CN104327050B - 一种吖啶酰胺基硫脲类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吖啶酰胺基硫脲类衍生物及其制备方法和用途，其具有结构式：
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及抗肿瘤药物技术领域，具体是一种吖啶酰胺基硫脲类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症已上升为仅次于心血管疾病的人类第二大“杀手”疾病。癌症和心血管疾病已经成为死亡的首要原因。癌症的防治与研究具有十分重要的意义。
吖啶化合物是一类重要的有机合成中间体，其衍生物表现出重要的生物活性，对癌细胞具有良好的抑制作用，可作为DNA嵌入剂和抗癌先导化合物等应用于新药研究中。人们已从天然产物中提取或采用化学合成的方法获得了大量的吖啶类化合物，研究了它们的药理活性和作用机理。为了改进它对DNA的亲和性能、多种酶的抑制性能和细胞毒性等，对其结构改造进行了不断的探索与改进。酰氨基硫脲类化合物是一类重要的有机硫化合物，它们不仅是用途广泛的有机合成中间体，而且具有很多重要的生物活性，如抗病毒、抗菌、抗结核、抗癌、除草、杀虫以及促进植物生长等。
发明内容
本发明的目的在于根据现有吖啶和酰氨基硫脲类化合物的研究，提供一种吖啶酰胺基硫脲类衍生物及其制备方法和用途。
本发明提供的技术方案为：
一种吖啶酰胺基硫脲类衍生物，其具有结构式(Ⅵ)：
理化性质：橙黄色固体，m.p.200-206℃；
1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ:11.26(br,s,1H,-NH),10.41(br,s,1H,-NH),10.22(br,s,1H,-NH),8.80(s,2H,ArH),8.05～8.15(m,3H,ArH),7.93(s,2H,ArH),7.77(t,1H,ArH),7.63(t,1H,ArH),8.15(d,1H,J＝8.40Hz,ArH),8.04(s,1H,ArH),7.83(t,1H,ArH),7.53(d,1H,J＝9.20Hz,ArH),7.45(s,1H,ArH),4.02(s,3H,-OCH3)；
IR(KBr)ν:3108,2948(N—H,芳杂环-C—H伸缩振动),1695(-C＝O),1403～1632(芳杂环的伸缩振动),1291(C＝S)cm-1。
本发明的另一个目的是提供所述吖啶酰胺基硫脲类衍生物的制备方法，所述吖啶酰胺基硫脲类衍生物的合成路线如下：
具体制备方法如下：
步骤一：将5-6重量份的邻溴苯甲酸(Ⅰ)、4-5重量份的甲氧基苯胺(Ⅱ)、7-8重量份的碳酸钾和0.1-0.5重量份的铜粉混合，再加入20-30重量份的异戊醇作为溶剂，在130-150℃下回流搅拌1.5-2.5h；反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加500-700重量份水，75-85℃下反应15-25min，趁热过滤，洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH＝2，析出大量淡绿色沉淀，抽滤，所得固体用氯仿重结晶，得到化合物N-(对甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸(Ⅲ)；
步骤二：将4-5重量份的N-(对甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸(Ⅲ)及20-25重量份三氯氧磷混合，于10-20min内油浴上将反应物加热至85-90℃；当发生剧烈反应时，立即撤去热浴；若反应过于猛烈，可用冷水冷却烧瓶，待沸腾趋缓，油浴温度升高至135-140℃，反应1.5-2.5h。反应结束后，减压蒸除过量三氯氧磷，剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中，用氯仿和氨水混合物洗涤烧瓶，分离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取，合并氯仿提取液，无水氯化钙干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，得到化合物2-甲氧基-9-氯吖啶(Ⅳ)；
步骤三：将1-1.5重量份的2-甲氧基-9-氯吖啶(Ⅳ)与35-45重量份的丙酮，回流溶解后加入0.5-1重量份的NaSCN和0.1-0.2重量份的四丁基溴化铵，反应0.8-1.5h后，有亮黄色针状晶体析出，抽滤，水洗涤后得到化合物2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯(Ⅴ)；
步骤四：将0.2-0.8重量份的2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯(Ⅴ)加入到40-50重量份的无水乙醇中，后加入0.2-0.4重量份的异烟酰肼，反应过程中有大量固体析出，回流20-40min后停止反应，冷却抽滤得目标产物2-甲氧基-9-吖啶(吡啶酰胺基)硫脲(Ⅵ)。
本发明的另一个目的是提供一种所述吖啶酰胺基硫脲类衍生物的用途，用于制备抗肿瘤的药物。
本发明的有益效果：(1)吖啶化合物是一类重要的有机合成中间体，其衍生物表现出重要的生物活性，对癌细胞具有良好的抑制作用，酰氨基硫脲类化合物也具有很多重要的生物活性，如抗病毒、抗菌、抗结核、抗癌、除草、杀虫以及促进植物生长等。根据活性叠加的原理，本发明以吖啶为母体，邻溴苯甲酸和对甲氧基苯胺为原料经四步反应合成了目标产物2-甲氧基-9-吖啶(吡啶酰胺基)硫脲，该结构既具有吖啶的母体结构，又含酰氨基硫脲活性结构，增强母体的抗肿瘤活性。(2)本发明的吖啶酰胺基硫脲类衍生物具有强的抗肿瘤活性，可在制备抗肿瘤药物中应用，该药物可以制成药学上的常见剂型，包括制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
具体实施方式
实施例一
一种吖啶酰胺基硫脲类衍生物，其具有结构式(Ⅵ)：
所述的吖啶酰胺基硫脲类衍生物，所述吖啶酰胺基硫脲类衍生物的合成路线如下：
具体制备方法如下：
步骤一：将5g的邻溴苯甲酸(Ⅰ)、4g的甲氧基苯胺(Ⅱ)、7g的碳酸钾和0.1g的铜粉混合，再加入20g的异戊醇作为溶剂，在130℃下回流搅拌1.5h；反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加500g水，75℃下反应15min，趁热过滤，洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH＝2，析出大量淡绿色沉淀，抽滤，所得固体用氯仿重结晶，得到化合物N-(对甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸(Ⅲ)；
步骤二：将4g的N-(对甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸(Ⅲ)及20g三氯氧磷混合，于10min内油浴上将反应物加热至85℃；当发生剧烈反应时，立即撤去热浴。若反应过于猛烈，可用冷水冷却烧瓶，待沸腾趋缓，油浴温度升高至135℃，反应1.5h；反应结束后，减压蒸除过量三氯氧磷，剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中，用氯仿和氨水混合物洗涤烧瓶，分离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取，合并氯仿提取液，无水氯化钙干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，得到化合物2-甲氧基-9-氯吖啶(Ⅳ)；
步骤三：将1g的2-甲氧基-9-氯吖啶(Ⅳ)与35g的丙酮，回流溶解后加入0.5g的NaSCN和0.1g的四丁基溴化铵，反应0.8h后，有亮黄色针状晶体析出，抽滤，水洗涤后得到化合物2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯(Ⅴ)；
步骤四：将0.2g的2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯(Ⅴ)加入到40g的无水乙醇中，后加入0.2g的异烟酰肼，反应过程中有大量固体析出，回流20min后停止反应，冷却抽滤得目标产物2-甲氧基-9-吖啶(吡啶酰胺基)硫脲(Ⅵ)。实施例二
一种吖啶酰胺基硫脲类衍生物，其具有结构式(Ⅵ)：
所述的吖啶酰胺基硫脲类衍生物，所述吖啶酰胺基硫脲类衍生物的合成路线如下：
具体制备方法如下：
步骤一：将6g的邻溴苯甲酸(Ⅰ)、5g的甲氧基苯胺(Ⅱ)、8g的碳酸钾和0.5g的铜粉混合，再加入30g的异戊醇作为溶剂，在150℃下回流搅拌2.5h；反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加700重量份水，85℃下反应25min，趁热过滤，洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH＝2，析出大量淡绿色沉淀，抽滤，所得固体用氯仿重结晶，得到化合物N-(对甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸(Ⅲ)；
步骤二：将5g的N-(对甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸(Ⅲ)及25g的三氯氧磷混合，于20min内油浴上将反应物加热至90℃；当发生剧烈反应时，立即撤去热浴；若反应过于猛烈，可用冷水冷却烧瓶，待沸腾趋缓，油浴温度升高至140℃，反应2.5h；反应结束后，减压蒸除过量三氯氧磷，剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中，用氯仿和氨水混合物洗涤烧瓶，分离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取，合并氯仿提取液，无水氯化钙干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，得到化合物2-甲氧基-9-氯吖啶(Ⅳ)；
步骤三：将1.5g的2-甲氧基-9-氯吖啶(Ⅳ)与45g的丙酮，回流溶解后加入1g的NaSCN和0.2g的四丁基溴化铵，反应1.5h后，有亮黄色针状晶体析出，抽滤，水洗涤后得到化合物2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯(Ⅴ)；
步骤四：将0.8g的2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯(Ⅴ)加入到50g的无水乙醇中，后加入0.4g的异烟酰肼，反应过程中有大量固体析出，回流40min后停止反应，冷却抽滤得目标产物2-甲氧基-9-吖啶(吡啶酰胺基)硫脲(Ⅵ)。实施例三
一种吖啶酰胺基硫脲类衍生物，其具有结构式(Ⅵ)：
所述的吖啶酰胺基硫脲类衍生物，所述吖啶酰胺基硫脲类衍生物的合成路线如下：
具体制备方法如下：
步骤一：将5.2g的邻溴苯甲酸(Ⅰ)、4.2g的甲氧基苯胺(Ⅱ)、7.5g的碳酸钾和0.3g的铜粉混合，再加入24.3g的异戊醇作为溶剂，在140℃下回流搅拌2h；反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加600g水，80℃下反应20min，趁热过滤，洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH＝2，析出大量淡绿色沉淀，抽滤，所得固体用氯仿重结晶，得到化合物N-(对甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸(Ⅲ)；
步骤二：将4.4g的N-(对甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸(Ⅲ)及24g的三氯氧磷混合，于15min内油浴上将反应物加热至88℃；当发生剧烈反应时，立即撤去热浴。若反应过于猛烈，可用冷水冷却烧瓶，待沸腾趋缓，油浴温度升高至138℃，反应2h；反应结束后，减压蒸除过量三氯氧磷，剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中，用氯仿和氨水混合物洗涤烧瓶，分离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取，合并氯仿提取液，无水氯化钙干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，得到化合物2-甲氧基-9-氯吖啶(Ⅳ)；
步骤三：将1.2g的2-甲氧基-9-氯吖啶(Ⅳ)与39.4g的丙酮，回流溶解后加入0.81的NaSCN和0.15g的四丁基溴化铵，反应1h后，有亮黄色针状晶体析出，抽滤，水洗涤后得到化合物2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯(Ⅴ)；
步骤四：将0.53g的2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯(Ⅴ)加入到47g的无水乙醇中，后加入0.27g的异烟酰肼，反应过程中有大量固体析出，回流30min后停止反应，冷却抽滤得目标产物2-甲氧基-9-吖啶(吡啶酰胺基)硫脲(Ⅵ)。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性及其应用。
采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。将得到的2-甲氧基-9-吖啶(吡啶酰胺基)硫脲与胃癌MGC-803细胞株作用时间24小时，结果如表1所示。表12-甲氧基-9-吖啶(吡啶酰胺基)硫脲对肿瘤细胞株的半数有效浓度(IC50)
| 细胞株 | MGC-803 |
| IC50(ug/mL) | 10.89±1.82 |
从表1的结果可以看出，本发明的2-甲氧基-9-吖啶(吡啶酰胺基)硫脲经体外抗肿瘤实验表明，该化合物具有强的抗肿瘤活性。
Claims (3)
1.一种吖啶酰胺基硫脲类衍生物，其特征在于，其具有结构式(Ⅵ)：
2.权利要求1所述的吖啶酰胺基硫脲类衍生物的制备方法，其特征在于，所述吖啶酰胺基硫脲类衍生物的合成路线如下：
具体制备方法如下：
步骤一：将5-6重量份的邻溴苯甲酸(Ⅰ)、4-5重量份的甲氧基苯胺(Ⅱ)、7-8重量份的碳酸钾和0.1-0.5重量份的铜粉混合，再加入20-30重量份的异戊醇作为溶剂，在130-150℃下回流搅拌1.5-2.5h；反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加500-700重量份水，75-85℃下反应15-25min，趁热过滤，洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH＝2，析出大量淡绿色沉淀，抽滤，所得固体用氯仿重结晶，得到化合物N-(对甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸(Ⅲ)；
步骤二：将4-5重量份的N-(对甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸(Ⅲ)及20-25重量份三氯氧磷混合，于10-20min内油浴上将反应物加热至85-90℃；当发生剧烈反应时，立即撤去热浴；若反应过于猛烈，可用冷水冷却烧瓶，待沸腾趋缓，油浴温度升高至135-140℃，反应1.5-2.5h；反应结束后，减压蒸除过量三氯氧磷，剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中，用氯仿和氨水混合物洗涤烧瓶，分离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取，合并氯仿提取液，无水氯化钙干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，得到化合物2-甲氧基-9-氯吖啶(Ⅳ)；
步骤三：将1-1.5重量份的2-甲氧基-9-氯吖啶(Ⅳ)与35-45重量份的丙酮，回流溶解后加入0.5-1重量份的NaSCN和0.1-0.2重量份的四丁基溴化铵，反应0.8-1.5h后，有亮黄色针状晶体析出，抽滤，水洗涤后得到化合物2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯(Ⅴ)；
步骤四：将0.2-0.8重量份的2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯(Ⅴ)加入到40-50重量份的无水乙醇中，后加入0.2-0.4重量份的异烟酰肼，反应过程中有大量固体析出，回流20-40min后停止反应，冷却抽滤得目标产物2-甲氧基-9-吖啶(吡啶酰胺基)硫脲(Ⅵ)。
3.权利要求1所述的吖啶酰胺基硫脲类衍生物的用途，其特征在于，用于制备抗肿瘤的药物。
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