KR20210151818A - 치료 용도를 위한 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

치료 용도를 위한 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물 Download PDF

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쿤-훙 리
웬-싱 린
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물 및 이러한 화합물 중의 하나를 함유하는 약제학적 조성물을 개시한다. 또한, 헤테로사이클릭 화합물 중의 하나를 갖는 콜로니-자극 인자-1 수용체에 의해 조절된 병태의 치료방법을 개시한다.

Description

치료 용도를 위한 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
콜로니 자극 인자-1 수용체(colony-stimulating factor-1 receptor; CSF1R)는 티로신 키나제 클래스 III의 구성원이다. 이는 세포 증식, 분화, 이동 및 생존에 중요한 역할을 한다[참조: Cannarile et al., J. Immunother. Cancer, 2017, 5:53]. 이러한 티로신 키나제의 조절 해제는 염증성 장애, 신경계 장애, 심혈관 질환, 뼈 관련 질환 및 암과 같은 다양한 장애 및 질병과 관련이 있다.
최근 연구에 따르면 CSF1R은 종양 관련 대식세포(TAM)의 분화와 관련이 있다[참조: El-Gamal et al., J. Med. Chem., 2018, 61, 5450-5466]. 구체적으로, TAM은 활성 리간드, 즉 콜로니 자극 인자-1(CSF1)과 함께 신호 축을 형성하는 CSF1R을 표면에 발현한다. 활성화되면 CSF1R/CSF1 신호전달 축은 단핵구의 증식, 단핵구의 TAM으로의 분화 및 TAM의 생존을 촉진한다.
여러 형태의 암에서 CSF1의 과발현(overexpression)은 종양 부위에 대한 TAM의 활성화 및 모집과 관련이 있다. TAM은 종양 미세 환경을 수정하여 암세포 성장, 혈관신생 및 전이를 더 조장한다. 또한, 이들은 종양 조직에서 국소 면역 억제를 일으켜 암 치료에 대한 내성을 유발할 수 있다. 이와 같이 CSF1R/CSF1 신호전달 축(signaling axis)을 억제하는 것은 CSF1의 과발현과 관련된 암을 치료하기 위한 매력적인 방법을 제시한다.
따라서, CSF1R을 선택적으로 억제하고 유리한 안전성 프로파일을 나타내며 또한 CSF1R과 관련된 암을 치료하는데 높은 생체내 효능을 나타내는 화합물을 제공할 필요가 있다.
본 발명은 특정 헤테로사이클릭 화합물이 콜로니 자극 인자-1 수용체(CSF1R)를 효과적으로 억제한다는 예상치 못한 발견에 기초한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I에 포함되는 이러한 헤테로사이클릭 화합물 및 이와 유사한 기타 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
A는 H, C1-6 알킬, 또는 ORr이고, Rr은 H 또는 C1-6 알킬이고;
Y1은 (R1)n으로 치환된 페닐, (R2)o로 치환된 5원 헤테로아릴, (R2)o로 치환된 5원 헤테로사이클로알케닐, 또는 (R2)o로 치환된 알케닐이고, (R1)n에서 n은 0 내지 4이고 R1은 독립적으로 F, Cl, Br, NO2, CN, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C5-C15 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 티오닐, 이미닐, 또는 스피로아미노이고; (R2)o에서 o는 0 내지 5이고 R2는 독립적으로 F, Cl, Br, NO2, CN, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C5-C15 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 티오닐, 이미닐, 스피로아미노, 또는 C1-C6 알콕실이고;
X1은 N 또는 CR3이고, R3은 H, F, Cl, Br, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕실이고;
X2는 O, S, NH, 또는 CH2이고;
Y2는
Figure pct00002
, 또는
Figure pct00003
이고, 여기서 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7, 및 Q8은 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고, R4는 H, F, Cl, Br, CN, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕실이고; Z1은 O, S, 또는 NRr이고; Z2는 O, S, 또는 NRr이고; G 및 H는, 각각, C 또는 N 및 N 또는 C이고;
X3은 삭제되거나 CH2, (CH2)2, 또는 CH(C≡CH)이고;
Y3은 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 또는 하나의 헤테로원자를 갖는 C5-C6 헤테로사이클로알킬이고, 하나의 헤테로원자는 O 또는 N이고;
(X4)m에서 m은 0 내지 5이고 X4는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, SO2NH2, 아미노, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕실이다.
용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 20의 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 부분(moiety)을 지칭하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 및 t-부틸이다. 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 용어 "알케닐"은 탄소수가 2 내지 20이고 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 1가 또는 2가 탄화수소를 지칭하며, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 프로페닐렌, 알릴, 및 1,4-부타디에닐이다. 용어 "알키닐"은 탄소수가 2 내지 20이고 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 1가 또는 2가 탄화수소를 지칭하며, 예를 들면, 에티닐, 에티닐렌, 1-프로피닐, 1- 및 2-부티닐, 및 1-메틸-2-부티닐이다. 용어 "아릴"은 1가 6-탄소 모노사이클릭, 10-탄소 비사이클릭, 14-탄소 트리사이클릭 방향족 환 시스템을 지칭하고, 예를들어, 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐이다. 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예: O, N, S, 또는 Se)를 갖는 1가 방향족 5 내지 8원 모노사이클릭, 8 내지 12원 비사이클릭, 또는 11 내지 14원 트리사이클릭 환 시스템을 지칭하고, 예를들어, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 푸릴, 및 티에닐이다. 용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 30(예를 들면, C3-C12)의 1가 또는 2가 포화 탄화수소 환 시스템을 지칭하고, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 1,4-사이클로헥실렌, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸이다. 용어 "사이클로알케닐"은 탄소수 3 내지 30(예를 들면, C3-C12)이고 하나 이상의 이중 결합을 갖는 1가 또는 2가 비-방향족 탄화수소 환 시스템을 지칭하고, 예를 들면, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 및 사이클로헵테닐이다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자(예: O, N, S, 또는 Se)를 갖는 1가 또는 2가 비방향족 5 내지 8원 모노사이클릭, 8 내지 12원 비사이클릭, 또는 11 내지 14원 트리사이클릭 환 시스템을 지칭하고, 예를 들면, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐이다. 용어 "헤테로사이클로알케닐"은 하나 이상의 헤테로원자(예: O, N, S, 또는 Se) 및 하나 이상의 이중 결합을 갖는 1가 또는 2가 비방향족 5 내지 8원 모노사이클릭, 8 내지 12원 비사이클릭, 또는 11 내지 14원 트리사이클릭 환 시스템을 지칭한다. 용어 "아미노"는 -NRR' 부분을 지칭하고, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬이다. 용어 "카보닐"은 -C(O)R 부분을 지칭하고, 여기서 R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 알콕실, 아미노, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 용어 "티오닐"은 -S(O)R 부분을 지칭하고, 여기서 R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 알콕실, 아미노, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 용어 "이미닐"은 -C(NR)R'를 지칭하고, 여기서 R은 H 또는 C1-C6 알킬이고, R'는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 알콕실, 아미노, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 용어 "스피로아미노"는 하나의 N을 함유하는 1가 7 내지 11원 비사이클릭 스피로 부분 또는 하나의 N을 함유하는 1가 10 내지 16원 트리사이클릭 스피로 부분을 지칭한다.
또한, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 및 알콕실은 치환되거나 치환되지 않을수 있다. 가능한 치환기는 D, CN, NO2, 할로, C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C1-C10 알콕실, C3-C30 사이클로알킬, C3-C30 사이클로알케닐, C3-C30 헤테로사이클로알킬, C3-C30 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 아릴옥실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥실, 아미노, 할로, 옥소(O=), 티옥소(S=), 티오, 실릴, C1-C10 알킬티오, 아릴티오, C1-C10 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아실아미노, 아미노아실, 아미노티오아실, 아미디노, 머캅토, 아미도, 티오우레이도, 티오시아네이토, 설폰아미도, 구아니딘, 우레이도, 아실, 티오아실, 아실옥시, 카바미도, 카바밀, 카복실 및 카복실산 에스테르를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물은 화합물 자체 뿐만 아니라 이의 염, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 호변이성체, 이의 중수소화 동족체, 및 적용 가능한 경우 이의 프로드럭(prodrug)을 포함한다. 예를 들면, 염은 본 발명의 헤테로사이클릭 화합물 상의 음이온과 양하전된 그룹(예를 들면, 암모늄) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 설파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 석시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 실라실레이트,락테이트, 나프탈렌설포네이트, 및 아세테이트를 포함한다. 마찬가지로, 염은 헤테로사이클릭 화합물 상의 양이온과 음하전된 그룹(예를 들면, 카복실레이트) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 테트라메틸암모늄 이온과 같은 암모늄 양이온을 포함한다. 본 발명의 헤테로사이클릭 화합물의 염은 또한 4급 질소 원자를 함유할 수 있다. 프로드럭의 예는 에스테르 및 기타 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하며, 이는 대상체(subject)에게 투여시 활성 헤테로사이클릭 화합물을 제공할 수 있다. 용매화물은 활성 헤테로사이클릭 화합물과 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민 사이에 형성된 착물을 지칭한다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 I로 포함되는 하나 이상의 헤테로사이클릭 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 CSFIR 조절된 병태의 치료에 사용될 수 있다.
또한 CSF1R 조절 병태(modulated condition), 예를 들면 암, 염증성 장애, 뼈 장애 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 본 발명의 범위 내에 있다. 상기 방법은 하나 이상의 상술한 헤테로사이클릭 화합물 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 치료 또는 예방 효과를 부여할 목적으로 CSF1R 조절 병태, 이러한 병태의 증상, 또는 이에 대한 소인을 갖는 대상체에게 본 발명의 하나 이상의 헤테로사이클릭 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. "유효량"은 이러한 효과를 부여하는 데 필요한 활성 화합물의 양을 지칭한다. 유효 용량은, 당업자가 인식하는 바와 같이, 치료되는 질환의 유형, 투여 경로, 부형제 사용 및 다른 치료제 치료와의 공동 사용 가능성에 따라 다양할 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비경구, 경구, 비강(nasally), 직장, 국소 또는 구강 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 복강내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 병변내 또는 두개내 주사 뿐만 아니라 임의의 적합한 주입 기술을 지칭한다.
멸균 주사 가능한 조성물은 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질(예: 합성 모노- 또는 디-글리세라이드)로 사용된다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 특히 폴리옥시에틸화된 버전의 올리브유 및 피마자유와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일과 마찬가지로 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 카복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 Tweens and Spans와 같은 일반적으로 사용되는 기타 계면활성제 또는 기타 유사한 유화제 또는 생체이용률 향상제가 또한 제형화 목적으로 사용될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하는 임의의 경구 허용되는 투여 형태일 수 있다. 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토오즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여용으로, 유용한 희석제는 락토오즈 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀젼이 경구 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 조합된 유상에 현탁되거나 용해될 수 있다. 원하는 경우, 특정 감미료, 향료 또는 착색제를 첨가할 수 있다.
비강 조성물은 약제학적 제형 분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 이러한 조성물은 벤질 알코올 또는 기타 적합한 방부제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당업계에 공지된 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 용액으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수도 있다.
약제학적 조성물의 담체는 조성물의 활성 성분과 양립할 수 있고, 바람직하게는 활성 성분을 안정화할 수 있고 치료할 대상체에 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 하나 이상의 가용화제가 본 발명의 활성 헤테로사이클릭 화합물의 전달을 위한 약제학적 부형제로서 사용될 수 있다. 다른 담체의 예로는 콜로이드성 산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로오스, 나트륨 라우릴 설페이트 및 D&C Yellow #10이 있다.
본 발명의 세부사항은 하기 설명에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 여러 실시양태에 대한 다음의 상세한 설명과 첨부된 청구범위로부터 명백할 것이다.
먼저 하기 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물을 상세히 개시한다:
[화학식 I]
Figure pct00004
위의 화학식 I에서,
A, Y1, X1, X2, Y2, X3, Y3, X4, 및 m은 상기 [발명의 내용] 섹션에서 정의한 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 Y1이 (R1)n으로 치환된 페닐, (R2)o로 치환된 5원 헤테로아릴, 또는 (R2)o로 치환된 5원 헤테로사이클로알케닐이고, (R1)n에서 R1이 독립적으로 F, Cl, Br, NO2, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C5-C15 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 티오닐, 이미닐, 또는 스피로아미노이고; (R2)o에서 R2가 독립적으로 F, Cl, Br, NO2, CN, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C5-C15 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 티오닐, 이미닐, 스피로아미노, 또는 C1-C6 알콕실이다.
이러한 실시양태의 한 서브세트(subset)에서, 화학식 I의 화합물은 Y2가
Figure pct00005
이고 Y3이 피리딜이고 R1이 C5-C15 헤테로사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 Y2가
Figure pct00006
,
Figure pct00007
, 또는
Figure pct00008
이고, 여기서 Z2는 O 또는 NRr이다.
이러한 실시양태의 한 서브세트에서, 화학식 I의 화합물은 Y2가
Figure pct00009
이고 Y3이 피리딜이고 R1이 아미노이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia에 포함되는 것들이다.
[화학식 Ia]
Figure pct00010
위의 화학식 Ia에서,
R1은 아미노 또는 C5-C15 헤테로사이클로알킬이다.
이러한 실시양태의 한 서브세트에서, 화학식 Ia의 화합물은 Y2가
Figure pct00011
이고; Y3이 피리딜이고; X3이 CH2이고; X4가 CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 OCH3이고; m이 1이고; R1이 바람직하게는 아미노이다.
또 다른 서브세트에서, 상기 화합물은 Y2가
Figure pct00012
이고; Y3이 페닐이고; X3이 CH2이고; X4가 각각 독립적으로 F, Cl, Br, CN, SO2NH2, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, C1-C6 알콕실, 또는 아미노이고; m이 0 내지 2이다.
제3의 서브세트에서, 상기 화합물은 Y2가
Figure pct00013
이고; Y3이 페닐이고; X3이 삭제되고; X4가 각각 독립적으로 F, Cl, Br, CN, SO2NH2, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, C1-C6 알콕실, 또는 아미노이고; m이 0 내지 2이다.
화학식 Ia는 Y2가
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
이고 Y3이 페닐 또는 피리딜이고 X3이 CH2인 화합물을 포함한다. 일례로서, Y2는
Figure pct00016
이다.
화학식 Ia는 Y2가
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이고 Y3이 페닐 또는 피리딜이고 X3이 CH2인 화합물을 추가로 포함한다. 예를 들면, Y2는
Figure pct00019
이다.
제4 실시양태에서, 본 발명의 헤테로사이클릭 화합물은 화학식 Ib에 포함된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00020
화학식 Ib의 화합물의 서브세트는 Y1이
Figure pct00021
이고; Y3이 페닐 또는 피리딜이고; X3이 삭제되거나 CH2이다.
상이한 서브세트에서, 화학식 Ib의 화합물은 Y1이
Figure pct00022
, 또는
Figure pct00023
이고; Y3이 페닐 또는 피리딜이고; X3이 삭제되거나 CH2이고, 여기서 Q9는 N 또는 CR5이고, R5는 H, F, Cl, Br, CN, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕실이다.
또 다른 서브세트에서, 이러한 화학식의 화합물은 Y1이
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
이고; Y3이 페닐 또는 피리딜이고; X3이 삭제되거나 CH2이다.
전형적으로, 화학식 Ib의 화합물은 X4가 각각 독립적으로 CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 OCH3이고 m이 0-2이다.
화학식 I의 예시 화합물은 하기 화합물들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00026
Figure pct00027
화학식 I의 화합물은 당해 분야에 잘 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 하기 문헌을 참조한다: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (2nd Ed., VCH Publishers 1999); P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed., John Wiley and Sons 2007); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis (John Wiley and Sons 1994); L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (2nd ed., John Wiley and Sons 2009); and G. J. Yu et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 6044-6054.
하나 이상의 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 상기 약제학적 조성물은 CSFIR 조절된 병태의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 하기 치료제 중의 하나를 추가로 함유한다: 항증식제, 소염제, 면역조절제, 및 면역억제제.
기타 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 하기 치료제 중의 하나를 추가로 함유한다: 알킬화제, 예를 들면, 아도젤레신, 알트레타민, 비젤레신, 부술판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 다카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 헵술팜, 이포스파미드, 임프로술판, 이로풀벤, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 옥살리플라틴, 피포술판, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파 및 트레오술판; 항체, 예를 들면, 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 갈릭시맙, 겜투주맙, 니볼루맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 및 90 Y 이브리투모맙 티욱세탄(tiuxetan); 표적 신호 전달 억제제(targeted signal transduction inhibitor), 예를 들면, 보르테조밉, 겔다나마이신 및 라파마이신; 키나제 억제제, 예를 들어, 에를로티닙, 게피티닙, 플라보피리돌, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, AEE-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, 7-하이드록시스타우로스포린, 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙 및 바탈라닙; 탁산, 예를 들면, DJ-927, 도세탁셀, TPI 287, 파클리탁셀, 및 DHA-파클리탁셀; 레티노이드, 예를 들면, 알리트레티노인, 벡사로텐, 펜레티니드, 이소트레티노인, 및 트레티노인; 알칼로이드, 예를 들면, 에토포시드, 호모해링토닌, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈; 항생제, 예를 들면, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, 네오카르지노스타틴, 펜토스타틴 및 플리카마이신; 항혈관신생제, 예를 들어 AE-941, ABT-510, 2-메톡시에스트라디올, 레날리도미드 및 탈리도미드; 토포이소머라제 억제제, 예를 들면, 암사크린, 에도테카린, 엑사테칸, 이리노테칸, 7-에틸-10-하이드록시-캄프토테신, 루비테칸, 토포테칸, 및 9-아미노캄프토테신; 항대사물질, 예를 들면, 아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 프토라푸르, 젬시타빈, 하이드록시우레아, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 티오구아닌 및 트리메트렉세이트; 호르몬 또는 호르몬 길항제, 예를 들어 아나스트로졸, 안드로겐, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤리드, 마게스트롤, 랄록시펜, 타목시펜 및 토레미펜; 생물학적 반응 조절제, 예를 들면, 이미퀴모드, 인터페론-α 및 인터루킨-2; 인돌레아민 2,3-디옥시게나제 억제제; 화학치료제, 예를 들면, 3-아미노-2-카복시알데히드 티오세미카바존, 알트라센탄, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아스파라기나제, 브리오스타틴-1, 실렌기티드, 엘레스클로몰, 에리불린 메실레이트, 익사베필론, 로니다민, 마소프로콜, 미토구아나존, 오블리머센, 술린닥, 테스토락톤 및 티아조푸린; 라파마이신 억제제의 포유동물 표적; 포스포이노시티드 3-키나제 억제제; 사이클린-의존성 키나제 4 억제제; 단백질 키나제 B 억제제; 열 충격 단백질(heat shock protein) 90 억제제; 파르네실트랜스퍼라제 억제제; 아로마타제 억제제(예: 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄); 미토겐 활성화 단백질 키나제 억제제; 티로신 키나제 억제제; 표피 성장 인자 수용체 억제제; 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1 억제제; 프로그래밍된 사멸-리간드 1 억제제; 또는 인터류킨 8 수용체 베타 억제제.
하나 이상의 상기 기재된 헤테로사이클릭 화합물을 사용하여 CSF1R 조절 병태를 치료하는 방법이 여전히 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들면, 병태는 암, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 위암, 위장관 기질 종양, 다형성 교모세포종, 간세포 암종, 호지킨 림프종, 신장암, 간암, 폐암, 흑색종, 전이성 종양, 난소암, 췌장암, 색소성 융모성 활막염, 전립선암, 건활막 거대 세포 종양, 자궁내막암, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골암, 신장암, 뇌암, 골수증식성 장애, 식도암, 편평세포 암종, 포도막 흑색종, 여포성 림프종, 결장직장암, 두경부암, 성상세포종 및 폐 선암종; 염증성 장애 또는 자가면역 질환, 예를 들면, 건선성 관절염, 관절염, 천식, 갑상선염, 사구체 신염, 죽상동맥경화증, 건선, 쇼그렌 증후군, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 피부 홍반성 루푸스, 크론병, 궤양성 대장염, I형 당뇨병, 다발성 경화증, 인간 면역결핍 바이러스 뇌염, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 및 간질; 또는 뼈 장애, 예를 들어 골다공증, 골관절염, 치주염, 삽입물 주위 골용해, 및 파제트병일 수 있다.
추가 설명 없이, 당업자는 상기 설명에 기초하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있다고 믿어진다. 따라서, 다음의 특정 예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 어떤 식으로든 개시 내용의 나머지 부분을 제한하는 것이 아니다. 본원에 인용된 모든 공보는 전문이 참고로 포함된다.
실시예 1: 헤테로사이클릭 화합물의 합성
하기 표 1에 나타낸 본 발명의 예시적인 화합물은 반응식 1, 반응식 2, 반응식 3 또는 반응식 4에 나타낸 절차에 의해 제조하였다. 표 1은 화합물에 대한 질량 스펙트럼 데이터를 포함한다.
모든 화학 물질과 용매는 상업적 공급업체에서 구입하여 받은 대로 사용하였다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 반응은 건조 질소 분위기에서 수행되었다. 반응은 Merck 60 F254 실리카 겔 유리 지지판(5 x 10cm)을 사용하여 박층 크로마토그래피로 모니터링하고, 영역은 자외선 조사(254nm) 하에 또는 포스포몰리브덴산 시약(Aldrich)을 분사한 후 80°에서 가열함으로써 육안으로 탐지하였다. 마이크로파 반응은 CEM Discover SP 시스템에서 수행되었다.
플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)는 Merck Kieselgel 60, No. 9385, 230-400 메쉬 ASTM 실리카겔을 고정상으로 사용하여 수행하였다. Varian Mercury-300 또는 Varian Mercury-400 분광계에서 양성자 핵 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼을 측정하였다. 화학적 이동은 용매 피크의 공명에 대한 델타(δ) 척도에서 백만분율(ppm)로 기록되었다. 커플링을 설명하기 위해 다음 약어가 사용되었다: s = 일중선; d = 이중선; t = 삼중선; q = 사중선; quin = 오중선; ABq = AB 사중선; AA'XX' = 2차 AA'XX' 패턴; app. = 명백한(apparent); br = 브로드(broad); 및 m = 다중선.
액체 크로마토그래피 질량 분광 분석(LCMS) 데이터는 Agilent MSD-1100 ESI-MS/MS, Agilent 1200 시리즈 LC/MSD VL, 또는 Waters Acquity UPLC-ESI-MS/MS 시스템을 사용하여 얻었다.
[반응식 1]
Figure pct00028
반응식 1에서 열거된 시약 및 용매 중에서, SOCl2는 티오닐클로라이드이고, DMF는 디메틸포름아미드이고, PhMe는 톨루엔이고, tBuOK는 칼륨 3급-부톡사이드이고, THF는 테트라하이드로푸란이고, DMSO는 디메틸설폭사이드이고, CH2Cl2는 메틸렌 클로라이드이다.
4-클로로-7-플루오로퀴나졸린(B). 건조 PhMe (30 mL) 중의 7-플루오로퀴나졸린-4-올 화합물 A(6.32 g, 38.5 mmol)의 현탁액에, SOCl2(22 mL, 7.7 당량) 및 DMF (2.6 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(200 mL)로 켄칭되며 에틸 아세테이트(EtOAc; 170 mL)로 추출하였다. 합산 유기 추출물을 물(300 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 B(6.08 g, 86%)를 황색 고체로서 수득하였다. C8H4ClFN2에 대해 계산된 LCMS (ESI) m/z: 182, 184; 실측치: 183, 185 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 9.2 Hz, 4 J F,H = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, 3 J F,H = 9.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 2.4 Hz, 3 J F,H = 8.4 Hz, 1H).
4-((7-플루오로퀴나졸린-4-일)옥시)아닐린 (C). 건조 THF(100 mL) 중의 4-아미노페놀 F (3.05 g, 28.0 mmol) 및 t-BuOK (3.14 g, 28.0 mmol)의 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 후속적으로, 화합물 B(4.44 g, 24.3 mmol)는 소분획으로 나누어 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하며, 그 동안 현탁액이 형성되었다. 이후, 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 패드를 THF로 세정하였다. 여과액 중의 THF를 증발에 의해 제거하여 미정제 잔사를 제공하였다. 잔사를 메탄올(MeOH) 중에 현탁시키고 초음파 처리하여 고체를 형성하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고 건조시켜 표제 생성물 C(5.47 g, 88%)을 회백색 고체로서 수득하였다. C14H10BrN3O에 대해 계산된 LCMS (ESI) m/z: 255; 실측치: 256 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 9.2 Hz, 4 J F,H = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, 3 J F,H = 9.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 9.2, 2.4 Hz, 3 J F,H = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (AA'XX', J AX = 8.8 Hz, J AX' = 0 Hz, 2H), 6.77 (AA'XX', J AX = 8.8 Hz, J AX' = 0 Hz, 2H), 3.71 (br, 2H).
4-(4-아미노페녹시)-N,N-디메틸퀴나졸린-7-아민(D). DMSO(7.1 mL) 중의 화합물 C(600 mg, 2.35 mmol)의 용액에, THF (3 당량, 3.53 mL) 중의 2 M 디메틸아민을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 170℃에서 10분 동안 마이크로파에서 조사하였다. 화합물 C가 소모된 후, 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL) 및 2% 탄산나트륨(Na2CO3) 용액(80 mL)으로 희석하고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 순차적으로 2% Na2CO3 용액(160 mL), 물(200 mL), 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 잔사를 MeOH 중에서 현탁시켰다. 현탁액 중의 입자를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 표제 화합물 D(207 mg, 32%)를 담황색 고체로서 수득하였다. C16H16N4O에 대해 계산된 LCMS (ESI) m/z: 280; 실측치:281 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.58 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03 (AA'XX', J AX = 9.0 Hz, J AX' = 0 Hz, J AA' = 2.9 Hz, J XX' = 2.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 (AA'XX', J AX = 9.0 Hz, J AX' = 0 Hz, J AA' = 2.9 Hz, J XX' = 2.9 Hz, 2H), 3.67 (br, 2H), 3.15 (s, 6H).
1-(4-((7-(디메틸아미노)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-3-페닐우레아(화합물 4, E). CH2Cl2(15 mL) 중의 화합물 D(165 mg, 0.588 mmol)의 용액에 화합물 H(108 μL, 0.883 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류시키면, 그 동안 현탁액을 형성하였다. 현탁액 중의 입자를 여과를 통해 수집하고 과량의 CH2Cl2로 세정하여 표제 생성물 E(214 mg, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다. C23H21N5O2에 대해 계산된 LCMS (ESI) m/z: 399; 실측치:400 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.77 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.52 (AA'XX', J AX = 8.8 Hz, J AX' = 0 Hz, J AA' = 2.6 Hz, J XX' = 2.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.19 (AA'XX', J AX = 8.8 Hz, J AX' = 0 Hz, J AA' = 2.6 Hz, J XX' = 2.6 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.12 (s, 6H).
화합물 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 52, 및 106은 적합한 아민 G 및 이소시아네이트 H를 사용하여 화합물 4와 유사한 방식으로 제조하였다.
[반응식 2]
Figure pct00029
반응식 2에서 열거된 시약 및 용매 중에서 Py는 피리딘이고, Et3N은 트리에틸아민이다.
4-니트로페닐 ((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)카바메이트(J). CH2Cl2(50 mL) 중의 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일메탄아민 I (2.69 g, 15.3 mmol) 및 Py (1.23 mL, 15.3 mmol)의 -30℃ 용액에, 4-니트로페닐 클로로포르메이트(3.85 g, 19.1 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하고 0℃로 서서히 가온하였다. 후속적으로, 물(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20분 동안 교반하는데, 그 동안 현탁액이 형성되었다. 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과함으로써 현탁액 중의 입자를 제거하였다. 여과액을 2% 중황산나트륨 용액(20 mL), 2% 중탄산나트륨 용액(40 mL), 물(20 mL), 및 염수(3 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 농축시켰다. 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 J(3.33 g, 정량)을 백색 고체로서 수득하였다. C14H10F3N3O4에 대해 계산된 LCMS(ESI) m/z: 341; 실측치:342 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.26 (AA'XX', J AX = 9.2 Hz, J AX' = 0 Hz, J AA' = 2.6 Hz, J XX' = 2.6 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (AA'XX', J AX = 9.2 Hz, J AX' = 0 Hz, J AA' = 2.6 Hz, J XX' = 2.6 Hz, 2H), 5.68 (br t, 1H), 4.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H). = 0 Hz, JAA’ = 2.6 Hz, JXX’ = 2.6 Hz, 2H), 5.68 (br t, 1H), 4.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
1-(4-((7-(디메틸아미노)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아(화합물 27, K). CH2Cl2(95 mL) 중의 화합물 J (2.19 g, 6.43 mmol) 및 화합물 D (1.06 g, 3.78 mmol)의 용액에, Et3N(1.05 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4일 동안 환류시키면, 그 동안 현탁액이 형성되었다. 현탁액 중의 입자를 여과를 통해 수집하고 과량의 CH2Cl2로 세정하여 표제 생성물 K (1.33 g, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. C24H21F3N6O2에 대해 계산된 LCMS (ESI) m/z: 482; 실측치:483 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.83 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (AA'XX', J AX = 8.8 Hz, J AX' = 0 Hz, J AA' = 2.6 Hz, J XX' = 2.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (AA'XX', J AX = 8.8 Hz, J AX' = 0 Hz, J AA' = 2.6 Hz, J XX' = 2.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 6H).
1-(4-((7-(디메틸아미노)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-3-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)우레아(화합물 65, K) C24H21F3N6O2에 대해 계산된 LCMS (ESI) m/z: 428; 실측치:429 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (AA'XX', J AX = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (AA'XX', J AX = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.12 (s, 6H), 2.44 (s, 3H).
1-(4-((7-(디메틸아미노)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-3-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)우레아(화합물 66, K) C24H21F3N6O2에 대해 계산된 LCMS (ESI) m/z: 444; 실측치:445 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (AA'XX', J AX = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (AA'XX', J AX = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.12 (s, 6H), 2.44 (s, 3H).
화합물 23, 24, 25, 28, 30, 33, 36, 39, 40, 42, 43, 44, 49, 50, 51, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 63, 65, 66, 87, 90, 91, 92, 96, 및 101은 적절한 아민 H 및 아닐린 D를 사용하여 실시예 27과 유사한 방식으로 제조되었다.
[반응식 3]
Figure pct00030
반응식 3에서 열거된 시약, 용매 및 촉매 중에서, SOCl2는 티오닐클로라이드이고, RuPhos Pd G3은 (2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-2'-아미노-1,1'-비페닐]] 팔라듐(II) 메탄설포네이트이고, RuPhos는 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐이고, Cs2CO3은 탄산세슘이다.
4-클로로-7-브로모퀴나졸린(M). 건조 PhMe(6 mL) 중의 7-브로모퀴나졸린-4-올 L (1.17 g, 5.20 mmol)의 현탁액에 SOCl2(6 mL) 및 DMF(0.6 mL)를 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 95℃에서 9시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시키며 물(100 mL)로 켄칭시키고 EtOAc(70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(200 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 M(1.26 g, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다. C8H4BrClN2에 대해 계산된 LCMS (ESI) m/z: 242, 244, 246; 실측치:243, 245, 247 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H).
4-((7-브로모퀴나졸린-4-일)옥시)아닐린 (N). 0℃에서 건조 THF (15 mL) 중의 4-아미노페놀(0.678 g, 6.21 mmol) 및 t-BuOK (0.668 g, 5.95 mmol)의 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 후속적으로, 4-클로로-7-브로모퀴나졸린 M (1.26 g, 5.17 mmol)을 소분획으로 나누어 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하면, 그 동안 현탁액이 형성되었다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 패드를 THF(20 mL)로 세정하고, 생성된 여과액을 증발시켜 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체를 MeOH (6 mL) 중에서 현탁시키고 초음파 처리하였다. 현탁액 중의 입자를 여과를 통해 수집하고 건조시켜 표제 생성물 N(1.461 g, 89%)을 회백색 고체로서 수득하였다. C14H10BrN3O에 대해 계산된 LCMS (ESI) m/z: 315, 317; 실측치:316, 318 [M+H]+.
1-(4-((7-브로모퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아(O; 화합물 31). CH2Cl2(6 mL) 중의 4-((7-브로모퀴나졸린-4-일)옥시)아닐린 N(305 mg, 0.964 mmol) 및 화합물 Q(461 mg, 1.35 mmol)의 용액에 Et3N (0.27 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5일 동안 환류시키면, 그 동안 현탁액이 형성되었다. 현탁액 중의 입자를 여과를 통해 수집하고 과량의 CH2Cl2로 세정하여 표제 생성물 O (462 mg, 93%)를 백색 고체로서 수득하였다. C22H15BrF3N5O2에 대해 계산된 LCMS (ESI) m/z: 517, 519; 실측치:518, 520 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.87 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (AA'XX', J AX = 9.0 Hz, J AX' = 0 Hz, 2H), 7.21 (AA'XX', J AX = 9.0 Hz, J AX' = 0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
1-(4-((7-(3,5-디메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아(P; 화합물 34). 새로 증류된 THF(4 mL)를 아르곤으로 20분 동안 퍼징하고, 이후 화합물 O(50 mg, 0.097 mmol), Cs2CO3(47 mg, 0.15 mmol), 시스-2,6-디메틸피페라진(17 mg, 0.15 mmol), Ruphos(4.1 mg, 0.009 mmol), 및 Ruphos Pd G3 (4.1 mg, 0.005 mmol)을 첨가하여 헌탁액을 형성하였다. 상기 생성된 혼합물을 아르곤 하에 5분 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 생성된 담황색 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 P(49 mg, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다. C28H28F3N7O2에 대해 계산된 LCMS (ESI) m/z: 551; 실측치:552 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.85 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (AA'XX', J AX = 9.2 Hz, J AX' = 0 Hz, 2H), 7.17-7.13 (m, 3H), 6.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1-(4-((7-(4-하이드록시피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아(P; 화합물 30). 화합물 34와 유사하게, 화합물 30은 화합물 31로부터 제조되어 백색 고체로서 수득되었다. C28H28F3N7O2에 대해 계산된 LCMS (ESI) m/z: 538; 실측치:539 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.82 (br s, 1H), 8.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 3H), 6.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 2H).
화합물 24, 96 ,97, 98 ,99, 100는 화합물 34와 유사하게 제조되었다.
[반응식 4]
Figure pct00031
반응식 3에서 열거된 시약, 용매 및 촉매 중에서, POCl3은 포스포릴 클로라이드이고, CuI는 요오드화구리이고, 1,10-phen은 1,10-페난트롤린이고, K2CO3은 탄산칼륨이고, tBuOH는 3급-부탄올이다.
7-(디메틸아미노)퀴나졸린-4(3H)-온(R). 250 mL 밀봉관에서 2-메톡시에탄올(60 mL) 중의 7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 A (1.65 g, 10.1 mmol) 및 디메틸아민(THF 중의 2M, 20 mL, 40.2 mmol)의 용액을 130℃에서 1일 동안 교반하는데, 그동안 고체가 형성되었다. 후속적으로, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 MeOH (8 mL) 중에서 현탁시키고 여과하여 표제 생성물 R(1.5 g, 79%)을 갈색 고체로서 수득하였다. C10H11N3O에 대해 계산된 LCMS (ESI) m/z: 189; 실측치:190 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.69 (br, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.04 (s, 6H).
4-클로로-N,N-디메틸퀴나졸린-7-아민(S). 건조 PhMe(10 mL) 중의 7-(디메틸아미노)퀴나졸린-4(3H)-온 R(910 mg, 4.81 mmol)의 현탁액에 POCl3(4 mL)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 빙수(100 mL)로 켄칭시키며, 용액 색상이 밝은 오렌지색에서 담황색으로 변할 때까지 포화 탄산나트륨으로 중화시켰다. 후속적으로, 반응 혼합물을 EtOAc(170 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 물(200 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 농축시켜 표제 생성물 S(948 mg, 95%)를 황색 고체로서 수득하였다. C10H10ClN3에 대해 계산된 LCMS (ESI) m/z: 207, 209; 실측치:208, 210 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H).
4-((1H-인돌-5-일)옥시)-N,N-디메틸퀴나졸린-7-아민 (T). DMF(4 mL)를 아르곤으로 퍼징하였다. 후속적으로, 4-클로로-N,N-디메틸퀴나졸린-7-아민 S(322 mg, 1.55 mmol), 5-하이드록시인돌(413 mg, 3.10 mmol), K2CO3(429 mg, 3.10 mmol), CuI(29.5 mg, 0.155 mmol), 및 1,10-phen(27.9 mg, 0.155 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 형성하고, 이를 아르곤하에 3시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(15 mL) 및 물(15 mL)로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc(60 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 물(120 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 농축시켰다. 잔사를 MeOH 중에서 현탁시키고 입자들을 여과에 의해 수집하여 표제 생성물 T (381 mg, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다. C18H16N4O에 대해 계산된 LCMS (ESI) m/z: 304; 실측치:305 [M+H]+.
5-((7-(디메틸아미노)퀴나졸린-4-일)옥시)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-1-카복스아미드(U; 화합물 67). 건조 THF(5 mL) 중의 4-(4-아미노-3-메톡시페녹시)-N,N-디메틸퀴나졸린-7-아민 T(170 mg, 0.95 mmol)의 용액에 NaH(오일 중 60%, 112 mg, 2.79 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 4-니트로페닐 ((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)카바메이트 V(574 mg, 1.68 mmol)를 3 분획으로 나누어 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 서서히 가온하고 1시간 동안 교반하고 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔사를 EtOAc(35 mL)로 희석하고 물(80 mL) 및 염수(3 mL)로 세척하며 Na2SO4 상에서 건조시키며 농축시켰다. 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 U(171 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. C26H21F3N6O2에 대해 계산된 LCMS (ESI) m/z: 506; 실측치:507 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 6H).
화합물 29, 35, 38, 64, 68, 69, 83, 및 89는 화합물 67과 유사한 방식으로 제조되었다.
[표 1a]
Figure pct00032
[표 1b]
Figure pct00033
[표 1c]
Figure pct00034
[표 1d]
Figure pct00035
[표 1e]
Figure pct00036
[표 1f]
Figure pct00037
[표 1g]
Figure pct00038
[표 1h]
Figure pct00039
[표 1i]
Figure pct00040
[표 1j]
Figure pct00041
[표 1k]
Figure pct00042
[표 1l]
Figure pct00043
[표 1m]
Figure pct00044
[표 1n]
Figure pct00045
[표 1o]
Figure pct00046
[표 1p]
Figure pct00047
[표 1q]
Figure pct00048
실시예 2: CSF1R 키나제 검정
CSF1R 키나제 활성을 억제함에 있어서 실시예 1에 기재된 특정 화합물을 시험하기 위한 연구가 수행되었다. 이 연구의 결과는 하기 표 2에 나와 있다(2열 참조).
CSF1R 키나제의 활성은 CSF1R 키나제-Glo 검정을 사용하여 결정하였다. CSF1R 키나제 도메인을 함유하는 재조합 N-말단 GST-CSF1R(CSF1R 잔사 L534-C972)을 Sf9 곤충 세포에서 발현시키고 정제하였다. 다음 성분을 포함하는 50μl의 최종 부피로 상기 시험된 화합물을 사용하여 96웰 플레이트에서 30°C에서 180분 동안 키나제 검정을 수행하였다: 25 mM Tris-HCl pH 7.4, 4 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, 0.01% BSA, 0.5 mM Na3VO4, 0.02% Triton X-100, 40μM ATP, 2 mM DTT 및 20μM 폴리(Glu,Tyr) 4:1 펩티드, 및 600 ng 재조합 GST-CSF1R. 항온처리 후, 50μl Kinase-Glo Plus 시약(Promega, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)을 첨가하고 혼합물을 25°C에서 20분 동안 항온처리하였다. 각 반응 혼합물의 70μL 분취량을 흑색 미세역가 플레이트로 옮기고 Wallac Vector 1420 다중표지 계수기(PerkinElmer, 미국 코넥티컷주 셀턴 소재)에서 발광성을 측정하였다. % 억제값은 반응 속도를 대조군 웰(즉, 시험 화합물이 부재하는 웰)에서의 속도와 비교하여 얻었다. IC50 값은 GraphPad Prism 버전 6 소프트웨어(GraphPad, 미국 캘리포니아주 산디에고 소재)를 사용하여 시험 화합물 농도 범위에서 결정된 일련의 % 억제값으로부터 계산되었다.
실시예 3: 세포상 증식 검정(cellular proliferation assay)
3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨)(MTS) 세포 생존력 검정을 사용하여 실시예 1에 기재된 특정 화합물의 생체 내 항암 활성을 평가하기 위한 연구가 수행되었다. 이 연구의 결과는 하기 표 2에 나와 있다(3열 및 4열 참조).
세포주 및 배양:
세포주 M-NFS-60(ATCC® CRL-1838™) 및 BaF3-CSF1R-1600은 American Type Culture Collection(ATCC, 미국 버지니아주 마나사스 소재)에서 입수하였다. 안정한 BaF3-CSF1R-1600 세포주는 N-말단 ETS-변이체 유전자 6 단백질(ETV6 잔사 M1-G337) 및 CSF1R 티로신 키나제(CSF1R 잔사 L533-C972)로 구성된 ETV6-CSF1R 융합 단백질을 발현한다. M-NSF-60 및 BaF3-CSF1R-1600 세포를 10% 소 태아 혈청, 0.05mM 2-ME, 10U/ml 페니실린 및 10g/ml 스트렙토마이신이 보충된 RPMI1640 배지에서 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다.
MTS 세포 생존력 검정:
M-NFS-60 및 BaF3-CSF1R-1600 세포를 96-웰 플레이트에 각각 웰당 10000개 세포/100μl 및 8000개 세포/100μl의 밀도로 16시간 동안 시딩하고 비히클 또는 다양한 농도의 시험 화합물을 배지에서 72시간 동안 시험한다. 생존 가능한 세포는 제조업체의 권장 프로토콜에 따라 MTS 방법(Promega, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)을 사용하여 정량화되었다. 플레이트 판독기(Victor 2)를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하여 결과를 결정하였다. GI50 값은 DMSO 처리(비히클) 대조군과 비교하여 세포 생존율을 50% 감소시킨 화합물의 양으로 정의되었으며 Prism GraphPad Prism 버전 6 소프트웨어(GraphPad)를 사용하여 계산되었다.
[표 2a]
Figure pct00049
[표 2b]
Figure pct00050
[표 2c]
Figure pct00051
실시예 4. 키나제 선택도 프로파일(kinase selectivity profile)
화합물 27 및 67의 키나제 선택도를 결정하기 위해 연구를 수행하였다. 보다 구체적으로, 각 화합물은 CSF1R 키나제의 억제 활성에 대해 7개의 다른 키나제, 즉 Aurora A, Aurora B, 티로신-단백질 키나제 키트(c-Kit), fms-유사 티로신 키나제 3(FLT3), 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) A, PDGFR B 및 디스코이딘 도메인 수용체 티로신 키나제 1(DDR1)의 억제 활성과 비교하여 시험되었다. 이러한 연구 결과는 하기 표 3에 나와 있다.
키나제 패널의 시험관내 프로파일링은 "HotSpot" 검정 플랫폼을 사용하여 Reaction Biology Corporation(www.reactionbiology.com, 미국 펜실베니아주 맬버른 소재)에서 수행되었다. 간략하게, 필요한 보조인자와 함께 특정 키나제/기질 쌍을 20 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 및 1% DMSO를 포함하는 반응 완충액에서 제조하였다. 화합물 27 또는 67을 첨가하였다. 20분 후, ATP(Sigma, 미국 미주리주 세인트루이스 소재) 및 33P ATP(Perkin Elmer, 미국 마이애미주 월탐 소재)의 혼합물을 상기 생성된 반응 용액에 첨가하여 최종 농도가 10μM이 되도록 하였다. 반응은 실온에서 120분 동안 수행한 후 반응 용액을 P81 이온 교환 여과지(Whatman Inc., 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)에 스포팅(spotting)하였다. 결합되지 않은 포스페이트는 0.75% 인산에서 광범위한 세척 필터에 의해 제거되었다. 불활성 효소를 함유하는 대조군 반응으로부터 유래된 배경을 뺀 후, 키나제 활성은 비히클(DMSO) 반응과 비교한 시험 샘플에 남아 있는 키나제 활성의 백분율로 결정하였다. Prism(Graph Pad Software)을 사용하여 각 키나제에 대한 각 화합물에 대한 IC50 값 및 용량-반응 곡선을 얻었다. IC50 비로 표현되는 선택도는 키나제, 예를 들어 Aurora A의 IC50 값을 CSF1R의 IC50 값으로 나누어 결정하였다.
[표 3]
Figure pct00052
기타 실시양태
본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 동일하거나 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대체 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 개시된 각 특징은 동등하거나 유사한 특징의 일반적인 시리즈의 예에 불과하다.
또한, 상기 설명으로부터 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 그 요지 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적응시키기 위해 다양한 변경 및 수정을 가할 수 있다. 따라서, 기타 실시양태도 청구범위 내에 있다.

Claims (31)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00053

    위의 화학식 I에서,
    A는 H, C1-6 알킬, 또는 ORr이고, Rr은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    Y1은 (R1)n으로 치환된 페닐, (R2)o로 치환된 5원 헤테로아릴, (R2)o로 치환된 5원 헤테로사이클로알케닐, 또는 (R2)o로 치환된 알케닐이고, (R1)n에서 n은 0 내지 4이고 R1은 독립적으로 F, Cl, Br, NO2, CN, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C5-C15 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 티오닐, 이미닐, 또는 스피로아미노이고; (R2)o에서 o는 0 내지 5이고 R2는 독립적으로 F, Cl, Br, NO2, CN, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C5-C15 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 티오닐, 이미닐, 스피로아미노, 또는 C1-C6 알콕실이고;
    X1은 N 또는 CR3이고, R3은 H, F, Cl, Br, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕실이고;
    X2는 O, S, NH, 또는 CH2이고;
    Y2는
    Figure pct00054
    , 또는
    Figure pct00055
    이고, 여기서 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7, 및 Q8은 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고, R4는 H, F, Cl, Br, CN, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕실이고; Z1은 O, S, 또는 NRr이고; Z2는 O, S, 또는 NRr이고; G 및 H는, 각각, C 또는 N 및 N 또는 C이고;
    X3은 삭제되거나 CH2, (CH2)2, 또는 CH(C≡CH)이고;
    Y3은 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 또는 하나의 헤테로원자를 갖는 C5-C6 헤테로사이클로알킬이고, 하나의 헤테로원자는 O 또는 N이고;
    (X4)m에서 m은 0 내지 5이고 X4는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, SO2NH2, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕실이다.
  2. 제1항에 있어서, Y1은 (R1)n으로 치환된 페닐, (R2)o로 치환된 5원 헤테로아릴, 또는 (R2)o로 치환된 5원 헤테로사이클로알케닐이고, (R1)n에서 R1은 독립적으로 F, Cl, Br, NO2, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C5-C15 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 티오닐, 이미닐, 또는 스피로아미노이고; (R2)o에서 R2는 독립적으로 F, Cl, Br, NO2, CN, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C5-C15 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 티오닐, 이미닐, 스피로아미노, 또는 C1-C6 알콕실인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Y2는
    Figure pct00056
    이고, Y3은 피리딜이고, R1은 C5-C15 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y2는
    Figure pct00057
    ,
    Figure pct00058
    , 또는
    Figure pct00059
    이고, 여기서 Z2는 O 또는 NRr인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Y2는
    Figure pct00060
    이고, Y3은 피리딜이고, R1은 아미노인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 Ia의 화합물인, 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00061

    위의 화학식 Ia에서,
    R1은 아미노 또는 C5-C15 헤테로사이클로알킬이다.
  7. 제6항에 있어서, Y2는
    Figure pct00062
    이고; Y3은 피리딜이고; X3은 CH2이고; X4는 CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 OCH3이고; m은 1인, 화합물.
  8. 제6항에 있어서, Y2는
    Figure pct00063
    이고; Y3은 페닐이고; X3은 CH2이고; X4는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, CN, SO2NH2, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, C1-C6 알콕실, 또는 아미노이고; m은 0 내지 2인, 화합물.
  9. 제6항에 있어서, Y2는
    Figure pct00064
    이고; Y3은 페닐이고; X3은 삭제되고; X4는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, CN, SO2NH2, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, C1-C6 알콕실, 또는 아미노이고; m이 0 내지 2인 , 화합물.
  10. 제7항에 있어서, R1은 아미노인, 화합물.
  11. 제6항에 있어서, Y2는
    Figure pct00065
    또는
    Figure pct00066
    이고, Y3은페닐 또는 피리딜이고 X3은 CH2인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Y2는
    Figure pct00067
    인, 화합물.
  13. 제6항에 있어서, Y2는
    Figure pct00068
    또는
    Figure pct00069
    이고, Y3은 페닐 또는 피리딜이고, X3은 CH2인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, Y2는
    Figure pct00070
    인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 Ib의 화합물인, 화합물:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00071
    .
  16. 제15항에 있어서, Y1은
    Figure pct00072
    이고, Y3은 페닐 또는 피리딜이고; X3은 삭제되거나 CH2인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, X4는 각각 독립적으로 CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 OCF3이고; m은 0 내지 2인, 화합물.
  18. 제15항에 있어서, Y1은
    Figure pct00073
    , 또는
    Figure pct00074
    이고; Y3은 페닐 또는 피리딜이고; X3은 삭제되거나 CH2이고, 여기서 Q9는 N 또는 CR5이고, R5는 H, F, Cl, Br, CN, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕실인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, X4는 각각 독립적으로 CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 OCF3이고; m은 0 내지 2인, 화합물.
  20. 제15항에 있어서, Y1은
    Figure pct00075
    또는
    Figure pct00076
    이고; Y3은 페닐 또는 피리딜이고; X3은 삭제되거나 CH2인, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, X4는 각각 독립적으로 CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 OCH3이고; m은 0 내지 2인, 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화합물들 중의 하나인, 화합물:
    Figure pct00077

    Figure pct00078
    .
  23. 제1항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00079
    인, 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00080
    인, 화합물.
  25. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 항증식제, 소염제, 면역조절제, 또는 면역억제제로부터 선택되는 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 치료제를 추가로 포함하고, 상기 치료제는
    아도젤레신, 알트레타민, 비젤레신, 부술판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 다카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 헵술팜, 이포스파미드, 임프로술판, 이로풀벤, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 옥살리플라틴, 피포술판, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파 및 트레오술판으로부터 선택된 알킬화제;
    알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 갈릭시맙, 겜투주맙, 니볼루맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 및 90 Y 이브리투모맙 티욱세탄(tiuxetan)으로부터 선택된 항체;
    보르테조밉, 겔다나마이신 및 라파마이신으로부터 선택된 표적 신호 전달 억제제(targeted signal transduction inhibitor);
    에를로티닙, 게피티닙, 플라보피리돌, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, AEE-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, 7-하이드록시스타우로스포린, 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙 및 바탈라닙으로부터 선택된 키나제 억제제;
    DJ-927, 도세탁셀, TPI 287, 파클리탁셀, 및 DHA-파클리탁셀로부터 선택된 탁산;
    알리트레티노인, 벡사로텐, 펜레티니드, 이소트레티노인, 및 트레티노인으로부터 선택된 레티노이드;
    에토포시드, 호모해링토닌, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈으로부터 선택된 알칼로이드;
    블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, 네오카르지노스타틴, 펜토스타틴 및 플리카마이신으로부터 선택된 항생제;
    AE-941, ABT-510, 2-메톡시에스트라디올, 레날리도미드 및 탈리도미드로부터 선택된 항혈관신생제;
    암사크린, 에도테카린, 엑사테칸, 이리노테칸, 7-에틸-10-하이드록시-캄프토테신, 루비테칸, 토포테칸, 및 9-아미노캄프토테신으로부터 선택된 토포이소머라제 억제제;
    아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 프토라푸르, 겜시타빈, 하이드록시우레아, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 티오구아닌 및 트리메트렉세이트로부터 선택된 항대사물질;
    아나스트로졸, 안드로겐, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤리드, 마게스트롤, 랄록시펜, 타목시펜 및 토레미펜으로부터 선택된 호르몬 또는 호르몬 길항제;
    이미퀴모드, 인터페론-α 및 인터루킨-2로부터 선택된 생물학적 반응 조절제;
    인돌레아민 2,3-디옥시게나제 억제제;
    3-아미노-2-카복시알데히드 티오세미카바존, 알트라센탄, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아스파라기나제, 브리오스타틴-1, 실렌기티드, 엘레스클로몰, 에리불린 메실레이트, 익사베필론, 로니다민, 마소프로콜, 미토구아나존, 오블리머센, 술린닥, 테스토락톤 및 티아조푸린으로부터 선택된 화학치료제;
    라파마이신 억제제의 포유동물 표적;
    포스포이노시티드 3-키나제 억제제;
    사이클린-의존성 키나제 4 억제제;
    단백질 키나제 B 억제제;
    열 충격 단백질(heat shock protein) 90 억제제;
    파르네실트랜스퍼라제 억제제;
    아로마타제 억제제;
    미토겐 활성화 단백질 키나제 억제제;
    티로신 키나제 억제제;
    표피 성장 인자 수용체 억제제;
    프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1 억제제;
    프로그래밍된 사멸-리간드 1 억제제; 또는
    인터류킨 8 수용체 베타 억제제인, 약제학적 조성물.
  28. CSF1R 조절된 병태(condition)의 치료를 필요로 하는 대상체(subject)에게 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, CSF1R 조절된 병태의 치료방법으로서, 상기 병태는 암, 염증성 장애 또는 자가면역 질환, 및 뼈 장애(bone disorder)로부터 선택되는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 병태는 급성 골수성 백혈병, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 위암, 위장관 기질 종양, 다형성 교모세포종, 간세포 암종, 호지킨 림프종, 신장암, 간암, 폐암, 흑색종, 전이성 종양, 난소암, 췌장암, 색소성 융모성 활막염, 전립선암, 건활막 거대 세포 종양, 자궁내막암, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골암, 신장암, 뇌암, 골수증식성 장애, 식도암, 편평세포 암종, 포도막 흑색종, 여포성 림프종, 결장직장암, 두경부암, 성상세포종 및 폐 선암종으로부터 선택된 암인, 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 병태는 건선성 관절염, 관절염, 천식, 갑상선염, 사구체 신염, 죽상동맥경화증, 건선, 쇼그렌 증후군, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 피부 홍반성 루푸스, 크론병, 궤양성 대장염, I형 당뇨병, 다발성 경화증, 인간 면역결핍 바이러스 뇌염, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 및 간질로부터 선택된 염증성 장애 또는 자가면역 질환인, 방법.
  31. 제28항에 있어서, 상기 병태는 골다공증, 골관절염, 치주염, 삽입물 주위 골용해, 및 파제트병으로부터 선택된 뼈 장애인, 방법.
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