KR20120074264A - 헤테로사이클릭 치환된 아카르다이트 유도체 및 그 용도 - Google Patents

헤테로사이클릭 치환된 아카르다이트 유도체 및 그 용도 Download PDF

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KR20120074264A
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아이후아 장
솅타오 유안
구앙 쳉
이펭 센
안쳉 지
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Abstract

본원 발명은 헤테로사이클릭 치환된 아카르다이트 유도체, 즉 일반식 (1) 또는 일반식 (2)의 화합물들 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 염들, 여기서 A는 모노치환된 또는 폴리치환된 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 피롤 또는 피리미딘이며, 상기 치환기는 할로겐, C1-5알킬, C1 - 5할로알킬, C1 - 5알콕시, C1 - 5할로알콕시, C1 - 5알킬아미노, C1 - 5할로알킬아미노, 아미노 또는 니트릴이며; R1은 C1 - 5알킬이며; R2 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시에서 선택된 하나 이상의 기이며; 그리고R는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시에서 선택된 하나 이상의 기임, 그리고 이들의 용도를 개시한다. 본원 발명의 화합물 및 이의 제약학적으로 수용가능한 염은 종양 또는 백혈병의 치료에 사용될 수 있다.
Figure pct00073
[1]

Description

헤테로사이클릭 치환된 아카르다이트 유도체 및 그 용도 {HETEROCYCLIC SUBSTITUTED ACARDITE DERIVATES AND USE THEREOF}
본원 발명은 방향족 헤테로사이클릭 치환된 아카르다이트 유도체 및 그 용도에 대한 것이다. 또한, 본원 발명은 방향족 헤테로사이클릭 치환된 아카르다이트 유도체 및 그의 제약학적으로 수용가능한 염들의 종양 또는 백혈병 치료에 있어서의 용도에 대한 것이다.
종양의 분자적 메커니즘들에 대한 보다 나은 이해로부터, 종양 분자들의 표적 요법에 대한 연구는 중요한 진보를 이루었다. 단백질 키나아제 억제제는 새롭게 개발된 표적 요법 약물들 중 하나이며, 이는 세포-내 분자 전달 경로의 차단을 통하여 종양 세포들의 생존, 증식 및 질병의 진행에 작용한다. Raf 키나아제들은 Raf/MEK/ERK의 신호 전달 경로에서 결정적인 역할을 한다. 비록 정상 조직들에서 Raf 키나아제의 작용은 아직 밝혀지지 않았으나, 현재까지의 기본적 그리고 임상적 연구 결과들은, 신세포암종, 간세포암종, 흑색종 및 비-소세포(non-small cell) 폐암을 포함하는 다양한 고형 종양들에서 Raf 유전자의 상향 조정(upregulation) 및 그 단백질의 과잉발현(overexpression)이 나타난다는 것을 보여준다. 현재, Raf 키나아제들에 대한 더 많은 단일-표적 및 다중-표적 요법 약물들이 성공적으로 개발되고 임상적으로 적용되고 있으며, 예를 들면, 소라페닙(sorafenib) 및 에를로티닙(erlotinib)은 우수한 임상 결과를 달성하였고, 항-종양 요법은 "분자 표적 요법"의 시대로 접어들었다.
CN200810129360.6 호는 특정 종양들에 대한 억제 효과가 기대되는 A환에 치환기가 없거나 또는 카바밀기를 갖는 일 종류의 방향족 헤테로사이클릭 치환된 아카르다이트 유도체들을 개시하였으며, 예비적 약물학 실험에서 일부 화합물들의 효과가 소라페닙보다 우수한 것으로 밝혀졌다.
본원 발명의 목적은 현존하는 기술에 기초한 구조적 변형을 통하여 보다 개선된 의학적 가치를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 치환된 아카르다이트 유도체를 제공하는 것이다. 본원 발명에서 특정 치환기를 A 고리에 추가, 특히 퀴나졸린, 피롤 또는 피리미딘 고리들에 치환기를 추가한 후, 이 화합물들의 특정 종양들에 대한 억제적 활성 및 선택성은 크게 증가되었으며, 이 화합물들의 흡수율(absorptivity) 및 이용률(utilization rate)이 증가되었고 독성 부작용은 감소되었다.
본원 발명의 목적은 또한 이 화합물 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염들을 종양 또는 백혈병의 치료에 사용하는 용도를 제공하는 것이다.
본원 발명의 헤테로사이클릭 치환된 아카르다이트 유도체는 이하의 식들 [1] 및 [2]에 의하여 대표될 수 있다:
Figure pct00001
여기서,
A는 모노치환된 또는 폴리치환된 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 피롤 또는 피리미딘, 바람직하게는 모노치환된 또는 폴리치환된 퀴나졸린, 피롤 또는 피리미딘이며, 또한 바람직하게는 모노치환된 또는 폴리치환된 퀴나졸린이며; 본원 발명에서 상기 치환기는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 아미노 또는 니트릴, 바람직하게는 할로겐, C1 - 5알킬, C1 - 5할로알킬, C1 - 5알콕시, C1 - 5할로알콕시, C1 - 5알킬아미노, C1 - 5할로알킬아미노, 아미노 또는 니트릴이며, 더욱 바람직하게는 할로겐, C1 - 5알킬, C1 - 5할로알킬, C1 - 5알콕시, C1 - 5할로알콕시, 아미노 또는 니트릴이고; 더욱더 바람직하게는 할로겐, 아미노, C1 - 5알킬 또는 C1 - 3알콕시, 특히 바람직하게는 Cl, Br, F, 아미노, 메톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 t-부틸이다.
R1은 알킬, 더욱 바람직하게는 C1 - 5알킬, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이다.
R2는 하나 또는 그 이상이, 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시에서 선택된 것이며; 바람직하게는 하나 또는 그 이상이, 수소, 할로겐, C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시, C1-5할로알킬 또는 C1 - 5할로알콕시에서 선택되며, 가장 바람직하게는 하나 또는 그 이상이 H, Cl, Br, F, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 또는 트리플루오로메틸에서 선택된다.
R3은 하나 또는 그 이상이, 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, C1 -5 할로알킬 또는 C1 - 5할로알콕시에서 선택되며, 바람직하게는 하나 또는 그 이상이, 수소, 할로겐, C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시, C1 - 5할로알킬 또는 C1 - 5할로알콕시에서 선택되고, 가장 바람직하게는 하나 또는 그 이상이, H, Cl, Br, F, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 또는 트리플루오로메틸에서 선택된다.
본원 발명에서 위 화합물의 제약학적으로 수용가능한 염들은 이하에서 선택된다:
a) 무기산들 및 유기산들의 염기성 염들, 여기서 산은 하이드로클로릭 애시드, 하이드로브로믹 애시드, 설퍼릭 애시드, 포스포릭 애시드, 메실레이트, 트리플루오로메탄술포닉 애시드, 벤젠 술포닉 애시드, 파라톨루엔술포닉 애시드, 1-나프탈렌 술포닉 애시드, 2-나프탈렌 술포닉 애시드, 아세틱 애시드, 트리플루오로아세틱 애시드, 말릭 애시드, 타르타릭 애시드, 사이트릭 애시드, 락틱 애시드, 옥살릭 애시드, 숙시닉 애시드, 푸마릭 애시드, 말레익 애시드, 벤조익 애시드, 살리실릭 애시드, 페닐아세틱 애시드 또는 알몬즈(almonds) 애시드로부터 선택되며;
b) 유기 및 무기 염기의 산성염들, 여기서 카티온은 알칼리 금속 카티온, 알칼리 토금속 카티온, 암모니움 카티온, 지방족-치환된 암모니움 카티온 또는 방향족-치환된 암모니움 카티온에서 선택됨.
식 1 화합물의 제조
방법 1: 표적 화합물은 치환된 헤테로사이클릭 2-카르복실레이트를 출발 물질들로 하여 아실 클로리네이션, 아미노알킬화, 두-단계 축합 및 염 형성 반응 그리고 이하의 루트를 통하여 수득 된다:
Figure pct00002

방법 2: 표적 화합물은 치환된 헤테로사이클릭 2-카르복실레이트를 출발 물질들로 하여 아실 클로리네이션, 아미노알킬화, 축합 및 염 형성 반응 그리고 이하의 루트를 통하여 수득 된다:
Figure pct00003

식 2의 화합물의 제조
표적 화합물은 할로겐 치환된 헤테로사이클을 출발 물질들로 하여 두-단계 축합 및 염 형성 반응 그리고 이하의 루트를 통하여 수득 된다:
Figure pct00004
전술한 반응 루트들에서 치환기들 A, R1, R2 및 R3은 위에 설명한 의미들을 갖는다.
본원 발명의 유익한 효과들은 다음과 같다:
본원 발명의 유도체들은 raf 키나아제 억제 활성을 갖는다. 이 화합물의 작용 메커니즘은, 키나아제를 억제하며 그리고 ras 단백질 신호 전달 연결을 차단하고, 이로써 아키블라스토마들(achiblastomas), 이를테면 악성 종양들 (예를 들면, 방광암, 폐암, 췌장암), 척수증 (예를 들면, 골수성 백혈병) 또는 선종 (예를 들면, 대장의 융모 선종)의 성장을 억제함으로써 종양 세포들의 생존, 증식 및 질병의 진행에 작용하는 것이다.
실험 결과들은 본원발명의 A고리에 추가된 특별한 치환기를 갖는 화합물들이 A 고리에 치환기가 없거나 오직 카르바밀 뿐인 전술한 화합물들에 비하여 보다 강력한 항종양 활성을 가짐을 보여주며, 이들은 종양 세포 전이 및 종양 혈관신생에 대한 효과 측면에서 소라페닙보다 명백히 더욱 강력하다. 정상의 인간 제대 정맥(umbilical vein) 내피 세포들에 대한 테스트로부터 이 부분의 화합물들이 정상의 인간 세포들, 이를테면 내피 세포에 보다 낮은 독성을 가지며, 이는 안전하고 신뢰할 수 있으나, 항-종양 활성을 얻기 위하여 종양 혈관신생을 억제할 수 있음을 밝혀내었다. 생체 조건의 누드 마우스 이식 모델 실험은 본원 발명의 화합물이 인간의 간 및 신장 암에 대하여 억제 효과를 가지며 그 효과는 소라페닙보다 강력하고, 이는 폐암에 대하여 보다 명백한 효과를 가졌으며 양성 대조 약물 소라페닙보다 효과가 현저히 우수함을 증명하였다. 이 결과는 본원 발명의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 염들이 암 또는 백혈병의 치료를 위한 약물에, 특히 폐암 치료를 위하여 사용되는 약물들에 사용될 수 있음을 보여준다.
융점은 전자 융점 장치로 측정되었으며 온도계는 보정되지 않았고; 원소 분석기는 Foss-Heraeus 타입이었으며; 그리고 질량분석기는 전기분무 질량분석기(electrospray ionization mass spectrometry)였다.
A: 방법 1에 따른 일반식 1을 갖는 방향족 헤테로사이클릭 치환된 아카르다이트 유도체의 제조
Figure pct00005
실시예 1: 4-클로로-6-메톡시퀴놀리닐-2-카르보닐 클로라이드의 제조
50g의 4-하이드록시-6-메톡시-2-퀴놀린카르복실릭 애시드 및 100ml의 티오닐 클로라이드가 삼구(three-necked) 플라스크 내로 추가되었으며, 반응이 종결될 때까지 17시간 동안 가열되고 환류되었다. 여액에 톨루엔이 추가되었으며 진공 하에서 농축하여 수득 황색 고체, 즉 4-클로로-6-메톡시퀴놀리닐-2-카르보닐 클로라이드를 건조 중량 50g을 수득하였다.
실시예 2: 4-클로로-7- 플루오로퀴나졸리닐-2-카르보닐 클로라이드의 제조
실시예 1의 방법을 참조하여 4-하이드록시-7-플루오로-2-퀴나졸린카르복실릭 애시드로부터 제조되었다.
실시예 3: 4-메톡시-5- 클로로피리미딘-2-카르보닐 클로라이드의 제조
실시예 1의 방법을 참조하여 4-메톡시-5-하이드록시-2-피리미딘카르복실릭 애시드로부터 제조되었다.
실시예 4: 4-클로로-7-아미노-이소퀴놀릴-2-카르보닐 클로라이드의 제조
실시예 1의 방법을 참조하여 4-하이드록시-7-아미노-2-퀴나졸린카르복실릭 애시드로부터 제조되었다.
실시예 5: 5-메틸-4-클로로피롤일-2-카르보닐 클로라이드의 제조
실시예 1의 방법을 참조하여 5-메틸-4-하이드록시-2-피롤카르복실릭 애시드로부터 제조되었다.
실시예 6: 4-클로로-6-메톡실-N-메틸-2-퀴놀리닐 포름아마이드의 제조
10g의 4-클로로-6-메톡시퀴놀리닐-2-카르보닐 클로라이드 (실시예 1로부터 수득 된 것)가 200ml의 2M 메틸아민 에탄올 용액과 0℃ 하에서 36 시간 동안 반응이 종결될 때까지 반응되었다. 용매가 진공 하에서 증발되었으며 잔여물에 물을 추가하고 골고루 교반하였다. 에틸 아세테이트가 추출을 위하여 첨가되었으며 에틸 아세테이트 층은 무수 소듐 설페이트로 건조되었다. 에틸 아세테이트 층이 진공 하에서 제거되어 9g의 4-클로로-6-메톡시-N-메틸-2-퀴놀린 카르복사마이드가 수득되었다.
실시예 7: 4-클로로-7-플루오로-N-메틸-2-퀴나졸린 메탄아마이드의 제조
실시예 6의 방법을 참조하여, 4-클로로-7-플루오로퀴나졸리닐-2-카르보닐 클로라이드로부터 제조되었다.
실시예 8: 4-메톡실-5-클로로-N-메틸-2-피리미딘카르복사마이드의 제조
실시예 6의 방법을 참조하여, 4-메톡실-5-클로로피리미디닐-2-카르보닐 클로라이드로부터 제조되었다.
실시예 9: 4-클로로-7-아미노-N-메틸-2-이소퀴놀린카르복사마이드의 제조
실시예 6의 방법을 참조하여, 4-클로로-7-아미노이소퀴놀릴-2-카르보닐 클로라이드로부터 제조되었다.
실시예 10: 5-메틸-4-클로로-N-메틸-2-피롤 카르복사마이드의 제조
실시예 6의 방법을 참조하여, 5-메틸-4-클로로피롤릴-2-카르보닐 클로라이드로부터 제조되었다.
실시예 11: 4-(2-(N- 메틸아미노포르목실 )-4-(6- 메톡시퀴놀리닐 ) 옥시 ))아닐린의 제조
10g의 4-클로로-6-메톡실-N-메틸-2-퀴놀린 카르복사마이드 (실시예 6으로부터 수득 된 것)가 DMF에 용해되었고, 20g의 포타슘 tert-부틸레이트 및 10g의 4-아미노페놀이 추가되어 70℃에서 질소 보호 하에 8시간 동안 유지되었다. 반응 종결 후, 반응 용액을 250ml의 에틸 아세테이트 및 250ml의 포화 식염수에 부었으며 분리를 위하여 골고루 교반하였다. 수용액은 에틸 아세테이트로 다시 추출되었다.
에틸 아세테이트 층은 포화 식염수로 세척되었고 무수 소듐 설페이트로 건조되었다. 용매가 진공하에서 증발 및 제거되어 6g의 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))아닐린이 수득되었다.
실시예 12: 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(7플루오로퀴나졸리닐)옥시)아닐린의 제조
실시예 11의 방법을 참조하여 4-클로로-7-플루오로-N-메틸-2-퀴나졸린 메탄아마이드로부터 제조되었다.
실시예 13: 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-5-(4-메톡시피리미디닐)옥시)아닐린의 제조
실시예 11의 방법을 참조하여, 4-메톡실-5-클로로-N-메틸-2-피리미딘카르복사마이드로부터 제조되었다.
실시예 14: 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)아닐린의 제조
실시예 11의 방법을 참조하여, 4-클로로-7-아미노-N-메틸-2-이소퀴놀린카르복사마이드로부터 제조되었다.
실시예 15: 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(5-메틸-피롤릴)옥시)아닐린의 제조
실시예 11의 방법을 참조하여, 5-메틸-4-클로로-N-메틸-2-피롤 카르복사마이드로부터 제조되었다.
실시예 16: 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트의 합성
20g의 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린이 100ml 벤젠과 혼합되었고, 20g의 디포스젠이 첨가되고 12 시간 동안 환류되었다. 반응 용액에 톨루엔이 첨가되었고, 용매가 진공하에서 증발 및 제거되어 생성물 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트가 수득되었다.
실시예 17: 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트의 합성
실시예 16의 방법을 참조하여, 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린으로부터 제조되었다.
실시예 18: 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트의 합성
실시예 16의 방법을 참조하여, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린으로부터 제조되었다.
실시예 19: 화합물 1의 합성
7g의 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))아닐린 (실시예 11로부터 수득 된 것), 5g의 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (실시예 16으로부터 수득 된 것) 및 50ml의 메틸렌 디클로라이드가 실온에서 24 시간 동안 교반되었고, 결정들이 석출되었으며 에어 펌프 여과 및 수집에 의하여 분리되어 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아가 수득되었다.
실시예 20: 화합물 2의 합성
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아가 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))아닐린아닐린 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 19의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 21: 화합물 3의 합성
N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아가 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))아닐린 및 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 19의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 22: 화합물 4의 합성
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(7플루오로퀴나졸리닐)옥시) 페닐)우레아가 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(7플루오로퀴나졸리닐)옥시)아닐린 (실시예 12로부터 수득 된 것) 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 19의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 23: 화합물 5의 합성
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(7플루오로퀴나졸리닐)옥시) 페닐)우레아가 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(7플루오로퀴나졸리닐)옥시)아닐린 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 19의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 24: 화합물 6의 합성
N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(7플루오로퀴나졸리닐)옥시) 페닐)우레아가 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(7플루오로퀴나졸리닐)옥시)아닐린 및 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 19의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 25: 화합물 7의 합성
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-5-(4-메톡시피리미디닐)옥시) 페닐)우레아가 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-5-(4-메톡시피리미디닐)옥시)아닐린 (실시예 13으로부터 수득 된 것) 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 19의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 26: 화합물 8의 합성
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-5-(4-메톡시피리미디닐)옥시) 페닐)우레아가 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-5-(4-메톡시피리미디닐)옥시)아닐린 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 19의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 27: 화합물 9의 합성
N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-5-(4-메톡시피리미디닐)옥시) 페닐)우레아가 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-5-(4-메톡시피리미디닐)옥시)아닐린 및 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 19의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 28: 화합물 10의 합성
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)페닐)우레아가 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)아닐린 (실시예 14로부터 수득 된 것) 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 19의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 29: 화합물 11의 합성
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)페닐)우레아가 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-이소퀴놀릴)옥시)아닐린 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 19의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 30: 화합물 12의 합성
N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)페닐)우레아가 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-이소퀴놀릴)옥시)아닐린 및 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 19의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 31: 화합물 13의 합성
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(5-메틸-피롤릴)옥시)페닐)우레아가 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(5-메틸-피롤릴)옥시)아닐린 (실시예 15로부터 수득 된 것) 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 19의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 32: 화합물 14의 합성
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(5-메틸-피롤릴)옥시)페닐)우레아가 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(5-메틸-피롤릴)옥시)아닐린 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 19의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 33: 화합물 15의 합성
N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(5-메틸-피롤릴)옥시)페닐)우레아가 4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(5-메틸-피롤릴)옥시)아닐린 및 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 19의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 34: N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아 메실레이트의 합성
10g의 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아 유리 염기가 300ml의 에테르에 용해되었으며 메탄술포닉 애시드/ 에탄올 용액이 액적으로 실온에서 pH=2까지 첨가되었고, 그리고 백색 결정 침전되었고 에어 펌프 여과 및 수집에 의하여 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아 메실레이트가 수득되었다.
실시예 35: N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아의 제약학적으로 수용가능한 염들의 합성
실시예 34의 방법을 참조하여, 플루오로메탄술포닉 애시드/에탄올 용액, 벤젠 술포닉 애시드/에탄올 용액, p-톨루엔술포닉 애시드/에탄올 용액, 1-나프탈렌술포닉 애시드/에탄올 용액, 2-나프탈렌술포닉 애시드/에탄올 용액, 아세틱 애시드/에탄올 용액, 트리플루오로아세틱 애시드/에탄올 용액, 말릭 애시드/에탄올 용액, 타르타릭 애시드/에탄올 용액, 사이트릭 애시드/에탄올 용액, 락틱 애시드/에탄올 용액, 옥살릭 애시드/에탄올 용액, 숙시닉 애시드/에탄올 용액, 푸마릭 애시드/에탄올 용액, 말레익 애시드/에탄올 용액, 벤조익 애시드/에탄올 용액, 살리실릭 애시드/에탄올 용액, 페닐아세틱 애시드/에탄올 용액 또는 만델릭 애시드/에탄올 용액이 액적으로 첨가되어, N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아의 트리플루오로메틸술포네이트, 벤젠 술포네이트, 토실레이트, 1-나프탈렌술펜술포네이트, 2-나프탈렌술펜술포네이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레이트, 타르타레이트, 사이트레이트, 락테이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 페닐아세테이트 또는 만델레이트가 합성되었다.
화합물 2-15의 제약학적으로 수용가능한 염들 또한 전술한 방법에 따라 제조될 수 있다.
B: 방법 2에 따른 일반식 1을 갖는 방향족 헤테로사이클릭 치환된 아카르다이트 유도체 제조
Figure pct00006

실시예 36: N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아의 합성
20g의 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (실시예 16으로부터 수득 된 것), 15g의 4-아미노페놀 및 500ml의 디클로로메탄이 실온에서 2시간 동안 교반되었고, 결정이 침전되었으며, 이후 에어 펌프 여과 및 수집되었고 디클로로메탄으로 세척되고 진공 건조되어 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아가 수득 되었다.
실시예 37: N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아의 합성
실시예 36을 참조하여 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (실시예 17로부터 수득 된 것)로부터 제조되었다.
실시예 38: N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아의 합성
4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (실시예 18로부터 수득 된 것)로부터 실시예 36을 참조하여 제조되었다.
실시예 39: N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아 (화합물 1)의 합성
10g의 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아 (실시예 36으로부터 수득 된 것), 8.2g의 4-클로로-6-메톡실-N-메틸-2-퀴놀린 카르복사마이드 (실시예 6으로부터 수득 된 것) 및 50ml 디클로로메탄이 실온에서 24시간 동안 교반되었고, 결정이 침전되었으며, 이후 에어 펌프 여과 및 수집되어 12g의 N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아가 수득되었다.
실시예 40: 화합물 2의 합성
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아가 N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아 및 4-클로로-6-메톡실-N-메틸-2-퀴놀린 카르복사마이드로부터 실시예 39의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 41: 화합물 3의 합성
N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아가 N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아 및 4-클로로-6-메톡실-N-메틸-2-퀴놀린 카르복사마이드로부터 실시예 39의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 42: 화합물 4의 합성
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(7플루오로퀴나졸리닐)옥시) 페닐)우레아가 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아 및 4-클로로-7-플루오로-N-메틸-2-퀴나졸린 메탄아마이드 (실시예 7로부터 수득 된 것)로부터 실시예 39의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 43: 화합물 5의 합성
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(7플루오로퀴나졸리닐)옥시)페닐)우레아가 N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아 및 4-클로로-7-플루오로-N-메틸-2-퀴나졸린 메탄아마이드로부터 실시예 39의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 44: 화합물 6의 합성
N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(7플루오로퀴나졸리닐)옥시)페닐)우레아가 N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아 및 4-클로로-7-플루오로-N-메틸-2-퀴나졸린 메탄아마이드로부터 실시예 39의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 45: 화합물 7의 합성
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-5-(4-메톡시피리미디닐)옥시) 페닐)우레아가 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아 및 4-메톡실-5-클로로-N-메틸-2-피리미딘카르복사마이드 (실시예 8로부터 수득 된 것)로부터 실시예 39의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 46: 화합물 8의 합성
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-5-(4-메톡시피리미디닐)옥시)페닐)우레아가 N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아 및 4-메톡실-5-클로로-N-메틸-2-피리미딘카르복사마이드로부터 실시예 39의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 47: 화합물 9의 합성
N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-5-(4-메톡시피리미디닐)옥시)페닐)우레아가 N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아 및 4-클로로-N-메틸-2-피리미딘카르복사마이드로부터 실시예 39의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 48: 화합물 10의 합성
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)페닐)우레아가 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아 및 4-클로로-7-아미노-N-메틸-2-이소퀴놀린카르복사마이드 (실시예 9로부터 수득 된 것)로부터 실시예 39의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 49: 화합물 11의 합성
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)페닐)우레아가 N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아 및 4-클로로-7-아미노-N-메틸-2-이소퀴놀린카르복사마이드로부터 실시예 39의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 50: 화합물 12의 합성
N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)페닐)우레아가 N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아 및 4-클로로-7-아미노-N-메틸-2-이소퀴놀린카르복사마이드로부터 실시예 39의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 51: 화합물 13의 합성
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(2-메틸-피롤릴)옥시)페닐)우레아가 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아 및 2-메틸-4-클로로-N-메틸-2-피롤 카르복사마이드 (실시예 10으로부터 제조된 것)로부터 실시예 39의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 52: 화합물 14의 합성
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(2-메틸-피롤릴)옥시)페닐)우레아가 N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아 및 2-메틸-4-클로로-N-메틸-2-피롤 카르복사마이드로부터 실시예 39의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 53: 화합물 15의 합성
N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸아미노포르목실)-4-(2-메틸-피롤릴)옥시)페닐)우레아가 N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-하이드록실페닐)우레아 및 2-메틸-4-클로로-N-메틸-2-피롤 카르복사마이드로부터 실시예 39의 방법에 따라 제조되었다.
C: 방법 3에 따른 일반식 2를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 치환된 아카르다이트 유도체 제조
Figure pct00007
실시예 54: 4-(4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))아닐린의 제조
8g의 4-클로로-6-메톡시퀴놀린이 DMF에 용해되었고, 20g의 포타슘 tert-부틸레이트 및 10g의 4-아미노페놀이 첨가되었으며 질소 보호 하에 70℃에서 8 시간 동안 반응되었다. 반응 종말 후, 반응액을 250ml의 에틸 아세테이트 및 250ml의 포화 염 수(salt water)에 부었으며 골고루 혼합된 이후 액체 분별 되었다. 수용액이 에틸 아세테이트로 추출되었다.
에틸 아세테이트 층에 세척을 위하여 포화 염 수가 첨가되었고 무수 소듐 설페이트로 건조되었다. 용매가 진공 하에서 증발되어 6g의 4-(4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))아닐린이 수득되었다.
실시예 55: 4-(4-(7플루오로퀴나졸리닐)옥시)아닐린의 제조
실시예 54의 방법을 참조하여 4-클로로퀴나졸린으로부터 제조되었다.
실시예 56: 4-(5-(4-메톡시피리미디닐)옥시)아닐린의 제조
실시예 54의 방법을 참조하여 5-클로로-4-메톡시피리미딘으로부터 제조되었다.
실시예 57: 4-(4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)아닐린의 제조
4-클로로-7-아미노이소퀴놀린로부터 실시예 54의 방법을 참조하여 제조되었다.
실시예 58: 4-(4-(2-메틸-피롤릴)옥시)아닐린의 제조
실시예 54의 방법을 참조하여 4-클로로-2-메틸피롤로부터 제조되었다.
실시예 59: 4-(4-(6-메톡실-7-플루오로-퀴놀리닐)옥시)아닐린의 제조
4-클로로-6-메톡실-7-플루오로-퀴놀린으로부터 실시예 54의 방법을 참조하여 제조되었다.
실시예 60: 4-(4-(6-메틸-7-플루오로-퀴놀리닐)옥시))아닐린의 제조
4-클로로-6-메틸-7-플루오로-퀴나졸린으로부터 실시예 54의 방법을 참조하여 제조되었다.
실시예 61: 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트의 합성
100ml의 디포스젠이 20g의 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린과 혼합되었고 12 시간 동안 환류되었다. 반응액이 톨루엔에 첨가되었고, 용매가 진공 하에서 증발되어 생성물 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트가 수득되었다.
실시예 62: 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트의 합성
4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린으로부터 실시예 61의 방법을 참조하여 제조되었다.
실시예 63: 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트의 합성
4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린으로부터 실시예 61의 방법을 참조하여 제조되었다.
실시예 64: 4-클로로-3-에틸페닐 이소시아네이트의 합성
4-클로로-3-에틸아닐린으로부터 실시예 61의 방법을 참조하여 제조되었다.
실시예 65: 4-에틸-3-트리플루오로메틸의 합성
4-에틸 3-트리플루오로메틸아닐린으로부터 실시예 61의 방법을 참조하여 제조되었다.
실시예 66: N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-퀴놀리닐)옥시페닐)우레아 (화합물 16)의 합성
7g의 4-(4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))아닐린 4-(4-퀴놀리닐)옥시아닐린 (실시예 54로부터 제조된 것), 5g의 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (실시예 61로부터 제조된 것) 및 50ml의 메틸렌 디클로라이드가 혼합되었고 실온에서 24 시간 동안 반응되었으며, 결정이 침전되었고, 이후 에어 펌프 여과 및 수집으로 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아가 수득되었다.
실시예 67: 화합물 17의 합성
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’- (4-(4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아가 4-(4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))아닐린 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 66의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 68: 화합물 18의 합성
N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)- N’- (4-(4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아가 4-(4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))아닐린 및 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 66의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 69: 화합물 19의 합성
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-(7플루오로퀴나졸리닐)옥시)페닐)우레아가 4-(4-(7플루오로퀴나졸리닐)옥시)아닐린 (실시예 55로부터 제조된 것) 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 66의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 70: 화합물 20의 합성
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-(7플루오로퀴나졸리닐)옥시)페닐)우레아가 4-(4-(7플루오로퀴나졸리닐)옥시)아닐린 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 66의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 71: 화합물 21의 합성
N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-(7플루오로퀴나졸리닐)옥시)페닐)우레아가 4-(4-(7플루오로퀴나졸리닐)옥시)아닐린 및 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 66의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 72: 화합물 22의 합성
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(5-(4-메톡시피리미디닐)옥시)페닐)우레아가 4-(5-(4-메톡시피리미디닐)옥시)아닐린 (실시예 56으로부터 제조됨) 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 66의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 73: 화합물 23의 합성
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(5-(4-메톡시피리미디닐)옥시)페닐)우레아가 4-(5-(4-메톡시피리미디닐)옥시)아닐린 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 66의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 74: 화합물 24의 합성
N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(5-(4-메톡시피리미디닐)옥시)페닐)우레아가 4-(5-(4-메톡시피리미디닐)옥시)아닐린 및 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 66의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 75: 화합물 25의 합성
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)페닐)우레아가 4-(4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)아닐린 (실시예 57로부터 제조된 것) 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 66의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 76: 화합물 26의 합성
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)페닐)우레아가 4-(4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)아닐린 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 66의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 77: 화합물 27의 합성
N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)페닐)우레아가 4-(4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)아닐린 및 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 66의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 78: 화합물 28의 합성
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-(2-메틸-피롤릴)옥시)페닐)우레아가 4-(4-(2-메틸-피롤릴)옥시)아닐린 (실시예 58로부터 제조) 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 66의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 79: 화합물 29의 합성
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-(2-메틸-피롤릴)옥시)페닐)우레아가 4-(4-(5-메틸-피롤릴)옥시)아닐린 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 66의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 80: 화합물 30의 합성
N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-(2-메틸-피롤릴)옥시)페닐)우레아가 4-(4-(5-메틸-피롤릴)옥시)아닐린 및 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로부터 실시예 66의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 81: 화합물 31의 합성
N-(4-클로로-3-에틸페닐)-N’-(4-(4-(6-메톡실-7-플루오로-퀴놀리닐)옥시)페닐)우레아가 4-(4-(6-메톡실-7-플루오로-퀴놀리닐)옥시)아닐린 (실시예 59로부터 제조) 및 4-클로로-3-에틸페닐 이소시아네이트 (실시예 64로부터 제조)로부터 실시예 66의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 82: 화합물 32의 합성
N-(4-에틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-(6-메톡실-7-플루오로-퀴놀리닐)옥시)페닐)우레아가 4-(4-(6-메톡실-7-플루오로-퀴놀리닐)옥시)아닐린 (실시예 59로부터 제조) 및 4-에틸-3-트리플루오로메틸 이소시아네이트 (실시예 65로부터 제조)로부터 실시예 66의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 83: 화합물 33의 합성
N-(4-클로로-3-에틸페닐)-N’-(4-(4-(6-메틸-7-플루오로-퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아가 4-(4-(6-메틸-7-플루오로-퀴놀리닐)옥시))아닐린 (실시예 60으로부터 제조) 및 4-클로로-3-에틸페닐 이소시아네이트 (실시예 64로부터 제조)로부터 실시예 66의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 84: 화합물 34의 합성
N-(4-에틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-(6-메틸-7-플루오로-퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아가 4-(4-(6-메틸-7-플루오로-퀴놀리닐)옥시))아닐린 (실시예 60으로부터 제조) 및 4-에틸-3-트리플루오로메틸 이소시아네이트 (실시예 65로부터 제조)로부터 실시예 66의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 85: 4-클로로-7-니트릴퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드의 제조
4-하이드록실-7-니트릴-2-퀴놀린 카르복실릭 애시드로부터 실시예 1의 방법을 참조하여 제조되었다.
실시예 86: 4-클로로-7-트리플루오로메틸퀴나졸린-2-카르보닐 클로라이드의 제조
4-하이드록실-7-트리플루오로메틸-2-퀴나졸린 카르복실릭 애시드로부터 실시예 1의 방법을 참조하여 제조되었다.
실시예 87: 4-클로로-7-니트릴-N-에틸-2-퀴놀린 카르복사마이드의 제조
4-클로로-7-니트릴퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드 (실시예 58로부터 제조) 및 2M 에틸아민 에탄올 용액으로부터 실시예 6의 방법을 참조하여 제조되었다.
실시예 88: 4-클로로-7-트리플루오로메틸-N-프로필-2-퀴나졸린 메탄아마이드의 제조
4-클로로-7-트리플루오로메틸퀴나졸린-2-카르보닐 클로라이드 (실시예 86으로부터 제조) 및 2M 프로필아민 에탄올 용액으로부터 실시예 6의 방법을 참조하여 제조되었다.
실시예 89: 2-메틸-4-(2-(N-에틸카르바밀)-4-(7-니트릴퀴놀리닐)옥시))아닐린의 제조
4-클로로-7-니트릴-N-에틸-2-퀴놀린 카르복사마이드 (실시예 87로부터 제조) 및 3-메틸-4-아미노페놀로부터 실시예 11의 방법을 참조하여 제조되었다.
실시예 90: 2-메톡실-4-(2-(N-에틸카르바밀)-4-(7- 니트릴퀴놀리닐)옥시))아닐린의 제조
4-클로로-7-니트릴-N-에틸-2-퀴놀린 카르복사마이드 (실시예 87로부터 제조) 및 3-메톡실-4-아미노페놀로부터 실시예 11의 방법을 참조하여 제조되었다.
실시예 91: 2-플루오로-4-(2-(N-프로필카르바밀)-4-(7- 트리플루오로메틸퀴놀리닐)옥시)) 아닐린의 제조
4-클로로-7-트리플루오로메틸-N-프로필-2-퀴나졸린 메탄아마이드 (실시예 88로부터 제조) 및 3-플루오로-4-아미노페놀로부터 실시예 11의 방법을 참조하여 제조되었다.
실시예 92: 2-트리플루오로메틸-4-(2-(N-프로필카르바밀)-4-(7 -트리플루오로메틸퀴놀리닐)옥시))아닐린의 제조
4-클로로-7-트리플루오로메틸-N-프로필-2-퀴나졸린 메탄아마이드 (실시예 88로부터 제조) 및 4-아미노-3-트리플루오로메틸 페놀로부터 실시예 11의 방법을 참조하여 제조되었다.
실시예 93: 4-클로로-3-메톡시페닐 이소시아네이트의 합성
4-클로로-3-메톡시아닐린으로부터 실시예 61의 방법을 참조하여 제조되었다.
실시예 94: 화합물 35의 제조
N-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N’-(2-메틸-4-(2-(N-에틸카르바밀)-4-(7-니트릴-퀴놀리닐)옥시)페닐)우레아가 2-메틸-4-(2-(N-에틸카르바밀)-4-(7-니트릴퀴놀리닐)옥시))아닐린 (실시예 89로부터 제조) 및 4-클로로-3-메톡시페닐 이소시아네이트 (실시예 93으로부터 제조)로부터 실시예 19의 방법에 따라 합성되었다.
실시예 95: 화합물 36의 제조
N-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N’-(2-메톡실-4-(2-(N-에틸카르바밀)-4-(7-니트릴-퀴놀리닐)옥시)페닐)우레아가 2-메톡실-4-(2-(N-에틸카르바밀)-4-(7-니트릴퀴놀리닐)옥시))아닐린 (실시예 90으로부터 제조) 및 4-클로로-3-메톡시페닐 이소시아네이트 (실시예 93으로부터 제조)로부터 실시예 19의 방법에 따라 합성되었다.
실시예 96: 화합물 37의 제조
N-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N’-(2-플루오로-4-(2-(N-프로필카르바밀)-4-(7-트리플루오로메틸퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아가 2-플루오로-4-(2-(N-프로필카르바밀)-4-(7- 트리플루오로메틸퀴놀리닐)옥시))아닐린 (실시예 91로부터 제조) 및 4-클로로-3-메톡시페닐 이소시아네이트 (실시예 93으로부터 제조)로부터 실시예 19의 방법에 따라 합성되었다.
실시예 97: 화합물 38의 제조
N-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N’-(2-트리플루오로메틸-4-(2-(N-프로필카르바밀)-4-(7-트리플루오로메틸퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아가
2-트리플루오로메틸-4-(2-(N-프로필카르바밀)-4-(7- 트리플루오로메틸퀴놀리닐)옥시))아닐린 (실시예 92로부터 제조) 및 4-클로로-3-메톡시페닐 이소시아네이트 (실시예 93으로부터 제조)로부터 실시예 19의 방법에 따라 합성되었다.
실시예 98: N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-(6- 메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아 메실레이트의 합성
10g의 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아 유리 염기가 300ml의 에테르에 용해되었으며 메탄술포닉 애시드/ 에탄올 용액이 액적으로 실온에서 pH=2까지 첨가되었고, 백색 결정이 침전되었고 이후 에어 펌프 여과 및 수집으로N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-(6- 메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아 메실레이트가 수득되었다.
실시예 99: N-(4-클로로-3- (트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시))페닐)우레아의 제약학적으로 수용가능한 염들의 합성
실시예 85의 방법을 참조하여, 플루오로메탄술포닉 애시드/에탄올 용액, 벤젠 술포닉 애시드/에탄올 용액, p-톨루엔술포닉 애시드/에탄올 용액, 1-나프탈렌술포닉 애시드/에탄올 용액, 2-나프탈렌술포닉 애시드/에탄올 용액, 아세틱 애시드/에탄올 용액, 트리플루오로아세틱 애시드/에탄올 용액, 말릭 애시드/에탄올 용액, 타르타릭 애시드/에탄올 용액, 사이트릭 애시드/에탄올 용액, 락틱 애시드/에탄올 용액, 옥살릭 애시드/에탄올 용액, 숙시닉 애시드/에탄올 용액, 푸마릭 애시드/에탄올 용액, 말레익 애시드/에탄올 용액, 벤조익 애시드/에탄올 용액, 살리실릭 애시드/에탄올 용액, 페닐아세틱 애시드/에탄올 용액 또는 만델릭 애시드/에탄올 용액이 액적으로, N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-퀴놀리닐)옥시페닐)우레아의 트리플루오로메틸술포네이트, 벤젠 술포네이트, 토실레이트, 1-나프탈렌술펜술포네이트, 2-나프탈렌술펜술포네이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레이트, 타르타레이트, 사이트레이트, 락테이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 페닐아세테이트 또는 만델레이트를 합성하기 위하여 첨가되었다.
화합물 17-38의 제약학적으로 수용가능한 염들 또한 전술한 방법으로 합성될 수 있다.
표 1 내지 14의 화합물들이 전술한 실시예들의 방법들에 따라 제조되었으며, 그 특성들이 이하의 표들에 도시된다.
표 1: 치환된 퀴놀린 유도체들
Figure pct00008
A = 퀴놀일 (치환기는 6-메톡시) R1 =메틸, R2 = H
Figure pct00009

표 2: 치환된 퀴나졸린 유도체들
Figure pct00010
A = 퀴나졸리닐 (치환기는 7-플루오로) R1 =메틸, R2 =H
Figure pct00011

표 3: 치환된 피리미딘 유도체들
Figure pct00012
A = 피리미딘 (치환기는 4-메톡시) R1 =메틸, R2 =H
Figure pct00013

표 4: 치환된 이소퀴놀린 유도체들
Figure pct00014
A =이소퀴놀린(치환기는 7-아미노) R1 =메틸, R2 =H
Figure pct00015

표 5: 치환된 피롤 유도체들
Figure pct00016
A = 피롤 (치환기는 5-메틸) R1 =메틸, R2 =H
Figure pct00017

표 6: 치환된 퀴놀린 유도체들
Figure pct00018
A =퀴놀린(치환기는 6-메톡시), R2 =H
Figure pct00019

표 7: 치환된 퀴나졸린 유도체들
Figure pct00020
A =퀴나졸린 (치환기는 7-플루오로), R2 =H
Figure pct00021

표 8: 치환된 피리미딘 유도체들
Figure pct00022
A =피리미딘 (치환기는 4-메톡시), R2 =H
Figure pct00023

표 9: 치환된 이소퀴놀린 유도체들
Figure pct00024
A=이소퀴놀린(치환기는 7-아미노), R2 =H
Figure pct00025

표 10: 치환된 피롤 유도체들
Figure pct00026
A=피롤 (치환기는 2-메틸), R2 =H
Figure pct00027

표 11: 폴리치환된 퀴놀린 유도체들
Figure pct00028
A=퀴놀린 (치환기는 6-메톡실-7-플루오로), R2 =H
Figure pct00029

표 12: 폴리치환된 퀴나졸린 유도체들
Figure pct00030
A=퀴나졸린(치환기는 6-메틸-7-플루오로), R2 =H
Figure pct00031

표 13: 치환된 퀴놀린 유도체들
Figure pct00032
A=퀴놀린 (치환기는 7-니트릴), R1 =에틸, R3= 4-클로로-3-메톡시
Figure pct00033

표 14: 치환된 퀴나졸린 유도체들
Figure pct00034
A=퀴나졸린 (치환기는 7-트리플루오로메틸), R1 =프로필, R3 = 4-클로로-3-메톡시
Figure pct00035

항종양 활성의 측정
1. 본원 발명의 화합물의 raf 키나아제에 대한 억제 활성
[테스트 방법]
화학 발광법(chemoluminescence method)에 의한 Raf-1 억제제 스크리닝
[장치들]
웨스턴블럿 전기영동 장치(Westernblot electrophoresis apparatus) 로터리 교반기(Rotaryshaker)
[테스트 물질들]
Raf-1(절단된것(truncated)), 마그네슘/ATP 칵테일, MEK1 비활성(unactive)
[테스트 되는 샘플]
화합물 1-38
[양성 대조구]
소라페닙
Figure pct00036

[결과]
표 13: 화합물 1-16 및 양성 대조 약물의 raf 키나아제에 대한 억제
Figure pct00037

표 14: 화합물 17-38 및 양성 대조 약물의 raf 키나아제에 대한 억제
Figure pct00038

화합물의 raf 키나아제에 대한 억제 활성 테스트 결과는 본원 발명의 화합물의 억제활성이 양성 대조 약물 소라페닙보다 우수하거나 또는 등가임을 보여주었다. 테스트 결과들은 이들 화합물들이 raf 키나아제의 억제 및 종양 세포들의 ras 단백질 신호 전달 캐스케이드(cascade)의 차단을 통하여 종양 세포들의 생존, 증식 및 질병의 진행에 작용할 수 있음을 나타낸다. 본원 발명의 화합물은 종양 및 백혈병 치료에 적용될 가능성을 갖는다.
2. 본원 발명의 화합물의 S180 육종 마우스에 대한 실험적 치료 작용
[테스트 물질들]
테스트 동물: ICR 마우스, 18-25g
종양 타입: 마우스 S180 육종, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences로부터 공급됨
양성 대조 약물: 소라페닙
테스트 되는 샘플들: 화합물 1-38
[테스트 방법]
18-25g 암컷 ICR 마우스 및 잘 성장한 7-11 일령 마우스 육종 S180 종양 씨드(seeds)가 선택되었으며, 씨드들은 우측 겨드랑이 피하에 접종되었다. 접종 24 시간 후, 마우스들은 무작위로 케이지들(cages)에 나누어지고 9일간 60mg/kg 경구 투여되었다. 10일째에, 이 동물들을 죽여서 계량하고, 각 그룹에서 평균 종양 중량을 계산하기 위하여 종양의 중량들이 계측되었으며, 이후 이하의 식 및 T 테스트에 따라 종양 억제율을 계산하였다.
Figure pct00039
[결과들의 측정]
표 15: 화합물 1-3 및 소라페닙의 마우스 S180 육종에 대한 종양 성장 억제율
Figure pct00040

표 16 화합물 1-12 및 소라페닙의 마우스 S180 육종에 대한 종양 성장 억제율 (%)
Figure pct00041

표 17 화합물 13-26 및 소라페닙의 마우스 S180 육종에 대한 종양 성장 억제율 (%)
Figure pct00042

표 18 화합물 27-38 및 소라페닙의 마우스 S180 육종에 대한 종양 성장 억제율 (%)
Figure pct00043

3. 본원 발명에서의 화합물의 누드 마우스에서 인간 대장암 HT-29 이식가능 종양에 대한 실험적 치료 작용
[테스트 물질들]
테스트 동물들: 35-40 일령, 중량 18-22g의 암컷 BALB/cA 누드 마우스.
종양 씨드: 인간 대장암 HT-29 세포주들을 누드 마우스에 피하 접종하여 수립된, 누드 마우스에서의 인간 대장암 HT-29 이식가능 종양
양성 대조 약물: 소라페닙
테스트 되는 샘플들: 화합물 1-38
[테스트 방법]
우생의(eugenic) 종양 조직들을 취하여 약 1.5mm3으로 절단한 후, 멸균 조건 하에서 누드 마우스의 우측 겨드랑이에 피하로 접종한다. 누드 마우스에서 이식 가능 종양의 직경은 버니어 캘리퍼(vernier caliper)로 측정되었으며, 종양이 100?300mm3로 성장한 후 동물들은 그룹으로 나뉘었다. 종양의 직경을 측정하는 방법을 사용하여, 테스트 된 물질들의 항종양 효과들을 역학적으로 측정한다. 종양의 직경은 매주 3회 측정되었으며 동시에 마우스들의 중량도 계량되었다. 마우스들은 소라페닙 및 테스트되는 약물들, 60mg/kg, 로 연속적으로 9회 위관영양법(intragastrically)으로 투여되었다. 대조구로서 용매가 연속적으로 9회 위관영양법으로 투여되었다. 대조구의 동량이 음성 대조 그룹에서 투여되었다.
종양 부피 (TV)는 다음과 같이 계산된다: TV = 1/2×a×b2, 여기서 a 및 b는 각각 길이 및 너비를 나타낸다.
상대적 종양 부피는(RTV) 다음과 같이 계산된다: RTV = TVt/TV0 , 여기서 TV0 는 상이한 케이지들(cages)에 따라 넣어진 때의 종양 부피이며 TVt 각 회에 측정된 종양 부피이다.
상대적 종양 재생률 T/C (%)은 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00044

TRTV: 처치 그룹에서의 RTV; CRTV: 음성 대조 그룹에서의 RTV.
테스트 결과들은 상대적 종양 재생률 T/C (%)을 항-종양 활성의 평가 지표(evaluating indicator)로서 사용하였다.
생체 조건에서 항-종양 활성의 평가
Figure pct00045

[결과들의 측정]
표 19: 화합물 1-3 및 소라페닙의 누드 마우스에서 인간 대장암 HT-29 이식가능 종양에 대한 실험적 치료
Figure pct00046

표 20: 화합물 1-10 및 소라페닙의 누드 마우스에서 인간 대장암 HT-29 이식가능 종양에 대한 상대적 종양 재생률 T/C (%)
Figure pct00047

표 21: 화합물 11-20 및 소라페닙의 누드 마우스에서 인간 대장암 HT-29 이식가능 종양에 대한 상대적 종양 재생률 T/C (%)
Figure pct00048

표 22: 화합물 21-30 및 소라페닙의 누드 마우스에서 인간 대장암 HT-29 이식가능 종양에 대한 상대적 종양 재생률 T/C (%)
Figure pct00049

표 23: 화합물 31-38 및 소라페닙의 누드 마우스에서 인간 대장암 HT-29 이식가능 종양에 대한 상대적 종양 재생률 T/C (%)
Figure pct00050

위의 생체 조건에서 및 시험관 조건에서의 종양 억제 테스트들의 결과들은 누드 마우스에서 인간 대장암 HT-29 이식가능 종양 및 마우스에서 S180 육종에 대한 그러한 유도체들의 억제 효과가 양성 대조 약물 소라페닙보다 우수하거나 또는 등가임을 보여주었다. 실험 결과들은 본원 발명의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 염이 종양 또는 백혈병 치료에 사용될 수 있음을 보여주었다.
본원 발명에서의 화합물들, 양성 대조 약물 소라페닙 및 A 고리에 치환기가 없거나 또는 오직 아미노 포르밀기만 갖는 화합물 A', B', 및 C'의, 인간 폐암 세포주 A549, 인간 고-전이(high-metastic) 폐암 세포주 95D, 폐암 세포 A549, 인간 제 정맥(umbilical vein) 내피 세포 HUVEC 세포 성장 및 루멘 형성(lumen formation), 누드 마우스에서의 인간 폐암 A549 세포 이식 종양 모델, 누드 마우스에서의 인간 간암 세포 bel-7402 이식 종양 모델, 및 누드 마우스에서의 신장의 암종 세포 라인 GCR-1 이식 종양 모델에 대한 약물동력학적 실험이 본원 화합물의 효과를 입증하기 위하여 수행되었다.
이하에서 소라페닙은 소라페닙으로 축약되었으며, 그리고 화합물 A', B', 및 C'는 각각 CN200810129360.6의 방법에 따라 제조되었는데, 이들은 A 고리에 치환기가 없는 화합물이며, 여기서 A'는 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-퀴놀리닐)옥시)페닐)우레아, B'는 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4-피리미디닐)옥시)페닐)우레아, 및 C'는 N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N’-(4-(4- 피롤릴)옥시)페닐)우레아이다.
4. 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸리움 브로마이드 어세이 (MTT)를 사용한 인간 폐암 세포주 A549의 성장에 대한 억제 효과 측정
[테스트 물질들] MTT 작업 용액, 10% FBS 함유 F12 배지, 연속적 주입기들
[테스트 되는 화합물] 화합물 1-38
[양성 대조 약물] 소라페닙, A 고리에 치환기가 없거나 또는 아미노 포르밀기만을 갖는 화합물 A', B', C'
억제율은 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00051

대조군 웰(well) 의 상대 OD 값 ＝ 대조군 웰의 OD 값 - 블랭크 웰(blank well)의 OD 값
약물 웰의 상대 OD 값 ＝ 약물 웰의 OD 값 - 블랭크 웰의 OD 값
[스크리닝 결과들]
표 24 화합물 1-18의 인간 폐암 세포 A549의 성장에 대한 억제 효과
Figure pct00052

표 25 화합물 19-38의 인간 폐암 세포 A549의 성장에 대한 억제 효과
Figure pct00053

5. 화합물들의 인간 고-전이 폐암 세포 95D 이동(migration)에 대한 억제 효과
[테스트 물질들] 보이든 챔버(Boyden Chamber) 트랜스웰 챔버(Transwell chamber) (8μm의 기공 크기), 인간 고-전이 폐암 세포 95D 세포주, 10% FBS 함유 1640 배지, 혈청을 함유하지 않는 1640 배지
[테스트 된 화합물] 화합물 1-38
[양성 대조 약물] 소라페닙, A 고리에 치환기가 없거나 또는 오직 아미노 포르밀기 뿐인 화합물 A', B', C'
억제율은 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00054

[스크리닝 결과들]
표 26 화합물 1-18의 인간 고-전이 폐암 95D 세포주 이동에 대한 억제 효과들
Figure pct00055

표 27 화합물 19-38의 인간 고-전이 폐암 95D 세포주 이동에 대한 억제 효과
Figure pct00056

6. 테스트 되는 화합물들의 폐암 세포 A549의 부착능(adhesive ability)에 대한 효과들
[테스트 물질들] 젤라틴, CCK8, 폴리-라이신 (PLL), A549 세포주, 10% FBS 함유 1640 배지
[테스트 되는 화합물] 화합물 1-38이 테스트 됨
[양성 대조 약물] 소라페닙, A 고리에 치환기가 없거나 또는 오직 아미노 포르밀기 뿐인 화합물 A', B', C'
[스크리닝 결과들]
억제율은 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00057

표 28 화합물 1-18의 인간 폐암 세포 A549의 부착능에 대한 억제 효과들
Figure pct00058

표 29 화합물 19-38의 인간 폐암 세포 A549의 부착능에 대한 억제 효과들
Figure pct00059

7. CCK8 방법에 의한 테스트 되는 화합물들의 인간 제 정맥 내피 세포 HUVEC 세포의 성장에 대한 효과들
[테스트 물질들] CCK8, 인간 제 정맥 내피 세포 HUVEC 세포, 10% FBS함유 1640 배지
[테스트 되는 화합물] 화합물 1-38이 테스트 됨
[양성 대조 약물] 소라페닙, A 고리에 치환기가 없거나 또는 오직 아미노 포르밀기 뿐인 화합물 A', B', C'
[스크리닝 결과들]
Figure pct00060
대조구 웰의 상대 OD 값 ＝ 대조구 웰의 OD 값 - 블랭크 웰의 OD 값
약물 웰의 상대 OD 값 ＝ 약물 웰의 OD 값 - 블랭크 웰의 OD 값
표 30 화합물 1-18의 인간 제 정맥 내피 세포 HUVEC 세포의 성장에 대한 억제 효과들
Figure pct00061

표 31 화합물 19-38의 인간 제 정맥 내피 세포 HUVEC 세포의 성장에 대한 억제 효과들
Figure pct00062

8. 화합물들의 인간 제 정맥 내피 세포 HUVEC의 루멘(lumen) 형성 능력에 대한 억제 효과들
[실험 원리] 인간 제 정맥 내피 세포들은 매트리젤(Matrigel) 상에 자발적으로 혈액 루멘을 형성하는 능력을 가지는데, 이는 혈관 신생 생체 조건의 과정을 자극하는데 사용될 수 있다. 우리는 화합물의 인간 제 정맥 내피 세포 HUVEC의 루멘 형성 능력에 대한 작용들을 조사하기 위하여 매트리젤 방법을 사용하였다.
[테스트 물질들] HUVEC (최초 분리 및 5% CO2 조건 하에 37℃에서 배양된 후 실험들을 위하여 세대 3 내지 5 세포들을 취함), 매트리젤, 세포 배양 배지 M199.
[테스트 되는 화합물] 화합물 1-38
[양성 대조 약물] 소라페닙, A 고리에 치환기가 없거나 또는 오직 아미노 포르밀기 뿐인 화합물 A', B', C'
[스크리닝 결과들]
억제율은 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00063

표 32 화합물 1-18의 인간 제 정맥 내피 세포 HUVEC의 루멘 형성 능력에 대한 억제 효과들
Figure pct00064

표 33 화합물 19-38의 인간 제 정맥 내피 세포 HUVEC의 루멘 형성 능력에 대한 억제 효과들
Figure pct00065

9. 테스트 되는 화합물들의 누드 마우스에서 인간 폐암 A549 세포 이식 모델에 대한 종양 억제율
[테스트 동물들] 암컷 BALB/cA 누드 마우스, 35-40 일령, 중량 18-22g. 음성 대조 그룹에 12마리의 마우스 및 처치 그룹에 6마리의 마우스가 있었다.
[테스트 방법] 우생(eugenic) 종양 조직들을 취하여 약 1.5mm3로 절단하고, 이 후 멸균 조건 하에서 누드 마우스의 우측 겨드랑이에 피하 접종한다. 누드 마우스에서 이식가능 종양의 직경은 버니어 캘리퍼로 측정되었으며, 종양들이 100?300mm3로 성장한 후 동물들은 그룹들로 나뉘었다. 종양 직경을 측정하는 방법을 사용하여, 테스트 되는 물질들의 항종양 효과들을 역학적으로(dynamically) 관찰한다. 종양의 직경은 매주 3회 측정되었으며 마우스 중량도 동시에 계량되었다. 화합물의 투약량은 60mg/k로, 3주간 매주 6 회였다. 소라페닙은 60 mg/kg의 투약량으로, 3주간 매주 6회 경구 투여되었다. 동일 용량의 생리 식염수(normal saline)가 음성 대조 그룹에 투여되었다. 투여 후 1주간 관찰한다.
[측정 지표들 및 계산 방법들]
(1) 종양 부피 (TV)는 다음과 같이 계산된다:
TV = 1/2×a×b2
여기서 a 및 b는 각각 길이 및 너비를 나타낸다.
(2) 상대적 종양 부피 (RTV)는 다음과 같이 계산된다:
RTV = TVt/TV0。
여기서 TV0는 상이한 케이지들에 따라 넣어진 때의 종양 부피이며 TVt는 각 회에 측정된 종양 부피이다.
(3) 상대적 종양 재생률 T/C (%) 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00066
TRTV: 처치 그룹에서의 RTV; CRTV: 음성 대조 그룹에서의 RTV.
테스트 결과들은 항-종양 활성의 평가 지표로서 상대적 종양 재생률 T/C (%)을 사용하였다.
[스크리닝 결과들] 적은 독성을 갖는 실험들에서 화합물들 및 소라페닙의 그룹에서 동물들의 사망(mortality)은 없었다.
표 34 화합물들 및 소라페닙의 누드 마우스에서 인간 폐암 A549 이식 종양에 대한 상대적 종양 재생률 T/C (%)
Figure pct00067

10. 테스트되는 화합물들의 누드 마우스에서 인간 간암 세포 bel-7402 이식 종양 모델에 대한 종양 억제율
[테스트 동물들] 암컷 BALB/cA 누드 마우스, 35-40 일령, 중량 18-22g. 음성 대조 그룹에 12마리의 마우스 및 처치 그룹에 6마리의 마우스가 있었다.
[테스트 방법] 우생 종양 조직들을 위하여 약 1.5mm3로 절단한 후 멸균 조건 하에서 누드 마우스의 우측 겨드랑이에 피하로 접종한다. 누드 마우스에서 이식가능 종양의 직경은 버니어 캘리퍼로 측정되었으며, 동물들은 종양이 100?300mm3로 성장한 후 그룹들로 나뉘었다. 종양 직경을 측정하는 방법을 사용하여 테스트 되는 물질들의 항종양 효과들을 역학적으로(dynamically) 관찰한다. 종양의 직경은 매주 3회 측정되었으며 마우스의 중량이 동시에 계측되었다. 화합물의 투약량은 60mg/kg로, 3주간 매주 6 회였다. 소라페닙은 투약량 60 mg/kg로, 3주간 매주 6회 경구 투여되었다. 음성 대조 그룹에서는 동량의 생리 식염주가 투여되었다. 투여 후 1주간 관찰한다.
[지표들의 측정 및 계산 방법들]
(1) 종양 부피 (TV)는 다음과 같이 계산된다:
TV = 1/2×a×b2
여기서 a 및 b는 각각 길이 및 너비를 나타낸다.
(2) 상대적 종양 부피 (RTV) 다음과 같이 계산된다:
RTV = TVt/TV0。
여기서 TV0는 상이한 케이지들에 따라(d0) 넣었을 때의 종양 부피, 그리고 TVt는 각 회에 측정된 종양 부피이다.
(3) 상대적 종양 재생률 T/C (%) 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00068
TRTV: 처치 그룹에서의 RTV; CRTV: 음성 대조 그룹에서의 RTV.
테스트 결과들은 항-종양 활성의 평가 지표로서 상대적 종양 재생률 T/C (%) 을 사용하였다.
[스크리닝 결과들] 낮은 독성을 갖는 실험들에서 화합물들 및 소라페닙의 그룹에서 동물들의 사망은 없었다.
표 35 화합물들 및 소라페닙의 누드 마우스에서 인간 간암 세포 bel-7402 이식 종양 모델에 대한 상대적 종양 재생률 T/C (%)
Figure pct00069

11. 약물들의 누드 마우스에서 신장의 암종 세포 라인 GCR-1 이식된 종양 모델에 대한 종양 억제율
[테스트 동물들] 중량 18-22g인, 35-40 일령, 암컷 BALB/cA 누드 마우스. 음성 대고 그룹에 12마리의 마우스 및 처치 그룹에 6마리의 마우스가 있었다.
[테스트 방법] 우생 종양 조직들을 취하여 약 1.5mm3로 절단한 이후 멸균 조건 하에서 누드 마우스의 우측 겨드랑이에 피하로 접종한다. 누드 마우스에서 이식가능 종양의 직경이 버니어 캘리퍼로 측정되었으며, 동물들은 종양들이 100?300mm3로 성장한 후 그룹들로 나뉘었다. 종양 직경을 측정하는 방법을 사용하여, 테스트되는 물질들의 항종양 효과들을 역학적으로 관찰한다. 종양의 직경은 매주 3회 측정되었으며 마우스 중량이 동시에 계량되었다. 약물의 투약량은 60mg/kg, 3주간 매주 6 회였다. 소라페닙은 투약량 60 mg/kg, 3주 동안 매주 6회로 경구로 투여되었다. 음성 대조 그룹에는 동량의 생리 식염수가 투여되었다. 투여 후 일주일 간 관찰한다. .
[지표들의 측정 및 계산 방법들]
(1) 종양 부피 (TV)는 다음과 같이 계산된다:
TV = 1/2×a×b2
여기서 a 및 b는 각각 길이 및 너비를 나타낸다.
(2) 상대적 종양 부피 (RTV)는 다음과 같이 계산된다:
RTV = TVt/TV0。
여기서 TV0 는 상이한 케이지들에 따라 넣어진 때(d0)의 종양 부피이며 TVt 는 각 회에 측정된 종양 부피이다.
(3) 상대적 종양 재생률 T/C (%)는 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00070
TRTV: 처치 그룹에서의 RTV; CRTV: 음성 대조 그룹에서의 RTV.
테스트 결과들은 항-종양 활성의 평가 지표로서 상대적 종양 재생률 T/C (%)을 사용하였다.
[스크리닝 결과들] 낮은 독성을 갖는 실험들에서 화합물들 및 소라페닙의 그룹들에서 동물의 사망은 없었다.
표 36 화합물들 및 소라페닙의 누드 마우스에서 인간 신장의 암종 GCR-1 세포 이식된 종양 모델에 대한 상대적 종양 재생률 T/C (%)
Figure pct00071

실험 결과에 따르면, A 고리에 특정의 치환기들이 추가된 화합물은 A 고리에 치환기가 없거나 또는 오직 아미노 포르밀기 뿐인 화합물보다 더욱 강한 항-종양 활성을 가지며, 특히 4＃-6＃ 16＃-18＃ 19＃-24＃ 28＃-30＃ 화합물들이 보다 강한 항-종양 활성을 가지며, 이들은 양성 대조 소라페닙보다 강하며, 이들은 특히 소라페닙보다 현저히 강한 종양 세포 전이 및 종양 혈관신생에 대한 명백한 효과를 가진다. 정상의 인간 제 정맥 내피 세포들 CCK8에 대한 테스트로 이들 화합물들이 내피 세포들 같은 정상의 인간 세포들에 대한 낮은 독성을 가지며, 이는 상대적으로 안전하고 신뢰할 수 있으며, 그러나 이들 화합물들이 종양 혈관신생 억제를 통하여 항종양 활성을 얻을 수 있다는 것을 밝혀내었다. 누드 마우스에서의 생체 조건 이식 실험들은 4＃-6＃ 16＃-18＃ 19＃-24＃ 28＃-30＃ 화합물들이 인간 간암 및 신장암에 대한 억제 효과를 가지며, 이들의 효과는 소라페닙보다 우수하며, 그러나 이들 화합물들은 폐암에 대하여 매우 현저한 효과를 가지며 이 효과는 양성 대조 약물 소라페닙을 명백히 초과한다는 것을 입증하며, 이는 예상할 수 없었던 결과이다.
위의 결과들은 A-고리에 특정의 치환기들이 추가된 화합물들이 이전에 밝혀진 A 고리에 치환기가 없거나 또는 오직 아미노 포르밀기 뿐인 화합물들보다 우수한 장점을 가지며, 이들 새로운 화합물들이 암의 치료에 보다 광범위한 가능성을 제공한다는 것을 나타낸다.

Claims (11)

  1. 식 [1] 또는 [2]의 화합물 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염,
    Figure pct00072

    여기서,
    A는 모노치환된 또는 폴리치환된 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 피롤 또는 피리미딘이며, 상기 치환기는 할로겐, C1 - 5알킬, C1 - 5할로알킬, C1 - 5알콕시, C1 - 5할로알콕시, C1 - 5알킬아미노, C1 - 5할로알킬아미노, 아미노 또는 니트릴이며;
    R1는 C1 - 5알킬이며;
    R2는 하나 또는 그 이상이 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시로부터 선택되며; 그리고
    R3는 하나 또는 그 이상이 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시로부터 선택됨.
  2. 제 1항에 있어서,
    A는 모노치환된 또는 폴리치환된 퀴나졸린, 피롤 또는 피리미딘이며, 상기 치환기는 할로겐, C1 - 5알킬, C1 - 5할로알킬, C1 - 5알콕시, C1 - 5할로알콕시, C1 - 5알킬아미노, C1 - 5할로알킬아미노, 아미노 또는 니트릴임을 특징으로 하는, 식 [1] 또는 [2]의 화합물 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    A는 모노치환된 또는 폴리치환된 퀴나졸린이며, 상기 치환기는 할로겐, C1 - 5알킬, C1 - 5할로알킬, C1 - 5알콕시, C1 - 5할로알콕시, 아미노 또는 니트릴 임을 특징으로 하는, 식 [1] 또는 [2]의 화합물 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸, 프로필, 이소프로필임을 특징으로 하는, 식 [1] 또는 [2]의 화합물 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R2은 하나 또는 그 이상이 수소, 할로겐, C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시 또는 C1 - 5할로알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는, 식 [1] 또는 [2]의 화합물 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R2는 하나 또는 그 이상이 H, Cl, Br, F, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택됨을 특징으로 하는, 식 [1] 또는 [2]의 화합물 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R3은 하나 또는 그 이상이 수소, 할로겐, C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시, 또는 C1 -5 할로알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는, 식 [1] 또는 [2]의 화합물 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    R3은 하나 또는 그 이상이 H, Cl, Br, F, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택됨을 특징으로 하는, 식 [1] 또는 [2]의 화합물 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 염은 다음으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 식 [1] 또는 [2]의 화합물 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    a) 무기산들 및 유기산들의 염기성 염들, 여기서 상기 산은 하이드로클로릭 애시드, 하이드로브로믹 애시드, 설퍼릭 애시드, 포스포릭 애시드, 메실레이트, 트리플루오로메탄술포닉 애시드, 벤젠 술포닉 애시드, 파라톨루엔술포닉 애시드, 1-나프탈렌 술포닉 애시드, 2-나프탈렌 술포닉 애시드, 아세틱 애시드, 트리플루오로아세틱 애시드, 말릭 애시드, 타르타릭 애시드, 사이트릭 애시드, 락틱 애시드, 옥살릭 애시드, 숙시닉 애시드, 푸마릭 애시드, 말레익 애시드, 벤조익 애시드, 살리실릭 애시드, 페닐아세틱 애시드 또는 알몬즈(almonds) 애시드로부터 선택됨;
    b) 유기 염기 및 무기 염기의 산성 염들, 여기서 상기 카티온은 알칼리 금속 카티온, 알칼리 토금속 카티온, 암모니움 카티온, 지방족-치환된 암모니움 카티온 또는 방향족-치환된 암모니움 카티온에서 선택됨.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 이하에서 선택됨을 특징으로 하는 식 [1] 또는 [2]의 화합물 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    이하의 N' -(4-(2-(N- 메틸카르바모일 )-4-(6- 메톡시퀴놀리닐 ) 옥시 ) 페닐 ) 우레 아:
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카르바모일)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시)페닐)우레아;
    N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카르바모일)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시)페닐)우레아;
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카르바모일)-4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시)페닐)우레아;
    이하의 N' -(4-(2-(N- 메틸카르바모일 )-4-(7- 플루오로퀴나졸리닐 ) 옥시 ) 페닐 )우레아:
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카르바모일)-4-(7-플루오로퀴나졸리닐)옥시) 페닐)우레아;
    N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카르바모일)-4-(7-플루오로퀴나졸리닐)옥시) 페닐)우레아;
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카르바모일)-4-(7-플루오로퀴나졸리닐)옥시) 페닐)우레아;
    이하의 N' -(4-(2-(N- 메틸카르바모일 )-5-(4- 메톡시피리미디닐 ) 옥시 )) 페닐 ) 우레아 :
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카르바모일)-5-(4-메톡시피리미디닐)옥시)) 페닐)우레아;
    N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카르바모일)-5-(4-메톡시피리미디닐)옥시)) 페닐)우레아;
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카르바모일)-5-(4-메톡시피리미디닐)옥시)) 페닐)우레아;
    이하의 N' -(4-(2-(N- 메틸카르바모일 )-4-(7-아미노- 이소퀴놀릴 ) 옥시 ) 페닐 ) 우레아 :
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카르바모일)-4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)페닐)우레아;
    N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카르바모일)-4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)페닐)우레아;
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카르바모일)-4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)페닐)우레아;
    이하의 N' -(4-(2-(N- 메틸카르바모일 )-4-(5- 메틸 - 피롤릴 ) 옥시 )) 페닐 ) 우레아 :
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카르바모일)-4-(5-메틸-피롤릴)옥시))페닐)우레아;
    N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카르바모일)-4-(5-메틸-피롤릴)옥시))페닐)우레아;
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카르바모일)-4-(5-메틸-피롤릴)옥시))페닐)우레아;
    이하의 N' -(4-(4-(6- 메톡시퀴놀리닐 ) 옥시 ) 페닐 ) 우레아 :
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시)페닐)우레아;
    N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시)페닐)우레아;
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(6-메톡시퀴놀리닐)옥시)페닐)우레아;
    이하의 N' -(4-(4-(7- 플루오로퀴나졸리닐 ) 옥시 ) 페닐 ) 우레아 :
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(7-플루오로퀴나졸리닐)옥시)페닐)우레아;
    N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(7-플루오로퀴나졸리닐)옥시)페닐)우레아;
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(7-플루오로퀴나졸리닐)옥시)페닐)우레아;
    이하의 N' -(4-(5-(4- 메톡시피리미디닐 ) 옥시 )) 페닐 ) 우레아 :
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(5-(4-메톡시피리미디닐)옥시))페닐)우레아;
    N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(5-(4-메톡시피리미디닐)옥시))페닐)우레아;
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(5-(4-메톡시피리미디닐)옥시))페닐)우레아;
    이하의 N' -(4-(4-(7-아미노- 이소퀴놀릴 ) 옥시 ) 페닐 ) 우레아 :
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)페닐)우레아;
    N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)페닐)우레아;
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(7-아미노-이소퀴놀릴)옥시)페닐)우레아;
    이하의 N' -(4-(4-(2- 메틸 - 피롤릴 ) 옥시 )) 페닐 ) 우레아 :
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(2-메틸-피롤릴)옥시))페닐)우레아;
    N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(2-메틸-피롤릴)옥시))페닐)우레아;
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(2-메틸-피롤릴)옥시))페닐)우레아;
    이하의 치환된 퀴놀린 유도체들:
    N-(4-클로로-3-에틸페닐)-N'-(4-(4-(6-메톡실-7-플루오로-퀴놀리닐)옥시)페닐)우레아;
    N-(4-에틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(6-메톡실-7-플루오로-퀴놀리닐)옥시)페닐)우레아;
    N-(4-클로로-3-메톡실페닐)-N'-(2-메틸-4-(2-(N-에틸카르바모일)-4-(7-니트릴-퀴놀리닐)옥시)페닐)우레아;
    N-(4-클로로-3-메톡실페닐)-N'-(2-메톡실-4-(2-(N-에틸카르바모일)-4-(7-니트릴-퀴놀리닐)옥시)페닐)우레아;
    이하의 치환된 퀴나졸린 유도체들:
    N-(4-클로로-3-에틸페닐)-N'-(4-(4-(6- 메틸-7-플루오로-퀴나졸리닐)옥시)페닐)우레아;
    N-(4-에틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(6-메틸-7-플루오로-퀴나졸리닐)옥시)페닐)우레아;
    N-(4-클로로-3-메톡실페닐)-N'-(2-플루오로-4-(2-(N-프로필카르바모일)-4-(7-트리플루오로메틸퀴나졸리닐)옥시)페닐)우레아;
    N-(4-클로로-3-메톡실페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸-4-(2-(N-프로필카르바모일)-4-(7-트리플루오로메틸퀴나졸리닐)옥시)페닐)우레아.
  11. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염의 종양 또는 백혈병 치료에 있어서의 용도.
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