甲酸乙酯基四氢呋喃-2-酮，逐渐升至室温，继续搅拌反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取(三次)，合并有机相并以无水硫酸钠干燥，之后浓缩，并以200-300目的硅胶拌样浓缩后柱色谱提纯，展开剂为EA：PE＝1:8，反应得到目标化合物的结构式与表征如下：
Figure BDA0002533382700000081
Analytical data:yield:86％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝6.4Hz,1H),7.09(d,J＝1.2Hz,1H),6.96(dd,J＝6.0,1.1Hz,1H),3.01(t,J＝7.7Hz,1H),2.59–2.49(m,4H),2.46(s,3H),2.28(m,1H),1.57(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.92,168.68,152.59,150.50,146.25,140.13,135.90,134.14,123.29,122.30,119.72,117.13,89.15,41.89,35.06,28.15,28.15,20.83,12.13.HRMS(ESI):calcd for C19H19O5[M+H]+327.1227,found 327.1229.
实施例7
化合物3ae的制备：
称量5mmol的2,7-二甲基-3-二氢色原酮于反应瓶中，加入磁力搅拌子，抽真空换氮气，在氮气保护作用下加入30mL溶剂无水四氢呋喃，放置于0℃低温搅拌器中，之后依次加入6mmol的氯化锌及12.5mmol的二氮杂二环于反应瓶中，继续搅拌一小时后加入7.5mmol的3-甲酰甲酸甲酯基-3-甲基四氢呋喃-2-酮，逐渐升至室温，继续搅拌反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取(三次)，合并有机相并以无水硫酸钠干燥，之后浓缩，并以200-300目的硅胶拌样浓缩后柱色谱提纯，展开剂为EA：PE＝1:8，反应得到目标化合物的结构式与表征如下：
Figure BDA0002533382700000082
Analytical data:yield:77％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝5.9Hz,1H),7.15–7.06(m,2H),4.56(ddd,J＝15.7,9.9,4.2Hz,2H),2.82(s,3H),2.64(m,1H),2.56(s,3H),2.19(m,1H),1.52(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.98,166.81,152.33,150.90,147.05,136.79,127.25,123.86,122.39,120.26,119.11,117.50,69.51,53.22,37.02,21.31,19.94,12.61.HRMS(ESI):calcd for C18H17O5[M+H]+313.1071,found 313.1074.
实施例8
化合物3ag的制备：
称量5mmol的2,7-二甲基-3-二氢色原酮于反应瓶中，加入磁力搅拌子，抽真空换氮气，在氮气保护作用下加入30mL溶剂无水四氢呋喃，放置于0℃低温搅拌器中，之后依次加入6mmol的氯化锌及12.5mmol的二氮杂二环于反应瓶中，继续搅拌一小时后加入7.5mmol的4-苯基-5-对甲苯-3-甲酰甲酸乙酯-呋喃-2(3H)-酮，逐渐升至室温，继续搅拌反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取(三次)，合并有机相并以无水硫酸钠干燥，之后浓缩，并以200-300目的硅胶拌样浓缩后柱色谱提纯，展开剂为EA：PE＝1:8，反应得到目标化合物的结构式与表征如下：
Figure BDA0002533382700000091
Analytical data:yield:48％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝6.0Hz,1H),7.38(m,2H),7.31(m,2H),7.22(t,J＝5.9Hz,2H),7.11(m,3H),7.04(d,J＝1.3Hz,1H),6.96(,,1H),3.69(s,1H),2.46(d,J＝4.0Hz,6H),2.34(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.03,169.69,152.84,150.75,139.44,138.38,136.15,134.39,134.15,129.46,129.27,128.95,128.76,128.74,128.19,127.58,126.67,123.54,122.55,121.31,119.97,117.38,59.82,21.07,20.99,12.37.HRMS(ESI):calcd for C30H25O5[M+H]+465.1697,found 465.1699.
实施例9
化合物3ai的制备：
称量5mmol的2,7-二甲基-3-二氢色原酮于反应瓶中，加入磁力搅拌子，抽真空换氮气，在氮气保护作用下加入30mL溶剂无水四氢呋喃，放置于0℃低温搅拌器中，之后依次加入6mmol的氯化锌及12.5mmol的二氮杂二环于反应瓶中，继续搅拌一小时后加入7.5mmol的4-甲酰甲酸乙酯基四氢呋喃-3-酮，逐渐升至室温，继续搅拌反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取(三次)，合并有机相并以无水硫酸钠干燥，之后浓缩，并以200-300目的硅胶拌样浓缩后柱色谱提纯，展开剂为EA：PE＝1:8，反应得到目标化合物的结构式与表征如下：
Figure BDA0002533382700000101
Analytical data:yield:92％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝6.6Hz,1H),7.11(d,J＝1.2Hz,1H),6.99(m,1H),4.37(s,2H),4.25(m,1H),3.99(m,1H),3.27(t,J＝7.7Hz,1H),2.56(s,3H),2.49(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ204.44,166.15,150.07,147.98,134.51,133.38,131.62,130.44,120.77,119.78,117.20,114.61,72.84,69.29,43.96,18.30,9.60.HRMS(ESI):calcd for C17H15O5[M+H]+299.0914,found 299.0917.
实施例10
化合物4的制备：
Figure BDA0002533382700000102
将化合物3da、二氯化钯(3da与二氯化钯的摩尔比为1:0.02)溶于去离子水与1、4二氧六环溶液中，80℃下搅拌30分钟，TLC检测反应，反应液经柱层色谱法提纯。反应得到目标化合物表征如下：
Analytical data:yield:92％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),7.34–7.27(m,1H),7.15–7.07(m,2H),4.47(m,2H),4.03(s,2H),2.98(t,J＝7.8Hz,1H),2.29–2.17(m,4H),2.05–1.96(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.30,173.91,166.75,146.81,146.67,143.10,136.89,126.52,122.69,121.54,121.19,119.45,114.94,66.76,37.59,30.93,27.03,24.54.HRMS(ESI):calcd for C18H14NaO6[M+Na]+349.0683,found 349.0687.
实施例11
化合物5的制备：
Figure BDA0002533382700000111
惰性气体保护下，将化合物3ah、对甲氧基苯硼酸、Pd/C以及碳酸钾加入反应瓶中，之后加入甲苯与去离子水混合溶剂，于80℃下反应，TLC跟踪检测，12h反应完全，柱色谱分离提纯。反应得到目标化合物表征如下：
Analytical data:yield:97％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79–7.65(m,9H),7.44(t,J＝6.2Hz,2H),7.21(dd,J＝5.4,3.8Hz,4H),7.16–7.11(m,1H),4.01(s,3H),3.89(s,1H),2.72(s,3H),2.64(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.46,171.12,160.74,154.27,152.18,141.15,139.81,137.58,135.82,135.58,132.48,131.08,130.89,130.19,130.17,129.99,129.62,129.57,129.01,126.63,124.97,123.98,122.74,121.40,118.81,115.97,61.25,57.33,22.50,13.80.HRMS(ESI):calcd for C36H26NaO6[M+Na]+577.1622,found577.1625.
实施例12
化合物3aa的克级反应：
与实施例1相比，2,7-二甲基-3-二氢色原酮的量为20mmol，氯化锌为24mmol，氮杂二环为50mmol，3-甲酰甲酸甲酯基四氢呋喃-2-酮为30mmol，溶剂100mL，其余条件不变。反应得到目标化合物的产率为88％。
对比例1
与实施例1相比，将反应体系中的催化剂氯化锌改变为FeCl3，AlCl3，TiCl4，Cu(OTf)2，AgOTf，Zn(OTf)2中的一种，其余反应条件不变。
Figure BDA0002533382700000112
Figure BDA0002533382700000121
对比例2
与实施例1相比，将反应体系中的溶剂无水事情呋喃改变为二氯甲烷，甲苯，二氯乙烷，,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种(以上溶剂均为无水溶剂)，其余反应条件不变。
溶剂 产率
实施例1 THF 93％
对比例21 CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 87％
对比例22 Toluene 18％
对比例23 DCE —
对比例24 1,4-Dioxane 46％
对比例25 DMF —
对比例3
与实施例1相比，将反应体系中的碱DBU改变为KOt-Bu，KOAc，K2CO3，n-Bu3N，DMAP，Pyridine，DABCO中的一种，其余反应条件不变。
碱 产率
实施例1 DBU 93％
对比例31 KOt-Bu 89％
对比例32 KOAc 47％
对比例33 K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 19％
对比例34 n-Bu<sub>3</sub>N —
对比例35 DMAP 51％
对比例36 Pyridine —
对比例37 DABCO 41％
对比例4
与实施例1相比，将反应体系中吡喃酮化合物、呋喃酮甲酰甲酸酯化合物、催化剂及碱的摩尔质量比变为1:2.0:1.2:2.5，1:2.2:1.2:2.5，1:1.5:1.5:2.5，1:1.5:1.8:2.5，1:1.5:1.2:3.0，1:1.5:1.2:3.2，其余反应条件不变。
组分摩尔比 产率
实施例1 1:1.5:1.2:2.5 93％
对比例41 1:2.0:1.2:2.5 91％
对比例42 1:2.2:1.2:2.5 84％
对比例43 1:1.5:1.5:2.5 94％
对比例44 1:1.5:1.8:2.5 87％
对比例45 1:1.5:1.2:3.0 92％
对比例46 1:1.5:1.2:3.2 89％
双呋喃酮并吡喃类化合物在细菌抑制中的应用：
本发明所述的双呋喃酮并吡喃类化合物在抑制金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌及大肠杆菌中的应用，将化合物3aa-3ha、3ab-3ak与市售的可以抑制金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌及大肠杆菌的呋喃坦啶对比试验：采用抑菌圈法检测各个化合物的抗菌性能：取干燥无菌的滤纸片(直径5mm)浸泡于3％的化合物溶液中1h，室温干燥后备用；将菌种在培养基中37℃培养24h，挑单菌落接种至液体培养基(蛋白胨、酵母粉、NACl、琼脂粉)中，37℃摇床培养过夜，菌液备用；向冷却至45℃的平板培养基中注入一定量的菌液并混合均匀，保证培养基中活菌浓度为105CFU/mL，取20mL倾注于经过湿热灭菌的培养皿(90mm)，水平静置凝固后备用；最后将备好的滤纸片置于培养基平板的中央，盖上盖子，37℃培养24h，观察抑菌圈的有无及大小。每个样做三个平行试验(结果详见表1)：
表1各个化合物对金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌及大肠杆菌的抑制作用
Figure BDA0002533382700000131
Figure BDA0002533382700000141
从表中数据可以看出，化合物3ba-3da、化合物3fa-3ga、3ad、3ag-3ah及化合物4、5均可用于临床上制备抑制化脓性链球菌的药物，化合物3ea-3ha及化合物3af、3ah、化合物4、5可用于临床上制备抑制金黄色葡萄球菌的药物，化合物3ha、3af及化合物3ah、化合物4、5可用于临床上制备抑制大肠杆菌的药物。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (12)

1.一种双呋喃酮并吡喃类化合物，其选自于以下化合物：
Figure FDA0003628911310000011
2.根据权利要求1所述的双呋喃酮并吡喃类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)惰性气体保护下，溶剂中催化剂与碱通过使吡喃酮化合物与呋喃酮甲酰甲酸酯化合物发生交叉羟醛缩合反应生成加合中间产物，所述催化剂为氯化锌，所述吡喃酮化合物为2,7-二甲基-3-二氢色原酮、2-苯基-3-二氢色原酮、2-苄基-3-二氢色原酮、2-炔丙基-3-二氢色原酮、5-甲氧基-3-二氢色原酮、5-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃酮、4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-2H-1-苯并吡喃-3(4H)-酮、4-(2-硝基-1-苯乙基)苯并二氢吡喃-3-酮，所述呋喃酮甲酰甲酸酯化合物为3-甲酰甲酸甲酯基四氢呋喃-2-酮、3-甲酰甲酸乙酯基四氢呋喃-2-酮、5,5-二苯基-3-甲酰甲酸乙酯基四氢呋喃-2-酮、3-氟-3-甲酰甲酸乙酯基-5-甲基四氢呋喃-2-酮、4-苯基-5-对甲苯-3-甲酰甲酸乙酯-呋喃-2(3H)-酮、4-苯基-5-对氯苯-3-甲酰甲酸乙酯-呋喃-2(3H)-酮；
(2)使加合中间产物继续在碱与催化剂作用下通过消除及内酯化反应生成所述双呋喃酮并吡喃类化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述吡喃酮化合物、呋喃酮甲酰甲酸酯化合物、催化剂及碱的摩尔质量比为1:1.5-2.0:1.2-1.5:2.5-3.0。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶剂均为无水溶剂，所述无水溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃中的一种。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述碱为二氮杂二环、叔丁醇钾中的一种。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，采用以下反应步骤：
一、在反应容器中，将吡喃酮化合物溶于溶剂中，0℃下依次加入催化剂与碱，并于该温度下搅拌一小时后缓慢加入呋喃酮甲酰甲酸酯化合物继续搅拌反应并逐渐升至室温，室温下反应8-10h，得到反应混合液；
二、将步骤一所得反应混合液进行分离提纯，得到双呋喃酮类化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤一中所述原料吡喃酮化合物、呋喃酮甲酰甲酸酯化合物、催化剂及碱溶于溶剂中进行反应具体操作为先将其中的固体原料加入容器中，并用惰性气体置换容器中的空气，之后加入液体原料及溶剂，粘稠状的原料溶于溶剂中再加入，过程始终保持在惰性气体氛围下。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤一中吡喃酮化合物中含有羟基取代基的原料，在参与反应前首先采用TBDMSCl对羟基进行保护，反应结束后再进行脱保护。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤二中所述分离提纯的具体操作为将反应混合液加入水淬灭，之后通过硅藻土过滤、洗涤，滤液经过二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥，200-300目的硅胶拌样浓缩后柱色谱提纯，即得所述呋喃酮类化合物；其中柱色谱提纯所用的展开剂为乙酸乙酯：石油醚体积比＝1:8-1:10。
10.根据权利要求1所述双呋喃酮并吡喃类化合物在制备抑制化脓性链球菌的药物中的应用，所述化合物选自于化合物3ba-3da、化合物3fa-3ga、化合物3ha、化合物3ad、化合物3ag-3ah、化合物4、化合物5。
11.根据权利要求1所述双呋喃酮并吡喃类化合物在制备抑制金黄色葡萄球菌的药物中的应用，所述化合物选自于化合物3ea-3ha、化合物3af、化合物3ah、化合物4、化合物5。
12.根据权利要求1所述双呋喃酮并吡喃类化合物在制备抑制大肠杆菌的药物中的应用，所述化合物选自于化合物3ha-3af、化合物3ah、化合物4和化合物5。
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