CN113045494B - 吡啶酮衍生物及其在制备预防和/或治疗结核分枝杆菌所引起的结核病的药物中的用途 - Google Patents

吡啶酮衍生物及其在制备预防和/或治疗结核分枝杆菌所引起的结核病的药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN113045494B
CN113045494B CN202110336209.5A CN202110336209A CN113045494B CN 113045494 B CN113045494 B CN 113045494B CN 202110336209 A CN202110336209 A CN 202110336209A CN 113045494 B CN113045494 B CN 113045494B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
tuberculosis
preparation
esi
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110336209.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113045494A (zh
Inventor
高超
余洛汀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
West China Hospital of Sichuan University
Original Assignee
West China Hospital of Sichuan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by West China Hospital of Sichuan University filed Critical West China Hospital of Sichuan University
Priority to CN202110336209.5A priority Critical patent/CN113045494B/zh
Publication of CN113045494A publication Critical patent/CN113045494A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113045494B publication Critical patent/CN113045494B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种吡啶酮衍生物及其在制备预防和/或治疗结核分枝杆菌所引起的结核病的药物中的用途，属于制药领域。该吡啶酮衍生物的结构如式(I)所示。实验结果表明，本发明提供的吡啶酮衍生物能够特异性的抑制结核分枝杆菌的活性，且毒副作用小，能够用来制备抗结核分枝杆菌的药物，还能够用来制备预防和/或治疗结核病的药物，为治疗结核病(特别是耐药结核病)药物提供了一种新的选择。

Description

吡啶酮衍生物及其在制备预防和/或治疗结核分枝杆菌所引 起的结核病的药物中的用途
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种吡啶酮衍生物及其在制备预防和/或治疗结核分枝杆菌所引起的结核病的药物中的用途。
背景技术
结核病(TB)是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病，是人类历史上患病率和死亡率最高的传染性疾病之一。结核病主要通过空气经呼吸道传播，以肺结核为主；结核杆菌几乎可以在身体任何部位引起疾病，被称为白色瘟疫。肺结核病人的主要症状包括咳嗽、发烧、盗汗和体重减轻等，感染者如果抵抗力下降或出现耐药时，可导致病情恶化，呼吸极为困难，最终死于肺咯血。根据世界卫生组织(WHO)的统计分析，全世界约1/3的人口感染了结核分枝杆菌，成为全球性的公共卫生问题。
目前一线抗结核药物主要有异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺，但是在药物的选择压力下，结核杆菌出现耐药菌株，中国有四分之一的活动型结核病人对异烟肼和利福平耐药。在医疗行业中，耐药结核病(drug-resistant tuberculosis，DR-TB)主要是指患者所感染的结核分枝杆菌对于抗结核药物具有耐药性的情况，耐药结核病是结核病控制的重中之重。根据结核分枝杆菌对药物耐药的数目和种类将耐药结核病分为单耐药、多耐药、耐多药和广泛耐药结核病，其中耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)因其治愈率低，全球平均水平仅维持在55％左右，被世界卫生组织确定为全球结核病控制的三大挑战之一。
虽然有多种治疗方式可以治疗结核病，但化学治疗被认为是治疗耐药结核病最重要的手段。近年来两个新型的抗结核小分子TMC207和OPC67683先后上市，但是由于其在临床上表现出的毒副作用及耐药问题，它们能否在临床上被广泛应用到耐药结核病的治疗中仍需进一步评估。
因此，开发毒副作用小的新型抗结核杆菌分子对治疗结核病，特别是治疗耐药结核病具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡啶酮衍生物及其在制备预防和/或治疗结核分枝杆菌所引起的结核病的药物中的用途。
本发明提供了一种式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘代化合物：
Figure BDA0002997823220000021
其中，R1、R2、R3各自独立的选自氢、卤代或未取代的C1～6烷基、卤代或未取代的C1～6烷氧基、卤素、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、5～6元芳基、5～6元杂芳基；或者，R1、R2、R3中的一个选自氢、卤代或未取代的C1～6烷基、卤代或未取代的C1～6烷氧基、卤素、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、5～6元芳基、5～6元杂芳基，另外两个连接成环；
R5选自被1～5个取代基取代或未取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、
Figure BDA0002997823220000022
联环烷基、杂联环基；Y选自无、CRy1Ry2、O或S；Ry1、Ry2各自独立的选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基；所述取代基各自独立的选自卤代或未取代的C1～6烷基、卤代或未取代的C1～6烷氧基、NR1aR1b、卤素或硝基；R1a、R1b各自独立的选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基；
X选自L1Q，Q选自CONH、NHCO、CO、NH、COONH、O、S、SO2NH、NHSO2，L1选自0～3个亚甲基；
n选自0～3的整数；
且式(I)所示化合物不为
Figure BDA0002997823220000023
进一步地，所述化合物的结构如式(II)所示：
Figure BDA0002997823220000024
其中，A环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基、
Figure BDA0002997823220000025
联环烷基、杂联环基；Y选自无、亚甲基、O或S；
m选自0～5的整数；
R4各自独立的选自氢、卤代或未取代的C1～6烷基、卤代或未取代的C1～6烷氧基、NR1aR1b、卤素或硝基；R1a、R1b各自独立的选自氢、C1～6烷基；
X选自L1Q，Q选自CONH、NHCO、CO、NH、COONH、O、S、SO2NH、NHSO2，L1选自0～1个亚甲基；
n选自0或1；
a选自1～3的整数；
R1选自氢、卤代或未取代的C1～6烷基、卤代或未取代的C1～6烷氧基、卤素。
进一步地，所述化合物的结构如式(II-1)、式(II-2)、式(II-3)、式(II-4)、式(II-5)、式(II-6)或式(II-7)所示：
Figure BDA0002997823220000031
其中，m选自0～3的整数；
R4各自独立的选自氢、卤代或未取代的C1～4烷基、卤代或未取代的C1～4烷氧基、NR1aR1b、卤素或硝基；R1a、R1b各自独立的选自氢、C1～4烷基；
R1选自氢、卤代或未取代的C1～4烷基、卤代或未取代的C1～4烷氧基、卤素；
Y选自无、亚甲基、O或S；
E选自CH2或N；
F选自CH、O或S。
进一步地，所述化合物的结构如式(III)所示：
Figure BDA0002997823220000041
其中，C环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基、5～6元饱和环烷基、5～6元饱和杂环基；
n选自0或1；
R3选自氢、卤代或未取代的C1～6烷基、卤代或未取代的C1～6烷氧基、卤素；
B环选自被0～5个R6取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、
Figure BDA0002997823220000042
联环烷基、杂联环基；Y选自无、亚甲基、O或S；；
R6各自独立的选自氢、卤代或未取代的C1～6烷基、卤代或未取代的C1～6烷氧基、NR1aR1b、卤素或硝基；R1a、R1b各自独立的选自氢、C1～6烷基。
进一步地，所述化合物的结构如式(III-1)或式(III-2)所示：
Figure BDA0002997823220000043
其中，R3选自氢、卤代或未取代的C1～4烷基、卤代或未取代的C1～4烷氧基、卤素；
B环选自被0～3个R6取代的以下基团：吡啶基、苯基、
Figure BDA0002997823220000044
Figure BDA0002997823220000045
其中，G选自O或S；
R6各自独立的选自氢、卤代或未取代的C1～4烷基、卤代或未取代的C1～4烷氧基、NR1aR1b、卤素或硝基；R1a、R1b各自独立的选自氢、C1～4烷基。
进一步地，所述化合物的结构如式(IV)所示：
Figure BDA0002997823220000051
其中，D环选自被0～5个R7取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、
Figure BDA0002997823220000052
联环烷基、杂联环基；Y选自无、亚甲基、O或S；；
R7各自独立的选自氢、卤代或未取代的C1～6烷基、卤代或未取代的C1～6烷氧基、NR1aR1b、卤素或硝基；R1a、R1b各自独立的选自氢、C1～6烷基；
n选自0或1；
R1、R2、R3各自独立的选自氢、卤代或未取代的C1～6烷基、卤代或未取代的C1～6烷氧基、卤素、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、5～6元芳基、5～6元杂芳基。
进一步地，所述化合物的结构如式(IV-1)、式(IV-2)、式(IV-3)或式(IV-4)所示：
Figure BDA0002997823220000053
其中，K选自O或S；
p选自0～3的整数；
R7各自独立的选自氢、卤代或未取代的C1～4烷基、卤代或未取代的C1～4烷氧基、NR1aR1b、卤素或硝基；R1a、R1b各自独立的选自氢、C1～4烷基；
R1选自氢、卤代或未取代的C1～4烷基、卤代或未取代的C1～4烷氧基、卤素、3～6元饱和环烷基、苯环；
R2选自氢、卤代或未取代的C1～4烷基、卤代或未取代的C1～4烷氧基、卤素，优选为氢；
R3选自氢、卤代或未取代的C1～4烷基、卤代或未取代的C1～4烷氧基、卤素，优选为C1～2烷基。
进一步地，所述化合物的结构选自：
Figure BDA0002997823220000061
Figure BDA0002997823220000071
Figure BDA0002997823220000081
Figure BDA0002997823220000091
本发明还提供了一种抗结核分支杆菌的药物，它是以上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘代化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
本发明还提供了上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘代化合物在制备抗菌药物中的用途，优选的，所述抗菌药物为抗结核分支杆菌的药物。
本发明还提供了上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘代化合物在制备预防和/或治疗由结核分支杆菌引起的疾病的药物中的用途。
进一步地，所述疾病为结核病。
进一步地，所述结核病为耐药结核病，所述耐药结核病为单耐药结核病、多耐药结核病、耐多药结核病或广泛耐药结核病。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，C1～6烷基是指包含1～6个碳原子的直链或支链的烷基。
本文“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。
本发明中，“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
“联环烷基”指多环的环烷基，且该多环的环烷基中有两个环由一个单键连接。例如：
Figure BDA0002997823220000101
“杂联环基”指多环的基团，多环中有两个环由一个单键连接，且该两个环中至少含有一个杂环。例如：
Figure BDA0002997823220000102
“氘代化合物”指化合物中的一个或多个氢被氘取代后得到的化合物。
卤素为氟、氯、溴或碘。
“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
本发明中所述药效上可接受的盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
实验结果表明，本发明提供的化合物能够特异性的抑制结核分枝杆菌的活性，且毒副作用小，能够用来制备抗结核分枝杆菌的药物，本发明为抗结核分枝杆菌的药物提供了一种新的选择。
本领域技术人员公知的，结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病。本发明提供的化合物还能够用来制备预防和/或治疗结核病的药物，为治疗结核病(特别是耐药结核病)药物提供了一种新的选择。
本发明提供的化合物制备方法简单，条件温和，适合工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1制备4’-氟-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-[1,1’-联苯]-4-甲酰胺(化合物1)
按照以下路线，合成化合物1：
Figure BDA0002997823220000111
1.1、合成乙酰环己酮(即中间体1m)：
将环己酮(29.50g)和吗啉(31.45g)混合后加入溶剂甲苯(150mL)，搅拌下加入对甲苯磺酸(0.53g)，缓慢加热至120℃。用分水器分离反应产生的水分，当分离出6.00mL水时，停止反应，将反应体系自然逐渐冷却至室温，减压除去溶剂得深黄色粘稠液体。将该液体溶于二氯甲烷中，搅拌下降温至0℃，加入50.00mL三乙胺，搅拌5min。将24.00mL乙酰氯用二氯甲烷稀释后缓慢滴入反应体系中，有大量白色烟产生。滴毕，0℃下搅拌30min后转移至室温搅拌10h。TLC检测，2,4-二硝基苯肼显色显示烯胺已反应完全，将反应体系再次冷却到0℃，搅拌下逐滴加入盐酸水溶液47mL(浓盐酸/水＝1/1)，反应体系逐渐变为黑色浑浊。滴毕，逐渐加热至体系回流。反应2小时后，逐渐冷却至室温并分离有机层。水层用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机液，减压除去溶剂二氯甲烷，得粗品乙酰环己酮(即中间体1m)31.23g。
1.2、合成中间体1n：
将乙酰环己酮(31.23g)与氰基乙酰胺(20.00g)混合后溶解于50mL无水乙醇中。搅拌下加入三乙烯二胺(41.27g)，逐渐加热至40℃，反应10h，有大量白色固体析出。TLC检测，三氯化铁显色显示乙酰环己酮反应完全后，趁热过滤，20mL无水乙醇洗涤滤饼。滤饼柱层析分离后得到黄色固体中间体1n。
1.3、合成中间体1a：
将该黄色中间体1n(38.21g)、雷尼镍(35.74g)、乙醇(50.00mL)和氨的乙醇溶液混合，氢气置换后体系密封，搅拌升温至40℃并通入氢气。反应10h后，TLC检测反应完全。将反应体系逐渐冷却至室温，小心过滤出雷尼镍，减压除去溶剂得墨绿色油状物。柱色谱分离纯化得到中间体1a(32.86mg)产率：78.03％。
1.4、合成化合物1：
称取4’-氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸(190.12mg)、HOBT(202.68mg)、EDCI(287.55mg)溶于20mL二氯甲烷中，超声1min，得白色浑浊液。搅拌下滴加N-甲基吗啉1mL，反应体系变为淡黄色澄清溶液。室温搅拌30min后，将中间体1a(211.34mg)溶于10mL二氯甲烷中，逐滴加入反应体系中，反应体系变为黄色浑浊。室温搅拌7h，TLC监测4-三氟甲基苯甲酸反应完全。停止反应，过滤，滤液水洗涤(20mL×1)。水相用二氯甲烷萃取(10ml×2),合并有机相，用稀盐酸(1M)洗涤(15mL×1)，饱和氯化钠洗涤(15mL×1),无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压除去溶剂，柱层析(V二氯甲烷/V甲醇50/1)分离得到目标产物粉末状固体，即化合物1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.35(t,J＝4.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.73(dd,J＝7.6,1.2Hz,2H),7.70-7.64(m,2H),4.30(d,J＝4.9Hz,2H),2.71(s,2H),2.38(s,2H),2.11(s,3H),1.64(s,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 413.2,found413.1.
实施例2制备N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺(化合物2)
Figure BDA0002997823220000121
按照实施例1的方法合成中间体1a，然后参照实施例1步骤1.4的方法，将原料替换为4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸，制得化合物2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.49(t,J＝4.7Hz,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,2H),7.91-7.75(m,4H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),4.36(d,J＝4.6Hz,2H),2.70(s,2H),2.38(s,2H),2.11(s,3H),1.63(s,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 479.2,found479.1.
实施例3制备4'-(二甲氨基)-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺(化合物3)
Figure BDA0002997823220000131
按照实施例1的方法合成中间体1a，然后参照实施例1步骤1.4的方法，将原料替换为4'-(二甲氨基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸，制得化合物3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.37(t,J＝4.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),7.00-6.91(m,2H),6.76(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.36(d,J＝4.7Hz,2H),2.96(s,6H),2.72(s,2H),2.38(s,2H),2.12(s,3H),1.63(s,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 438.2,found 438.2.
实施例4制备4’-甲氧基-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-[1,1’-联苯]-4-甲酰胺(化合物4)
Figure BDA0002997823220000132
按照实施例1的方法合成中间体1a，然后参照实施例1步骤1.4的方法，将原料替换为4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-羧酸，制得化合物4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.77(d,J＝5.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(dd,J＝11.2,8.6Hz,4H),7.04(d,J＝8.9Hz,2H),4.40(d,J＝4.8Hz,2H),3.80(s,3H),2.82(s,2H),2.44(s,2H),2.21(s,3H),1.67(t,J＝3.5Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 425.1,found 425.1.
实施例5制备3’-甲氧基-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-[1,1’-联苯]-4-甲酰胺(化合物5)
Figure BDA0002997823220000133
按照实施例1的方法合成中间体1a，然后参照实施例1步骤1.4的方法，将原料替换为3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-羧酸，制得化合物5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.44(d,J＝5.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(dd,J＝11.2,8.6Hz,2H),7.44(d,J＝8.9Hz,1H),7.29(dd,1H),7.13(m,2H),4.40(d,J＝4.8Hz,2H),3.82(s,3H),2.80(s,2H),2.42(s,2H),2.25(s,3H),1.64(t,J＝3.5Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 425.2,found 425.1.
实施例6制备3'，5'-二甲氧基-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺(化合物6)
Figure BDA0002997823220000141
按照实施例1的方法合成中间体1a，然后参照实施例1步骤1.4的方法，将原料替换为3'，5'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-羧酸，制得化合物6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.40(t,J＝4.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(d,J＝2.2Hz,2H),6.53(t,J＝2.2Hz,1H),4.35(d,J＝4.8Hz,2H),3.81(s,6H),2.71(s,2H),2.38(s,2H),2.12(s,3H),1.63(s,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 455.2,found 455.2.
实施例7制备3'，4'-二甲氧基-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺(化合物7)
Figure BDA0002997823220000142
按照实施例1的方法合成中间体1a，然后参照实施例1步骤1.4的方法，将原料替换为3'，4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-羧酸，制得化合物7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.08(d,J＝4.5Hz,1H),7.87(m,J＝4.4Hz,3H),7.73(s,J＝4.4Hz,1H),7.63(m,J＝4.4Hz,3H),4.32(d,J＝4.7Hz,2H),3.62(s,3H),3.54(s,3H),2.67(s,2H),2.37(d,J＝6.2Hz,2H),2.12(s,3H),1.63(s,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 455.2,found 455.2.
实施例8制备3’-甲氧基-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-5’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-甲酰胺(化合物8)
Figure BDA0002997823220000143
按照实施例1的方法合成中间体1a，然后参照实施例1步骤1.4的方法，将原料替换为3'-甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸，制得化合物8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.45(t,J＝4.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.60-7.52(m,2H),7.27(s,1H),4.36(d,J＝4.8Hz,2H),3.92(s,3H),2.72(s,2H),2.39(s,2H),2.12(s,3H),1.64(s,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 493.2,found 493.1.
实施例9制备3’-甲氧基-5’-甲基-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-[1,1’-联苯]-4-甲酰胺(化合物9)
Figure BDA0002997823220000151
按照实施例1的方法合成中间体1a，然后参照实施例1步骤1.4的方法，将原料替换为3’-甲氧基-5’-甲基-[1,1’-联苯]-4-羧酸，制得化合物9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.38(t,J＝4.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.10(s,1H),7.02(t,J＝1.9Hz,1H),6.79(s,1H),4.35(d,J＝4.7Hz,2H),3.31(s,1H),2.71(s,2H),2.37(d,J＝13.5Hz,5H),2.12(s,3H),1.63(t,J＝3.5Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 439.2,found 439.2.
实施例10制备4-(3,5-二甲氧基苄基)-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺(化合物10)
Figure BDA0002997823220000152
按照实施例1的方法合成中间体1a，然后参照实施例1步骤1.4的方法，将原料替换为4-(3,5-二甲氧基苄基)苯甲酸，制得化合物10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.40(t,J＝4.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),6.82(d,J＝2.2Hz,2H),6.53(t,J＝2.2Hz,1H),4.35(d,J＝4.8Hz,2H),4.07(s,2H),3.81(s,6H),2.71(s,2H),2.38(s,2H),2.12(s,3H),1.63(s,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 469.2,found 469.2.
实施例11制备4-(3,5-二甲氧基苯氧基)-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺(化合物11)
Figure BDA0002997823220000161
按照实施例1的方法合成中间体1a，然后参照实施例1步骤1.4的方法，将原料替换为4-(3,5-二甲氧基苯氧基)苯甲酸，制得化合物11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.26(t,J＝4.8Hz,1H),7.91-7.82(m,2H),7.06-6.97(m,2H),6.34(t,J＝2.2Hz,1H),6.20(d,J＝2.2Hz,2H),4.32(d,J＝4.8Hz,2H),3.71(s,6H),2.70(s,2H),2.38(s,2H),2.11(s,3H),1.63(t,J＝3.4Hz,4H).ESI-MS:m/z
[M+Na]+calculated for 471.1,found 471.1.
实施例12制备N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物12)
Figure BDA0002997823220000162
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.58(t,J＝4.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),4.34(d,J＝4.7Hz,2H),2.70(s,2H),2.38(s,2H),2.11(s,3H),1.63(s,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 387.1,found 387.1.
实施例13制备N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物13)
Figure BDA0002997823220000163
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.07(dd,J＝5.5,3.6Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),7.81-7.73(m,3H),4.32(d,J＝5.3Hz,2H),2.61-2.54(m,2H),2.30(d,J＝6.0Hz,2H),2.05(s,3H),1.63-1.52(m,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 387.1,found387.1.
实施例14制备N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物14)
Figure BDA0002997823220000171
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.20(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),4.35(d,J＝4.4Hz,2H),2.70(s,2H),2.39(s,2H),2.12(s,3H),1.63(s,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 387.1,found 387.1.
实施例15制备N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物15)
Figure BDA0002997823220000172
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.02(t,J＝4.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),,3.51(s,2H),2.54(t,J＝6.3Hz,2H),2.35(t,J＝6.3Hz,2H),2.10(s,3H),1.64-1.49(m,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 403.1,found 403.1.
实施例16制备4-甲氧基-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺(化合物16)
Figure BDA0002997823220000173
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物16。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.16-7.11(m,2H),6.83-6.78(m,2H),4.34(d,J＝5.9Hz,2H),3.72(s,3H),2.89-2.82(m,2H),2.44(d,J＝5.9Hz,2H),2.13(s,3H),1.72(t,J＝3.4Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 349.1,found 349.1.
实施例17制备4-氟-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺(化合物17)
Figure BDA0002997823220000174
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物17。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.10(s,1H),8.29(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),2.92(s,2H),2.46(s,2H),2.24(s,3H),1.65(s,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 337.1,found 337.1.
实施例18制备4-(二甲氨基)-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺(化合物18)
Figure BDA0002997823220000181
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),7.94(t,J＝4.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),6.66(d,J＝8.7Hz,2H),4.29(d,J＝4.8Hz,2H),2.95(s,6H),2.70(s,2H),2.37(s,2H),2.10(s,3H),1.62(s,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 362.2,found362.1.
实施例19制备N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-4-硝基苯甲酰胺(化合物19)
Figure BDA0002997823220000182
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),8.72(t,J＝4.7Hz,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),4.34(d,J＝4.7Hz,2H),2.68(s,2H),2.38(s,2H),2.11(s,3H),1.63(s,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 364.1,found 364.1.
实施例20制备2-甲基-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物20)
Figure BDA0002997823220000183
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物20。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),7.50(d,J＝1.7Hz,2H),4.50(d,J＝5.7Hz,2H),2.86(t,J＝6.0Hz,2H),2.41(s,3H),2.37(t,J＝5.9Hz,2H),2.09(s,3H),1.68(d,J＝4.8Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 401.1,found401.1.
实施例21制备N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物21)
Figure BDA0002997823220000191
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),8.82-8.76(m,1H),8.52(t,J＝5.3Hz,1H),8.26(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.72-7.66(m,1H),4.33(d,J＝5.3Hz,2H),2.73(s,2H),2.38(s,2H),2.11(s,3H),1.63(t,J＝3.5Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for388.1,found 388.1.
实施例22制备N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺(化合物22)
Figure BDA0002997823220000192
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),8.82-8.76(m,1H),8.52(t,J＝5.3Hz,1H),8.26(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.72-7.66(m,1H),4.33(d,J＝5.3Hz,2H),2.73(s,2H),2.38(s,2H),2.11(s,3H),1.63(t,J＝3.5Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for388.1,found 388.1.
实施例23制备N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物23)
Figure BDA0002997823220000193
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),9.03(m,1H),8.83(t,J＝4.6Hz,1H),8.68(dd,J＝6.8,1.4Hz,1H),4.43(d,J＝5.4Hz,2H),2.89(s,2H),2.55(s,2H),2.12(s,3H),1.54(t,J＝3.6Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 389.1,found 389.1.
实施例24制备6-氯-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)烟酰胺(化合物24)
Figure BDA0002997823220000201
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),8.67(s,1H),8.58(s,1H),8.38(s,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),4.33(s,2H),2.70(s,2H),2.38(s,2H),2.11(s,3H),1.63(s,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 354.1,found 354.1.
实施例25制备6-溴-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)烟酰胺(化合物25)
Figure BDA0002997823220000202
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.77(d,J＝2.5Hz,1H),8.62(t,J＝4.8Hz,1H),8.11(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),4.32(d,J＝4.8Hz,2H),2.68(d,J＝5.7Hz,2H),2.37(d,J＝6.1Hz,2H),2.11(s,3H),1.63(t,J＝3.4Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 398.1,found 398.1.
实施例26制备6-氟-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)烟酰胺(化合物26)
Figure BDA0002997823220000203
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物26。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.61(t,J＝4.7Hz,1H),8.23(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),4.33(d,J＝4.7Hz,2H),2.69(s,2H),2.38(s,2H),2.11(s,3H),1.63(t,J＝3.5Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 338.1,found 338.1.
实施例27制备6-甲基-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)烟酰胺(化合物27)
Figure BDA0002997823220000211
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物27。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.45(t,J＝4.8Hz,1H),8.06(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),4.33(d,J＝4.8Hz,2H),2.70(d,J＝6.0Hz,2H),2.37(d,J＝6.1Hz,2H),2.11(s,3H),1.63(t,J＝3.4Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 334.1,found 334.1.
实施例28制备N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-6-硝基烟酰胺(化合物28)
Figure BDA0002997823220000212
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物28。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.78(d,J＝2.5Hz,1H),8.34(t,J＝5.6Hz,1H),8.10(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),4.57(d,J＝5.4Hz,2H),2.90(d,J＝8.7Hz,2H),2.44(d,J＝3.3Hz,2H),2.24(s,3H),1.75(d,J＝5.8Hz,5H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 365.1,found 365.1.
实施例29制备N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺(化合物29)
Figure BDA0002997823220000213
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.74(t,J＝5.0Hz,1H),7.71(d,J＝3.9Hz,1H),7.45(d,J＝3.9Hz,1H),4.32(d,J＝5.0Hz,2H),2.68(d,J＝5.2Hz,2H),2.38(s,2H),2.11(s,3H),1.70-1.58(m,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 354.1,found354.1.
实施例30制备N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-4-硝基呋喃-2-甲酰胺(化合物30)
Figure BDA0002997823220000221
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.98(t,J＝5.4Hz,1H),7.83(d,J＝3.6Hz,1H),7.65(d,J＝3.6Hz,1H),4.68(d,J＝5.4Hz,2H),2.76(d,J＝5.2Hz,2H),2.68(s,2H),2.33(s,3H),1.89-1.75(m,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 354.1,found354.1.
实施例31制备5-溴-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺(化合物31)
Figure BDA0002997823220000222
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物31。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.23(t,J＝5.1Hz,1H),7.16(d,J＝3.5Hz,1H),6.71(d,J＝3.5Hz,1H),4.27(d,J＝5.1Hz,2H),2.74-2.62(m,2H),2.36(d,J＝6.0Hz,2H),2.11(s,3H),1.62(p,J＝3.2Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for387.0,found 387.0.
实施例32制备N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-5-硝基噻吩-2-甲酰胺(化合物32)
Figure BDA0002997823220000223
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物32。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15-8.01(m,1H),7.86(d,J＝4.5Hz,1H),4.32(s,2H),2.67(s,3H),2.38(s,2H),2.11(s,3H),1.63(d,J＝3.5Hz,5H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 370.1,found 370.1.
实施例33制备N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺(化合物33)
Figure BDA0002997823220000224
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物33。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),8.04(t,J＝4.6Hz,1H),7.32(d,J＝3.2Hz,1H),6.40(d,J＝3.2Hz,1H),4.26(d,J＝5.6Hz,2H),2.74(m,2H),2.34(d,J＝6.0Hz,2H),2.21(s,3H),1.52(p,J＝3.4Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 377.1,found 377.1.
实施例34制备5-(二甲氨基)-N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺(化合物34)
Figure BDA0002997823220000231
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物34。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),7.23(t,J＝4.5Hz,1H),7.12(d,J＝4.4Hz,1H),7.04(d,J＝3.4Hz,1H),3.45(d,J＝5.8Hz,2H),2.84(m,2H),2.76(d,2H),2.26(s,3H),1.53(p,J＝3.6Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 352.2,found 352.1.
实施例35制备N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物35)
Figure BDA0002997823220000232
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物35。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.81(s,1H),4.25(s,2H),2.64(s,2H),2.37(s,2H),2.10(s,3H),1.61(s,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 286.1,found286.1.
实施例36制备N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)异恶唑-5-甲酰胺(化合物36)
Figure BDA0002997823220000233
参照实施例1的方法，将步骤1.4的原料替换为对应原料，合成化合物36。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),9.04(d,J＝1.6Hz,1H),8.52(s,1H),6.89(d,J＝1.6Hz,1H),4.33(d,J＝5.2Hz,2H),2.72(s,2H),2.37(s,2H),2.11(s,3H),1.63(s,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 310.1,found 310.1.
实施例37制备N-((4-甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物37)
Figure BDA0002997823220000241
参照实施例1步骤1.1～1.3的方法合成中间体1b。
参照实施例1步骤1.4的方法，按照上述路线，合成化合物37。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),9.12(d,J＝2.1Hz,1H),8.81(t,J＝4.8Hz,1H),8.45(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),4.41(d,J＝4.8Hz,2H),2.46(s,2H),2.35(s,2H),2.11(d,J＝4.6Hz,3H),1.65(dd,J＝9.7,4.0Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 388.1243,found 388.1246.
实施例38制备N-((4-甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物38)
Figure BDA0002997823220000242
参照实施例37的路线，将原料替换为对应原料，合成化合物38。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.34(t,J＝5.1Hz,1H),7.79(dd,J＝3.8,1.2Hz,1H),7.70(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.09(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.34(d,J＝4.9Hz,2H),2.44(d,J＝5.3Hz,2H),2.37–2.31(m,2H),2.08(s,3H),1.64(dd,J＝11.4,4.7Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 325.0981,found 325.0983.
实施例39制备6-甲基-N-((4-甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)甲基)烟酰胺(化合物39)
Figure BDA0002997823220000243
参照实施例37的路线，将原料替换为对应原料，合成化合物39。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.86(d,J＝2.3Hz,1H),8.47(t,J＝4.8Hz,1H),8.07(dt,J＝8.1,2.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),4.38(d,J＝4.8Hz,2H),2.45(d,J＝4.9Hz,2H),2.34(d,J＝5.3Hz,2H),2.09(s,3H),1.65(dq,J＝10.4,5.0,4.2Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 334.1526,found 334.1541.
实施例40制备3'，5'-二甲氧基-N-((4-甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺(化合物40)
Figure BDA0002997823220000244
参照实施例37的路线，将原料替换为对应原料，合成化合物40。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),8.40(t,J＝4.7Hz,1H),7.92(dq,J＝8.4,1.8Hz,2H),7.76-7.69(m,2H),6.83(d,J＝2.2Hz,2H),6.54(t,J＝2.2Hz,1H),4.41(d,J＝4.8Hz,2H),3.82(s,6H),2.46(d,J＝5.2Hz,2H),2.33(d,J＝5.8Hz,2H),2.11(s,3H),1.71-1.59(m,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 455.1941,found 455.1948.
实施例41制备N-((4-甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)甲基)-5-硝基噻吩-2-甲酰胺(化合物41)
Figure BDA0002997823220000251
参照实施例37的路线，将原料替换为对应原料，合成化合物41。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),8.90(dt,J＝10.8,4.8Hz,1H),8.08(d,J＝4.4Hz,1H),7.87(dd,J＝4.4,1.8Hz,1H),4.39-4.30(m,2H),2.45(d,J＝5.2Hz,2H),2.40-2.31(m,2H),2.08(s,3H),1.69-1.60(m,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for370.0832,found 370.0835.
实施例42制备3,5-二甲氧基-N-((4-甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)甲基)苯甲酰胺(化合物42)
Figure BDA0002997823220000252
参照实施例37的路线，将原料替换为对应原料，合成化合物42。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.32(d,J＝4.6Hz,1H),7.00(dd,J＝5.2,2.3Hz,2H),6.60(q,J＝1.9Hz,1H),4.33(dd,J＝18.6,4.7Hz,2H),3.76(s,6H),2.45(s,2H),2.34(s,2H),2.08(s,3H),1.73-1.55(m,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for379.1628,found 379.1628.
实施例43制备2-氯-N-((4-甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物43)
Figure BDA0002997823220000253
参照实施例37的路线，将原料替换为对应原料，合成化合物43。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),8.72-8.61(m,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),4.38(d,J＝5.0Hz,2H),2.45(s,2H),2.38-2.30(m,2H),2.14(s,3H),1.71-1.62(m,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 422.0854,found422.0853.
实施例44制备N-((4-甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)甲基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺(化合物44)
Figure BDA0002997823220000261
参照实施例37的路线，将原料替换为对应原料，合成化合物44。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.94-8.83(m,2H),8.50(tt,J＝7.8,1.7Hz,1H),8.09(s,3H),8.02-7.94(m,2H),3.85(d,J＝5.7Hz,2H),2.49(s,2H),2.37(d,J＝5.4Hz,2H),2.13(s,3H),1.69-1.66(m,2H),1.65-1.61(m,2H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 385.1523,found 385.2598.
实施例45制备N-((4-甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物45)
Figure BDA0002997823220000262
参照实施例37的路线，将原料替换为对应原料，合成化合物45。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.14(s,1H),8.52-8.37(m,2H),8.04-7.86(m,5H),4.41(s,2H),2.35(s,4H),2.11(s,3H),1.66(s,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 464.1556,found 464.1562.
实施例46制备6-溴-N-((4-甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)甲基)烟酰胺(化合物46)
Figure BDA0002997823220000263
参照实施例37的路线，将原料替换为对应原料，合成化合物46。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.63(t,J＝5.0Hz,1H),8.11(dt,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),4.37(d,J＝4.8Hz,2H),2.45(d,J＝5.3Hz,2H),2.33(d,J＝5.2Hz,2H),2.09(s,3H),1.69-1.61(m,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 398.0475,found 398.0467.
实施例47制备6-氟-N-((4-甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)甲基)烟酰胺
Figure BDA0002997823220000264
参照实施例37的路线，将原料替换为对应原料，合成化合物47。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.67(d,J＝2.5Hz,1H),8.57(t,J＝5.0Hz,1H),8.38(tt,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.24(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),4.38(d,J＝4.8Hz,2H),2.45(d,J＝5.2Hz,2H),2.39-2.31(m,2H),2.09(s,3H),1.74-1.56(m,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 338.1275,found 338.1280.
实施例48制备6-氯-N-((4-甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)甲基)烟酰胺(化合物48)
Figure BDA0002997823220000271
参照实施例37的路线，将原料替换为对应原料，合成化合物48。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.63(t,J＝5.1Hz,1H),8.23(dt,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),4.38(d,J＝4.8Hz,2H),2.45(d,J＝5.2Hz,2H),2.35(q,J＝8.3,6.6Hz,2H),2.09(s,3H),1.74-1.59(m,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 354.0980,found 354.0991.
实施例49制备N-((4-甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)甲基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺(化合物49)
Figure BDA0002997823220000272
参照实施例37的路线，将原料替换为对应原料，合成化合物49。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),8.74(t,J＝5.1Hz,1H),7.71(d,J＝3.9Hz,1H),7.45(d,J＝3.9Hz,1H),4.37(d,J＝5.1Hz,2H),2.45(d,J＝4.8Hz,2H),2.35(d,J＝5.4Hz,2H),2.09(s,3H),1.66(q,J＝7.5,6.9Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+K]+calculatedfor 370.0800,found 370.0802.
实施例50制备N-((4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物50)
Figure BDA0002997823220000281
50.1、合成中间体1x：
2-氨基苯乙酮(5g,36.99mmol)、氰乙酸乙酯(4.18g,36.96mmol)和乙酸铵(2.85,36.99mmol)加入圆底烧瓶。90℃搅拌2h，旋转蒸发除去溶剂，固体物质溶解在CH2Cl2和MeOH中。经硅胶柱层析纯化得到中间体1x。ESI-MS m/z 207.1[M+Na]+
50.2、合成中间体1c：
将中间体1x加入氢氧化铵和雷尼镍的甲醇溶液中。在11427 Torr H2下，80℃搅拌36h，冷却后过滤，去除白色不溶性物质。滤液经旋转蒸发浓缩，硅胶柱层析得到还原产物：中间体1c。ESI-MS m/z 211.1[M+Na]+.
50.3、合成化合物50：
参照实施例1步骤1.4的方法，以中间体1c为原料，制得化合物50。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),9.13(d,J＝2.0Hz,1H),8.92(t,J＝4.8Hz,1H),8.46(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.3,7.1,1.3Hz,1H),7.32(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.21(ddd,J＝8.3,7.1,1.3Hz,1H),4.57(d,J＝4.8Hz,2H),2.53(s,3H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for384.0930,found 384.0930.
实施例51制备3'，5'-二甲氧基-N-((4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺(化合物51)
Figure BDA0002997823220000282
参照实施例50的方法，将原料替换为对应原料，制得化合物51。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.48(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(d,J＝7.9Hz,2H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),6.82(s,2H),6.53(s,1H),4.55(d,J＝4.8Hz,2H),3.81(s,6H),2.67(s,3H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 451.1628,found 451.1632.
实施例52制备N-((4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物52)
Figure BDA0002997823220000291
参照实施例50的方法，将原料替换为对应原料，制得化合物52。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),9.14(s,1H),8.57(s,1H),8.42(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,3H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),4.57(d,J＝4.8Hz,2H),2.52(s,3H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 460.1243,found 460.1251.
实施例53制备N-((4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物53)
Figure BDA0002997823220000292
参照实施例50的方法，将原料替换为对应原料，制得化合物53。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),9.37(s,2H),9.07(t,J＝4.9Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.50(ddd,J＝8.3,7.1,1.3Hz,1H),7.32(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.22(ddd,J＝8.4,7.2,1.3Hz,1H),4.59(d,J＝4.9Hz,2H),2.54(s,3H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 485.0883,found 485.0883.
实施例54制备N-((1-甲基-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊基[c]吡啶-4-基)甲基)-5-硝基噻吩-2-甲酰胺(化合物54)
Figure BDA0002997823220000293
参照实施例1中步骤1,1～1,3的方法，合成中间体1d。
参照实施例中步骤1.4的方法，按照上述合成路线，合成化合物54。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),9.00(dt,J＝58.9,5.1Hz,1H),8.09(t,J＝4.0Hz,1H),7.87(t,J＝4.2Hz,1H),4.28(dd,J＝36.4,5.0Hz,2H),2.77(dt,J＝38.4,7.5Hz,2H),2.60(dt,J＝17.7,7.3Hz,2H),2.14(s,3H),1.96(dq,J＝27.8,7.5Hz,2H).ESI-MS m/z calculated for[M+Na]+356.0675,found 356.0681.
实施例55制备6-氟-N-((1-甲基-3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-环戊基[c]吡啶-4-基)甲基)烟酰胺(化合物55)
Figure BDA0002997823220000301
参照实施例54的方法，将原料替换为对应原料，制得化合物55。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(t,J＝6.8Hz,2H),4.33(d,J＝4.9Hz,2H),2.81(t,J＝7.5Hz,2H),2.64-2.56(m,2H),2.14(s,3H),1.96(dt,J＝22.5,7.4Hz,2H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 324.1119,found324.1120.
实施例56制备6-溴-N-((1-甲基-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-环庚[c]吡啶-4-基)甲基)烟酰胺(化合物56)
Figure BDA0002997823220000302
参照实施例1中步骤1,1～1,3的方法，合成中间体1e。
参照实施例中步骤1.4的方法，按照上述合成路线，合成化合物56。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.78(d,J＝2.5Hz,1H),8.63(t,J＝4.8Hz,1H),8.12(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),4.39(d,J＝4.7Hz,2H),2.72-2.64(m,2H),2.56-2.52(m,2H),2.15(s,3H),1.75(p,J＝5.7Hz,2H),1.54(q,J＝5.4Hz,2H),1.46(p,J＝5.5Hz,2H).ESI-MS m/z calculated for[M+Na]+412.0631,found412.0634.
实施例57制备N-((6-环丙基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物57)
Figure BDA0002997823220000303
参照实施例1的方法，将原料替换为对应原料，制得化合物57。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),9.12(d,J＝2.1Hz,1H),8.83(t,J＝5.0Hz,1H),8.45(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),5.72(s,1H),4.33(d,J＝5.0Hz,2H),2.18(d,J＝3.9Hz,3H),1.81(dtt,J＝13.5,8.5,4.2Hz,1H),0.98(t,J＝7.1Hz,2H),0.79(td,J＝5.7,5.1,2.3Hz,2H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 374.1087,found 374.1092.
实施例58制备N-((6-环丙基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3'，5'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺(化合物58)
Figure BDA0002997823220000311
参照实施例1的方法，将原料替换为对应原料，制得化合物58。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.40(t,J＝5.0Hz,1H),7.97-7.88(m,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝2.3Hz,2H),6.53(d,J＝2.2Hz,1H),5.71(s,1H),4.31(d,J＝4.8Hz,2H),3.81(s,6H),2.17(s,3H),1.79(tt,J＝8.4,5.1Hz,1H),0.99-0.88(m,2H),0.82-0.73(m,2H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 441.1785,found441.1790.
实施例59制备N-((4-甲基-2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物59)
Figure BDA0002997823220000312
参照实施例1的方法，将原料替换为对应原料，制得化合物59。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),9.14(d,J＝2.1Hz,1H),8.93(t,J＝4.9Hz,1H),8.47(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.81-7.62(m,2H),7.48(h,J＝3.4Hz,3H),6.50(s,1H),4.42(d,J＝4.8Hz,2H),2.32(s,3H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 410.1087,found 410.1094.
实施例60制备3'，5'-二甲氧基-N-((4-甲基-2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺(化合物60)
Figure BDA0002997823220000313
参照实施例1的方法，将原料替换为对应原料，制得化合物60。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.51(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.80-7.68(m,4H),7.52-7.42(m,3H),6.83(d,J＝2.2Hz,2H),6.56-6.45(m,2H),4.41(d,J＝4.9Hz,2H),3.81(s,6H),2.32(s,3H).ESI-MS:m/z[M+K]+calculated for 493.1524,found 493.1533.
实施例61制备N-((6-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物61)
Figure BDA0002997823220000321
参照实施例1的方法，将原料替换为对应原料，制得化合物61。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),9.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(t,J＝4.3Hz,1H),8.41(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.31(s,1H),4.44-4.39(m,2H),2.27(s,3H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 402.0648,found 402.0651.
实施例62制备N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺(化合物62)
Figure BDA0002997823220000322
参照实施例1的方法，将原料替换为对应原料，制得化合物62。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.82(t,J＝5.1Hz,1H),7.71(d,J＝3.9Hz,1H),7.48(d,J＝3.9Hz,1H),5.87(s,1H),4.28(d,J＝5.1Hz,2H),2.16(s,3H),2.12(s,3H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 314.1,found 314.0.
实施例63制备N-((6-乙基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺(化合物63)
Figure BDA0002997823220000323
参照实施例1的方法，将原料替换为对应原料，制得化合物63。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.75(t,J＝5.1Hz,1H),7.71(d,J＝3.9Hz,1H),7.45(d,J＝3.9Hz,1H),5.94-5.90(m,1H),4.31(d,J＝5.2Hz,2H),2.53(d,J＝7.7Hz,2H),2.14(d,J＝0.9Hz,3H),1.08(t,J＝7.6Hz,3H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculatedfor 328.1,found 328.1.
实施例64制备N-((4,6-二乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺(化合物64)
Figure BDA0002997823220000324
参照实施例1的方法，将原料替换为对应原料，制得化合物64。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),8.82(t,J＝5.1Hz,1H),7.73(d,J＝3.9Hz,1H),7.49(d,J＝3.9Hz,1H),5.95(s,1H),4.32(d,J＝5.1Hz,2H),2.55(d,J＝7.5Hz,2H),2.44(q,J＝7.5Hz,2H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 342.1,found 342.1.
实施例65制备N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物65)
Figure BDA0002997823220000331
参照实施例1的方法，将原料替换为对应原料，制得化合物65。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.64(t,J＝4.9Hz,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),4.32(d,J＝4.9Hz,2H),2.69(s,1H),2.18(s,3H),2.12(s,3H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 347.1,found 347.1.
实施例66制备N-((4,6-二乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物66)
Figure BDA0002997823220000332
参照实施例1的方法，将原料替换为对应原料，制得化合物66。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),9.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.85(t,J＝4.9Hz,1H),8.44(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.99(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),5.94(s,1H),4.36(d,J＝4.9Hz,2H),2.59–2.52(m,2H),2.43(q,J＝7.5Hz,2H),1.12(dt,J＝19.6,7.5Hz,6H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 376.1,found 376.1.
实施例67制备1-甲基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-3(2H)-酮(化合物67)
Figure BDA0002997823220000333
将中间体1a(2.00g)溶解于30mL二氯甲烷中，搅拌下降温至-30℃。量取1.8mLDIEA逐滴加入反应体系中，保持-30℃下搅拌30min。称取2.00g4-三氟甲基苄溴，按2:1:1的比例分三批在4h内投入反应体系中。加毕，保持-30℃继续搅拌4h，TLC监测4-三氟甲基苄溴反应完全，停止反应，将反应体系逐渐升至室温。水洗一次(15mL×1)，水相用二氯甲烷萃取(10ml×2),合并有机相，用稀盐酸(1M)洗涤(15mL×1)，饱和氯化钠洗涤(15mL×1),无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压除去溶剂，柱层析(二氯甲烷/＝甲醇30/1，v/v)分离得到白色固体，即化合物67。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),3.87(s,2H),3.71(s,2H),2.69-2.61(m,2H),2.42(d,J＝6.0Hz,2H),2.19(s,3H),1.71(t,J＝3.4Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 373.1,found 373.1.
实施例68制备N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺(化合物68)
Figure BDA0002997823220000341
称取1.30g中间体1a溶于20mL二氯甲烷中，搅拌下降温至0℃。将4-三氟甲基苯磺酰氯(2.44g)用10mL二氯甲烷稀释后缓慢滴入反应体系中，滴加过程中保持体系温度0℃-5℃，反应体系逐渐变为黄色浑浊。滴毕，加入2mL三乙胺，反应体系立即变为白色，略显浑浊，0℃下搅拌反应30min后，转移至室温继续搅拌4h，TLC监测4-三氟甲基苯磺酰氯反应完全。停止反应，过滤，滤液水洗涤(20mL×1)。水相用二氯甲烷萃取(10ml×2),合并有机相，用稀盐酸(1M)洗涤(15mL×1)，饱和氯化钠洗涤(15mL×1),无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压除去溶剂，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1，v/v)分离得到白色固体，即化合物68。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(t,J＝5.5Hz,1H),3.90(d,J＝5.2Hz,2H),2.51(s,2H),2.34-2.22(m,2H),2.01(s,3H),1.56(t,J＝3.4Hz,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 424.1,found424.1.
实施例69制备1-甲基-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-3(2H)-酮(化合物69)
Figure BDA0002997823220000342
69.1合成中间体2n
将中间体1n(10.00g)加入饱和氢氧化钾乙醇和水的溶液中(V乙醇/V水＝5:1)25mL，置于封管中，氮气置换3次，体系密封后搅拌下加热至120℃。反应24h后，将体系温度逐渐降至室温，得到淡黄色澄清液体。测得反应体系表观pH＝14，TLC点板，反应完全。将反应溶液倾入烧杯中，加入5mL水，搅拌下缓慢加入浓盐酸并监测pH值，当pH为8-9时，有大量白色固体析出。停止搅拌，抽滤滤饼弃去，搅拌下继续向滤液中滴加稀盐酸(4M)至pH＝3，有大量淡黄色固体析出。过滤，滤饼用母液洗涤一次，用大量水洗涤三次，得到灰白色固体(即中间体2n)，产率：92.3％。
69.2、合成中间体3n
将中间体2n(2.07g)溶于25mL二氯甲烷中，降温至0℃，搅拌下逐滴加入3mL氯化亚砜，有大量刺激性气体产生。滴毕，加入两滴N,N-二甲基甲酰胺，待反应平稳后，移至室温下反应3h。TLC监测反应完全后，减压除去溶剂得到淡黄色油状物。10mL二氯甲烷复溶，搅拌下逐滴加入4-三氟甲基苯甲酰肼(2.04g)、吡啶(0.5mL)、4-二甲氨基吡啶(0.5g)和20mL二氯甲烷混合溶液中。室温下搅拌6h，TLC监测反应完全。停止反应，稀盐酸(1M)洗涤(15mL×1)，水洗(15mL×1)。水相用二氯甲烷萃取(5mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×1)，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压除去溶剂，得到3.34g淡黄色固体(即中间体3n)。
69.3、合成化合物69
0℃下，将三氟甲烷磺酸酐(100μL)缓慢逐滴加入三苯基氧膦(334.00mg)的超干二氯甲烷溶液中。滴毕，反应体系在0℃下继续搅拌5min，然后转移至室温。加入反应物中间体3n(1.5g)，室温下搅拌7h,TLC检测反应完全。停止反应，减压除去溶剂。二氯甲烷萃取(3×15ml)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(1×20mL),无水硫酸钠干燥过液，减压除去溶剂。柱层析分离纯化得到白色固体，即化合物69。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.27-8.21(m,2H),8.00(d,J＝8.3Hz,2H),2.65(t,J＝6.3Hz,2H),2.45(t,J＝6.5Hz,2H),2.24(s,3H),1.70(t,J＝5.8Hz,2H),1.60(dd,J＝7.8,3.7Hz,2H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 398.1,found 398.1.
实施例70制备1-甲基-3-氧代-N-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-甲酰胺(化合物70)
Figure BDA0002997823220000351
参照实施例1的方法，将原料替换为对应原料，制得化合物70。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),11.34(s,1H),8.43(t,J＝4.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),2.88(s,2H),2.54(s,2H),2.33(s,3H),1.90(s,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 373.1,found 373.1.
实施例71制备N-((1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物71)
Figure BDA0002997823220000352
参照实施例1的方法，将原料替换为对应原料，制得化合物71。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),7.98(t,J＝5.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,2H),7.27(dt,J＝7.8,1.1Hz,2H),4.09(d,J＝5.0Hz,2H),3.43(s,2H),2.54(t,J＝6.2Hz,2H),2.35(t,J＝6.3Hz,2H),2.10(s,3H),1.64-1.49(m,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 401.1,found401.1.
实施例72制备N-(1-甲基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物72)
Figure BDA0002997823220000361
参照实施例1的方法，将原料替换为对应原料，制得化合物72。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),9.89(s,1H),9.25(s,1H),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),2.52(d,J＝7.3Hz,2H),2.42(t,J＝6.4Hz,2H),2.15(s,3H),1.71-1.54(m,4H).ESI-MS:m/z[M+Na]+calculated for 374.1,found 374.1.
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1化合物体外抗结核分枝杆菌H37RV活性测试
1、实验方法
(1)主要菌株
结核分枝杆菌H37Rv(ATCC 27294)，由美国伊利诺伊大学芝加哥分校保存和测试。
(2)微量稀释法测试各化合物对H37Rv(ATCC 27294)的最低抑菌浓度
将受试菌株(H37Rv)转入液体培养基，经活化后，于37℃培养2周，吸取培养菌液少许，置于4mL液体培养基中，加入直径2～3mm无菌玻璃珠10～20粒，振荡20～30s，静止沉淀10～20min，吸取菌悬液上清，用液体培养基调整比浊至1个麦氏单位，相当于1×107CFU/mL备用。待测化合物和阳性对照(异烟肼)用适量的DMSO溶解至1mg/mL，0.22μm滤器过滤。再以液体培养基稀释至所需实验浓度(0.0000125μg/mL～64μg/mL)。检测时，各取上述待测化合物溶液100μL，加到96孔微孔板中，再加入104CFU/mL(由107CFU/mL稀释获得)浓度的菌液100μL，37℃培养，空白对照组不加任何药物，同一药物稀释度设三组平行对照。观察各化合物对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)。MIC定义为引起对照荧光减弱90％以上的最低药物浓度。结果如表1所示，表1中，各符号表示的MIC值范围为：A
<1μg/mL<B<10μg/mL<C<50μg/mL<D。
2、实验结果
表1各化合物对结核分枝杆菌H37RV的抑制活性
Figure BDA0002997823220000362
Figure BDA0002997823220000371
从表1的测试结果可以看出，本发明提供的化合物能够有效抑制结核分枝杆菌H37RV的活性，能够用来制备抗结核分枝杆菌H37RV的药物。
实验例2化合物的细胞毒性测试
1、实验方法
本实验例用受试化合物对细胞的杀伤作来评估受试化合物的毒性，实验选定A549细胞(人肺癌细胞)和Vero细胞(非洲绿猴肾细胞)作为测试的细胞系。实验采用MTT法测定细胞活力。
实验方法如下：取对数生长期的细胞以1～3×103个/孔的浓度接种于96孔细胞培养板，每孔接种体积为100μl。将加完受试化合物(100μg/mL)后的96孔板置于5％CO2，37℃孵育环境的孵箱中继续培养72小时。然后每孔加入20μL浓度为5mg/mL的MTT生理盐水溶液，放入孵箱中继续培养2-4小时。终止培养，然后吸尽每孔中的液体。每孔再加入150μL二甲基亚砜(DMSO)溶解甲瓒，置摇床上低速振荡10分钟，使结晶物充分溶解。最后利用酶标仪检测570nm处的吸光度值，计算受试化合物对细胞的体外增殖抑制率。使用GraphPad Prism 7软件拟合抑制率变化曲线并算出受试化合物的半抑制浓度(IC50)。每种细胞的增殖实验至少重复三次。实验结果如表2所示。
2、实验结果
表2各化合物对细胞的IC50
Figure BDA0002997823220000381
从表2可以看出，本发明提供的化合物的细胞毒副作用小。
实验例3化合物的抗菌谱测试
1、实验方法
对照品：左氧氟沙星(c18030809)，系淡黄色液体，浓度2mg/mL，四川科伦药业股份有限公司。
菌株：金黄色葡萄球菌ATCC 29213；铜绿假单胞菌ATCC 27853；大肠埃希菌ATCC25922；粪肠球菌ATCC 29212；白色念珠球菌18-1。
菌种来源：白色念珠球菌为成都地区收集的临床分离致病菌；质控菌为外购菌株，实验室保存。细菌在实验前经琼脂平板划单菌落分纯，37℃隔夜新鲜培养的菌体适当稀释用于实验。
实验步骤：采取美国国家临床实验室标准化委员会(Clinical and LaboratoryStandards Institute CLSI)推荐的琼脂二倍稀释法，进行最低抑菌浓度(MIC)的测定。设定本次实验受试化合物和对照品浓度按二倍稀释在0.008～128μg/mL范围内。因受试化合物较难溶于水，故加入适量DMSO助溶。具体步骤如下：于无菌平皿内加入1mL供试药液，再加入融化的50℃左右MH(A)培养基14mL，混匀。使其每皿内所含药物终浓度依次为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03、0.015、0.008μg/mL，待冷却后用多点接种仪接种细菌，盖上皿盖，按常规MH培养基，置于35-37℃孵箱中孵育18-24小时。培养结束后，进行肉眼观察，平皿内未见细菌生长的最低样品浓度即为其最低抑菌浓度(MIC)。同时设立不加任何样品的空白菌对照和加DMSO的溶媒对照。实验结果如表3所示。
2、实验结果
表3化合物21和左氧氟沙星的抗菌作用对比
Figure BDA0002997823220000391
从表3可以看出，对照化合物左氧氟沙星具有广谱的抗菌作用，其能够有效抑制多种细菌。但是，本发明提供的化合物21对表3中的细菌均没有抑制作用，其能够特异性的抑制结核分枝杆菌。
综上，本发明提供了式(I)所示的吡啶酮衍生物及其在制备预防和/或治疗结核分枝杆菌所引起的结核病的药物中的用途。实验结果表明，本发明提供的吡啶酮衍生物能够特异性的抑制结核分枝杆菌的活性，且毒副作用小，能够用来制备抗结核分枝杆菌的药物，还能够用来制备预防和/或治疗结核病的药物，为治疗结核病(特别是耐药结核病)药物提供了一种新的选择。

Claims (8)

1.式(II)所示化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003558961780000011
其中，A环选自苯基、5～6元杂芳基、
Figure FDA0003558961780000012
Y选自无、亚甲基、O或S；所述杂芳基中的杂原子为N、O或S；
m选自0～2的整数；
R4各自独立的选自氢、卤代或未取代的C1～6烷基、卤代或未取代的C1～6烷氧基、NR1aR1b、卤素或硝基；R1a、R1b各自独立的选自氢、C1～6烷基；
X选自L1Q，Q选自CONH、NHCO、SO2NH、NHSO2，L1选自0～1个亚甲基；
n选自0或1；
a选自1～3的整数；
R1选自甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式(II-1)、式(II-2)、式(II-3)、式(II-4)、式(II-5)、式(II-6)或式(II-7)所示：
Figure FDA0003558961780000013
Figure FDA0003558961780000021
其中，m选自0～2的整数；
R4各自独立的选自氢、卤代或未取代的C1～4烷基、卤代或未取代的C1～4烷氧基、NR1aR1b、卤素或硝基；R1a、R1b各自独立的选自氢、C1～4烷基；
R1选自甲基；
Y选自无、亚甲基、O或S；
E选自CH或N；
F选自CH2、O或S。
3.以下化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003558961780000022
Figure FDA0003558961780000031
Figure FDA0003558961780000041
Figure FDA0003558961780000051
4.一种抗结核分支杆菌的药物，其特征在于：它是以权利要求1～3任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
5.权利要求1～3任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备抗结核分支杆菌的药物中的用途。
6.权利要求1～3任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗由结核分支杆菌引起的疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述疾病为结核病。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述结核病为耐药结核病，所述耐药结核病为单耐药结核病、多耐药结核病、耐多药结核病或广泛耐药结核病。
CN202110336209.5A 2021-03-29 2021-03-29 吡啶酮衍生物及其在制备预防和/或治疗结核分枝杆菌所引起的结核病的药物中的用途 Active CN113045494B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110336209.5A CN113045494B (zh) 2021-03-29 2021-03-29 吡啶酮衍生物及其在制备预防和/或治疗结核分枝杆菌所引起的结核病的药物中的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110336209.5A CN113045494B (zh) 2021-03-29 2021-03-29 吡啶酮衍生物及其在制备预防和/或治疗结核分枝杆菌所引起的结核病的药物中的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113045494A CN113045494A (zh) 2021-06-29
CN113045494B true CN113045494B (zh) 2022-04-26

Family

ID=76516218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110336209.5A Active CN113045494B (zh) 2021-03-29 2021-03-29 吡啶酮衍生物及其在制备预防和/或治疗结核分枝杆菌所引起的结核病的药物中的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113045494B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116102537A (zh) * 2021-11-10 2023-05-12 四川大学 一种喹啉酮类衍生物及其制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104837827A (zh) * 2012-12-13 2015-08-12 诺华股份有限公司 吡啶酮衍生物及其在治疗结核病中的用途
CN109293493A (zh) * 2018-10-29 2019-02-01 清华大学 具有抑制结核分枝杆菌活性的新型二苯甲基类化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9073941B2 (en) * 2010-06-28 2015-07-07 Academia Sinica Compounds and methods for treating tuberculosis infection
US10071965B2 (en) * 2015-04-15 2018-09-11 The Research Foundation For The State University Of New York Pyridone FabI inhibitors and uses thereof
US11129816B2 (en) * 2017-10-05 2021-09-28 Quretech Bio Ab Ring-fused thiazolino 2-pyridones in combination with a drug against tuberculosis

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104837827A (zh) * 2012-12-13 2015-08-12 诺华股份有限公司 吡啶酮衍生物及其在治疗结核病中的用途
CN109293493A (zh) * 2018-10-29 2019-02-01 清华大学 具有抑制结核分枝杆菌活性的新型二苯甲基类化合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Discovery of quinolone derivatives as antimycobacterial agents;Kun-Lin Liu，等;《RSC Advances》;20210708;第24095-24115页 *
RN 1790099-18-1;STN;《STN REGISTRY》;20150628 *
喹诺酮类药物对结核病的临床治疗效果观察;王玲;《临床医药文献电子杂志》;20191231;第177-178页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113045494A (zh) 2021-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI663172B (zh) 經取代之多環性吡啶酮衍生物及含有其前體之醫藥組合物
WO2021175199A1 (zh) 一类芳香杂环类化合物及其在药物中的应用
CA2875964C (en) Seca inhibitors and methods of making and using thereof
JP4405602B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
US11691967B2 (en) Antibiotics effective for gram-negative pathogens
CN103562208B (zh) 三环促旋酶抑制剂
JP2018513215A (ja) 抗菌化合物
CN109422752A (zh) 一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物
CN109942546B (zh) 喹诺酮嘧啶类化合物及其制备方法和应用
TW200906825A (en) Inhibitors of protein kinases
CA2711500A1 (en) Novel hiv integrase inhibitors and methods of use
MX2014015249A (es) Derivados de segunda generacion del antibiotico antifungico anfotericina b de n-sustiduidos y metodos de su preparacion y aplicacion.
TWI415613B (zh) Anti-cancer agent resistance to overcome the agent
CN104211708B (zh) 苯并噁嗪酮衍生物及其作为抗菌剂的应用
AU2015319834A1 (en) Non-beta lactam antibiotics
CN109516989A (zh) 一类抑制并降解cdk的化合物
CN108530444A (zh) 一种新型nampt和ido双重抑制剂及其制备方法和医药用途
CN104981469B (zh) 抗微生物剂
CN113045494B (zh) 吡啶酮衍生物及其在制备预防和/或治疗结核分枝杆菌所引起的结核病的药物中的用途
CN115151541A (zh) 新型化合物及其用途
CN105228984B (zh) 硝羟喹啉碱加成盐及其用途
JP2024509998A (ja) 抗菌化合物
EP2468746A1 (en) Benzothiazinone compounds and their use as anti-tuberculosis agents
CN108440518B (zh) 3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其制备方法和应用
AU2017353352B2 (en) Antimicrobial compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant