CN104327064B - 一种具有抗肿瘤活性的吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的吖啶‑1，3，4‑噁二唑类化合物及其制备方法和用途。其结构式如下：

Description

一种具有抗肿瘤活性的吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，DNA在抗肿瘤药物的开发过程中是一种较为理想的生物靶标。而具有平面刚性结构的发色团分子在作为DNA靶向分子已被人们所熟知。设计合成结构新颖、性能优良的新的发色体系，筛选具有较好抗肿瘤活性的新结构衍生物，一直是活跃的研究领域。1，3，4-噁二唑具有抗菌、抗肿瘤、抗惊厥等生物活性，在药物化学方面具有重要的理论意义和实际应用价值。另外，近些年来以吖啶为母体的抗肿瘤先导化合物作为DNA嵌入剂的研究也取得了很大进展。本发明以具有理想的平面刚性面积的吖啶为母体，根据生物等排及活性叠加的原理，通过延长共轭体系，设计、合成新型的吖啶-1，3，4-噁二唑类DNA靶向活性分子，筛选出具有较好抗肿瘤活性的该类新结构衍生物，然而关于此类衍生物目前还尚未有报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物，其化学名称为2-(对甲氧苯基)-5-(2-甲氧基-9-吖啶氨基)-1，3，4-噁二唑，其结构式如式I所示：
一种具有式I结构的吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)以邻溴苯甲酸和对甲氧基苯胺为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，加入异戊醇作为溶剂，经乌尔曼反应得到式II所示化合物N-(对甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸；
2)将式II所示化合物以三氯氧磷关环，制得式III所示化合物2-甲氧基-9-氯吖啶；
3)将式III所示化合物在相转移催化剂四丁基溴化铵的作用下，与NaSCN发生亲核取代反应，制得式IV所示化合物2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯；
4)将式IV所示化合物溶于溶剂后加入对甲氧基苯甲酰肼，析出大量橙黄色粉末固体，回流30min后停止反应，冷却抽滤制得式V所示化合物2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲；
5)将式V所示化合物溶于无水乙醇后加入醋酸汞，回流3h，减压回收溶剂，重结晶后得式I所示的目标产物。
其中，步骤4)中所述反应的反应温度为室温～100℃，所述溶剂为无水乙醇或乙腈；步骤5)中所述重结晶溶剂可为EtOH、DMF中的一种或多种。
本发明制备的吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物经过1H NMR核磁共振谱、快原子轰击质谱、熔点等测试后，解析确证其化学结构为式I所示的化合物。
本发明还提供所述具有式I结构的吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物可以制成药学上的常见剂型，包括注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
本发明制备的具有式I结构的吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物经过体外抗肿瘤活性实验，证明所述化合物具有较强的抗肿瘤活性，其对胃癌细胞MGC-803的生长的抑制作用强于5-FU和顺铂。本发明提供的化合物制备方法简单，原料易得，抗癌效果良好，在抗肿瘤药物设计研发领域具有广泛的临床应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，但本发明并不局限于此。
实施例1 2-(对甲氧苯基)-5-(2-甲氧基-9-吖啶氨基)-1，3，4-噁二唑的制备
1)在250mL三颈瓶中，加入邻溴苯甲酸5.20g(26mmoL)、对甲氧基苯胺4.18g(34mmoL)、碳酸钾7.5g(36.2mmoL)和铜粉0.3g(4.7mmoL)，再加入30mL异戊醇作为溶剂，140℃回流搅拌2h。反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加600mL水，80℃下反应20min，趁热过滤，洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH＝2，析出大量淡绿色沉淀，抽滤，所得固体用氯仿重结晶，得到化合物N-(对甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸(式II)，产率79％；
2)在100mL圆底烧瓶中，加入式II所示化合物(18moL)及14.37mL三氯氧磷，于15min内油浴上将反应物加热至85～90℃。当发生剧烈反应时，立即撤去热浴。若反应过于猛烈，可用冷水冷却烧瓶，待沸腾趋缓，油浴温度升高至135～140℃，反应2h。反应结束后，减压蒸除过量三氯氧磷，剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中，用氯仿和氨水混合物洗涤烧瓶，30min后不再有未溶解的固体物，分离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取，合并氯仿提取液，无水氯化钙干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，得到淡黄色粉末化合物2-甲氧基-9-氯吖啶(式III)，产率98％；
3)在100mL圆底烧瓶中，加入式III所示化合物(5mmoL)及50mL丙酮，回流溶解后加入0.81g NaSCN(10mmoL)和0.15g四丁基溴化铵(0.5mmoL)，反应1h后，有亮黄色针状晶体析出，抽滤，水洗涤后得到化合物2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯(式IV)，产率88％；
4)在100mL圆底烧瓶中，加入式IV所示化合物(2mmoL)及60mL无水乙醇，后加入对甲氧基苯甲酰肼(2mmoL)，反应过程中有大量固体析出，80℃回流30min后停止反应，冷却抽滤制得橙黄色粉末2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲(式V)，产率76％。
5)将式V所示化合物(0.5mmol)溶于30ml无水乙醇中，加入Hg(OAc)2(0.5mmol)后，回流3h，减压回收溶剂，所得固体溶于热DMF溶液中，过滤，所得滤液减压回收溶剂后得到褐色固体，EtOH/DMF重结晶后得淡黄色粉末即为目标产物(式I)，产率47％。
实施例2 本发明所述化合物的鉴定及分析
按上述方法制得的吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物经过1H NMR核磁共振谱、快原子轰击质谱、熔点等测试后，解析确证其化学结构。
理化性质如下：
1)外观：淡黄色粉末
2)熔点：132～136℃
3)分子量：398.41
4)分子式：C23H18N4O3，结构式如下式所示：
5)快原子轰击质谱(FAB-MS)：m/z：399[M+H]+。
6)1H NMR核磁共振谱：样品溶于氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)中，在400MHz下进行测定，所得谱图数据为：δ：8.28(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，8.21(d，J＝9.4Hz，1H，ArH)，8.17(s，1H，ArH)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74～7.68(m，1H，ArH)，7.51～7.42(m，2H，ArH)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，6.89(s，1H，ArH)，4.67(s，1H，-NH)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.79(s，3H，-OCH3)。
实施例3 体外抗肿瘤活性实验
采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定，实验中肿瘤细胞采用胃癌细胞MGC-803。使用5-FU和顺铂作为对照品。数据分析使用Origin软件进行数据处理。
实验方法：
1)所选细胞株置于37℃、5％CO2充分湿化条件下的培养箱中，接种于含10％灭活新生牛血清的PPMI1640培养液中培养。用倒置显微镜观察细胞生长情况，每周更换2～3次培养基，6～7天传代一次，接种时以0.25％胰蛋白酶消化传代，通常取传代3～4次，处于对数生长期细胞用于实验。
2)准确称取被测样品，加到灭菌的1.5mL离心管中，加入DMSO配成2mM化合物储备液，-20℃冷冻保存。临用前融化后用适量D-hanks稀释成相应浓度应用。实验测定选用的化合物浓度分别为20μM。
3)取处于对数生长期的细胞，每孔180μL(约4500～5000个细胞)含细胞的培养基接种于96孔培养板，于37℃、5％CO2充分湿化条件下培养24h。待细胞贴壁后，按每孔20μL的量加入样品，每个样品设6个复孔，同时设定相应的空白对照。继续培养48h后，每孔加入10μL MTT试剂(浓度为2mg/mL)，继续孵育4h后，吸弃上清液，每孔再加入150μL DMSO，轻微震荡反应5～8min，使结晶颗粒充分溶解。空白对照组调零，用酶标仪以490nm波长测定去除本底光吸收值后的吸光度值用5个浓度梯度做相应细胞株的IC50值，所有实验均重复3次后取平均值。
经过计算，得到本发明所制备的2-(对甲氧苯基)-5-(2-甲氧基-9-吖啶氨基)-1，3，4-噁二唑对肿瘤细胞株的半数有效浓度(IC50)，其结果如下表所示：
以上结果表明，本发明所述吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物对胃癌细胞MGC-803的生长具有抑制作用，该抑制作用强于对照组的5-FU和顺铂，表明其具有较强的抗肿瘤活性，本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明内容、精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物，其特征在于，所述化合物的化学名称为2-(对甲氧苯基)-5-(2-甲氧基-9-吖啶氨基)-1，3，4-噁二唑，其结构式如式Ⅰ所示：
其制备方法包括如下步骤：
1)以邻溴苯甲酸和对甲氧基苯胺为原料，加入碳酸钾，铜粉为催化剂，加入异戊醇作为溶剂，经乌尔曼反应得到式Ⅱ所示化合物N-(对甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸；
2)将式Ⅱ所示化合物以三氯氧磷关环，制得式Ⅲ所示化合物2-甲氧基-9-氯吖啶；
3)将式Ⅲ所示化合物在相转移催化剂四丁基溴化铵的作用下，与NaSCN发生亲核取代反应，制得式Ⅳ所示化合物2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯；
4)将式Ⅳ所示化合物溶于溶剂后加入对甲氧基苯甲酰肼，析出大量橙黄色粉末固体，回流30min后停止反应，冷却抽滤制得式Ⅴ所示化合物2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲；
5)将式Ⅴ所示化合物溶于无水乙醇后加入醋酸汞，回流3h，减压回收溶剂，重结晶后得式Ⅰ所示的目标产物。
2.如权利要求1所述的一种吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物，其特征在于，步骤4)所述反应的反应温度为室温～100℃，所述溶剂为无水乙醇或乙腈；步骤5)所述重结晶溶剂为EtOH、DMF中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的一种吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物作为制备抗肿瘤药物的用途，其特征在于，所述抗肿瘤药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
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