CN108329299A - 丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物及制备和应用;本发明提供的丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物对人乳腺癌细胞株MCF‑7、人肺癌细胞株A‑549、人早幼粒白血病细胞株HL‑60、人宫颈癌细胞株Siha均具有显著的抑制活性,有望应用于制备预防或治疗人乳腺癌、人肺癌、人白血病、人宫颈癌的药物中;本发明提供了该丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物及其制备方法,以及所述化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
(二)背景技术
喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性,在医药领域有着广泛的应用,尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等,喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib),以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼(Lapatinib),它们都属于喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅Y.-Y.Ke,H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y.Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H.Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang,C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S.Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem 2013,8,136-148;A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L.Goossens,P.Depreux,J.Med.Chem.2012,55,1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的新型喹唑啉类化合物—丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用,该类化合物在一定剂量下对人乳腺癌细胞株MCF-7、人肺癌细胞株A-549、人早幼粒白血病细胞株HL-60、人宫颈癌细胞株Siha均具有显著的抑制率;且该类化合物制备方法简便,易于操作,原料易得,且生产成本较低,适于工业化应用。
为实现上述发明目的,本发明采用如下技术方案:
第一方面,本发明提供了一种式(Ⅰ)所示的丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物,
第二方面,本发明提供一种式(Ⅰ)所示的丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物的制备方法,所述的方法为:(1)将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物混合,在有机溶剂A中,于碱性催化剂B的作用下,25~120℃进行反应(TLC跟踪监测,展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v),优选40~100℃反应0.5~12h),反应完全后,将反应液分离纯化,制得式(Ⅳ)所示化合物;所述有机溶剂A选自下列之一:氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺;所述的碱性催化剂B选自下列之一:吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠(优选吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲苯胺或4-二甲氨基吡啶);
(2)将步骤(1)所得式(Ⅳ)所示的化合物溶解在有机溶剂D中,于还原剂E作用下,在25~100℃反应完全(TLC跟踪监测,展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v),优选40~80℃反应0.5~12h),反应液过滤,滤液减压浓缩后的浓缩物干燥(优选25℃真空干燥),制得式(Ⅴ)所示的化合物;所述有机溶剂D为下列之一:氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺;所述还原剂E为下列之一:铁粉/浓盐酸,铁粉/醋酸,钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼;所述铁粉/浓盐酸是指铁粉与浓盐酸任意比例的混合、铁粉/醋酸是指铁粉与醋酸任意比例的混合,所述钯碳/甲酸铵是指钯碳与甲酸铵任意比例的混合,所述钯碳/水合肼是钯碳与水合肼任意比例的混合物;
(3)将步骤(2)所得式(Ⅴ)所示化合物与丁酰氯或丁酸酐混合,在碱性催化剂F作用下,于有机溶剂G中,-10~50℃反应完全(TLC跟踪监测,展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v),优选-10~50℃反应3~12h),反应液经后处理,制得式(Ⅰ)所示的化合物;所述有机溶剂G为下列之一:四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲苯或苯;所述的碱性催化剂F为下列之一:吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠;
进一步,步骤(1)中,所述式(Ⅲ)所示化合物与式(Ⅱ)所示化合物、碱性催化剂B的投料物质的量之比为1.0﹕0.8~1.2﹕1.0~8.0。
进一步,步骤(1)中,所述有机溶剂A的用量以式(Ⅲ)所示化合物的质量计为10~50mL/g。
进一步,本发明步骤(1)中所述反应液分离纯化的方法为:反应完全后,将反应液蒸除溶剂,取浓缩物用有机溶剂C将其溶解,获得溶解液,然后向溶解液中加入浓缩物1.0~2.0倍重量的柱层析硅胶(优选300~400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,干燥,获得浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:0.1~10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,收集含目标组分的流出液(优选以乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)为展开剂跟踪检测,收集目标组分,优选收集Rf值为0.5的组分),减压浓缩,干燥(优选50℃干燥),获得式(Ⅳ)所示的化合物;所述有机溶剂C为下列之一:乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。所述有机溶剂C用量以能够溶解残留物即可。
进一步,步骤(2)中,所述的还原剂E为铁粉/浓盐酸或者铁粉/醋酸,式(Ⅳ)所示的化合物与还原剂E中的铁粉、浓盐酸或醋酸的投料质量比为1.0﹕1.0~3.0﹕0.2~1.0。本发明中所述浓盐酸质量浓度为36%~38%,所述醋酸为冰醋酸。
进一步,步骤(2)中,所述的还原剂E为钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼,式(Ⅳ)所示的化合物与还原剂E中的钯碳、甲酸铵或水合肼的投料质量比为1.0﹕0.1~0.5﹕1.0~3.0。本发明中适用的钯碳中钯的质量负载量为2~10%,优选5%,水合肼质量浓度为40~80%,优选80%。
进一步,步骤(2)中,所述有机溶剂D的用量以式(Ⅳ)所示的化合物的质量计为10~50mL/g。
进一步,步骤(3)中,所述的式(Ⅴ)所示化合物与丁酰氯或丁酸酐、碱性催化剂F的投料物质的量之比为1﹕1.0~8.0﹕1.0~3.0。
进一步,步骤(3)中,所述有机溶剂G的用量以式(Ⅴ)所示化合物的质量计为11~100mL/g。
进一步,步骤(3)按照如下方法进行:于-10~10℃条件下,往式(Ⅴ)所示化合物和碱性催化剂F的有机溶剂G溶液中或者往式(Ⅴ)所示化合物和碱性催化剂F中滴加丁酰氯或丁酸酐的有机溶剂G溶液,滴毕,-10~50℃反应3~12小时,所得反应液经后处理得到得到式(Ⅰ)所示化合物;溶解丁酰氯或丁酸酐的有机溶剂体积用量对本发明没影响,所述有机溶剂G的总用量以式(Ⅴ)所示化合物的质量计为11~100mL/g。有机溶剂G的总用量是指溶解碱性催化剂F和式(Ⅴ)所示化合物的有机溶剂G与溶解丁酰氯或丁酸酐有机溶剂G的总体积。
进一步,本发明步骤(3)所述反应液的后处理方法为:将反应液过滤,滤液蒸除溶剂,取浓缩物用有机溶剂H将其溶解,获得溶解液,然后向溶解液中加入浓缩物1.0~2.0倍重量的柱层析硅胶(优选300~400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,干燥,获得浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:0.1~10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,收集含目标组分的流出液(优选以乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)为展开剂跟踪检测,收集目标组分,优选收集Rf值为0.5的组分),减压浓缩,干燥(优选50℃干燥),获得式(Ⅰ)所示的化合物;所述有机溶剂H为下列之一:乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。所述有机溶剂H用量以能够溶解残留物即可。
本发明所述有机溶剂A、C、D、G和H均为有机溶剂,为了便于区分不同步骤所用有机溶剂不同而命名,字母本身没有含义;所述催化剂B、还原剂E和催化剂F均为催化剂,为了便于区分不同步骤所用催化剂不同而命名,字母本身没有含义。
第三方面,本发明提供了所述的丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)在制备预防或治疗肿瘤疾病药物的应用,特别是制备预防或治疗人乳腺癌药物中的应用。
优选的,所述的药物为具有抑制人乳腺癌细胞株MCF-7活性的药物。本发明所述丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)对人乳腺癌细胞株MCF-7具有显著的抑制作用。
本发明所述丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)还对人肺癌细胞株A-549、人早幼粒白血病细胞株HL-60和人宫颈癌细胞株Siha具有显著的抑制作用,可应用于制备预防或治疗人肺癌、人白血病或人宫颈癌的药物中。
本发明的有益效果主要体现在:(1)提供了一种新型的、具有很好的抗肿瘤(尤其是人乳腺癌、人肺癌、人白血病、人宫颈癌)活性的喹唑啉类化合物,有望应用于制备预防或治疗人乳腺癌、人肺癌、人白血病、人宫颈癌的药物中;(2)本发明提供的丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物(Ⅰ)的制备方法,简单易于操作,原料易得,且生产成本较低,适于实用。
(四)具体实施方式
本发明结合具体实施例作进一步的说明,以下的实施例是说明本发明的,而不是以任何方式限制本发明。
化合物(Ⅱ)的制备参照文献(Weinstock,J.et al.J.Med.Chem.,1986,29(11),2315-2325)的方法制备得到。4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)的制备参照文献(Fernandes,C.etal.Bioorg.Med.Chem.,2007,15(12),3974-3980)的方法制备得到。
本发明实施例使用的钯碳(Pd/C)型号:D5H5A,生产厂家:陕西瑞科新材料股份有限公司
实施例1:硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和2.39克(6.87mmol)化合物(Ⅱ),3.62克(45.76mmol)吡啶,12毫升氯仿加入50毫升的反应瓶中,加热至40℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),搅拌反应10小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入10毫升乙酸乙酯将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入3.0克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:10的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集的洗脱液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅳ)所示的淡黄色固体产物,收率85.1%,熔点164~166℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:3.32-3.38(m,1H),3.63(dt,J=3.4,15.5Hz,1H),3.75(s,3H),3.82(s,6H),3.91(dd,J=8.1,14.3Hz,1H),4.03(td,J=4.1,11.7Hz,1H),4.15(d,J=11.5Hz,1H),4.72(dd,J=8.3,14.2Hz,1H),5.14(t,J=8.9Hz,1H),6.60(s,1H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),7.08(d,J=8.6Hz,2H),7.93(d,J=9.1Hz,1H),8.48(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.96(d,J=2.4Hz,1H)。IR(KBr,cm-1)ν:2917,2848,1616,1580,1510,1463,1355,1327,1249,1038,847。
实施例2:硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.59克(4.57mmol)化合物(Ⅱ),1.67克(22.83mmol)二乙胺,60毫升甲苯加入100毫升的三口烧瓶中,加热至100℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),搅拌反应2小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升乙醇将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入2.5克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:5的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集的洗脱液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅳ)所示的淡黄色固体产物,收率72.6%,熔点164~166℃。1H NMR和IR同实施例1。
实施例3:硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.99克(5.72mmol)化合物(Ⅱ),0.58克(5.73mmol)三乙胺,60毫升乙醇加入100毫升的三口烧瓶中,加热至60℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),搅拌反应8小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升氯仿将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入2.5克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集的洗脱液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅳ)所示的淡黄色固体产物,收率77.2%,熔点164~166℃。1H NMR和IR同实施例1。
实施例4:硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和2.20克(6.32mmol)化合物(Ⅱ),1.40克(11.46mmol)4-二甲氨基吡啶,60毫升异丙醇加入100毫升的三口烧瓶中,室温25℃搅拌,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),反应12小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升四氢呋喃将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入4.0克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集的洗脱液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅳ)所示的淡黄色固体产物,收率80.2%,熔点164~166℃。1HNMR和IR同实施例1。
实施例5:硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.79克(5.15mmol)化合物(Ⅱ),1.04克(8.58mmol)N,N-二甲苯胺,12毫升N,N-二甲基甲酰胺加入50毫升的反应瓶中,加热至120℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),搅拌反应0.5小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升四氢呋喃将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入5.0克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集的洗脱液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅳ)所示的淡黄色固体产物,收率89.6%,熔点164~166℃。1H NMR和IR同实施例1。
实施例6:硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和2.39克(6.87mmol)化合物(Ⅱ),3.62克(45.76mmol)吡啶,20毫升丙醇加入50毫升的反应瓶中,加热至40℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),搅拌反应10小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升乙酸乙酯将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入3.5克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集的洗脱液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅳ)所示的淡黄色固体产物,收率78.3%,熔点164~166℃。1H NMR和IR同实施例1。
实施例7:氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ)的制备
依次将实施例1方法制备的0.40克(0.77mmol)硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ),0.40克(6.34mmol)甲酸铵,0.04克5%Pd/C,4.0毫升氯仿加入到反应瓶中,室温25℃搅拌,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),反应12小时,过滤,滤液浓缩,25℃真空干燥得到淡黄色固体产物氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ),收率98.2%,熔点122~126℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:3.40-3.48(m,2H),3.71(s,3H),3.82(s,3H),3.83(s,3H),3.87-3.98(m,5H),4.45(dd,J=6.3,13.8Hz,1H),4.95(dd,J=6.5,9.2Hz,1H),6.47(s,1H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=2.5Hz,1H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),7.15(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.69(d,J=8.9Hz,1H),8.50(s,1H)。IR(KBr,cm-1)ν:3368,3215,2932,2825,1628,1566,1512,1487,1353,1248,1036,834。
实施例8:氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ)的制备
依次将实施例2方法制备的0.40克(0.77mmol)硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ),1.20克(19.18mmol)80wt%水合肼,0.20克5%Pd/C,20.0毫升甲苯加入到50毫升的反应瓶中,加热至100℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),搅拌反应0.5小时,冷却过滤,滤液浓缩,25℃真空干燥得到淡黄色固体产物氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ),收率100.0%,熔点122~126℃。1H NMR和IR同实施例7。
实施例9:氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ)的制备
依次将实施例3方法制备的0.40克(0.77mmol)硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ),0.08克浓盐酸(质量浓度36~38%),0.40克铁粉,20.0毫升甲醇加入到50毫升的反应瓶中,加热至40℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),搅拌反应8小时,冷却过滤,滤液浓缩,25℃真空干燥得到淡黄色固体产物氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ),收率94.1%,熔点122~126℃。1HNMR和IR同实施例7。
实施例10:氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ)的制备
依次将实施例4方法制备的0.40克(0.77mmol)硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ),0.40克醋酸,1.20克铁粉,20.0毫升异丙醇加入到50毫升的反应瓶中,加热至80℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),搅拌反应3小时,冷却过滤,滤液浓缩,25℃真空干燥得到淡黄色固体产物氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ),收率97.5%,熔点122~126℃。1H NMR和IR同实施例7。
实施例11:丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将实施例7方法制备的0.27克(0.55mmol)氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ),0.13克(1.64mmol)吡啶,3毫升四氢呋喃加入到反应瓶中,-10℃搅拌条件下滴加0.469克(4.40mmol)丁酰氯,滴毕,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1),-10℃条件下反应12小时,过滤,滤液蒸除溶剂,浓缩物加入10毫升乙酸乙酯将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入0.60克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:10的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉灰白色固体,收率47.2%,熔点216~217℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.02(t,J=7.4Hz,3H);1.76-1.83(m,2H);2.41-2.51(m,2H);3.24-3.30(m,1H),3.54(dt,J=3.6,15.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.81-3.82(m,7H),3.98-4.09(m,2H),4.66(dd,J=8.3,14.2Hz,1H),5.27(t,J=8.8Hz,1H).6.67(s,1H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.61(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),7.80(d,J=8.9Hz,1H),8.40(s,1H),8.53(s,1H),8.85(d,J=1.8Hz,1H)。HRMS-ESI m/z:561.2265[M+H]+。IR(KBr,cm-1)ν:2960,2933,2870,2835,1692,1562,1523,1511,1488,1463,1349,1250,1035,836。
实施例12:丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将实施例8方法制备的0.27克(0.55mmol)氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ),0.04克(0.55mmol)二乙胺,10.0毫升氯仿加入到50毫升的反应瓶中,10℃搅拌条件下滴加0.059克(0.55mmol)丁酰氯和5.0毫升氯仿混合溶液,滴毕,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),10℃条件下反应8小时,过滤,滤液蒸除溶剂,浓缩物加入20毫升乙醇将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入0.26克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:5的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉灰白色固体,收率32.9%,熔点216~217℃。1H NMR和IR同实施例11。
实施例13:丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将实施例9方法制备的0.27克(0.55mmol)氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ),0.111克(1.10mmol)三乙胺,10.0毫升乙酸乙酯加入到50毫升的反应瓶中,0℃搅拌条件下滴加0.117克(1.10mmol)丁酰氯和5.0毫升乙酸乙酯溶液,滴毕,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1),25℃条件下反应6小时,过滤,滤液蒸除溶剂,浓缩物加入20毫升氯仿将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入0.30克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉灰白色固体,收率46.6%,熔点216~217℃。1H NMR和IR同
实施例11。
实施例14:丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将实施例10方法制备的0.27克(0.55mmol)氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ),0.067克(0.55mmol)4-二甲氨基吡啶,20.0毫升甲苯加入到50毫升的反应瓶中,5℃搅拌条件下滴加0.348克(2.20mmol)丁酸酐和7.0毫升甲苯的溶液,滴毕,加热至50℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1),反应3小时,过滤,滤液蒸除溶剂,浓缩物加入20毫升四氢呋喃将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入0.40克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉灰白色固体,收率50.7%,熔点216~217℃。1H NMR和IR同实施例11。
实施例15:丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将实施例7方法制备的0.27克(0.55mmol)氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ),0.213克(1.65mmol)喹啉,15.0毫升苯加入到50毫升的反应瓶中,-10℃搅拌条件下滴加0.234克(2.20mmol)丁酰氯和5.0毫升苯的溶液,滴毕,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1),-10℃条件下反应12小时,过滤,滤液蒸除溶剂,浓缩物加入20毫升四氢呋喃将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入0.40克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉灰白色固体,收率51.4%,熔点216~217℃。1H NMR和IR同实施例11。
实施例16:丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将实施例7方法制备的0.27克(0.55mmol)氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ),0.164克(1.10mmol)4-吡咯烷基吡啶,15.0毫升二氯甲烷加入到50毫升的反应瓶中,10℃搅拌条件下滴加0.117克(1.10mmol)丁酰氯和5.0毫升二氯甲烷溶液,滴毕,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1),10℃条件下反应8小时,过滤,滤液蒸除溶剂,浓缩物加入20毫升乙醇将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入0.50克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉灰白色固体,收率43.7%,熔点216~217℃。1HNMR和IR同实施例11。
实施例17:抗癌活性体外测试
(1)将制得的化合物(Ⅰ)进行了人乳腺癌细胞株MCF-7生物活性测试。
测试方法:四氮唑盐还原法(MTT法)。
细胞株:人乳腺癌细胞株MCF-7。上述肿瘤细胞株购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
实验步骤如下:
(a)样品的准备:对于可溶样品,每1mg用40μL DMSO溶解,取2μL用1000μL培养基稀释,使浓度为100μg/mL,再用培养液连续稀释至使用浓度。
(b)细胞的培养
①培养基的配制:每1000mL DMEM培养基(Gibco)中含80万单位青霉素,1.0g链霉素,10%灭活胎牛血清。
②细胞的培养:将肿瘤细胞接种于培养基中,置37℃,5%CO2培养箱中培养,3~5d传代。
③测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将第10代细胞用EDTA-胰酶消化液消化,并用培养基稀释成1×106/mL,加到96孔细胞培养板中,每孔100μL,置37℃,5%CO2培养箱中培养。接种24h后,分别加入用培养基稀释的100μg/mL、10μg/mL和1μg/mL样品,每孔100μL,每个浓度加3孔,置37℃,5%CO2培养箱中培养,72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT,每孔10μL,置37℃孵育3h,加入DMSO,每孔150μL,用振荡器振荡,使甲臢完全溶解,用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件下不含样品、含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照,计算样品对肿瘤细胞生长的IC50。
测试的结果如表1所示:
表1.化合物(Ⅰ)对癌细胞株MCF-7生长的抑制作用
(2)根据实施例11,将丁酰氯分别用4-碘苯甲酰氯、3-甲氧基苯甲酰氯或肉桂酰氯代替,其他操作同实施例11,分别合成了喹唑啉类化合物(a),(b)和(c),结构如下所示:
根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(a),(b)和(c)进行了人乳腺癌细胞株MCF-7生物活性测试,测试结果表明喹唑啉类化合物(a),(b)和(c)对人乳腺癌细胞株MCF-7抑制效果均不明显,化合物(a),(b)和(c)对人乳腺癌细胞株MCF-7的抗癌活性远不如化合物(Ⅰ)。具体结果如表2所示:
表2.化合物(a)、(b)和(c)对癌细胞株MCF-7生长的抑制作用
上述抗癌活性体外测试实验表明:其它3个结构类似的化合物(a),(b)和(c)对人乳腺癌细胞株MCF-7生长的抑制作用均不明显。化合物(Ⅰ)对人乳腺癌细胞株MCF-7生长的抑制作用显著,明显优于化合物(a),(b)和(c)。
(3)参照文献(Rao,G.-W.et al.ChemMedChem,2013,8(6),928-933)的方法制备得到4-氯喹唑啉,再根据实施例1,将4-氯-6-硝基喹唑啉用4-氯喹唑啉代替,其他操作同实施例1,合成了喹唑啉类化合物(d),结构如下所示:
根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(d)进行了人乳腺癌细胞株MCF-7生物活性测试,测试结果表明喹唑啉类化合物(d)对人乳腺癌细胞株MCF-7的抗癌活性远不如化合物(Ⅰ)。具体结果如表3所示:
表3.化合物(d)对癌细胞株MCF-7生长的抑制作用
(4)根据实施例11,将丁酰氯用苯甲酰氯代替,其他操作同实施例11,分别合成了喹唑啉类化合物(e),结构如下所示:
根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(e)进行了人乳腺癌细胞株MCF-7生物活性测试,测试结果表明喹唑啉类化合物(e)对人乳腺癌细胞株MCF-7的抗癌活性不如化合物(Ⅰ)。具体结果如表4所示:
表4.化合物(e)对癌细胞株MCF-7生长的抑制作用
实施例18:抗癌活性体外测试
(1)将制得的化合物(Ⅰ)和(Ⅳ)进行了人肺癌细胞株A-549生物活性测试。
测试方法:四氮唑盐还原法(MTT法)。
细胞株:人肺癌细胞株A-549。上述肿瘤细胞株购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
实验步骤如下:
(a)样品的准备:对于可溶样品,每1mg用40μL DMSO溶解,取2μL用1000μL培养基稀释,使浓度为100μg/mL,再用培养液连续稀释至使用浓度。
(b)细胞的培养
①培养基的配制:每1000mL DMEM培养基(Gibco)中含80万单位青霉素,1.0g链霉素,10%灭活胎牛血清。
②细胞的培养:将肿瘤细胞接种于培养基中,置37℃,5%CO2培养箱中培养,3~5d传代。
③测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将第2代细胞用EDTA-胰酶消化液消化,并用培养基稀释成1×106/mL,加到96孔细胞培养板中,每孔100μL,置37℃,5%CO2培养箱中培养。接种24h后,分别加入用培养基稀释的100μg/mL、10μg/mL和1μg/mL样品,每孔100μL,每个浓度加3孔,置37℃,5%CO2培养箱中培养,72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT,每孔10μL,置37℃孵育3h,加入DMSO,每孔150μL,用振荡器振荡,使甲臢完全溶解,用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件下不含样品,含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照,计算样品对肿瘤细胞生长的IC50。
测试的结果如表5所示:
表5.化合物(Ⅰ)和(Ⅳ)对癌细胞株A-549生长的抑制作用
(2)根据实施例11,将丁酰氯分别用4-碘苯甲酰氯、3-甲氧基苯甲酰氯或肉桂酰氯代替,其他操作同实施例11,分别合成了喹唑啉类化合物(a),(b)和(c),结构如下所示:
根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(a),(b)和(c)进行了人肺癌细胞株A-549生物活性测试,测试结果表明喹唑啉类化合物(a),(b)和(c)对人肺癌细胞株A-549抑制效果均不明显,化合物(a),(b)和(c)对人肺癌细胞株A-549的抗癌活性远不如化合物(Ⅰ)。具体结果如表6所示:
表6.化合物(a)、(b)和(c)对癌细胞株A-549生长的抑制作用
上述抗癌活性体外测试实验表明:其它3个结构类似的化合物(a),(b)和(c)对人肺癌细胞株A-549生长的抑制作用均不明显。化合物(Ⅰ)对人肺癌细胞株A-549生长的抑制作用显著,明显优于化合物(a),(b)和(c)。
(3)参照文献(Rao,G.-W.et al.ChemMedChem,2013,8(6),928-933)的方法制备得到4-氯喹唑啉,再根据实施例1,将4-氯-6-硝基喹唑啉用4-氯喹唑啉代替,其他操作同实施例1,合成了喹唑啉类化合物(d),结构如下所示:
根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(d)进行了人肺癌细胞株A-549生物活性测试,测试结果表明喹唑啉类化合物(d)对人肺癌细胞株A-549的抗癌活性远不如化合物(Ⅰ)。具体结果如表7所示:
表7.化合物(d)对癌细胞株A-549生长的抑制作用
(4)根据实施例11,将丁酰氯分别用苯甲酰氯、丙酰氯、氯乙酰氯或异丁酰氯代替,其他操作同实施例11,分别合成了喹唑啉类化合物(e)、(f)、(g)和(h),结构如下所示:
根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(e)、(f)、(g)和(h)进行了人肺癌细胞株A-549生物活性测试,测试结果表明喹唑啉类化合物(e)、(f)、(g)和(h)对人肺癌细胞株A-549的抗癌活性不如化合物(Ⅰ)。具体结果如表8所示:
表8.化合物(e)、(f)、(g)和(h)对癌细胞株A-549生长的抑制作用
实施例19:抗癌活性体外测试
(1)将制得的化合物(Ⅰ)进行了人早幼粒白血病细胞株HL-60生物活性测试。
测试方法:四氮唑盐还原法(MTT法)。
细胞株:人早幼粒白血病细胞株HL-60。上述肿瘤细胞株购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
实验步骤如下:
(a)样品的准备:对于可溶样品,每1mg用40μL DMSO溶解,取2μL用1000μL培养基稀释,使浓度为100μg/mL,再用培养液连续稀释至使用浓度。
(b)细胞的培养
①培养基的配制:每1000mL DMEM培养基(Gibco)中含80万单位青霉素,1.0g链霉素,10%灭活胎牛血清。
②细胞的培养:将肿瘤细胞接种于培养基中,置37℃,5%CO2培养箱中培养,3~5d传代。
③测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将第2代细胞用EDTA-胰酶消化液消化,并用培养基稀释成1×106/mL,加到96孔细胞培养板中,每孔100μL,置37℃,5%CO2培养箱中培养。接种24h后,分别加入用培养基稀释的100μg/mL、10μg/mL和1μg/mL样品,每孔100μL,每个浓度加3孔,置37℃,5%CO2培养箱中培养,72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT,每孔10μL,置37℃孵育3h,加入DMSO,每孔150μL,用振荡器振荡,使甲臢完全溶解,用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件下不含样品,含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照,计算样品对肿瘤细胞生长的IC50。
测试的结果如表9所示:
表9.化合物(Ⅰ)对癌细胞株HL-60生长的抑制作用
(2)根据实施例11,将丁酰氯分别用3-甲氧基苯甲酰氯或肉桂酰氯代替,其他操作同实施例11,分别合成了喹唑啉类化合物(b)和(c),结构如下所示:
根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(b)和(c)进行了人早幼粒白血病细胞株HL-60生物活性测试,测试结果表明喹唑啉类化合物(b)和(c)对人早幼粒白血病细胞株HL-60抑制效果均不明显,化合物(b)和(c)对人早幼粒白血病细胞株HL-60的抗癌活性远不如化合物(Ⅰ)。具体结果如表10所示:
表10.化合物(b)和(c)对癌细胞株HL-60生长的抑制作用
上述抗癌活性体外测试实验表明:其它2个结构类似的化合物(b)和(c)对人早幼粒白血病细胞株HL-60生长的抑制作用均不明显。化合物(Ⅰ)对人早幼粒白血病细胞株HL-60生长的抑制作用显著,明显优于化合物(b)和(c)。
(3)根据实施例11,将丁酰氯分别用丙酰氯或特戊酰氯代替,其他操作同实施例11,分别合成了喹唑啉类化合物(f)和(j),结构如下所示:
根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(f)和(j)进行了人早幼粒白血病细胞株HL-60生物活性测试,测试结果表明喹唑啉类化合物(f)和(j)对人早幼粒白血病细胞株HL-60的抗癌活性不如化合物(Ⅰ)。具体结果如表11所示:
表11.化合物(f)和(j)对癌细胞株HL-60生长的抑制作用
实施例20:抗癌活性体外测试
(1)将制得的化合物(Ⅰ)进行了人宫颈癌细胞株Siha生物活性测试。
测试方法:四氮唑盐还原法(MTT法)。
细胞株:人宫颈癌细胞株Siha。上述肿瘤细胞株购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
实验步骤如下:
(a)样品的准备:对于可溶样品,每1mg用40μL DMSO溶解,取2μL用1000μL培养基稀释,使浓度为100μg/mL,再用培养液连续稀释至使用浓度。
(b)细胞的培养
①培养基的配制:每1000mL DMEM培养基(Gibco)中含80万单位青霉素,1.0g链霉素,10%灭活胎牛血清。
②细胞的培养:将肿瘤细胞接种于培养基中,置37℃,5%CO2培养箱中培养,3~5d传代。
③测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将第2代细胞用EDTA-胰酶消化液消化,并用培养基稀释成1×106/mL,加到96孔细胞培养板中,每孔100μL,置37℃,5%CO2培养箱中培养。接种24h后,分别加入用培养基稀释的100μg/mL、10μg/mL和1μg/mL样品,每孔100μL,每个浓度加3孔,置37℃,5%CO2培养箱中培养,72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT,每孔10μL,置37℃孵育3h,加入DMSO,每孔150μL,用振荡器振荡,使甲臢完全溶解,用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件下不含样品,含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照,计算样品对肿瘤细胞生长的IC50。测试的结果如表12所示:
表12.化合物(Ⅰ)对癌细胞株Siha生长的抑制作用
(2)根据实施例11,将丁酰氯分别用3-甲氧基苯甲酰氯或肉桂酰氯代替,其他操作同实施例11,分别合成了喹唑啉类化合物(b)和(c),结构如下所示:
根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(b)和(c)进行了人宫颈癌细胞株Siha生物活性测试,测试结果表明喹唑啉类化合物(b)和(c)对人宫颈癌细胞株Siha抑制效果均不明显,化合物(b)和(c)对人宫颈癌细胞株Siha的抗癌活性远不如化合物(Ⅰ)。具体结果如表13所示:
表13.化合物(b)和(c)对癌细胞株Siha生长的抑制作用
上述抗癌活性体外测试实验表明:其它2个结构类似的化合物(b)和(c)对人宫颈癌细胞株Siha生长的抑制作用均不明显。化合物(Ⅰ)对人宫颈癌细胞株Siha生长的抑制作用显著,明显优于化合物(b)和(c)。
(3)根据实施例11,将丁酰氯用环己基甲基氯甲酸酯代替,其他操作同实施例11,合成了喹唑啉类化合物(k),结构如下所示:
根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(k)进行了人宫颈癌细胞株Siha生物活性测试,测试结果表明化合物(k)对人宫颈癌细胞株Siha的抗癌活性远不如化合物(Ⅰ)。具体结果如表14所示:
表14.化合物(k)对癌细胞株Siha生长的抑制作用
。
Claims (10)
1.一种式(Ⅰ)所示的丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物:
2.一种如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物的制备方法,其特征在于所述的方法为:
(1)将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物混合,在有机溶剂A中,于碱性催化剂B的作用下,25~120℃进行反应,反应完全后,将反应液分离纯化,制得式(Ⅳ)所示化合物;所述有机溶剂A选自下列之一:氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺;所述的碱性催化剂B选自下列之一:吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠;
(2)将步骤(1)所得式(Ⅳ)所示的化合物溶解在有机溶剂D中,于还原剂E作用下,在25~100℃反应完全,反应液过滤,滤液减压浓缩后的浓缩物干燥,制得式(Ⅴ)所示的化合物;所述有机溶剂D为下列之一:氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺;所述还原剂E为下列之一:铁粉/浓盐酸、铁粉/醋酸、钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼;所述铁粉/浓盐酸是指铁粉与浓盐酸任意比例的混合、铁粉/醋酸是指铁粉与醋酸任意比例的混合,所述钯碳/甲酸铵是指钯碳与甲酸铵任意比例的混合,所述钯碳/水合肼是钯碳与水合肼任意比例的混合物;
(3)将步骤(2)所得式(Ⅴ)所示化合物与丁酰氯或丁酸酐混合,在碱性催化剂F作用下,于有机溶剂G中,-10~50℃反应完全,反应液经后处理,制得式(Ⅰ)所示的化合物;所述有机溶剂G为下列之一:四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲苯或苯;所述的碱性催化剂F为下列之一:吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠;
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于:步骤(1)中所述式(Ⅲ)所示化合物与式(Ⅱ)所示化合物、碱性催化剂B的投料物质的量之比为1.0﹕0.8~1.2﹕1.0~8.0,所述有机溶剂A的用量以式(Ⅲ)所示化合物的质量计为10~50mL/g。
4.如权利要求2所述的方法,其特征在于:步骤(1)中反应液的分离纯化的方法为:将反应液蒸除溶剂,取浓缩物用有机溶剂C将其溶解,获得溶解液,然后向溶解液中加入浓缩物1.0~2.0倍重量的柱层析硅胶,混匀后,蒸除溶剂,干燥,获得浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:0.1~10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,收集含目标组分的流出液,减压浓缩,干燥,获得式(Ⅳ)所示的化合物;所述有机溶剂C为下列之一:乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。
5.如权利要求2所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,当所述的还原剂E为铁粉/浓盐酸或者铁粉/醋酸,式(Ⅳ)所示的化合物与还原剂E中的铁粉、浓盐酸或醋酸的投料质量比为1.0﹕1.0~3.0﹕0.2~1.0;当所述的还原剂E为钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼,式(Ⅳ)所示的化合物与还原剂E中的钯碳、甲酸铵或水合肼的投料质量比为1.0﹕0.1~0.5﹕1.0~3.0;所述有机溶剂D的用量以式(Ⅳ)所示的化合物的质量计为10~50mL/g。
6.如权利要求2所述的方法,其特征在于:步骤(3)按照如下方法进行:于-10~10℃条件下,往式(Ⅴ)所示化合物和碱性催化剂F的有机溶剂G溶液中或者往式(Ⅴ)所示化合物和碱性催化剂F中滴加丁酰氯或丁酸酐的有机溶剂G溶液,滴毕,-10~50℃反应3~12小时,所得反应液经后处理得到得到式(Ⅰ)所示化合物;所述有机溶剂G的总用量以式(Ⅴ)所示化合物的质量计为11~100mL/g。
7.如权利要求2或6所述的方法,其特征在于:步骤(3)中所述的式(Ⅴ)所示化合物与丁酰氯或丁酸酐、碱性催化剂F的投料物质的量之比为1﹕1.0~8.0﹕1.0~3.0;所述有机溶剂G的用量以式(Ⅴ)所示化合物的质量计为11~100mL/g。
8.如权利要求2或6所述的方法,其特征在于:步骤(3)中反应液的后处理方法为:将反应液过滤,滤液蒸除溶剂,取浓缩物用有机溶剂H将其溶解,获得溶解液,然后向溶解液中加入浓缩物1.0~2.0倍重量的柱层析硅胶,混匀后,蒸除溶剂,干燥,获得浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:0.1~10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,收集含目标组分的流出液,减压浓缩,干燥,获得式(Ⅰ)所示的化合物;所述有机溶剂H为下列之一:乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。
9.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的丁酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗人乳腺癌药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用,其特征在于所述药物为具有抑制人乳腺癌细胞株MCF-7活性的药物。
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