CN103242349B - 5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物，其结构式如图1所示，其制备方法为：向反应器中加入5-氯水杨醛的甲醇溶液，在搅拌下滴加（R)-(-)-2-氨基-1-丁醇的甲醇溶液，加热、搅拌、回流2.5～4小时后，再滴加Cu(CH3COO)2·2H2O的甲醇溶液，室温搅拌3～5小时，过滤，滤液中加少量乙醚，静置，使溶剂挥发，7～14天后，得蓝绿色块状晶体，即为5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物。本发明的5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物，分子式为C45H56Cu4Cl4N4O11，分子量为1224.94，可以以其为原料用于制备治疗人结直肠癌、人肺腺癌、人结肠癌的药物，与普遍使用的顺铂类抗癌药相比，具有抗癌活性高、稳定性好、制备成本低、合成方法简单、对设备无腐蚀、对环境无污染、产品收率高等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的具有抗癌活性的5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物，及其制备方法，以及该配合物在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
据WHO统计，2008年全球新确诊的癌症患者多达1270多万，而过去的几年中，全球死于癌症的患者高达700万以上，预计到2020年癌症患者将达到2000多万。所以，癌症是威胁人类生命最为严重的疾病之一。目前对于癌症的治疗方法仍然是以药物治疗为主，因此寻找高效、低毒的抗癌药一直是人类不懈奋斗的目标，合成高效、低毒的新型抗癌药物，无论是在医学、生物学，还是在化学等学科领域都具有十分重要的意义。
以顺铂为代表的金属配合物的研制成功推动了抗癌药物的开发研究，带动了金属配合物在整个医学领域的发展，相继合成了一些高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物，尤其是一些Schiff碱类金属配合物，由于该类化合物中含有功能性官能团，具有各类生命现象所需要的一些理化性质和较好的抗细菌、抗病毒和抗肿瘤活性，倍受人们关注。再者有些金属配合物，分子中的有机配体能缩短顺磁中心离子间距离，具有良好的传递电子能力，配位聚合物也是分子磁性材料研究体系的优良构件，所以，功能性金属配位化合物在医药和材料科学等领域具有广阔的应用前景。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种具有抗癌活性的5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物，及其制备方法，并公开了其在制备抗癌药物中的应用，并对其磁学性质进行了研究。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物，其结构式如下：
所述5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物的制备方法为：向反应器中加入5-氯水杨醛的甲醇溶液，在搅拌下滴加（R)-(-)-2-氨基-1-丁醇的甲醇溶液，加热、回流、搅拌2.5～4小时后，在搅拌下滴加Cu(CH3COO)2·2H2O的甲醇溶液，室温搅拌3～5小时，过滤，滤液中加少量乙醚，静置，使溶剂挥发，7～14天后，得蓝绿色块状晶体，即为5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物，属于三斜晶系，空间群为P-1。
上述制备方法中，5-氯水杨醛、(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇、Cu(CH3COO)2·2H2O为反应物，甲醇和乙醚为溶剂，其中，5-氯水杨醛、(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇和Cu(CH3COO)2·2H2O三者物质的量之比为：1.0：1.0～1.5：1.0～2.0；溶剂甲醇的用量为(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇、5-氯水杨醛和Cu(CH3COO)2·2H2O三者总质量的25～35倍；乙醚与滤液的体积比为：10：1～2。
所述室温是指20～25℃。
采用上述方法制备5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物，产率为77.0～80.5%，产物的熔点为165～168℃，产物经红外光谱分析、紫外光谱分析、元素分析，结果如下：
红外光谱（KBr压片，cm-1）：3344（-OH），1637(νC=N)，1078（Ph-O），575（Cu-N），453（Cu-O）。
紫外光谱UV/Vis（CH3CH2OH）λmax：236nm，286nm，377nm。
元素分析C45H56Cu4Cl4N4O11(Mw:1224.94)：计算值：C 44.12，H 4.61，N 4.57%；实测值：C 43.95，H 4.72，N 4.53%。
晶体学数据：晶系属于三斜晶系，空间群为P-1。晶胞参数为 α＝105.626(2)°，β＝95.161(1)°，γ＝94.277(1)°， Z＝2，D＝1.509g.cm-3，F(000)＝1252，晶体尺寸大小为0.40×0.38×0.19mm。
所述5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物在制备治疗人结直肠癌、人肺腺癌、人结肠癌的药物中的应用。
本发明的5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物中，四个铜原子分别与对应的Schiff碱配体上的酚羟基氧、醇羟基氧以及亚胺氮原子相连，其中四个羟基氧原子和四个铜原子组成一个略微变形的立方烷六面体空间结构。氧原子与铜原子交替占据着这个六面体的八个角，并且配合物通过分子间氢键相互作用紧密的结合在一起。分子式为C45H56Cu4Cl4N4O11，分子量为1224.94，可以以其为原料用于制备治疗人结直肠癌、人肺腺癌、人结肠癌的药物，与普遍使用的顺铂类抗癌药相比，本发明的5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物具有抗癌活性高、稳定性好、制备成本低、合成方法简单、对设备无腐蚀、对环境无污染、产品收率高等特点，并且该配合物分子内还存在反铁磁相互作用，这为开发抗癌新药物以及研究金属配合物的磁学性质提供了新途径。
附图说明
图1为本发明的5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物的分子结构图。
图2为5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物的磁化率随温度变化的XMT-T曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：制备5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物
向反应瓶中加入溶有0.3122g（2.0mmol）5-氯水杨醛的无水甲醇溶液25ml，在搅拌下滴加溶有0.1782g（2.0mmol）（R)-(-)-2-氨基-1-丁醇的无水甲醇溶液25ml，加热、搅拌、回流4小时后，再滴加溶有0.3994g（2.0mmol）Cu(CH3COO)2·2H2O的无水甲醇溶液30ml，室温搅拌5小时，过滤，滤液中加8ml乙醚，静置，溶剂挥发，14天后，得蓝绿色块状晶体，即为5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物，产率为80.5%，熔点为165～167℃。
合成的5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物经红外光谱、紫外光谱、元素分析结果如下：
红外光谱（KBr压片，cm-1）：3344（-OH），1637(νC=N)，1078（Ph-O），575（Cu-N），453（Cu-O）。
紫外光谱UV/Vis（CH3CH2OH）λmax：236nm，286nm，377nm。
元素分析C45H56Cu4Cl4N4O11(Mw:1224.94)：计算值：C 44.12，H 4.61，N 4.57%；实测值：C 43.95，H 4.72，N 4.53%。
晶体学数据：晶系属于三斜晶系，空间群为P-1。晶胞参数为 α＝105.626(2)°，β＝95.161(1)°，γ＝94.277(1)°， Z＝2，D＝1.509g.cm-3，F(000)＝1252，晶体尺寸大小为0.40×0.38×0.19mm。
通过以上分析结果，可以确定其结构式为（图1所示）：
实施例2：制备5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物
向反应瓶中加入溶有0.1566g（1.0mmol）5-氯水杨醛的无水甲醇溶液20ml，在搅拌下滴加溶有0.1337g（1.5mmol）（R)-(-)-2-氨基-1-丁醇的无水甲醇溶液25ml，加热、搅拌、回流3.5小时后，再滴加溶有0.3994g（2mmol）Cu(CH3COO)2.2H2O的无水甲醇溶液25ml，室温搅拌4小时，过滤，滤液中加12ml乙醚，静置，溶剂挥发，14天后，得蓝绿色块状晶体，即为5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物，产率为77.8%，熔点为165～168℃。
实施例3：制备5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物
向反应瓶中加入溶有0.1566g（1mmol）5-氯水杨醛的无水甲醇溶液20ml，在搅拌下滴加溶有0.1337g（1.5mmol）（R)-(-)-2-氨基-1-丁醇的无水甲醇溶液20ml，加热、搅拌、回流2.5小时后，再滴加溶有0.2900g（1.5mmol）Cu(CH3COO)2.2H2O的无水甲醇溶液25ml，室温搅拌3小时，过滤，滤液中加10ml乙醚，静置，溶剂挥发，7天后，得蓝绿色块状晶体，即为5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物，产率为77.0%，熔点为165～168℃。
实施例4：制备5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物
向反应瓶中加入溶有0.1566g（1.0mmol）5-氯水杨醛的无水甲醇溶液20ml，在搅拌下滴加溶有0.0891g（1.0mmol）（R)-(-)-2-氨基-1-丁醇的无水甲醇溶液15ml，加热、搅拌、回流3小时后，再滴加溶有0.3994g（2.0mmol）Cu(CH3COO)2.2H2O的无水甲醇溶液25ml，室温搅拌4小时，过滤，滤液中加12ml乙醚，静置，溶剂挥发，14天后，得蓝绿色块状晶体， 即为5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物，产率为78.5%，熔点为165～167℃。
实施例5：制备5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物
向反应瓶中加入溶有0.1566g（1.0mmol）5-氯水杨醛的无水甲醇溶液20ml，在搅拌下滴加溶有0.1337g（2.0mmol）（R)-(-)-2-氨基-1-丁醇的无水甲醇溶液25ml，加热、搅拌、回流4小时后，再滴加溶有0.1997g（1.0mmol）Cu(CH3COO)2.2H2O的无水甲醇溶液25ml，室温搅拌4.5小时，过滤，滤液中加13ml乙醚，静置，溶剂挥发，14天后，得蓝绿色块状晶体，即为5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物，产率为79.8%，熔点为165～168℃。
实验例 本发明的5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物（实施例1制备），其体外抗癌活性测定是通过MTT实验方法实现的，其原理为：
MTT分析法：以代谢还原3-（4，5-dimethylthiazol-2-yl）-2,5-diphenylterrazolium bromide为基础，活细胞线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色MTT还原成不溶性蓝紫色的Formazan，死细胞无此酶，MTT不被还原，用DMSO溶解Formazan后，可用酶标仪测定特征波长的光密度，进行有关数据处理，得出结论。
以MTT分析法对HCT116、A549和HT29细胞株进行分析，测定其IC50值，结果见表1。由表1数据可知：本发明的抗癌药物对人结直肠癌细胞的体外抗癌活性IC50值低于顺铂（DDP）的IC50值，而对于人肺腺癌细胞和人结肠癌细胞的体外活性IC50值稍高于顺铂的IC50值，说明本发明的抗癌药物对这三类癌细胞都具有较明显的体外抗癌活性，尤其是对人结直肠癌细胞HCT116细胞株优于临床使用的抗癌药物顺铂。
表1 5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物抗癌药物体外活性测试数据
| 人结直肠癌细胞 | 人肺腺癌细胞 | 人结肠癌细胞 | |
| 样品IC50（μM） | 3.2 | 52.9 | 43.9 |
| DDP IC50（μM） | 3.71[1] | 24.9[2] | 25[3] |
| 方法 | MTT | MTT | MTT |
| 细胞株 | HCT116 | A549 | HT29 |
本发明的5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物（实施例1制备），其磁学性能研究如下：
5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物的磁性测试使用MPMS-XL-7 SQUID仪器完成，所有磁性数据均使用pascal常数进行抗磁校正，实验所用的样品管及样品薄膜等背景数据已被扣除。其磁化率随温度变化的χMT-T曲线见图2。
磁性测量结果表明：配合物的χMT值在室温下为1.69，略大于四个独立的Cu2+（g=2）自旋态理论值1.50cm3mol-1K(S=1/2,g=2)。随着温度的降低，χMT逐渐降低，在接近30K时开始骤然降低，在1.8K时达到最小值1.00cm3mol-1K。χMT值随着温度降低而下降的现象，表明：在Schiff碱四核铜配合物分子中存在反铁磁相互作用（θ=-7.28）。
参考文献：
[1]K.Hodkinson,Evaluation of the effect of DNA-PK inhibitors on platinum-induced DNA-damage and cell cycle progression in human colon cancer cells,Oncology Summer Scholarship2008,Final Report,1-7.
[2]T.Kikuchi,E.Uchiyama,M.Ukiya,et.al.,Cytotoxic and Apoptosis-Inducing Activities of Triterpene Acids from Poria cocos，J.Natural.Products.2011,74,137-144.
[3]S.Shobha Rani,S.Gurunath,R.Sriram andM.Sarangapani,Synthesis,characterization and in-vitro cytotoxic activity of n-alkyl derivatives of isatin,International Journal of Comprehensive Pharmacy,2010,3(02),1-6。
Claims (4)
1.一种5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物，其结构式如下：
2.权利要求1所述的5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物的制备方法，其特征在于：向反应器中加入5-氯水杨醛的甲醇溶液，在搅拌下滴加(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇的甲醇溶液，加热、搅拌、回流2.5～4小时后，在搅拌下滴加Cu(CH3COO)2·2H2O的甲醇溶液，室温搅拌3～5小时，过滤，滤液中加少量乙醚，静置，使溶剂挥发，7～14天后，得蓝绿色块状晶体，即为5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述5-氯水杨醛、(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇和Cu(CH3COO)2·2H2O三者物质的量之比为：1.0：1.0～1.5：1.0～2.0；甲醇的用量为(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇、5-氯水杨醛和Cu(CH3COO)2·2H2O三者总质量的25～35倍；乙醚与滤液的体积比为：10：1～2。
4.权利要求1所述的5-氯水杨醛Schiff碱四核铜配合物在制备治疗人结直肠癌、人肺腺癌的药物中的应用。
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