CN102408453B - 水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物，结构式如下：
Figure DDA0000092714600000011
其制备方法为：向反应器加入2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇和水杨醛的无水甲醇溶液，在搅拌下滴加Co(NO3)2·6H2O的无水甲醇溶液和四乙基氢氧化铵的水溶液，室温搅拌4～5小时后过滤，滤液自然挥发，得到棕红色块状晶体，即为本发明的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物。这种配位化合物具有较高的抗癌活性，可以其为原料制备治疗人慢性髓原白血病的药物，与普遍使用的铂类和5-氟尿嘧啶抗癌药相比，具有抗癌活性和产品收率高、脂溶性和稳定性好、生产成本低、制备方法简单、制备环节中对环境无污染等特点，为开发抗癌药物提供了新途径。

Description

水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种新的具有抗癌活性的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物及其制备方法，以及该化合物在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
Schiff碱主要是指含有亚氨基官能团(-RC＝N-)的一类化合物，其杂化轨道上的N原子具有孤对电子，所以赋予它重要的化学与生物学上的意义，而备受人们的广泛关注。经研究发现Schiff碱这一高性能有机配体，可与多种金属离子配位制备结构新颖、性能独特的Schiff碱金属配位化合物，其金属配位化合物在药物、催化、腐蚀、农药、光致变色、新材料等领域都有广泛的应用。对于金属配合物用于肿瘤的研究始于16世纪，直到1969年首次报道顺铂具有抗肿瘤活性后，才使金属及其金属配位化合物在医药上的应用这一研究领域迅速发展，目前金属配位化合物已逐渐成为抗肿瘤药物研究中较为活跃的领域之一。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种具有抗癌活性的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物，及其制备方法，并公开了其在制备抗癌药物中的应用。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种具有抗癌活性的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物，其结构式如下：
所述水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物的制备方法为：
向反应器中加入2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇、水杨醛和无水甲醇，混匀，在搅拌下滴加Co(NO3)2·6H2O的无水甲醇溶液和四乙基氢氧化铵的水溶液，室温搅拌4～5小时后过滤，滤液自然挥发，得到棕红色块状晶体，即为水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物，属于正交晶系，空间群为Pna21。
所述2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇、水杨醛、Co(NO3)2·6H2O的物质的量之比为：(1～1.5)∶1.0∶(1～2.0)。
所述Co(NO3)2·6H2O的无水甲醇溶液中，Co(NO3)2·6H2O的浓度为21.8～29.1g/L。
所述四乙基氢氧化铵的浓度为0.20～0.25g/ml。
所述溶剂无水甲醇和水的总用量为2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇、水杨醛和Co(NO3)2·6H2O三者总质量的20～25倍。
所述室温是指20～25℃。
本发明的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物的熔点大于300℃，采用上述方法制备时，产率为75～80％。产物经红外光谱分析和元素分析，结果如下：
IR(KBr压片，cm-1)：3433(-OH)，1637(C＝N)，1538、1441(Ph-)，1084(Ph-O)，559(Co-N)，474(Co-O)。
元素分析C24H30Co2N3O11(M＝654.37)，计算值：C 44.05，H 4.62，N 6.52％；实验值：C43.99，H 4.51，N 6.50％。
晶体学数据：晶系属于正交晶系，空间群为Pna21，晶胞参数为
Figure BDA0000092714590000021
Figure BDA0000092714590000022
Figure BDA0000092714590000023
Figure BDA0000092714590000024
α＝90°，β＝90°，γ＝90°，
Figure BDA0000092714590000025
Z＝4，D＝1.611g.cm-3，F(000)＝1348，晶体尺寸大小为0.45×0.30×0.11mm，独立衍射点：4594。
本发明的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物是配体与钴离子形成了一个有两种配位环境的双核钴配位化合物，两个钴离子都是六配位，因分子内和分子间氢键而形成无限延展的三维空间结构。分子式为C24H30Co2N3O11，分子量为654.37。该配位化合物具有较高的抗癌活性，可以其为原料制备治疗人慢性髓原白血病的药物，与普遍使用的铂类和5-氟尿嘧啶抗癌药相比，本发明的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物具有抗癌活性高、生产成本低、脂溶性和稳定性好、制备方法简单、制备环节中对环境无污染、产品收率高等特点，为开发抗癌药物提供了新途径。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：制备具有抗癌活性的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物
向100mL圆底烧瓶中加入2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇(0.1192g，1.0mmol)和水杨醛(0.1121g，1.0mmol)的无水甲醇溶液(10mL)，在搅拌下慢慢滴加Co(NO3)2·6H2O(0.2910g，1.0mmol)的无水甲醇溶液(10mL)和四乙基氢氧化铵的水溶液(0.20g/ml)，室温搅拌4小时，过滤，滤液自然挥发，得到棕红色块状晶体，即为本发明的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物，产率76.2％，熔点大于300℃。
产物经红外光谱分析和元素分析，结果如下：
IR(KBr压片，cm-1)：3433(-OH)，1637(C＝N)，1538、1441(Ph-)，1084(Ph-O)，559(Co-N)，474(Co-O)。
元素分析C24H30Co2N3O11(M＝654.37)，计算值：C 44.05，H 4.62，N 6.52％；实验值：C43.99，H 4.51，N 6.50％。
晶体学数据：晶系属于正交晶系，空间群为Pna21，晶胞参数为
Figure BDA0000092714590000031
Figure BDA0000092714590000032
Figure BDA0000092714590000033
Figure BDA0000092714590000034
α＝90°，β＝90°，γ＝90°，Z＝4，D＝1.611g.cm-3，F(000)＝1348，晶体尺寸大小为0.45×0.30×0.11mm，独立衍射点：4594。
可以确定其结构式为：
Figure BDA0000092714590000036
实施例2：制备具有抗癌活性的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物
向100mL圆底烧瓶中加入2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇(0.1788g，1.5mmol)和水杨醛(0.1121g，1.0mmol)的无水甲醇溶液(20ml)，在搅拌下慢慢滴加Co(NO3)2·6H2O(0.582g，2.0mmol)的无水甲醇溶液(20mL)和四乙基氢氧化铵的水溶液(0.22g/ml)，室温搅拌4小时，过滤，自然挥发，得到棕红色块状晶体，即为本发明的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物，产率75.7％，熔点大于300℃。
实施例3：制备具有抗癌活性的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物
向100mL圆底烧瓶中加入2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇(0.2384g，2.0mmol)和水杨醛(0.2242g，2.0mmol)的无水甲醇溶液(25ml)，在搅拌下慢慢滴加Co(NO3)2·6H2O(0.582g，2.0mmol)的无水甲醇溶液(20mL)和四乙基氢氧化铵的水溶液(0.25g/ml)，室温搅拌5小时，过滤，滤液自然挥发，得到棕红色块状晶体，即为本发明的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物，产率78.4％，熔点大于300℃。
实施例4：制备具有抗癌活性的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物
向100mL圆底烧瓶中加入2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇(0.1788g，1.5mmol)和水杨醛(0.2242g，2.0mmol)的无水甲醇溶液(20ml)，在搅拌下慢慢滴加Co(NO3)2·6H2O(0.5820g，2.0mmol)的无水甲醇溶液(25mL)和四乙基氢氧化铵的水溶液(0.22g/ml)，室温搅拌5小时，过滤，滤液自然挥发，得到棕红色块状晶体，即为本发明的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物，产率77.9％，熔点大于300℃。
实施例5：制备具有抗癌活性的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物
向250mL圆底烧瓶中加入2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇(0.3576g，3.0mmol)和水杨醛(0.3363g，3.0mmol)的无水甲醇溶液(40ml)，在搅拌下慢慢滴加Co(NO3)2·6H2O(0.8730g，3.0mmol)的无水甲醇溶液(40mL)和四乙基氢氧化铵的水溶液(0.25g/ml)，室温搅拌5小时，过滤，滤液自然挥发，得到棕红色块状晶体，即为本发明的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物，产率80.2％，熔点大于300℃，。
试验例：本发明的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物(实施例1制备)，其体外抗癌活性测定是通过MTT实验方法实现的，其原理为：
MTT分析法：以代谢还原3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyl terrazolium bromide为基础，活细胞线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色MTT还原成不溶性蓝紫色的Formazan，死细胞无此酶，MTT不被还原，用DMSO溶解Formazan后，可用酶标仪测定特征波长的光密度，进行有关数据处理，得出结论。
以MTT分析法对K562细胞株进行分析，测定其IC50值，结果见表1，结论为：根据表中数据可知，本发明的抗癌药物，对人慢性髓原白血病的体外活性IC50值均低于顺铂和5-氟尿嘧啶(对照)的IC50值，说明本发明的抗癌药物具有较明显的体外抗癌活性。
表1水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物抗癌药物体外活性测试数据
  人慢性髓原白血病
  样品 IC50(μM)   5.461
  DDP IC50(μM)   9.3[1]
  5-FU IC50(μM)   65.2[2]
  方法   MTT
  细胞株   K562
参考文献：[1]钱平利，朱洁，刘泽源，中国临床医药研究杂志，2005，(137)：14795-14796。
[2]倪振杰，薛思佳，王静等，有机化学，2011，31(2)：222-226。

Claims (3)

1.一种水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物，其特征在于，其结构式如下：
Figure FDA0000394176200000011
2.权利要求1所述的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物的制备方法，其特征在于：向反应器中加入2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇、水杨醛和无水甲醇，混匀，在搅拌下滴加Co(NO3)2·6H2O的无水甲醇溶液和四乙基氢氧化铵的水溶液，室温搅拌4～5小时后过滤，滤液自然挥发，得到棕红色块状晶体，即为水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物；
其中，所述2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇、水杨醛、Co(NO3)2·6H2O的物质的量之比为：（1～1.5）：1.0：（1～2.0）；
所述Co(NO3)2·6H2O的无水甲醇溶液中，Co(NO3)2·6H2O的浓度为21.8～29.1g/L；
所述四乙基氢氧化铵的水溶液中，四乙基氢氧化铵的浓度为0.20～0.25g/ml；
所述溶剂无水甲醇和水的总用量为2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇、水杨醛和Co(NO3)2·6H2O三者总质量的20～25倍。
3.权利要求1所述的水杨醛类Schiff碱双核钴配位化合物在制备治疗人慢性髓原白血病药物中的应用。
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