CN108017608A - 一类黄酮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
一类黄酮衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一类具有治疗胰腺癌、胃癌、白血病、食管癌、宫颈癌、骨肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胶质瘤、卵巢癌等疾病的黄酮衍生物及其制备方法。
Description
技术领域
本发明属于黄酮衍生物的制备方法及在抗肿瘤方面的应用,属于有机合成领域。
背景技术
肿瘤的治疗一直是世界性的难题,肿瘤是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第二。肿瘤虽极具杀伤力且治愈率很低,但是商机巨大。目前肿瘤治疗药物不足,市场需求很大。2010年美国癌症治疗费用高达1250亿美元,据美国国立卫生研究院统计,2020年将增至2070亿美元。传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分, 致使其选择性低、毒性大。目前高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。
黄酮类化合物是一类重要的天然有机化合物,是植物在长期自然选择过程中产生的一类次生代谢产物。它广泛存在于高等植物及羊齿植物的根、茎、叶、花、果实等中,不仅数量种类繁多,而且结构类型复杂多样。研究发现,不论是天然产物还是合成的黄酮类化合物,都表现出一定的药理活性。例如,它能清除生物体内的自由基,具有抗氧化作用;另一方面,黄酮类化合物又具有很多重要的药理作用,对许多人类疾病具有治疗价值。已有文献报道其具有抗癌、抗氧化、抗炎、保肝、抗血栓形成、舒张血管、抗病毒、抗菌和抗过敏等多种药理活性,且无毒无害,对人类的肿瘤、衰老、心血管病等退变性疾病的治疗和预防有重要意义。但该类化合物因溶解度差、生物利用度不高等自身缺点而限制了临床上的广泛应用。
发明内容
为了对黄酮类化合物进一步更好的开发利用,本发明提供一类具有治疗胰腺癌、胃癌、白血病、食管癌、宫颈癌、骨肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胶质瘤、卵巢癌等疾病的黄酮衍生物及其制备方法。
该黄酮衍生物的结构式为:
其中R1、R2、R3为H或OH。
优选的,上述结构式中的R1、R2 、R3均为H,化学名称为:5,7-二羟基-2-(4-羟苯基)-6-甲氧甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-亚甲基)-4H-色烯-4-酮,其结构式为:
制备方法为:
(a)称芹菜素14.05g加入反应瓶中,加入1-2.5L甲醇搅匀,加入1.5~2.5倍摩尔比的甲醛溶液搅拌,滴加0.8-1.5倍摩尔比的1-甲基哌嗪,保持温度20-63℃反应1-12h;
(b)加热回流,过滤;滤液放置析出晶体,过滤收集滤饼,用甲醇、乙酸乙酯溶剂洗涤或重结晶,过滤,干燥得样品;
(c)提纯。
还优选的,上述结构式中的R1、R3均为H,R2 为OH,化学名称为:5,7-二羟基-2-(3,4-二羟苯基)-6-甲氧甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-亚甲基)-4H-色烯-4-酮,其结构式为:
制备方法为:
(a)称木犀草素14.05g加入反应瓶中,加入1-2.5L甲醇搅匀,加入1.5~2.5倍摩尔比的甲醛溶液搅拌,滴加0.8-1.5倍摩尔比的1-甲基哌嗪,保持温度20-63℃反应1-12h;
(b)加热回流,过滤;滤液放置析出晶体,过滤收集滤饼,用甲醇、乙酸乙酯溶剂洗涤或重结晶,过滤,干燥得样品;
(c)提纯。
还优选的,上述结构式中的R1、R2均为OH,R3 为H,化学名称为:3, 5, 7-三羟基-2-(3, 4-二羟苯基)-6-甲氧甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-亚甲基)-4H-色烯-4-酮,其结构式为:
制备方法为:
(b)称槲皮素14.05g加入反应瓶中,加入1-2.5L甲醇搅匀,加入1.5~2.5倍摩尔比的甲醛溶液搅拌,滴加0.8-1.5倍摩尔比的1-甲基哌嗪,保持温度20-63℃反应1-12h;
(b)加热回流,过滤;滤液放置析出晶体,过滤收集滤饼,用甲醇、乙酸乙酯溶剂洗涤或重结晶,过滤,干燥得样品;
(c)提纯。
为了增加溶解度和活性,该化合物可以制成盐,所用酸除了盐酸、硫酸、磷酸外,还可以是甲酸、乙酸,氨基酸等。
本化合物的制剂剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、混悬剂或注射剂;
本发明所述癌症包括胃癌、白血病、胰腺癌、食管癌、宫颈癌、骨肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胶质瘤、卵巢癌、宫颈癌、黑色素瘤、喉癌或甲状腺癌中的一种或多种。
附图说明
图1: 19a对Hela肿瘤细胞的增殖抑制作用
图2: 19a对A549肿瘤细胞的增殖抑制作用
图3: 19a对AGS肿瘤细胞的增殖抑制作用
图4: 19a对MCF7肿瘤细胞的增殖抑制作用
图5: 19a对SMMC-7721肿瘤细胞的增殖抑制作用
图6: 19a对AsPC-1肿瘤细胞的增殖抑制作用
图7: 19a对DU145肿瘤细胞的增殖抑制作用
图8: 19a对TE-1肿瘤细胞的增殖抑制作用
图9: 19a对HCT116肿瘤细胞的增殖抑制作用
图10:19a对U-2 OS肿瘤细胞的增殖抑制作用
图11:19a对SK-OV-3肿瘤细胞的增殖抑制作用
图12: 19a对U-251肿瘤细胞的增殖抑制作用
图13: 19a对BxPC-3肿瘤细胞的增殖抑制作用
图14: 19a对MV-4-11肿瘤细胞的增殖抑制作用
图15: 19a对人转移胰腺癌细胞AsPC-1的增殖抑制作用
图16: 19a对人原位胰腺腺癌细胞BxPC-3的增殖抑制作用
图17: 19a对人急性髓细胞白血病细胞MV-4-11的增殖抑制作用
图18: 19a对人胃癌细胞AGS的增殖抑制作用
图19: 19a对正常细胞的增殖抑制作用
图20: 实施例1合成的化合物MS图
图21: 实施例1合成的化合物13C-NMR图
图22: 实施例1合成的化合物1H-NMR图
图23: 实施例1合成的化合物HSQC图
图24: 实施例1合成的化合物HSBC图。
具体实施方式
实施例1
称芹菜素14.05g加入反应瓶中,加入1L甲醇搅匀;加入芹菜素2.5倍mol量甲醛溶液搅拌,滴加芹菜素0.8倍mol量1-甲基哌嗪,保持温度63℃反应12h,过滤;滤液放置析出晶体,过滤收集滤饼,用乙酸乙酯300mL、700 mL、700 mL加热回流提取3次,放置结晶24h以上,过滤,收集滤饼干燥得化合物,纯度98%。按照片剂的常规方法,加入适量辅料制备成片剂剂型。
化合物的合成路线:
化合物的结构鉴定:正离子模式MS鉴定:质谱图(图20)给出m/z 427的离子峰,推测m/z427为[M+H] +离子峰,推测化学组成为C23H26N2O6。
核磁鉴定:
图谱解析与结构确定(图21-24):1HNMR (600MHz, DMSO—d 6) δ:2.18(3H, s,N-甲基),3.28(3H,s,O-甲基),3.85(2H,s,H-11),4.59(2H,s,H-12) ,6.80(1H,s,H-3),6.94(2H,d,H-3′H-5′),7.91(2H,d,H-2′,H-6′) ,13.50(1H,s,5-羟基);13CNMR(600MHz,DMSO—d6) δ:45.42 (N-甲基),51.48 (C-2〞,C-6〞),52.29 (C-11),54.08((C-3〞,C-5〞) ,57.14(O-甲基) ,61.60(C-12),102.28(C-10),102.35(C-6),102.56(C-3),102.88(C-8),116.06(C-3′,C-5′) ,121.35(C-1′) ,128.31 (C-2′C-6′) , 155.12 (C-5) ,158.07(C-9) ,161.21 (C-4′),163.36 (C-2),165.45 (C-7) ,181.82 (C-4) 。
结合化学反应理论推测,鉴定该化合物为5,7-二羟基-2-(4-羟苯基)-6-甲氧甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-亚甲基)-4H-色烯-4-酮。
实施例2
称芹菜素14.05g加入反应瓶中,加入2.5L甲醇搅匀;加入芹菜素1.5倍mol量甲醛溶液搅拌,滴加芹菜素1.5倍mol量1-甲基哌嗪,保持温度20℃反应12h;加热回流,过滤;滤液放置24h以上析出晶体,过滤收集结晶,用甲醇溶解后过C18柱、硅胶柱、凝胶柱,较纯部位浓缩干燥即得化合物,纯度96%。按照胶囊剂的常规方法,加入适量辅料制备成胶囊剂剂型。
实施例3
称芹菜素14.05g加入反应瓶中,加入1.6L甲醇搅匀;加入芹菜素2倍mol量甲醛溶液搅拌,滴加芹菜素1.2倍mol量1-甲基哌嗪,保持温度46℃反应6h;加热回流,过滤;滤液放置析出晶体,过滤收集滤饼,用甲醇反复重结晶得纯品,收集滤饼干燥得化合物,纯度97%。按照颗粒剂的常规方法,加入适量辅料制备成颗粒剂剂型。
实施例4
称木犀草素14.05g加入反应瓶中,加入1L甲醇搅匀;加入木犀草素2.5倍mol量甲醛溶液搅拌,滴加木犀草素0.8倍mol量1-甲基哌嗪,保持温度63℃反应12h,过滤;滤液放置析出晶体,过滤收集结晶,用甲醇溶解后过C18柱、硅胶柱、凝胶柱,浓缩干燥即得化合物,纯度96%。按照片剂的常规方法,加入适量辅料制备成片剂剂型。
化合物的合成路线:
核磁鉴定:
1HNMR (600MHz , DMSO—d 6) δ:2.18(3H , s , N-甲基) , 3.27(3H , s , O-甲基), 3.84(2H , s , H-11) , 4.56(2H , s , H-12) , 6.83(1H , s , H-3) , 6.91(1H, d , H-5′) , 7.40(1H , d , H-2′) ,7.43(2H , dd , H-6′) , 13.52(1H , s , 5-羟基);13CNMR(600MHz,DMSO—d6) δ:45.45 (N-甲基) , 51.47 (C-2〞, C-6〞) , 52.30 (C-11) , 54.05((C-3〞, C-5〞) , 57.16 (O-甲基) , 61.63(C-12) , 102.27(C-10) ,102.36(C-6), 102.52(C-3) , 102.84(C-8) , 113.51(C-2′) , 116.13(C-5′),119.16(C-1′),128.83 (C-6′), 145.71 (C-3′),149.84 (C-4′), 155.14 (C-5),158.03(C-9) ,163.37 (C-2) , 165.45 (C-7) , 181.81 (C-4)。
结合化学反应理论推测,化学组成为C23H26N2O7,鉴定该化合物为5,7-二羟基-2-(3,4-二羟苯基)-6-甲氧甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-亚甲基)-4H-色烯-4-酮。
实施例5
称木犀草素14.05g加入反应瓶中,加入2.5L甲醇搅匀;加入木犀草素1.5倍mol量甲醛溶液搅拌,滴加木犀草素1.5倍mol量1-甲基哌嗪,保持温度20℃反应12h;加热回流,过滤;滤液放置24h以上析出晶体,过滤收集结晶,用甲醇溶解后过C18柱、硅胶柱、凝胶柱,较纯部位浓缩干燥即得化合物,纯度95%。按照胶囊剂的常规方法,加入适量辅料制备成胶囊剂剂型。
实施例6
称木犀草素14.05g加入反应瓶中,加入1.6L甲醇搅匀;加入木犀草素2倍mol量甲醛溶液搅拌,滴加木犀草素1.2倍mol量1-甲基哌嗪,保持温度46℃反应6h;加热回流,过滤;滤液放置析出晶体,过滤收集滤饼,用甲醇反复重结晶得纯品,收集滤饼干燥得化合物,纯度95%。按照颗粒剂的常规方法,加入适量辅料制备成颗粒剂剂型。
实施例7
称槲皮素14.05g加入反应瓶中,加入1L甲醇搅匀;加入槲皮素2.5倍mol量甲醛溶液搅拌,滴加槲皮素0.8倍mol量1-甲基哌嗪,保持温度63℃反应12h,过滤;滤液放置析出晶体,过滤收集结晶,用甲醇溶解后过C18柱、硅胶柱、凝胶柱,浓缩干燥即得化合物,纯度96%。按照片剂的常规方法,加入适量辅料制备成片剂剂型。
化合物的合成路线:
核磁鉴定:
1HNMR (600MHz, DMSO—d 6) δ:2.18(3H, s, N-甲基) , 3.26(3H, s, O-甲基) ,3.83(2H, s, H-11) , 4.56(2H, s, H-12) , 6.90(1H, d, H-5′) , 7.41(1H, d, H-2′), 7.44(2H, dd, H-6′) , 13.55(1H, s, 5-羟基);13CNMR(600MHz, DMSO—d6) δ:45.46(N-甲基),51.47 (C-2〞, C-6〞) ,52.28 (C-11) , 54.10((C-3〞, C-5〞) , 57.11 (O-甲基) , 61.63(C-12) , 102.26(C-10) , 102.36(C-6) , 102.87(C-8) , 113.58(C-2′) ,116.17(C-5′) , 119.1 5(C-1′) , 128.83 (C-6′), 135.82(C-3) , 145.71 (C-3′) ,149.86 (C-4′), 155.18(C-5) , 158.06(C-9) , 163.31 (C-2) , 165.45 (C-7) ,181.88 (C-4)。
结合化学反应理论推测,化学组成为C23H26N2O8,鉴定该化合物为3, 5, 7-三羟基-2-(3, 4-二羟苯基)-6-甲氧甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-亚甲基)-4H-色烯-4-酮。
实施例8
称槲皮素14.05g加入反应瓶中,加入2.5L甲醇搅匀;加入槲皮素1.5倍mol量甲醛溶液搅拌,滴加槲皮素1.5倍mol量1-甲基哌嗪,保持温度20℃反应12h;加热回流,过滤;滤液放置24h以上析出晶体,过滤收集结晶,用甲醇溶解后过C18柱、硅胶柱、凝胶柱,较纯部位浓缩干燥即得化合物,纯度97%。按照胶囊剂的常规方法,加入适量辅料制备成胶囊剂剂型。
实施例9
称槲皮素14.05g加入反应瓶中,加入1.6L甲醇搅匀;加入槲皮素2倍mol量甲醛溶液搅拌,滴加槲皮素1.2倍mol量1-甲基哌嗪,保持温度46℃反应6h;加热回流,过滤;滤液放置析出晶体,过滤收集滤饼,用甲醇反复重结晶得纯品,收集滤饼干燥得化合物,纯度95%。按照颗粒剂的常规方法,加入适量辅料制备成颗粒剂剂型。
实验例:
为证实本发明药物有治疗癌症的效果,用按实施例1制得的化合物(以下称19a),进行了以下试验研究:
一、研究目的
以顺铂为阳性对照药,采用MTS方法检测黄酮类化合物19a对体外培养的肿瘤细胞(14株)及正常细胞(大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞PC-12、大鼠心肌细胞H9c2、人肾上皮细胞293T、人肝细胞LO2和人胚肺成纤维细胞MRC-5)的增殖抑制活性,初步明确该化合物的抗肿瘤活性。
二、实验材料
1. 供试品
名称:黄酮类化合物19a。
2. 对照药
2.1 名称:顺铂(Cisplatin)。
2.2 临床适应证:顺铂临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤治疗,均能显示疗效。
2.3 来源和批号:顺铂(Cisplatin):购于中国药品生物制品检定所,产品批号:100401-200501,分子量为300.65D
3. 细胞种类
3.1 名称:
人宫颈癌细胞Hela 人非小细胞肺癌细胞A549
人胃腺癌细胞AGS 人乳腺癌细胞MCF7
人肝癌细胞SMMC-7721 人转移胰腺癌细胞AsPC-1
人前列腺癌细胞DU145 人食管癌细胞TE-1
人结肠癌细胞HCT116 人骨肉瘤细胞U-2 OS
人卵巢癌细胞SK-OV-3 人神经胶质瘤细胞U-251
人原位胰腺腺癌细胞BxPC-3 人急性髓细胞白血病细胞MV-4-11
大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞PC-12 大鼠心肌细胞H9c2
人肾上皮细胞293T 人肝细胞LO2
人胚肺成纤维细胞MRC-5
3.2 来源:细胞均购自上海细胞生物学研究所。
主要仪器设备
5. 主要试剂
三、实验方法
1. 主要溶液配制:
1.1 黄酮类化合物19a:
化合物溶于DMSO中,配制成30 mM(mol,以下出现的类同)的母液,-80℃保存备用。用前无血清培养基稀释。
1.2 阳性对照药:
顺铂溶于无菌水中,配制成30 mM的母液,过滤除菌,-80℃保存备用。用前无血清培养基稀释。
细胞培养:
从液氮中迅速取出装有细胞的冻存管,立即放入37℃水浴快速解冻约1 min,700rpm离心3 min,75%酒精擦试冻存管后,移入超净工作台,去除冻存液,加入含10%胎牛血清的完全培养液,吹打均匀后转入培养皿,置于37℃、5% CO2恒温细胞培养箱内培养。倒置显微镜下观察细胞生长融合至80%左右时,按1:2~1:3比例传代。取传代后生长状态良好的细胞用于实验。
实验分组及干预方法:
取对数生长期细胞,接种于细胞培养板中(贴壁细胞密度6×104个/mL,悬浮细胞密度2×105个/mL),待细胞融合至60%时弃去旧培养基,将细胞分为以下几组(每组平行设置4个复孔):
(1)正常对照组:用含10%胎牛血清的培养基继续培养。
(2)溶剂对照组:加入含1%溶剂及10%胎牛血清的培养基孵育。
(3)药物组:加入含相应药物浓度及10%胎牛血清的培养基孵育。
实验结束(孵育72 h)后,弃去旧培养基,各孔加入100 µL含有MTS检测试剂的培养基(悬浮细胞不用弃去旧培养基,直接向96孔板中加入20 µL MTS检测试剂),37℃孵育1~4h后检测OD490,以OD650值作为参考。实验操作严格按照MTS试剂检测说明书进行。
四、数据处理
细胞增殖抑制率按下式计算:抑制率(%)=(1-实验组OD值/正常对照组OD值)×100%。结果以(±s)表示,采用GraphPad Prism软件进行绘图并计算出IC50值。
五、实验结果
1. 黄酮类化合物19a抗肿瘤增殖活性初步筛选(抑制率)
1.1 黄酮类化合物19a对肿瘤细胞生存活性的抑制作用
实验结果如图1-14、表1所示:黄酮类化合物19a 10μM处理组对人转移胰腺癌细胞AsPC-1、人原位胰腺腺癌细胞BxPC-3、人急性髓细胞白血病细胞MV-4-11和人胃癌细胞AGS的抑制率大于50%。
表1 黄酮类化合物19a对肿瘤细胞的增殖抑制作用(±S)
2. 黄酮类化合物19a及阳性药抗肿瘤细胞增殖的IC50值测定
2.1 黄酮类化合物19a抗人转移胰腺癌细胞AsPC-1增殖的IC50值测定
实验结果如图15、表2所示:黄酮类化合物19a、顺铂对AsPC-1细胞的IC50值分别为2.41µM 、6.99µM。
表2 黄酮类化合物19a对人转移胰腺癌细胞AsPC-1的增殖抑制作用(±S)
2.2黄酮类化合物19a抗人原位胰腺腺癌细胞BxPC-3增殖的IC50值测定
实验结果如图16、表3所示:黄酮类化合物19a、顺铂对BxPC-3细胞的IC50值分别为0.76µM 、4.02 µM。
表3 黄酮类化合物19a对人原位胰腺腺癌细胞BxPC-3的增殖抑制作用(±S)
2.3黄酮类化合物19a抗人急性髓细胞白血病细胞MV-4-11增殖的IC50测定
实验结果如图17、表4所示:黄酮类化合物19a、顺铂对MV-4-11细胞的IC50值分别为3.61 µM 、3.07 µM。
表4 黄酮类化合物19a对人急性髓细胞白血病细胞MV-4-11的增殖抑制作用(±S)
2.4 黄酮类化合物19a抗人胃癌细胞AGS增殖的IC50测定
实验结果如图18、表5所示:黄酮类化合物19a、顺铂对AGS细胞的IC50值分别为3.48 µM、5.73 µM。
表5 黄酮类化合物19a对人胃癌细胞AGS的增殖抑制作用( ±S)
3. 黄酮类化合物19a对正常细胞增殖抑制活性的IC50测定
实验结果如图19、表6所示:黄酮类化合物19a对大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞PC-12、大鼠心肌细胞H9c2、人肾上皮细胞293T、人胚肺成纤维细胞MRC-5和人肝细胞LO2细胞增殖抑制活性的IC50分别为30.29 µM 、20.73 µM、39.51 µM、32.81 µM、24.40 µM。
表6 黄酮类化合物19a对正常细胞的增殖抑制作用(±S)
六、结论与讨论
实验结果表明,黄酮类化合物19a对肿瘤细胞的增殖抑制活性具有一定的选择性,对肿瘤细胞AsPC-1、BxPC-3、 MV-4-11和AGS的增殖活性抑制作用最为显著,且对检测的正常细胞毒性较小。
Claims (12)
1.一种结构如下的黄酮类衍生物:
其中R1、R2、R3为H或OH。
2.如权利要求1所述的黄酮类衍生物,其特征在于:R1、R2 、R3均为H。
3.如权利要求1所述的黄酮类衍生物,其特征在于:R1、R3均为H,R2 为OH。
4.如权利要求1所述的黄酮类衍生物,其特征在于:R1、R2均为OH,R3 为H。
5.如权利要求2所述的黄酮类衍生物,其特征在于所述的黄酮类衍生物的制备方法包括如下步骤:
称芹菜素14.05g加入反应瓶中,加入1-2.5L甲醇搅匀,加入1.5~2.5倍摩尔比的甲醛溶液搅拌,滴加0.8-1.5倍摩尔比的1-甲基哌嗪,保持温度20-63℃反应1-12h;
加热回流,过滤;滤液放置析出晶体,过滤收集滤饼,用甲醇、乙酸乙酯溶剂洗涤或重结晶,过滤,干燥得样品;
将步骤(b)所得的样品提纯。
6.如权利要求3所述黄酮类衍生物,其特征在于所述的黄酮类衍生物的制备方法包括如下步骤:
称木犀草素14.05g加入反应瓶中,加入1-2.5L甲醇搅匀,加入1.5~2.5倍摩尔比的甲醛溶液搅拌,滴加0.8-1.5倍摩尔比的1-甲基哌嗪,保持温度20-63℃反应1-12h;
加热回流,过滤;滤液放置析出晶体,过滤收集滤饼,用甲醇、乙酸乙酯溶剂洗涤或重结晶,过滤,干燥得样品;
将步骤(b)所得的样品提纯。
7.如权利要求4所述黄酮类衍生物,其特征在于所述的黄酮类衍生物的制备方法包括如下步骤:
称槲皮素14.05g加入反应瓶中,加入1-2.5L甲醇搅匀,加入1.5~2.5倍摩尔比的甲醛溶液搅拌,滴加0.8-1.5倍摩尔比的1-甲基哌嗪,保持温度20-63℃反应1-12h;
加热回流,过滤;滤液放置析出晶体,过滤收集滤饼,用甲醇、乙酸乙酯溶剂洗涤或重结晶,过滤,干燥得样品;
将步骤(b)所得的样品提纯。
8.根据权利要求1所述的黄酮类衍生物,其特征在于所述黄酮类衍生物与酸反应制成盐类化合物。
9.根据权利要求8所述的黄酮类衍生物,特征在于所述酸包括甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、或氨基酸中的一种或多种组成。
10.根据权利要求根据权利要求1-9任一项所述的黄酮类衍生物,其特征在于所述黄酮类衍生物的制剂剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、混悬剂或注射剂。
11.根据权利要求1-9任一项所述的黄酮类衍生物,其特征在于所述衍生物在治疗癌症中的应用。
12.根据权利要求11所述的黄酮类衍生物,其特征在于所述癌症为胰腺癌、胃癌、白血病、食管癌、宫颈癌、骨肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胶质瘤、卵巢癌、宫颈癌、黑色素瘤、喉癌或甲状腺癌中的一种或多种。
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