CN108727316B - 一种苯并呋喃-2-酮类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种苯并呋喃-2-酮类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯并呋喃‑2‑酮类化合物及其制备方法与应用。属于医药技术领域，发明中以含有不同取代基的苯偶姻化合物和间苯二酚为原料，在鎓盐催化剂3‑苄基‑5‑(2‑羟乙基)‑4‑甲基噻唑啉氯催化下，氢氧化钠为碱，用丙三醇作溶剂，120 oC反应12小时，一步制备得到苯并呋喃‑2‑酮类化合物。此类化合物对于前列腺癌细胞DU‑145，神经脑胶质瘤细胞U‑87以及乳腺癌细胞MCF‑7均显示出了一定的抑制活性。与现有技术相比，本发明的制备方法更加方便、环保。

Description

一种苯并呋喃-2-酮类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苯并呋喃-2-酮类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
苯并呋喃-2-酮类化合物是一类具有多种生物活性的有机分子，它们广泛存在于自然界及临床药品中。文献报道的苯并呋喃-2-酮类化合物衍生物表现出许多不同的生物活性，包括良好的抗炎和抗氧化活性、抗雌激素结合位点配体、镇痛作用、治疗神经分裂症、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC)等。因此，探索简便的合成苯并呋喃-2-酮类化合物的方法是十分有意义的，同时也会给该类结构的新药研发带来很大的帮助。
目前报道的制备苯并呋喃-2-酮类化合物的常规方法主要包括：(1)通过Pd(II)催化的C-H活化/C-O形成直接内酯化方法；(2)不含金属催化的串联傅-克反应/内酯化反应的方法；(3)通过串联傅-克反应/内酯化反应催化不对称合成方法；(4)以取代的芳基乙酸为底物，通过Pd(II)催化剂催化分子内酯化C-O键形成来获得手性的苯并呋喃-2-酮类化合物。
Figure BDA0001711647310000011
这些合成方法大多需要使用昂贵的金属催化剂或者高腐蚀性的氧化剂，这也使得上述方法使用存在一定的局限性。因此急切需要开发出高效环保的制备苯并呋喃-2-酮类化合物的方法。
发明内容
为了克服现有技术存在的缺点与不足，本发明提供一类新型的无金属催化的重排-环化串联反应合成苯并呋喃-2-酮类化合物。
本发明的另一目的在于提供所述苯并呋喃-2-酮类化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述苯并呋喃-2-酮类化合物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
第一方面，提供一种含有苯并呋喃-2-酮类化合物，其结构式如式I-IV任一项所示：
Figure BDA0001711647310000021
其中，
R为Me、H；
R1为4-OH、3-OH、2-OH；
R2为4-OH、3-OH、2-OH、4-Cl、4-Br、4-Me、3-Me、2-Me；
R3为-H、4-OH、3-OH、2-OH、4-Cl、4-Br、4-Me、3-Me、2-Me。
优选地，本发明提供如下表1所示的化合物：
表1
Figure BDA0001711647310000022
Figure BDA0001711647310000031
Figure BDA0001711647310000041
第二方面，本发明提供上述式I-IV所示苯并呋喃-2-酮类化合物的制备方法。首先，在氩气保护下，含有不同取代基的苯偶姻化合物在鎓盐催化剂3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑啉氯催化下反应生成α-羟基酮衍生物；将α-羟基酮衍生物以及间苯二酚作为反应底物，在氢氧化钠为碱，丙三醇为溶剂，120℃加热的条件下反应可得到环化反应产物；最后将环化反应产物在冰浴条件下进行脱甲基处理得到目标产物。同时，含有碱性侧链的苯并呋喃-2-酮化合物可以在碱性条件下，以脱甲基处理后得到的产物为原料，将哌啶环碱性侧链引入得到单羟基取代和双羟基取代的两种不同产物。
优选地，式I所示的苯并呋喃-2-酮类化合物的制备方法，由以下步骤组成：
(1)含有异丙基的α-羟基酮衍生物的制备
通过下式i所示反应合成得到含有异丙基的α-羟基酮衍生物：
在氩气保护下，1.0equiv化合物1，1.0equiv异丁醛，0.05equiv 3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑啉氯，0.3equiv三乙胺混合于50ml单口瓶中，最后加入无水乙醇，90℃下回流反应12h；反应完成后先将反应液旋干，再加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，有机层液体用饱和碳酸氢钠溶液及水各洗涤一次，最后加入无水硫酸钠干燥；浓缩后用石油醚和乙酸乙酯(V/V＝30/1)过硅胶柱纯化，得到化合物4作为反应iii的原料；
Figure BDA0001711647310000051
(2)含有异丙基的环化反应产物的制备
通过下式iii所示反应合成得到含有异丙基的苯并呋喃-2-酮类化合物：
Figure BDA0001711647310000052
1.0equiv化合物4，间苯二酚2.0equiv，以及氢氧化钠2.0equiv加入到圆底烧瓶中，加入丙三醇作为溶剂在120℃下反应12h；反应完成后将反应液倒入水中并用乙酸乙酯萃取；有机层液体用饱和氯化钠溶液洗涤后再经无水硫酸钠干燥；浓缩后用石油醚和乙酸乙酯(V/V＝15/1)过硅胶柱纯化，得到化合物5作为反应v的原料。
(3)含有异丙基的脱甲基产物的制备
通过下式v所示反应合成得到含有羟基取代苯基和异丙基的式I所示的苯并呋喃-2-酮类化合物：
氩气保护下，1.0equiv化合物5加入到圆底烧瓶中，用无水DCM溶解，冰浴下搅拌15min，缓慢滴加三溴化硼(0.11ml,6.0equiv)；反应8h后，向反应液中缓慢加水淬灭后用乙酸乙酯萃取；有机层液体用饱和氯化钠溶液洗涤后再经无水硫酸钠干燥；浓缩后用石油醚和乙酸乙酯(V/V＝6/1)过硅胶柱纯化，得到化合物6，即式I所示的苯并呋喃-2-酮类化合物；
Figure BDA0001711647310000061
优选地，式II所示的苯并呋喃-2-酮类化合物的制备方法，由以下步骤组成：
(1)含有取代苯基的α-羟基酮衍生物的制备
通过下式ii所示反应合成得到含有取代苯基的α-羟基酮衍生物：
Figure BDA0001711647310000062
1.0equiv化合物1，1.0equiv化合物3，0.05equiv 3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑啉氯，0.3equiv三乙胺混合于50ml单口瓶中，最后加入无水乙醇，90℃下回流反应12h；反应完成后先将反应液旋干，再加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，有机层液体用饱和碳酸氢钠溶液及水各洗涤一次，最后加入无水硫酸钠干燥；浓缩后用石油醚和乙酸乙酯(V/V＝30/1)过硅胶柱纯化，得到化合物4'作为反应iv的原料；
(2)含有取代苯基的环化反应产物的制备
通过下式iv所示反应合成得到含有取代苯基的苯并呋喃-2-酮类化合物：
Figure BDA0001711647310000071
1.0equiv化合物4'，2.0equiv间苯二酚，以及2.0equiv氢氧化钠加入到圆底烧瓶中，加入丙三醇作为溶剂在120℃下反应12h；反应完成后将反应液倒入水中并用乙酸乙酯萃取；有机层液体用饱和氯化钠溶液洗涤后再经无水硫酸钠干燥；浓缩后用石油醚和乙酸乙酯(V/V＝15/1)过硅胶柱纯化，得到化合物5'作为反应vi的原料；
(3)含有取代苯基的脱甲基产物的制备
通过下式vi所示反应合成得到含有羟基取代苯基和其他取代苯基的苯并呋喃-2-酮类化合物：
Figure BDA0001711647310000081
氩气保护下，将1.0equiv化合物5'加入到圆底烧瓶中，用无水DCM溶解，冰浴下搅拌15min，缓慢滴加6.0equiv三溴化硼，反应8h后，向反应液中缓慢加水淬灭后用乙酸乙酯萃取；有机层液体用饱和氯化钠溶液洗涤后再经无水硫酸钠干燥；浓缩后用石油醚和乙酸乙酯(V/V＝6/1)过硅胶柱纯化，产物为化合物6'，即式II所示的苯并呋喃-2-酮类化合物。
优选地，式III、IV所示的苯并呋喃-2-酮类化合物的制备方法，由以下步骤组成：
(1)按照式II所示的苯并呋喃-2-酮类化合物的制备方法获得化合物6's，即3-(4-溴苯基)-6-羟基-3-(4-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮；
(2)1.0equiv化合物6's，1.1equiv N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐，5.0equiv氢氧化钾以及5.0equiv碳酸钾加入到圆底烧瓶中，再加入乙腈作为溶剂在60℃下反应5h；反应完成后将反应液倒入水中并用乙酸乙酯萃取；有机层液体用饱和氯化钠溶液洗涤后再经无水硫酸钠干燥；有机层浓缩旋干后经柱层析纯化得产物，分离得到单羟基取代式III所示的苯并呋喃-2-酮类化合物及双羟基取代式IV所示的苯并呋喃-2-酮类化合物的两种不同产物。
第三方面，提供上述苯并呋喃-2-酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，提供表1所列的苯并呋喃-2-酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，上述苯并呋喃-2-酮类化合物在药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，上述制备方法制得的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
第四方面，提供一种抗肿瘤药物，包含式式I-IV任一项所示的苯并呋喃-2-酮类化合物。
优选地，包含一种或多种所述苯并呋喃-2-酮类化合物药学上可接受的载体或赋形剂。
与现有技术相比，本发明技术方案的优点和有益效果在于：我们以α-羟基芳基酮与间苯二酚为原料，采用一锅法且无金属催化的重排-环化串联反应来合成含有苯并呋喃-2-酮骨架的一系列化合物，这种方法更为方便、环保。
具体实施方式
通过以下详细说明可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
实施例1含有异丙基的α-羟基酮衍生物的制备
通过下式i所示反应合成得到含有异丙基的α-羟基酮衍生物。
Figure BDA0001711647310000091
以2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-1-酮(4a)为例，步骤如下：氩气保护下，4-甲氧基苯甲醛(2.0g，1.0equiv)，异丁醛(1.58g,1.0equiv)，3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑啉氯(0.05equiv)，三乙胺(0.3equiv)混合于50ml单口瓶中，最后加入无水乙醇，90℃下回流反应12h。反应完成后先将反应液旋干，再加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，有机层液体用饱和碳酸氢钠溶液及水各洗涤一次，最后加入无水硫酸钠干燥。浓缩后用石油醚和乙酸乙酯(V/V＝30/1)过硅胶柱纯化，得到2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-1-酮作为反应v的原料。
其他含有异丙基的α-羟基酮衍生物(4b-4f)的制备方法同上。
实施例2含有取代苯基的α-羟基酮衍生物的制备
通过下式ii所示反应合成得到含有取代苯基的α-羟基酮衍生物。
Figure BDA0001711647310000101
以2-(4-溴苯基)-2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1-乙酮(4's)为例，步骤如下：4-甲氧基苯甲醛(2.0g，1.0equiv)，对溴苯甲醛(2.7g,1.0equiv)，3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑啉氯(0.05equiv)，三乙胺(0.3equiv)混合于50ml单口瓶中，最后加入无水乙醇，90℃下回流反应12h。反应完成后先将反应液旋干，再加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，有机层液体用饱和碳酸氢钠溶液及水各洗涤一次，最后加入无水硫酸钠干燥。浓缩后用石油醚和乙酸乙酯(V/V＝30/1)过硅胶柱纯化，得到2-(4-溴苯基)-2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1-乙酮作为反应iv或vi的原料。
其他含有取代苯基的α-羟基酮衍生物(4'g-4'r,4't-4'u)的制备方法同上。
实施例3含有异丙基的环化反应产物的制备
通过下式iii所示反应合成得到含有异丙基的苯并呋喃-2-酮类化合物。
Figure BDA0001711647310000102
以6-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-3-异丙基苯并呋喃-2-(3H)-酮(5a)为例，步骤如下：称取2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-1-酮(95mg,1.0equiv)，间苯二酚(100mg,2.0equiv)，以及氢氧化钠(36.4mg,2.0equiv)加入到圆底烧瓶中，加入丙三醇作为溶剂在120℃下反应12h。反应完成后将反应液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层液体用饱和氯化钠溶液洗涤后再经无水硫酸钠干燥。浓缩后用石油醚和乙酸乙酯(V/V＝15/1)过硅胶柱纯化，得到6-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-3-异丙基苯并呋喃-2-(3H)-酮作为反应v的原料。
其他含有异丙基的环化反应产物(5b-5f)的制备方法同上。
实施例4含有取代苯基的环化反应产物的制备
通过下式iv所示反应合成得到含有取代苯基的苯并呋喃-2-酮类化合物。
Figure BDA0001711647310000111
(1)以6-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-3-苯基苯并呋喃-2-(3H)-酮(5'v)为例，步骤如下：称取2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1-乙酮(157mg,1.0equiv)，间苯二酚(142.7mg,2.0equiv)，以及氢氧化钠(51.8mg,2.0equiv)加入到圆底烧瓶中，加入丙三醇作为溶剂在120℃下反应12h。反应完成后将反应液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层液体用饱和氯化钠溶液洗涤后再经无水硫酸钠干燥。浓缩后用石油醚和乙酸乙酯(V/V＝15/1)过硅胶柱纯化，得到6-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-3-苯基苯并呋喃-2-(3H)-酮作为反应vi的原料。
(2)3,3-二-对氯苯基-6-羟基-4-甲基苯并呋喃-2-(3H)-酮(5'g)的制备
化合物3,3-二-对氯苯基-6-羟基-4-甲基苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例4(1)中的方法进行制备，产物为黄色蜡状物，产率为40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.31(m,4H),7.26–7.11(m,4H),6.65(d,J＝2.1Hz,1H),6.48(d,J＝1.7Hz,1H),5.95(d,J＝8Hz,1H),1.87(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.75,157.17,153.47,137.57,136.31,134.28,130.26,128.83,120.53,113.83,97.22,60.69,18.81.HRMS(ESI)calcd for C21H14Cl2O3[M+H]+385.0393；found 385.0346.
(3)3,3-二-对氯苯基-6-羟基-4-甲基苯并呋喃-2-(3H)-酮(5'h)的制备
化合物3,3-二-对氯苯基-6-羟基苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例4(1)中的方法进行制备，产物为黄色蜡状物，产率为44％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.43(m,4H),7.15–7.09(m,4H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(d,J＝2.2Hz,1H),6.70(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.80,157.14,153.33,138.98,134.23,130.33,129.39,129.05,128.71,126.61,121.94,112.07,99.52,60.06.HRMS(ESI)calcd for C20H12Cl2O3[M+H]+371.0236；found 371.0211.
(4)3,3-二-对溴苯基-6-羟基苯并呋喃-2-(3H)-酮(5'i)的制备
化合物3,3-二-对溴苯基-6-羟基苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例4(1)中的方法进行制备，产物为黄色固体，产率为42％，熔点为240-242℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.7Hz,4H),7.12(d,J＝8.7Hz,4H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(d,J＝2.2Hz,1H),6.70(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.89(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.52,157.24,153.35,139.50,132.00,129.72,126.58,122.41,121.70,120.74,112.07,99.52,60.18.HRMS(ESI)calcd for C20H12Br2O3[M+H]+460.9205；found 460.9201.
(5)3,3-二-对甲基苯基-6-羟基苯并呋喃-2-(3H)-酮(5'j)的制备
化合物3,3-二-对甲基苯基-6-羟基苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例4(1)中的方法进行制备，产物为棕色固体，产率为36％，熔点为142-145℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),6.99(d,J＝8.1Hz,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,3H),6.68(d,J＝8.0Hz,2H),5.07(s,1H),2.28(s,3H),2.25(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.93,138.72,137.37,136.86,135.62,134.91,133.36,129.26,128.89,128.84,128.55,128.47,126.83,94.11,79.32,46.94,21.04,21.01.HRMS(ESI)calcd for C22H18O3[M+H]+331.1329；found 331.1383.
(6)3,3-二-间甲基苯基-6-羟基苯并呋喃-2-(3H)-酮(5'k)的制备
化合物3,3-二-间甲基苯基-6-羟基苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例4(1)中的方法进行制备，产物为黄色蜡状物，产率为43％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝12.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.11–7.04(m,5H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.71(d,J＝2.2Hz,1H),6.65(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.33(s,1H),2.27(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.14,156.85,153.27,140.85,138.50,128.65,128.59,126.83,125.23,122.98,111.89,99.25,61.15,21.56.HRMS(ESI)calcd for C22H18O3[M+H]+331.1329；found 331.1300.
(7)3,3-二-邻甲基苯基-6-羟基苯并呋喃-2-(3H)-酮(5'l)的制备
化合物3,3-二-邻甲基苯基-6-羟基苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例4(1)中的方法进行制备，产物为黄色蜡状物，产率为47％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(dd,J＝13.0,5.5Hz,1H),7.48(t,J＝8.1Hz,2H),7.40–7.31(m,3H),7.23(dd,J＝10.7,4.4Hz,2H),7.20–7.12(m,2H),2.32(s,3H),2.07(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.24,167.72,162.90,160.22,136.09,131.99,128.14,128.03,126.77,126.02,125.63,124.95,60.45,21.01.HRMS(ESI)calcd for C22H18O3[M+H]+331.1329；found 331.1304.
其他含有取代苯基的环化反应产物(5'm-5'u)的制备方法同上。
实施例5含有异丙基的脱甲基产物的制备
通过下式v所示反应合成得到含有羟基取代苯基和异丙基的苯并呋喃-2-酮类化合物。
Figure BDA0001711647310000131
(1)6-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-异丙基苯并呋喃-2-(3H)-酮(6a)的制备
以6-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-异丙基苯并呋喃-2-(3H)-酮(6a)为例，步骤如下：氩气保护下，称取原料6-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-3-异丙基苯并呋喃-2-(3H)-酮(60mg,1.0equiv)加入到圆底烧瓶中，用无水DCM溶解，冰浴下搅拌15min，缓慢滴加三溴化硼(0.11ml,6.0equiv)。反应8h后，向反应液中缓慢加水淬灭后用乙酸乙酯萃取。有机层液体用饱和氯化钠溶液洗涤后再经无水硫酸钠干燥。浓缩后用石油醚和乙酸乙酯(V/V＝6/1)过硅胶柱纯化，得到黄色蜡状物(6a)，产率为82％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.00(s,1H),8.52(s,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.30–7.27(m,2H),6.85–6.81(m,2H),6.79(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.72(d,J＝2.2Hz,1H),2.80(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),0.90(d,J＝6.9Hz,3H),0.74(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ178.38,158.45,156.90,154.33,129.19,128.32,127.11,118.09,115.33,110.99,98.36,58.88,36.60,17.47,16.45.HRMS(ESI)calcd for C17H16O4[M+H]+285.1121；found 285.1130.
(2)6-羟基-3-(3-羟基苯基)-3-异丙基苯并呋喃-2-(3H)-酮(6b)的制备
化合物6-羟基-3-(3-羟基苯基)-3-异丙基苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例5(1)中的方法进行制备，产物为棕色蜡状物，产率为74％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.09(s,1H),8.53(s,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.24–7.16(m,1H),7.00–6.96(m,2H),6.81(dd,J＝6.3,2.0Hz,1H),6.78(dd,J＝4.6,2.9Hz,1H),6.74(d,J＝2.3Hz,1H),2.89–2.76(m,1H),0.93(d,J＝6.9Hz,3H),0.77(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ177.83,158.56,157.65,154.29,140.15,129.57,127.12,118.19,117.93,114.51,114.28,111.05,98.34,59.52,36.69,17.44,16.53.HRMS(ESI)calcd for C17H16O4[M+H]+285.1121；found 285.1122.
(3)6-羟基-3-(2-羟基苯基)-3-异丙基苯并呋喃-2-(3H)-酮(6c)的制备
化合物6-羟基-3-(2-羟基苯基)-3-异丙基苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例5(1)中的方法进行制备，产物为棕色蜡状物，产率为79％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.26(s,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,2H),6.44(s,1H),6.36(d,J＝8Hz,1H),3.13(s,1H),0.84(d,J＝6.7Hz,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ182.20,163.34,157.21,129.00,110.74,59.32,36.98,32.79,31.87,29.72,17.56.HRMS(ESI)calcd for C17H16O4[M+H]+285.1121；found 285.1109.
(4)6-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-异丙基-4-甲基苯并呋喃-2-(3H)-酮(6d)的制备
化合物6-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-异丙基-4-甲基苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例5(1)中的方法进行制备，产物为黄色蜡状物，产率为72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(s,1H),6.48(s,1H),5.13(s,1H),5.05(s,1H),2.99(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.35(s,3H),1.03(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.31,155.33,154.55,152.17,140.94,128.87,128.56,115.68,112.99,104.48,60.47,36.00,21.08,18.84,18.04.HRMS(ESI)calcd for C18H18O4[M+H]+299.1278；found 299.1279.
(5)6-羟基-3-(3-羟基苯基)-3-异丙基-4-甲基苯并呋喃-2-(3H)-酮(6e)的制备
化合物6-羟基-3-(3-羟基苯基)-3-异丙基-4-甲基苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例5(1)中的方法进行制备,产物为黄色固体，产率为75％，熔点为145-147℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.43(s,1H),7.32–7.08(m,1H),6.85–6.80(m,1H),6.78–6.73(m,2H),6.54(d,J＝2.2Hz,1H),6.48–6.44(m,1H),3.11(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),3.05(s,3H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H),0.90(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,Acetone)δ177.65,157.94,157.51,154.10,139.48,136.49,129.44,119.72,119.00,115.06,114.36,113.44,95.92,60.74,32.20,18.84,18.41,17.15.HRMS(ESI)calcd forC18H18O4[M+H]+299.1278；found 299.1293.
(6)6-羟基-3-(2-羟基苯基)-3-异丙基-4-甲基苯并呋喃-2-(3H)-酮(6f)的制备
化合物6-羟基-3-(2-羟基苯基)-3-异丙基-4-甲基苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例5(1)中的方法进行制备,产物为棕色蜡状物，产率为70％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.72(s,1H),8.50(s,1H),7.67(d,J＝6.8Hz,1H),7.18–7.13(m,1H),6.97(m,J＝8.6,5.4,1.2Hz,1H),6.82–6.79(m,1H),6.42(d,J＝1.9Hz,1H),6.30(d,J＝1.6Hz,1H),3.25–3.14(m,1H),1.27–1.25(m,3H),0.79–0.67(m,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.30,155.67,136.55,134.11,129.43,128.65,120.29,112.84,110.00,96.04,64.43,30.37,29.71,17.72,17.23.HRMS(ESI)calcd for C18H18O4[M+H]+299.1278；found 299.1278.
实施例6含有取代苯基的脱甲基产物的制备
通过下式vi所示反应合成得到含有羟基取代苯基和其他取代苯基的苯并呋喃-2-酮类化合物。
Figure BDA0001711647310000161
(1)6-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-苯基苯并呋喃-2-(3H)-酮(6'v)的制备
以6-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-苯基苯并呋喃-2-(3H)-酮为例，步骤如下：氩气保护下，称取原料6-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-3-苯基苯并呋喃-2-(3H)-酮(65mg,1.0equiv)加入到圆底烧瓶中，用无水DCM溶解，冰浴下搅拌15min，缓慢滴加三溴化硼(0.1ml,6.0equiv)。反应8h后，向反应液中缓慢加水淬灭后用乙酸乙酯萃取。有机层液体用饱和氯化钠溶液洗涤后再经无水硫酸钠干燥。浓缩后用石油醚和乙酸乙酯(V/V＝6/1)过硅胶柱纯化，产物为黄色固体，产率为78％，熔点为288-290℃。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.03(s,1H),8.60(s,1H),7.38–7.32(m,2H),7.30(dt,J＝5.6,2.3Hz,1H),7.27–7.22(m,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.11–7.04(m,2H),6.86–6.79(m,2H),6.74(dd,J＝10.2,2.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ177.26,158.59,157.09,153.29,141.98,131.79,129.31,128.63,127.83,127.54,126.90,122.03,115.40,111.73,98.50,60.18.HRMS(ESI)calcd for C20H14O4[M+H]+319.0965；found319.0906.
(2)6-羟基-3,3-二-(对羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(6'm)的制备
化合物6-羟基-3,3-二-(对羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例6(1)中的方法进行制备,产物为棕色固体，产率为78％，熔点为286-288℃。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.00(s,1H),8.57(s,2H),7.19–7.14(m,1H),7.11–7.04(m,4H),6.84–6.79(m,4H),6.75–6.70(m,2H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ177.59,158.42,156.93,153.22,132.38,129.14,126.78,115.29,115.20,111.58,98.38,59.46.HRMS(ESI)calcd for C20H14O5[M+H]+335.0914；found 335.0973.
(3)6-羟基-3,3-二-(间羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(6'n)的制备
化合物6-羟基-3,3-二-(间羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例6(1)中的方法进行制备,产物为黄色蜡状物，产率为72％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.10(s,1H),8.54(s,2H),7.23(d,J＝2.9Hz,1H),7.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.18(s,1H),6.82(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),6.80(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),6.79–6.75(m,5H),6.74(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ176.66,158.66,157.56,153.33,142.66,129.63,126.97,121.65,119.03,115.14,114.69,111.67,98.43,60.61.HRMS(ESI)calcd for C20H14O5[M+H]+335.0914；found 335.0971.
(4)6-羟基-3,3-二-(邻羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(6'o)的制备
化合物6-羟基-3,3-二-(邻羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例6(1)中的方法进行制备,产物为黄色蜡状物，产率为68％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.17(s,1H),8.88(s,1H),8.11–8.01(m,1H),7.55–7.46(m,1H),7.33(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.10(s,1H),7.04(dd,J＝6.6,2.0Hz,1H),7.01–6.86(m,4H),6.74(d,J＝7.9Hz,1H),6.68(d,J＝18.2Hz,1H),5.64(s,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ188.81,176.69,162.95,158.83,154.89,154.27,153.94,136.99,136.38,133.24,133.03,132.05,131.09,130.23,129.66,128.12,59.65.HRMS(ESI)calcd forC20H14O5[M+H]+335.0914；found 335.0955.
(5)3-(4-氯苯基)-6-羟基-3-(4-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(6'p)的制备
化合物3-(4-氯苯基)-6-羟基-3-(4-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例6(1)中的方法进行制备,产物为黄色蜡状物，产率为78％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.09(s,1H),8.66(s,1H),7.46–7.39(m,2H),7.32–7.27(m,2H),7.24(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.13–7.07(m,2H),6.89–6.83(m,2H),6.78(d,J＝1.5Hz,1H),6.76(d,J＝2.3Hz,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ176.95,170.06,158.75,157.21,153.29,140.76,133.12,131.48,129.69,129.18,128.66,126.84,121.54,115.51,115.42,111.88,98.59,59.67.HRMS(ESI)calcd for C20H13ClO4[M+H]+353.0575；found 353.0522.HRMS(ESI)calcd for C20H13ClO4[M+H]+353.0575；found 353.0522.
(6)3-(4-氯苯基)-6-羟基-3-(3-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(6'q)的制备
化合物3-(4-氯苯基)-6-羟基-3-(3-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例6(1)中的方法进行制备,产物为黄色蜡状物，产率为82％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.19(s,1H),8.61(s,1H),7.44–7.39(m,2H),7.32–7.27(m,2H),7.25–7.21(m,1H),7.20–7.15(m,1H),6.82–6.78(m,1H),6.77–6.75(m,2H),6.71–6.69(m,2H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ176.53,158.91,157.72,153.34,142.49,140.03,133.29,129.88,129.82,128.68,126.92,121.04,118.86,114.94,114.92,111.96,98.63,60.27.HRMS(ESI)calcd for C20H13ClO4[M+H]+353.0575；found 353.0584.
(7)3-(4-氯苯基)-6-羟基-3-(2-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(6'r)的制备
化合物3-(4-氯苯基)-6-羟基-3-(2-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例6(1)中的方法进行制备,产物为棕色固体，产率为73％，熔点为239-242℃。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.92(d,J＝2.5Hz,1H),8.45(s,1H),7.46(d,J＝2.8Hz,3H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.25–7.15(m,2H),6.80(dd,J＝14.6,7.1Hz,1H),6.71–6.65(m,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),6.32(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ176.84,158.47,155.39,153.59,137.53,137.14,133.59,131.38,130.73,130.67,129.96,129.11,129.02,128.91,128.45,128.42,126.48,125.99,123.88,119.46,98.16,56.96.HRMS(ESI)calcd for C20H13ClO4[M+H]+353.0575；found353.0568.
(8)3-(4-溴苯基)-6-羟基-3-(4-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(6's)的制备
化合物3-(4-溴苯基)-6-羟基-3-(4-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例6(1)中的方法进行制备,产物为棕色蜡状物，产率为73％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.13(s,1H),8.69(s,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(dd,J＝8.9,2.5Hz,3H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),6.78–6.70(m,2H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ176.91,158.79,157.24,153.28,141.29,131.66,131.37,130.00,129.18,126.83,121.28,115.52,111.90,98.59,59.77.HRMS(ESI)calcdfor C20H13BrO4[M+H]+397.0070；found 397.0006.
(9)3-(4-溴苯基)-6-羟基-3-(3-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(6't)的制备
化合物3-(4-溴苯基)-6-羟基-3-(3-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例6(1)中的方法进行制备,产物为黄色蜡状物，产率为84％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.20(s,1H),8.62(s,1H),7.62–7.51(m,2H),7.28–7.21(m,3H),7.21–7.14(m,1H),6.84–6.80(m,1H),6.79–6.75(m,2H),6.72(dd,J＝7.1,1.1Hz,2H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ176.46,158.90,157.71,153.34,142.41,140.54,131.69,130.13,129.89,126.93,121.48,120.98,118.88,114.94,111.96,98.64,60.35.HRMS(ESI)calcd for C20H13BrO4[M+H]+397.0070；found 397.0002.
(10)3-(4-溴苯基)-6-羟基-3-(2-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(6'u)的制备
化合物3-(4-溴苯基)-6-羟基-3-(2-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例6(1)中的方法进行制备,产物为黄色固体，产率为75％，熔点为245-247℃。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.94(s,1H),8.47(s,J＝1.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,2.3Hz,2H),7.44–7.37(m,2H),7.27–7.10(m,2H),6.87–6.73(m,1H),6.69(dd,J＝6.7,2.1Hz,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),6.36(d,J＝2.3Hz,1H),6.32(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H).13CNMR(100MHz,Acetone-d6)δ176.79,158.48,155.41,153.58,137.67,131.45,130.99,129.96,128.92,125.99,123.90,121.83,115.57,110.19,98.17,57.04.HRMS(ESI)calcdfor C20H13BrO4[M+H]+397.0070；found 397.0020.
实施例7含有碱性侧链的苯并呋喃-2-酮化合物的制备
Figure BDA0001711647310000191
化合物3-(4-溴苯基)-6-羟基-3-(4-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮参照实施例6(1)中的方法进行制备，随后在引入碱性侧链时，称取脱甲氧基后的产物(1.0equiv)，N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(1.1equiv)，氢氧化钾(5.0equiv)以及碳酸钾(5.0equiv)加入到圆底烧瓶中，再加入乙腈作为溶剂在60℃下反应5h。反应完成后将反应液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层液体用饱和氯化钠溶液洗涤后再经无水硫酸钠干燥。有机层浓缩旋干后经柱层析纯化得产物。通过这一方法，可以分离得到单羟基取代(10s)及双羟基取代(11s)的两种不同产物。
10s：3-(4-溴苯基)-3-(4-羟基苯基)-6-(2-(哌啶乙氧基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(10s)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(d,J＝8.3Hz,3H),6.78(d,J＝8.2Hz,2H),6.66–6.57(m,1H),6.52(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.14(t,J＝5.4Hz,2H),2.90(t,J＝4.7Hz,2H),2.68(s,4H),1.74–1.68(m,4H),1.53–1.49(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.03,159.04,156.63,153.18,140.27,131.80,129.72,126.43,123.26,121.98,115.93,110.56,98.39,59.92,57.10,54.56,29.72,24.35.
11s：3-(4-溴苯基)-6-(2-(哌啶乙氧基)-3-(4-(2-哌啶乙氧基))苯并呋喃-2-(3H)-酮(11s)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.6Hz,2H),7.18–7.09(m,5H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.76(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.14(dt,J＝11.6,5.9Hz,4H),2.85(t,J＝5.8Hz,4H),2.59(d,J＝5.3Hz,8H),1.70-1.63(m,8H),1.51-1.46(m,4H).
表2本发明方法合成的目标化合物的化学结构
Figure BDA0001711647310000201
Figure BDA0001711647310000211
Figure BDA0001711647310000221
Figure BDA0001711647310000231
实施例8苯并呋喃-2-酮类化合物抗肿瘤细胞增殖活性测试
本发明中采用MTT实验评价苯并呋喃-2-酮类化合物的抗肿瘤细胞增殖活性。优选地，本发明筛选了转移性前列腺癌细胞DU-145、神经脑胶质瘤细胞U-87以及乳腺癌细胞MCF-7，对化合物进行测试。测试结果表明大部分苯并呋喃-2-酮类化合物对DU-145、U-87以及MCF-7都有一定的抑制活性，数据总结在表3中。
具体实验方法为：首先用胰酶消化细胞，使用含10％FBS的无酚红DMEM培养基铺96孔板，以105个细胞/孔接种到96孔板中，将铺好并均匀分散的细胞放入培养箱中培养24小时。待细胞完全贴壁后，先使用含10％FBS的无酚红DMEM培养基将待测化合物配置成不同浓度梯度(100μM,50μM,20μM,10μM,5μM,1μM,0.5μM,0.1μM)，吸出96孔板中原培养基，依次加入不同化合物溶液，每个浓度梯度设置6个重复孔。培养3-5天后取出96孔板，往每孔中加入配置好的MTT溶液20μL/孔，混合均匀后放入培养箱中继续培养4小时。时间到后取出96孔板，小心吸弃上层液体，每孔中再加入150μL DMSO，在微样振荡器上震荡10分钟充分溶解结晶物，最后在酶标仪上测定各孔光吸收值(波长:490nm)。
表3苯并呋喃-2-酮类化合物6a-f,5'g-l,6'm-v,10s抗肿瘤活性数据(IC50,μM)a
Figure BDA0001711647310000241
Figure BDA0001711647310000242
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种苯并呋喃-2-酮类化合物，其选自：
3,3-二-对氯苯基-6-羟基-4-甲基苯并呋喃-2-(3H)-酮(5'g)、
3,3-二-对氯苯基-6-羟基苯并呋喃-2-(3H)-酮(5'h)、
3,3-二-对溴苯基-6-羟基苯并呋喃-2-(3H)-酮(5'i)、
3,3-二-对甲基苯基-6-羟基苯并呋喃-2-(3H)-酮(5'j)、
3,3-二-间甲基苯基-6-羟基苯并呋喃-2-(3H)-酮(5'k)、
3,3-二-邻甲基苯基-6-羟基苯并呋喃-2-(3H)-酮(5’l)、
6-羟基-3,3-二-(对羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(6'm)、
6-羟基-3,3-二-(间羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(6'n)、
3-(4-氯苯基)-6-羟基-3-(4-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(6'p)、
3-(4-氯苯基)-6-羟基-3-(3-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(6'q)、
3-(4-氯苯基)-6-羟基-3-(2-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(6'r)、
3-(4-溴苯基)-6-羟基-3-(4-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(6's)、
3-(4-溴苯基)-6-羟基-3-(3-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(6't)、
3-(4-溴苯基)-6-羟基-3-(2-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(6'u)、
6-羟基-3-(4-羟基苯基)-3-苯基苯并呋喃-2-(3H)-酮(6'v)、
3-(4-溴苯基)-3-(4-羟基苯基)-6-(2-(哌啶乙氧基)苯并呋喃-2-(3H)-酮(10s)。
2.一种权利要求1所述苯并呋喃-2-酮类化合物的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：
(1)含有取代苯基的α-羟基酮衍生物的制备
通过下式ii所示反应合成得到含有取代苯基的α-羟基酮衍生物：
Figure FDA0002569239920000021
1.0equiv化合物1，1.0equiv化合物3，0.05equiv 3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑啉氯，0.3equiv三乙胺混合于50ml单口瓶中，最后加入无水乙醇，90℃下回流反应12h；反应完成后先将反应液旋干，再加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，有机层液体用饱和碳酸氢钠溶液及水各洗涤一次，最后加入无水硫酸钠干燥；浓缩后采用体积比为30：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液过硅胶柱纯化，得到化合物4'作为反应iv的原料；
(2)含有取代苯基的环化反应产物的制备
通过下式iv所示反应合成得到含有取代苯基的苯并呋喃-2-酮类化合物：
Figure FDA0002569239920000022
1.0equiv化合物4'，2.0equiv上式所述间苯二酚类化合物，以及2.0equiv氢氧化钠加入到圆底烧瓶中，加入丙三醇作为溶剂在120℃下反应12h；反应完成后将反应液倒入水中并用乙酸乙酯萃取；有机层液体用饱和氯化钠溶液洗涤后再经无水硫酸钠干燥；浓缩后采用体积比为15：1的石油醚和乙酸乙酯混合液过硅胶柱纯化，得到化合物5'g-5'l，5'm-5'n，5'p-5'v，其中5'm-5'n，5'p-5'v作为反应vi的原料；
(3)含有取代苯基的脱甲基产物的制备
通过下式vi所示反应合成得到含有羟基取代苯基和其他取代苯基的苯并呋喃-2-酮类化合物：
Figure FDA0002569239920000031
氩气保护下，将1.0equiv化合物5'加入到圆底烧瓶中，用无水DCM溶解，冰浴下搅拌15min，缓慢滴加6.0equiv三溴化硼，反应8h后，向反应液中缓慢加水淬灭后用乙酸乙酯萃取；有机层液体用饱和氯化钠溶液洗涤后再经无水硫酸钠干燥；浓缩后采用体积比为6：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液过硅胶柱纯化，得到化合物6'm-6'n、6'p-6'v。
3.一种权利要求1所述苯并呋喃-2-酮类化合物的制备方法，其特征在于，化合物10s的制备方法，由以下步骤组成：
(1)按照权利要求2所述制备方法获得化合物6's，即3-(4-溴苯基)-6-羟基-3-(4-羟基苯基)苯并呋喃-2-(3H)-酮；
(2)1.0equiv化合物6's，1.1equiv N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐，5.0equiv氢氧化钾以及5.0equiv碳酸钾加入到圆底烧瓶中，再加入乙腈作为溶剂在60℃下反应5h；反应完成后将反应液倒入水中并用乙酸乙酯萃取；有机层液体用饱和氯化钠溶液洗涤后再经无水硫酸钠干燥；有机层浓缩旋干后经柱层析纯化，分离得到权利要求1所述化合物10s。
4.权利要求1所述的苯并呋喃-2-酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为前列腺癌、神经脑胶质瘤、乳腺癌。
5.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，包含权利要求1任一项所述的苯并呋喃-2-酮类化合物，所述肿瘤为前列腺癌、神经脑胶质瘤、乳腺癌。
6.根据权利要求5所述的抗肿瘤药物组合物，包含一种或多种所述苯并呋喃-2-酮类化合物药学上可接受的载体或赋形剂。
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