KR102044904B1 - 헤테로사이클에 의해 구조화된 트라이펩타이드 에폭시케톤 화합물 및 이의 제조방법과 용도 - Google Patents
헤테로사이클에 의해 구조화된 트라이펩타이드 에폭시케톤 화합물 및 이의 제조방법과 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102044904B1 KR102044904B1 KR1020167030396A KR20167030396A KR102044904B1 KR 102044904 B1 KR102044904 B1 KR 102044904B1 KR 1020167030396 A KR1020167030396 A KR 1020167030396A KR 20167030396 A KR20167030396 A KR 20167030396A KR 102044904 B1 KR102044904 B1 KR 102044904B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- leu
- piperidine
- preparation example
- oil
- carbamoyl
- Prior art date
Links
- -1 epoxyketone compound Chemical class 0.000 title claims description 123
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 195
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 96
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 7
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical class O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 92
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 92
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 90
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 62
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 36
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 26
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 25
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 25
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 9
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 9
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 9
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 5
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- RVMCMOSLYRAZKO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-piperidin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NC1CCNCC1 RVMCMOSLYRAZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGVMABIEHAYKHH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-piperidin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1CCNCC1 NGVMABIEHAYKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YQKXCQBWENEOOQ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(C=CC=C1)NC(=O)C1CCNCC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(C=CC=C1)NC(=O)C1CCNCC1 YQKXCQBWENEOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- UVDVXQHUTBCRKT-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl(piperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1COCCN1C(=O)C1CCNCC1 UVDVXQHUTBCRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPZOPKLJXAGNNK-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-thiazol-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CNCCC1C(=O)NC1=NC=CS1 DPZOPKLJXAGNNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTLNUENEYTZKNZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)piperidine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C1CNCCC1 YTLNUENEYTZKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCTYKAQRXKBQE-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C1CCNCC1 LYCTYKAQRXKBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYEFGSGQYJLMIT-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)N1CCNCC1 TYEFGSGQYJLMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DSQXVHWGHULTNY-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)C1CCNCC1 DSQXVHWGHULTNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LGLBRQZEJRAMAB-UHFFFAOYSA-N n-pyrazin-2-ylpiperidine-3-carboxamide Chemical compound C1CCNCC1C(=O)NC1=CN=CC=N1 LGLBRQZEJRAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZJVTRDVQOZWCX-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CNCCC1C(=O)NC1=CC=CC=N1 KZJVTRDVQOZWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXILIHONWRXHFA-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(C(O)=O)C1 NXILIHONWRXHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUCXJHWFINBQJR-UHFFFAOYSA-N 1-ethylaziridin-2-one Chemical compound CCN1CC1=O VUCXJHWFINBQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUHJIJQHHFHKQG-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C1CNCCN1C(O)=O HUHJIJQHHFHKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXSZWPCURALVOP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-tert-butylpiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C1CC(N)CCN1C(O)=O YXSZWPCURALVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHZGOVLQFRECGX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(NC1=CC=C(C=C1)C(C1=CC=CC=C1)=O)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(NC1=CC=C(C=C1)C(C1=CC=CC=C1)=O)=O)C(=O)O CHZGOVLQFRECGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTQLGZFSSBQYES-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(NC1=CC=C(C=C1)OC)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(NC1=CC=C(C=C1)OC)=O)C(=O)O LTQLGZFSSBQYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHSWIUVEEQENFG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(NC1=NOC=C1)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(NC1=NOC=C1)=O)C(=O)O DHSWIUVEEQENFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYJWAMGRXBAKJB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(NC=1SC=CN=1)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(NC=1SC=CN=1)=O)C(=O)O BYJWAMGRXBAKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNEIBSQRBWMPHM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)NC(C1=CC=C(C=C1)Cl)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)NC(C1=CC=C(C=C1)Cl)=O)C(=O)O BNEIBSQRBWMPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMBNPRZYGWULOC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)NC(C1=CC=C(C=C1)OC)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)NC(C1=CC=C(C=C1)OC)=O)C(=O)O MMBNPRZYGWULOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSZUDOKPBXQZMJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCCC1C(NC1=CC=C(C=C1)Cl)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCCC1C(NC1=CC=C(C=C1)Cl)=O)C(=O)O RSZUDOKPBXQZMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJXADKFPIMNTMA-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCCC1C(NC1=NC=CN=C1)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCCC1C(NC1=NC=CN=C1)=O)C(=O)O GJXADKFPIMNTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIPOVXXYYIUUEJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCN(C1)C(NC1=CC=C(C=C1)Cl)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCN(C1)C(NC1=CC=C(C=C1)Cl)=O)C(=O)O UIPOVXXYYIUUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCPLNBAMYACZOP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCN(C1)C(NC1=CC=C(C=C1)OC)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCN(C1)C(NC1=CC=C(C=C1)OC)=O)C(=O)O LCPLNBAMYACZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYCDWBKLDGVRC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCN(C1)C(NC1=NC=CN=C1)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCN(C1)C(NC1=NC=CN=C1)=O)C(=O)O VTYCDWBKLDGVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- DMVOXQPQNTYEKQ-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-amine Chemical group C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DMVOXQPQNTYEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RHYVREKSFMFUEI-UHFFFAOYSA-N n-(1,2-oxazol-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CNCCC1C(=O)NC=1C=CON=1 RHYVREKSFMFUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEMZGGVOBLEPTO-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)N1CCNCC1 NEMZGGVOBLEPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHUGLBSNCRSPC-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C1CCNCC1 BWHUGLBSNCRSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIKIYFNVBTVJLQ-UHFFFAOYSA-N n-pyrazin-2-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CNCCC1C(=O)NC1=CN=CC=N1 NIKIYFNVBTVJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMYDDPPTIVYDX-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CNCCC1C(=O)NC1=CC=CN=C1 FQMYDDPPTIVYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FOYHOBVZPWIGJM-KCHLEUMXSA-N (4s)-4-[[(2s)-4-methyl-2-[[(2s)-4-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoyl]amino]pentanoyl]amino]-5-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NC=1C=C2OC(=O)C=C(C)C2=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FOYHOBVZPWIGJM-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNAPODFVRJJLEK-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-(pyridin-2-ylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(NC1=NC=CC=C1)=O)C(=O)O ZNAPODFVRJJLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNPDRJUXHSTNBX-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-[(4-phenylphenyl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(NC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)=O)C(=O)O VNPDRJUXHSTNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWEWSVHAUBIASK-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-[fluoro(phenyl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(N(C1=CC=CC=C1)F)=O)C(=O)O LWEWSVHAUBIASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZXDUOAUQJHRKB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(N(C1=CC=CC=C1)Cl)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(N(C1=CC=CC=C1)Cl)=O)C(=O)O FZXDUOAUQJHRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCWLPEOYZIPDPP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(NC1=CC=C(C=C1)Cl)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(NC1=CC=C(C=C1)Cl)=O)C(=O)O SCWLPEOYZIPDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOHOAFXYIAROW-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(NC1=CC=C(C=C1)F)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(NC1=CC=C(C=C1)F)=O)C(=O)O BEOHOAFXYIAROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBMGILKSOFIBNJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(NC1=NC=CN=C1)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(NC1=NC=CN=C1)=O)C(=O)O UBMGILKSOFIBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXKYDWQHOPRNMT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(NC=1C=NC=CC=1)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)C(NC=1C=NC=CC=1)=O)C(=O)O FXKYDWQHOPRNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWJLPUSTZHHKN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCN(C1)C(NC1=NC=CC=C1)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCN(C1)C(NC1=NC=CC=C1)=O)C(=O)O ZWWJLPUSTZHHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYKIZOGRHJFIMQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCN(C1)C(NC=1C=NC=CC=1)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCN(C1)C(NC=1C=NC=CC=1)=O)C(=O)O VYKIZOGRHJFIMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(*)C(N(*)C(*)C(N(*)C(*)C(C1(*)*C1)=O)=O)=O Chemical compound CC(*)C(N(*)C(*)C(N(*)C(*)C(C1(*)*C1)=O)=O)=O 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 1
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- HMOUBPPGPGNOKA-UHFFFAOYSA-N [2-(4-aminophenyl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HMOUBPPGPGNOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- SNPIMBDCLUUDST-UHFFFAOYSA-N aziridin-2-one Chemical compound O=C1CN1 SNPIMBDCLUUDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- DODCBMODXGJOKD-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C DODCBMODXGJOKD-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- PDUGCIODBWSTTA-NVQXNPDNSA-N n-[(2s)-1-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC=1C=C2OC(=O)C=C(C)C2=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 PDUGCIODBWSTTA-NVQXNPDNSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UVFAEQZFLBGVRM-MSMWPWNWSA-N succinyl-Leu-Leu-Val-Tyr-7-amino-4-methylcoumarin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCC(O)=O)CC(C)C)C(=O)NC=1C=C2OC(=O)C=C(C)C2=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 UVFAEQZFLBGVRM-MSMWPWNWSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
트라이펩타이드 에폭시케톤 화합물, 이의 제조방법, 및 항종양 약물의 제조에서 이의 용도가 개시된다.
Description
본 개시내용은, 약물 제조의 분야, 더욱 구체적으로는 펩타이드 주쇄에서 헤테로사이클을 갖는 트라이펩타이드 에폭시케톤 화합물의 신규 클래스, 이의 제조방법, 및 항종양 약물의 제조에서 상기 화합물들의 용도에 관한 것이다.
세계 인구에서의 계속적인 증가 및 상기 인구의 고령화 경향과 함께, 환경 오염 뿐만 아니라 흡연을 비롯한 여러 건강에 해로운 생활 양식의 광범위한 존재로 인해, 종양은 선진국에서는 인간 건강을 위협하는 첫번째 살인요인(killer)이고, 개발도상국에서는 인간 건강을 위협하는 두번째 살인요인이었다(CA-Cancer. J. Clin. 2011, 61, 69-90). 중국에서, 암은 사망의 첫번째 원인이었다. 세계보건기구(World Health Organization)(WHO)에서는, 새롭게 증가된 암 사례들 및 사망 사례들이 세계에서 가장 높은 수준으로 존재한다고 하는 2014년 2월 3일자 문헌 "Global Cancer Report 2014"를 발간하였다. 통상적인 화학요법 약물들, 예컨대 알킬화제, 항대사물질 등은 일반적으로 높은 독성과 부작용 및 약물 내성에 대한 책임(liability)의 단점들을 갖는다. 한편, 신호화 경로들에서 주된 단백질들 또는 활성효소들(kinase)에 대해 지정된 항종양 약물들은 종양 치료의 분야에서 더욱더 중요한 역학을 담당하고 있다. 따라서, 높은 효율과 낮은 독성을 갖는 신규한 항종양 약물들을 개발하는 것이 매우 중요하며, 이는 사람들의 생활에 불가결한 것이다.
프로테아좀(proteasome)은 다수의 하위단위체들을 갖고 진행성 세포질 및 핵에서 넓게 분포되어 있는 거대분자 복합체이다. 프로테아좀은 세포에서 단백질의 80% 내지 90%의 대사를 조절하고 세포주기 조절, 세포 사멸사, 세포 신호화, DNA 복구 및 다양한 생리학적 기능들에 관여하는 다양한 촉매 기능들을 갖고, 이로 인해 세포의 성장과 발달에서 중요한 역할들을 담당하고 있다. 프로테아좀은 세포 신호화 경로에 영향을 미치는 주된 단백질들(예컨대, P53, NF-κB)의 수준을 조절함으로써 다양한 생활 과정들에서 조절 역할들을 담당한다. 한편, 이들 다수의 조절 단백질들(예컨대, 사이클린(cyclin))은 종양발생(oncogenesis) 및 종양의 성장에 중요한 역할을 담당한다. 프로테아좀 억제제는 세포 내의 다양한 사이클린들의 분해(degradation)에 영향을 미칠 수 있고, 프로테아좀의 활성을 억제시킴으로써 세포 사멸사를 촉진시킬 수 있다.
지난 십수년간, 다양한 구조들의 작은 분자 화합물들이 프로테아좀 억제 활성 및 강한 항종양 효과를 갖는 것으로 밝혀져 왔다. 최근, 2개의 작은 분자 프로테아좀 억제제들, 즉 펩타이드 보레이트의 화합물로서의 보르테조밉(Bortezomib) 및 에폭시 케톤 펩타이드의 화합물로서의 카르필조밉(Carfilzomib)이 임상적으로 사용되고 있다. 이것은 종양 치료의 표적으로서 프로테아좀의 효력(validity)을 추가로 확인하는 것이다.
보르테조밉과 비교하여, 에폭시 케톤 화합물로서의 카르필조밉은 우수한 종양 억제 효과를 가질 뿐만 아니라, 통상의 프로테아좀 억제제들에 의해 부여되는 신경학적 손상을 야기시키는 독성과 부작용을 갖지 않는다. 그 이유로는, 카르필조밉이 보르테조밉과 비교하여 더욱 특이적인 프로테아좀 억제 활성을 가지며 다른 프로테아제들에 대한 억제 활성을 유의적으로 저하시키는 것일 수 있다(Clin Cancer Res. 2011, 17, 2734-2743). 오닉스 파마슈티컬즈 인코포레이티드(Onyx Pharmaceuticals, Inc.)(미국)에 의해 개발된 카르필조밉은 2012년에 신속절차(accelerated procedure)를 통해 식품의약국(Food and Drug Administration)(FDA)에 의해 승인 받았으며, 이는 더욱더 높은 선행(precedence)의 적어도 2개의 요법들을 받은 다발골수종(multiple myeloma)의 환자를 치료하는 데 주로 사용되고 있다(보르테조밉을 비롯한, 프로테아좀 억제제의 제 1 세대, 및 면역조절제(immunomodulator)). 프로테아좀 억제제의 제 1 세대와 비교하여, 카르필조밉은 통상의 항종양 약물들에 대한 내성을 극복할 수 있고, 다발골수종의 치료를 더욱 희망적이게 하는 더욱 우수한 안정성을 가질 수 있는 유의적인 장점을 갖는다.
CA-Cancer. J. Clin. 2011, 61, 69-90
Clin Cancer Res. 2011, 17, 2734-2743
선두 화합물로서의 카르필조밉을 사용하면, 본 개시내용은, 헤테로사이클로 구조화된 트라이펩타이드 에폭시 케톤 화합물을 구조적인 특징으로 하는, 일련의 신규한 작은 분자 짧은 펩타이드-기반 프로테아좀 억제제들을 설계하고 합성하였다. 이러한 화합물들은 분자, 세포 및 동물 수준에서 그들의 프로테아좀 억제 활성에 대해 평가되어 왔다. 한편, 이들은 세포 수준에서 및 동물 수준에서 그들의 항종양 활성에 대해 조사되어 왔다. 결과에서는, 이러한 화합물들이 유망한 프로테아좀 억제제로서 세포 증식 억제 활성 및 극도로 강한 프로테아좀 억제 활성을 가지며, 암을 치료하기 위한 약물들의 연구에 대한 새로운 통찰력을 제공할 수 있는 것으로 나타났다.
본 개시내용의 목적은, 하기 식을 갖는, 헤테로사이클로 구조화된 신규한 트라이펩타이드 에폭시 케톤 화합물을 제공하는 것이다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬기-D, 할로젠화된 C1-6 알킬기-D, C1-6 하이드록시 알킬기, C1-6 머캅토 알킬기, C1-6 알콕시 알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 헤테로아릴기 및 헤테로아르알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 D는 N(Ra)(Rb)이거나, 또는 부재하되, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬기, 할로젠화된 C1-6 알킬기 및 N-터미널에 대한 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬기, 할로젠화된 C1-6 알킬기 및 아르알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H, C1-6 알킬기, 할로젠화된 C1-6 알킬기, C1-6 하이드록시 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로젠화된 C1-6 알콕시기, C(O)O-C1-6 알킬기, C(O)NH-C1-6 알킬기 및 아르알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 O, S, NH, N-C1-6 알킬기 또는 N-할로젠화된 C1-6 알킬기이고;
L은 
이거나, 또는 부재하며,
여기서 R은 H, C1-6 알킬기 및 할로젠화된 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 5원 내지 7원 포화된 지방족 헤테로사이클, 불포화된 헤테로사이클, 및 치환된 5원 내지 7원 포화된 지방족 헤테로사이클, 불포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, R8, R9 및 B1로 이루어진 군으로부터 선택된 것에 의해 선택적으로 치환되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 하이드록시 알킬기, C1-6 머캅토 알킬기, C1-6 알킬기-D, 아릴기, 헤테로사이클릭 아릴기, 사이클로알킬기 및 헤테로사이클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
상기 기들은 할로젠, 나이트로기, 아미노기, CN, C1-6 알킬기, 할로젠화된 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 할로젠화된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 것에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 기들은 각각 하나 이상의 아릴기 또는 헤테로사이클릭 아릴기에 선택적으로 융합될 수 있거나, 또는 하나 이상의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클릭기에 융합될 수 있고;
B1 및 B2는 서로 동일하거나, 또는 다르며, 각각 독립적으로 O, S, N(Rc) 및 C(Rd)(Re)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 부재하며, 여기서 Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬기, 할로젠화된 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 할로젠화된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rc, Rd 및 Re는 서로 동일하거나, 또는 다르고;
B는 
로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 부재하며, 여기서 Rf는 H, C1-6 알킬기 및 할로젠화된 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-6 알킬기, C1-6 알케닐기, C1-6 알키닐기, 카보사이클릭기, 헤테로사이클릭기, 아릴기, C1-6 아르알킬기, 헤테로아릴기, C1-6 헤테로아르알킬기, Rg-ZEZ-C1-8 알킬기, Rg-ZEZ-C1-8 알킬기-ZEZ-C1-8 알킬기, 헤테로사이클릭기-MZEZ-C1-8 알킬기, (Rg)2N-C1-8 알킬기, 헤테로사이클릭기-M- 및 카보사이클릭기-M-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 기들은 할로젠, 나이트로기, 아미노기, CN, C1-6 알킬기, 할로젠화된 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 할로젠화된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 것에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, E는 Z가 인접하게 존재한다면 선택적으로 공유결합이고, M은 부재하거나, 또는 C1-12 알킬기이고, Z는 E가 인접하게 존재한다면 선택적으로 공유결합이다.
바람직하게는, X는 O 원자이다.
바람직하게는, L은 
이며, R은 H, C1-6 알킬기 또는 할로젠화된 C1-6 알킬기이다.
B1 및 B2는 각각 독립적으로 바람직하게는 O, S 또는 N(Rc)이거나, 또는 부재하며, 여기서 Rc는 H, C1-6 알킬기, 할로젠화된 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 할로젠화된 C1-6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, B는 
이다.
바람직하게는, 고리 A는 6원 포화된 지방족 헤테로사이클 또는 불포화된 헤테로사이클이다.
바람직하게는, 본 개시내용은 하기 화합물들을 제공하며, 여기서 상기 언급된 아미노산은 각각 특별하게 특정화되지 않는다면 L-아미노산이다.
4-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Phe-Leu-Leu-에폭시 케톤(5a);
4-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5b);
4-(피라진-2-오일)피페라진-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5c);
4-(4-플루오로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5d);
4-(4-벤조일 페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5e);
4-(바이페닐-4-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5f);
4-(4-클로로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5g);
4-(4-메톡시 페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5h);
4-(아이속사졸-3-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5i);
4-(싸이아졸-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5j);
4-(피리딘-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5k);
4-(피리딘-3-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5l);
4-(4-클로로페닐 카바모일)피페라진-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5m);
4-(4-메톡시 페닐 카바모일)피페라진-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5n);
4-(4-클로로 벤즈아미도)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5o);
4-(4-메톡시 벤즈아미도)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5p);
4-(모폴린-4-오일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5q);
3-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5r);
3-(4-클로로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5s);
4-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-사이클로싸이온(5t);
4-(4-플루오로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-사이클로싸이온(5u);
4-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-아지리디논(5v); 또는
4-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-(N-에틸 아지리디논)(5w).
본 개시내용의 다른 목적은,
(1) 0 내지 50℃의 반응 온도에서 축합제의 작용 하에서 2 내지 8시간 동안 화합물(6)을 보호된 아미노산과 반응시켜서, 다음 단계에서 직접 사용되는 조생성물로서 화합물(7)을 수득하는 단계로서, 여기서 상기 축합제는 다이사이클로헥실 카보다이이미드/4-다이메틸 아미노 피리딘, 다이사이클로헥실 카보다이이미드/1-하이드록시 벤조트라이아졸 및 N-(3-다이메틸 아미노 프로필)-N'-에틸 카보다이이미드 하이드로클로라이드/1-하이드록시 벤조트라이아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계;
(2) -10 내지 40℃의 반응 온도에서 산성 조건 하에서 0.5 내지 3시간 동안 화합물(7)로부터 Boc 보호기를 탈보호시켜서, 다음 단계에서 직접 사용되는 조생성물을 수득하는 단계로서, 여기서 상기 산성 조건은 에테르 중 HCl의 용액, 에틸 아세테이트 중 HCl의 용액, 메탄올 중 HCl의 용액, 다이옥세인 중 HCl의 용액 또는 트라이플루오로아세트산의 존재 하인 단계;
(3) 단계(2)에서의 반응 조건과 동일한 산성 조건 하에서 화합물(1)로부터 Boc 보호기를 탈보호시켜서, 다음 단계에서 직접 사용되는 조생성물로서 화합물(2)을 수득하는 단계;
(4) -20 내지 0℃의 반응 온도에서 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에서 염기성 조건에서 10분 내지 1시간 동안 아미노산 메틸 에스테르를 트라이포스젠과 반응시켜서 아미노산 메틸 에스테르 아이소시아네이트를 수득하고, 1 내지 6시간 동안 0 내지 50℃의 반응 온도에서 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필 에틸아민의 존재 하에서 염기성 조건에서 상기 아이소시아네이트를 화합물(2)로 축합시켜서, 다음 단계에서 직접 사용되는 조생성물로서 화합물(3)을 수득하는 단계;
(5) 0.5 내지 2시간 동안 0 내지 40℃의 반응 온도 하에서 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨의 존재 하에서 염기성 조건에서 화합물(3)을 가수분해시켜서, 다음 단계에서 직접 사용되는 생성물로서 화합물(4)을 수득하는 단계;
(6) 단계(1)에서와 동일한 축합제의 작용 하에서 화합물(4)를 화합물(8)과 반응시켜서 생성물(5)을 수득하고, 생성된 조생성물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 격리시켜서 순수한 생성물을 수득하는 단계
를 포함하는
트라이펩타이드 에폭시케톤 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다:
반응식
원료로서의 화합물(8)은 하기 식에 따라 제조될 수 있다:
원료로서의 화합물(6)의 합성은 문헌 J. Med. Chem. 2009, 52, 3028에서 찾을 수 있다.
아지리디논을 함유하는 화합물의 제조를 위한 원료로서 사용된 화합물(10)은 하기 식에 따라 제조될 수 있다:
본 개시내용의 또 다른 목적은, 프로테아좀 매개된 질환들, 예컨대 악성 종양들, 신경변성 장애들, 면역 질환들 등을 치료하는 데 유용한 에폭시 케톤 프로테아좀 억제제인 약학 조성물을 제공하는 것이다. 약학 조성물은, 본 개시내용의 일반식 I을 갖는 헤테로사이클로 구조화된 트라이펩타이드 에폭시 케톤 화합물을 그의 활성 성분으로서 함유하며, 선택적으로는 약물 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 경구, 주사, 흡입 및 이식 투여들과 같은 것들을 위한 다양한 약학 투여량 형태로 제형화될 수 있다. 주사, 동결-건조된 분말 주사, 정제, 캡슐, 과립 등과 같은 것들로서 주사 및 경구 투여들이 바람직하다.
약학 조성물 및 이의 다양한 제형들은 통상의 약학 담체들을 사용함으로써 제조될 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 일반식 I의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물의 약학적 용도를 제공하는 것이다. 즉, 본 개시내용은, 악성 종양들, 신경변성 장애들 및 면역 질환들을 치료하기 위한 약물의 제조에서, 일반식 I의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물의 약학적 용도를 제공하는 것이다.
헤테로사이클로 구조화된 트라이펩타이드 에폭시 케톤 화합물들은 탁월한 프로테아좀 억제 활성을 가지며, 다발골수종 및 다양한 기타 고형 종양의 세포주(cell strain), 예컨대 RPMI8226, H929, MM-1R, MM-1S 등에 대한 실험관 내에서 극도로 강한 증식 억제 효과를 나타낸다. 본 화합물들은 각각의 반응들에서 높은 수율을 갖는 보통의 반응 조건에서 합리적으로 설계된 계획에 따라 쉽게 수득 가능한 물질들로 합성될 수 있다. 합성은 편리한 작업들에 의해 실시될 수 있으며, 산업용 생산에 적합하다.
본 화합물들은 프로테아좀의 효율적인 억제제들이다. 활성 검정들의 결과들에서 제시된 바와 같이, 8개 화합물들의 프로테아좀 억제 활성들은 상업적으로 입수 가능한 화합물들 보르테조밉 및 카르필조밉과 비교하여 월등하게 우수하며, 이는 다발골수종 세포들에 대한 극도로 강한 증식 억제 활성을 나타낸다. 정상적인 마우스의 혈액 및 조직들의 프로테아좀 활성의 추가 연구에서, 3개 화합물들이 포지티브 대조군에 대해 더욱 우수하거나, 또는 그에 필적할만한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 화합물들은 프로테아좀의 3개 가수분해성 활성 부위들에 대해 우수한 선택성을 갖는다. 화합물들 중에서, 2개 화합물들은 종양-함유 마우스의 혈액 및 조직들의 프로테아좀에 대해 우수한 억제 효과를 제시할 뿐만 아니라, 인간 골수종 마우스 이종이식편에 대해 유의적인 억제 효과를 나타내며, 포지티브 대조군의 것보다 더욱 우수한 종양 억제를 갖고, 마우스의 중량에 대한 유의적인 효과를 갖지 않는다. 상기 실험들에서는, 본 화합물들이 항종양 용도의 탁월한 전망을 가지며, 이로 인해 우수한 상업적 가치를 갖는 것으로 입증되었다.
도 1은 혈구세포들에서 프로테아좀 CT-L에 대한 일부 화합물들의 억제 활성을 나타낸다.
도 2는 정상적인 마우스의 혈구세포들 및 심장 조직들에서 프로테아좀에 대한 일부 화합물들의 억제 활성을 나타낸다.
도 3은 종양-함유 마우스의 혈액 및 조직들에서 프로테아좀 CT-L에 대한 일부 화합물들의 억제 활성을 나타낸다.
도 4는 인간 골수종 RPMI 8226 NOD/SCID 마우스의 체중에 대한 화합물들의 효과를 나타낸다.
도 2는 정상적인 마우스의 혈구세포들 및 심장 조직들에서 프로테아좀에 대한 일부 화합물들의 억제 활성을 나타낸다.
도 3은 종양-함유 마우스의 혈액 및 조직들에서 프로테아좀 CT-L에 대한 일부 화합물들의 억제 활성을 나타낸다.
도 4는 인간 골수종 RPMI 8226 NOD/SCID 마우스의 체중에 대한 화합물들의 효과를 나타낸다.
본 개시내용은, 본 개시내용을 제한하는 것이 아닌, 임의의 방식으로 오직 예시적인 목적을 위한 하기 실시예들과 결부하여 추가로 설명된다.
제조 실시예 1, t-뷰틸 4-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1a, 1b)
1-(t-뷰톡시 카보닐)피페리딘-1-카복실산(2.75 g, 12 밀리몰)을 50 mL 삼목 플라스크 내에 위치시켰다. 25 mL 무수 CH2Cl2를 N2의 보호 하에서 첨가한 후, 피리딘(2.5 mL, 30 밀리몰) 및 다이클로로설폭사이드(1.1 mL, 14 밀리몰)를 서서히 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 정치시켰다. 후속적으로, 2-아미노 피라진(0.95 g, 10 밀리몰) 및 15 mL CH2Cl2 중에 용해된 트라이에틸아민(5.7 mL, 40 밀리몰)을 반응 혼합물에 서서히 적가하였다. 반응은 6시간 동안 실온에서 실시하였다. 이어서, 반응 혼합물에 20 mL 포화된 수성 NaCl을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다(15 mL*3). 유기 층들을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜서 용매를 제거하였다. 생성된 생성물은 칼럼 크로마토그래피에 가하여서 수율 74%의 백색 고체 2.3 g을 수득하였다. m.p.: 134-136℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 9.55 (s, 1H, 피라진-H), 8.35 (d, 1H, J=2.0Hz, 피라진-H), 8.23 (s, 1H, 피라진-H), 7.97 (s, 1H, NH), 4.20 (m, 2H, CH2), 2.81 (m, 2H, CH2), 2.48 (m, 1H, CH), 1.93 (d, 2H, J=12.5Hz, CH2), 1.76 (m, 2H, CH2), 1.47 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 307[M+H]+.
제조 실시예 2, t-뷰틸 4-(피라진-2-일 카바모일)피페라진-1-카복실산 에스테르(1c)
피라진-2-카복실산(1.5 g, 12 밀리몰)을 50 mL 반응 플라스크 내에 위치시켰다. 35 mL 무수 CH2Cl2를 첨가하여 피라진-2-카복실산을 용해시킨 후, 1-하이드록시 벤조트라이아졸(1.6 g, 12 밀리몰) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(3.5 g, 18 밀리몰)를 첨가하였다. 반응을 0.5시간 동안 실온에서 실시하였다. 후속적으로, t-뷰틸 피페라진-1-카복실산 에스테르(1.9 g, 10 밀리몰)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응은 실온에서 3 시간 더 실시하였다. 이어서, 반응 혼합물에 20 mL 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 포화된 수성 NaCl로 세척하고(20 mL*2), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜서 용매를 제거하였다. 생성된 생성물은 칼럼 크로마토그래피에 가하여서 수율 83%의 백색 고체 2.4 g을 수득하였다. m.p.: 146-148℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 8.97 (d, 1H, J=1.5Hz, 피라진-H), 8.65 (d, 1H, J=2.5Hz, 피라진-H), 8.54 (s, 1H, 피라진-H), 3.79 (t, 2H, J=5.0Hz, CH2), 3.62 (t, 2H, J=5.0Hz, CH2), 3.56 (t, 2H, J=5.0Hz, CH2), 3.49 (t, 2H, J=5.0Hz, CH2), 1.47 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 293[M+H]+.
제조 실시예 3, t-뷰틸 4-(4-플루오로페닐 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1d)
원료로서 4-플루오로 아닐린을 사용함으로써, 제조 실시예 1에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.4 g을 75%의 수율로 수득하였다. m.p.: 147-149℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.47 (m, 2H, Ar-H), 7.20 (s, 1H, NH), 7.01 (t, 2H, J=8.0Hz, Ar-H), 4.18 (d, 2H, J=12.0Hz, CH2), 2.80 (t, 2H, J=12.5Hz, CH2), 2.37 (m, 1H, CH), 1.90 (d, 2H, J=12.5Hz, CH2), 1.75 (m, 2H, CH2), 1.47 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 323[M+H]+.
제조 실시예 4, t-뷰틸 4-(4-벤조일 페닐 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1e)
원료로서 (4-아미노 페닐)벤조페논을 사용함으로써, 제조 실시예 1에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 3.0 g을 73%의 수율로 수득하였다. m.p.: 162-164℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.82 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 7.77 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 7.67 (d, 2H, J=9.5Hz, Ar-H), 7.58 (t, 1H, J=7.0Hz, Ar-H), 7.48 (t, 2H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.41 (s, 1H, NH), 4.18 (d, 2H, J=12.5Hz, CH2), 2.78 (t, 2H, J=13.0Hz, CH2), 2.44 (m, 1H, CH), 1.90 (d, 2H, J=11.5Hz, CH2), 1.77 (m, 2H, CH2), 1.48 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 409[M+H]+.
제조 실시예 5, t-뷰틸 4-(4-바이페닐-4-일 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1f)
원료로서 4-아미노 바이페닐을 사용함으로써, 제조 실시예 1에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.3 g을 60%의 수율로 수득하였다. m.p.: 219-221℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.57 (m, 6H, Ar-H), 7.43 (t, 2H, J=7.5Hz, Ar-H), 7.33 (t, 1H, J=7.5Hz, Ar-H), 7.22 (s, 1H, NH), 4.20 (d, 2H, J=12.5Hz, CH2), 2.81 (t, 2H, J=12.0Hz, CH2), 2.40 (m, 1H, CH), 1.93 (d, 2H, J=11.5Hz, CH2), 1.76 (m, 2H, CH2), 1.47 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 381[M+H]+.
제조 실시예 6, t-뷰틸 4-(4-클로로페닐 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1g)
원료로서 4-클로로 아닐린을 사용함으로써, 제조 실시예 1에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 3.3 g을 98%의 수율로 수득하였다. m.p.: 187-189℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.47 (d, 2H, J=9.0Hz, Ar-H), 7.42 (s, 1H, NH), 7.27 (d, 2H, J=7.5Hz, Ar-H), 4.18 (d, 2H, J=13.5Hz, CH2), 2.77 (t, 2H, J=12.0Hz, CH2), 2.38 (m, 1H, CH), 1.88 (d, 2H, J=11.0Hz, CH2), 1.73 (m, 2H, CH2), 1.47 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 339[M+H]+.
제조 실시예 7, t-뷰틸 4-(4-메톡시 페닐 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1d)
원료로서 4-메톡시 아닐린을 사용함으로써, 제조 실시예 1에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.8 g을 85%의 수율로 수득하였다. m.p.: 165-167℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.39 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 7.38 (s, 1H, NH), 6.83 (d, 2H, J=7.5Hz, Ar-H), 4.16 (d, 2H, J=13.0Hz, CH2), 3.77 (s, 3H, CH3), 2.75 (m, 2H, CH2), 2.36 (m, 1H, CH), 1.86 (d, 2H, J=12.0Hz, CH2), 1.71 (m, 2H, CH2), 1.45 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 335[M+H]+.
제조 실시예 8, t-뷰틸 4-(아이속사졸-3-일 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1i)
원료로서 3-아미노 아이속사졸을 사용함으로써, 제조 실시예 1에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.5 g을 84%의 수율로 수득하였다. m.p.: 164-166℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 9.92 (s, 1H, NH), 8.35 (d, 1H, J=2.0Hz, 아이속사졸-H), 7.24 (d, 1H, J=2.0Hz, 아이속사졸-H), 4.10 (m, 2H, CH2), 2.88 (m, 2H, CH2), 2.62 (m, 1H, CH), 1.99 (d, 2H, J=11.0Hz, CH2), 1.83 (m, 2H, CH2), 1.47 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 296[M+H]+.
제조 실시예 9, t-뷰틸 4-(싸이아졸-2-일 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1j)
원료로서 2-아미노 싸이아졸을 사용함으로써, 제조 실시예 1에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.5 g을 84%의 수율로 수득하였다. m.p.: 192-194℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 12.10 (s, 1H, NH), 7.42 (d, 1H, J=4.0Hz, 싸이아졸-H), 7.05 (d, 1H, J=3.5Hz, 싸이아졸-H), 4.19 (m, 2H, CH2), 2.86 (m, 2H, CH2), 2.65 (m, 1H, CH), 1.91 (d, 2H, J=11.5Hz, CH2), 1.83 (m, 2H, CH2), 1.48 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 312[M+H]+.
제조 실시예 10, t-뷰틸 4-(피리딘-2-일 카바모일)피페라진-1-카복실산 에스테르(1k)
원료로서 2-아미노 피리딘을 사용함으로써, 제조 실시예 1에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.8 g을 92%의 수율로 수득하였다. m.p.: 156-158℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 8.25 (m, 3H, 피리딘-H+NH), 7.74 (m, 1H, 피리딘-H), 7.06 (dd, 1H, J=6.5, 5.0Hz, 피리딘-H), 4.18 (m, 2H, CH2), 2.79 (m, 2H, CH2), 2.43 (m, 1H, CH), 1.91 (d, 2H, J=12.5Hz, CH2), 1.74 (m, 2H, CH2), 1.46 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 306[M+H]+.
제조 실시예 11, t-뷰틸 4-(피리딘-3-일 카바모일) 피페라진-1-카복실산 에스테르(1l)
원료로서 3-아미노 피리딘을 사용함으로써, 제조 실시예 1에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.6 g을 86%의 수율로 수득하였다. m.p.: 53-55℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 8.61 (s, 1H, 피리딘-H), 8.34 (d, 1H, J=4.0Hz, 피리딘-H), 8.28 (d, 1H, J=8.5Hz, 피리딘-H), 7.81 (s, 1H, NH), 7.32 (dd, 1H, J=8.5, 5.0Hz, 피리딘-H), 4.19 (d, 2H, J=13.0Hz, CH2), 2.79 (m, 2H, CH2), 2.50 (m, 1H, CH), 1.91 (d, 2H, J=12.0Hz, CH2), 1.75 (m, 2H, CH2), 1.46 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 306[M+H]+.
제조 실시예 12, t-뷰틸 4-(4-클로로페닐 카바모일)피페라진-1-카복실산 에스테르(1m)
30 mL 무수 CH2Cl2 중에 용해된 t-뷰틸 피페라진-1-카복실산(1.9 g, 10 밀리몰)을 얼음-조 내에서 0 ℃까지 냉각시켰다. 10 mL 무수 CH2Cl2 중에 용해된 4-클로로페닐 아이소시아네이트(1.5 g, 10 밀리몰)를 생성된 혼합물 내에 서서히 적하하였다. 반응은 실온에서 1시간 동안 실시하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 증발시켜서 용매를 제거하였다. 수득된 생성물은 칼럼 크로마토그래피에 가하여서 수율 89%의 백색 고체 3.0 g을 수득하였다. m.p.: 147-149℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.27 (d, 2H, J=9.0Hz, Ar-H), 7.19 (d, 2H, J=9.0Hz, Ar-H), 6.79 (s, 1H, NH), 3.44 (s, 8H, CH2), 1.46 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 340[M+H]+.
제조 실시예 13, t-뷰틸 4-(4-메톡시 페닐 카바모일)피페라진-1-카복실산 에스테르(1n)
원료로서 p-메톡시 페닐 아이소시아네이트를 사용함으로써, 제조 실시예 12에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.9 g을 88%의 수율로 수득하였다. m.p.: 174-176℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.22 (d, 2H, J=9.0Hz, Ar-H), 6.82 (d, 2H, J=9.0Hz, Ar-H), 6.42 (s, 1H, NH), 3.77 (s, 3H, CH3), 3.45 (s, 8H, CH2), 1.47 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 336[M+H]+.
제조 실시예 14, t-뷰틸 4-(4-클로로 벤즈아미도)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1o)
원료로서 p-클로로벤조산 및 t-뷰틸 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 에스테르를 사용함으로써, 제조 실시예 2에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 3.3 g을 99%의 수율로 수득하였다. m.p.: 156-158℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.69 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 7.39 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 6.06 (s, 1H, NH), 4.09 (m, 3H, CH+CH2), 2.89 (t, 2H, J=12.5Hz, CH2), 2.00 (m, 2H, CH2), 1.43 (m, 11H, CH2+CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 339[M+H]+.
제조 실시예 15, t-뷰틸 4-(4-메톡시 벤즈아미도)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1p)
원료로서 p-메톡시벤조산 및 t-뷰틸 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 에스테르를 사용함으로써, 제조 실시예 2에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 3.3 g을 98%의 수율로 수득하였다. m.p.: 144-146℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.71 (d, 2H, J=9.0Hz, Ar-H), 6.89 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 6.05 (s, 1H, NH), 4.09 (m, 3H, CH+CH2), 3.83 (s, 3H, CH3), 2.88 (m, 2H, CH2), 2.00 (m, 2H, CH2), 1.45 (m, 11H, CH2+CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 335[M+H]+.
제조 실시예 16, t-뷰틸 4-(4-모폴린-4-오일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1q)
원료로서 모폴린을 사용함으로써, 제조 실시예 1에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.8 g을 94%의 수율로 수득하였다. m.p.: 122-124℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 4.14 (m, 2H, CH2), 3.67 (m, 4H, CH2), 3.61 (brs, 2H, CH2), 3.51 (brs, 2H, CH2), 2.75 (m, 2H, CH2), 2.59 (m, 1H, CH), 1.67 (m, 4H, CH2), 1.45 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 299[M+H]+.
제조 실시예 17, t-뷰틸 3-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1q)
원료로서 1-(t-뷰틸옥시카본일)피페리딘-3-카복실산을 사용함으로써, 제조 실시예 1에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 점성 생성물 2.1 g을 67%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 9.53 (d, 1H, J=2.0Hz, 피라진-H), 8.52 (brs, 1H, NH), 8.34 (d, 1H, J=3.5Hz, 피라진-H), 8.25 (m, 1H, 피라진-H), 4.09 (m, 1H, CH2), 3.84 (m, 1H, CH2), 3.25 (m, 1H, CH2), 3.01 (m, 1H, CH2), 2.54 (m, 1H, CH), 1.95 (m, 4H, CH2), 1.47 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 307[M+H]+.
제조 실시예 18, t-뷰틸 3-(4-클로로페닐 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1s)
원료로서 4-클로로 아닐린 및 1-(t-뷰틸옥시카본일)피페리딘-3-카복실산을 사용함으로써, 제조 실시예 1에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 점성 생성물 1.9 g을 55%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 8.42 (brs, 1H, NH), 7.54 (d, 2H, J=11.0Hz, Ar-H), 7.26 (d, 2H, J=11.0Hz, Ar-H), 3.76 (m, 1H, CH2), 3.57 (m, 2H, CH2), 3.29 (m, 1H, CH2), 2.51 (m, 1H, CH), 2.11 (m, 1H, CH2), 1.86 (m, 3H, CH2), 1.47 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 339[M+H]+.
제조 실시예 19, N-(피라진-2-일)피페리딘-4-폼아미드(2a, 2b)
트라이플루오로아세트산(15 mL)을 40 mL CH2Cl2 중에 용해된 반응물(1a)(3.06 g, 10 밀리몰)에 적가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 실시하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켜서 다음 단계에서 직접 사용되는 무색 오일로서의 생성물을 수득하였다.
제조 실시예 20, 1-(피라진-2-오일)피페라진(2c)
원료로서 t-뷰틸 4-(피라진-2-일 카바모일)피페라진-1-카복실산 에스테르(1c)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 21, N-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-폼아미드(2d)
원료로서 t-뷰틸 4-(플루오로페닐 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1d)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 22, N-(벤조일 페닐)피페리딘-4-폼아미드(2e)
원료로서 t-뷰틸 4-(4-벤조일 페닐 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1e)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 23, N-(바이페닐)피페리딘-4-폼아미드(2f)
원료로서 t-뷰틸 4-(바이페닐-4-일 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1f)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 24, N-(4-클로로페닐)피페리딘-4-폼아미드(2g)
원료로서 t-뷰틸 4-(클로로페닐 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1g)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 25, N-(4-메톡시 페닐)피페리딘-4-폼아미드(2h)
원료로서 t-뷰틸 4-(4-메톡시 페닐 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1h)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 26, N-(아이속사졸-3-일)피페리딘-4-폼아미드(2i)
원료로서 t-뷰틸 4-(아이속사졸-3-일 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1i)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 27, N-(싸이아졸-2-일)피페리딘-4-폼아미드(2j)
원료로서 t-뷰틸 4-(싸이아졸-2-일 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1j)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 28, N-(피리딘-2-일)피페리딘-4-폼아미드(2k)
원료로서 t-뷰틸 4-(피리딘-2-일 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1k)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 29, N-(피리딘-3-일)피페리딘-4-폼아미드(2l)
원료로서 t-뷰틸 4-(피리딘-3-일 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1l)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 30, N-(4-클로로페닐)피페라진-4-폼아미드(2m)
원료로서 t-뷰틸 4-(4-클로로페닐 카바모일)피페라진-1-카복실산 에스테르(1m)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 31, N-(4-메톡시 페닐)피페라진-4-폼아미드(2n)
원료로서 t-뷰틸 4-(4-메톡시 페닐 카바모일)피페라진-1-카복실산 에스테르(1n)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 32, 4-클로로-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드(2o)
원료로서 t-뷰틸 4-(4-클로로 벤즈아미도)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1o)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 33, 4-메톡시-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드(2p)
원료로서 t-뷰틸 4-(4-메톡시 벤즈아미도)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1p)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 34, 모폴리닐(피페리딘-4-일)케톤(2q)
원료로서 t-뷰틸 4-(모폴린-4-오일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1q)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 35, N-(피라진-2-일)피페리딘-3-폼아미드(2r)
원료로서 t-뷰틸 3-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1r)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 36, N-(4-클로로페닐)피페리딘-3-폼아미드(2s)
원료로서 t-뷰틸 3-(4-클로로페닐 카바모일)피페리딘-1-카복실산 에스테르(1s)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 37, 4-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Phe-OMe(3a)
10 mL 포화된 NaHCO3 용액과 10 mL CH2Cl2의 혼합된 용액 중에 용해된 메틸 페닐알라니네이트 하이드로클로라이드(1.9 g, 9 밀리몰)을 얼음-조 내에서 0 ℃까지 냉각시켰다. 트라이포스젠(0.9 g, 3 밀리몰)을 혼합물에 첨가하였다. 반응은 0℃의 온도에서 15분 동안 실시하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정치시켜서 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다(15 mL*3). 유기 층들을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜서 용매를 제거하였다. 15 mL CH2Cl2 중에 용해된 원료로서의 N-(피라진-2-일)피페리딘-4-폼아미드(2a, 1.2 g, 6 밀리몰)를 상기 새로이 제조된 아이소시아네이트에 적가하였다. 반응은 실온에서 1시간 동안 실시하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켜서 용매를 제거하였다. 생성된 생성물은 칼럼 크로마토그래피에 가하여서 수율 65%의 백색 고체 1.6 g을 수득하였다. m.p.: 145-147℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 9.56 (s, 1H, 피라진-H), 8.37 (d, 1H, J=2.5Hz, 피라진-H), 8.25 (s, 1H, 피라진-H), 8.02 (s, 1H, NH), 7.30 (m, 3H, Ar-H), 7.11 (d, 2H, J=7.0Hz, Ar-H), 4.93 (d, 1H, J=7.5Hz, NH), 4.82 (q, 1H, J=6.5Hz, CH), 4.04 (d, 1H, J=13.5Hz, CH2), 3.92 (d, 1H, J=13.5Hz, CH2), 3.74 (s, 3H, CH3), 3.15 (m, 2H, CH2), 2.88 (m, 2H, CH2), 2.53 (m, 1H, CH), 1.94 (d, 2H, J=12.5Hz, CH2), 1.78 (m, 2H, CH2) ppm; ESI-MS: m/z = 412[M+H]+.
제조 실시예 38, 4-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3b)
원료로서 메틸 류시네이트 하이드로클로라이드를 사용함으로써, 제조 실시예 37에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.0 g을 87%의 수율로 수득하였다. m.p.: 75-77℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 9.55 (s, 1H, 피라진-H), 8.36 (d, 1H, J=2.0Hz, 피라진-H), 8.25 (m, 2H, 피라진-H+NH), 4.97 (d, 1H, J=7.5Hz, NH), 4.53 (q, 1H, J=8.0Hz, CH), 4.06 (m, 2H, CH2), 3.74 (s, 3H, CH3), 2.92 (q, 2H, J=13.0Hz, CH2), 2.57 (m, 1H, CH), 1.97 (m, 2H, CH2), 1.80 (m, 2H, CH2), 1.68 (m, 1H, CH2), 1.63 (m, 1H, CH2), 1.52 (m, 1H, CH), 0.95 (dd, 6H, J=6.5, 2.0Hz, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 378[M+H]+.
제조 실시예 39, 4-(피라진-2-오일)피페라진-1-오일-Leu-OMe(3c)
원료로서 메틸 류시네이트 하이드로클로라이드 및 1-(피라진-2-오일)피페라진(2c)을 사용함으로써, 제조 실시예 37에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.0 g을 92%의 수율로 수득하였다. m.p.: 134-136℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 9.00 (s, 1H, 피라진-H), 8.67 (d, 1H, J=1.5Hz, 피라진-H), 8.56 (s, 1H, 피라진-H), 4.92 (d, 1H, J=7.0Hz, NH), 4.52 (q, 1H, J=8.0Hz, CH), 3.85 (m, 2H, CH2), 3.75 (s, 3H, CH3), 3.71 (m, 2H, CH2), 3.53 (m, 4H, CH2), 1.65 (m, 2H, CH+CH2), 1.54 (m, 1H, CH2), 0.95 (dd, 6H, J=6.0, 2.5Hz, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 364[M+H]+.
제조 실시예 40, 4-(4-플루오로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3d)
원료로서 N-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-폼아미드(2d)을 사용함으로써, 제조 실시예 37에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.3 g을 99%의 수율로 수득하였다. m.p.: 63-65℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.48 (dd, 2H, J=8.5, 5.0Hz, Ar-H), 7.28 (s, 1H, NH), 7.01 (t, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 4.89 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 4.52 (dd, 1H, J=14.0, 8.5Hz, CH), 4.05 (t, 2H, J=14.0Hz, CH2), 3.74 (s, 3H, CH3), 2.91 (q, 2H, J=10.5Hz, CH2), 2.43 (m, 1H, CH), 1.95 (d, 2H, J=13.0Hz, CH2), 1.79 (m, 2H, CH2), 1.71 (m, 2H, CH2+CH), 1.53 (m, 1H, CH2), 0.96 (d, 6H, J=6.5Hz, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 395[M+H]+.
제조 실시예 41, 4-(4-벤조일 페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3e)
원료로서 N-(벤조일 페닐)피페리딘-4-폼아미드(2e)을 사용함으로써, 제조 실시예 37에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.8 g을 96%의 수율로 수득하였다. m.p.: 71-73℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.82 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 7.77 (d, 2H, J=7.0Hz, Ar-H), 7.67 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 7.58 (t, 1H, J=7.5Hz, Ar-H), 7.55 (s, 1H, NH), 7.48 (t, 2H, J=7.5Hz, Ar-H), 4.90 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 4.53 (dd, 1H, J=13.5, 8.5Hz, CH), 4.06 (t, 2H, J=13.5Hz, CH2), 3.74 (s, 3H, CH3), 2.92 (q, 2H, J=11.0Hz, CH2), 2.47 (m, 1H, CH), 1.97 (d, 2H, J=13.0Hz, CH2), 1.84 (m, 2H, CH2), 1.69 (m, 2H, CH2), 1.52 (m, 1H, CH), 0.96 (d, 6H, J=6.5Hz, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 480[M+H]+.
제조 실시예 42, 4-(바이페닐-4-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3f)
원료로서 N-(바이페닐)피페리딘-4-폼아미드(2f)을 사용함으로써, 제조 실시예 37에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.5 g을 93%의 수율로 수득하였다. m.p.: 67-69℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.59 (m, 6H, Ar-H), 7.43 (t, 2H, J=6.5Hz, Ar-H), 7.33 (t, 1H, J=7.5Hz, Ar-H), 7.27 (s, 1H, NH), 4.96 (d, 1H, J=5.5Hz, NH), 4.53 (dd, 1H, J=13.5, 8.5Hz, CH), 4.06 (m, 2H, CH2), 3.75 (s, 3H, CH3), 2.94 (q, 2H, J=11.5Hz, CH2), 2.47 (m, 1H, CH), 1.99 (d, 2H, J=11.0Hz, CH2), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.69 (m, 2H, CH2), 1.53 (m, 1H, CH), 0.97 (d, 6H, J=6.5Hz, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 452[M+H]+.
제조 실시예 43, 4-(4-클로로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3g)
원료로서 N-(4-클로로페닐)피페리딘-4-폼아미드(2g)을 사용함으로써, 제조 실시예 37에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.4 g을 98%의 수율로 수득하였다. m.p.: 75-77℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.61 (s, 1H, NH), 7.50 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 7.27 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 5.06 (d, 1H, J=6.0Hz, NH), 4.50 (dd, 1H, J=13.5, 8.5Hz, CH), 4.04 (t, 2H, J=12.5Hz, CH2), 3.72 (s, 3H, CH3), 2.88 (q, 2H, J=10.5Hz, CH2), 2.43 (m, 1H, CH), 1.93 (m, 2H, CH2), 1.72 (m, 3H, CH2+CH2), 1.55 (m, 2H, CH+CH2), 0.94 (d, 6H, J=6.5Hz, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 410[M+H]+.
제조 실시예 44, 4-(4-메톡시 페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3h)
원료로서 N-(4-메톡시 페닐)피페리딘-4-폼아미드(2h)을 사용함으로써, 제조 실시예 37에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 1.8 g을 73%의 수율로 수득하였다. m.p.: 131-133℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.49 (s, 1H, NH), 7.42 (d, 2H, J=9.0Hz, Ar-H), 6.84 (d, 2H, J=9.0Hz, Ar-H), 5.01 (d, 1H, J=5.5Hz, NH), 4.48 (dd, 1H, J=13.5, 8.5Hz, CH), 4.03 (m, 2H, CH2), 3.78 (s, 3H, CH3), 3.72 (s, 3H, CH3), 2.87 (q, 2H, J=12.0Hz, CH2), 2.41 (m, 1H, CH), 1.92 (d, 2H, J=13.0Hz, CH2), 1.80 (m, 2H, CH2), 1.71 (m, 1H, CH2), 1.59 (m, 1H, CH2), 1.53 (m, 1H, CH), 0.94 (d, 6H, J=6.5Hz, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 406[M+H]+.
제조 실시예 45, 4-(아이속사졸-3-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3i)
원료로서 N-(아이속사졸-3-일)피페리딘-4-폼아미드(2i)을 사용함으로써, 제조 실시예 37에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.2 g을 99%의 수율로 수득하였다. m.p.: 137-139℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 9.88 (brs, 1H, NH), 8.32 (s, 1H, 아이속사졸-H), 7.14 (s, 1H, 아이속사졸-H), 4.97 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 4.52 (dd, 1H, J=14.0, 8.5Hz, CH), 4.06 (dd, 2H, J=30.0, 13.5Hz, CH2), 3.75 (s, 3H, CH3), 2.95 (q, 2H, J=13.5Hz, CH2), 2.61 (m, 1H, CH), 1.97 (d, 2H, J=11.0Hz, CH2), 1.76 (m, 3H, CH2+CH2), 1.64 (m, 1H, CH2), 1.54 (m, 1H, CH), 0.96 (d, 6H, J=7.0Hz, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 367[M+H]+.
제조 실시예 46, 4-(싸이아졸-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3j)
원료로서 N-(싸이아졸-2-일)피페리딘-4-폼아미드(2j)을 사용함으로써, 제조 실시예 37에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.2 g을 97%의 수율로 수득하였다. m.p.: 169-171℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 12.33 (s, 1H, NH), 7.38 (d, 1H, J=3.0Hz, 싸이아졸-H), 7.02 (d, 1H, J=3.5Hz, 싸이아졸-H), 5.17 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 4.51 (dd, 1H, J=14.0, 8.5Hz, CH), 4.03 (dd, 2H, J=35.0, 13.5Hz, CH2), 3.72 (s, 3H, CH3), 2.91 (q, 2H, J=12.0Hz, CH2), 2.67 (m, 1H, CH), 1.87 (m, 4H, CH2+CH2), 1.70 (m, 1H, CH2), 1.56 (m, 2H, CH+CH2), 0.93 (dd, 6H, J=6.0, 2.5Hz, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 383[M+H]+.
제조 실시예 47, 4-(피리딘-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3k)
원료로서 N-(피리딘-2-일)피페리딘-4-폼아미드(2k)을 사용함으로써, 제조 실시예 37에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.1 g을 95%의 수율로 수득하였다. m.p.: 69-71℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 8.26 (m, 3H, NH+ 피리딘-H), 7.72 (m, 1H, 피리딘-H), 7.05 (m, 1H, 피리딘-H), 4.91 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 4.51 (m, 1H, CH), 4.02 (m, 2H, CH2), 3.73 (s, 3H, CH3), 2.91 (m, 2H, CH2), 2.47 (m, 1H, CH), 1.95 (t, 2H, J=13.5Hz, CH2), 1.80 (m, 2H, CH2), 1.71 (m, 1H, CH2), 1.61 (m, 1H, CH2), 1.52 (m, 1H, CH), 0.94 (dd, 6H, J=6.5, 2.5Hz, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 377[M+H]+.
제조 실시예 48, 4-(피리딘-3-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3l)
원료로서 N-(피리딘-3-일)피페리딘-4-폼아미드(2l)을 사용함으로써, 제조 실시예 37에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.0 g을 92%의 수율로 수득하였다. m.p.: 61-63℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 8.66 (m, 2H, NH+ 피리딘-H), 8.31 (d, 1H, J=4.5Hz, 피리딘-H), 8.22 (d, 1H, J=8.5Hz, 피리딘-H), 7.27 (dd, 1H, J=8.5, 4.5Hz, 피리딘-H), 5.20 (d, 1H, J=8.5Hz, NH), 4.48 (m, 1H, CH), 4.04 (t, 2H, J=13.0Hz, CH2), 3.70 (s, 3H, CH3), 2.86 (q, 2H, J=12.0Hz, CH2), 2.51 (m, 1H, CH), 1.91 (t, 2H, J=12.5Hz, CH2), 1.73 (m, 3H, CH2+CH2), 1.55 (m, 2H, CH+CH2), 0.93 (d, 6H, J=6.5Hz, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 377[M+H]+.
제조 실시예 49, 4-(4-클로로페닐 카바모일)피페라진-1-오일-Leu-OMe(3m)
원료로서 N-(4-클로로페닐)피페라진-4-폼아미드(2m)을 사용함으로써, 제조 실시예 37에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 1.8 g을 73%의 수율로 수득하였다. m.p.: 200-202℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.31 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 7.23 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 6.66 (s, 1H, NH), 4.91 (d, 1H, J=7.5Hz, NH), 4.49 (m, 1H, CH), 3.72 (s, 3H, CH3), 3.51 (m, 8H, CH2), 1.65 (m, 2H, CH2), 1.52 (m, 1H, CH2), 0.94 (d, 6H, J=6.5Hz, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 411[M+H]+.
제조 실시예 50, 4-(4-메톡시 페닐 카바모일)피페라진-1-오일-Leu-OMe(3n)
원료로서 N-(4-메톡시 페닐)피페라진-4-폼아미드(2n)을 사용함으로써, 제조 실시예 37에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.4 g을 99%의 수율로 수득하였다. m.p.: 197-199℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.24 (d, 2H, J=9.0Hz, Ar-H), 6.84 (d, 2H, J=9.0Hz, Ar-H), 6.32 (s, 1H, NH), 4.84 (d, 1H, J=7.5Hz, NH), 4.52 (m, 1H, CH), 3.78 (s, 3H, CH3), 3.74 (s, 3H, CH3), 3.54 (m, 8H, CH2), 1.65 (m, 2H, CH2), 1.53 (m, 1H, CH2), 0.95 (dd, 6H, J=6.5, 1.5Hz, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 407[M+H]+.
제조 실시예 51, 4-(4-클로로 벤즈아미도)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3o)
원료로서 4-클로로-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드(2o)을 사용함으로써, 제조 실시예 37에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.1 g을 84%의 수율로 수득하였다. m.p.: 190-192℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.72 (d, 2H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.40 (d, 2H, J=8.0Hz, Ar-H), 6.25 (brs, 1H, NH), 4.98 (brs, 1H, NH), 4.46 (m, 1H, CH), 4.15 (m, 1H, CH), 3.97 (m, 2H, CH2), 3.70 (s, 3H, CH3), 2.97 (m, 2H, CH2), 2.04 (m, 2H, CH2), 1.67 (m, 2H, CH2), 1.49 (m, 3H, CH+CH2), 0.93 (m, 6H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 410[M+H]+.
제조 실시예 52, 4-(4-메톡시 벤즈아미도)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3p)
원료로서 4-메톡시-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드(2p)을 사용함으로써, 제조 실시예 37에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.4 g을 98%의 수율로 수득하였다. m.p.: 169-171℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.72 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 6.92 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 6.05 (brs, 1H, NH), 4.87 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 4.48 (m, 1H, CH), 4.14 (m, 1H, CH), 3.97 (m, 2H, CH2), 3.84 (s, 3H, CH3), 3.71 (s, 3H, CH3), 2.98 (m, 2H, CH2), 2.04 (m, 2H, CH2), 1.62 (m, 2H, CH2), 1.49 (m, 3H, CH+CH2), 0.94 (d, 6H, J=6.5Hz, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 406[M+H]+.
제조 실시예 53, 4-(모폴린-4-오일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3q)
원료로서 모폴리닐(피페리딘-4-일)케톤(2q)을 사용함으로써, 제조 실시예 37에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 무색 오일성 생성물 1.6 g을 72%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ =4.87 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 4.55 (m, 1H, CH), 4.00 (m, 2H, CH2), 3.67 (m, 4H, CH2), 3.62 (m, 2H, CH2), 3.55 (s, 3H, CH3), 3.50 (m, 2H, CH2), 2.88 (m, 2H, CH2), 2.62 (m, 1H, CH), 1.75 (m, 4H, CH2), 1.62 (m, 2H, CH2), 1.52 (m, 1H, CH), 0.91 (dd, 6H, J=6.5, 2.5Hz, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 446[M+H]+.
제조 실시예 54, 3-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3r)
원료로서 N-(피라진-2-일)피페리딘-3-폼아미드(2r)을 사용함으로써, 제조 실시예 37에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 무색 오일성 생성물 2.2 g을 96%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 9.51 (d, 1H, J=4.0Hz, 피라진-H), 9.44 및 9.00 (s, 1H, 50/50, NH), 8.32 (m, 1H, 피라진-H), 8.27 (m, 1H, 피라진-H), 5.73 및 5.11 (m, 1H, 50/50, NH), 4.58 (m, 1H, CH), 4.10 (m, 1H, CH2), 4.05 및 3.58 (m, 1H, 50/50, CH2), 3.71 및 3.55 (s, 3H, 50/50, CH3), 3.38 및 2.92 (m, 1H, 50/50, CH2), 3.18 (m, 1H, CH2), 2.61 및 2.54 (m, 1H, 50/50, CH), 2.01 (m, 4H, CH2), 1.60 (m, 2H, CH2), 1.56 (m, 1H, CH), 0.92 (m, 6H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 378[M+H]+.
제조 실시예 55, 3-(4-클로로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3s)
원료로서 N-(4-클로로페닐)피페리딘-3-폼아미드(2s)을 사용함으로써, 제조 실시예 37에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 2.0 g을 82%의 수율로 수득하였다. m.p.: 145-147℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 9.15 및 9.01 (s, 1H, 50/50, NH), 7.72 및 7.59 (d, 2H, 50/50, J=11.0Hz, Ar-H), 7.25 (m, 2H, Ar-H), 6.24 및 5.05 (brs, 1H, 50/50, NH), 4.49 (m, 1H, CH), 4.17 및 3.56 (m, 1H, 50/50, CH2), 3.96 (m, 1H, CH2), 3.73 및 3.34 (s, 3H, 50/50, CH3), 3.38 및 3.25 (m, 1H, 50/50, CH2), 2.89 및 2.59 (m, 1H, 50/50, CH2), 2.27 (m, 1H, CH), 1.87 (m, 4H, CH2), 1.61 (m, 2H, CH2), 1.51 (m, 1H, CH), 0.91 (m, 6H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 410[M+H]+.
제조 실시예 56, 4-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Phe(4a)
원료로서 4-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Phe-OMe(0.41 g, 1 밀리몰)를 4 mL 아세톤 중에 용해시켰다. 0.5 N 수성 LiOH 용액 4 mL를 상기 용액에 적가하였다. 반응은 0.5시간 동안 실온에서 실시하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 증발시켜서 용매를 제거하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH 3 내지 4로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(10 mL*3). 유기 층들을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 증발시켜서 용매를 제거하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에 직접 사용하였다.
제조 실시예 57, 4-(피라진-2-오일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4b)
원료로서 4-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3b)를 사용함으로써, 제조 실시예 57에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 58, 4-(피라진-2-오일)피페라진-1-오일-Leu(4c)
원료로서 4-(피라진-2-일)피페라진-1-오일-Leu-OMe(3c)를 사용함으로써, 제조 실시예 56에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 59, 4-(4-플루오로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4d)
원료로서 4-(4-플루오로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3d)를 사용함으로써, 제조 실시예 56에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 60, 4-(4-벤조일 페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4e)
원료로서 4-(4-벤조일 페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3e)를 사용함으로써, 제조 실시예 56에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 61, 4-(바이페닐-4-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4f)
원료로서 4-(바이페닐-4-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3f)를 사용함으로써, 제조 실시예 56에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 62, 4-(4-클로로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4g)
원료로서 4-(4-클로로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3g)를 사용함으로써, 제조 실시예 56에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 63, 4-(4-메톡시 페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4h)
원료로서 4-(4-메톡시 페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3h)를 사용함으로써, 제조 실시예 56에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 64, 4-(아이속사졸-3-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4i)
원료로서 4-(4-아이속사졸-3-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3i)를 사용함으로써, 제조 실시예 56에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 65, 4-(싸이아졸-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4j)
원료로서 4-(싸이아졸-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3j)를 사용함으로써, 제조 실시예 56에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 66, 4-(피리딘-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4k)
원료로서 4-(피리딘-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3k)를 사용함으로써, 제조 실시예 56에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 67, 4-(피리딘-3-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4l)
원료로서 4-(피리딘-3-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3l)를 사용함으로써, 제조 실시예 56에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 68, 4-(4-클로로페닐 카바모일)피페라진-1-오일-Leu(4m)
원료로서 4-(4-클로로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3m)를 사용함으로써, 제조 실시예 56에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 69, 4-(4-메톡시 페닐 카바모일)피페라진-1-오일-Leu(4n)
원료로서 4-(4-메톡시 페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3n)를 사용함으로써, 제조 실시예 56에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 70, 4-(4-클로로 벤즈아미도)피페리딘-1-오일-Leu(4o)
원료로서 4-(4-클로로 벤즈아미도)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3o)를 사용함으로써, 제조 실시예 56에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 71, 4-(4-메톡시 벤즈아미도)피페리딘-1-오일-Leu(4p)
원료로서 4-(4-메톡시 벤즈아미도)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3p)를 사용함으로써, 제조 실시예 56에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 72, 4-(모폴린-4-오일)피페리딘-1-오일-Leu(4q)
원료로서 4-(모폴린-4-오일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3q)를 사용함으로써, 제조 실시예 56에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 73, 3-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4r)
원료로서 4-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3r)를 사용함으로써, 제조 실시예 56에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 74, 3-(4-클로로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4s)
원료로서 4-(4-클로로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-OMe(3s)를 사용함으로써, 제조 실시예 56에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 75, Boc-Phe-Leu-에폭시 케톤(7a)
원료로서 Boc-L-Phe 및 Leu-에폭시 케톤(6a)을 사용함으로써, 제조 실시예 2에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 1.5 g을 90%의 수율로 수득하였다. m.p.: 151-153℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.20 (m, 5H, Ar-H), 6.18 (d, 1H, J=6.5Hz, NH), 4.95 (d, 1H, J=6.5Hz, NH), 4.57 (m, 1H, CH), 4.32 (m, 1H, CH), 3.24 (d, 1H, J=4.5Hz, OCH2), 3.03 (m, 2H, CH2), 2.88 (d, 1H, J=4.5Hz, OCH2), 1.63 (m, 1H, CH), 1.49 (s, 3H, CH3), 1.46 (m, 1H, CH2), 1.43 (s, 9H, CH3), 1.17 (m, 1H, CH2), 0.92 (d, 3H, J= 6.5Hz, CH3), 0.87 (d, 3H, J= 6.5Hz, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 419[M+H]+.
제조 실시예 76, Boc-Leu-Leu-에폭시 케톤(7b)
원료로서 Boc-L-Leu 및 Leu-에폭시 케톤(6b)을 사용함으로써, 제조 실시예 2에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 1.2 g을 76%의 수율로 수득하였다. m.p.: 184-186℃; 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 6.46 (d, 1H, J=6.5Hz, NH), 4.87 (d, 1H, J=8.5Hz, NH), 4.59 (m, 1H, CH), 4.10 (m, 1H, CH), 3.31 (d, 1H, J=4.5Hz, OCH2), 2.90 (d, 1H, J=4.5Hz, OCH2), 1.63 (m, 4H, CH+CH2), 1.52 (s, 3H, CH3), 1.46 (m, 1H, CH2), 1.43 (s, 9H, CH3), 1.29 (m, 1H, CH2), 0.93 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 385[M+H]+.
제조 실시예 77, Phe-Leu-에폭시 케톤(8a)
원료로서 Boc-Phe-Leu-에폭시 케톤(7a)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 78, Leu-Leu-에폭시 케톤(8b)
원료로서 Boc-Leu-Leu-에폭시 케톤(7b)을 사용함으로써, 제조 실시예 19에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 수득된 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조 실시예 79, 4-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Phe-Leu-Leu-에폭시 케톤(5a)
원료로서 4-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Phe(4a, 0.5 g, 1.2 밀리몰)를 4 mL CH2Cl2 중에 용해시켰다. 1-하이드록시 벤조트라이아졸(0.16 g, 1.2 밀리몰) 및 N-(3-다이메틸아미노 프로필)-N'-에틸 카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.35 g, 1.8 밀리몰)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응은 0.5시간 동안 실온에서 실시한 후, Leu-Leu-에폭시 케톤(8b, 1 밀리몰)을 첨가하였다. 반응은 3시간 동안 실온에서 실시하였다. 10 mL 포화된 NaHCO3을 생성된 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 포화된 염수로 세척하고(10 mL*1), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 용매를 제거하였다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피에 가하여서 수율 89%의 백색 고체 0.59 g을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 9.53 (s, 1H, 피라진-H), 8.36 (d, 1H, J=2.0Hz, 피라진-H), 8.24 (s, 1H, 피라진-H), 7.94 (s, 1H, NH), 7.25 (m, 5H, Ar-H), 6.60 (d, 1H, J=8.5Hz, NH), 6.53 (d, 1H, J=7.0Hz, NH), 4.95 (d, 1H, J=5.0Hz, NH), 4.54 (m, 2H, CH+CH), 4.37 (m, 1H, CH), 3.88 (m, 2H, CH2), 3.31 (d, 1H, J=5.0Hz, OCH2), 3.10 (m, 2H, CH2), 2.87 (m, 3H, CH2+OCH2), 2.50 (m, 1H, CH), 1.89 (m, 2H, CH2), 1.78 (m, 2H, CH2), 1.61 (m, 2H, CH2), 1.46 (m, 6H, CH+CH3+CH2), 1.30 (m, 1H, CH), 0.91 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 664[M+H]+.
제조 실시예 80, 4-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5b)
원료로서 4-(피라진-2-오일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4b) 및 Phe-Leu-에폭시 케톤(8a)을 사용함으로써, 제조 실시예 81에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 0.58 g을 87%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 9.56 (s, 1H, 피라진-H), 8.37 (d, 1H, J=2.5Hz, 피라진-H), 8.25 (s, 1H, 피라진-H), 8.17 (s, 1H, NH), 7.20 (m, 5H, Ar-H), 6.83 (s, 1H, NH), 6.60 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 4.82 (s, 1H, NH), 4.61 (q, 1H, J=7.0Hz, CH), 4.55 (m, 1H, CH), 4.23 (m, 1H, CH), 3.95 (m, 2H, CH2), 3.26 (d, 1H, J=4.5Hz, OCH2), 3.06 (m, 2H, CH2), 2.87 (m, 3H, CH2+OCH2), 2.55 (m, 1H, CH), 1.96 (m, 2H, CH2), 1.75 (m, 2H, CH2), 1.61 (m, 2H, CH2), 1.46 (m, 6H, CH+CH3+CH2), 1.21 (m, 1H, CH), 0.89 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 664[M+H]+.
제조 실시예 81, 4-(피라진-2-오일)피페라진-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5c)
원료로서 4-(피라진-2-오일)피페라진-1-오일-Leu(4c) 및 Phe-Leu-에폭시 케톤(8a)을 사용함으로써, 제조 실시예 81에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 0.53 g을 82%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 9.00 (s, 1H, 피라진-H), 8.67 (d, 1H, J=2.5Hz, 피라진-H), 8.55 (s, 1H, 피라진-H), 7.22 (m, 5H, Ar-H), 6.78 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 6.50 (d, 1H, J=7.5Hz, NH), 4.92 (s, 1H, NH), 4.63 (q, 1H, J=6.5Hz, CH), 4.54 (m, 1H, CH), 4.28 (m, 1H, CH), 3.81 (m, 2H, CH2), 3.67 (m, 2H, CH2), 3.43 (m, 4H, CH2), 3.23 (d, 1H, J=5.0Hz, OCH2), 3.05 (m, 2H, CH2), 2.87 (d, 1H, J=5.0Hz, OCH2), 1.60 (m, 2H, CH2), 1.48 (m, 7H, CH3+CH2), 0.89 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 650[M+H]+.
제조 실시예 82, 4-(4-플루오로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5d)
원료로서 4-(4-플루오로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4d)를 사용함으로써, 제조 실시예 81에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 0.47 g을 69%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.49 (m, 3H, Ar-H+NH), 7.20 (m, 5H, Ar-H), 7.01 (t, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 6.87 (brs, 1H, NH), 6.62 (d, 1H, J=6.0Hz, NH), 4.88 (brs, 1H, NH), 4.61 (q, 1H, J=6.5Hz, CH), 4.52 (m, 1H, CH), 4.23 (m, 1H, CH), 3.94 (t, 2H, J=14.5Hz, CH2), 3.21 (d, 1H, J=4.5Hz, OCH2), 3.05 (m, 2H, CH2), 2.83 (m, 3H, CH2+OCH2), 2.44 (m, 1H, CH), 1.92 (d, 2H, J=11.5Hz, CH2), 1.76 (m, 2H, CH2), 1.47 (m, 7H, CH3+CH2), 1.25 (m, 2H, CH+CH), 0.89 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 680[M+H]+.
제조 실시예 83, 4-(4-벤조일 페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5e)
원료로서 4-(4-벤조일 페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4e)를 사용함으로써, 제조 실시예 81에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 0.49 g을 64%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.93 (s, 1H, NH), 7.81 (d, 2H, J=9.0Hz, Ar-H), 7.76 (d, 2H, J=7.5Hz, Ar-H), 7.68 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 7.59 (t, 1H, J=7.5Hz, Ar-H), 7.48 (t, 2H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.24 (m, 5H, Ar-H), 6.80 (d, 1H, J=7.5Hz, NH), 6.61 (d, 1H, J=7.5Hz, NH), 4.88 (d, 1H, J=6.0Hz, NH), 4.62 (q, 1H, J=7.0Hz, CH), 4.54 (m, 1H, CH), 4.23 (m, 1H, CH), 3.95 (t, 2H, J=14.5Hz, CH2), 3.23 (d, 1H, J=5.0Hz, OCH2), 3.09 (m, 2H, CH2), 2.84 (m, 3H, CH2+OCH2), 2.49 (m, 1H, CH), 1.92 (d, 2H, J=13.0Hz, CH2), 1.78 (m, 2H, CH2), 1.62 (m, 2H, CH2), 1.47 (m, 5H, CH3+CH2), 1.25 (m, 2H, CH+CH), 0.89 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 766[M+H]+.
제조 실시예 84, 4-(바이페닐-4-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5f)
원료로서 4-(바이페닐-4-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4f)를 사용함으로써, 제조 실시예 81에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 0.49 g을 67%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.58 (m, 6H, Ar-H), 7.43 (m, 3H, Ar-H+NH), 7.34 (t, 1H, J=7.5Hz, Ar-H), 7.22 (m, 5H, Ar-H), 6.77 (d, 1H, J=6.5Hz, NH), 6.58 (d, 1H, J=8.5Hz, NH), 4.77 (d, 1H, J=6.0Hz, NH), 4.62 (q, 1H, J=7.0Hz, CH), 4.56 (m, 1H, CH), 4.23 (m, 1H, CH), 3.95 (m, 2H, CH2), 3.24 (d, 1H, J=5.0Hz, OCH2), 3.08 (m, 2H, CH2), 2.85 (m, 3H, CH2+OCH2), 2.46 (m, 1H, CH), 1.95 (d, 2H, J=11.5Hz, CH2), 1.70 (m, 4H, CH2+CH2), 1.48 (m, 5H, CH3+CH2), 1.23 (m, 2H, CH+CH), 0.90 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 738[M+H]+.
제조 실시예 85, 4-(4-클로로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5g)
원료로서 4-(4-클로로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4g)를 사용함으로써, 제조 실시예 81에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 0.58 g을 84%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.63 (s, 1H, NH), 7.48 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 7.25 (m, 5H, Ar-H), 7.16 (d, 2H, J=6.5Hz, Ar-H), 6.83 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 6.62 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 4.88 (d, 1H, J=6.0Hz, NH), 4.61 (q, 1H, J=7.0Hz, CH), 4.53 (m, 1H, CH), 4.21 (m, 1H, CH), 3.93 (t, 2H, J=13.5Hz, CH2), 3.21 (d, 1H, J=5.0Hz, OCH2), 3.04 (m, 2H, CH2), 2.82 (m, 3H, CH2+OCH2), 2.42 (m, 1H, CH), 1.90 (d, 2H, J=12.5Hz, CH2), 1.76 (m, 2H, CH2), 1.60 (m, 2H, CH+CH), 1.46 (m, 7H, CH3+CH2), 0.88 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 696[M+H]+.
제조 실시예 86, 4-(4-메톡시 페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5h)
원료로서 4-(4-메톡시 페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4h)를 사용함으로써, 제조 실시예 81에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 0.46 g을 67%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.42 (m, 3H, Ar-H+NH), 7.24 (m, 5H, Ar-H), 6.85 (m, 3H, Ar-H+NH), 6.65 (d, 1H, J=6.5Hz, NH), 4.86 (brs, 1H, NH), 4.56 (m, 2H, CH+CH), 4.22 (m, 1H, CH), 3.94 (m, 2H, CH2), 3.78 (s, 3H, CH3), 3.22 (d, 1H, J=4.5Hz, OCH2), 3.10(m, 2H, CH2), 2.83 (m, 3H, CH2+OCH2), 2.42 (m, 1H, CH), 1.85 (m, 4H, CH2+CH2), 1.61 (m, 2H, CH2), 1.47 (m, 5H, CH3+CH2), 1.25 (m, 2H, CH+CH), 0.87 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 692[M+H]+.
제조 실시예 87, 4-(아이속사졸-3-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5i)
원료로서 4-(아이속사졸-3-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4i)를 사용함으로써, 제조 실시예 81에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 0.42 g을 64%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, d6-DMSO): δ = 9.38 (s, 1H, NH), 8.30 (d, 1H, J=1.0Hz, 아이속사졸-H), 7.22 (m, 5H, Ar-H), 7.12 (d, 1H, J=1.0Hz, 아이속사졸-H), 6.91 (brs, 1H, NH), 6.61 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 4.90 (brs, 1H, NH), 4.59 (m, 2H, CH+CH), 4.27 (m, 1H, CH), 3.95 (m, 2H, CH2), 3.27 (d, 1H, J=4.5Hz, OCH2), 3.07 (m, 2H, CH2), 2.87 (m, 3H, CH2+OCH2), 2.56 (m, 1H, CH), 1.94 (m, 2H, CH2), 1.69 (m, 4H, CH2+CH2), 1.48 (m, 5H, CH3+CH2), 1.25 (m, 2H, CH+CH), 0.89 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 653[M+H]+.
제조 실시예 88, 4-(싸이아졸-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5j)
원료로서 4-(싸이아졸-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4j)를 사용함으로써, 제조 실시예 81에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 0.49 g을 74%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 11.47 (brs, 1H, NH), 7.54 (m, 2H, 싸이아졸-H+NH), 7.18 (m, 6H, Ar-H+NH), 7.03 (d, 1H, J=3.5Hz, 싸이아졸-H), 5.08 (brs, 1H, NH), 4.72 (q, 1H, J=7.0Hz, CH), 4.61(m, 1H, CH), 4.42 (m, 1H, CH), 3.94 (dd, 2H, J=26.0, 13.5Hz, CH2), 3.28 (d, 1H, J=5.0Hz, OCH2), 2.99 (m, 2H, CH2), 2.87 (m, 3H, CH2+OCH2), 2.71 (m, 1H,CH), 1.93 (d, 2H, J=10.0Hz, CH2), 1.80 (m, 2H, CH2), 1.52 (m, 7H, CH3+CH2), 1.24 (m, 2H, CH+CH), 0.87 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 669[M+H]+.
제조 실시예 89, 4-(피리딘-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5k)
원료로서 4-(피리딘-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4k)를 사용함으로써, 제조 실시예 81에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 0.45 g을 70%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 8.65 (s, 1H, NH), 8.24 (m, 2H, 피리딘-H), 7.75 (m, 1H, 피리딘-H), 7.23 (m, 5H, Ar-H), 7.08 (dd, 1H, J=7.0, 1.5Hz, 피리딘-H), 6.93 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 6.73 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 4.84 (d, 1H, J=6.0Hz, NH), 4.62 (q, 1H, J=7.0Hz, CH), 4.56 (m, 1H, CH), 4.24 (m, 1H, CH), 3.93 (dd, 2H, J=35.0, 13.0Hz, CH2), 3.27 (d, 1H, J=5.0Hz, OCH2), 3.06 (m, 2H, CH2), 2.85 (m, 3H, CH2+OCH2), 2.52 (m, 1H, CH), 1.92 (d, 2H, J=11.0Hz, CH2), 1.76 (m, 2H, CH2), 1.60 (m, 2H, CH2), 1.50 (m, 5H, CH3+CH2), 1.22 (m, 2H, CH+CH), 0.88 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 663[M+H]+.
제조 실시예 90, 4-(피리딘-3-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5l)
원료로서 4-(피리딘-3-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4l)를 사용함으로써, 제조 실시예 81에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 0.48 g을 72%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 8.77 (m, 2H, 피리딘-H+NH), 8.49 (d, 1H, J=8.0Hz, 피리딘-H), 8.32 (d, 1H, J=4.5Hz, 피리딘-H), 7.39 (dd, 1H, J=8.5, 5.0Hz, 피리딘-H), 7.22 (m, 5H, Ar-H), 6.97 (d, 1H, J=7.5Hz, NH), 6.77 (d, 1H, J=7.5Hz, NH), 5.02 (d, 1H, J=6.0Hz, NH), 4.63 (q, 1H, J=7.0Hz, CH), 4.53 (m, 1H, CH), 4.20 (m, 1H, CH), 3.96 (m, 2H, CH2), 3.24 (d, 1H, J=5.0Hz, OCH2), 3.09 (m, 2H, CH2), 2.85 (m, 3H, CH2+OCH2), 2.58 (m, 1H, CH), 1.94 (t, 2H, J=9.5Hz, CH2), 1.79 (m, 2H, CH2), 1.58 (m, 2H, CH2), 1.51 (m, 7H, CH3+CH2), 0.89 (m, 12H, CH3) ppm; 13C NMR (125MHz, CDCl3): δ = 208.08, 173.35, 173.29, 170.88, 157.16, 144.94, 141.19, 136.50, 135.26, 129.29, 128.56, 127.46, 126.98, 123.80, 58.99, 54.14, 53.56, 52.32, 50.13, 43.79, 43.57, 43.51, 41.00, 39.88, 37.53, 29.07, 28.26, 24.98, 24.93, 23.32, 22.92, 22.01, 21.31, 16.70; ESI-MS: m/z = 663[M+H]+.
제조 실시예 91, 4-(4-클로로페닐 카바모일)피페라진-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5m)
원료로서 4-(4-클로로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4m)를 사용함으로써, 제조 실시예 81에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 0.45 g을 65%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.33 (d, 2H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.21 (m, 7H, Ar-H), 6.87 (brs, 1H, NH), 6.60 (m, 2H, NH), 5.03 (brs, 1H, NH), 4.61 (d, 1H, J=5.0Hz, CH), 4.54 (m, 1H, CH), 4.25 (m, 1H, CH), 3.48 (m, 8H, CH2), 3.22 (d, 1H, J=5.0Hz, OCH2), 3.05 (m, 2H, CH2), 2.85 (d, 1H, J=5.0Hz, OCH2), 1.50 (m, 8H, CH+CH2+CH3), 1.21 (m, 1H, CH), 0.89 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 697[M+H]+.
제조 실시예 92, 4-(4-메톡시 페닐 카바모일)피페라진-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5n)
원료로서 4-(4-메톡시 페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4n)를 사용함으로써, 제조 실시예 81에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 0.43 g을 62%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.22 (m, 7H, Ar-H), 6.84 (m, 3H, Ar-H+NH), 6.56 (d, 1H, J=5.5Hz, NH), 6.39 (brs, 1H, NH), 4.97 (brs, 1H, NH), 4.57 (m, 2H, CH+CH), 4.25 (m, 1H, CH), 3.78 (s, 3H, CH3), 3.46 (m, 8H, CH2), 3.24 (d, 1H, J=5.0Hz, OCH2), 3.05 (m, 2H, CH2), 2.85 (d, 1H, J=5.0Hz, OCH2), 1.55 (m, 8H, CH+CH2+CH3), 1.24 (m, 1H, CH), 0.89 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 693[M+H]+.
제조 실시예 93, 4-(4-클로로 벤즈아미도)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5o)
원료로서 4-(4-클로로 벤즈아미도)피페리딘-1-오일-Leu(4o)를 사용함으로써, 제조 실시예 81에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 0.38 g을 55%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.70 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 7.41 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 7.21 (m, 5H, Ar-H), 6.80 (brs, 1H, NH), 6.50 (d, 1H, J=7.0Hz, NH), 6.15 (d, 1H, J=5.0Hz, NH), 4.81 (brs, 1H, NH), 4.61 (m, 1H, CH), 4.52 (m, 1H, CH), 4.17 (m, 2H, CH+CH), 3.90 (m, 2H, CH2), 3.19 (d, 1H, J=5.0Hz, OCH2), 3.05 (m, 2H, CH2), 2.93 (m, 2H, CH2), 2.82 (d, 1H, J=5.0Hz, OCH2), 2.03 (m, 2H, CH2), 1.69 (m, 2H, CH2), 1.49 (m, 8H, CH+CH2+CH3), 1.23 (m, 1H, CH), 0.90 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 696[M+H]+.
제조 실시예 94, 4-(4-메톡시 벤즈아미도)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5p)
원료로서 4-(4-메톡시 벤즈아미도)피페리딘-1-오일-Leu(4p)를 사용함으로써, 제조 실시예 81에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 0.45 g을 65%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.72 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 7.24 (m, 5H, Ar-H), 6.92 (d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H), 6.82 (brs, 1H, NH), 6.53 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 6.01 (d, 1H, J=7.0Hz, NH), 4.80 (brs, 1H, NH), 4.62 (q, 1H, J=7.0Hz, CH), 4.53 (m, 1H, CH), 4.19 (m, 2H, CH+CH), 3.87 (m, 5H, CH3+CH2), 3.23 (d, 1H, J=5.0Hz, OCH2), 3.08 (m, 2H, CH2), 2.92 (m, 2H, CH2), 2.83 (d, 1H, J=5.0Hz, OCH2), 2.04 (m, 2H, CH2), 1.65 (m, 2H, CH2), 1.50 (m, 8H, CH+CH2+CH3), 1.25 (m, 1H, CH), 0.90 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 692[M+H]+.
제조 실시예 95, 4-(모폴린-4-오일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5q)
원료로서 4-(모폴린-4-오일)피페리딘-1-오일-Leu(4q)를 사용함으로써, 제조 실시예 81에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 0.38 g을 58%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 7.22 (m, 5H, Ar-H), 6.83 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 6.58 (d, 1H, J=8.0Hz, NH), 4.78 (d, 1H, J=6.5Hz, NH), 4.57 (m, 2H, CH+CH), 4.20 (m, 1H, CH), 3.91 (m, 2H, CH2), 3.68 (m, 4H, CH2), 3.62 (m, 2H, CH2), 3.51 (m, 2H, CH2), 3.28 (d, 1H, J=5.0Hz, OCH2), 3.06 (m, 2H, CH2), 2.83 (m, 3H, OCH2+CH2), 2.62 (m, 1H, CH), 1.72 (m, 4H, CH2), 1.51 (m, 7H, CH3+CH2), 1.22 (m, 2H, CH+CH), 0.89 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 656[M+H]+.
제조 실시예 96, 3-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5r)
원료로서 3-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4r)를 사용함으로써, 제조 실시예 81에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 0.34 g을 52%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 9.52 및 9.50 (s, 1H, 50/50, 피라진-H), 9.27 (m, 1H, NH), 8.33 (m, 1H, 피라진-H), 8.25 및 8.23 (s, 1H, 50/50, 피라진-H), 7.18 (m, 5H, Ar-H), 6.78 및 6.55 (brs, 1H, 50/50, NH), 5.29 (m, 1H, NH), 4.60 (m, 2H, CH+NH), 4.33 (m, 1H, CH), 4.07 (m, 1H, CH), 3.81 및 3.59 (m, 1H, CH2), 3.15 (m, 5H, OCH2+CH2), 2.85 (d, 1H, J=6.0Hz, OCH2), 2.66 (m, 1H, CH), 2.01 (m, 5H, CH2), 1.48 (m, 8H, CH+CH2+CH3), 1.21 (m, 1H, CH), 0.87 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 664[M+H]+.
제조 실시예 97, 3-(4-클로로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤(5s)
원료로서 3-(4-클로로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu(4s)를 사용함으로써, 제조 실시예 81에서와 동일한 절차에 따라 합성 및 사후-처리를 실시하였다. 백색 고체 0.31 g을 45%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 9.03 및 8.98 (s, 1H, 50/50, NH), 7.56 (m, 2H, Ar-H), 7.21 (m, 7H, Ar-H), 6.59 및 5.36 (brs, 1H, 50/50, NH), 6.47 및 5.07 (d, 1H, 50/50, J=8.0Hz, NH), 4.55 (m, 2H, CH+NH), 4.32 (m, 1H, CH), 3.72 (m, 2H, CH+CH2), 3.12 (m, 5H, OCH2+CH2), 2.83 및 2.77 (d, 1H, 50/50, J=5.0Hz, OCH2), 2.51 (m, 1H, CH), 2.02 (m, 5H, CH2), 1.52 (m, 8H, CH+CH2+CH3), 1.22 (m, 1H, CH), 0.87 (m, 12H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 696[M+H]+.
제조 실시예 98, 4-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-사이클로싸이온(5t)
수율은 56%이었다. ESI-MS: m/z = 680.8811[M+H]+
제조 실시예 99, 4-(4-플루오로페닐 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-사이클로싸이온(5u)
수율은 71%이었다. ESI-MS: m/z = 696.8941[M+H]+
제조 실시예 100, 4-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-아지리디논(5v)
수율은 61%이었다. ESI-MS: m/z = 663.8312[M+H]+
제조 실시예 101, 4-(피라진-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-(N-에틸 아지리디논)(5w).
수율은 67%이었다. ESI-MS: m/z = 691.8832[M+H]+
시험 실시예 1, 헤테로사이클로 구조화된 트라이펩타이드 에폭시 케톤 화합물들의 프로테아좀 억제 활성의 시험
실험 방법: 효소의 활성에 대한 다양한 화합물들의 억제를 관찰하기 위해 형광성 기질 Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC를 사용함으로써, 화합물들이 억제 효과를 예비적으로 평가하였다. 인간 프로테아좀 키모트립신-유사 프로테아제는 기질의 서열 Tyr-AMC를 가수분해하여 AMC를 방출할 수 있다. 가수분해성 생성물로서의 AMC의 형광성 흡수는 355 nm의 여기 광 및 460 nm의 방출 광의 조건 하에서 검출되어서, 효소의 활성에 대한 화합물들의 억제가 관찰될 수 있다. 결과들은 표 1에 제시된다.
표 1 - 프로테아좀 CT-L에 대한 화합물들의 억제 활성 및 다발골수종 세포들에 대한 이들의 증식 억제 활성
주: NT - 시험 없음
시험 실시예 2, 다발골수종 세포들에 대한 헤테로사이클로 구조화된 트라이펩타이드 에폭시 케톤 화합물들의 증식 억제 활성의 시험
실험 방법: 세포 생존력(viability)를 다음과 같이 실시된 MTT 방법에 의해 결정하였다. 대수증식기(logarithmic growth phase)에서의 성장된 세포들을 0.01% 트립신으로 소화시키고, 계수하고, 100 ml에 대한 2.0*103/웰의 세포 밀도에서 96-웰 플레이트에서 도말하고, 밤새도록 37℃의 온도에서 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 각각의 화합물들에서, 6개의 농도들의 기울기를 각 농도에 대해 3중으로 설정하였다. 각 농도의 화합물들을 상응하는 세포에 각각 첨가하고, 72시간 동안 37℃의 온도에서 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 5 mg/ml MTT 20 ml를 각 세포에 첨가하였다. 3시간 동안 37℃의 온도에서의 항온처리 후, 상청액을 흡입에 의해 제거하였다. DMSO 100 ml를 해리를 위해 첨가하였다. 690 nm의 기준 파장(L2)으로 SpectraMAX 340을 사용함으로써 550 nm에서의 흡수(L1)를 결정하였다. (L1-L2)의 값들을 여러 농도들에 대해 플로팅하고, 식으로 정합하여서 IC50을 얻었다. 결과들은 표 1에 제시된다.
시험 실시예 3, 다양한 종양 세포들에 대한 헤테로사이클로 구조화된 트라이펩타이드 에폭시 케톤 화합물들의 증식 억제 활성의 시험
실험 방법은 시험 실시예 2를 참조할 수 있으며, 단 RPMI8226 및 NCI-H929의 세포주들을 상응하는 종양 세포들로 교체하였다. 결과들은 표 2에 제시된다.
표 2 - 여러 종양 세포들에 대한 일부 화합물들의 증식 억제 활성
시험 실시예 4, 프로테아좀의 3개의 가수분해성 활성 부위들에 대한 헤테로사이클로 구조화된 일부 트라이펩타이드 에폭시 케톤 화합물들의 선택적 검정
실험 방법은 시험 실시예 1을 참조할 수 있으며, 단 PGPH 및 T-L의 억제 활성들에 대한 시험 기질들을 각각 Z-Leu-Leu-Glu-AMC 및 Bz-Val-Gly-Arg-AMC로 교체하는 것은 제외하였다. 결과들은 표 3에 제시된다.
표 3 - 프로테아좀의 3개의 활성 부위들에 대한 일부 화합물들의 억제 활성 및 선택성
시험 실시예 5, 혈구세포 프로테아좀 CT-L에 대한 헤테로사이클로 구조화된 일부 트라이펩타이드 에폭시 케톤 화합물들의 억제 활성
실험 방법: ICR 마우스로부터 취한 혈액에 항응고제(anticoagulant)를 첨가하였다. 후속적으로, 1.25 μg/mL의 최종 농도의 화합물을 첨가하였다(혈액에 대한 화합물의 부피 비율은 1:50이었다). 40분 동안 항온처리한 후, 샘플을 원심분리하고(1000 rpm, 5분), 상청액을 제거하였다. 용해(lysis)를 위해 2배 부피의 EDTA(5 mM, pH=8.0)를 첨가하였다. 혈액 샘플을 60분 동안 4℃ 회전기에서 회전시킨 후, 원심분리시켜서(6600 rpm, 10분) 바닥에서 침전물을 제거하였다. 용해된 혈액 샘플의 단백질 농도를 결정하였다. 동일한 단백질 농도로 눈금조정한 후, 프로테아좀 활성을 시험하였다. 시험 방법은 시험 실시예 1에서와 동일하였다. 결과들은 도 1에 제시된다.
시험 실시예 6, 정상적인 마우스 급성(acute) 프로테아좀에 대한 헤테로사이클로 구조화된 일부 트라이펩타이드 에폭시 케톤 화합물들의 억제 활성의 시험
실험 방법: 정상적인 ICR 마우스에 1 mg/kg의 투여량으로 정맥 내 투여하였다. 카르필조밉을 포지티브 대조군으로서 사용하고, 생리식염수를 블랭크 대조군으로서 사용하였다. 투여 24시간 후, 마우스의 안와 정맥 얼기(orbital venous plexus)로부터 혈액을 취하였다. 동일한 부피의 생리식염수를 원심분리 동안 혈액 샘플에 첨가하였다(1000 rpm, 5분). 상청액을 폐기하였다. 용해를 위해 2배 부피의 EDTA(5 mM, pH=8.0)를 첨가하였다. 혈액 샘플을 60분 동안 4℃ 회전기에서 회전시킨 후, 원심분리시켜서(6600 rpm, 10분) 바닥에서 침전물을 제거하였다. 용해된 혈액 샘플의 단백질 농도를 결정하였다. 동일한 단백질 농도로 눈금조정한 후, 프로테아좀 활성을 시험하였다. 시험 방법은 시험 실시예 1에서와 동일하였다.
안와(orbital)로부터 혈액을 취한 후, 마우스를 해부하고, 심장을 적출하였다(take out). 한편, 심장 내의 혈액을 제거한 후, 심장을 균질화시키고(homogenate) 원심분리시켰다(6600 rpm, 10분). 단백질 농도를 결정하였다. 동일한 단백질 농도로 눈금조정한 후, 심장 프로테아좀 활성을 시험하였다. 시험 방법은 시험 실시예 1에서와 동일하였다. 결과들은 도 2에 제시된다.
시험 실시예 7, NOD/SCID 종양-함유 마우스에 대한 헤테로사이클로 구조화된 일부 트라이펩타이드 에폭시 케톤 화합물들의 프로테아좀 억제 활성의 시험
실험 방법: NOD/SCID 마우스의 우측 옆구리에서 인간 골수종 RPMI8226 세포주를 1 × 107 세포/마우스의 접종량으로 피하 접종하였다. 이종이식을 형성시킨 후, 실험을 시작하였다.
RPMI 8226 종양 세포들로 접종된 종양-함유 NOD/SCID 마우스를, 하나의 군마다 4마리 마우스로 무작위적으로 중량 기준으로 4개의 군으로 나누었다. 각 군들에게 5 mg/kg의 투여량으로 정맥 내 투여하였다. 카르필조밉을 포지티브 대조군으로서 사용하고, 생리식염수를 블랭크 대조군으로서 사용하였다. 투여 1시간 및 24시간 후, 각각 마우스의 안와 정맥 얼기로부터 혈액을 취하였다. 동일한 부피의 생리식염수를 원심분리 동안 혈액 샘플에 첨가하였다(1000 rpm, 5분). 상청액을 폐기하였다. 용해를 위해 2배 부피의 EDTA(5 mM, pH=8.0)를 첨가하였다. 혈액 샘플을 60분 동안 4℃ 회전기에서 회전시킨 후, 원심분리시켜서(6600 rpm, 10분) 바닥에서 침전물을 제거하였다. 용해된 혈액 샘플의 단백질 농도를 결정하였다. 동일한 단백질 농도로 눈금조정한 후, 프로테아좀 활성을 검정하였다.
1시간 및 24시간의 2개의 시점에서 혈액 샘플을 취한 후, 마우스를 해부하고, 심장, 간 및 종양 조직을 적출하였다. 분쇄한 후, 조직들을 균질화시키고(homogenate) 원심분리시켰다(6600 rpm, 10분). 단백질 농도를 결정하였다. 동일한 단백질 농도로 눈금조정한 후, 조직 프로테아좀 활성들을 검정하였다. 결과들은 도 3에 제시된다.
시험 실시예 8, 인간 골수종 RPMI 8226 NOD/SCID 마우스의 피하 이종이식편에 대한 헤테로사이클로 구조화된 일부 트라이펩타이드 에폭시 케톤 화합물들의 성장 억제 활성의 시험
실험 방법: NOD/SCID 마우스의 우측 옆구리에서 인간 골수종 RPMI8226 세포주를 1 × 107 세포/마우스의 접종량으로 피하 접종하였다. 이종이식을 형성시킨 후, 실험을 시작하였다.
NOD/SCID 마우스의 피하 이종이식의 직경을 버니어 캘리퍼(vernier caliper)로 측정하였다. 종양이 100 내지 300 mm3의 크기까지 성장한 후, 동물들을 무작위적으로 군으로 나누었다. 동일한 부피의 블랭크 용매를 용매 대조군의 군에 투여하였다. 실험 기간 동안, 피하 이종이식편들의 직경들을 1주마다 2회 측정하고, 이와 동시에 마우스를 칭량하였다. 결과들을 표 4 및 도 4에 제시한다.
표 4 - 인간 골수종 RPMI8226 NOD/SCID 마우스의 이종이식편의 종양 중량에 대한 화합물들의 효과
P 값 대 0.5% CMC-Na 군, *p<0.01
Claims (11)
- 하기 식을 갖는 트라이펩타이드 에폭시케톤 화합물 또는 이의 염:
상기 식에서,
R1 및 R3은 아이소뷰틸기이고, R2는 벤질기이며;
R4 및 R5는 각각 H이고;
R6은 메틸기이고;
X는 O이고;
L은이고, 여기서 R은 H이고;
고리 A는 피페리딘이고, R8, R9 및 B1로 이루어진 군으로부터 선택된 것에 의해 선택적으로 치환되고;
R8 및 R9는 각각 H이고;
B1은 부재하고, B2는 N(Rc)이며, 여기서 Rc는 H이고;
B는이고;
R7은 싸이아졸 또는 피리딘이다.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 4-(싸이아졸-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤;
4-(피리딘-2-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤; 또는
4-(피리딘-3-일 카바모일)피페리딘-1-오일-Leu-Phe-Leu-에폭시 케톤인
트라이펩타이드 에폭시케톤 화합물.
- (1) 0 내지 50℃의 반응 온도에서 축합제의 작용 하에서 2 내지 8시간 동안 화합물(6)을 보호된 아미노산과 반응시켜서, 다음 단계에서 직접 사용되는 조생성물로서 화합물(7)을 수득하는 단계로서,
여기서 상기 축합제는 다이사이클로헥실 카보다이이미드/4-다이메틸 아미노 피리딘, 다이사이클로헥실 카보다이이미드/1-하이드록시 벤조트라이아졸 및 N-(3-다이메틸 아미노 프로필)-N'-에틸 카보다이이미드 하이드로클로라이드/1-하이드록시 벤조트라이아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계;
(2) -10 내지 40℃의 반응 온도에서 산성 조건 하에서 0.5 내지 3시간 동안 화합물(7)로부터 Boc 보호기를 탈보호시켜서, 다음 단계에서 직접 사용되는 조생성물을 수득하는 단계로서,
여기서 상기 산성 조건은 에테르 중 HCl의 용액, 에틸 아세테이트 중 HCl의 용액, 메탄올 중 HCl의 용액, 다이옥세인 중 HCl의 용액 또는 트라이플루오로아세트산의 존재 하인 단계;
(3) 단계(2)에서의 반응 조건과 동일한 산성 조건 하에서 화합물(1)로부터 Boc 보호기를 탈보호시켜서, 다음 단계에서 직접 사용되는 조생성물로서 화합물(2)을 수득하는 단계;
(4) -20 내지 0℃의 반응 온도에서 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에서 염기성 조건에서 10분 내지 1시간 동안 아미노산 메틸 에스테르를 트라이포스젠과 반응시켜서 아미노산 메틸 에스테르 아이소시아네이트를 수득하고, 1 내지 6시간 동안 0 내지 50℃의 반응 온도에서 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필 에틸아민의 존재 하에서 염기성 조건에서 상기 아이소시아네이트를 화합물(2)로 축합시켜서, 다음 단계에서 직접 사용되는 조생성물로서 화합물(3)을 수득하는 단계;
(5) 0.5 내지 2시간 동안 0 내지 40℃의 반응 온도 하에서 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨의 존재 하에서 염기성 조건에서 화합물(3)을 가수분해시켜서, 다음 단계에서 직접 사용되는 생성물로서 화합물(4)을 수득하는 단계;
(6) 단계(1)에서와 동일한 축합제의 작용 하에서 화합물(4)를 화합물(8)과 반응시켜서 생성물(5)을 수득하고, 생성된 조생성물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 격리시켜서 순수한 생성물을 수득하는 단계
를 포함하는
트라이펩타이드 에폭시케톤 화합물의 제조방법:
반응식
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, B, B1, B2 및 고리는 제1항에 정의된 것과 동일하다.
- 활성 성분으로서 제1항 또는 제7항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 종양 치료용 약학 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 종양이 혈액 종양, 유방암, 전립선암, 결장암, 자궁경부암, 또는 위암인, 약학 조성물.
- 제10항에 있어서,
상기 혈액 종양은 골수종, 림프종, 또는 백혈병인, 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410122313.4A CN104945470B (zh) | 2014-03-30 | 2014-03-30 | 杂环构建的三肽环氧酮类化合物及制备和应用 |
| CN201410122313.4 | 2014-03-30 | ||
| PCT/CN2015/073989 WO2015149607A1 (zh) | 2014-03-30 | 2015-03-11 | 杂环构建的三肽环氧酮类化合物、其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170010754A KR20170010754A (ko) | 2017-02-01 |
| KR102044904B1 true KR102044904B1 (ko) | 2019-11-14 |
Family
ID=54160585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020167030396A KR102044904B1 (ko) | 2014-03-30 | 2015-03-11 | 헤테로사이클에 의해 구조화된 트라이펩타이드 에폭시케톤 화합물 및 이의 제조방법과 용도 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9856288B2 (ko) |
| EP (1) | EP3127912B1 (ko) |
| JP (1) | JP7100782B2 (ko) |
| KR (1) | KR102044904B1 (ko) |
| CN (1) | CN104945470B (ko) |
| CA (1) | CA2943817C (ko) |
| WO (1) | WO2015149607A1 (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104945470B (zh) * | 2014-03-30 | 2020-08-11 | 浙江大学 | 杂环构建的三肽环氧酮类化合物及制备和应用 |
| CN105949279A (zh) * | 2016-04-27 | 2016-09-21 | 浙江大学 | 蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物的制备方法 |
| CN107417767B (zh) * | 2016-08-18 | 2021-09-03 | 杭州市西溪医院 | 哌啶或哌嗪构建的二肽化合物、其制备方法和应用 |
| CN108191957B (zh) * | 2017-12-30 | 2021-05-04 | 浙江大学 | 三肽大环衍生物及其制备方法和应用 |
| US11667039B2 (en) * | 2019-01-31 | 2023-06-06 | Toyota Research Institute, Inc. | Systems and methods for estimating shape, contact forces, and pose of objects manipulated by robots having compliant contact and geometry sensors |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992013549A1 (en) * | 1991-02-07 | 1992-08-20 | Research Corporation Technologies, Inc. | Inhibition of cell proliferation by hydrophobic peptides |
| DK2623113T3 (en) * | 2005-11-09 | 2017-07-17 | Onyx Therapeutics Inc | Enzyme inhibition compound |
| TWI504598B (zh) * | 2009-03-20 | 2015-10-21 | Onyx Therapeutics Inc | 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑 |
| US8455431B2 (en) * | 2011-02-18 | 2013-06-04 | Trustees of Dartmout College | Inhibitors of the trypsin-like site of the proteasome and methods of use thereof |
| KR20220088949A (ko) * | 2012-05-08 | 2022-06-28 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 펩티드 프로테아좀 억제제 제제화를 위한 사이클로덱스트린 복합체화 방법 |
| AR087863A1 (es) * | 2012-05-08 | 2014-04-23 | Onyx Therapeutics Inc | Procedimientos para la formacion de complejos de ciclodextrina para formular inhibidores del proteasoma peptidico |
| CN103360348B (zh) * | 2013-07-25 | 2015-06-24 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 一种Carfilzomib中间体及其制备方法和制备Carfilzomib的方法 |
| CN104945470B (zh) * | 2014-03-30 | 2020-08-11 | 浙江大学 | 杂环构建的三肽环氧酮类化合物及制备和应用 |
-
2014
- 2014-03-30 CN CN201410122313.4A patent/CN104945470B/zh active Active
-
2015
- 2015-03-11 CA CA2943817A patent/CA2943817C/en active Active
- 2015-03-11 EP EP15773896.4A patent/EP3127912B1/en active Active
- 2015-03-11 US US15/301,081 patent/US9856288B2/en active Active
- 2015-03-11 JP JP2016560472A patent/JP7100782B2/ja active Active
- 2015-03-11 WO PCT/CN2015/073989 patent/WO2015149607A1/zh active Application Filing
- 2015-03-11 KR KR1020167030396A patent/KR102044904B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| H.-J. Zhou 등, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.52, No.9, p.3028-3038 (2009.04.06.)* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015149607A1 (zh) | 2015-10-08 |
| KR20170010754A (ko) | 2017-02-01 |
| CN104945470B (zh) | 2020-08-11 |
| US9856288B2 (en) | 2018-01-02 |
| US20170022250A1 (en) | 2017-01-26 |
| JP7100782B2 (ja) | 2022-07-14 |
| CN104945470A (zh) | 2015-09-30 |
| EP3127912A1 (en) | 2017-02-08 |
| JP2017512812A (ja) | 2017-05-25 |
| EP3127912A4 (en) | 2017-11-22 |
| CA2943817A1 (en) | 2015-10-08 |
| CA2943817C (en) | 2021-03-09 |
| EP3127912B1 (en) | 2021-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102044904B1 (ko) | 헤테로사이클에 의해 구조화된 트라이펩타이드 에폭시케톤 화합물 및 이의 제조방법과 용도 | |
| CN111801327B (zh) | 苯甲酰胺化合物 | |
| CN1839139B (zh) | 蛋白酶体抑制剂及其使用方法 | |
| US20210292298A1 (en) | Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor | |
| CN101928329B (zh) | 三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用 | |
| JP6871310B2 (ja) | ジペプチド及びトリペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤 | |
| ES2876287T3 (es) | Derivados del ácido borónico. | |
| US20070021354A1 (en) | HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis | |
| ES2748434T3 (es) | Dipéptidos como inhibidores de inmunoproteasomas humanos | |
| EA007410B1 (ru) | N-аминоацетилпирролидин-2-карбонитрилы и их применение в качестве ингибиторов ddp-iv | |
| BRPI0906094B1 (pt) | composto | |
| ES2968443T3 (es) | Derivados de ácido borónico | |
| US20230150974A1 (en) | Compounds and uses thereof | |
| WO2002096933A1 (en) | 2-{[n-(2-amino-3-(heteroaryl or aryl)propionyl)-aminoacyl]-amino}-alkylboronic acid derivatives | |
| KR20180021820A (ko) | Ido 억제제 | |
| EP4043467A1 (en) | Class of functional molecules targeting proteolysis pathways, preparation and application thereof | |
| WO2014175699A1 (ko) | 벤지딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 c형 간염 바이러스에 의한 간질환 치료용 약학적 조성물. | |
| EP1845104A1 (en) | Par-2 agonist | |
| RU2629750C2 (ru) | НОВЫЕ ДИСПИРО-ИНДОЛИНОНЫ, ИНГИБИТОРЫ MDM2/p53 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
| US20040204591A1 (en) | HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis | |
| KR102025415B1 (ko) | C형 간염 바이러스 억제 화합물, 약학 조성물 및 그 응용 | |
| JP2011503215A (ja) | 新規の免疫調節ペプチド、その組成物およびその使用 | |
| WO2015069766A1 (en) | Dupa-indenoisoquinoline conjugates | |
| CN108191957A (zh) | 三肽大环衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110577517B (zh) | 甲基吲哚和芳香氨基酸修饰的2,5-二酮哌嗪,其合成,活性和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) |