CN102146056B - N-苄基-吖啶酮及其衍生物以及它们的制备方法与应用 - Google Patents

N-苄基-吖啶酮及其衍生物以及它们的制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN102146056B
CN102146056B CN2010101108706A CN201010110870A CN102146056B CN 102146056 B CN102146056 B CN 102146056B CN 2010101108706 A CN2010101108706 A CN 2010101108706A CN 201010110870 A CN201010110870 A CN 201010110870A CN 102146056 B CN102146056 B CN 102146056B
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzyl
formula
acridone
compound
dmso
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2010101108706A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102146056A (zh
Inventor
蒋宇扬
高春梅
刘峰
栾旭东
谭春燕
刘红霞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Graduate School Tsinghua University
Original Assignee
Shenzhen Graduate School Tsinghua University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Graduate School Tsinghua University filed Critical Shenzhen Graduate School Tsinghua University
Priority to CN2010101108706A priority Critical patent/CN102146056B/zh
Publication of CN102146056A publication Critical patent/CN102146056A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102146056B publication Critical patent/CN102146056B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种N-苄基-吖啶酮及其衍生物以及它们的制备方法与应用。该化合物的结构式如式(I)所示；其中，R1，R2，R3，R4，R5均任选自下述取代基：H，OH，NH2，Cl，F，Br，I，CN，NO2，CH3，OCH2Ph和O(CH2)nCH3，O(CH2)nCH3中的n为0-3的整数；Z任选自下述取代基：CH2和SO2；A任选自下述取代基：S，O和NH；R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13均任选自下述取代基：H，OH，NH2，Cl，F，Br，I，CN，NO2、CH3以及下述a和b，且R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13中必需有一个且仅有一个取代基为下述a或b：a：NHCO(CH2)nR或者CONH(CH2)nR，其中n＝0-3，R为三级胺；b：NHCOBNH2或者CONHBNH2，其中B为烷基连接链或被杂原子取代的烷基连接链。细胞增殖抑制试验结果表明，式I化合物可较好地抑制肿瘤细胞CCRF-CEM的生长，其中部分化合物表现出比母体化合物(10-(3，5-二甲氧基苄基)吖啶酮)更好的活性。

Description

N-苄基-吖啶酮及其衍生物以及它们的制备方法与应用
技术领域
本发明涉及N-苄基-吖啶酮及其衍生物以及它们的制备方法与应用。
背景技术
恶性肿瘤是一类严重威胁人类生命健康的常见多发病，人类因恶性肿瘤引起的死亡率是所有疾病死亡率的第一位。因此，其防治的研究一直为世界各国所重视。
DNA在复制过程中，复制器前端出现DNA的高度螺旋化，阻碍复制器沿着DNA链移动；同样的问题也存在于DNA转录过程中。DNA拓扑异构酶是存在于细胞核内的一类酶，它们能够催化DNA链的断裂和结合，从而控制DNA的拓扑状态。在这个过程中为了保持DNA的完整性，DNA拓扑异构酶的酪氨酸残基与新产生的DNA末端通过转酯反应形成共价键；当另一DNA链从缺口处穿过后，再通过逆向的转酯反应，恢复DNA的完整性。由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性，其DNA拓扑异构酶的含量及活性远远高于正常的体细胞，因此抑制DNA拓扑异构酶的活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖，进而杀死肿瘤细胞的作用。DNA拓扑异构酶已经成为公认的抗肿瘤药物的作用靶点。
DNA拓扑异构酶抑制剂一般具有如下结构特点：1)共轭的具有一定平面的稠环结构，该结构可以嵌入到DNA的链中；2)具有正电荷的侧链或在生理条件下能形成正电荷的侧链，该侧链可以和DNA的沟槽发生静电相互作用。
发明内容
本发明的目的是提供具有正电荷或在生理条件下能形成正电荷侧链的N-苄基-吖啶酮及其衍生物与其制备方法。
本发明所提供的N-苄基-吖啶酮及其衍生物的结构式如式(I)所示：
Figure GSA00000030543800011
(式I)
其中，所述R1，R2，R3，R4，R5均任选自下述取代基：H，OH，NH2，Cl，F，Br，I，CN，NO2，CH3，OCH2Ph和O(CH2)nCH3，O(CH2)nCH3中的n为0-3的整数，OCH2Ph中的Ph代表苯环；
所述Z任选自下述取代基：CH2和SO2；
所述A任选自下述取代基：S，O和NH；
所述R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13均任选自下述取代基：H，OH，NH2，Cl，F，Br，I，CN，NO2、CH3以及下述a和b，且R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13中必需有一个且仅有一个取代基为下述a或b：
a：NHCO(CH2)nR或者CONH(CH2)nR，其中n＝0-3，R为三级胺；
b：NHCOBNH2，其中B为烷基连接链或被杂原子取代的烷基连接链，所述被杂原子取代的烷基中的杂原子可为O，N，S等。
所述a中的三级胺R优选自下述基团中的任意一种：
Figure GSA00000030543800021
所述b中的连接链B优选自下述基团中的任意一种：
Figure GSA00000030543800022
其中，(CH2)n中的n＝1-5。
所述R1，R3，R5均任优选自下述取代基：H、CH3和OCH3；所述R2，R4均任优选自下述取代基：H和OCH3。
所述Z优选为CH2；所述A优选为O。
本发明的式I所述化合物具体优选为下述化合物：A为O，Z为CH2，所述R1，R3，R5均为H，所述R2，R4均为OCH3，所述R6，R7，R8，R9，R10，R12，R13均为H，
所述R11为NHCO(CH2)2R或NHCOBNH2；
所述NHCO(CH2)2R中的R选自下述基团中的任意一种：
Figure GSA00000030543800023
所述NHCOBNH2中的B选自下述基团中的任意一种：
Figure GSA00000030543800024
其中，(CH2)n中的n＝1-5。
本发明还提供了上述优选的式I化合物的制备方法。
当式I中R11为NHCO(CH2)2R时，式I化合物的制备方法包括下述步骤：
1)将式4所示化合物与3-氯丙酰氯在60～80℃反应2～6h，得式5所示化合物；
2)将式5所示化合物与二级胺在60～100℃反应4～6h，得式6所示化合物。
式4                      式5                         式6
当式I中R11为NHCOBNH2时，式I化合物的制备方法包括下述步骤：
将式4所示化合物与叔丁氧基羰基(BOC)保护的氨基酸、二异丙基碳化二亚胺(DIC)和1-羟基苯并三唑，室温反应6～24h，得式7所示化合物，再用浓度为2.5～3.5摩尔/升的盐酸水溶液脱掉BOC保护基，得化合物8。
Figure GSA00000030543800032
式7                                   式8
所述化合物4可按照下述方法进行制备：
a)以碘化钾为催化剂，将式2所示化合物与3，5-二甲氧基苄基氯、氢化钠和N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌下反应24～36h，即得式3所示化合物；
b)式3所示化合物与硫化钠在80～100℃反应4～24h，得式4所示化合物。
式2                                式3
上述步骤a)所述反应中，3，5-二甲氧基苄基氯与式2所示化合物的摩尔比为1.5～3，优选为2。
在上述化合物3-8的制备过程中均需要进行搅拌。
式2)化合物可按照现有的方法进行制备，也可按照下述方法制备得到：将吖啶酮在冰醋酸中与硝酸在50～60℃反应4～6h，得式2所示化合物。
本发明式I化合物药学上可接受的盐、酯或其溶剂合物也属于本发明的保护范围。
本发明的再一个目的是提供式I化合物的应用。
本发明式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物可用于制备真核生物肿瘤细胞抑制剂或制备DNA拓扑异构酶I抑制剂。
所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞为白血病癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞或直肠癌细胞；优选为急性淋巴细胞白血病T淋巴细胞。
本发明式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物也可用于制备预防和/或治疗的肿瘤药物。
所述肿瘤为癌；所述癌为白血病、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、皮肤癌、胃癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌或直肠癌细胞；优选为急性淋巴细胞性白血病。
以式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物为有效成分制备的预防和/或治疗肿瘤的药物，也属于本发明的保护范围。
所述预防和/或治疗肿瘤药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
用式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物制备的预防和/或治疗肿瘤药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
体外细胞增殖抑制试验结果表明，式I化合物可较好地抑制肿瘤细胞CCRF-CEM的生长，其中部分化合物表现出比母体化合物(10-(3，5-二甲氧基苄基)吖啶酮)更好的活性。化合物6系列的6d最好，其IC50值为0.28μM；化合物8系列的8a较好，其IC50值为0.39μM。所以式I化合物非常有希望开发成为一种新型高效、低毒的抗肿瘤药物。
附图说明
图1为本发明中式6所示化合物的合成路线图。
图2为本发明中式8所示化合物的合成路线图。
图3为实施例3制备的式4所示化合物的氢谱。
图4为实施例3制备的式4所示化合物的碳谱。
图5为本发明中式8a所示化合物的氢谱。
图6为本发明中式8a所示化合物的碳谱。
图7为实施例8中的琼脂糖凝胶电泳图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1、2-硝基-吖啶酮的制备
吖啶酮(1.17g，6mM)(在广州器化医疗设备有限公司购得，编号A0133)，加入6毫升质量浓度为36％的醋酸，室温搅拌，加12毫升冰醋酸，6ml浓硝酸(质量浓度为65％)，保持温度50-60℃反应4小时，冷却至室温，加入冰水，析出黄色固体，抽滤，用冰水洗涤，用乙醇重结晶得1.38克产品，直接进行下一步反应，产率96％。
实施例2、9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-硝基吖啶酮的制备
氩气保护下，在装有15mL干燥DMF的三口圆底烧瓶中，加入720mg(3mmol)2-硝基-吖啶酮化合物，160mg(4.0mmol)氢化钠，室温搅拌1h，再加入6mmol 3，5-二甲氧基苄基氯，99mg(0.6mmol)碘化钾，搅拌过夜，加水，冰水浴下迅速搅拌，有黄色晶体析出，过滤，得黄色固体，用氯仿重结晶，得790mg黄色晶体，滤液旋干并用柱色谱分析得产物99mg，产率76％。m.p.242-244℃。
结构确证数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.67(s，6H)，5.79(s，2H)，6.33(brs，2H)，6.44(brs，1H)，7.47(m，1H)，7.70(m，1H)，7.79-7.88(m，2H)，8.38(m，1H)，8.50(m，1H)，9.07(m，1H).
实施例3、9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-胺基吖啶酮的制备
氩气保护下，在50ml的三口圆底烧瓶中，加入780mg(2mmol)9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-硝基吖啶酮化合物，10ml乙醇，5ml 30％硫化钠水溶液，100℃左右搅拌过夜，加水，冰水浴下迅速搅拌，有黄色晶体析出，过滤，得黄色固体乙醇重结晶得670mg黄色晶体，产率93％。m.p.290-291℃。
结构确证数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.66(s，6H)，5.31(s，2H)，5.65(s，2H)，6.27(m，2H)，6.42(m，1H)，7.14(m，1H)，7.25(m，1H)，7.43(m，1H)，7.53～7.55(m，2H)，7.67(m，1H)，8.34(m，1H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：49.4，55.6，98.7，104.6，107.7，116.2，117.6，120.9，121.0，123.5，123.9，127.2，134.0，134.5，139.8，141.9，144.3，161.4，176.6.
实施例4、9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(3-氯丙酰胺基)吖啶酮的制备
氩气保护下，在50ml的三口圆底烧瓶中，加入360mg(1.0mmol)9-(3，5-二甲氧基苄基)-3-胺基吖啶酮化合物，10ml四氢呋喃(干燥)，152mg 3-氯丙酰氯(1.2mmol)，121mg N-甲基吗啉(1.2mmol)，60～80℃搅拌至反应完全，加水，冰水浴下迅速搅拌，有黄色晶体析出，过滤，得黄色固体，乙醇重结晶得436mg黄色晶体，产率97％，m.p.285-286℃。
实施例5、9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(3-氯丙酰胺基)吖啶酮与二级胺反应氩气保护下，在25ml的三口圆底烧瓶中，加入225mg(0.5mmol)9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(3-氯丙酰胺基)吖啶酮化合物，5ml乙醇，10mmol二级胺，83mg碘化钾(0.5mmol)，回流搅拌至原料反应完全，加水，冰水浴下迅速搅拌，有黄色晶体析出，过滤，得黄色固体，乙醇重结晶。
1)9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(3-二甲胺基丙酰胺基)吖啶酮
191mg黄色晶体，产率83％。m.p.260-261℃。
结构确证数据如下：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：2.79(s，6H)，2.97(t，3J＝7.3Hz，2H)，3.40(t，2H，3J＝7.3Hz)，3.67(s，3H)，5.72(s，2H)，6.29(m，2H)，6.42(brs，1H)，7.33(m，1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.76(m，1H)，7.98(m，1H)，8.37(m，1H)，8.71(brs，1H)，10.72(s，1H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)8：31.4，42.8，49.5，53.1，55.7，98.8，104.6，116.1，116.6，117.4，121.7，121.9，122.2，127.1，127.2，133.7，134.7，138.9，139.4，142.3，161.4，168.5，176.9.
HRMS calcd for C27H30N3O4[M+H]+460.2236，found 460.2237.
2)9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(3-二乙胺基丙酰胺基)吖啶酮
200mg黄色晶体，产率82％。m.p.192-193℃.
结构确证数据如下：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：0.99(t，3J＝7.1Hz，6H)，2.45(t，3J＝7.0Hz，2H)，2.51(q，4H，3J＝7.1Hz)，2.77(t，3J＝7.0Hz，2H)，3.67(s，3H)，5.71(s，2H)，6.29(m，2H)，6.42(brs，1H)，7.33(m，1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.75(m，1H)，7.98(m，1H)，8.37(m，1H)，8.61(brs，1H)，10.34(s，1H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：7.6，29.9，41.9，44.1，44.8，50.9，94.1，99.8，110.9，111.8，112.6，116.9，117.1，117.6，122.3，122.5，129.4，129.9，133.9，134.7，137.6，156.7，166.3，172.2.
HRMS calcd for C29H34N3O4[M+H]+488.2549，found 488.2535.
3)9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(3-吡咯烷基丙酰胺基)吖啶酮
218mg黄色晶体，产率90％。m.p.236-238℃。
结构确证数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.68(brs，2H)，2.48-2.54(m，6H)，2.74(t，2H，3J＝6.8Hz)，3.67(s，6H)，5.71(s，2H)，6.29(brs，2H)，6.43(brs，1H)，7.33(m，1H)，7.60-7.65(m，2H)，7.75(m，1H)，7.98(m，1H)，8.38(m，1H)，8.65(m，1H)，10.33(s，1H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：23.7，36.7，49.6，52.1，54.0，55.6，98.8，104.6，115.7，116.5，117.3，121.6，121.8，122.3，127.0，127.2，134.2，134.6，138.7，139.4，142.3，161.4，170.7，176.9.
HRMS calcd for C29H32N3O4[M+H]+486.2393，found 486.2386.
4)9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(3-二乙醇胺基丙酰胺基)吖啶酮
221mg黄色固体，产率86％。m.p.132-134℃.
结构确证数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.51(m，2H)，2.59(m，4H)，2.85(t，2H，3J＝6.3Hz)，3.47(m，4H)，3.66(s，6H)，4.43(t，2H，3J＝6.3Hz)，5.71(s，2H)，6.28(brs，2H)，6.42(brs，1H)，7.31(m，1H)，7.61-7.64(m，2H)，7.76(m，1H)，7.96(m，1H)，8.37(m，1H)，8.65(brs，1H)，10.40(s，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：35.0，49.5，51.2，55.6，56.7，59.7，98.8，104.6，115.9，116.5，117.2，121.6，121.9，122.3，127.2，134.1，134.6，138.7，139.4，142.3，161.5，171.1，176.9；HRMS calcd for C29H34N3O6[M+H]+520.2448，found.520.2427
5)9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(3-哌啶基丙酰胺基)吖啶酮
220mg黄色晶体，产率88％。m.p.226-227℃。
结构确证数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.39(m，2H)，1.50-1.51(m，4H)，2.40-2.51(m，6H)，2.63(m，2H)，3.66(s，6H)，5.71(s，2H)，6.28(m，2H)，6.42(brs，1H)，7.33(m，1H)，7.59-7.65(m，2H)，7.75(m，1H)，7.96(m，1H)，8.37(m，1H)，8.61(m，1H)，10.40(s，1H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：19.1，24.5，26.1，34.5，49.5，54.2，54.9，55.6，56.6，98.8，104.6，115.7，116.5，117.4，121.6，121.9，122.3，127.0，127.2，134.1，134.7，138.7，139.4，142.3，161.4，170.9，176.9.
HRMS calcd for C30H34N3O4[M+H]+ 500.2549，found.500.2527.
6)9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(3-吗啉基丙酰胺基)吖啶酮
216mg黄色晶体，产率86％。m.p.199-200℃。
结构确证数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.41(m，4H)，2.65(m，2H)，3.57(m，4H)，3.66(s，6H)，5.70(s，2H)，6.27(m，2H)，6.41(brs，1H)，7.32(m，1H)，7.62-7.64(m，2H)，7.75(m，1H)，7.96(m，1H)，8.37(m，1H)，8.61(m，1H)，10.30(s，1H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：34.4，49.5，53.5，54.7，55.6，66.7，98.8，104.5，115.7，116.5，117.3，121.6，121.8，122.2，127.0，127.2，134.1，134.6，138.7，139.4，142.3，161.4，170.6，176.8.
HRMS calcd for C29H32N3O5[M+H]+502.2342，found.502.2334.
7)9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-[3-(4-羟基哌啶基)丙酰胺基]吖啶酮
227mg黄色晶体，产率88％。m.p.222-223℃。
结构确证数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.40(m，2H)，1.73(m，2H)，2.09(m，2H)，2.49(m，2H)，2.64(m，2H)，2.77(m，2H)，3.46(m，1H)，3.67(s，6H)，4.58(brs，1H)，5.71(s，2H)，6.28(brs，2H)，6.42(brs，1H)，7.33(m，1H)，7.59-7.65(m，2H)，7.75(m，1H)，7.96(m，1H)，8.38(m，1H)，8.63(m，1H)，10.39(s，1H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：34.9，35.0，49.6，51.2，54.3，55.6，66.8，98.8，104.6，115.7，116.5，117.3，121.6，121.9，122.3，127.0，127.2，134.1，134.6，138.7，139.4，142.3，161.5，170.8，176.9.
HRMS calcd for C30H34N3O5[M+H]+516.2499，found 516.2488.
实施例6、9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(3-氯丙酰胺基)吖啶酮与BOC-氨基酸反应及脱BOC
氩气保护下，在50ml的三口圆底烧瓶中，加入180mg(0.5mmol)9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-胺基吖啶酮化合物，10ml干燥四氢呋喃，0.5mM BOC-氨基酸，76mg二异丙基碳化二亚胺(DIC)(0.6mmol)，81mg1-羟基苯并三唑(0.6mmol)，室温搅拌过夜，旋干，柱色谱分析，并用乙醇/石油醚重结晶得黄色或浅黄色晶体(固体)，将该产物直接加入15ml乙酸乙酯中，搅拌，滴加8ml盐酸水溶液(3mo/L)，室温搅拌至原料反应完全，减压蒸掉有机溶剂，抽滤，所得产物用乙醇和乙酸乙酯重结晶，得黄色固体盐酸盐。
1)9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(2-铵基乙酰胺基)吖啶酮盐酸盐
136mg黄色固体，产率60％。m.p.297-299℃。
结构确证数据如下：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：3.62(s，6H)，3.83(m，2H)，5.72(s，2H)，6.28(m，2H)，6.42(m，1H)，7.36(m，1H)，7.63(m，1H)，7.68(m，1H)，7.78(m，1H)，7.94(m，1H)，8.23(brs，3H)，8.38(m，1H)，8.68(m，1H)，10.82(s，1H)；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：41.5，49.6，55.6，98.9，104.6，116.3，116.5，117.5，121.7，122.0，122.3，127.0，127.1，132.9，134.8，139.2，139.3，142.4，161.5，165.2，176.9；
HRMS calcd for C24H24N3O4Cl[M-Cl]+418.1767，found 418.1758.
2)9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(3-铵基丙酰胺基)吖啶酮盐酸盐
145mg黄色固体，产率62％。m.p.229-231℃。
结构确证数据如下：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：2.80(t，2H，3J＝6.8Hz)，3.12(m，2H)，3.66(s，6H)，5.71(s，2H)，6.28(m，2H)，6.42(m，1H)，7.33(m，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.76(m，1H)，7.97(m，1H)，8.04(brs，3H)，8.37(m，1H)，8.71(m，1H)，10.56(s，1H)；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：33.7，35.5，49.5，55.6，98.8，104.6，116.1，116.6，117.3，121.6，121.9，122.2，127.1，127.2，133.8，134.7，138.8，139.4，142.3，161.4，168.9，176.9；
HRMS calcd for C25H26N3O4Cl[M-Cl]+432.1923，found 432.1913.
3)9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(4-铵基丁酰胺基)吖啶酮盐酸盐
145mg黄色固体，产率60％。m.p.270℃。
结构确证数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.91(m，2H)，2.48(m，2H，3J＝6.8Hz)，2.87(m，2H)，3.66(s，6H)，5.72(s，2H)，6.27(m，2H)，6.42(m，1H)，7.33(m，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.76(m，1H)，7.86(brs，3H)，7.96(m，1H)，8.37(m，1H)，8.66(m，1H)，10.34(s，1H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：23.5，33.4，38.9，49.5，55.6，98.7，104.6，115.9，116.6，117.3，121.6，121.9，122.2，127.2，134.0，134.7，138.8，139.4，142.3，161.4，170.9，176.9；HRMScalcd for C26H28N3O4[M-Cl]+446.2080，found 446.2079.
4)9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(5-铵基戊酰胺基)吖啶酮盐酸盐
161mg黄色固体，产率65％。m.p.242-243℃。
结构确证数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.61-1.70(m，4H)，2.40(m，2H，3J＝6.8Hz)，2.82(m，2H)，3.66(s，6H)，5.71(s，2H)，6.28(m，2H)，6.42(m，1H)，7.32(m，1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.75(m，1H)，7.91(brs，3H)，7.99(m，1H)，8.36(m，1H)，8.67(m，1H)，10.31(s，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：22.5，26.9，36.0，39.2，49.4，55.6，98.7，104.6，116.0，116.4，117.2，121.5，122.0，122.1，127.2，127.3，133.9，134.8，138.7，139.2，142.2，161.4，171.7，177.1；HRMS calcd for C27H30N3O4[M-Cl]+460.2236，found460.2238.
5)9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(6-铵基己酰胺基)吖啶酮盐酸盐
178mg黄色固体，产率70％。m.p.195℃。
结构确证数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.38(m，2H)，1.60-1.64(m，4H)，2.37(m，2H)，2.79(m，2H)，3.66(s，6H)，5.71(s，2H)，6.28(m，2H)，6.42(m，1H)，7.33(m，1H)，7.60-7.65(m，2H)，7.75(m，1H)，7.91(brs，3H)，7.99(m，1H)，8.37(m，1H)，8.67(m，1H)，10.28(s，1H)；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：25.1，26.0，27.2，36.5，39.2，49.5，55.7，98.9，104.6，115.9，116.4，117.1，121.6，121.8，122.3，127.2，134.2，134.5，138.7，139.4，142.3，161.4，171.6，176.9；
HRMS calcd for C28H32N3O4[M-Cl]+474.2393，found 474.2393.
6)9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(2，6-二铵基己酰胺基)吖啶酮盐酸盐
158mg黄色固体，产率60％。m.p.193℃。
结构确证数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.47(m，2H)，1.63(m，2H)，1.92(m，2H)，2.79(m，2H)，3.67(s，6H)，4.11(m，1H)，5.74(s，2H)，6.28(m，2H)，6.43(m，1H)，7.35(m，1H)，7.62-7.77(m，3H)，8.02-8.03(m，4H)，8.38(m，1H)，8.53(brs，3H)，8.76(m，1H)，11.29(s，1H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：21.7，26.8，31.0，38.7，49.5，53.1，55.7，98.8，104.6，116.5，116.6，117.6，121.7，122.1，122.2，127.2，127.3，133.0，134.8，139.2，139.3，142.3，161.4，167.9，176.9；
HRMS calcd for C28H34N4O4[M-Cl]+489.2502，found 489.2504.
7)9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(2-铵基丙酰胺基)吖啶酮盐酸盐
147mg黄色固体，产率63％。m.p.209-211℃。
结构确证数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.53(d，3H，3J＝6.9Hz)，3.67(s，6H)，4.15(q，1H，3J＝6.9Hz)，5.74(s，2H)，6.29(m，2H)，6.43(m，1H)，7.35(m，1H)，7.62-7.80(m，3H)，8.02(m，1H)，8.38(m，1H)，8.47(brs，3H)，8.74(m，1H)，11.14(s，1H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：17.7，49.5.49.6，55.7，98.8，104.6，116.4，116.6，117.6，121.7，122.0，122.2，127.1，127.2，133.1，134.8，139.2，139.3，142.3，161.4，168.8，176.8；
HRMS calcd for C25H26N3O4[M-Cl]+432.1923，found 432.1917.
8)9-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(2-铵基-3-甲基丁酰胺基)吖啶酮盐酸盐
158mg黄色固体，产率64％。m.p.197-200℃。
结构确证数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.04(d，3H，3J＝6.8Hz)，2.27(m，1H)，3.67(s，6H)，3.94(m，1H)，5.74(s，2H)，6.30(m，2H)，6.43(m，1H)，7.35(m，1H)，7.62-7.80(m，3H)，8.03(m，1H)，8.39(m，1H)，8.47(brs，3H)，8.75(m，1H)，11.20(s，1H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：18.5，19.0，30.5，49.6，55.7，58.6，98.8，104.6，116.5，116.6，117.6，121.7，122.1，122.2，127.2，132.9，134.8，139.3，139.3，142.4，161.5，167.4，176.9；
HRMS calcd for C27H30N3O4[M-Cl]+460.2236，found 460.2227.
实施例7、MTT法细胞增殖抑制活性筛选
CCRF-CEM细胞(人急性淋巴细胞白血病T淋巴细胞)从中科院细胞库购买。用含体积分数为10％的胎牛血清以及RPMI-1640培养液(购于Cibco公司)，在37℃、体积分数为5％的CO2及饱和湿度条件下常规培养。
取指数生长期的CCRF-CEM细胞，以2×105个/ml的密度接种于96孔板中，99μl/孔，于37℃，5％CO2的培养箱中培养4小时后，每孔加入样品溶液1μl，每种样品设5个复孔，同时设阴性对照(仅含1％的DMSO)。作用48小时后加入MTT(MTT用PBS溶液配成5mg/ml浓度，用0.22μm的微孔滤器除菌，分装，4℃避光保存，两周内有效。)溶液，15μl/孔，继续培养4小时后，2000rpm，4℃，离心10分钟，吸去上清后加入DMSO，100μl/孔，37℃培养约10分钟，并用微量振荡器振荡约1分钟使结晶溶解完全，用酶标仪于490nm处测量OD值，按如下公式计算细胞增殖抑制率(Inhibition Rate，IR％)：
IR％＝(空白对照OD-样品OD)/空白对照OD×100％
经计算，用MTT法对所进行的体外增殖抑制活性检测，结果见表1。
表1本发明优选化合物的合成产率及对CCRF-CEM的半数抑制剂量
Figure GSA00000030543800111
注：STA为3，5-二甲氧基苄基吖啶酮
从表1可以看出所合成的化合物都可较好地抑制肿瘤细胞CCRF-CEM的生长，其中部分化合物表现出比母体化合物(10-(3，5-二甲氧基苄基)吖啶酮)更好的活性。化合物6系列的6d最好，其IC50值为0.28μM；化合物8系列的8a较好，其IC50值为0.39μM。
实施例8、拓扑异构酶I作用的DNA松弛分析
在松弛反应缓冲液中((35mM Tris-HCl(pH 8.0)，72mM KCl，5mM MgCl2，5mM二硫苏糖醇，2mM亚精胺，and 0.01％牛血清白蛋白)加入100ng的质粒DNApBR322(Takara公司，商品号D3050)和1个单位的牛胸腺DNA拓扑异构酶I(topo 1)(Takara公司，商品号D2240A)，同时加入不同浓度的化合物6d和8a(化合物用DMSO溶解)，设置溶剂对照和空白对照，在37℃反应30分钟。取9μl的松弛反应液和1μl的1μl的10×上样缓冲液，在1％的琼脂糖凝胶中电泳分离，100V电压电泳25分钟，电泳后将凝胶在溴化乙锭溶液中染色10分钟，在凝胶成像系统中，紫外透射灯下观察拍照，见图7。
图7中，条带1，DNApBR322；条带2，topo 1+DNApBR322；条带3，topo 1+DNApBR322+DMSO；条带4，topo 1+DNA pBR322+6d(10μM)；条带5，topo 1+DNApBR322+6d(20μM)；条带6，topo 1+DNA pBR322+6d(50μM)；条带7，topo 1+DNApBR322+8a(10μM)；条带8，topo 1+DNA pBR322+8a(20μM)；条带9，topo 1+DNApBR+8a(50μM)；条带10，topo 1+DNA pBR322+STA(10μM)；条带11，topo 1+DNApBR322+STA(20μM)；条带12，topo 1+DNA pBR322+STA(50μM)。
在DNA拓扑异构酶参与的DNA松弛实验中，加入某些抗癌药能使超螺旋的DNA重现或增多。从图3可以看出，化合物8a在50μM时可以将超螺旋的DNA部分重现，而阴性对照DMSO却不可以使超螺旋的DNA部分重现，说明化合物8a是DNA拓扑异构酶1的抑制剂。化合物6d在50μM时没有将超螺旋的DNA重现，这可能由于侧链末端的取代基较大，影响其与DNA沟槽的作用。化合物6d和STA都可以较好的抑制肿瘤细胞的生长，它们可能与其它的肿瘤靶点相互作用。

Claims (1)

1.式8所示化合物的制备方法，包括下述步骤：
将式4所示化合物与叔丁氧基羰基保护的氨基酸、二异丙基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑，室温反应6～24h，得到式7所示化合物，再用浓度为2.5～3.5摩尔/升的盐酸水溶液脱掉叔丁氧基羰基保护基，得到式8所示化合物；
Figure FSB00001014175100011
式4    式7    式8
式8中的Z选自下述基团中的任意一种：
其中，(CH2)n中的n＝1-5；
式7中Z定义同式8。
CN2010101108706A 2010-02-10 2010-02-10 N-苄基-吖啶酮及其衍生物以及它们的制备方法与应用 Active CN102146056B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010101108706A CN102146056B (zh) 2010-02-10 2010-02-10 N-苄基-吖啶酮及其衍生物以及它们的制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010101108706A CN102146056B (zh) 2010-02-10 2010-02-10 N-苄基-吖啶酮及其衍生物以及它们的制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102146056A CN102146056A (zh) 2011-08-10
CN102146056B true CN102146056B (zh) 2013-05-29

Family

ID=44420549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010101108706A Active CN102146056B (zh) 2010-02-10 2010-02-10 N-苄基-吖啶酮及其衍生物以及它们的制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102146056B (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102746226B (zh) * 2012-06-25 2013-12-25 河南大学 吖啶衍生物及其制备方法和应用
CN103923007B (zh) * 2014-01-03 2016-07-06 大连理工大学 一类吖啶类化合物及其应用
CN104262327B (zh) * 2014-09-26 2016-04-06 深圳市坤健创新药物研究院 一种氮杂芳环烷基氨基吖啶酮-4-酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN104277029B (zh) * 2014-09-30 2016-04-13 刘华钢 吖啶-1，2，3-三唑类化合物及其制备方法和应用
CN104327064B (zh) * 2014-09-30 2017-01-11 广西中医药大学 一种具有抗肿瘤活性的吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途
CN104327045B (zh) * 2014-09-30 2016-11-30 广西中医药大学 一种吖啶硫醚类衍生物及其制备方法和用途
CN104327063B (zh) * 2014-09-30 2017-01-11 广西中医药大学 一种吖啶噁二唑类衍生物及其制备方法和用途
CN104327044B (zh) * 2014-09-30 2016-07-06 广西中医药大学 一种吖啶巯基四唑类化合物及其制备方法和用途
CN104327050B (zh) * 2014-09-30 2016-07-06 广西中医药大学 一种吖啶酰胺基硫脲类衍生物及其制备方法和用途
CN104277028B (zh) * 2014-09-30 2016-04-13 刘华钢 吖啶-1，2，4-三唑-5-硫酮化合物及其制备方法和应用
CN105481830B (zh) * 2015-11-30 2019-06-07 中国医科大学 一类抗肿瘤化合物及其制备方法
CN107311927B (zh) * 2017-08-04 2019-11-22 福建医科大学 一种双光子荧光探针10-甲基-2-氨基-吖啶酮及其制备方法和应用
CN111057004B (zh) * 2019-11-04 2023-10-31 宁波大学 一种n-邻取代苯基苯甲酰胺-4-甲氨基吖啶类化合物及其制备方法和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101555226A (zh) * 2008-04-07 2009-10-14 清华大学深圳研究生院 N-苄基-9,10-二氢吖啶类化合物及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101555226A (zh) * 2008-04-07 2009-10-14 清华大学深圳研究生院 N-苄基-9,10-二氢吖啶类化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Dzierzbicka and Kolodziejczyk.Synthesis and antitumor Activity of Conjugates of Muramyldipeptide or Normuramyldipeptide with Hydroxyacridine/Acridone Dervatives.《Journal of Medicinal Chemistry》.2002,第46卷(第1期),第183-189页. *
Giuseppe Zagotto et al..Aminoacyl-Anthraquinone Conjugates as Telomerase Inhibitors:Synthesis, Biophysical and Biological Evaluation.《Journal of Medicinal Chemistry》.2008,第51卷(第18期),第5566-5574页. *
GiuseppeZagottoetal..Aminoacyl-AnthraquinoneConjugatesasTelomeraseInhibitors:Synthesis Biophysical and Biological Evaluation.《Journal of Medicinal Chemistry》.2008
高春梅等.吖啶酮衍生物的合成与抗癌活性研究.《第六届全国化学生物学学术会议论文集》.2009,第181页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102146056A (zh) 2011-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102146056B (zh) N-苄基-吖啶酮及其衍生物以及它们的制备方法与应用
JP4405602B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
SU1500156A3 (ru) Способ получени производных бензоилмочевины
JP7449913B2 (ja) オキサチアジン様化合物を作製する方法
CN103562208B (zh) 三环促旋酶抑制剂
CN105073768A (zh) Ras抑制剂及其用途
JPH11269146A (ja) 分化誘導剤
OA13357A (en) Azabenzofuran substituted thioureas as inhibitors of viral replication.
CN104327077B (zh) 左旋吡喹酮晶型及其制备方法和应用
WO2018157842A1 (zh) 2-(取代苯氨基)苯甲酸类fto抑制剂治疗白血病的用途
CN103864793A (zh) 取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用
CN108530444A (zh) 一种新型nampt和ido双重抑制剂及其制备方法和医药用途
JP7100782B2 (ja) 複素環によって構成されるトリペプチドエポキシケトン化合物、並びにその作製方法及び使用
CN104592145B (zh) 一种苯并氧化呋咱组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
CN109748873A (zh) 化合物及其治疗癌症的用途
ES2963054T3 (es) Derivado de guanidina
CN105669556B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的3‑取代吡唑‑5‑酰胺类化合物及其应用
CN104974108B (zh) 一类2,2’‑串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途
CN102753166B (zh) 四肽类似物及其制备和应用
CN113045494B (zh) 吡啶酮衍生物及其在制备预防和/或治疗结核分枝杆菌所引起的结核病的药物中的用途
CN104059062A (zh) 含苯并噻唑和三唑双杂环的稠环化合物及其应用
CN107513089B (zh) 一种新型胞苷衍生物二聚体及其应用
CN106892859A (zh) 苯并[c, d]吲哚‑2(H)‑酮‑多胺缀合物及其制备方法和应用
CN103724360B (zh) 吡啶(或苯)并噻唑化合物及其中间体、制备方法和应用
CN109553558B (zh) 一种含硒化合物及其抗肿瘤用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant