CN104327063B - 一种吖啶噁二唑类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吖啶噁二唑类衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式为：本发明还提供了此种吖啶噁二唑类衍生物的制备方法及其应用，制备方法简单，可操作性强，吖啶噁二唑类衍生物同时含有吖啶和噁二唑的两类活性结构，因此具有更强的潜在生物活性，体外抗肿瘤试验表明该化合物对测试肿瘤细胞均有较强的抑制作用，可作为抗肿瘤药物或先导化合物进一步开发。
Description
技术领域
本发明涉及吖啶噁二唑类衍生物作为制备治疗肿瘤药物的应用领域，尤其涉及一种吖啶噁二唑类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，DNA在抗肿瘤药物的开发过程中是一种较为理想的生物靶标。而具有平面刚性结构的发色团分子在作为DNA靶向分子已被人们所熟知。设计合成结构新颖、性能优良的新的发色体系，筛选具有较好抗肿瘤活性的新结构衍生物，一直是活跃的研究领域。
吖啶化合物是一类重要的有机合成中间体，其衍生物表现出重要的生物活性，对癌细胞具有良好的抑制作用，可作为DNA嵌入剂和抗癌先导化合物等应用于新药研究中。人们已从天然产物中提取或采用化学合成的方法获得了大量的吖啶类化合物，研究了它们的药理活性和作用机理。
1，3，4-噁二唑具有抗菌、抗肿瘤、抗惊厥等生物活性，在药物化学方面具有重要的理论意义和实际应用价值。并且由于近些年来以吖啶为母体的抗肿瘤先导化合物作为DNA嵌入剂的研究取得了很大的进展。
因此，本发明以具有理想的平面刚性面积的吖啶为母体，根据生物等排及活性叠加的原理，通过延长共轭体系，该结构既具有吖啶的母体结构，又含噁二唑类活性结构，设计、合成新型的吖啶-1，3，4-噁二唑类DNA靶向活性分子，能够增强其母核本身的抗肿瘤活性，该衍生物目前尚未有报道。
发明内容
为了解决背景技术中预防和治疗癌症的问题，本发明的目的一方面在于是提供一种具有抗肿瘤活性的吖啶噁二唑类衍生物，另一方面在于提供此种吖啶噁二唑类衍生物的制备方法及其应用。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
1、一种吖啶噁二唑类衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式为：
1)该化合物的化学名称是：2-(对甲基苯基)-5-(2-甲基-9-吖啶氨基)-1，3，4-噁二唑；
2)分子式：C23H18N4O；
3)相对分子量：366.42；
4)通过质谱和氢谱得到的结构表征数据：FAB-MS m/z：367([M+H]+)；1H NMR(DMSO-d6，400M Hz)δ8.21(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，8.15(d，J＝9.4Hz，1H，ArH)，8.05(s，1H，ArH)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52～7.63(m，1H，ArH)，7.34～7.44(m，2H，ArH)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，6.78(s，1H，ArH)，4.33(s，1H，-NH)，2.33(s，3H，-CH3)，2.17(s，3H，-CH3)；
5)颜色形状：淡黄色粉末。
2.一种如权利要求1所述的吖啶噁二唑类衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1)将2-甲基-9-氯吖啶加到丙酮中，回流2-3h后加入NaSCN和四丁基溴化铵发生亲核取代反应，1h后，冷却至室温，有亮黄色针状晶体析出，抽滤取亮黄色针状晶体水洗，得到中间产物一，2-甲基-9-吖啶异硫氰酸酯；
2)将中间产物一，2-甲基-9-吖啶异硫氰酸酯溶于无水乙醇后加入对甲基苯甲酰肼，回流30-40min，反应过程中有大量橙黄色粉末固体析出，抽滤后得到的橙黄色粉末固体即为中间产物二；
3)将上述中间产物二溶于无水乙醇后加入醋酸汞后，回流3-4h，减压蒸发溶剂，得到的固体加入热EtOH/DMF溶液中，过滤，减压蒸发滤液，得褐色固体，将褐色固体加入EtOH/DMF中重结晶，得淡黄色粉末，即为目标产物三。
3.一种如权利要求1所述的吖啶噁二唑类衍生物作为制备治疗肿瘤药物的用途经体外抗肿瘤实验表明，该化合物具有强的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物中应用，可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用。
本发明有益效果：
1)吖啶是一类受到广泛关注的含氮有机杂环化合物，因其结构为大环共轭体系，具刚性平面结构，可作为DNA等大分子的嵌入体，在抗肿瘤、抗病毒、抗疟疾、抗菌、生物荧光探针和治疗艾滋病等方面均表现出很强的生理活性。此外，1，3，4-噁二唑具有抗菌、抗肿瘤、抗惊厥等生物活性，在药物化学方面具有重要的理论意义和实际应用价值。本发明以吖啶为母核，利用功能基团叠加，合成了目标产物吖啶噁二唑类衍生物，2-(对甲基苯基)-5-(2-甲基-9-吖啶氨基)-1，3，4-噁二唑，该结构既具有吖啶的母体结构，又含噁二唑类活性结构，能够增强其母核本身的抗肿瘤活性，从而达到提高自身抗肿瘤活性，预防和治疗癌症的目的。
2)制备方法简单，可操作性强，步骤中回流、反应的时间的精准设定，以及反应化合物浓度以及用量的选择大大的提高了吖啶噁二唑类衍生物的转化率，产率高，副产品少，应用价值高。
附图说明
图1为制备本发明所述吖啶噁二唑类衍生物的合成路线示意图。
图2为本发明所制备出来的吖啶噁二唑类衍生物分别对人包皮成纤维细胞株和对肿瘤细胞株的半数有效浓度。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝对不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，这些都包括在本发明的范围内。
实施例
2-(对甲基苯基)-5-(2-甲基-9-吖啶氨基)-1，3，4-噁二唑的制备，其具体步骤如下：
1)在100ml圆底烧瓶中，加入2-甲基-9-氯吖啶(5mmol)及50ml丙酮，回流溶解后加入0.81g NaSCN(10mmol)和0.15g四丁基溴化铵(0.5mmol)，反应1h后，冷却至室温，有亮黄色针状晶体析出，抽滤，水洗涤后得到中间产物一，产率89％；
2)在100ml圆底烧瓶中，加入中间产物一(2mmol)及60ml无水乙醇，回流溶解后加入对甲基苯甲酰肼(2mmol)，反应过程中有大量固体析出，30min后停止反应，冷却抽滤得化合物橙黄色粉末中间产物二，产率78％；
3)将上述中间产物二(0.5mmol)溶于30ml无水乙醇中，加入Hg(OAc)2(0.5mmol)后，回流3h，减压回收溶剂，所得固体溶于热DMF溶液中，过滤，所得滤液减压回收溶剂后得到褐色固体，EtOH/DMF重结晶后得淡黄色粉末目标产物三，产率53％。
制备出来的目标产物的化学式为
通过质谱和氢谱得到的结构表征数据：FAB-MS m/z：367([M+H]+)；1HNMR(DMSO-d6，400M Hz)δ8.21(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，8.15(d，J＝9.4Hz，1H，ArH)，8.05(s，1H，ArH)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52～7.63(m，1H，ArH)，7.34～7.44(m，2H，ArH)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，6.78(s，1H，ArH)，4.33(s，1H，-NH)，2.33(s，3H，-CH3)，2.17(s，3H，-CH3)。
体外抗肿瘤活性实验
采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。将实施例中得到的4-吡啶基-9-吖啶酰腙分别与人包皮成纤维HFF细胞株、胃癌MGC-803细胞株、肝癌BEL-7404细胞株、人肺癌细胞NCI-H460细胞株和人膀胱癌T24细胞株作用时间72小时，结果如图2所示。
图2为2-(对甲基苯基)-5-(2-甲基-9-吖啶氨基)-1，3，4-噁二唑(目标产物3)对肿瘤细胞株的半数有效浓度(IC50，μmol)。
2-(对甲基苯基)-5-(2-甲基-9-吖啶氨基)-1，3，4-噁二唑为本发明制备出来的吖啶噁二唑类衍生物；5-Fu和顺铂为其它抗肿瘤化合物。
从实施例的结果可以看出，本发明的2-(对甲基苯基)-5-(2-甲基-9-吖啶氨基)-1，3，4-噁二唑经体外抗肿瘤实验表明，该化合物对肿瘤细胞株具有很明显的抑制作用，具有很强的抗肿瘤活性。尤其在胃癌MGC-803细胞株和人膀胱癌T24细胞株上尤为明显。本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。
Claims (2)
1.一种吖啶噁二唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述衍生物的结构式为：
该化合物的化学名称：2-(对甲基苯基)-5-(2-甲基-9-吖啶氨基)-1，3，4-噁二唑；
分子式：C23H18N4O；
相对分子量：366.42
该方法包括如下步骤：
1)将2-甲基-9-氯吖啶加到丙酮中，回流2-3h后加入NaSCN和四丁基溴化铵发生亲核取代反应，1h后，冷却至室温，有亮黄色针状晶体析出，抽滤取亮黄色针状晶体水洗，得到中间产物一，2-甲基-9-吖啶异硫氰酸酯；
2)将中间产物一，2-甲基-9-吖啶异硫氰酸酯溶于无水乙醇后加入对甲基苯甲酰肼，回流30-40min，反应过程中有大量橙黄色粉末固体析出，抽滤后得到的橙黄色粉末固体即为中间产物二，N-(9-吖啶基)对甲苯甲酰胺基硫脲；
3)将上述中间产物二溶于无水乙醇后加入醋酸汞，回流3-4h，减压蒸发溶剂，得到的固体加入热EtOH/DMF溶液中，过滤，减压蒸发滤液，得褐色固体，将褐色固体加入EtOH/DMF中重结晶，得淡黄色粉末，即为目标产物三，2-(对甲基苯基)-5-(2-甲基-9-吖啶氨基)-1，3，4-噁二唑。
2.一种如权利要求1所述的吖啶噁二唑类衍生物的制备方法制备出来的吖啶噁二唑类衍生物作为制备治疗肿瘤药物的用途。
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