CN112125838B - 一种三氟甲基化苯胺类化合物及其应用 - Google Patents

一种三氟甲基化苯胺类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种如式(I)所示的三氟甲基化苯胺类化合物及其制备方法与应用。本发明对氨鲁米特等化合物进行三氟甲基化修饰，操作过程简单，原料来源都已商品化容易得到；且修饰后，其抗肿瘤活性尤其是抗宫颈癌活性显著提升，尤其是化合物(Ia)的抗肿瘤活性比氨鲁米特抗肿瘤活性提高1倍以上。与以前的苯胺类药物修饰的方法相比，本发明采用的三氟甲基化修饰方法更加直接，高效，快捷。

Description

一种三氟甲基化苯胺类化合物及其应用
(一)技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种三氟甲基化苯胺类化合物及其应用。
(二)背景技术
肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。肿瘤具有生长快、易转移、不易根治、高致死等特点，是严重威胁人类生命安全的重大疾病。目前抗肿瘤的药物有很多，氨鲁米特是其中一种。氨鲁米特能通过阻断芳香化酶而抑制雌激素的生成，从而减少雌激素对乳腺癌的促进作用，起到抑制肿瘤生长的效果。细菌对环境，人类和动物既有用处又有危害。一些细菌成为病原体，导致了破伤风、伤寒、肺炎、梅毒、霍乱和肺结核。在植物中，细菌导致叶斑病、火疫病和萎蔫。感染方式包括接触、空气传播、食物、水和带菌微生物。病原体可以用抗菌素处理，抗菌素分为杀菌型和抑菌型。周效磺胺和磺胺甲恶唑作为广谱抗菌药，其吸收快。抗菌作用强，对大多革兰氏阳性及阴性菌均有抑菌作用，细菌对本产品产生的抗药性慢。适用于呼吸系统感染，泌尿系统感染、肠道感染，局部软组织或皮肤化脓性感染等。因排泄较慢，故血中有效浓度持续时间较长，对细菌具有良好的抑制作用。
三氟甲基化合物具有强吸电性和亲脂性,且其C-F键十分稳定,将三氟甲基引入到分子结构中能够显著改变化合物的酸性、极性、亲脂性及其化学和生物活性，是一类重要的有机合成中间体。含三氟甲基的化合物在医药、农药、染料和材料等领域具有举足轻重的作用，如抗癌药索拉非尼,抗抑郁药氟西汀,新型作物保护用广谱杀菌剂肟菌酯,液晶屏典型材料ZLI-2857等都含三氟甲基。但是传统对于药物修饰的方法一般需要通过很长的步骤、严格的条件以及低的产率，增加了其研究成本和难度，针对特定肿瘤的的作用不确定，因此对于新的抗肿瘤药物探索，特别是对已有的芳胺类抗肿瘤药物的简便重新修饰已然成为药物专家研究的新的方向。其中不仅有效而且相对于其他类抗肿瘤药更加廉价，由于其在非洲地区的广泛使用，产生了很多抗药病株，并很快的蔓延至全球的其他地方。因此对于新的抗肿瘤药物和抗菌药物探索，特别是对已有的芳胺类抗肿瘤、抗菌药物的重新修饰已然成为药物专家研究的新的方向和思路。
(三)发明内容
为了寻找一种针对具体的某一种肿瘤有特定作用的芳胺类药物，本发明提供一种无金属荧光素催化制备的三氟甲基化苯胺类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种如式(I)所示的三氟甲基化苯胺类化合物，
Figure BDA0002658757890000021
R1为下列基团之一：
Figure BDA0002658757890000031
具体地,所述的如式(I)三氟甲基化苯胺类药物为下列所示化合物之一。
Figure BDA0002658757890000032
本发明还提供一种式(I)所示的三氟甲基化苯胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述肿瘤细胞为宫颈癌细胞。
本发明还特别推荐，所述式(I)所示的三氟甲基化苯胺类化合物为化合物(Ia)，抗肿瘤活性特别是抗宫颈癌活性极好。
Figure BDA0002658757890000033
本发明还提供一种式(I)所示的三氟甲基化苯胺类化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：以体积比为1:1的DMF和水混合溶剂为反应介质，如式(I)所示的多肽类化合物与1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮在光催化剂、于蓝光下室温反应6-8h，反应完全后，所得反应混合物经后处理得到如式(I)所示的三氟甲基化多肽类化合物；
Figure BDA0002658757890000041
其中式(II)中R1为下列基团之一：
Figure BDA0002658757890000042
Figure BDA0002658757890000043
所述光催化剂为荧光素；所述光催化剂、1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮与式(II)与苯胺类药物的物质的量之比为0.01～0.5:1～3:1。
进一步，所述的后处理为：向所述的反应混合物中依次加入饱和NaCl水溶液、乙酸乙酯进行萃取，收集有机层，取水相层再次加入乙酸乙酯进行二次萃取，萃取完成后，合并有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤，取滤液，常温下旋转蒸除溶剂，即得粗品；将所述粗品进硅胶柱层析，以体积比为1：1～5的乙酸乙酯与石油醚的混合溶液为洗脱剂，经柱层析分离，取含目标产物的洗脱液，旋蒸减压除去溶剂,得到式(I)所示的三氟甲基化多肽类化合物。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在于本发明提供了三种全新的三氟甲基化苯胺类化合物，苯胺类药物的三氟甲基化进一步提高甚至改变了其生物活性，具有良好的抗肿瘤活性。本发明中原料已商品化，容易得到，催化剂易得且环境友好，反应条件温和，位点选择性高，反应高效，只需一步便可制得三氟甲基化苯胺类药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明提供了一种新化合物苯胺类衍生物，其制备方法操作过程简单，原料来源都已商品化容易得到。
(2)对氨鲁米特等化合物进行三氟甲基化修饰后，其抗肿瘤活性尤其是抗宫颈癌活性显著提升，尤其是化合物(Ia)的抗肿瘤活性比氨鲁米特抗肿瘤活性提高1倍以上。
(3)与以前的苯胺类药物修饰的方法相比，本发明采用的三氟甲基化修饰方法更加直接，高效，快捷。
(四)附图说明
图1、2、3分别为实施例1中化合物(Ia)的氢谱、碳谱及氟谱核磁；
图4、5、6分别为实施例4中化合物(Ib)的氢谱、碳谱及氟谱核磁；
图7、8、9分别为实施例7中化合物(Ic)的氢谱、碳谱及氟谱核磁；
图10、11、12分别为实施例1、4、7中化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)的细胞抑制率图。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
Figure BDA0002658757890000051
将46.4mg(0.2mmol)氨鲁米特加入2ml的DMF与水(1ml:1ml)的混合溶剂中，向其中加入126.4mg(0.4mmol)1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，13.3mg(0.04mmol)荧光素，常温下在蓝光照射下反应6小时，反应结束后，进行萃取操作：1、依次向反应液中加入饱和NaCl水溶液和乙酸乙酯进行萃取两次，2、首次加入饱和NaCl水溶液50mL，乙酸乙酯30mL，进行一次萃取，3、一次萃取完成后，收集有机层，取水相层再次加入乙酸乙酯20ml进行二次萃取，萃取完成后，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、常温旋转蒸除溶剂，即得化合物粗品。将化合物粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：5的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液常温下旋转蒸除溶剂，即得粗品，干燥，得到式(Ia)所示的化合物纯品42mg，反应收率为70％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.30(d,J＝2.2Hz,1H),7.21(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),4.26(s,2H),2.62(dt,J＝17.9,3.7Hz,1H),2.42(ddd,J＝18.1,13.3,5.0Hz,1H),2.32(ddd,J＝14.4,4.9,3.0Hz,1H),2.20(td,J＝13.9,4.5Hz,1H),2.00(dd,J＝14.3,7.3Hz,1H),1.88(dd,J＝14.2,7.3Hz,1H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.23(s),172.54(s),143.88(d,J＝1.6Hz),130.88(s),128.45(s),127.55(s),126.05(s),124.13(q,J＝5.2Hz),117.75(s),50.04(s),32.87(s),29.18(s),26.68(s),8.88(s).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.77(s).
实施例2：
除将1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的质量和摩尔数换为63.2mg(0.2mmol),荧光素的质量和摩尔数换为0.664mg(0.002mmol),其他操作不变，操作步骤同实施例1，得到式(Ia)所示的化合物纯品12mg,反应收率为20％.
实施例3：
除将1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的质量和摩尔数换为189.6mg(0.6mmol),荧光素的质量和摩尔数换为33.2mg(0.1mmol),其他操作不变，操作步骤同实施例1，得到式(Ia)所示的化合物纯品15mg,反应收率为25％.
实施例4：
Figure BDA0002658757890000071
将62mg(0.2mmol)周效磺胺加入2ml的DMF与水(1ml:1ml)的混合溶剂中，向其中加入126.4mg(0.4mmol)1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，13.3mg(0.04mmol)荧光素，常温下在蓝光照射下反应8小时，反应结束后，进行萃取操作：1、依次向反应液中加入饱和NaCl水溶液和乙酸乙酯进行萃取两次，2、首次加入饱和NaCl水溶液50mL，乙酸乙酯30mL，进行一次萃取，3、一次萃取完成后，收集有机层，取水相层再次加入乙酸乙酯20ml进行二次萃取，萃取完成后，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、常温旋转蒸除溶剂，即得化合物粗品。将化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：1的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3的洗脱液，收集得到的洗脱液常温旋转蒸除溶剂，干燥，得到式(Ib)所示的化合物纯品46.1mg，反应收率为61％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.06(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.86(s,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),4.76(s,2H),4.00(s,3H),3.88(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.85(s),150.99(s),149.69(s),148.66(s),133.39(s),128.87(d,J＝5.4Hz),126.97(s),126.35(s),125.33(s),122.62(s),116.19(s),60.58(s),54.19(s).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.32(s).
实施例5：
除将1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的质量和摩尔数换为63.2mg(0.2mmol),荧光素的质量和摩尔数换为0.664mg(0.002mmol),其他操作不变，操作步骤同实施例4，得到式(Ib)所示的化合物纯品7.56mg,反应收率为10％.
实施例6：
除将1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的质量和摩尔数换为189.6mg(0.6mmol),荧光素的质量和摩尔数换为33.2mg(0.1mmol),其他操作不变，操作步骤同实施例4，得到式(Ib)所示的化合物纯品7.56mg,反应收率为10％.
实施例7：
Figure BDA0002658757890000081
将50.6mg(0.2mmol)磺胺甲恶唑加入2ml的DMF与水(1ml:1ml)的混合溶剂中，向其中加入126.4mg(0.4mmol)1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，13.3mg(0.04mmol)荧光素，常温下在蓝光照射下反应8小时，反应结束后，进行萃取操作：1、依次向反应液中加入饱和NaCl水溶液和乙酸乙酯进行萃取两次，2、首次加入饱和NaCl水溶液50mL，乙酸乙酯30mL，进行一次萃取，3、一次萃取完成后，收集有机层，取水相层再次加入乙酸乙酯20ml进行二次萃取，萃取完成后，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、常温旋转蒸除溶剂，即得化合物粗品。将化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：2的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经常温旋转蒸除溶剂，干燥，得到式(Ic)所示的化合物纯品47.5mg，反应收率为74％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),6.61(d,J＝8.5Hz,2H),6.10(s,1H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.60(s),158.28(s),150.48(s),132.07(s),126.80(d,J＝5.4Hz),125.92(s),124.81(s),123.21(s),116.99(s),95.86(s),12.49(s).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-62.68(s).
实施例8：
除将1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的质量和摩尔数换为63.2mg(0.2mmol),荧光素的质量和摩尔数换为0.664mg(0.002mmol),其他操作不变，操作步骤同实施例7，得到式(Ic)所示的化合物纯品3.21mg,反应收率为5％.
实施例9：
除将1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的质量和摩尔数换为189.6mg(0.6mmol),荧光素的质量和摩尔数换为33.2mg(0.1mmol),其他操作不变，操作步骤同实施例7，得到式(Ic)所示的化合物纯品6.42mg,反应收率为10％.
实施例10：化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)的抗肿瘤活性检测
选取肿瘤细胞Hela(宫颈癌细胞)，采用MTT法进行抗肿瘤细胞增殖活性检测。细胞以4000～5000个/孔的浓度接种至含有10％胎牛血清的1640培养液的96孔板中，并在板盖上加上注释，于5％CO2、37℃培养12小时，待细胞在96孔板上贴壁，在无菌操作台中用移液枪分别加入实施例1、实施例4、实施例7制备的化合物(Ia)、(Ib)(Ic)，使每孔药物浓度分别为0.01μM、0.1μM、1μM、10μM、100μM，每个浓度设置有五个平行组，并以抗肿瘤药物氨鲁米特(IIa)，抗菌药物周效磺胺(IIb)、磺胺甲恶唑(IIc)作为对照，并再次将96孔板置于5％CO2、37℃培养24小时。取出96孔板，向每个孔中加入10μL的MTT试剂盒试剂(购自Promega公司)，避光在5％CO2、37℃条件下孵化4小时，吸除上清后加入150uL无菌DMSO溶解甲臜，进一步在37℃培养箱中溶解5-10min，最后利用酶标仪测其吸光度。从而计算细胞抑制率和细胞毒性，用GraphPad Prism software软件处理，计算化合物(Ia)、(Ib)和(Ic)的细胞抑制率、IC50以及IC50 95％可信区间，结果见图10、图11、图12和表1。
表1
Figure BDA0002658757890000101
Figure BDA0002658757890000111

Claims (4)

1.一种如式(I)所示的三氟甲基化苯胺类化合物，
Figure FDA0002658757880000011
其特征在于R1为下列基团之一：
Figure FDA0002658757880000012
2.如权利要求1所述的式(I)所示的三氟甲基化苯胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述肿瘤细胞为宫颈癌细胞。
4.如权利要求2或3所述的应用，其特征在于：所述式(I)所示的三氟甲基化苯胺类化合物为化合物(Ia)，
Figure FDA0002658757880000013
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