CN112341370B - 一种邻香兰素席夫碱铂配合物的合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种邻香兰素席夫碱铂配合物的合成方法及其应用，以邻香兰素和4‑苯基‑3‑氨基硫脲为原料合成席夫碱配体；再将配体与K2PtCl4反应制得铂配合物。在体外试验中，合成的铂配合物对人乳腺癌细胞株MCF‑7具有良好的抑制活性，能有效的抑制细胞迁移，使细胞停滞在S期阻断细胞增殖，适用于制备高效的抗肿瘤药物。
Description
【技术领域】
本发明属于化学合成技术领域，涉及到一种邻香兰素席夫碱铂配合物的合成方法及其应用。
【背景技术】
乳腺癌是最易发的癌症之一，对女性的身心健康造成了巨大的伤害。化学治疗是目前人类对方癌症的三大手段之一，临床上得到广泛应用，也被广泛应用于乳腺癌的治疗。化学治疗的主要药物均属细胞毒性化合物，对癌细胞缺乏选择性和特异性，在杀死癌细胞的同时也极大伤害正常的组织细胞，导致严重的毒副作用。化疗的基础是化疗药物，世界各国每年投入大量的人力物力和财力进行抗癌药物的研究。
目前，作为抗癌药物的金属药物主要是铂类抗癌药物，由于其抗癌活性强、作用谱较广，作用机制独特，与非铂类抗癌药物不产生交叉耐药性，是治疗许多肿瘤的首选药物，得到广泛使用。例如中国专利申请CN201210422936抗肿瘤二价铂配合物以及该配合物和其配体的制备方法，公开了含3-酮环丁烷-1,1-二羧酸根为离去基团的抗肿瘤铂(II)配合物，3-酮环丁烷-1,1-二羧酸根为铂配合物的离去基团配体；铂配合物其一是顺-[3-酮环丁烷-1,1-二羧酸根·二氨合铂(II)]；铂配合物其二是顺-[3-酮-1,1-环丁二羧酸根·反式-1,2-环己二胺合铂(II)]。
但是，铂类抗癌药物存在较大的毒副作用，接受治疗的癌症患者通常出现骨髓抑制如血小板低下、恶心呕吐，肾和神经损伤等严重毒副作用，自顺铂被应用于临床治疗后，很多研究开展铂类药物以改善顺铂作为化疗药物在临床应用中易产生耐药性且对肝脏、肾脏等器官造成毒副作用等不足。
因此研究毒性小的抗癌药物仍是抗癌药研究的主要方向之一，目前，有很多研究合成缩氨基硫脲类金属配合物用于治疗肿瘤，多是合成铜金属，鲜有以天然醛缩氨基硫脲双配体铂配合物的研究报道。
【发明内容】
针对上述问题，本发明提供了一种邻香兰素席夫碱铂配合物的合成方法及其应用，即一种邻香兰素缩4-苯基-3-氨基硫脲铂配合物的合成方法及其应用，本发明合成了邻香兰素席夫碱铂配合物(邻香兰素缩4-苯基-3-氨基硫脲铂配合物)，是一种二价铂配合物，铂金属离子与两个配体中的N、S原子形成四配位，并且在体外试验中，对乳腺癌肿瘤细胞株MCF-7具有良好的抗肿瘤活力，且对人正常肝细胞HL-7702的毒性较小，并能有效抑制细胞迁移和使细胞周期停滞，对抗肿瘤金属药物的发展具有重要作用。
本发明所述的一种邻香兰素席夫碱铂配合物的合成方法，其合成方法反应路线如下：
具体反应步骤如下：
1)将邻香兰素和4-苯基-3-氨基硫脲溶解于甲醇中，搅拌至溶解；所述的邻香兰素、4-苯基-3-氨基硫脲、甲醇，按照(8-12)mmol:(8-12)mmol:(45-55)mL的比例；
2)将上述混合溶液于65-75℃回流搅拌反应4-8h，得到白色溶液；
3)将上述白色溶液减压旋蒸，得到白色粉末，用少量的甲醇洗涤，烘干得到配体；
4)称取上述配体和K2PtCl4，加入到甲醇中，密封；所述的配体、K2PtCl4、甲醇，按照(0.08-0.12)mmol:(0.04-0.06)mmol:(4-6)mL的比例；
5)置于65-75℃的烘箱内加热4-6h，待金黄色晶体析出；
6)将上述析出的金黄色色晶体用甲醇洗涤，得到邻香兰素席夫碱铂配合物。
本发明步骤1)所述的邻香兰素、4-苯基-3-氨基硫脲、甲醇，按照10mmol:10mmol:50mL的比例。
步骤2)优选将上述混合溶液于70℃回流搅拌反应6h。
步骤3)所述的用少量的甲醇洗涤，是用少量的甲醇洗涤三次。
步骤4)所述的配体、K2PtCl4、甲醇，按照0.1mmol:0.05mmol:5mL的比例。
步骤5)优选置于70℃的烘箱内加热4h。
上述合成得到的邻香兰素席夫碱铂配合物，是邻香兰素缩4-苯基-3-氨基硫脲铂配合物，是金黄色的晶体，经分析检测：
①质谱分析，ESI+m/z:C30H28N6O4PtS2,796.13[M+H]+；
②元素分析，Anal.calcd(％)for C30H28N6O4PtS2,C,45.28；H,3.55；N,10.56；O,8.04；S,8.06.Found：C,45.33；H,3.54；N,10.60；O,8.01；S,8.03.；
③利用单晶衍射仪获取衍射数据，应用OLEX 2软件解析锌配合物晶体结构，如图1；
④晶体结构保存在剑桥晶体数据中心，CDCC NO.2031414。
本发明还涉及上述合成得到邻香兰素席夫碱铂配合物(邻香兰素缩4-苯基-3-氨基硫脲铂配合物)在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤细胞包括人乳腺癌细胞株。
和现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、本发明合成的邻香兰素席夫碱铂配合物(邻香兰素缩4-苯基-3-氨基硫脲铂配合物)为新结构，本发明第一次公布其结构。
2、本发明合成的邻香兰素缩4-苯基-3-氨基硫脲铂配合物能有效抑制乳腺癌肿瘤细胞株MCF-7，促使细胞周期停滞在S期，阻滞细胞复制。
3、与顺铂相比，本发明合成的邻香兰素缩4-苯基-3-氨基硫脲铂配合物对肿瘤细胞的活性强，但对正常细胞的肿瘤低。
4、本发明合成的邻香兰素缩4-苯基-3-氨基硫脲铂配合物能有效抑制细胞迁移。
5、采用本发明合成方法制备邻香兰素缩4-苯基-3-氨基硫脲铂配合物，反应温和，操作简单，成本低，适合规模化工业生产。
【附图说明】
图1是本发明实施例1得到的邻香兰素缩4-苯基-3-氨基硫脲铂配合物晶体结构的图。
图2是本发明实施例1得到的邻香兰素缩4-苯基-3-氨基硫脲铂配合物抑制MCF-7细胞迁移的图。
图3是本发明实施例1得到的邻香兰素缩4-苯基-3-氨基硫脲铂配合物对细胞周期分布的影响的图。
【具体实施方式】
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
实施例1：
一种邻香兰素席夫碱铂配合物的合成方法，即合成邻香兰素缩4-苯基-3-氨基硫脲铂配合物，合成方法反应路线如下：
具体反应步骤如下：
1)将10mmol的邻香兰素和10mmol的4-苯基-3-氨基硫脲溶解于50mL甲醇中，搅拌至溶解；
2)将上述混合溶液于70℃回流搅拌反应6h，得到白色溶液；
3)将白色溶液减压旋蒸，得到白色粉末，用少量的甲醇洗涤三次，烘干得到配体，产率：93.0％，质谱，ESI+m/z:C15H15N3O2S，301.09[M]+；
4)取一支试管，称取0.1mmol配体和0.05mmol K2PtCl4，继续加入5mL甲醇中，封口；
5)置于70℃的烘箱内加热4h便有金黄色晶体析出；
6)将析出的金黄色色晶体用甲醇洗涤3次，产率：85.0％；
分析检测：
质谱分析，ESI+m/z:C30H28N6O4PtS2,796.13[M+H]+；
元素分析，Anal.calcd(％)for C30H28N6O4PtS2,C,45.28；H,3.55；N,10.56；O,8.04；S,8.06.Found：C,45.33；H,3.54；N,10.60；O,8.01；S,8.03.；
利用单晶衍射仪获取衍射数据，应用OLEX 2软件解析锌配合物晶体结构，如图1；
晶体结构保存在剑桥晶体数据中心，CDCC NO.2031414。
实施例2：
一种邻香兰素席夫碱铂配合物的合成方法，即合成邻香兰素缩4-苯基-3-氨基硫脲铂配合物，合成方法反应路线同实施例1，具体反应步骤如下：
1)将8mmol的邻香兰素和12mmol的4-苯基-3-氨基硫脲溶解于45mL甲醇中，搅拌至溶解；
2)将上述混合溶液于65℃回流搅拌反应8h，得到白色溶液；
3)将白色溶液减压旋蒸，得到白色粉末，用少量的甲醇洗涤三次，烘干得到配体，产率：90.3％％，质谱，ESI+m/z:C15H15N3O2S，301.09[M]+；
4)取一支试管，称取0.08mmol配体和0.06mmol K2PtCl4，继续加入4mL甲醇中，封口；
5)置于65℃的烘箱内加热6h便有金黄色晶体析出；
6)将析出的金黄色色晶体用甲醇洗涤3次，质谱，ESI+m/z:C30H28N6O4PtS2,796.13[M+H]+，产率：81.6％。
实施例3：
一种邻香兰素席夫碱铂配合物的合成方法，即合成邻香兰素缩4-苯基-3-氨基硫脲铂配合物，合成方法反应路线同实施例1，具体反应步骤如下：
1)将12mmol的邻香兰素和8mmol的4-苯基-3-氨基硫脲溶解于55mL甲醇中，搅拌至溶解；
2)将上述混合溶液于75℃回流搅拌反应4h，得到白色溶液；
3)将白色溶液减压旋蒸，得到白色粉末，用少量的甲醇洗涤三次，烘干得到配体，产率：89.7％，质谱，ESI+m/z:C15H15N3O2S，301.09[M]+；
4)取一支试管，称取0.12mmol配体和0.04mmol K2PtCl4，继续加入6mL甲醇中，封口；
5)置于75℃的烘箱内加热5h便有金黄色晶体析出；
6)将析出的金黄色色晶体用甲醇洗涤3次，质谱，ESI+m/z:C30H28N6O4PtS2,796.13[M+H]+，产率：80.9％。
实验例1：
检测实施例1得到的邻香兰素席夫碱铂配合物(邻香兰素缩4-苯基-3-氨基硫脲铂配合物)(下文以铂配合物指代)的体外抗肿瘤活性(配体、K2PtCl4、上市药顺铂作为对照组)，实验步骤如下：
1)选用人乳腺癌细胞株MCF-7和人正常肝细胞株HL-7702进行了增殖抑制活性实验；
2)MTT试验：
①以1×105个细胞/mL的浓度加入180μL细胞至96孔中，继续培养18h；
②加入20μL不同浓度的铂配合物加入至每孔中，顺铂作为对照组；
③继续培养48h，加入MTT孵育4h后，缓慢去掉所有液体，继续加入100μL二甲基亚砜溶解；
利用酶标仪570nm/630nm双波长测量吸光度，计算IC50值，如表1所示：
备注：表1配体以及铂配合物对不同细胞株的IC50值(μM)，数值越小表明配合物对癌细胞的抑制活性越好。
结果表明：
对于这2株癌细胞，单纯的邻香兰素缩4-苯基-3-氨基硫脲配体(表1中的配体)及K2PtCl4的活性很低，二者形成配位之后具有良好的抗肿瘤活性，铂配合物的活性要比顺铂好且对正常细胞HL-7702的毒性比顺铂低。
实验例2：
细胞迁移试验：
①将MCF-7细胞种植到6孔板中，培养至细胞贴壁；
②用灭菌的牙签划线，吸去悬浮的细胞加入新的培养基；
③以3μM的浓度加入铂配合物(加药组)，培养12h拍照，如图2所示。
结果表明：
对照组(没有加入铂配合物)划线12h后，细胞会继续向空白处生长；加药组12h后，细胞很难再在空白的地方生长，说明药物能有效抑制细胞迁移。
实验例3：
细胞周期试验：
①将MCF-7细胞种植到10cm的培养皿中，培养至细胞贴壁；
②对照组不加铂配合物，设两组加药组分别为3μM、5μM的浓度加入铂配合物，培养48h；
③收集细胞，加入10mL 70％冰乙醇固定过夜；
④重新收集细胞，加入碘化丙啶染色30min；用流式细胞仪检测分析，各时期的细胞所占比例统计如图3所示。
结果表明：
对照组S期的细胞有38.7％，加3μM的铂配合物后停留在S期的细胞增加至45.3％，加5μM的铂配合物后停留在S期的细胞增加至53.9％，说明铂配合物能够有效抑制MCF-7细胞停滞在S期，从而阻止细胞复制。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明范围的限制。
Claims (5)
1.一种邻香兰素席夫碱铂配合物在制备抑制乳腺癌细胞的迁移药物中的应用，其特征在于：
所述的邻香兰素席夫碱铂配合物的合成方法，反应路线如下：
具体反应步骤如下：
1)将邻香兰素和1-苯基-3-氨基硫脲溶解于甲醇中，搅拌至溶解；所述的邻香兰素、1-苯基-3-氨基硫脲、甲醇，按照(8-12)mmol:(8-12)mmol:(45-55)mL的比例；
2)将上述混合溶液于65℃回流搅拌反应4-8h，得到白色溶液；
3)将上述白色溶液减压旋蒸，得到白色粉末，用少量的甲醇洗涤，烘干得到配体；
4)称取上述配体和K2PtCl4，加入到甲醇中，密封；所述的配体、K2PtCl4、甲醇，按照(0.08-0.12)mmol:(0.04-0.06)mmol:(4-6)mL的比例；
5)置于65-75℃的烘箱内加热4-6h，待金黄色晶体析出；
6)将上述析出的金黄色晶体用甲醇洗涤，得到邻香兰素席夫碱铂配合物。
2.根据权利要求1所述的一种邻香兰素席夫碱铂配合物在制备抑制乳腺癌细胞的迁移药物中的应用，其特征在于：步骤1)所述的邻香兰素、1-苯基-3-氨基硫脲、甲醇，按照10mmol:10mmol:50mL的比例。
3.根据权利要求1所述的一种邻香兰素席夫碱铂配合物在制备抑制乳腺癌细胞的迁移药物中的应用，其特征在于：步骤3)所述的用少量的甲醇洗涤，是用少量的甲醇洗涤三次。
4.根据权利要求1所述的一种邻香兰素席夫碱铂配合物在制备抑制乳腺癌细胞的迁移药物中的应用，其特征在于：步骤4)所述的配体、K2PtCl4、甲醇，按照0.1mmol:0.05mmol:5mL的比例。
5.根据权利要求1所述的一种邻香兰素席夫碱铂配合物在制备抑制乳腺癌细胞的迁移药物中的应用，其特征在于：步骤5)中是置于70℃的烘箱内加热4h。
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