CN106866711B - 一种4-甲氧基水杨醛铜配合物及制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑甲氧基水杨醛铜配合物及制备方法与应用。4‑甲氧基水杨醛铜配合物结构式如图1所示，其制备方法为：将4‑甲氧基水杨醛和(S)‑(+)‑2‑氨基‑3‑苯基‑1‑丙醇加入至溶剂中溶解，搅拌一段时间后静置，干燥后即得手性席夫碱配体；将手性席夫碱配体溶解于乙醇中形成配体溶液，向配体溶液中在搅拌下持续滴加氯化铜溶液，滴加完毕后继续搅拌溶液，再进行过滤，将过滤后的滤液室温蒸发即可获得上述4‑甲氧基水杨醛铜配合物。本发明制备的配合物具有抗癌活性高、稳定性好、制备成本低、合成方法简单、对设备无腐蚀、对环境无污染、产品收率高等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-甲氧基水杨醛铜配合物及制备方法与应用。
背景技术
在医学上，癌是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。相对应的，起源于间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤。有少数恶性肿瘤不按上述原则命名，如肾母细胞瘤、恶性畸胎瘤等。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。
2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡，预计到2035年癌症患者将达到2400万人。所以，癌症是威胁人类生命最为严重的疾病之一。目前对于癌症的治疗方法仍然是以药物治疗为主，因此寻找高效、低毒的抗癌药一直是人类不懈奋斗的目标，合成高效、低毒的新型抗癌药物，无论是在医学、生物学，还是在化学等学科领域都具有十分重要的意义。
以顺铂为代表的金属配合物的研制成功推动了抗癌药物的开发研究，带动了金属配合物在整个医学领域的发展，相继合成了一些高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物，尤其是一些Schiff碱类金属配合物，由于该类化合物中含有功能性官能团，具有各类生命现象所需要的一些理化性质和较好的抗细菌、抗病毒和抗肿瘤活性，倍受人们关注。再者有些金属配合物，分子中的有机配体能缩短顺磁中心离子间距离，具有良好的传递电子能力，配位聚合物也是分子磁性材料研究体系的优良构件，所以，功能性金属配位化合物在医药和材料科学等领域具有广阔的应用前景。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种4-甲氧基水杨醛铜配合物，该配合物具有抗癌活性高、稳定性好、制备成本低、合成方法简单、对设备无腐蚀、对环境无污染、产品收率高等特点。
为了实现上述目的，本发明的配合物的技术方案为：
一种4-甲氧基水杨醛铜配合物，其结构式如下：
本发明中以4-甲氧基水杨醛和(S)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇制成手性席夫碱配体(S-Schiff-base)，并以该配体形成配合物，该配合物的结构是由两个独立的[Cu2(S-Schiff-base)2·CH3CH2OH]单元组成，不对称单元包含四个铜原子，四个去质子化的手性席夫碱配体和两个未配位的乙醇分子，两种铜阳离子由来自氯化物盐的两个氯离子作为桥连基团一起捕获，铜原子五配位，为畸变的三角双锥形空间构型。该结构极大的提高了配合物的抗癌活性，尤其对于人肺腺癌细胞的体外活性IC50值仅为顺铂的三分之一，同时使配合物具有更高的抗宫颈癌细胞的活性。
本发明的目的之二是提供一种上述锰离子配合物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明的制备方法的技术方案为：
一种上述4-甲氧基水杨醛铜配合物的制备方法，将4-甲氧基水杨醛和(S)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇加入至溶剂中溶解，搅拌一段时间后静置，干燥后即得手性席夫碱配体；将手性席夫碱配体溶解于乙醇中形成配体溶液，向配体溶液中在搅拌下持续滴加氯化铜溶液，滴加完毕后继续搅拌溶液，再进行过滤，将过滤后的滤液室温蒸发即可获得上述4-甲氧基水杨醛铜配合物。
本发明的目的之三是提供一种上述4-甲氧基水杨醛铜配合物在制备治疗癌症药物中的应用。
本发明的目的之四是提供一种上述4-甲氧基水杨醛铜配合物在制备治疗人肺腺癌或人宫颈癌的药物中的应用。
本发明的有益效果为：
本发明制备的4-甲氧基水杨醛铜配合物具有抗癌活性高、稳定性好、制备成本低、合成方法简单、对设备无腐蚀、对环境无污染、产品收率高等特点。与普遍使用的顺铂类抗癌药相比，本发明制备的4-甲氧基水杨醛铜配合物具有更高的抗癌活性，尤其对于人肺腺癌细胞的体外活性IC50值仅为顺铂的三分之一，同时使配合物具有更高的抗宫颈癌细胞的活性。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1为本发明的4-甲氧基水杨醛铜配合物的分子结构图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本发明中所述的溶剂为能够溶解4-甲氧基水杨醛和(S)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇的溶剂，可以为甲醇、乙醇、丙醇等。
正如背景技术所介绍的，为了制备抗癌活性更高的配合物，本发明提出了一种4-甲氧基水杨醛铜配合物。
本发明的一种典型的实施方式中，一种4-甲氧基水杨醛铜配合物，其结构式如下：
本实施方式中以4-甲氧基水杨醛和(S)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇制成手性席夫碱配体
(S-Schiff-base)，并以该配体形成配合物，两种铜阳离子由来自氯化物盐的两个氯离子作为桥连基团一起捕获，铜原子五配位，两个配合物能够组成包含四个铜原子、四个去质子化的手性席夫碱配体和两个未配位的乙醇分子的晶体，为畸变的三角双锥形空间构型。该结构极大的提高了配合物的抗癌活性，尤其对于人肺腺癌细胞的体外活性IC50值仅为顺铂的三分之一，同时使配合物具有更高的抗宫颈癌细胞的活性。
优选的，所述4-甲氧基水杨醛铜配合物是单斜晶系，P2(1)空间群。
优选的，所述4-甲氧基水杨醛铜配合物晶胞参数： α＝90.00°，β＝91.5780(10)°，γ＝90.00°，Z＝4，D＝1.410g.cm-3，F(000)＝1672，总衍射点数：19590，独立衍射点数：12888。
为了制备出上述4-甲氧基水杨醛铜配合物，本发明还提供了一种上述4-甲氧基水杨醛铜配合物的制备方法的实施方式，将4-甲氧基水杨醛和(S)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇加入至溶剂中溶解，搅拌一段时间后静置，干燥后即得手性席夫碱配体；将手性席夫碱配体溶解于乙醇中形成配体溶液，向配体溶液中在搅拌下持续滴加氯化铜溶液，滴加完毕后继续搅拌溶液，再进行过滤，将过滤后的滤液室温蒸发即可获得上述4-甲氧基水杨醛铜配合物。
为了更好的制备手性席夫碱配体，优选的，将(S)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇加入至溶剂中制备成(S)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇溶液，将4-甲氧基水杨醛加入至溶剂中制备成4-甲氧基水杨醛溶液，在搅拌下将4-甲氧基水杨醛溶液加入至(S)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇溶液中，搅拌一段时间后静置，干燥后即得手性席夫碱配体。
为了更好的反应，优选的，搅拌时间为4h。
为了迅速获得手性席夫碱配体，优选的，所述干燥为真空干燥。
为了使配体原料充分反应，优选的，4-甲氧基水杨醛和(S)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇的摩尔比为1:1。
为了使配体原料能够分散均匀，使反应充分，同时产品的分离提纯效率，优选的，溶剂选用甲醇。
为了提高配合物的提纯效率，优选的，所述氯化铜溶液中的溶剂为乙醇。
为了使配体与配位离子进行充分反应，优选的，所述滴加氯化铜溶液完毕后继续搅拌6h。
优选的，手性席夫碱配体与氯化铜的摩尔比为1:1。
本实施方式还提供了一种上述4-甲氧基水杨醛铜配合物在制备治疗癌症药物中的应用。
本实施方式还提供了一种上述4-甲氧基水杨醛铜配合物在制备治疗人肺腺癌或人宫颈癌的药物中的应用。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本申请的技术方案。
实施例1
一、配体的合成
将(S)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(10mmol)在搅拌下溶于15mL的乙醇中，再加入20mL 4-甲氧基水杨醛(10mmol)的乙醇溶液。将混合物室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应液真空蒸发至干。收集黄色固体并干燥，得(S)-4-甲氧基水杨醛缩2-氨基-3-苯基-1-丙醇席夫碱(Schiff-base)配体，收率：81％。
二、配合物的合成
把(S)-4-甲氧基水杨醛缩2-氨基-3-苯基-1-丙醇Schiff-base配体(0.2mmol)溶于10mL乙醇中，在持续搅拌下滴加氯化铜(0.2mmol)的10mL乙醇溶液。将反应溶液在室温下回流6小时。得黑色溶液。然后过滤溶液，将滤液在室温下静置以缓慢蒸发。2个星期后获得用于X射线衍射的单晶测试的铜配合物晶体。
配合物分子式：C36H40Cl2Cu2N2O7，分子量：810.70，元素分析(％):calc.C,53.33；H,4.97；N,3.46.Found:C,53.40；H,4.95；N,3.43；FT-IR(KBr,ν/cm-1):3417(w),1610(w),1534(w),1440(s),1223(w),1123(s),1029(s),837(w),745(s),600(m),483(m)。
根据单晶衍射，显示配合物是单斜晶系，P2(1)空间群。晶胞参数： α＝90.00°，β＝91.5780(10)°，γ＝90.00°，Z＝4，D＝1.410g.cm-3，F(000)＝1672，总衍射点数：19590，独立衍射点数：12888。
对于Schiff-base Cu(Ⅱ)配合物(如图1所示)，x-射线衍射表明由两个配合物单元组成能够组成包含四个铜原子、四个去质子化的手性席夫碱配体和两个未配位的乙醇分子的结构。两种铜阳离子由来自氯化物盐的两个氯离子作为桥连基团一起捕获。铜原子五配位，为畸变的三角双锥形空间构型。
本发明实施例1制备的配合物的体外抗癌活性测定是通过MTT实验方法实现的，其原理为：
MTT分析法：以代谢还原3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenylterrazolium bromide为基础，活细胞线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色MTT还原成不溶性蓝紫色的Formazan，死细胞无此酶，MTT不被还原，用DMSO溶解Formazan后，可用酶标仪测定特征波长的光密度，进行有关数据处理，得出结论。
以MTT分析法对A549和HeLa细胞株进行分析，测定其IC50值，结果见表1。由表1数据可知：本发明的抗癌药物对人肺腺癌细胞和人宫颈癌细胞的体外抗癌活性IC50值低于顺铂(DDP)的IC50值说明本发明的抗癌药物对这两类癌细胞都具有更加优异的体外抗癌活性。
表1
上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.一种4-甲氧基水杨醛铜配合物，其特征是，其结构式如下：
2.一种权利要求1所述的4-甲氧基水杨醛铜配合物的制备方法，其特征是，将4-甲氧基水杨醛和(S)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇加入至溶剂中溶解，搅拌一段时间后静置，干燥后即得手性席夫碱配体；将手性席夫碱配体溶解于乙醇中形成配体溶液，向配体溶液中在搅拌下持续滴加氯化铜溶液，滴加完毕后继续搅拌溶液，再进行过滤，将过滤后的滤液室温蒸发即可获得上述4-甲氧基水杨醛铜配合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，将(S)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇加入至溶剂中制备成(S)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇溶液，将4-甲氧基水杨醛加入至溶剂中制备成4-甲氧基水杨醛溶液，在搅拌下将4-甲氧基水杨醛溶液加入至(S)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇溶液中，搅拌一段时间后静置，干燥后即得手性席夫碱配体。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，4-甲氧基水杨醛和(S)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇的摩尔比为1:1。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述滴加氯化铜溶液完毕后继续搅拌6h。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，手性席夫碱配体与氯化铜的摩尔比为1:1。
7.一种权利要求1所述的4-甲氧基水杨醛铜配合物在制备治疗癌症药物中的应用。
8.一种权利要求1所述的4-甲氧基水杨醛铜配合物在制备治疗人肺腺癌或人宫颈癌的药物中的应用。
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