CN113072591B - 铱配合物及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了两例铱配合物及其合成方法和应用。所述的铱配合物的合成方法为：采用2‑苯基吡啶铱二聚体和8‑羟基喹啉衍生物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下反应，得到相应的目标配合物。申请人的试验结果表明，本发明所述配合物对宫颈癌和卵巢癌细胞具有显著的生物活性(活性显著高于其配体和顺铂)，同时它们对人正常肝细胞毒性极小(IC50＞80μM)；另一方面，本发明所述配合物还能够在肿瘤细胞进行荧光定位，可以开发成荧光定位靶向于线粒体的靶向抗癌药物。

Description

铱配合物及其合成方法和应用
本申请是“基于8-羟基喹啉衍生物和2-苯基吡啶铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用”的分案申请，原申请的申请日为：2019年12月23日，申请号为：201911336068.6，发明名称为：基于8-羟基喹啉衍生物和2-苯基吡啶铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用。
技术领域
本发明涉及基于8-羟基喹啉衍生物和2-苯基吡啶铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
目前，肿瘤俨然是人类死亡的第二大疾病，严重危害国民身心健康。恶性肿瘤常见的有肺癌、宫颈癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、白血病等类型。临床上，铂类抗肿瘤药物依旧是治疗肿瘤重要的化疗药物之一，它占临床化疗药物应用的50％以上。这类药物对抗癌症的主要靶点为双链DNA，其中的主要作用机制是干预肿瘤细胞中DNA的双链复制，从中发挥克制细胞生长的目标。尽管它们作为抗癌药物具有很重要的影响，但这些药物具有明显的副作用，加上其固有的耐药性不足促使研究人员开发新的非铂金属抗肿瘤药物。
羟基喹啉被认为是一种特殊的结构，因为这些杂环广泛存在于天然和合成的生物活性分子中，其与不同的靶标相互作用，在多种疾病状态中诱导重要的功能变化。喹啉衍生物的化学研究在过去几年中甚至直到现在仍受到特别的关注，研究人员已经合成了多种以喹啉为载体的抗疟药、抗过敏药、抗病毒药、抗炎药和杀菌药等。但目前尚未见有以8-羟基喹啉衍生物和2-苯基吡啶铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一类对多种肿瘤细胞具有显著抑制活性但是对人正常肝细胞毒性低的基于8-羟基喹啉衍生物和2-苯基吡啶铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用。
本发明所述的基于8-羟基喹啉衍生物和2-苯基吡啶铱二聚体构筑的铱配合物为具有下述式1-5所示结构的配合物及其药效学上可接受的盐：
Figure BDA0002994877540000021
本发明还提供上述式1-5所示结构的配合物合物的合成方法，具体为：取2-苯基吡啶铱二聚体和下述式(I)所示化合物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下反应，得到相应的目标配合物；
Figure BDA0002994877540000022
其中：
R1表示氢原子或甲基，R2表示氢原子或卤原子，R3表示氢原子或卤原子；
所述的有机溶剂为乙醇，或者是乙醇与选自水、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。
本发明所述合成方法中，原料2-苯基吡啶铱二聚体可参考现有文献(Watts,R.J.；J.Am.Chem.SOC.,1 984,106,6647-6653.)进行制备，也可自行设计合成，在此不再详述。
本发明所述合成方法中，所述式(I)所示化合物和2-苯基吡啶铱二聚体的摩尔比为化学计量比，在实际操作过程中，2-苯基吡啶铱二聚体的量可相对过量一些。
本发明所述合成方法中，原料式(I)所示化合物中，R1优选为氢原子或甲基，R2优选为氢原子、氯原子、溴原子或碘原子，R3优选为氢原子、氯原子、溴原子或碘原子。具体的：
当R1为甲基，R2为氯原子，R3为氯原子时，式(I)所示化合物为氯喹那多(本申请中也简称为H-QL1)，相应合成得到的目标配合物为式1所示结构的配合物(本申请中也简称为Ir1或配合物Ir1)；
当R1为甲基，R2为溴原子，R3为溴原子时，式(I)所示化合物为5,7-二溴-2-甲基-8-羟基喹啉(本申请中也简称为H-QL2)，相应合成得到的目标配合物为式2所示结构的配合物(本申请中也简称为Ir2或配合物Ir2)；
当式R1为氢原子，R2为碘原子，R3为碘原子时，式(I)所示化合物为5,7-二碘-8-羟基喹啉(本申请中也简称为H-QL3)，相应合成得到的目标配合物为式3所示结构的配合物(本申请中也简称为Ir3或配合物Ir3)；
当式R1为氢原子，R2为氯原子，R3为氢原子时，式(I)所示化合物为5-氯-8-羟基喹啉(本申请中也简称为H-QL6)，相应合成得到的目标配合物为式4所示结构的配合物(本申请中也简称为Ir4或配合物Ir4)；
当式R1为甲基，R2为氢原子，R3为氢原子时，式(I)所示化合物为8-羟基喹哪啶(本申请中也简称为H-QL7)，相应合成得到的目标配合物为式5所示结构的配合物(本申请中也简称为Ir5或配合物Ir5)。
本发明所述合成方法中，只有当溶剂中有乙醇存在的条件下才有目标化合物生成。当有机溶剂为乙醇与其它选择的组合时，优选乙醇在有机溶剂中所占的体积比≥5％，进一步优选为≥10％，更优选≥20％。所述有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以1mmol的2-苯基吡啶铱二聚体为基准，所有参加反应的原料通常用1.5-50mL的有机溶剂来溶解。
本发明所述合成方法中，当反应在加热条件下进行时相对于不加热条件能够更快的得到目标化合物，因此，本发明优选反应在加热条件下进行，进一步优选反应在≥30℃的条件下进行，更优选反应是在35-100℃的条件下进行。反应过程中可采用TLC跟踪检测反应是否完全。申请人的试验结果表明，当反应在不加热条件下进行时，需要≥5天的时间才会有目标化合物生成；而当反应在35-100℃的条件下进行时，反应时间在8-48h即会有大量目标化合物生成。
本发明还提供上述式1-5所示结构的配合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。具体来说，是在制备抗宫颈癌和/或卵巢癌的药物中的应用。
本发明进一步包括一种药物组合物，它含有治疗上有效剂量的上述式1-5所示结构的配合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。所述药物的剂型可以是药学上可接受的任意剂型，如颗粒剂、胶囊剂、注射剂等。
此外，本申请人还发现上述式1-5所示结构的配合物能够在肿瘤细胞中作为一种线粒体膜电位的荧光成像染料，因此，本发明还包括上述式1-5所示结构的配合物或其药学上可接受的盐在制备敏化剂中的应用。
与现有技术相比，本发明提供了五例结构新颖的铱配合物及其合成方法，申请人的试验结果表明，这些配合物对宫颈癌和卵巢癌细胞具有显著的生物活性(活性显著高于其配体和顺铂)，同时它们对人正常肝细胞毒性极小(IC50＞80μM)；另一方面，这些配合物还能够在肿瘤细胞进行荧光定位，可以开发成荧光定位靶向于线粒体的靶向抗癌药物。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的最终产物的晶体结构图。
图2为本发明实施例3制得的最终产物的晶体结构图。
图3为本发明实施例5制得的最终产物的晶体结构图。
图4为本发明实施例6制得的最终产物的晶体结构图。
图5为本发明实施例7制得的最终产物的晶体结构图。
图6为本发明实验例2中配合物Ir1作用在宫颈癌HeLa细胞中6h的荧光成像图(1：空白对照组；2：配合物Ir1(1.22μM)加药组)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但本发明并不限于以下实施例。
以下各实施例中涉及的2-苯基吡啶(H-ppy)铱二聚体均按下述方法制备得到：
取2-苯基吡啶2.4mmol、三水合三氯化铱1.2mmol、乙二醇乙醚18mL去离子水6mL置于50mL的烧瓶后，氮气保护，加热至120℃冷凝回流24h，反应结束后，自然冷却至室温，向反应液中倒入200mL去离子水，搅拌析出大量黄色沉淀，过滤，滤饼依次用水和乙醇洗涤，之后于45℃条件下真空干燥，得到黄色固体，即为2-苯基吡啶铱二聚体。
实施例1：配合物Ir1的合成
在100.0mL圆底烧瓶中，分别加入2.0mmol的氯喹那多(H-QL1)与1.0mmol的2-苯基吡啶铱二聚体，然后加入16.5mL有机溶剂(由15.0mL的乙醇和1.5mL的水组成)，搅拌溶解，在70℃下进行反应至完全(约12h)，停止反应，冷却至室温，有红棕色晶体析出，收集晶体，干燥，得到红棕色固体产物。产率90.21％。
对本实施例所得产物进行表征：
(1)X-射线单晶衍射
通过单晶衍射测定表面结构完好的红棕色晶体以确定其晶体结构，所得晶体学和结构修正数据如下述表1所示，部分键长键角数据分别如下述表2和表3所示，所得红棕色晶体的晶体结构如图1所示。
表1.配合物Ir1-Ir3的晶体学和结构修正数据
Figure BDA0002994877540000041
Figure BDA0002994877540000051
aR1＝Σ||Fo|–|Fc||/Σ|Fo|；bwR2＝[Σw(Fo 2–Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2.
表2.配合物Ir1的健长
Figure BDA0002994877540000052
Figure BDA0002994877540000053
表3.配合物Ir1的键角[°]
Figure BDA0002994877540000054
Figure BDA0002994877540000061
(2)元素分析(C32H22Cl2IrN3O)结果，如表4所示。
表4.配合物Ir1-Ir3的元素分析结果
Figure BDA0002994877540000062
(3)红外光谱，其红外数据如下所示。
IR(KBr):3449,1635,1604,1542,1425,1357,1263,1158,1030,936,844,756,731,466,418cm-1.
(4)电喷雾质谱，其解析如下。
ESI-MS m/z:727.7[M+H]+，其中M为配合物Ir1的分子量。
因此，可以确定本实施例所得产物为目标配合物Ir1，其分子式为[Ir(QL1)(ppy)2](其中QL1表示氯喹那多脱去羟基氢原子，带一个单位负电荷，ppy表示2-苯基吡啶脱去一个氢原子，带一个单位负电荷)，化学结构式如下：
Figure BDA0002994877540000071
实施例2：配合物Ir1的合成
重复实施例1，不同的是，有机溶剂改为乙醇，用量不变；反应改在100℃下进行(反应至完全约6h)。
结果得到红棕色晶体。产率85.31％。
对本实施例所得产物进行单晶衍射分析、元素分析、红外分析及质谱分析，确定所得的红棕色晶体为目标配合物Ir1。
实施例3：配合物Ir2的合成
在100.0mL圆底烧瓶中，分别加入2.0mmol的5,7-二溴-2-甲基-8-羟基喹啉(H-QL2)与1.0mmol的2-苯基吡啶铱二聚体，然后加入16.5mL有机溶剂(由3.5mL的乙醇和10.5mL的三氯甲烷组成)，搅拌溶解，在65℃下进行反应至完全(约27h)，停止反应，冷却至室温，有红棕色晶体析出，收集晶体，干燥，得到红棕色固体产物。产率80.46％。
对本实施例所得产物进行表征：
(1)X-射线单晶衍射
通过单晶衍射测定表面结构完好的红棕色晶体以确定其晶体结构，所得晶体学和结构修正数据如上述表1所示，部分键长键角数据分别如下述表5和表6所示，所得红棕色晶体的晶体结构如图2所示。
表5.配合物Ir2的健长
Figure BDA0002994877540000072
Figure BDA0002994877540000073
Figure BDA0002994877540000081
表6.配合物Ir2的键角[°]
Figure BDA0002994877540000082
Figure BDA0002994877540000091
Figure BDA0002994877540000101
(2)元素分析(C32H22Br2IrN3O)结果，如上述表4示。
(3)红外光谱，其红外数据如下所示。
IR(KBr):3462,1637,1604,1539,1476,1423,1352,1266,1158,1116,1029,924,841,755,731cm-1.
(4)电喷雾质谱，其解析如下所示。
ESI-MS m/z:815.8[M+H]+，其中M为配合物Ir2的分子量。
因此，可以确定本实施例所得产物为目标配合物Ir2，其分子式为[Ir(QL2)(ppy)2](其中QL2表示5,7-二溴-2-甲基-8-羟基喹啉脱去羟基氢原子，带一个单位负电荷，ppy表示2-苯基吡啶脱去一个氢原子，带一个单位负电荷)，化学结构式如下：
Figure BDA0002994877540000111
实施例4：配合物Ir2的合成
重复实施例1，不同的是，有机溶剂改为由1.0mL的乙醇、10.0mL的丙酮和9.0mL的二氯甲烷组成；反应改在40℃下进行(反应至完全约30h)。
结果得到红棕色晶体。产率74.06％。
对本实施例所得产物进行单晶衍射分析、元素分析、红外分析及质谱分析，确定所得的红棕色晶体为目标配合物Ir2。
实施例5：配合物Ir3的合成
在100.0mL圆底烧瓶中，分别加入2.0mmol的5,7-二碘-8-羟基喹啉(H-QL3)与1.0mmol的2-苯基吡啶铱二聚体，然后加入25.0mL有机溶剂(由20.0mL的乙醇和5.0mL的DMF组成)，搅拌溶解，在100℃下进行反应至完全(约72h)，停止反应，冷却至室温，有红棕色晶体析出，收集晶体，干燥，得到红棕色固体产物。产率90.54％。
对本实施例所得产物进行表征：
(1)X-射线单晶衍射
通过单晶衍射测定表面结构完好的红棕色晶体以确定其晶体结构，所得晶体学和结构修正数据如上述表1所示，部分键长键角数据分别如下述表7和表8所示，所得红棕色晶体的晶体结构如图3所示。
表7.配合物Ir3的健长
Figure BDA0002994877540000112
Figure BDA0002994877540000113
Figure BDA0002994877540000121
表8.配合物Ir3的键角[°]
Figure BDA0002994877540000122
Figure BDA0002994877540000131
(2)元素分析(C31H20I2IrN3O)结果，如上述表4所示。
(3)红外光谱，其红外数据如下所示。
IR(KBr):3452,1637,1476,1385,1040,645cm-1.
(4)电喷雾质谱，其解析如下。
ESI-MS m/z:897.3[M+H]+，其中M为配合物Ir3的分子量。
因此，可以确定本实施例所得产物为目标配合物Ir3，其分子式为[Ir(QL3)(ppy)2](其中QL2表示5,7-二碘-8-羟基喹啉脱去羟基氢原子，带一个单位负电荷，ppy表示2-苯基吡啶脱去一个氢原子，带一个单位负电荷)，化学结构式如下：
Figure BDA0002994877540000132
实施例6：配合物Ir4的合成
在100.0mL圆底烧瓶中，分别加入2.0mmol的5-氯-8-羟基喹啉(H-QL6)与1.0mmol的2-苯基吡啶铱二聚体，然后加入15.5mL有机溶剂(由15.0mL的乙醇和0.5mL的二甲基亚砜组成)，搅拌溶解，在55℃下进行反应至完全(约36h)，停止反应，冷却至室温，有红棕色晶体析出，收集晶体，干燥，得到红棕色固体产物。产率80.00％。
对本实施例所得产物进行表征：
(1)X-射线单晶衍射
通过单晶衍射测定表面结构完好的红棕色晶体以确定其晶体结构，所得晶体学和结构修正数据如下述表9所示，部分键长键角数据分别如下述表10和表11所示，所得红棕色晶体的晶体结构如图4所示。
表9.配合物Ir4-Ir5的晶体学和结构修正数据
Figure BDA0002994877540000133
Figure BDA0002994877540000141
aR1＝Σ||Fo|–|Fc||/Σ|Fo|；bwR2＝[Σw(Fo 2–Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2.
表10.配合物Ir4的健长
Figure BDA0002994877540000142
Figure BDA0002994877540000143
Figure BDA0002994877540000151
表11.配合物Ir4的键角[°]
Figure BDA0002994877540000152
Figure BDA0002994877540000161
(2)元素分析(C31H21ClIrN3O)结果，如表12所示。
表12.配合物Ir4-Ir5的元素分析结果
Figure BDA0002994877540000162
(3)红外光谱，其红外数据如下所示。
IR(KBr):3450,1634,1577,1538,1426,1352,1117,1037,937,782,731,666cm-1.
(4)电喷雾质谱，其解析如下所示。
ESI-MS m/z:845.5[M+DMSO+H]+，其中M为配合物Ir4的分子量。
因此，可以确定本实施例所得产物为目标配合物Ir4，其分子式为[Ir(QL6)(ppy)2](其中QL6表示5-氯-8-羟基喹啉脱去羟基氢原子，带一个单位负电荷，ppy表示2-苯基吡啶脱去一个氢原子，带一个单位负电荷)，化学结构式如下：
Figure BDA0002994877540000163
实施例7：配合物Ir5的合成
在100.0mL圆底烧瓶中，分别加入2.0mmol的8-羟基喹哪啶(H-QL7)与1.0mmol的2-苯基吡啶铱二聚体，然后加入22.5mL有机溶剂(由2.5mL的乙醇和20mL的水组成)，搅拌溶解，在80℃下进行反应至完全(约6h)，停止反应，冷却至室温，有红棕色晶体析出，收集晶体，干燥，得到红棕色固体产物。产率80.33％。
对本实施例所得产物进行表征：
(1)X-射线单晶衍射
通过单晶衍射测定表面结构完好的红棕色晶体以确定其晶体结构，所得晶体学和结构修正数据如上述表9所示，部分键长键角数据分别如下述表13和表14所示，所得红棕色晶体的晶体结构如图5所示。
表13.配合物Ir5的健长
Figure BDA0002994877540000164
Figure BDA0002994877540000165
Figure BDA0002994877540000171
表14.配合物Ir5的键角[°]
Figure BDA0002994877540000172
Figure BDA0002994877540000181
(2)元素分析(C32H24IrN3O)结果，如上述表12所示。
(3)红外光谱，其红外数据如下所示。
IR(KBr):3452,1638,1605,1581,1555,1452,1424,1385,1159,1109,1059,829,760,737,668,472cm-1.
(4)电喷雾质谱，其解析如下。
ESI-MS m/z:657.7[M+H]+，其中M为配合物Ir5的分子量。
因此，可以确定本实施例所得产物为目标配合物Ir5，其分子式为[Ir(QL7)(ppy)2](其中QL7表示8-羟基喹哪啶脱去羟基氢原子，带一个单位负电荷，ppy表示2-苯基吡啶脱去一个氢原子，带一个单位负电荷)，化学结构式如下：
Figure BDA0002994877540000182
实施例8：配合物Ir5的合成
重复实施例7，不同的是，反应改在常温下进行(反应至完全约4天)。
结果得到红棕色晶体。产率86.32％。
对本实施例所得产物进行单晶衍射分析、元素分析、红外分析及质谱分析，确定所得的红棕色晶体为目标配合物Ir5。
实验例1：配合物Ir1-Ir5对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人宫颈癌HeLa、人卵巢癌耐顺铂SK-OV-3/DDP细胞株和人正常肝细胞HL-7702。
所有细胞株均培养在含10wt％小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
各待测化合物的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1％，测试该浓度下待测化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成个数浓度为5000/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育6.0h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。
Figure BDA0002994877540000191
利用上述公式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算铱配合物对上述几种细胞株的IC50值。其结果如表15所示。
表15.配合物Ir1-Ir5对不同肿瘤细胞株的IC50值(μM，6.0h)
Figure BDA0002994877540000192
Figure BDA0002994877540000201
由表15的IC50结果可以看出，本发明所述的配合物对3种人细胞株均表现出一定的增殖抑制作用，尤其是对人宫颈癌细胞HeLa抑制效果最为明显，其活性明显高于顺铂、IrCl3·6H2O和相应的配体H-QL1、H-QL2、H-QL3、H-QL6、H-QL7和H-ppy；且这些配合物对正常细胞HL-7702的毒性很小(IC50大于80μM)，具有较好的细胞毒性选择性。可见，本发明所述配合物具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
实验例2：配合物Ir1对HeLa细胞的靶向定位线粒体的成像实验
1、实验步骤
(1)配合物Ir1(1.22μM)作用HeLa细胞6h；
(2)按照1:1000用无血清培养液稀释线粒体染液，使终浓度为50nM，去除细胞培养液后，加入适当体积稀释好的线粒体染液，加入的体积以充分盖住细胞为宜。
(3)37℃细胞培养箱内孵育20min。
(4)用无血清细胞培养液洗涤细胞3次，以充分去除未进入细胞内的线粒体染液；
(5)分别用DAPI(染核)和Mito-green(染线粒体膜)染色10min，用无血清细胞培养液洗涤细胞3次；
(6)观察细胞内线粒体的情况。
2、实验结果与讨论
由图6可知，配合物Ir1(1.22μM)作用HeLa细胞6h后，主要分布在线粒体膜电位，与市场上的膜电位检测的荧光染料(Mito-Green)重叠，且在线粒体膜部位呈红色，是一种良好的荧光染料。此外，从图中也可以看出，细胞核中几乎没有药物的分布，说明药物靶向于线粒体膜，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
综上，本发明所述的配合物Ir1–Ir5，总体表现出了明显的体外抗肿瘤活性和毒性选择性，具有良好的潜在药用价值，是一种具有荧光定位靶向于线粒体的靶向抗癌药物，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。

Claims (8)

1.具有下述式1-2所示结构的配合物及其药效学上可接受的盐：
Figure FDA0002994877530000011
2.权利要求1所述配合物的合成方法，其特征在于：取2-苯基吡啶铱二聚体和下述式(I)所示化合物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下反应，得到相应的目标配合物；
Figure FDA0002994877530000012
其中：
R1为甲基，R2和R3同时为氯原子或溴原子；
所述的有机溶剂为乙醇，或者是乙醇与选自水、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：当有机溶剂为乙醇与其它选择的组合时，乙醇在有机溶剂中所占的体积比≥5％。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在≥30℃的条件下进行。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在35-100℃的条件下进行。
6.权利要求1所述配合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：是在制备治疗宫颈癌和/或卵巢癌的药物中的应用。
8.一种药物组合物，其特征在于：它含有治疗上有效剂量的权利要求1所述配合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
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