CN108125962A - 苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用 - Google Patents

苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯并[d]氮杂

Description

苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的 应用
(一)技术领域
本发明涉及一种苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗人肺癌药物中的应用。
(二)背景技术
喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等，喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)，以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼(Lapatinib)，它们都属于喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅Y.-Y.Ke,H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y.Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H.Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang,C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S.Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem 2013,8,136-148；A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L.Goossens,P.Depreux,J.Med.Chem.2012,55,1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种新型喹唑啉类化合物—苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物的应用，该类化合物在一定剂量下对人肺癌细胞株A-549具有显著的抑制率；且该类化合物制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种式(Ⅰ)所示的苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用，特别是在制备预防或治疗人肺癌药物中的应用；
进一步，优选所述药物为具有抑制人肺癌细胞株A-549活性的药物。
此外，本发明提供一种式(Ⅰ)所示的苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物的制备方法，所述的方法为：将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物混合，在有机溶剂A中，于碱性催化剂的作用下，25～120℃进行反应(TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v)，优选40～100℃反应0.5～12h)，反应完全后，将反应液分离纯化，制得式(Ⅰ)所示化合物；所述有机溶剂A选自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述的碱性催化剂选自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠(优选吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲苯胺或4-二甲氨基吡啶)；
进一步，上述方法中，所述式(Ⅲ)所示化合物与式(Ⅱ)所示化合物、碱性催化剂的投料物质的量之比为1.0﹕0.8～1.2﹕1.0～8.0。
进一步，上述方法中，所述有机溶剂A的用量以式(Ⅲ)所示化合物的质量计为10～50mL/g。
进一步，本发明上述步骤中所述反应液分离纯化的方法为：反应完全后，将反应液蒸除溶剂，取浓缩物用有机溶剂C将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入浓缩物1.0～2.0倍重量的柱层析硅胶(优选300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，干燥，获得浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：0.1～10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，收集含目标组分的流出液(优选以乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v)为展开剂跟踪检测，收集目标组分，优选收集Rf值为0.5的组分)，减压浓缩，干燥(优选50℃干燥)，获得式(Ⅰ)所示的化合物；所述有机溶剂C为下列之一：乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。所述有机溶剂C用量以能够溶解残留物即可。
本发明所述有机溶剂A和C均为有机溶剂，为了便于区分不同步骤所用有机溶剂不同而命名，字母本身没有含义。
本发明的有益效果主要体现在：提供了一种新型的喹唑啉类化合物在制备预防或治疗人肺癌的药物中的应用，该化合物对人肺癌细胞株A-549具有显著的抑制活性。
(四)具体实施方式
本发明结合具体实施例作进一步的说明，以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
化合物(Ⅱ)的制备参照文献(Weinstock,J.et al.J.Med.Chem.,1986，29(11),2315-2325)的方法制备得到。4-氯喹唑啉(Ⅲ)的制备参照文献(Rao,G.-W.etal.ChemMedChem,2013,8(6),928-933)的方法制备得到。
实施例1：苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将0.943克(5.73mmol)4-氯喹唑啉(Ⅲ)和2.39克(6.87mmol)化合物(Ⅱ)，3.62克(45.76mmol)吡啶，9.5毫升氯仿加入50毫升的反应瓶中，加热至40℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，搅拌反应10小时，关闭反应，反应液蒸除溶剂，得到的浓缩物中加入10毫升乙酸乙酯将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入3.0克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：10的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的白色固体产物，收率63.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.30(m,1H),3.45(m,1H),3.70(s,3H),3.78(s,3H),3.79(s,3H),4.12(m,2H),4.61(m,1H),5.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.49(s,1H),6.8d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(m,1H),7.68(m,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),8.60ppm(s,1H)；IR(KBr):v＝2935,1611,1597,1566,1536,1507,938,828,768,687cm-1。
实施例2：苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将0.943克(5.73mmol)4-氯喹唑啉(Ⅲ)和1.59克(4.57mmol)化合物(Ⅱ)，1.67克(22.83mmol)二乙胺，47毫升甲苯加入100毫升的三口烧瓶中，加热至100℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，搅拌反应2小时，关闭反应，反应液蒸除溶剂，得到的浓缩物中加入20毫升乙醇将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入2.5克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：5的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的白色固体产物，收率79.7％。1HNMR和IR同实施例1。
实施例3：苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将0.943克(5.73mmol)4-氯喹唑啉(Ⅲ)和1.99克(5.72mmol)化合物(Ⅱ)，0.58克(5.73mmol)三乙胺，40毫升乙醇加入100毫升的三口烧瓶中，加热至60℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，搅拌反应8小时，关闭反应，反应液蒸除溶剂，得到的浓缩物中加入20毫升氯仿将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入2.5克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的白色固体产物，收率71.4％。1H NMR和IR同实施例1。
实施例4：苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将0.943克(5.73mmol)4-氯喹唑啉(Ⅲ)和2.20克(6.32mmol)化合物(Ⅱ)，1.40克(11.46mmol)4-二甲氨基吡啶，30毫升异丙醇加入100毫升的三口烧瓶中，室温25℃搅拌，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，反应12小时，关闭反应，反应液蒸除溶剂，得到的浓缩物中加入20毫升四氢呋喃将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入4.0克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为5：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的白色固体产物，收率88.7％。1H NMR和IR同实施例1。
实施例5：苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将0.943克(5.73mmol)4-氯喹唑啉(Ⅲ)和1.79克(5.15mmol)化合物(Ⅱ)，1.04克(8.58mmol)N,N-二甲苯胺，15毫升N,N-二甲基甲酰胺加入50毫升的反应瓶中，加热至120℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，搅拌反应0.5小时，关闭反应，反应液蒸除溶剂，得到的浓缩物中加入20毫升四氢呋喃将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入5.0克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的白色固体产物，收率63.1％。1H NMR和IR同实施例1。
实施例6：苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将0.943克(5.73mmol)4-氯喹唑啉(Ⅲ)和2.39克(6.87mmol)化合物(Ⅱ)，3.62克(45.76mmol)吡啶，20毫升丙醇加入30毫升的反应瓶中，加热至40℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，搅拌反应10小时，关闭反应，反应液蒸除溶剂，得到的浓缩物中加入20毫升乙酸乙酯将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入3.5克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的白色固体产物，收率70.4％。1H NMR和IR同实施例1。
实施例7：抗癌活性体外测试
(1)将实施例1中制得的化合物(Ⅰ)进行人肺癌生物活性测试。
测试方法：四氮唑盐还原法(MTT法)。
细胞株：人肺癌细胞株A-549。上述肿瘤细胞株购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
实验步骤如下：
1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用40μLDMSO溶解，取2μL用1000μL培养基稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
2)细胞的培养
①培养基的配制:每1000mL DMEM培养基(Gibco)中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。
②细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
③测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将第10代细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×106/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100μL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的100μg/mL、10μg/mL和1μg/mL样品，每孔100μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育3h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件下不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的IC50。
测试的结果如表1所示：
表1.化合物(Ⅰ)对癌细胞株A-549生长的抑制作用
(2)参照文献(Fernandes,C.et al.Bioorg.Med.Chem.,2007,15(12),3974-3980)的方法制备得到4-氯-6-硝基喹唑啉,再根据实施例1，将4-氯喹唑啉用4-氯-6-硝基喹唑啉代替，其他操作同实施例1，合成了喹唑啉类化合物(a)，结构如下所示：
根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(a)进行了人肺癌细胞株A-549生物活性测试，测试结果表明喹唑啉类化合物(a)对人肺癌细胞株A-549的抗癌活性远不如化合物(Ⅰ)。具体结果如表2所示：
表2.化合物(a)对癌细胞株A-549生长的抑制作用
上述抗癌活性体外测试实验表明：苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)对人肺癌细胞株A-549的抑制作用显著，明显优于结构类似的化合物(a)。

Claims (2)

1.如式(Ⅰ)所示的苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗人肺癌药物中的应用；
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物为具有抑制人肺癌细胞株A-549活性的药物。
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