JP7100782B2 - 複素環によって構成されるトリペプチドエポキシケトン化合物、並びにその作製方法及び使用 - Google Patents
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Description
R4及びR5は各々独立してH、OH、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル及びアラルキルからなる群から選択され、
R6はH、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6アルコキシ基、ハロゲン化C1~6アルコキシ基、C(O)O-C1~6アルキル、C(O)NH-C1~6アルキル及びアラルキルからなる群から選択され、
XはO、S、NH、N-C1~6アルキル、N-ハロゲン化C1~6アルキルであり、
Lは、
環Aは5員~7員の飽和脂肪族複素環、不飽和複素環、及び置換された5員~7員の飽和脂肪族複素環、不飽和複素環からなる群から選択され、ここで複素環はO、N及びSからなる群から選択される0個~3個のヘテロ原子を含有し、R8、R9及びB1からなる群から選択される基によって任意に置換され、
R8及びR9は各々独立してH、OH、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6メルカプトアルキル、C1~6アルキル-D、アリール、複素環式アリール、シクロアルキル及び複素環基からなる群から選択され、これらの基はハロゲン、ニトロ、アミノ、CN-、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C1~6アルコキシ基及びハロゲン化C1~6アルコキシ基からなる群から選択される基によって任意に置換されていてもよく、これらの基は各々、1つ若しくは複数のアリール若しくは複素環式アリールに任意に縮合するか、又は1つ若しくは複数の飽和若しくは部分不飽和シクロアルキル若しくは複素環に縮合していてもよく、
B1及びB2は同じであるか又は異なり、各々独立してO、S、N(Rc)、C(Rd)(Re)からなる群から選択されるか又は存在せず、ここでRc、Rd及びReは各々独立してH、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C1~6アルコキシ基及びハロゲン化C1~6アルコキシ基からなる群から選択され、Rc、Rd及びReは同じであるか又は異なり、
Bは、
R7はH、C1~6アルキル、C1~6アルケニル、C1~6アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、C1~6アラルキル、ヘテロアリール、C1~6ヘテロアラルキル、Rg-ZEZ-C1~8アルキル、Rg-ZEZ-C1~8アルキル-ZEZ-C1~8アルキル、複素環基-MZEZ-C1~8アルキル、(Rg)2N-C1~8アルキル、複素環基-M-、炭素環基-M-からなる群から選択され、これらの基はハロゲン、ニトロ、アミノ、CN-、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C1~6アルコキシ基及びハロゲン化C1~6アルコキシ基からなる群から選択される基によって任意に置換されていてもよく、ここでEはZが隣接して存在する場合に任意に共有結合であり、Mは存在しないか又はC1~12アルキルであり、ZはEが隣接して存在する場合に任意に共有結合である)を有する複素環で構成される新規のトリペプチドエポキシケトン化合物を提供することである。
4-(ピラジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Phe-Leu-Leu-エポキシケトン(5a);
4-(ピラジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン(5b);
4-(ピラジン-2-オイル)ピペラジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン(5c);
4-(4-フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン(5d);
4-(4-ベンゾイルフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン(5e);
4-(ビフェニル-4-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン(5f);
4-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン(5g);
4-(4-メトキシフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン(5h);
4-(イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン(5i);
4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン(5j);
4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン(5k);
4-(ピリジン-3-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン(5l);
4-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピペラジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン(5m);
4-(4-メトキシフェニルカルバモイル)ピペラジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン(5n);
4-(4-クロロベンズアミド)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン(5o);
4-(4-メトキシベンズアミド)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン(5p);
4-(モルホリン-4-オイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン(5q);
3-(ピラジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン(5r);
3-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン(5s);
4-(ピラジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-シクロチオン(cyclothione)(5t);
4-(4-フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-シクロチオン(5u);
4-(ピラジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-アジリジノン(5v);又は、
4-(ピラジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-(N-エチルアジリジノン)(5w)。
(1)化合物6と保護アミノ酸とを縮合剤の作用下、0℃~50℃の反応温度で2時間~8時間反応させて、化合物7を直接次の工程に使用される粗生成物として得る工程であって、上記の縮合剤がジシクロヘキシルカルボジイミド/4-ジメチルアミノピリジン、ジシクロヘキシルカルボジイミド/1-ヒドロキシベンゾトリアゾール及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩/1-ヒドロキシベンゾトリアゾールからなる群から選択される、工程と、
(2)Boc保護基を上記の化合物7から酸性条件、-10℃~40℃の反応温度で0.5時間~3時間脱保護して、直接次の工程に使用される粗生成物を得る工程であって、上記の酸性条件がHClのエーテル溶液、HClの酢酸エチル溶液、HClのメタノール溶液、HClのジオキサン溶液又はトリフルオロ酢酸の存在下である、工程と、
(3)Boc保護基を化合物1から(2)の工程における反応条件と同じ酸性条件で脱保護して、化合物2を直接次の工程に使用される粗生成物として得る工程と、
(4)アミノ酸メチルエステルとトリホスゲンとを炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下の塩基性条件、-20℃~0℃の反応温度で10分間~1時間反応させて、アミノ酸メチルエステルイソシアネートを得るとともに、上記のイソシアネートと上記の化合物2とをトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下の塩基性条件、0℃~50℃の反応温度で1時間~6時間縮合させて、化合物3を直接次の工程に使用される粗生成物として得る工程と、
(5)上記の化合物3を水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムの存在下の塩基性条件、0℃~40℃の反応温度下で0.5時間~2時間加水分解して、化合物4を直接次の工程に使用される生成物として得る工程と、
(6)上記の化合物4と化合物8とを(1)の工程と同じ縮合剤の作用下で反応させて、生成物5を得るとともに、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって単離して、純粋な生成物を得る工程と、
を含む、方法を提供することである。
反応スキーム:
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(2.75g、12mmol)を50mL容三つ口フラスコに入れた。25mLの無水CH2Cl2をN2保護下で添加した後、ピリジン(2.5mL、30mmol)及びジクロロスルホキシド(1.1mL、14mmol)をゆっくりと滴加した。得られた反応混合物を室温で0.5時間静置した。続いて、15mLのCH2Cl2に溶解した2-アミノピラジン(0.95g、10mmol)及びトリエチルアミン(5.7mL、40mmol)を反応混合物にゆっくりと滴加した。反応を室温で6時間行った。その後、反応混合物に20mLの飽和NaCl水溶液を添加した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(15mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーに供して、2.3gの白色の固体を74%の収率で得た。融点:134℃~136℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=9.55(s,1H,ピラジン-H)、8.35(d,1H,J=2.0Hz,ピラジン-H)、8.23(s,1H,ピラジン-H)、7.97(s,1H,NH)、4.20(m,2H,CH2)、2.81(m,2H,CH2)、2.48(m,1H,CH)、1.93(d,2H,J=12.5Hz,CH2)、1.76(m,2H,CH2)、1.47(s,9H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=307[M+H]+。
ピラジン-2-カルボン酸(1.5g、12mmol)を50mL容の反応フラスコに入れた。35mLの無水CH2Cl2を添加してピラジン-2-カルボン酸を溶解した後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.6g、12mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(3.5g、18mmol)を添加した。反応を室温で30分間行った。続いて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボン酸エステル(1.9g、10mmol)を反応混合物に添加した。反応を室温で更に3時間行った。その後、反応混合物に30mLの飽和NaHCO3水溶液を添加した。有機層を分離し、飽和NaCl水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーに供して、2.4gの白色の固体を83%の収率で得た。融点:146℃~148℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.97(d,1H,J=1.5Hz,ピラジン-H)、8.65(d,1H,J=2.5Hz,ピラジン-H)、8.54(s,1H,ピラジン-H)、3.79(t,2H,J=5.0Hz,CH2)、3.62(t,2H,J=5.0Hz,CH2)、3.56(t,2H,J=5.0Hz,CH2)、3.49(t,2H,J=5.0Hz,CH2)、1.47(s,9H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=293[M+H]+。
調製実施例1と同じ手順に従い、4-フルオロアニリンを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.4gの白色の固体を75%の収率で得た。融点:147℃~149℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.47(m,2H,Ar-H)、7.20(s,1H,NH)、7.01(t,2H,J=8.0Hz,Ar-H)、4.18(d,2H,J=12.0Hz,CH2)、2.80(t,2H,J=12.5Hz,CH2)、2.37(m,1H,CH)、1.90(d,2H,J=12.5Hz,CH2)、1.75(m,2H,CH2)、1.47(s,9H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=323[M+H]+。
調製実施例1と同じ手順に従い、(4-アミノフェニル)ベンゾフェノンを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。3.0gの白色の固体を73%の収率で得た。融点:162℃~164℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.82(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、7.77(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、7.67(d,2H,J=9.5Hz,Ar-H)、7.58(t,1H,J=7.0Hz,Ar-H)、7.48(t,2H,J=8.0Hz,Ar-H)、7.41(s,1H,NH)、4.18(d,2H,J=12.5Hz,CH2)、2.78(t,2H,J=13.0Hz,CH2)、2.44(m,1H,CH)、1.90(d,2H,J=11.5Hz,CH2)、1.77(m,2H,CH2)、1.48(s,9H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=409[M+H]+。
調製実施例1と同じ手順に従い、4-アミノビフェニルを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.3gの白色の固体を60%の収率で得た。融点:219℃~221℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.57(m,6H,Ar-H)、7.43(t,2H,J=7.5Hz,Ar-H)、7.33(t,1H,J=7.5Hz,Ar-H)、7.22(s,1H,NH)、4.20(d,2H,J=12.5Hz,CH2)、2.81(t,2H,J=12.0Hz,CH2)、2.40(m,1H,CH)、1.93(d,2H,J=11.5Hz,CH2)、1.76(m,2H,CH2)、1.47(s,9H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=381[M+H]+。
調製実施例1と同じ手順に従い、4-クロロアニリンを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。3.3gの白色の固体を98%の収率で得た。融点:187℃~189℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.47(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H)、7.42(s,1H,NH)、7.27(d,2H,J=7.5Hz,Ar-H)、4.18(d,2H,J=13.5Hz,CH2)、2.77(t,2H,J=12.0Hz,CH2)、2.38(m,1H,CH)、1.88(d,2H,J=11.0Hz,CH2)、1.73(m,2H,CH2)、1.47(s,9H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=339[M+H]+。
調製実施例1と同じ手順に従い、4-メトキシアニリンを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.8gの白色の固体を85%の収率で得た。融点:165℃~167℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.39(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、7.38(s,1H,NH)、6.83(d,2H,J=7.5Hz,Ar-H)、4.16(d,2H,J=13.0Hz,CH2)、3.77(s,3H,CH3)、2.75(m,2H,CH2)、2.36(m,1H,CH)、1.86(d,2H,J=12.0Hz,CH2)、1.71(m,2H,CH2)、1.45(s,9H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=335[M+H]+。
調製実施例1と同じ手順に従い、3-アミノイソオキサゾールを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.5gの白色の固体を84%の収率で得た。融点:164℃~166℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=9.92(s,1H,NH)、8.35(d,1H,J=2.0Hz,イソオキサゾール-H)、7.24(d,1H,J=2.0Hz,イソオキサゾール-H)、4.10(m,2H,CH2)、2.88(m,2H,CH2)、2.62(m,1H,CH)、1.99(d,2H,J=11.0Hz,CH2)、1.83(m,2H,CH2)、1.47(s,9H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=296[M+H]+。
調製実施例1と同じ手順に従い、2-アミノチアゾールを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.5gの白色の固体を84%の収率で得た。融点:192℃~194℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=12.10(s,1H,NH)、7.42(d,1H,J=4.0Hz,チアゾール-H)、7.05(d,1H,J=3.5Hz,チアゾール-H)、4.19(m,2H,CH2)、2.86(m,2H,CH2)、2.65(m,1H,CH)、1.91(d,2H,J=11.5Hz,CH2)、1.83(m,2H,CH2)、1.48(s,9H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=312[M+H]+。
調製実施例1と同じ手順に従い、2-アミノピリジンを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.8gの白色の固体を92%の収率で得た。融点:156℃~158℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.25(m,3H,ピリジン-H+NH)、7.74(m,1H,ピリジン-H)、7.06(dd,1H,J=6.5,5.0Hz,ピリジン-H)、4.18(m,2H,CH2)、2.79(m,2H,CH2)、2.43(m,1H,CH)、1.91(d,2H,J=12.5Hz,CH2)、1.74(m,2H,CH2)、1.46(s,9H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=306[M+H]+。
調製実施例1と同じ手順に従い、3-アミノピリジンを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.6gの白色の固体を86%の収率で得た。融点:53℃~55℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.61(s,1H,ピリジン-H)、8.34(d,1H,J=4.0Hz,ピリジン-H)、8.28(d,1H,J=8.5Hz,ピリジン-H)、7.81(s,1H,NH)、7.32(dd,1H,J=8.5,5.0Hz,ピリジン-H)、4.19(d,2H,J=13.0Hz,CH2)、2.79(m,2H,CH2)、2.50(m,1H,CH)、1.91(d,2H,J=12.0Hz,CH2)、1.75(m,2H,CH2)、1.46(s,9H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=306[M+H]+。
30mLの無水CH2Cl2に溶解したtert-ブチルピペラジン-1-カルボン酸エステル(1.9g、10mmol)を氷浴内で0℃に冷却した。10mLの無水CH2Cl2に溶解した4-クロロフェニルイソシアネート(1.5g、10mmol)を、得られた混合物にゆっくりと滴下した。反応を室温で1時間行った。得られた混合物を減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーに供して、3.0gの白色の固体を89%の収率で得た。融点:147℃~149℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.27(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H)、7.19(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H)、6.79(s,1H,NH)、3.44(s,8H,CH2)、1.46(s,9H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=340[M+H]+。
調製実施例12と同じ手順に従い、p-メトキシフェニルイソシアネートを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.9gの白色の固体を88%の収率で得た。融点:174℃~176℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.22(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H)、6.82(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H)、6.42(s,1H,NH)、3.77(s,3H,CH3)、3.45(s,8H,CH2)、1.47(s,9H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=336[M+H]+。
調製実施例2と同じ手順に従い、p-クロロ安息香酸及びtert-ブチル4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸エステルを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。3.3gの白色の固体を99%の収率で得た。融点:156℃~158℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.69(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、7.39(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、6.06(s,1H,NH)、4.09(m,3H,CH+CH2)、2.89(t,2H,J=12.5Hz,CH2)、2.00(m,2H,CH2)、1.43(m,11H,CH2+CH3) ppm;ESI-MS:m/z=339[M+H]+。
調製実施例2と同じ手順に従い、p-メトキシ安息香酸及びtert-ブチル4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸エステルを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。3.3gの白色の固体を98%の収率で得た。融点:144℃~146℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.71(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H)、6.89(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、6.05(s,1H,NH)、4.09(m,3H,CH+CH2)、3.83(s,3H,CH3)、2.88(m,2H,CH2)、2.00(m,2H,CH2)、1.45(m,11H,CH2+CH3) ppm;ESI-MS:m/z=335[M+H]+。
調製実施例1と同じ手順に従い、モルホリンを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.8gの白色の固体を94%の収率で得た。融点:122℃~124℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=4.14(m,2H,CH2)、3.67(m,4H,CH2)、3.61(brs,2H,CH2)、3.51(brs,2H,CH2)、2.75(m,2H,CH2)、2.59(m,1H,CH)、1.67(m,4H,CH2)、1.45(s,9H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=299[M+H]+。
調製実施例1と同じ手順に従い、1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.1gの白色の粘性生成物を67%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=9.53(d,1H,J=2.0Hz,ピラジン-H)、8.52(brs,1H,NH)、8.34(d,1H,J=3.5Hz,ピラジン-H)、8.25(m,1H,ピラジン-H)、4.09(m,1H,CH2)、3.84(m,1H,CH2)、3.25(m,1H,CH2)、3.01(m,1H,CH2)、2.54(m,1H,CH)、1.95(m,4H,CH2)、1.47(s,9H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=307[M+H]+。
調製実施例1と同じ手順に従い、4-クロロアニリン及び1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。1.9gの白色の粘性生成物を55%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.42(brs,1H,NH)、7.54(d,2H,J=11.0Hz,Ar-H)、7.26(d,2H,J=11.0Hz,Ar-H)、3.76(m,1H,CH2)、3.57(m,2H,CH2)、3.29(m,1H,CH2)、2.51(m,1H,CH)、2.11(m,1H,CH2)、1.86(m,3H,CH2)、1.47(s,9H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=339[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(15mL)を、40mLのCH2Cl2に溶解した反応物1a(3.06g、10mmol)に滴加した。反応を室温で1時間行った。反応混合物を減圧下で蒸発させて、生成物を直接次の工程に使用される無色の油として得た。
調製実施例19と同じ手順に従い、tert-ブチル4-(ピラジン-2-オイル)ピペラジン-1-カルボン酸エステル(1c)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例19と同じ手順に従い、tert-ブチル4-(フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸エステル(1d)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例19と同じ手順に従い、tert-ブチル4-(4-ベンゾイルフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸エステル(1e)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例19と同じ手順に従い、tert-ブチル4-(ビフェニル-4-イルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸エステル(1f)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例19と同じ手順に従い、tert-ブチル4-(クロロフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸エステル(1g)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例19と同じ手順に従い、tert-ブチル4-(4-メトキシフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸エステル(1h)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例19と同じ手順に従い、tert-ブチル4-(イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸エステル(1i)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例19と同じ手順に従い、tert-ブチル4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸エステル(1j)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例19と同じ手順に従い、tert-ブチル4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸エステル(1k)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例19と同じ手順に従い、tert-ブチル4-(ピリジン-3-イルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸エステル(1l)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例19と同じ手順に従い、tert-ブチル4-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピペラジン-1-カルボン酸エステル(1m)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例19と同じ手順に従い、tert-ブチル4-(4-メトキシフェニルカルバモイル)ピペラジン-1-カルボン酸エステル(1n)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例19と同じ手順に従い、tert-ブチル4-(4-クロロベンズアミド)ピペリジン-1-カルボン酸エステル(1o)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例19と同じ手順に従い、tert-ブチル4-(4-メトキシベンズアミド)ピペリジン-1-カルボン酸エステル(1p)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例19と同じ手順に従い、tert-ブチル4-(モルホリン-4-オイル)ピペリジン-1-カルボン酸エステル(1q)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例19と同じ手順に従い、tert-ブチル3-(ピラジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸エステル(1r)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例19と同じ手順に従い、tert-ブチル3-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸エステル(1s)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
10mLの飽和NaHCO3溶液と10mLのCH2Cl2との混合溶液に溶解したフェニルアラニンメチル塩酸塩(1.9g、9mmol)を氷浴内で0℃に冷却した。トリホスゲン(0.9g、3mmol)を混合物に添加した。反応を0℃の温度で15分間行った。その後、反応混合物を静置して有機層を分離した。水層をCH2Cl2(15mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。15mLのCH2Cl2に溶解した原料としてのN-(ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-ホルムアミド(2a、1.2g、6mmol)を、上記の新たに調製したイソシアネートに滴加した。反応を室温で1時間行った。反応混合物を減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーに供して、1.6gの白色の固体を65%の収率で得た。融点:145℃~147℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=9.56(s,1H,ピラジン-H)、8.37(d,1H,J=2.5Hz,ピラジン-H)、8.25(s,1H,ピラジン-H)、8.02(s,1H,NH)、7.30(m,3H,Ar-H)、7.11(d,2H,J=7.0Hz,Ar-H)、4.93(d,1H,J=7.5Hz,NH)、4.82(q,1H,J=6.5Hz,CH)、4.04(d,1H,J=13.5Hz,CH2)、3.92(d,1H,J=13.5Hz,CH2)、3.74(s,3H,CH3)、3.15(m,2H,CH2)、2.88(m,2H,CH2)、2.53(m,1H,CH)、1.94(d,2H,J=12.5Hz,CH2)、1.78(m,2H,CH2) ppm;ESI-MS:m/z=412[M+H]+。
調製実施例37と同じ手順に従い、ロイシンメチル塩酸塩を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.0gの白色の固体を87%の収率で得た。融点:75℃~77℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=9.55(s,1H,ピラジン-H)、8.36(d,1H,J=2.0Hz,ピラジン-H)、8.25(m,2H,ピラジン-H+NH)、4.97(d,1H,J=7.5Hz,NH)、4.53(q,1H,J=8.0Hz,CH)、4.06(m,2H,CH2)、3.74(s,3H,CH3)、2.92(q,2H,J=13.0Hz,CH2)、2.57(m,1H,CH)、1.97(m,2H,CH2)、1.80(m,2H,CH2)、1.68(m,1H,CH2)、1.63(m,1H,CH2)、1.52(m,1H,CH)、0.95(dd,6H,J=6.5,2.0Hz,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=378[M+H]+。
調製実施例37と同じ手順に従い、ロイシンメチル塩酸塩及び1-(ピラジン-2-オイル)ピペラジン(2c)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.0gの白色の固体を92%の収率で得た。融点:134℃~136℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=9.00(s,1H,ピラジン-H)、8.67(d,1H,J=1.5Hz,ピラジン-H)、8.56(s,1H,ピラジン-H)、4.92(d,1H,J=7.0Hz,NH)、4.52(q,1H,J=8.0Hz,CH)、3.85(m,2H,CH2)、3.75(s,3H,CH3)、3.71(m,2H,CH2)、3.53(m,4H,CH2)、1.65(m,2H,CH+CH2)、1.54(m,1H,CH2)、0.95(dd,6H,J=6.0,2.5Hz,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=364[M+H]+。
調製実施例37と同じ手順に従い、N-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-ホルムアミド(2d)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.3gの白色の固体を99%の収率で得た。融点:63℃~65℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.48(dd,2H,J=8.5,5.0Hz,Ar-H)、7.28(s,1H,NH)、7.01(t,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、4.89(d,1H,J=8.0Hz,NH)、4.52(dd,1H,J=14.0,8.5Hz,CH)、4.05(t,2H,J=14.0Hz,CH2)、3.74(s,3H,CH3)、2.91(q,2H,J=10.5Hz,CH2)、2.43(m,1H,CH)、1.95(d,2H,J=13.0Hz,CH2)、1.79(m,2H,CH2)、1.71(m,2H,CH2+CH)、1.53(m,1H,CH2)、0.96(d,6H,J=6.5Hz,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=395[M+H]+。
調製実施例37と同じ手順に従い、N-(ベンゾイルフェニル)ピペリジン-4-ホルムアミド(2e)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.8gの白色の固体を96%の収率で得た。融点:71℃~73℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.82(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、7.77(d,2H,J=7.0Hz,Ar-H)、7.67(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、7.58(t,1H,J=7.5Hz,Ar-H)、7.55(s,1H,NH)、7.48(t,2H,J=7.5Hz,Ar-H)、4.90(d,1H,J=8.0Hz,NH)、4.53(dd,1H,J=13.5,8.5Hz,CH)、4.06(t,2H,J=13.5Hz,CH2)、3.74(s,3H,CH3)、2.92(q,2H,J=11.0Hz,CH2)、2.47(m,1H,CH)、1.97(d,2H,J=13.0Hz,CH2)、1.84(m,2H,CH2)、1.69(m,2H,CH2)、1.52(m,1H,CH)、0.96(d,6H,J=6.5Hz,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=480[M+H]+。
調製実施例37と同じ手順に従い、N-(ビフェニル)ピペリジン-4-ホルムアミド(2f)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.5gの白色の固体を93%の収率で得た。融点:67℃~69℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.59(m,6H,Ar-H)、7.43(t,2H,J=6.5Hz,Ar-H)、7.33(t,1H,J=7.5Hz,Ar-H)、7.27(s,1H,NH)、4.96(d,1H,J=5.5Hz,NH)、4.53(dd,1H,J=13.5,8.5Hz,CH)、4.06(m,2H,CH2)、3.75(s,3H,CH3)、2.94(q,2H,J=11.5Hz,CH2)、2.47(m,1H,CH)、1.99(d,2H,J=11.0Hz,CH2)、1.82(m,2H,CH2)、1.69(m,2H,CH2)、1.53(m,1H,CH)、0.97(d,6H,J=6.5Hz,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=452[M+H]+。
調製実施例37と同じ手順に従い、N-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-ホルムアミド(2g)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.4gの白色の固体を98%の収率で得た。融点:75℃~77℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.61(s,1H,NH)、7.50(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、7.27(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、5.06(d,1H,J=6.0Hz,NH)、4.50(dd,1H,J=13.5,8.5Hz,CH)、4.04(t,2H,J=12.5Hz,CH2)、3.72(s,3H,CH3)、2.88(q,2H,J=10.5Hz,CH2)、2.43(m,1H,CH)、1.93(m,2H,CH2)、1.72(m,3H,CH2+CH2)、1.55(m,2H,CH+CH2)、0.94(d,6H,J=6.5Hz,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=410[M+H]+。
調製実施例37と同じ手順に従い、N-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-ホルムアミド(2h)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。1.8gの白色の固体を73%の収率で得た。融点:131℃~133℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.49(s,1H,NH)、7.42(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H)、6.84(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H)、5.01(d,1H,J=5.5Hz,NH)、4.48(dd,1H,J=13.5,8.5Hz,CH)、4.03(m,2H,CH2)、3.78(s,3H,CH3)、3.72(s,3H,CH3)、2.87(q,2H,J=12.0Hz,CH2)、2.41(m,1H,CH)、1.92(d,2H,J=13.0Hz,CH2)、1.80(m,2H,CH2)、1.71(m,1H,CH2)、1.59(m,1H,CH2)、1.53(m,1H,CH)、0.94(d,6H,J=6.5Hz,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=406[M+H]+。
調製実施例37と同じ手順に従い、N-(イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-4-ホルムアミド(2i)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.2gの白色の固体を99%の収率で得た。融点:137℃~139℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=9.88(brs,1H,NH)、8.32(s,1H,イソオキサゾール-H)、7.14(s,1H,イソオキサゾール-H)、4.97(d,1H,J=8.0Hz,NH)、4.52(dd,1H,J=14.0,8.5Hz,CH)、4.06(dd,2H,J=30.0,13.5Hz,CH2)、3.75(s,3H,CH3)、2.95(q,2H,J=13.5Hz,CH2)、2.61(m,1H,CH)、1.97(d,2H,J=11.0Hz,CH2)、1.76(m,3H,CH2+CH2)、1.64(m,1H,CH2)、1.54(m,1H,CH)、0.96(d,6H,J=7.0Hz,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=367[M+H]+。
調製実施例37と同じ手順に従い、N-(チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-ホルムアミド(2j)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.2gの白色の固体を97%の収率で得た。融点:169℃~171℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=12.33(s,1H,NH)、7.38(d,1H,J=3.0Hz,チアゾール-H)、7.02(d,1H,J=3.5Hz,チアゾール-H)、5.17(d,1H,J=8.0Hz,NH)、4.51(dd,1H,J=14.0,8.5Hz,CH)、4.03(dd,2H,J=35.0,13.5Hz,CH2)、3.72(s,3H,CH3)、2.91(q,2H,J=12.0Hz,CH2)、2.67(m,1H,CH)、1.87(m,4H,CH2+CH2)、1.70(m,1H,CH2)、1.56(m,2H,CH+CH2)、0.93(dd,6H,J=6.0,2.5Hz,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=383[M+H]+。
調製実施例37と同じ手順に従い、N-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-ホルムアミド(2k)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.1gの白色の固体を95%の収率で得た。融点:69℃~71℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.26(m,3H,NH+ピリジン-H)、7.72(m,1H,ピリジン-H)、7.05(m,1H,ピリジン-H)、4.91(d,1H,J=8.0Hz,NH)、4.51(m,1H,CH)、4.02(m,2H,CH2)、3.73(s,3H,CH3)、2.91(m,2H,CH2)、2.47(m,1H,CH)、1.95(t,2H,J=13.5Hz,CH2)、1.80(m,2H,CH2)、1.71(m,1H,CH2)、1.61(m,1H,CH2)、1.52(m,1H,CH)、0.94(dd,6H,J=6.5,2.5Hz,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=377[M+H]+。
調製実施例37と同じ手順に従い、N-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-ホルムアミド(2l)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.0gの白色の固体を92%の収率で得た。融点:61℃~63℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.66(m,2H,NH+ピリジン-H)、8.31(d,1H,J=4.5Hz,ピリジン-H)、8.22(d,1H,J=8.5Hz,ピリジン-H)、7.27(dd,1H,J=8.5,4.5Hz,ピリジン-H)、5.20(d,1H,J=8.5Hz,NH)、4.48(m,1H,CH)、4.04(t,2H,J=13.0Hz,CH2)、3.70(s,3H,CH3)、2.86(q,2H,J=12.0Hz,CH2)、2.51(m,1H,CH)、1.91(t,2H,J=12.5Hz,CH2)、1.73(m,3H,CH2+CH2)、1.55(m,2H,CH+CH2)、0.93(d,6H,J=6.5Hz,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=377[M+H]+。
調製実施例37と同じ手順に従い、N-(4-クロロフェニル)ピペラジン-4-ホルムアミド(2m)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。1.8gの白色の固体を73%の収率で得た。融点:200℃~202℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.31(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、7.23(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、6.66(s,1H,NH)、4.91(d,1H,J=7.5Hz,NH)、4.49(m,1H,CH)、3.72(s,3H,CH3)、3.51(m,8H,CH2)、1.65(m,2H,CH2)、1.52(m,1H,CH2)、0.94(d,6H,J=6.5Hz,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=411[M+H]+。
調製実施例37と同じ手順に従い、N-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-4-ホルムアミド(2n)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.4gの白色の固体を99%の収率で得た。融点:197℃~199℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.24(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H)、6.84(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H)、6.32(s,1H,NH)、4.84(d,1H,J=7.5Hz,NH)、4.52(m,1H,CH)、3.78(s,3H,CH3)、3.74(s,3H,CH3)、3.54(m,8H,CH2)、1.65(m,2H,CH2)、1.53(m,1H,CH2)、0.95(dd,6H,J=6.5,1.5Hz,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=407[M+H]+。
調製実施例37と同じ手順に従い、4-クロロ-N-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(2o)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.1gの白色の固体を84%の収率で得た。融点:190℃~192℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.72(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H)、7.40(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H)、6.25(brs,1H,NH)、4.98(brs,1H,NH)、4.46(m,1H,CH)、4.15(m,1H,CH)、3.97(m,2H,CH2)、3.70(s,3H,CH3)、2.97(m,2H,CH2)、2.04(m,2H,CH2)、1.67(m,2H,CH2)、1.49(m,3H,CH+CH2)、0.93(m,6H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=410[M+H]+。
調製実施例37と同じ手順に従い、4-メトキシ-N-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(2p)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.4gの白色の固体を98%の収率で得た。融点:169℃~171℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.72(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、6.92(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、6.05(brs,1H,NH)、4.87(d,1H,J=8.0Hz,NH)、4.48(m,1H,CH)、4.14(m,1H,CH)、3.97(m,2H,CH2)、3.84(s,3H,CH3)、3.71(s,3H,CH3)、2.98(m,2H,CH2)、2.04(m,2H,CH2)、1.62(m,2H,CH2)、1.49(m,3H,CH+CH2)、0.94(d,6H,J=6.5Hz,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=406[M+H]+。
調製実施例37と同じ手順に従い、モルホリニル(ピペリジン-4-イル)ケトン(2q)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。1.6gの無色の油性生成物を72%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=4.87(d,1H,J=8.0Hz,NH)、4.55(m,1H,CH)、4.00(m,2H,CH2)、3.67(m,4H,CH2)、3.62(m,2H,CH2)、3.55(s,3H,CH3)、3.50(m,2H,CH2)、2.88(m,2H,CH2)、2.62(m,1H,CH)、1.75(m,4H,CH2)、1.62(m,2H,CH2)、1.52(m,1H,CH)、0.91(dd,6H,J=6.5,2.5Hz,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=446[M+H]+。
調製実施例37と同じ手順に従い、N-(ピラジン-2-イル)ピペリジン-3-ホルムアミド(2r)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.2gの無色の油性生成物を96%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=9.51(d,1H,J=4.0Hz,ピラジン-H)、9.44及び9.00(s,1H,50/50,NH)、8.32(m,1H,ピラジン-H)、8.27(m,1H,ピラジン-H)、5.73及び5.11(m,1H,50/50,NH)、4.58(m,1H,CH)、4.10(m,1H,CH2)、4.05及び3.58(m,1H,50/50,CH2)、3.71及び3.55(s,3H,50/50,CH3)、3.38及び2.92(m,1H,50/50,CH2)、3.18(m,1H,CH2)、2.61及び2.54(m,1H,50/50,CH)、2.01(m,4H,CH2)、1.60(m,2H,CH2)、1.56(m,1H,CH)、0.92(m,6H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=378[M+H]+。
調製実施例37と同じ手順に従い、N-(4-クロロフェニル)ピペリジン-3-ホルムアミド(2s)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。2.0gの白色の固体を82%の収率で得た。融点:145℃~147℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=9.15及び9.01(s,1H,50/50,NH)、7.72及び7.59(d,2H,50/50,J=11.0Hz,Ar-H)、7.25(m,2H,Ar-H)、6.24及び5.05(brs,1H,50/50,NH)、4.49(m,1H,CH)、4.17及び3.56(m,1H,50/50,CH2)、3.96(m,1H,CH2)、3.73及び3.34(s,3H,50/50,CH3)、3.38及び3.25(m,1H,50/50,CH2)、2.89及び2.59(m,1H,50/50,CH2)、2.27(m,1H,CH)、1.87(m,4H,CH2)、1.61(m,2H,CH2)、1.51(m,1H,CH)、0.91(m,6H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=410[M+H]+。
4-(ピラジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Phe-OMe(0.41g、1mmol)を原料として4mLのアセトンに溶解した。4mLの0.5N LiOH水溶液を上記の溶液に滴加した。反応を室温で0.5時間行った。得られた混合物を減圧で蒸発させてアセトンを除去した。水層を1N HClでpH3~4に調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させた後、減圧で蒸発させて溶媒を除去した。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例57と同じ手順に従い、4-(ピラジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-OMe(3b)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例56と同じ手順に従い、4-(ピラジン-2-オイル)ピペラジン-1-オイル-Leu-OMe(3c)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例56と同じ手順に従い、4-(4-フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-OMe(3d)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例56と同じ手順に従い、4-(4-ベンゾイルフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-OMe(3e)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例56と同じ手順に従い、4-(ビフェニル-4-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-OMe(3f)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例56と同じ手順に従い、4-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-OMe(3g)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例56と同じ手順に従い、4-(4-メトキシフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-OMe(3h)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例56と同じ手順に従い、4-(イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-OMe(3i)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例56と同じ手順に従い、4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-OMe(3j)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例56と同じ手順に従い、4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-OMe(3k)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例56と同じ手順に従い、4-(ピリジン-3-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-OMe(3l)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例56と同じ手順に従い、4-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピペラジン-1-オイル-Leu-OMe(3m)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例56と同じ手順に従い、4-(4-メトキシフェニルカルバモイル)ピペラジン-1-オイル-Leu-OMe(3n)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例56と同じ手順に従い、4-(4-クロロベンズアミド)ピペリジン-1-オイル-Leu-OMe(3o)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例56と同じ手順に従い、4-(4-メトキシベンズアミド)ピペリジン-1-オイル-Leu-OMe(3p)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例56と同じ手順に従い、4-(モルホリン-4-オイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-OMe(3q)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例56と同じ手順に従い、3-(ピラジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-OMe(3r)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例56と同じ手順に従い、3-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-OMe(3s)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例2と同じ手順に従い、Boc-L-Phe及びLeu-エポキシケトン(6a)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。1.5gの白色の固体を90%の収率で得た。融点:151℃~153℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.20(m,5H,Ar-H)、6.18(d,1H,J=6.5Hz,NH)、4.95(d,1H,J=6.5Hz,NH)、4.57(m,1H,CH)、4.32(m,1H,CH)、3.24(d,1H,J=4.5Hz,OCH2)、3.03(m,2H,CH2)、2.88(d,1H,J=4.5Hz,OCH2)、1.63(m,1H,CH)、1.49(s,3H,CH3)、1.46(m,1H,CH2)、1.43(s,9H,CH3)、1.17(m,1H,CH2)、0.92(d,3H,J=6.5Hz,CH3)、0.87(d,3H,J=6.5Hz,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=419[M+H]+。
調製実施例2と同じ手順に従い、Boc-L-Leu及びLeu-エポキシケトン(6b)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。1.2gの白色の固体を76%の収率で得た。融点:184℃~186℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=6.46(d,1H,J=6.5Hz,NH)、4.87(d,1H,J=8.5Hz,NH)、4.59(m,1H,CH)、4.10(m,1H,CH)、3.31(d,1H,J=4.5Hz,OCH2)、2.90(d,1H,J=4.5Hz,OCH2)、1.63(m,4H,CH+CH2)、1.52(s,3H,CH3)、1.46(m,1H,CH2)、1.43(s,9H,CH3)、1.29(m,1H,CH2)、0.93(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=385[M+H]+。
調製実施例19と同じ手順に従い、Boc-Phe-Leu-エポキシケトン(7a)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
調製実施例19と同じ手順に従い、Boc-Leu-Leu-エポキシケトン(7b)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
4-(ピラジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Phe(4a、0.5g、1.2mmol)を原料として4mLのCH2Cl2に溶解した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.16g、1.2mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.35g、1.8mmol)を上記で得られた溶液に添加した。反応を室温で0.5時間行った後、Leu-Leu-エポキシケトン(8b、1mmol)を添加した。反応を室温で3時間行った。10mLの飽和NaHCO3を得られた混合物に添加した。有機層を分離し、飽和食塩水(10mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた後、蒸発させて溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに供して、0.59gの白色の固体を89%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=9.53(s,1H,ピラジン-H)、8.36(d,1H,J=2.0Hz,ピラジン-H)、8.24(s,1H,ピラジン-H)、7.94(s,1H,NH)、7.25(m,5H,Ar-H)、6.60(d,1H,J=8.5Hz,NH)、6.53(d,1H,J=7.0Hz,NH)、4.95(d,1H,J=5.0Hz,NH)、4.54(m,2H,CH+CH)、4.37(m,1H,CH)、3.88(m,2H,CH2)、3.31(d,1H,J=5.0Hz,OCH2)、3.10(m,2H,CH2)、2.87(m,3H,CH2+OCH2)、2.50(m,1H,CH)、1.89(m,2H,CH2)、1.78(m,2H,CH2)、1.61(m,2H,CH2)、1.46(m,6H,CH+CH3+CH2)、1.30(m,1H,CH)、0.91(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=664[M+H]+。
調製実施例81と同じ手順に従い、4-(ピラジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu(4b)及びPhe-Leu-エポキシケトン(8a)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。0.58gの白色の固体を87%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=9.56(s,1H,ピラジン-H)、8.37(d,1H,J=2.5Hz,ピラジン-H)、8.25(s,1H,ピラジン-H)、8.17(s,1H,NH)、7.20(m,5H,Ar-H)、6.83(s,1H,NH)、6.60(d,1H,J=8.0Hz,NH)、4.82(s,1H,NH)、4.61(q,1H,J=7.0Hz,CH)、4.55(m,1H,CH)、4.23(m,1H,CH)、3.95(m,2H,CH2)、3.26(d,1H,J=4.5Hz,OCH2)、3.06(m,2H,CH2)、2.87(m,3H,CH2+OCH2)、2.55(m,1H,CH)、1.96(m,2H,CH2)、1.75(m,2H,CH2)、1.61(m,2H,CH2)、1.46(m,6H,CH+CH3+CH2)、1.21(m,1H,CH)、0.89(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=664[M+H]+。
調製実施例81と同じ手順に従い、4-(ピラジン-2-オイル)ピペラジン-1-オイル-Leu(4c)及びPhe-Leu-エポキシケトン(8a)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。0.53gの白色の固体を82%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=9.00(s,1H,ピラジン-H)、8.67(d,1H,J=2.5Hz,ピラジン-H)、8.55(s,1H,ピラジン-H)、7.22(m,5H,Ar-H)、6.78(d,1H,J=8.0Hz,NH)、6.50(d,1H,J=7.5Hz,NH)、4.92(s,1H,NH)、4.63(q,1H,J=6.5Hz,CH)、4.54(m,1H,CH)、4.28(m,1H,CH)、3.81(m,2H,CH2)、3.67(m,2H,CH2)、3.43(m,4H,CH2)、3.23(d,1H,J=5.0Hz,OCH2)、3.05(m,2H,CH2)、2.87(d,1H,J=5.0Hz,OCH2)、1.60(m,2H,CH2)、1.48(m,7H,CH3+CH2)、0.89(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=650[M+H]+。
調製実施例81と同じ手順に従い、4-(4-フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu(4d)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。0.47gの白色の固体を69%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.49(m,3H,Ar-H+NH)、7.20(m,5H,Ar-H)、7.01(t,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、6.87(brs,1H,NH)、6.62(d,1H,J=6.0Hz,NH)、4.88(brs,1H,NH)、4.61(q,1H,J=6.5Hz,CH)、4.52(m,1H,CH)、4.23(m,1H,CH)、3.94(t,2H,J=14.5Hz,CH2)、3.21(d,1H,J=4.5Hz,OCH2)、3.05(m,2H,CH2)、2.83(m,3H,CH2+OCH2)、2.44(m,1H,CH)、1.92(d,2H,J=11.5Hz,CH2)、1.76(m,2H,CH2)、1.47(m,7H,CH3+CH2)、1.25(m,2H,CH+CH)、0.89(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=680[M+H]+。
調製実施例81と同じ手順に従い、4-(4-ベンゾイルフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu(4e)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。0.49gの白色の固体を64%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.93(s,1H,NH)、7.81(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H)、7.76(d,2H,J=7.5Hz,Ar-H)、7.68(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、7.59(t,1H,J=7.5Hz,Ar-H)、7.48(t,2H,J=8.0Hz,Ar-H)、7.24(m,5H,Ar-H)、6.80(d,1H,J=7.5Hz,NH)、6.61(d,1H,J=7.5Hz,NH)、4.88(d,1H,J=6.0Hz,NH)、4.62(q,1H,J=7.0Hz,CH)、4.54(m,1H,CH)、4.23(m,1H,CH)、3.95(t,2H,J=14.5Hz,CH2)、3.23(d,1H,J=5.0Hz,OCH2)、3.09(m,2H,CH2)、2.84(m,3H,CH2+OCH2)、2.49(m,1H,CH)、1.92(d,2H,J=13.0Hz,CH2)、1.78(m,2H,CH2)、1.62(m,2H,CH2)、1.47(m,5H,CH3+CH2)、1.25(m,2H,CH+CH)、0.89(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=766[M+H]+。
調製実施例81と同じ手順に従い、4-(ビフェニル-4-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu(4f)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。0.49gの白色の固体を67%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.58(m,6H,Ar-H)、7.43(m,3H,Ar-H+NH)、7.34(t,1H,J=7.5Hz,Ar-H)、7.22(m,5H,Ar-H)、6.77(d,1H,J=6.5Hz,NH)、6.58(d,1H,J=8.5Hz,NH)、4.77(d,1H,J=6.0Hz,NH)、4.62(q,1H,J=7.0Hz,CH)、4.56(m,1H,CH)、4.23(m,1H,CH),3.95(m,2H,CH2)、3.24(d,1H,J=5.0Hz,OCH2)、3.08(m,2H,CH2)、2.85(m,3H,CH2+OCH2)、2.46(m,1H,CH)、1.95(d,2H,J=11.5Hz,CH2)、1.70(m,4H,CH2+CH2)、1.48(m,5H,CH3+CH2)、1.23(m,2H,CH+CH)、0.90(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=738[M+H]+。
調製実施例81と同じ手順に従い、4-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu(4g)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。0.58gの白色の固体を84%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.63(s,1H,NH)、7.48(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、7.25(m,5H,Ar-H)、7.16(d,2H,J=6.5Hz,Ar-H)、6.83(d,1H,J=8.0Hz,NH)、6.62(d,1H,J=8.0Hz,NH)、4.88(d,1H,J=6.0Hz,NH)、4.61(q,1H,J=7.0Hz,CH)、4.53(m,1H,CH)、4.21(m,1H,CH)、3.93(t,2H,J=13.5Hz,CH2)、3.21(d,1H,J=5.0Hz,OCH2)、3.04(m,2H,CH2)、2.82(m,3H,CH2+OCH2)、2.42(m,1H,CH)、1.90(d,2H,J=12.5Hz,CH2)、1.76(m,2H,CH2)、1.60(m,2H,CH+CH)、1.46(m,7H,CH3+CH2)、0.88(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=696[M+H]+。
調製実施例81と同じ手順に従い、4-(4-メトキシフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu(4h)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。0.46gの白色の固体を67%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.42(m,3H,Ar-H+NH)、7.24(m,5H,Ar-H)、6.85(m,3H,Ar-H+NH)、6.65(d,1H,J=6.5Hz,NH)、4.86(brs,1H,NH)、4.56(m,2H,CH+CH)、4.22(m,1H,CH)、3.94(m,2H,CH2)、3.78(s,3H,CH3)、3.22(d,1H,J=4.5Hz,OCH2)、3.10(m,2H,CH2)、2.83(m,3H,CH2+OCH2)、2.42(m,1H,CH)、1.85(m,4H,CH2+CH2)、1.61(m,2H,CH2)、1.47(m,5H,CH3+CH2)、1.25(m,2H,CH+CH)、0.87(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=692[M+H]+。
調製実施例81と同じ手順に従い、4-(イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu(4i)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。0.42gの白色の固体を64%の収率で得た。1H NMR(500MHz,d6-DMSO):δ=9.38(s,1H,NH)、8.30(d,1H,J=1.0Hz,イソオキサゾール-H)、7.22(m,5H,Ar-H)、7.12(d,1H,J=1.0Hz,イソオキサゾール-H)、6.91(brs,1H,NH)、6.61(d,1H,J=8.0Hz,NH)、4.90(brs,1H,NH)、4.59(m,2H,CH+CH)、4.27(m,1H,CH)、3.95(m,2H,CH2)、3.27(d,1H,J=4.5Hz,OCH2)、3.07(m,2H,CH2)、2.87(m,3H,CH2+OCH2)、2.56(m,1H,CH)、1.94(m,2H,CH2)、1.69(m,4H,CH2+CH2)、1.48(m,5H,CH3+CH2)、1.25(m,2H,CH+CH)、0.89(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=653[M+H]+。
調製実施例81と同じ手順に従い、4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu(4j)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。0.49gの白色の固体を74%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=11.47(brs,1H,NH)、7.54(m,2H,チアゾール-H+NH)、7.18(m,6H,Ar-H+NH)、7.03(d,1H,J=3.5Hz,チアゾール-H)、5.08(brs,1H,NH)、4.72(q,1H,J=7.0Hz,CH)、4.61(m,1H,CH)、4.42(m,1H,CH)、3.94(dd,2H,J=26.0,13.5Hz,CH2)、3.28(d,1H,J=5.0Hz,OCH2)、2.99(m,2H,CH2)、2.87(m,3H,CH2+OCH2)、2.71(m,1H,CH)、1.93(d,2H,J=10.0Hz,CH2)、1.80(m,2H,CH2)、1.52(m,7H,CH3+CH2)、1.24(m,2H,CH+CH)、0.87(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=669[M+H]+。
調製実施例81と同じ手順に従い、4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu(4k)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。0.45gの白色の固体を70%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.65(s,1H,NH)、8.24(m,2H,ピリジン-H)、7.75(m,1H,ピリジン-H)、7.23(m,5H,Ar-H)、7.08(dd,1H,J=7.0,1.5Hz,ピリジン-H)、6.93(d,1H,J=8.0Hz,NH)、6.73(d,1H,J=8.0Hz,NH)、4.84(d,1H,J=6.0Hz,NH)、4.62(q,1H,J=7.0Hz,CH)、4.56(m,1H,CH)、4.24(m,1H,CH)、3.93(dd,2H,J=35.0,13.0Hz,CH2)、3.27(d,1H,J=5.0Hz,OCH2)、3.06(m,2H,CH2)、2.85(m,3H,CH2+OCH2)、2.52(m,1H,CH)、1.92(d,2H,J=11.0Hz,CH2)、1.76(m,2H,CH2)、1.60(m,2H,CH2)、1.50(m,5H,CH3+CH2)、1.22(m,2H,CH+CH)、0.88(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=663[M+H]+。
調製実施例81と同じ手順に従い、4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu(4l)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。0.48gの白色の固体を72%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.77(m,2H,ピリジン-H+NH)、8.49(d,1H,J=8.0Hz,ピリジン-H)、8.32(d,1H,J=4.5Hz,ピリジン-H)、7.39(dd,1H,J=8.5,5.0Hz,ピリジン-H)、7.22(m,5H,Ar-H)、6.97(d,1H,J=7.5Hz,NH)、6.77(d,1H,J=7.5Hz,NH)、5.02(d,1H,J=6.0Hz,NH)、4.63(q,1H,J=7.0Hz,CH)、4.53(m,1H,CH)、4.20(m,1H,CH)、3.96(m,2H,CH2)、3.24(d,1H,J=5.0Hz,OCH2)、3.09(m,2H,CH2)、2.85(m,3H,CH2+OCH2)、2.58(m,1H,CH)、1.94(t,2H,J=9.5Hz,CH2)、1.79(m,2H,CH2)、1.58(m,2H,CH2)、1.51(m,7H,CH3+CH2)、0.89(m,12H,CH3) ppm;13C NMR(125MHz,CDCl3):δ=208.08、173.35、173.29、170.88、157.16、144.94、141.19、136.50、135.26、129.29、128.56、127.46、126.98、123.80、58.99、54.14、53.56、52.32、50.13、43.79、43.57、43.51、41.00、39.88、37.53、29.07、28.26、24.98、24.93、23.32、22.92、22.01、21.31、16.70;ESI-MS:m/z=663[M+H]+。
調製実施例81と同じ手順に従い、4-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピペラジン-1-オイル-Leu(4m)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。0.45gの白色の固体を65%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.33(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H)、7.21(m,7H,Ar-H)、6.87(brs,1H,NH)、6.60(m,2H,NH)、5.03(brs,1H,NH)、4.61(d,1H,J=5.0Hz,CH)、4.54(m,1H,CH)、4.25(m,1H,CH)、3.48(m,8H,CH2)、3.22(d,1H,J=5.0Hz,OCH2)、3.05(m,2H,CH2)、2.85(d,1H,J=5.0Hz,OCH2)、1.50(m,8H,CH+CH2+CH3)、1.21(m,1H,CH)、0.89(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=697[M+H]+。
調製実施例81と同じ手順に従い、4-(4-メトキシフェニルカルバモイル)ピペラジン-1-オイル-Leu(4n)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。0.43gの白色の固体を62%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.22(m,7H,Ar-H)、6.84(m,3H,Ar-H+NH)、6.56(d,1H,J=5.5Hz,NH)、6.39(brs,1H,NH)、4.97(brs,1H,NH)、4.57(m,2H,CH+CH)、4.25(m,1H,CH)、3.78(s,3H,CH3)、3.46(m,8H,CH2)、3.24(d,1H,J=5.0Hz,OCH2)、3.05(m,2H,CH2)、2.85(d,1H,J=5.0Hz,OCH2)、1.55(m,8H,CH+CH2+CH3)、1.24(m,1H,CH)、0.89(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=693[M+H]+。
調製実施例81と同じ手順に従い、4-(4-クロロベンズアミド)ピペリジン-1-オイル-Leu(4o)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。0.38gの白色の固体を55%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.70(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、7.41(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、7.21(m,5H,Ar-H)、6.80(brs,1H,NH)、6.50(d,1H,J=7.0Hz,NH)、6.15(d,1H,J=5.0Hz,NH)、4.81(brs,1H,NH)、4.61(m,1H,CH)、4.52(m,1H,CH)、4.17(m,2H,CH+CH)、3.90(m,2H,CH2)、3.19(d,1H,J=5.0Hz,OCH2)、3.05(m,2H,CH2)、2.93(m,2H,CH2)、2.82(d,1H,J=5.0Hz,OCH2)、2.03(m,2H,CH2)、1.69(m,2H,CH2)、1.49(m,8H,CH+CH2+CH3)、1.23(m,1H,CH)、0.90(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=696[M+H]+。
調製実施例81と同じ手順に従い、4-(4-メトキシベンズアミド)ピペリジン-1-オイル-Leu(4p)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。0.45gの白色の固体を65%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.72(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、7.24(m,5H,Ar-H)、6.92(d,2H,J=8.5Hz,Ar-H)、6.82(brs,1H,NH)、6.53(d,1H,J=8.0Hz,NH)、6.01(d,1H,J=7.0Hz,NH)、4.80(brs,1H,NH)、4.62(q,1H,J=7.0Hz,CH)、4.53(m,1H,CH)、4.19(m,2H,CH+CH)、3.87(m,5H,CH3+CH2)、3.23(d,1H,J=5.0Hz,OCH2)、3.08(m,2H,CH2)、2.92(m,2H,CH2)、2.83(d,1H,J=5.0Hz,OCH2)、2.04(m,2H,CH2)、1.65(m,2H,CH2)、1.50(m,8H,CH+CH2+CH3)、1.25(m,1H,CH)、0.90(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=692[M+H]+。
調製実施例81と同じ手順に従い、4-(モルホリン-4-オイル)ピペリジン-1-オイル-Leu(4q)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。0.38gの白色の固体を58%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.22(m,5H,Ar-H)、6.83(d,1H,J=8.0Hz,NH)、6.58(d,1H,J=8.0Hz,NH)、4.78(d,1H,J=6.5Hz,NH)、4.57(m,2H,CH+CH)、4.20(m,1H,CH)、3.91(m,2H,CH2)、3.68(m,4H,CH2)、3.62(m,2H,CH2)、3.51(m,2H,CH2)、3.28(d,1H,J=5.0Hz,OCH2)、3.06(m,2H,CH2)、2.83(m,3H,OCH2+CH2)、2.62(m,1H,CH)、1.72(m,4H,CH2)、1.51(m,7H,CH3+CH2)、1.22(m,2H,CH+CH)、0.89(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=656[M+H]+。
調製実施例81と同じ手順に従い、3-(ピラジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu(4r)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。0.34gの白色の固体を52%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=9.52及び9.50(s,1H,50/50,ピラジン-H)、9.27(m,1H,NH)、8.33(m,1H,ピラジン-H)、8.25及び8.23(s,1H,50/50,ピラジン-H)、7.18(m,5H,Ar-H)、6.78及び6.55(brs,1H,50/50,NH)、5.29(m,1H,NH)、4.60(m,2H,CH+NH)、4.33(m,1H,CH)、4.07(m,1H,CH)、3.81及び3.59(m,1H,CH2)、3.15(m,5H,OCH2+CH2)、2.85(d,1H,J=6.0Hz,OCH2)、2.66(m,1H,CH)、2.01(m,5H,CH2)、1.48(m,8H,CH+CH2+CH3)、1.21(m,1H,CH)、0.87(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=664[M+H]+。
調製実施例81と同じ手順に従い、3-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu(4s)を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。0.31gの白色の固体を45%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=9.03及び8.98(s,1H,50/50,NH)、7.56(m,2H,Ar-H)、7.21(m,7H,Ar-H)、6.59及び5.36(brs,1H,50/50,NH)、6.47及び5.07(d,1H,50/50,J=8.0Hz,NH)、4.55(m,2H,CH+NH)、4.32(m,1H,CH)、3.72(m,2H,CH+CH2)、3.12(m,5H,OCH2+CH2)、2.83及び2.77(d,1H,50/50,J=5.0Hz,OCH2)、2.51(m,1H,CH)、2.02(m,5H,CH2)、1.52(m,8H,CH+CH2+CH3)、1.22(m,1H,CH)、0.87(m,12H,CH3) ppm;ESI-MS:m/z=696[M+H]+。
収率は56%であった。ESI-MS:m/z=680.8811[M+H]+。
収率は71%であった。ESI-MS:m/z=696.8941[M+H]+。
収率は61%であった。ESI-MS:m/z=663.8312[M+H]+。
収率は67%であった。ESI-MS:m/z=691.8832[M+H]+。
実験方法:酵素の活性に対する様々な化合物の阻害を観察するために蛍光基質Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMCを使用することによって、化合物の阻害効果を予備的に評価した。ヒトプロテアソームキモトリプシン様プロテアーゼは基質の配列Tyr-AMCを加水分解してAMCを放出させることができる。加水分解産物としてのAMCの蛍光吸収を励起光355nm及び放射光460nmの条件下で検出することができ、このようにして酵素の活性に対する化合物の阻害を観察することができる。結果を表1に示す。
実験方法:細胞生存率を以下のように行われるMTT法によって決定した。対数増殖期まで成長させた細胞を0.01%トリプシンで消化し、計数し、100mlに2.0×103/ウェルの細胞密度で96ウェル細胞プレートにプレーティングし、温度37℃の5%CO2インキュベーター内で一晩培養した。各化合物に対して6つの濃度勾配を各濃度について三連で設定した。各濃度の化合物を対応する細胞にそれぞれ添加し、温度37℃の5%CO2インキュベーター内で72時間培養した。20mlの5mg/ml MTTを各細胞に添加した。37℃の温度で3時間のインキュベーションの後、上清を吸引によって除去した。100mlのDMSOを添加し溶解させた。550nm(L1)での吸光度を、690nm(L2)の参照波長でSpectraMAX 340を用いて決定した。(L1-L2)の値を様々な濃度に対してプロットし、式に当てはめてIC50を得た。結果を表1に示す。
実験方法は、RPMI8226及びNCI-H929の細胞株を対応する腫瘍細胞に置き換えたことを除いて試験実施例2を参照することができる。結果を表2に示す。
実験方法は、PGPH及びT-Lの阻害活性についての試験における基質をZ-Leu-Leu-Glu-AMC及びBz-Val-Gly-Arg-AMCにそれぞれ置き換えたことを除いて試験実施例1を参照することができる。結果を表3に示す。
実験方法:抗凝血剤をICRマウスから採取した血液に添加した。続いて、最終濃度1.25μg/mLの化合物を添加した(化合物と血液との体積比は1:50とした)。40分間のインキュベーションの後、サンプルを遠心分離し(1000rpm、5分間)、上清を除去した。2倍量のEDTA(5mM、pH=8.0)を添加し溶解させた。血液サンプルを4℃のローテーター内で60分間回転させた後、遠心分離して(6600rpm、10分間)底部の沈殿物を除去した。溶解(lysated)血液サンプルのタンパク質濃度を決定した。同じタンパク質濃度に対して較正した後、プロテアソーム活性を試験した。試験方法は試験実施例1と同じであった。結果を図1に示す。
実験方法:正常ICRマウスに1mg/kgの投与量で静脈内投与した。カルフィルゾミブを陽性対照として使用し、生理食塩水をブランク対照として使用した。投与の24時間後に、血液をマウスの眼窩静脈叢から採取した。等量の生理食塩水を血液サンプルに添加し、遠心分離した(1000rpm、5分間)。上清を捨てた。2倍量のEDTA(5mM、pH=8.0)を添加し溶解させた。血液サンプルを4℃のローテーター内で60分間回転させた後、遠心分離して(6600rpm、10分間)底部の沈殿物を除去した。溶解血液サンプルのタンパク質濃度を決定した。同じタンパク質濃度に対して較正した後、プロテアソーム活性を試験した。試験方法は試験実施例1と同じであった。
実験方法:ヒト骨髄腫RPMI8226細胞株を、NOD/SCIDマウスの右脇腹に1×107細胞/マウスの接種量で皮下接種した。異種移植片を形成した後、実験を開始した。
実験方法:ヒト骨髄腫RPMI8226細胞株を、NOD/SCIDマウスの右脇腹に1×107細胞/マウスの接種量で皮下接種した。異種移植片を形成した後、実験を開始した。
Claims (6)
- 4-(ピラジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン;
4-(4-フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン;
4-(4-ベンゾイルフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン;
4-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン;
4-(4-メトキシフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン;
4-(イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン;
4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン;
4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン;
4-(ピリジン-3-イルカルバモイル)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン;
4-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピペラジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン;
4-(4-メトキシフェニルカルバモイル)ピペラジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン;
4-(4-クロロベンズアミド)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン;または
4-(4-メトキシベンズアミド)ピペリジン-1-オイル-Leu-Phe-Leu-エポキシケトン;である、トリペプチドエポキシケトン化合物。 - 活性成分としての少なくとも1つの請求項1または2に記載の化合物若しくは薬学的に許容可能な塩と、1つ又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
- 抗腫瘍薬の製造における請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 腫瘍が血液系腫瘍、乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮頸癌、または、胃癌であることを特徴とする、請求項4に記載の使用。
- 前記血液系腫瘍が、骨髄腫、リンパ腫、または、白血病である、請求項5に記載の使用。
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