CN104981469B - 抗微生物剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物：其中R1‑R3、n和W具有本说明书所定义的任何值，及其盐。所述化合物具有良好的溶解性并可用于治疗细菌感染。

Description

抗微生物剂
发明的优先权
本申请要求2012年11月8日提交的美国临时申请第61/724,182号的优先权，其内容通过引并入本文。
发明背景
多重耐药性(MDR)细菌病原体(如甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(MRSA)、鲍氏不动杆菌-乙酸钙不动杆菌复合物(Acinetobacter baumannii-calcoaceticus，ABC)等)的出现增加了对当前抗微生物剂和病原体治疗方法的充足性的担忧。此类病原体特别是MRSA的致死性通常产生治疗方法，所述方法可为实验性的或者另外通常将在标准临床实践中避免。例如，抗生素粘菌素通常被认为对临床应用具有高肾毒性和高神经毒性，然而由于缺乏可用的活性剂其仍用于治疗许多MDR细菌感染。来自MDR病原体的危险增加使得对另外的抗微生物剂关键需要愈发突出。在这方面，紧迫需求展现出新的作用机制或能够避开已知的耐药性途径的新型抗生素。
细菌细胞分裂器的元件为抗微生物化合物呈现了极好的靶标，因为(i)它们是细胞活力必需的，(ii)它们在细菌病原体中广泛保守，和(iii)与它们的真核同系物相比，它们通过具有显著不同的结构。一种被鉴定为潜在靶标的此类蛋白是FtsZ蛋白。在分裂过程中，FtsZ连同大约15种其它蛋白将单核细胞(mid-cell)组装为大细胞分裂复合物(被称为分裂体)，最终促进细胞胞质分裂。更重要的是，FtsZ在许多细菌菌株中广泛保守。
国际专利申请公布第WO 2007/107758号讨论了以下式的某些化合物：
其中W、R1、R2和R3具有本申请中所定义的值；所述化合物被报道为具有抗生素活性。不幸的是，本公开中讨论的化合物的某些具有仅可限制它们作为药剂的用途的溶解性质。因此，仍然需要具有物理性质(如溶解性)的抗细菌化合物，所述物理性质使它们可用作药剂。
发明概述
申请人已经鉴定了一系列高度可溶且可被配制作为抗生素试剂施用的抗生素化合物。因此，在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，其为式(I)的化合物：
其中：
每个R1独立选自氢、卤基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基氧基、芳基、杂芳基、杂环和NReRf，其中每个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基氧基、芳基、杂芳基和杂环被独立选自卤基、氰基、硝基、NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷酰基、(C1-C3)烷氧基羰基、(C1-C3)烷酰基氧基、芳基、杂芳基和杂环的一个或多个基团任选地取代；
R2是H或被独立选自-ORk、卤基、NReRf、NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2和-NRg-C(＝NRg)Rg的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；
R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基被独立选自Rh、卤基、羟基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、-NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基的一个或多个基团任选地取代，其中任何(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基被独立选自卤基、羟基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代；
W是-NHCORa、-N(CORa)(CORb)、-N＝C(Rc)NRaRb、-NRaCH2ORa、-NHC(＝O)ORa、-NHC(＝O)NRaRb或-N(Ra)SOmRd；
每个Ra独立选自H、芳基、杂芳基、杂环、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基和被独立选自羟基、卤基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、杂芳基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和杂环的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；其中Ra的任何芳基、杂芳基、杂环和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基被独立选自羟基、卤基、氰基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和(C1-C6)烷氧基羰基的一个或多个基团任选地取代；
每个Rb独立选自H和被独立选自羟基、卤基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、杂芳基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和杂环的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；
每个Rc独立选自H和被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；
每个Rd独立选自OH、-NH2、-NReRf、芳基、杂芳基、杂环和被独立选自羟基、卤基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、杂芳基、-NReRf、-CH(＝N)NH2、–NHC(＝N)-NH2、-NH-C(＝NH)R和杂环的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；
每个Re独立选自H、芳基、杂芳基、杂环和被独立选自羟基、卤基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、杂芳基和杂环的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；并且每个Rf独立选自H和被独立选自羟基、卤基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、杂芳基和杂环的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；或者Re和Rf与它们连接的氮合起来一起形成氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基、吗啉代、哌嗪子基、吡咯烷子基或哌啶子基；
每个Rg独立选自H和被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；
每个Rh独立选自芳基和杂芳基，其中Rh的任何芳基和杂芳基被独立选自卤基、羟基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、-NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和被独立选自羟基、卤基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2和-NRg-C(＝NRg)Rg的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代；
每个Rk独立选自H或被独立选自羟基、卤基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)烷酰基氧基的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；
m是0、1或2；且
n是1、2、3或4；
或其盐。
本发明还提供了在哺乳动物中治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的媒介物的组合物。
本发明还提供了用于预防性或治疗性治疗细菌感染的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了用于医学治疗的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中细菌感染的药剂中的用途。
本发明还提供了本文公开的用于制备式I化合物或其盐的方法和中间体。
详述
除另外描述，否则使用以下定义：卤基是氟、氯、溴或碘。烷基和烷氧基等表示直链和支链基团，但提及单个基团诸如丙基时仅包括直链基团(特别指代的支链异构体，诸如异丙基)。
如本文所用，其中a和b是整数的术语"(Ca-Cb)烷基"是指具有a至b个碳原子的直链或支链烷基。因此，当a是1且b是6时，例如，术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
如本文所用的术语“芳基”是指单个芳族环或多个稠环系统。例如，芳基可具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有9至20个碳原子的多个稠环系统(如包含2、3或4个环的环系统)，其中至少一个环是芳族的。此类多个稠环系统可被多个稠环系统的任何碳环部分上的一个或多个(如1、2或3)氧代基团任选地取代。应理解，如上所定义的多个稠环系统的附接点可位于所述换系统的任何位置处，包括所述环的芳基或碳环部分。典型的芳基包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。
如本文所用的术语“杂芳基”是指单个芳族环或多个稠环系统。术语包括在环中约1至6个碳原子和约1-4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单个芳族环。硫和氮原子也可以氧化形式存在，前提条件是所述环是芳族的。此类环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。术语还包括多个稠环系统(如包含2、3或4个环的环系统)，其中如上所定义的杂芳基可与一个或多个杂芳基、杂环(如1,2,3,4-四氢萘啶基)、碳环(如5,6,7,8-四氢喹啉基)或芳基(如吲唑基)稠合以形成多个稠环系统。此类多个稠环系统可被稠环的碳环或杂环部分上的一个或多个(如1、2、3或4)氧代基团任选地取代。应理解，多个稠环系统(如上针对杂芳基所定义的那样)的附接点可位于多个稠环系统的任何位置处(包括多个稠环系统的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分)和位于多个稠环系统的任何适合的原子处(包括碳原子和杂原子(如氮))。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基和硫茚基。
如本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指单个饱和或部分饱和环或多个稠环系统。术语包括在环中的约1至6个碳原子和约1至3个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单个饱和或部分饱和环(如3、4、5、6或7元环)。所述环可被一个或多个(如1、2或3)氧代基团所取代，并且硫和氮原子也可以它们的氧化形式存在。此类环包括但不限于氮杂环丁基、四氢呋喃基或哌啶基。术语“杂环”还包括多个稠环系统(如包含2、3或4个环的环系统)，其中单个杂环(如上所定义)可与一个或多个杂环(如十氢萘啶基)、碳环(如十氢喹啉基)或芳基稠合。多个稠环系统的环当化合价要求所允许时可经由稠合键、螺键和桥接键彼此连接。应理解多个稠环系统(如上针对杂环所定义的那样)的附接点可位于多个稠环系统的任何位置处(包括所述环的杂环、芳基和碳环部分)。还应理解，杂环或杂环多个稠环系统的附接点可位于杂环或杂环多个稠环系统的任何适合的原子处，包括碳原子和杂原子(如氮)。示例性杂环包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、二氢噁唑基、色满基、1,2-二氢吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基和1,4-苯并二氧杂环己基。
术语“卤基(C1-C6)烷基”包括如本文所定义的被一个或多个(如1、2、3或4个)卤基取代的烷基。
术语“(C3-C8)环烷基”包括饱和和部分饱和的碳环系统，其可包括单环系统、稠环系统和螺环系统。
以下列出的基团、取代基、范围的特定值仅用于说明；它们不排除所述基团和取代基的其它限定的值或限定范围内的其它值。
具体地，(C1-C6)烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基；(C1-C6)烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基；(C3-C8)环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；(C1-C6)烷酰基可为乙酰基、丙酰基或丁酰基；(C1-C6)烷氧基羰基可为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基或己氧基羰基；卤代(C1-C6)烷基可为碘甲基、溴甲基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基或五氟乙基；(C2-C6)烷酰基氧基可为乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基；芳基可为苯基、茚基或萘基；及杂芳基可为呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
在一个实施方案中，每个R1是卤基。
在本发明的一个实施方案中，R2是H。
在本发明的一个实施方案中，R2是被独立选自羟基、NReRf、-CH(＝N)NH2、–NHC(＝N)-NH2和-NH-C(＝NH)R的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基。
在本发明的一个实施方案中，R2是被独立选自羟基、卤基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、-NRgC(＝N)-N(Rg)2和-NRg-C(＝NRg)Rg的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基。
在本发明的一个实施方案中，R3是被独立选自卤基、羟基、NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代的芳基，所述(C1-C6)烷基被独立选自羟基、NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2和-NRg-C(＝NRg)Rg的一个或多个基团任选地取代。
在本发明的一个实施方案中，R3是被独立选自卤基、羟基、NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代的杂芳基，所述(C1-C6)烷基被独立选自羟基、NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2和-NRg-C(＝NRg)Rg的一个或多个基团任选地取代。
在本发明的一个实施方案中，R3是：
其被独立选自卤基、羟基、NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代，所述(C1-C6)烷基被独立选自羟基、NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2和-NRg-C(＝NRg)Rg的一个或多个基团任选地取代。
在本发明的一个实施方案中，R3是：
其被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代。
在本发明的一个实施方案中，R3是：
在本发明的一个实施方案中，R3是：
其被独立选自卤基、羟基、NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代，所述(C1-C6)烷基被独立选自羟基、NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2和-NRg-C(＝NRg)Rg的一个或多个基团任选地取代。
在本发明的一个实施方案中，R3是：
其被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代。
在本发明的一个实施方案中，R3是：
在本发明的一个实施方案中，W是–NHC(＝O)H、–NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3、-NHC(＝O)CH2CH2CH3、-N(H)SO2CH3、-N＝NCH-N(CH3)2、-NHCH2OH、-N＝NC(CH3)-N(CH3)2、
在一个实施方案中，本发明提供了式(Ia)的化合物：
或其盐。
在一个实施方案中：
每个R1独立选自氢、卤基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基氧基、芳基、杂芳基、杂环和NReRf，其中每个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基氧基、芳基、杂芳基和杂环被独立选自卤基、氰基、硝基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷酰基、(C1-C3)烷氧基羰基、(C1-C3)烷酰基氧基、芳基、杂芳基和杂环的一个或多个基团任选地取代；
R2是H或被独立选自羟基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2和-NRg-C(＝NRg)Rg的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；
R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基被独立选自Rh、卤基、羟基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、-NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代，所述(C1-C6)烷基被独立选自羟基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2和-NRg-C(＝NRg)Rg的一个或多个基团任选地取代；
W是-NHCORa、-N(CORa)(CORb)、-N＝C(Rc)NRaRb、-NRaCH2ORa或-N(Ra)SOmRd；
每个Ra独立选自H、芳基、杂芳基、杂环、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基和被独立选自羟基、卤基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、杂芳基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和杂环的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；其中Ra的任何芳基、杂芳基、杂环和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基被独立选自羟基、卤基、氰基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、卤基(C1-C6)烷基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和(C1-C6)烷氧基羰基的一个或多个基团任选地取代；
每个Rb独立选自H和被独立选自羟基、卤基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、杂芳基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和杂环的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；
每个Rc独立选自H和(C1-C6)烷基；
每个Rd独立选自OH、-NH2、-NReRf、芳基、杂芳基、杂环和被独立选自羟基、卤基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、杂芳基、-NReRf、-CH(＝N)NH2、–NHC(＝N)-NH2、-NH-C(＝NH)R和杂环的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；
每个Re独立选自H、芳基、杂芳基、杂环和被独立选自羟基、卤基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、杂芳基和杂环的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；且每个Rf独立选自H和被独立选自羟基、卤基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、杂芳基和杂环的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；或Re和Rf与它们连接的氮合起来一起形成氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基、吗啉代、哌嗪子基、吡咯烷子基或哌啶子基；
每个Rg独立选自H和(C1-C6)烷基；
每个Rh独立选自芳基和杂芳基，其中Rh的任何芳基和杂芳基被独立选自卤基、羟基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、-NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代，所述(C1-C6)烷基被独立选自羟基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2和-NRg-C(＝NRg)Rg的一个或多个基团任选地取代；
m是0、1或2；和
n是1、2、3或4。
在一个实施方案中，本发明提供了选自以下的化合物：
及其盐。
在一个实施方案中，本发明提供了选自以下的化合物：
在本发明的一个实施方案中，R3是被独立选自Rh、卤基、羟基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、-NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基的一个或多个基团任选地取代的芳基，其中任何(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基被独立选自卤基、羟基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代，所述(C1-C6)烷基被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代。
在本发明的一个实施方案中，R3是被独立选自Rh、卤基、羟基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、-NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基的一个或多个基团任选地取代的杂芳基，其中任何(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基被独立选自卤基、羟基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代，所述(C1-C6)烷基被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代。
在本发明的一个实施方案中，R3是：
其被独立选自Rh、卤基、羟基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、-NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基的一个或多个基团任选地取代，其中任何(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基被独立选自卤基、羟基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代，所述(C1-C6)烷基被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代。
在本发明的一个实施方案中，R3是：
其被独立选自Rh、卤基、羟基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、-NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基的一个或多个基团任选地取代，其中任何(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基被独立选自卤基、羟基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、–NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代，所述(C1-C6)烷基被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代。
在本发明的一个实施方案中，R3是：
其被独立选自(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基的一个或多个基团任选地取代，其中任何(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基被独立选自卤基、羟基和被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代。
在本发明的一个实施方案中，R3是：
其被独立选自(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基的一个或多个基团取代，其中任何(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基被独立选自卤基和被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代。
在本发明的一个实施方案中，R3是：
其被独立选自三氟甲基、五氟乙基或1-(三氟甲基)环丙基的一个或多个基团取代。
在本发明的一个实施方案中，R3是：
其被独立选自(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基的一个或多个基团任选地取代，其中任何(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基被独立选自卤基、羟基和被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代。
在本发明的一个实施方案中，R3是：
其被独立选自(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基的一个或多个基团取代，其中任何(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基被独立选自卤基和被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代。
在本发明的一个实施方案中，R3是：
其被独立选自三氟甲基、五氟乙基或1-(三氟甲基)环丙基的一个或多个基团取代。
在本发明的一个实施方案中，R3是：
其被独立选自Rh、卤基、羟基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、-NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基的一个或多个基团任选地取代，其中任何(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基被独立选自卤基、羟基、-NReRf、-CRg(＝N)N(Rg)2、-NRgC(＝N)-N(Rg)2、-NRg-C(＝NRg)Rg和被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代。
在本发明的一个实施方案中，R3是：
其被独立选自(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基的一个或多个基团任选地取代，其中任何(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基被独立选自卤基、羟基和被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代。
在本发明的一个实施方案中，R3是：
其被独立选自三氟甲基、五氟乙基或1-(三氟甲基)环丙基的一个或多个基团任选地取代。
在本发明的一个实施方案中：
选自：
在本发明的一个实施方案中，所述化合物不是：
或其盐。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物不是：
或其盐。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物不是：
或其盐。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物不是：
或其盐。
在一个实施方案中，本发明提供了选自针对MSSA的最小抑制浓度小于约8μg/ml的式I化合物及其盐的化合物(参见以下测试C)。
在一个实施方案中，本发明提供了选自针对MSSA的最小抑制浓度小于约4μg/ml的式I化合物及其盐的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了选自针对MSSA的最小抑制浓度小于约2μg/ml的式I化合物及其盐的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了选自针对MSSA的最小抑制浓度小于约1μg/ml的式I化合物及其盐的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了选自针对MSSA的最小抑制浓度小于约0.5μg/ml的式I化合物及其盐的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了当以以下测试D中针对MSSA的非致死剂量施用时在72小时时将存活百分比提高至少25％的式I化合物或其盐。
在一个实施方案中，本发明提供了当以以下测试D中针对MSSA的非致死剂量施用时在72小时时将存活百分比提高至少50％的式I化合物或其盐。
在一个实施方案中，本发明提供了当以以下测试D中针对MSSA的非致死剂量施用时在72小时时将存活百分比提高至少75％的式I化合物或其盐。
通常，式I化合物以及可用之制备式I化合物的合成中间体可如以下一般方法和方案中所说明那样制备。应理解以下显示的可变基团(如R1、R2和R3)可代表式I化合物中存在的最终对应基团，或者这些基团可代表可在合成顺序的方便的点处被转化为式I化合物中存在的最终对应基团的基团。例如，可变基团可含有可在合成顺序的方便的点去除的一个或多个保护基团以提供式I化合物中的最终对应基团。
N’-取代的N-(2-氨基乙酰基)酰胺和2-取代的N-(酰基)酰胺的一般方法.
苯甲酰胺与活化的酰化剂诸如酰氯、酸酐或混合的酸酐的反应将提供各种N-(乙酰基)酰胺。可选地，氯乙酰氯的使用提供了N-(2-氯乙酰基)酰胺，其可用多种伯胺和仲胺处理以得到各种N’取代的N-(2-氨基乙酰基)酰胺。
制备经取代的N-(1-氨基亚甲基)苯甲酰胺的一般方法.
用酰胺缩醛诸如N,N-二甲基甲酰胺二甲氧基缩醛或N,N-二甲基乙酰胺二甲氧基缩醛处理必要的苯甲酰胺中间体提供了所需的N-(1-氨基亚甲基)苯甲酰胺衍生物。
方案1.用于制备N-(酰基)苯甲酰胺衍生物的方法。
方案2.用于制备N-[2-(咪唑-1-基)乙酰基]苯甲酰胺和N-[2-(4-甲基-1-哌啶基)乙酰基]苯甲酰胺衍生物的方法。
方案3.用于制备经取代的N-(1-氨基亚甲基)苯甲酰胺、N-(甲酰基)苯甲酰胺和N-(乙酰基)苯甲酰胺衍生物的方法。
方案4.从溴或碘噻唑并[5,4-b]吡啶制备叔丁基-,1-(三氟甲基)环丙基-和五氟乙基-取代的类似物的方法。
a)叔丁基取代的衍生物的制备
b)1-(三氟甲基)环丙基取代的衍生物的制备
c)五氟乙基取代的衍生物的制备。
本发明的化合物抑制胞质分裂必需的细菌Z-环形成。因为Z-环用作募集包括分裂体复合物的所有其它蛋白的支架，所以本发明化合物对Z-环形成的抑制还导致对分裂体蛋白募集响应的抑制。
本发明的化合物用于治疗细菌感染包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌菌株及多重耐药性细菌菌株的感染。对于革兰氏阴性细菌菌株以及革兰氏阳性细菌菌株的治疗，本发明的化合物可与外排泵抑制剂组合施用以增强抗细菌活性。参见Lomovskaya,O.等,Nature Reviews(Drug Discovery),2007,6,56-65；和Handzlik,J.等,Antibiotics,2013,2,28-45。
在一个实施方案中，本发明的化合物可作为用于治疗和/或预防细菌感染的组合物施用，其中细菌细胞使用聚合的FtsZ蛋白或其同系物以促进胞质分裂。为此，本发明的化合物可被施用以治疗葡萄球菌感染、结核病、尿路感染、脑膜炎、肠道感染、伤口感染、痤疮、脑炎、皮肤溃疡、褥疮、胃十二指肠溃疡、湿疹、牙周病、齿龈炎、口臭、炭疽、兔热病、心内膜炎、前列腺炎、骨髓炎、莱姆病(Lyme Disease)、肺炎等。
如果需要，所述组合物还可含有其它活性治疗剂，诸如麻醉药、非类固醇消炎药(NSAID)、镇痛剂、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、抗癌剂、其它抗微生物剂(例如，氨基糖苷、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、碳青霉烯、头孢菌素、氟喹诺酮、大环内酯、青霉素、磺酰胺、四环素、另一种抗微生物剂)、抗银屑病药、皮质类固醇、促蛋白合成类固醇、糖尿病相关药剂、矿物质、营养品、甲状腺制剂、维生素、钙相关激素、止泻药、止咳药、镇吐药、抗溃疡药、缓泻药、抗凝剂、红细胞生成素(例如，阿法依泊汀)、非格司亭(例如，G-CSF、Neupogen)、沙格司亭(GM-CSF、Leukine)、免疫、免疫球蛋白、免疫抑制剂(例如，巴利昔单抗、环孢霉素、达利珠单抗)、生长激素、激素替代药物、雌激素受体调节剂、扩瞳药、睫状肌麻痹剂、烷基化剂、抗代谢药、有丝分裂抑制剂、放射药剂、抗抑郁剂、抗躁狂药、抗精神病药、抗焦虑药、安眠药、拟交感神经剂、兴奋剂、多奈哌齐、他克林、哮喘药物、β激动剂、吸入性类固醇、白三烯素阻断剂、甲基黄嘌呤、色甘酸、肾上腺素或其类似物、阿法链道酶(百慕时)、细胞因子或其任何组合。
应理解具有手性中心的本发明的化合物可以光学活性和外消旋形式存在和分离。一些化合物可展现出多晶现象。应理解本发明涵盖本发明化合物的任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式或其混合物，其具有本文所述的有用性质，其为本领域中熟知来制备光学活性形式(例如，通过拆分外消旋形式，通过重结晶技术，通过从光学活性原料合成，通过手性合成，或通过使用手性固定相的手性色谱分离。
当本文化合物式中的键以非立体化学(如平面)方式描绘时，该键连接的原子包括所有的立体化学可能性。当本文化合物式中的键以定义的立体化学方式(如粗体、粗体-楔形、虚线或虚线-楔形)描绘时，该键连接的原子包括所有的立体化学可能性。当本文化合物式中的键以定义的立体化学方式(如粗体、粗体-楔形、虚线或虚线-楔形)描绘时，应理解除非另外说明，否则在描绘的绝对立体异构体中富含该立体化学键连接的原子。在一个实施方案中，所述化合物可为至少51％的描绘的绝对立体异构体。在另外一个实施方案中，所述化合物可为至少60％的描绘的绝对立体异构体。在另外一个实施方案中，所述化合物可为至少80％的描绘的绝对立体异构体。在另外一个实施方案中，所述化合物可为至少90％的描绘的绝对立体异构体。在另外一个实施方案中，所述化合物可为至少95的描绘的绝对立体异构体。在另外一个实施方案中，所述化合物可为至少99％的描绘的绝对立体异构体。
本领域的技术人员也应理解某些本发明的化合物可以多于一种的互变异构体形式存在。例如，式(I)化合物中的式-NH-C(＝O)H的取代基可呈–N＝C(OH)H以互变异构体形式存在。本发明涵盖了式I化合物的所有互变异构体以及其混合物，其根据pH可与不带电以及带电的实体平衡存在，其具有本文所述的有用性质。
在化合物具有充足碱性或酸性的情况下，式I化合物的盐可适用作用于分离或纯化式I化合物的中间体。此外，将式I化合物作为药学上可接受的酸式盐或碱式盐施用可是适当的。药学上可接受的盐的实例是与酸形成的有机酸加成盐，所述酸形成生理上可接受的阴离子，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、玻珀酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可形成适合的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。可使用本领域熟知的标准程序获得盐，例如通过使足够碱性的化合物诸如胺与适合的酸反应得到相应的阴离子。还可制备羧酸碱金属(例如，钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
药学上适合的平衡离子包括本领域熟知的药学上适合的阳离子和药学上适合的阴离子。药学上适合的阴离子的实例包括但不限于以上描述的那些(如生理上可接受的阴离子)，包括Cl-、Br-、I-、CH3SO3 -、H2PO4 -、CF3SO3 -、p-CH3C6H4SO3 -、柠檬酸根、酒石酸根、磷酸根、苹果酸根、富马酸根、甲酸根或乙酸根。
本领域的技术人员应理解包含平衡离子的本发明的化合物可被转化为包含不同平衡离子的本发明的化合物。此类转化可使用多种熟知的技术和材料实现，包括但不限于离子交换树脂、离子交换色谱和选择结晶。
可将式I化合物配制为药物组合物并以适于所选施用途径(即经口或肠胃外、通过静脉内、肌内、局部、或皮下途径)的多种方式施用给哺乳动物宿主诸如人受试者。对于经口施用，所述化合物可被配制为具有或不具有肠溶包衣的固体剂型。
因此，本发明化合物可与药学上可接受的媒介物诸如惰性稀释剂、赋形剂或可吸收食用载体组合全身如经口施用。它们可封装在硬或软壳明胶胶囊中，可压缩成片剂，或可直接掺入到患者饮食的食物中。对于经口治疗性施用，活性化合物可与一种或多种赋形剂组合并以可摄取片剂、经颊片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、粉片等形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。所述组合物和制剂的百分比当然可变化并可方便地位于约2至约90％的给定的单位剂型重量之间。此类治疗有用的组合物中活性化合物的量是使得获得有效剂量水平的量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可含有以下：粘合剂诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸氢二钙；崩解剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，诸如硬脂酸镁；和甜味剂，诸如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦，或者也可添加调味剂诸如胡椒薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊时，其可含有除上述类型之外的材料，诸如植物油或聚乙二醇。各种其它物质可作为包衣存在或可存在以另外改进固体单位剂型的实物形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸甲丙酯、染料和调味剂诸如樱桃或甜橙香精。当然，制备任何单位剂型所用的任何材料在采用的量中应为药学上可接受和持续无毒的。此外，可将活性化合物掺入持续释放的制剂、颗粒和装置中。
活性化合物也可通过输注或注射静脉内或肌内施用。活性化合物或其盐的溶液可在任选与无毒表面活性剂混合物的水中制备。分散体也可在甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯及混合物，及油中制备。在普通的贮藏和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以预防微生物生长。
适用于注射或输注的药物剂型可包括包含活性成分的无菌水溶液或分散体或包含适合于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散体，任选包封于脂质体中的活性成分的无菌粉末。在所有情况下，最终剂型在制造和贮藏条件下应为无菌、流动和稳定的。液体载体或媒介物可为溶剂或液体分散介质，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其适合混合物。适当流动性可例如通过形成脂质体、在分散体的情况下通过维持所需粒度或通过使用表面活性剂加以维持。防止微生物作用可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)等)来达成。在许多情况下，将为优选的是包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。延长可注射组合物的吸收可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来达成。
无菌可注射溶液是通过将活性化合物以所需量在必要时与以上列举的各种其它成分一起并入适当溶剂中，随后进行过滤灭菌来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分外加存在于先前无菌过滤溶液中的任何其它所需成分的粉末。
对于局部施用，本发明化合物可以纯形式施加，即当它们为液体时。然而，通常合乎需要的是与皮肤病学上可接受的可为固体或液体的载体组合，以组合物或制剂形式向皮肤施用它们。
有用的固体载体包括微细固体，诸如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝、纳米颗粒等。有用的液体载体包括本发明化合物可任选借助于无毒表面活性剂在有效水平下溶解或分散于其中的水、醇或二醇或水-醇/二醇掺混物。诸如香料及其它抗微生物剂的佐剂可被添加来使性质优化以用于给定用途。所得液体组合物可自吸收垫施用，用于浸渍绷带和其它敷料，或使用泵型喷雾器或气雾剂喷雾器喷雾于受影响区域上。
诸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质材料的增稠剂也可与液体载体一起用于形成用于直接向使用者的皮肤施用的可涂敷糊剂、凝胶剂、软膏剂、皂剂等。
式I化合物的有用剂量可通过比较它们的体外活性与在动物模型中的体内活性来确定。用于将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人的方法为本领域所知；例如参见美国专利No.4,938,949。
为在治疗中使用所需的化合物或其活性盐或衍生物的量将不仅随所选特定盐而变化，而且也随施药途径、所治疗疾患的性质以及患者的年龄和状况而变化，且将最终由主治医师或临床医师裁量。
然而，通常，适合的剂量将在以下范围内：约0.1至约500mg/kg体重/天，如约0.5至约400mg/kg体重/天，诸如1至约250mg/千克接受者体重/天。
将所述化合物方便地配制成单位剂型；例如没单位剂型含有0.5至500mg、1至400mg或0.5至100mg的活性成分。在一个实施方案中，本发明提供了以此类单位剂型配制的包含本发明化合物的组合物。
所需剂量可宜以单次剂量形式提供或以在适当间隔下施用的分次剂量形式，例如以每天两次、三次、四次或四次以上亚剂量形式提供。亚剂量自身可进一步例如分成许多次分离的宽松间隔施药。
本发明的化合物的抗细菌活性可使用方法如下述的测试A测定。
测试A.抗菌细测定。
抗细菌活性可按临床和实验室标准化协会(Clinical and LaboratoryStandards Institute，CLSI)指南使用发酵液微量稀释测定(其中指数期细菌在37℃下于含有两倍连续稀释的化合物适当的培养基中生长以产生范围在256至0.06μg/mL的最终浓度)来确定。对于最小抑制浓度(MIC)值的测定，在24至48小时后通过在600nm处测量光学密度来监测细菌生长。MIC值反映了细菌生长被完全抑制的最小化合物浓度。本发明的代表性化合物的数据示于表1中。
表1.本发明的代表性化合物的针对MSSA的最小抑制浓度
*MIC在50％小鼠血清的存在下测定
**MIC值可能较低因为溶解性和聚集体形成可减少观察到的活性。
本发明的化合物对细菌FtsZ聚合的动力学的影响可使用方法如以下描述的测试B确定。
测试B.FtsZ聚合测定。
化合物诱导的FtsZ聚合的动力学改变可使用浊度测定用纯化的FtsZ蛋白测试。在添加GTP后，FtsZ自结合以形成比单体蛋白更加散射340nm光的聚合物结构。本发明的化合物对FtsZ的聚合动力学的影响可通过GTP-诱导的光散射相对于在化合物存在下观察到的GTP-诱导的光散射的增加或降低的程度来检测(如通过340nm光密度的相应变化测定)。将光散射的总程度定量为化合物浓度的函数提供了对该化合物改变FtsZ聚合动力学的效能的指示。
本发明的化合物对细菌中FtsZ Z-环形成的影响可使用方法如下述的测试C测定。
测试C.FtsZ Z-环测定。
化合物对FtsZ Z-环形成的影响可使用用木糖诱导后表达绿色荧光蛋白(GFP)-ZapA融合蛋白的枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis，FG347)菌株测定。ZapA已知与枯草芽孢杆菌中的FtsZ Z-环缔合，并因此用作Z-环形成的标记。在该测定中，将对数期FG347细菌用不同浓度的化合物处理范围为1至6小时的时期。在每个时间点，从每个培养物取出等份物，然后将其用荧光显微镜观察。在缺乏化合物的情况下，所述细菌展现出位于单核细胞上的绿色荧光病灶(Z-环)。相反，用破坏Z-环形成的化合物处理的细菌不展现出单核细胞上绿色荧光Z-环，并通过与细长的丝状表型相关。
本发明的化合物的体内功效可使用方法如下述的测试D测定。
测试D.小鼠腹膜炎或小鼠败血症模型中的体内功效。
抗葡萄球菌体内功效在全身感染了金黄色葡萄球菌ATCC 19636(MSSA)或ATCC43300(MRSA)的小鼠腹膜炎模型中评估。这些研究完全符合美国国家研究理事会实验动物护理和使用指南建立的标准进行，并由罗格斯大学的实验动物使用与管理委员会(Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)of Rutgers University)批准。将平均重量为25g的4-6只雌性Swiss-Webster小鼠的组用于盐水中的每个细菌菌株的致命接种体腹膜内感染。金黄色葡萄球菌ATCC43300的接种体含有1.0×108CFU/mL细菌，而金黄色葡萄球菌ATCC19636的接种体含有0.8×107CFU/mL细菌。所有接种体还含有1.5％(于ATCC 19636接种体中)或5％(于ATCC 43300接种体中)的(w/v)百分比的猪粘液素(Sigma-Aldrich,Co.)。基于每个菌株的致病因子，选择这些金黄色葡萄球菌菌株的接种体的不同组成，其中MSSA ATCC 19636是强毒性的菌株而MRSA ATCC 43300是弱毒性的菌株。
所有化合物和媒介物静脉内(i.v.)施用是通过尾静脉注射进行的，其中于10mM柠檬酸盐(pH 2.6)中17被配制为2.0mg/mL而44被配制为2.0和3.0mg/ml。
在MSSA ATCC 19636实验中，除非另外说明，否则将第一剂量的化合物在感染后施用10分钟，其后以12分钟的间隔施用随后剂量。在MRSA研究中，除非另外说明，否则将第一剂量的化合物在感染后一小时施用，其后以12分钟的间隔施用随后剂量。
在感染后5天期间内，监测所有小鼠的体温。使用非侵入式红外测温仪(BraintreeScientific,Inc.,Braintree,MA)记录剑突处的体温。将体温≤28.9℃的经感染的小鼠看做不能从感染恢复，并处死。
a第一(t1)i.v.剂量在感染前立即施用；随后的剂量在第一(t1)剂量之后15分钟施用。
b第一(t1)p.o.剂量在感染前5分钟施用；随后的剂量在感染后隔15分钟施用。
c第一(t1)p.o.剂量在感染前5分钟施用；随后剂量在感染后隔12分钟施用。
d第一(t1)p.o.剂量在感染后10分钟施用；随后剂量隔12分钟施用。
本发明现将通过以下非限制性实例说明。
实施例
实施例1
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-2,6-二氟苯甲酰胺(50mg,0.122mmol)用70％乙酸(1ml)在室温下处理12小时。添加水，并将所得固体通过过滤收集并用冷水洗涤，得到呈白色固体的产物(39mg，83％产率)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:9.2(s,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.54(m,2H),7.25(m,1H),5.76(s,2H)。
如下制备必要的中间体。
a.制备化合物
如Haydon,Bennett,等,J.Med.Chem.,2010,53,3927的文献方法中所述制备。
b.制备化合物
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(110mg,0.31mmol)于2.0mL二甲基甲酰胺二甲缩醛中的混悬液在100℃下搅拌1小时。将过量的二甲基甲酰胺二甲缩醛在真空下去除，并将所得固体用二乙醚研磨，得到呈白色固体的纯产物(90mg,71％产率)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.62(s,1H),8.01(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.4(m,1H),7.07-6.99(m,1H),6.81(m,1H),5.49(s,2H),3.21(s,3H),3.16(s,3H)。
实施例2
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-N-(1-(二甲基氨基)亚乙基)-2,6-二氟苯甲酰胺(50mg,0.118mmol)用70％乙酸(1.0ml)在室温下处理12小时。添加水并通过过滤收集所得固体，并将其用冷水洗涤，得到呈白色固体的产物(37mg,79％产率)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.57(s,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.92(m,1H),7.62(m,1H),6.17(s,2H),2.65(s,3H)。
如下制备必要的中间体。
a.制备化合物
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(110mg,0.31mol)于1.5mL N,N-二甲基乙酰胺二甲缩醛中的混悬液在90℃下搅拌1小时。将过量二甲基乙酰胺二甲缩醛在真空下去除，并将所得固体用二乙醚研磨，得到呈灰白色固体的产物(50mg,79％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.01(s,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(dd,J＝6.6,1.8Hz,1H),6.99(m,1H),6.8(m,1H),5.48(s,2H),3.17(s,3H),3.14(s,3H),2.44(s,3H)。
实施例3
将3-((6-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-2,6-二氟苯甲酰胺(100mg,0.243mmol)用70％乙酸(1.0ml)在室温下处理12小时。添加水并通过过滤收集所得固体，并将其用冷水洗涤，得到呈白色固体的产物(67mg,71％产率)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:9.19(bs,1H),8.76-8.70(m,2H),7.60(m,1H),7.28(m,1H),5.79(s,2H)。
如下制备必要的中间体。
a.制备化合物
如Haydon,Stokes,等,Science,2008,321,1673，Haydon,Bennett,等,J.Med.Chem.,2010,53,3927，Sorto,等,J.Org.Chem.,2010,75,7946和Ding等,Synlett,2012,23,1039的文献方法中所述制备。
b.制备化合物
将3-((6-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(20mg,0.06mmol)于1.0mL二甲基甲酰胺二甲缩醛中的混悬液在90℃下搅拌1小时。将过量的二甲基甲酰胺二甲缩醛在真空下去除，并将所得固体用二乙醚研磨，得到呈灰白色固体的纯产物(10mg,45％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.63(s,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(m,1H),6.92(m,1H),5.47(s,2H),3.22(s,3H),3.16(s,3H)。
实施例4
将3-((6-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-N-(1-(二甲基氨基)亚乙基)-2,6-二氟苯甲酰胺(36mg,0.08mmol)用70％乙酸(0.5ml)在室温下处理12小时。添加水，并将所得固体通过过滤收集并用冷水洗涤，得到呈灰白色固体的产物(25mg,89％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),6.97-6.90(m,1H),5.50(s,2H),2.55(s,3H)。
如下制备必要的中间体。
a.制备化合物
将3-((6-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(100mg,0.28mmol)于1.0mL N,N-二甲基乙酰胺二甲缩醛中的混悬液在90℃下搅拌1小时。将过量的二甲基乙酰胺二甲缩醛在真空下去除，并将所得固体用二乙醚研磨，侧刀呈浅黄色固体的纯产物(95mg,79％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.56(s,1H),8.22(s,1H),6.99(m,1H),6.8(m,1H),5.48(s,2H),3.17(s,3H),3.17(s,3H),2.45(s,3H)。
实施例5
在圆底烧瓶中，将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(35mg,0.1mmol)溶解于2ml干THF中，并将溶液在氮气下冷却至0℃。在此之后，分批加入NaH(8mg,0.2mmol,60％于矿物油中的分散体)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，并在室温下搅拌45分钟。将混合物冷却至0℃，并滴加丙酰氯(8μl,0.1mmol)于1ml THF中的溶液。将所得的反应混合物在0℃下搅拌10分钟，并在室温下搅拌4小时。在反应完成之后，将其通过添加数滴1N HCl猝灭，并用乙酸乙酯稀释。将有机相分离、用饱和NaHCO3、盐水连续洗涤，并干燥。真空去除溶剂，并将所得残余物使用于己烷中的20％EtOAc作为洗脱液通过ISCO纯化，得到呈白色固体的纯产物(13mg,32％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.23(s,1H),8.04(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(m,1H),6.93(m,1H),5.54(s,2H),2.89(qt,J＝7.2Hz,2H),1.27-1.16(m,3H)。
实施例6
在圆底烧瓶中，将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(55mg,0.155mmol)溶解于3ml干THF中，并将溶液在氮气下冷却至0℃。在这之后分批加入NaH(13mg,0.310mmol,60％于矿物油中的分散体)。将混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，并滴加丁酰氯(0.016ml,0.155mmol)于1ml THF中的溶液。将所得的反应混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌过夜。在反应完成后，将其通过添加数滴1N HCl猝灭，并用乙酸乙酯稀释。将有机相分离，用饱和NaHCO3、盐水连续洗涤并干燥。真空去除溶剂，并将所得残余物使用于己烷中的40％EtOAc作为洗脱液通过ISCO纯化，得到呈白色固体的纯产物(20mg,31％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.24(s,1H),8.05(s,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(m,1H),6.93(m,1H),5.54(s,2H),2.84(m,2H),1.75(m,2H),1.04(m,3H)。
实施例7
在圆底烧瓶中，将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(35mg,0.1mmol)溶解于2ml干THF中，并将溶液在氮气下冷却至0℃。在这之后分批加入NaH(12mg,0.3mmol,60％于矿物油中的分散体)。将混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，并滴加环己烷甲酰氯(0.013ml,0.1mmol)于1mlTHF中的溶液。将所得的反应混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌12小时。在反应完成后，将其通过添加数滴1N HCl猝灭并用乙酸乙酯稀释。将有机相分离，并用饱和NaHCO3、盐水连续洗涤并干燥。真空去除溶剂，并将所得残余物使用于己烷中的20％EtOAc作为洗脱液通过ISCO纯化，得到呈黄色固体的所需产物(16mg,35％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.27(s,1H),8.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),6.93-6.87(m,1H),5.53(s,2H),2.80(m,1H),2.20-1.23(m,10H)。
实施例8
在圆底烧瓶中，将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(25mg,0.07mmol)溶解于2.0ml干THF中，并将溶液在氮气下冷却至0℃。在这之后，分批添加NaH(11mg,0.24mmol,60％于矿物油中的分散体)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，并在室温下搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，并将滴加酰基氯8a(28mg,0.14mmol)于1ml THF中的溶液。将所得反应混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌过夜。在反应完成后，将其通过添加数滴1N NaOH猝灭，并用乙酸乙酯稀释。将有机相分离，并用饱和NaHCO3、盐水连续洗涤并干燥。真空去除溶剂，并将所得残余物使用于CH2Cl2中的10％MeOH+1％NH4OH通过ISCO纯化，得到黄色固体(16mg,36％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝6.6,1.8Hz,1H),7.25-7.14(m,1H),6.93-6.87(m,1H),5.51(s,2H),2.94-2.85(m,3H),2.28(s,3H),2.09-1.69(m,6H)。
如下制备必要的中间体。
a.制备化合物
将N-甲基异哌啶酸盐酸盐(0.5g)溶解于干SOCl2(1.5mL)中。然后将混合物在80℃下在氩气下加热2小时。冷却和蒸发至干燥得到黄色固体，其可不经进一步纯化使用。
实施例9
在圆底烧瓶中，将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(30mg,0.08mmol)溶解于2ml干THF中，并将溶液在氮气下冷却至0℃。在这之后，分批加入NaH(10mg,0.24mmol,60％于矿物油中的分散体)。将混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，并滴加苯甲酰氯(10μl,0.08mmol)在1ml THF中的溶液。将所得反应混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌过夜。在反应完成后，将其通过添加数滴1N HCl猝灭，并用乙酸乙酯稀释。将有机相分离，并用饱和NaHCO3、盐水连续洗涤并干燥。真空去除溶剂，并将所得残余物使用于己烷中的20％EtOAc通过ISCO纯化，得到呈黄色固体的纯产物(15mg,38％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.18(s,1H),8.03(s,1H),7.88(m,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.56-7.51(m,2H),7.45-7.40(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.96-6.89(m,1H),5.53(s,2H)。
实施例10
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(40mg,0.113mmol)和氯乙酰氯(0.5mL)的混合物在110℃下于小反应小瓶中加热1小时。真空去除过量的氯乙酰氯，并使用ISCO纯化所得的残余物，得到白色固体(37mg,76％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.81(s,1H),8.04(s,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.27(m,1H),6.95(m,1H),5.55(s,2H),4.60(s,2H)。
实施例11
向3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰氯(33mg,0.076mmol)、K2CO3(13mg,0.09mmol)于DMF(1.5ml)中的混合物在室温下添加4-甲基哌啶(0.010ml,0.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，之后将其用乙酸乙酯稀释并用水洗涤一次。蒸发溶剂，然后使用10％于CH2Cl2中的MeOH进行ISCO纯化，得到呈无色油状物的纯产物(12mg,33％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.04(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(m,1H),6.92(m,1H),5.53(s,2H),3.12(s,2H),2.85(m,2H),2.27(m,2H),1.68(m,2H),1.28(m,1H),0.98(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例12
向3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰氯(65mg,0.14mmol)于DMF(1.5ml)中的溶液添加过量的咪唑(48mg,0.70mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒至冷水中，并将因此形成的固体通过过滤收集并用醚洗涤，得到呈浅黄色固体的所需化合物(58mg,90％产率)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:11.97(s,1H),8.20(d,J＝8.7Hz,1H),8.14(s,1H),7.64(s,1H),7.54(m,2H),7.21(m,1H),7.16(s,1H),6.88(s,1H),5.78(s,2H),5.22(s,2H)。
实施例13
在圆底烧瓶中，将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(55mg,0.155mmol)溶解于3ml干THF中，并将溶液在氮气下冷却至0℃。在这之后，分批加入NaH(13mg,0.310mmol,60％于矿物油中的分散体)。将混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，并滴加氯苯甲酰氯(0.1ml)于1ml THF中的溶液。将所得的反应混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌过夜。在反应完成后，将其通过添加数滴1N HCl猝灭，并用乙酸乙酯稀释。将有机相分离，并用饱和NaHCO3、盐水连续洗涤，并干燥。真空去除溶剂，并将所得残余物通过ISCO使用50％于己烷中的EtOAc纯化，得到呈白色固体的所得产物(52mg,66％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.10(s,1H),8.04(s,1H),7.91-7.83(m,3H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),7.43(d,J＝6.0Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),6.97-6.90(m,1H),5.54(s,2H),4.65(s,2H)。
实施例14
将三氟醋酸酐(0.05ml,0.339mmol)在室温下在搅拌下添加至3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(100mg,0.282mmol)于无水THF(2ml)和无水吡啶(0.045ml)中的溶液中，然后加热混合物至78℃持续12小时。将反应混合物冷却至室温，在旋转蒸发仪上浓缩，并用与甲苯共沸一次。将固体溶于CH2Cl2中，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。使用40％于己烷中的EtOAc的纯化得到呈白色固体的所需产物(10mg)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.21(d,J＝8.7Hz,1H),8.14(s,1H),7.84-7.79(m,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),5.76(s,2H)。
实施例15
向3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰氯(97mg,0.26mmol)、甲基磺酰胺(26mg,0.26mmol)于THF(1.5mL)中的混合物添加Et3N(0.1ml,0.66mmol)，然后添加催化量的DMAP。将混合物在密封管中在60℃下加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、浓缩并通过ISCO使用50％于己烷中的EtOAc纯化，得到呈灰白色固体的所需产物(68mg,61％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.04(s,1H),7.85(d,1H),7.40(d,1H),7.18(m,1H),6.89(m,1H),5.52(s,2H),3.42(s,3H)。
如下制备必要的中间体。
a.制备化合物
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(354mg,1.0mmol)于50％H2SO4(6.0ml)中的混悬液在120℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，添加水，并过滤所得固体，得到呈黄色固体的所需产物(301mg,86％产率)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.20(d,J＝9.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.56-7.47(m,2H),7.21-7.15(m,1H),5.73(s,2H)。
b.制备化合物
向3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酸(200mg)于CH2Cl2(5.0ml)中的混悬液添加催化量的DMF，然后添加1.5当量的草酰氯。将反应混合物在室温下搅拌2小时。去除溶剂得到粗酰氯，所述粗酰氯用于下一步而不经进一步纯化。
实施例16
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(200mg,0.56mmol)、甲醛(1.5ml)、5％K2CO3(3.0ml)于THF(1.5ml)中的混合物加热至65℃过夜。在冷却至室温后，添加水并将所得固体过滤，并用醚洗涤，得到浅黄色固体(190mg,88％产率)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:9.34(bs,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.17-7.10(m,1H),5.72(s,2H),4.66(d,J＝6.0Hz,2H)。
实施例17
在圆底烧瓶中，将3-((6-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(250mg,0.7mmol)溶解于4ml干THF中，并将溶液在氮气下冷却至0℃。在这之后，分批加入NaH(110mg,2.4mmol,60％于矿物油中的分散体)。将混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，并滴加酰基氯8a(280mg,1.4mmol)在1ml THF中的溶液。将所得的反应混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌过夜。在反应完成后，将其通过添加数滴1N NaOH猝灭，并用乙酸乙酯稀释。将有机相分离，并用饱和NaHCO3、盐水连续洗涤并干燥。真空去除溶剂，并将所得残余物通过ISCO使用10％于CH2Cl2中的MeOH+1％NH4OH纯化，得到浅褐色固体(50mg,15％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.58(s,1H),8.25(s,1H),7.24(m,1H),6.92(m,1H),5.5(s,2H),2.91(m,3H),2.3(s,3H),2.07-1.85(m,5H)。
实施例18
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(25.3mg)和搅拌棒在真空下置于2-打兰小瓶中。然后将小瓶充入N2(g)。将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺溶解于无水THF(3.5mL)中，并将所得溶液在N2(g)同时室温下搅拌。将2,4-二氯吡啶-3-碳酰氯(0.01mL,1.0当量,Sigma-Aldrich Co.)经由注射器滴加，然后添加氢化钠(60％于油分散体中)(14.3mg,5.0当量)。将反应物在50℃下加热1小时30分钟。在冷却至室温后，将反应物浓缩至固体，然后溶解于EtOAc/H2O中。在振摇后，将水相分离，然后用EtOAc萃取。将合并的EtOAc相经Na2SO4干燥、过滤，并浓缩至固体。溶剂梯度0>30％EtOAc/己烷的色谱分离到呈固体的产物(23mg,61％产率)。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ:8.73(br.s,1H),8.315(d,J＝5.4Hz,1H),7.93(d,J＝2Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(dd,H＝8.6Hz,J＝2Hz,2H),7.30(d,J＝5.4Hz,1H),7.18(m,1H),6.88(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),5.45(s,2H)。MS:m/e＝528(M+1)。
实施例19
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(25.1mg)和搅拌棒在真空下置于2-打兰小瓶中。然后将小瓶充入N2(g)。将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺溶解于无水THF(3.5mL)中，并将所得溶液在N2(g)同时室温下搅拌。将2,3-二氯吡啶-4-碳酰氯(0.0095mL,1.0当量,Sigma-Aldrich Co.)经由注射器滴加，然后添加氢化钠(60％于油分散体中)(14.3mg,5.0当量)。将反应物在50℃下加热2小时。在冷却至室温后，将反应物浓缩至残余物，然后溶解于EtOAc/H2O中。在振摇后，将水相分离，然后用EtOAc萃取。将合并的EtOAc相经Na2SO4干燥、过滤，并浓缩至固体。溶剂梯度0>30％EtOAc/己烷的色谱分离到呈固体的产物(15mg,39％产率)。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ:8.60(br.s,1H),8.37(d,J＝4.84Hz,1H),7.95(d,J＝2Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.6Hz,J＝2Hz,1H),7.27(d,J＝4.84Hz,1H),7.20(m,1H),6.88(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),5.46(s,2H)。MS:m/e＝528(M+1)。
实施例20
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(25.8mg)和搅拌棒在真空下置于2-打兰小瓶中。然后将小瓶充入N2(g)。将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺溶解于无水THF(3.5mL)中，并将所得溶液在N2(g)同时室温下搅拌。将三甲基乙酰基氯(0.009mL,1.0当量,Sigma-Aldrich Co.)经由注射器滴加，然后添加氢化钠(60％于油分散体中)(13.4mg,4.6当量)。将反应物在50℃下加热2小时。在冷却至室温后，将反应物浓缩至残余物，然后溶解于EtOAc/H2O中。在振摇后，将水相分离，然后用EtOAc萃取。将合并的EtOAc相经Na2SO4干燥、过滤，并浓缩至固体。溶剂梯度0>30％EtOAc/己烷的色谱分离到呈固体的产物(15.6mg,49％产率)。1H NMR(400MHz)(CD3OD)δ:7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.91(d,J＝2Hz,1H),7.38(dd,J＝8.6Hz,J＝2Hz,1H),7.27(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝5.1Hz,1H),6.89(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),5.50(s,2H),1.14(s,9H)。MS:m/e＝439(M+1)。
实施例21
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(25.3mg)和搅拌棒在真空下置于2-打兰小瓶中。然后将小瓶充入N2(g)。将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺溶解于无水THF(3.5mL)中，并将所得溶液在N2(g)同时室温下搅拌。将苯基乙酰基氯(9.4μL,1.0当量,Sigma-Aldrich Co.)经由注射器滴加，然后添加氢化钠(60％于油分散体中)(14.3mg,5.0当量)。将反应物在50℃下加热2小时。在冷却至室温后，将反应物浓缩至残余物，然后溶解于EtOAc/H2O中。在振摇后，将水相分离，然后用EtOAc萃取。将合并的EtOAc相经Na2SO4干燥、过滤，并浓缩至固体。溶剂梯度0>30％EtOAc/己烷的色谱分离到呈固体的产物(7.6mg,22％产率)。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ:8.15(br.s,1H),7.95(d,J＝2Hz,1H),7.76(d,J＝8.54Hz,1H),7.34(dd,J＝8.54Hz,J＝2Hz,1H),7.31-7.22(m,5H),7.11(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝5.1Hz,1H),6.82(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),5.45(s,2H),4.0(s,2H)。MS:m/e＝473(M+1)。
实施例22
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(25.1mg)和搅拌棒在真空下置于2-打兰小瓶中。然后将小瓶充入N2(g)。将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺溶解于无水THF(4.0mL)中，并将所得溶液在N2(g)同时室温下搅拌。将环丁烷碳酰氯(8.1μL,1.0当量,Sigma-Aldrich Co.)经由注射器滴加，然后添加氢化钠(60％于油分散体中)(14.3mg,5.0当量)。将反应物在50℃下加热2小时。在冷却至室温后，将反应物浓缩至残余物，然后溶解于EtOAc/H2O中。在振摇后，将水相分离，然后用EtOAc萃取。将合并的EtOAc相经Na2SO4干燥、过滤，并浓缩至固体。溶剂梯度0>30％EtOAc/己烷的色谱分离到呈固体的产物(22.9mg,74％产率)。1H NMR(400MHz)(CD3OD)δ:(d,J＝8.5Hz,1H),7.906(d,J＝2.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.5Hz,J＝2.1Hz,1H),7.28(ddd,J＝9.2Hz,J＝9.2Hz,J＝5.1Hz,1H),6.91(ddd,J＝9.2Hz,J＝9.2Hz,J＝2Hz,1H),5.50(s,2H),3.38(m,1H),2.18(m,4H),1.92(m,1H),1.79(m,1H)。MS:m/e＝437(M+1)。
实施例23
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(25.6mg)和搅拌棒在真空下置于2-打兰小瓶中。然后将小瓶充入N2(g)。将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺溶解于无水THF(4.0mL)中，并将所得溶液在N2(g)同时室温下搅拌。将2-苯基丙酰氯(12.3mg,1.0当量,Sigma-Aldrich Co.)经由注射器滴加，然后添加氢化钠(60％于油分散体中)(8.7mg,3.0当量)。将反应物在50℃下加热30分钟。在冷却至室温后，将反应物浓缩至残余物，然后溶解于EtOAc/H2O中。在振摇后，将水相分离，然后用EtOAc萃取。将合并的EtOAc相经Na2SO4干燥、过滤，并浓缩至固体。溶剂梯度0>20％EtOAc/己烷的色谱分离到呈固体的产物(17.9mg,51％产率)。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ:(br.s,1H),8.04(d,J＝2Hz,1H),7.85(d,J＝8.56Hz,1H),7.45-7.29(m,6H),7.18(ddd,J＝9.1Hz,J＝9.1Hz,J＝5Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.1Hz,J＝9.1Hz,J＝2Hz,1H),5.51(s,2H),4.09(q,J＝7.1Hz,1H),1.54(d,J＝7.1Hz,3H)。MS:m/e＝487(M+1)。
实施例24
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(25.2mg)和搅拌棒在真空下置于2-打兰小瓶中。然后将小瓶充入N2(g)。将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺溶解于无水THF(4.0mL)中，并将所得溶液在N2(g)同时室温下搅拌。将2,6-二氯苯甲酰氯(10μL,1.0当量.,Sigma-Aldrich Co.)经由注射器滴加，然后添加氢化钠(60％于油分散体中)(8.5mg,3.0当量)。将反应物在50℃下加热30分钟。在冷却至室温后，将反应物浓缩至油状，然后溶解于EtOAc/H2O中。在振摇后，将水相分离，然后用EtOAc萃取。将合并的EtOAc相经Na2SO4干燥、过滤，并浓缩以提供油状物。溶剂梯度0>20％EtOAc/己烷的色谱分离到呈固体的产物(15.4mg,39％产率)。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ:8.50(br.s,1H),7.94(d,J＝2Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.6Hz,J＝2Hz,1H),7.32–7.13(m,4H),6.86(ddd,J＝9.12Hz,J＝9.12Hz,J＝2Hz,1H),5.45(s,2H)。MS:m/e＝527(M+1)。
实施例25
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(26.6mg)和搅拌棒在真空下置于2-打兰小瓶中。然后将小瓶充入N2(g)。将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺溶解于无水THF(4.0mL)中，并将所得溶液在N2(g)同时室温下搅拌。将2-甲基丁酰氯(9.3μL,1.0当量,Sigma-Aldrich Co.)经由注射器滴加，然后添加氢化钠(60％于油分散体中)(9.0mg,3.0当量)。将反应物在N2(g)同时室温下搅拌30分钟。将反应物浓缩至残余物，然后将其溶解于EtOAc/H2O中。在振摇后，将水相分离，然后用EtOAc萃取。将合并的EtOAc相经Na2SO4干燥、过滤，并浓缩至固体。溶剂梯度10>30％EtOAc/己烷的色谱分离到呈固体的产物(15.5mg,47％产率)。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ:8.21(br.s,1H),8.04(d,J＝2Hz,1H),7.85(d,J＝8.55Hz,1H),7.43(dd,J＝8.55Hz,J＝2Hz,1H),7.20(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝5.1Hz,1H),6.91(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),5.05(s,2H),1.81(m,J＝7Hz,1H),1.54(d,J＝7Hz,2H),1.25(d,J＝7Hz,3H),1.00(t,J＝7Hz,3H)。MS:m/e＝439(M+1)。
实施例26
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(25.4mg)和搅拌棒在真空下置于2-打兰小瓶中。然后将小瓶充入N2(g)。将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺溶解于THF(3.5mL)中，并将所得溶液在N2(g)同时室温下搅拌。将氯甲酸甲酯(5.5μL,1.0当量,Acros Organics)经由注射器滴加，然后添加氢化钠(60％于油分散体中)(14.3mg,5.0当量)。将反应物在50℃下加热同时在两个小时期间内缓慢升温至70℃。在冷却至室温后，将反应物浓缩至固体，并将其溶解于EtOAc/H2O中。在振摇后，将水相分离，然后用EtOAc萃取。将合并的EtOAc相经Na2SO4干燥、过滤，并浓缩至固体。溶剂梯度10>30％EtOAc/己烷的色谱分离到呈固体的产物(12.1mg,41％产率)。1H NMR(400MHz)(CD3OD)δ:7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.91(d,J＝2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.6Hz,J＝2Hz,1H),7.29(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝5.1HZ,1H),6.91(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),5.50(s,2H),3.66(s,3H)。MS:m/e＝413(M+1)。
实施例27
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(26.4mg)和搅拌棒在真空下置于2-打兰小瓶中。然后将小瓶充入N2(g)。将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺溶解于THF(3.5mL)中，并将所得溶液在N2(g)同时室温下搅拌。将二甲基氨基甲酰氯(6.8μL,1.0当量,TCI America,Inc.)经由注射器滴加，然后添加氢化钠(60％于油分散体中)(14.9mg,5.0当量)。将反应物在65℃下同时N2(g)下搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应物浓缩至固体，并将其溶解于EtOAc/H2O中。在振摇后，将水相分离，并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc相经Na2SO4干燥、过滤，并浓缩至固体。溶剂梯度45>50％EtOAc/己烷的色谱分离到呈固体的产物(14.0mg,44％产率)。1H NMR(400MHz)(CD3OD)δ:7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(d,J＝2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.6Hz,J＝2Hz,1H),7.265(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝5.1,1H),6.895(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),5.49(s,2H),2.92(br.s,6H)。MS:m/e＝426(M+1)。
实施例28
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(26.9mg)和搅拌棒在真空下置于2-打兰小瓶中。然后将小瓶充入N2(g)。将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺溶解于THF(3.5mL)中，并将所得溶液在N2(g)同时室温下搅拌。将氯甲酸乙酯(7.25μL,1.0当量,Sigma-Aldrich Co.)经由注射器滴加，然后添加氢化钠(60％于油分散体中)(15.2mg,5.0当量)。将反应物在75℃下同时N2(g)下加热2小时。在冷却至室温后，将反应物浓缩至固体并溶解于EtOAc/H2O中。在振摇后，将水相分离，并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc相经Na2SO4干燥、过滤，并浓缩至固体。溶剂梯度10>30％EtOAc/己烷的色谱分离到呈固体的产物(17.9mg,55％产率)。1H NMR(400MHz)(CD3OD)δ:7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.91(d,J＝2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.6Hz,J＝2Hz,1H)7.28(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝5.1Hz,1H),6.90(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),5.50(s,2H),4.10(q,J＝7.12Hz,2H),1.15(t,J＝7.12Hz,3H)。
实施例29
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(26.0mg)和搅拌棒在真空下置于2-打兰小瓶中。然后将小瓶充入N2(g)。将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺溶解于THF(3.5mL)中，并将所得溶液在N2(g)同时室温下搅拌。将3-甲氧基苯基乙酰基氯(11.4μL,1.0当量,Sigma-Aldrich Co.)经由注射器滴加，然后添加氢化钠(60％于油分散体中)(14.7mg,5.0当量)。将反应物加热至50℃持续1小时，并加热至75℃持续30分钟。在冷却至室温后，将反应物浓缩至固体并溶解于EtOAc/H2O中。在振摇后，将水相分离，并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc相经Na2SO4干燥、过滤，并浓缩至固体。溶剂梯度10>30％EtOAc/己烷的色谱分离到呈固体的产物(3.2mg,8.4％产率)。1H NMR(400MHz)(CD3OD)δ:7.91(m,2H),7.37(dd,J＝8.68Hz,J＝1.92Hz,1H),7.28(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝5Hz,1H),7.13(m,1H),6.90(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),6.78-6.71(m,3H),5.5(s,2H)。
实施例30
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(26.8mg)和搅拌棒在真空下置于2-打兰小瓶中。然后将小瓶充入N2(g)。将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺溶解于THF(3.5mL)中，并将所得溶液在N2(g)同时室温下搅拌。将氯甲酸异丙酯(于甲苯中1M)(75.5μl,1.0当量,Sigma-Aldrich Co.)经由注射器滴加，然后添加氢化钠(60％于油分散体中)(15.1mg,5.0当量)。将反应物加热至50℃，然后经3小时45分钟逐渐升温至75℃。在冷却至室温后，将反应物浓缩至固体并溶解于EtOAc/H2O中。在振摇后，将水相分离，然后用EtOAc萃取。将合并的EtOAc相经Na2SO4干燥、过滤，并浓缩至固体。溶剂梯度10>30％EtOAc/己烷的色谱分离到固体(8.5g,25％产率)。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ:7.945(d,J＝2Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.655(br.s,1H),7.34(dd,J＝8.6Hz,J＝2Hz,1H),7.09(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝5.1Hz,1H),6.81(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),5.44(s,2H),4.89(m,J＝6.28Hz,1H),1.19(d,J＝6.28Hz,6H)。MS:m/e＝441(M+1)。
实施例31
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(25.7mg)和搅拌棒在真空下置于2-打兰小瓶中。然后将小瓶充入N2(g)。将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺溶解于THF(3.5mL)中，并将所得溶液在N2(g)同时室温下搅拌。将2-氟乙基甲酸酯(7.0μL,1.0当量,Sigma-Aldrich Co.)滴加，然后添加氢化钠(60％于油分散体中)(14.5mg,5.0当量)。将反应物在50℃下加热1小时，然后在75℃下加热2小时。在冷却至室温后，将反应物浓缩至固体并溶解于EtOAc/H2O中。在振摇后，将水相分离，然后用EtOAc萃取。将合并的EtOAc相经Na2SO4干燥、过滤，并浓缩至固体。溶剂梯度0>45％EtOAc/己烷的色谱分离到固体(15.7mg,49％产率)。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ:7.95(d,J＝2Hz,1H),7.84(br.s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.6Hz,J＝2Hz,1H),7.11(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝5.1Hz,1H),6.82(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),4.54(dt,J＝47.28Hz,J＝4.1Hz,2H),4.34(dt,J＝28.2Hz,J＝4.1Hz,2H)。MS:m/e＝445(M+1)。
实施例32
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(26.5mg)和搅拌棒在真空下置于2-打兰小瓶中。然后将小瓶充入N2(g)。将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺溶解于无水THF(3.5mL)中，并将所得溶液在N2(g)同时室温下搅拌。将苯基氯甲酸酯(9.4μL,1.0当量,Sigma-Aldrich Co.)经由注射器滴加，然后添加氢化钠(60％于油分散体中)(15mg,5.0当量)。将反应物在75℃下加热2小时。在冷却至室温后，将反应物浓缩至残余，然后溶解于EtOAc/H2O中。在振摇后，将水相分离，然后用EtOAc萃取。将合并的EtOAc相经Na2SO4干燥、过滤，并浓缩至固体。溶剂梯度10>45％EtOAc/己烷的色谱分离到固体(12.8mg,36％产率)。1H NMR(300MHz)(CD3OD)δ:8.03(d,J＝8.6Hz,1H),8.02(d,J＝2Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6Hz,J＝2Hz,1H),7.43(m,3H),7.29(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝5.1Hz,1H),7.20(m,2H),7.05(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),5.65(s,2H)。
实施例33
将(3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰基)氨基甲酸苯酯(6.5mg,1.0当量)和1-甲基哌嗪(2.0μL,1.0当量)置于甲苯(0.2mL)中，并在100℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应物浓缩至固体。使用CH2Cl2的色谱(90CH2Cl2:10MeOH:1NH4OH)分离到呈固体的产物(4.9mg,74％)。1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ:8.05(d,J＝2Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(br.s,1H),7.43(dd,J＝8.7Hz,J＝2Hz,1H),7.16(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝5.1Hz,1H),6.91(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),5.5(s,2H),3.56(m,4H),2.5(m,4H),2.35(s,3H)。MS:m/e＝481(M+1)。
实施例34
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(26.3mg,0.074mmol,1.0当量)和搅拌棒在真空下置于2-打兰小瓶中。然后将小瓶充入N2(g)。将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺溶解于无水THF(3.5mL)中，并在室温下搅拌。添加1-甲基哌啶-4-基氯甲酸酯HCl盐(19mg,0.09mmol,1.2当量)，然后添加氢化钠(60％于油分散体中)(14.8mg,0.37mmol,5.0当量)。搅拌在室温下持续1小时，并在50℃下持续10分钟。将反应混悬液浓缩至固体，并溶解于EtOAc/H2O中。在搅拌后，将水相分离，并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc层经Na2SO4干燥、过滤，并浓缩至固体。色谱(95CH2Cl2:5MeOH:1NH4OH)和(90CH2Cl2:10MeOH:1NH4OH)分离到呈固体的1-甲基哌啶-4-基(3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰基)氨基甲酸酯(10mg,27％)。1H NMR(300MHz)(DMSO)δ:11.55(br,s,1H),8.2(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(d,J＝2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5Hz,J＝2Hz,1H),7.47(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝5.1Hz,1H),7.16(ddd,J＝9Hz,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),5.72(s,2H),4.62(m,1H),2.13(s,3H),2.09(m,2H),1.81(m,3H),1.55(m,3H)。MS:m/e＝496(M+1)。
a.制备化合物
将4-羟基-1-甲基哌啶(0.51mL,4.34mmol,1.0当量)置于N2(g)下，并溶解于10mL无水乙腈中。将所得的溶液在冰/水浴中冷却至0℃。滴加三氯甲基氯甲酸酯(0.68mL,5.64mmol,1.3当量)，并且混悬液形成。在0℃下搅拌30分钟后，将反应物升温至室温，并在N2(g)下搅拌过夜。将反应悬浮液过滤，并将收集的固体用乙腈洗涤。在真空下进一步干燥后，将固体用二乙醚研磨，并通过过滤收集，得到1-甲基哌啶-4-基氯甲酸酯HCl盐(0.52g,55％)。1H NMR(300MHz)(CD3OD)δ:4.95(m,1H),3.6(m,1H),3.4(m,1H),3,2(m,2H),2.85(s,3H),2.5(m,1H),2.2(m,2H),1.9(m,1H),MS:m/e＝178(M+1)。
实施例35
将3-((6-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(0.1g,0.281mmol,1.0当量)混悬于3mL CH2Cl2中，同时在室温下搅拌。滴加草酰氯(0.1mL,1.2mmol,4.2当量)，并且搅拌在密闭瓶中在45℃下持续20小时。将反应物冷却至室温，然后浓缩至残余物。将残余物部分溶解于5mL CH2Cl2中。将混悬液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。滴加三乙胺(0.2mL,1.44mmol,5.1当量)，并且搅拌持续大约5分钟。滴加1-甲基哌嗪(32μL,0.30mmol,1.1当量)，并将反应物升温至室温。在搅拌30分钟后，将反应物浓缩至褐色油状，然后将其溶解于EtOAc/H2O中。将EtOAc相用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至残余物。0>10％MeOH/CH2Cl2的色谱分离到呈固体的产物(27.0mg,20％)。1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ:8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.267(d,2.2Hz,1H),8.199(br.s,1H),7.18(ddd,J＝9.0Hz,J＝9.0Hz,J＝5.0Hz,1H),6.915(ddd,J＝9.0Hz,J＝9.0Hz,J＝2.1Hz,1H),5.505(s,2H),3.59(m,4H),2.51(m,4H),2.36(s,3H)。MS:m/e＝482(M+1)。
实施例36.
在2-打兰小瓶中，将3-((4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(20mg,0.05mmol)于1ml N,N-二甲基乙酰胺二甲缩醛中的混悬液加盖并在90℃下搅拌1小时。真空去除过量的二甲基乙酰胺二甲缩醛，并将残余物在室温下用70％乙酸(1.0mL)处理12小时。在去除溶剂后，将残余物在硅胶上纯化。用20％EtOAc/己烷洗脱得到呈浅黄色固体的所需产物(15mg,68％产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.40(宽单峰,1H),7.65-7.33(m,8H),7.13-7.06(m,1H),6.92-6.82(m,1H),5.19(s,2H),2.57(s,3H),1.36(s,9H)。
如下制备必要的中间体
a.制备化合物
根据文献方法制备。参见Kaul M,Parhi AK,Zhang Y,LaVoie EJ,Tuske S,ArnoldE,Kerrigan JE,Pilch DS；J Med Chem.2012Nov 26；55(22):10160-76。
b.制备化合物
向10-ml烧瓶添加4'-(叔丁基)-3-(氯甲基)-1,1'-联苯(20mg,0.08mmol)、2,6-二氟-3-羟基苯甲酰胺(14mg,0.08mmol)、K2CO3(22mg,0.16mmol)和DMF(1.5mL)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。去除有机试剂并将残余物在硅胶上纯化。用10％EtOAc/己烷洗脱得到呈白色固体的所需产物(22mg,72％产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.65-7.33(m,8H),7.09-6.99(m,1H),6.89-6.79(m,1H),5.95(宽单峰,1H),5.86(宽单峰,1H),5.19(s,2H),1.37(s,9H)。
实施例37.
向2-打兰小瓶添加3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(25mg,0.07mmol)、3,5-二-叔丁基苯甲酰氯(18mg,0.07mmol)和THF(2mL)。在搅拌下，添加NaH(9mg,60％于矿物油中,0.21mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂并将残余物在硅胶上纯化。用30％EtOAc/己烷洗脱得到呈白色固体的所需产物(14mg,35％产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.08(宽单峰,1H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(s,2H),7.41(dd,J＝6.7,1.8Hz),7.22-7.14(m,1H),6.94-6.88(m,1H),5.52(s,2H),1.38(s,18H)。
实施例38.
在2-打兰小瓶中，将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(20mg,0.05mmol)于1ml N,N-二甲基乙酰胺二甲缩醛中的混悬液加盖并在100℃下搅拌1小时。真空去除过量的二甲基乙酰胺二甲缩醛并将残余物在室温下用70％乙酸(1.0mL)处理12小时。在去除溶剂之后，将残余物在硅胶上纯化。用20％EtOAc/己烷洗脱得到呈白色固体的所需产物(15mg,54％产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.49(宽单峰,1H),8.04(d,J＝2.4H),7.83(d,J＝9Hz,1H),7.56(s,1H),7.45-7.39(m,4H),5.55(s,2H),2.62(s,3H)。
a.制备化合物
向2-打兰小瓶添加2-(溴甲基)-5-氯苯并[d]噻唑(42mg,0.16mmol)、3-羟基苯甲酰胺(21mg,0.15mmol)、K2CO3(44mg,0.32mmol)和DMF(0.5mL)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，添加水。通过过滤收集黄色固体，并用水洗涤。在空气干燥后，将固体用CH2Cl2研磨。获得呈黄色固体的所需产物(29mg,59％)。1H NMR(DMSO,300MHz)δ:8.19(d,J＝9.0Hz,1H),8.14(d,J＝3.0Hz,1H),8.00(宽单峰,1H),7.61(s,1H),7.56(s,1H),7.53(s,1H),7.45-7.38(m,2H),7.29-7.25(m,1H),5.68(s,2H)。
实施例39.
将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(25mg,0.06mmol)于1ml N,N-二甲基乙酰胺二甲缩醛中的混悬液在90℃下搅拌1小时。将过量的二甲基乙酰胺二甲缩醛在真空下去除，并将残余物在室温下用70％乙酸(1.0mL)处理12小时。在去除溶剂后，将残余物在硅胶上纯化。用10％MeOH/EtOAc洗脱得到呈灰白色固体的所需产物(19mg,70％产率)。)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.98(宽单峰,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(dd,J＝6.8,1.8Hz),7.02-6.86(m,2H),5.50(s,2H),3.30(宽单峰,4H),2.52(宽单峰,4H),2.57(s,3H),2.35(s,3H)。
如下制备必要的中间体
a.制备化合物
在2-打兰小瓶中添加3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(40mg,0.11mmol)和1-甲基哌嗪(0.02mL)，然后密封。将反应混合物在搅拌下加热至125℃持续1小时。在冷却至室温后，添加水。通过过滤收集所得固体。在干燥后，获得呈浅黄色固体的所需产物(42mg,86％产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(dd,J＝6.8,1.8Hz),6.97-6.80(m,2H),6.02(宽单峰,1H),5.79(宽单峰,1H),5.47(s,2H),3.35-3.29(m,4H),2.57-2.48(m,4H),2.34(s,3H)。
实施例40.
向2-打兰的小瓶添加3-((6-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(25mg,0.07mmol)、2-甲基丁酰基氯(9mg,0.07mmol)和THF(2mL)。在搅拌下，添加NaH(9.0mg,60％于矿物油中,0.21mmol)。将所得的混合物在50℃下搅拌1小时。去除溶剂并将残余物在硅胶上纯化。用30％EtOAc/己烷洗脱得到呈灰白色固体的所需产物(12mg,39％产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.58(s,1H),8.25(s,1H),8.15(宽单峰,1H),7.22-7.12(m,1H),6.95-6.86(m,1H),5.48(s,2H),2.81(m,1H),1.76(m,1H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H),0.98(t,J＝7.5Hz)。
实施例41.
向25-mL圆底烧瓶添加6-氯-3-((6-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2-氟苯甲酰胺(200mg,0.54mmol)、1-甲基哌啶-4-甲酰氯盐酸盐(200mg,1.01mmol)和THF(4mL)。在搅拌下，分几个部分添加NaH(120mg,60％于矿物油中,3.0mmol)。在10分钟后，经由注射器添加水(20ml)于THF(1mL)中的溶液。10分钟后，完成反应。将其用数滴水猝灭并用CH2Cl2稀释。将有机溶液用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。去除溶剂并将所得残余物通过ISCO使用10％于CH2Cl2中的MeOH+1％NH4OH纯化，得到米色固体(106mg,40％产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.58(s,1H),8.25(s,1H),7.20-7.07(m,2H),5.52(s,2H),3.05-2.84(m,3H),2.39(s,3H),2.33-1.87(m,6H)。
如下制备必要的中间体
a.制备化合物
向装备有磁力搅拌器的25-mL圆底烧瓶装入6-氯-2-(氯甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶(326mg,1.49mmol)、DMF(4mL)、K2CO3(414mg,3.0mmol)和6-氯-2-氟-3-羟基苯甲酰胺(270mg,1.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后添加水。通过过滤收集固体，并用水洗涤。在空气干燥后，将固体用CH2Cl2研磨。获得呈褐色固体的所需产物(330mg)，产率为60％。1H NMR(DMSO,300MHz)δ:8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.70(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(s,1H),7.91(s,1H),7.43-7.30(m,2H),5.78(s,2H)。
实施例42.
向装备有磁力搅拌器的15-mL圆底烧瓶装入3-(1-(5-溴-4-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑-2-基)-2-羟基乙氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(25mg,0.04mmol,1-甲基哌啶-4-甲酰氯盐酸盐(50mg,0.25mmol)和THF(2mL)。在搅拌下，添加NaH(25mg,0.60mmol,60％于矿物油中的分散体)。将所得的反应混合物搅拌10分钟，然后经由注射器添加水(4μl)于THF(0.5mL)中的溶液。在10分钟后，完成反应。将其通过添加数滴水猝灭，并用二氯甲烷稀释。将有机相分离，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空去除溶剂，并通过ISCO使用10％于CH2Cl2中的MeOH+1％NH4OH纯化所得残余物，得到灰白色固体(11mg,40％产率)。LC-MS:632,634(M+1)。
如下制备必要的中间体
a.制备化合物
根据文献方法制备：
Haydon,David John；Czaplewski,Lloyd George；Stokes,Neil Robert；Davies,David；Collins,Ian；Palmer,James T.；Mitchell,Jeffrey Peter；Pitt,Gary RobertWilliam；Offermann,Daniel PCT Int.Appl.(2012),WO2012142671A120121026。
实施例43.
在圆底烧瓶中，将3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(35mg,0.1mmol)溶解于2ml干THF中，然后将溶液在氮气下冷却至0℃。在这之后，分批加入NaH(8mg,0.2mmol,60％于矿物油中的分散体)。将混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌45分钟。将混合物冷却至0℃，并滴加丙酰氯(8.0μl,0.1mmol)于1ml THF的溶液。将所得的反应混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌4小时。在反应完成后，将其通过添加数滴1N HCl猝灭，并用乙酸乙酯稀释。将有机相分离，并用饱和NaHCO3、盐水连续洗涤并干燥。真空去除溶剂，并将所得的残余物通过ISCO使用20％于己烷中的EtOAc作为洗脱液纯化，得到呈白色固体的纯产物(8mg,18％产率)连同单乙酰化产物及回收的原料。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.047(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),6.93-6.87(m,1H),5.53(s,2H),2.77(qt,4H),1.20(t,6H)。
实施例44.
向装备有磁力搅拌器的25-mL圆底烧瓶装入2,6-二氟-3-((6-(三氟甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(300mg,0.77mmol,1-甲基哌啶-4-甲酰氯盐酸盐(50mg,0.25mmol)(300mg,1.51mmol)和THF(6mL)。在搅拌下，经5分钟分配添加NaH(180mg,4.5mmol,60％于矿物油中的分散体)。将所得的反应混合物搅拌10分钟，然后经由注射器经5分钟滴加水(30ul)于THF(2mL)中的溶液。反应混合物从混悬液转变为褐色溶液。在反应完成后，将其通过添加数滴水猝灭并用二氯甲烷稀释。将有机相分离、用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空去除溶剂，并将所得的残余物通过ISCO使用10％于CH2Cl2中的MeOH+1％NH4OH纯化，得到浅褐色固体，将其用EtOAc研磨得到米色固体(218mg,55％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.58(s,1H),8.31(宽单峰,1H),8.24(s,1H),7.24-7.14(m,1H),6.94-6.87(m,1H),5.50(s,2H),2.94-2.80(m,3H),2.28(s,3H),2.10-1.74(m,6H).LC-MS:515(M+1)。
如下制备必要的中间体
a.制备化合物
向装备有磁力搅拌器的100-mL圆底烧瓶装入2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1.0g,5.1mmol)、CH2Cl2(15mL)、TEA(1.42ml,10.2mmol)。将反应混合物在冰浴中冷却，并缓慢添加氯乙酰氯(0.81ml,10.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱使用20％EtOAc/己烷纯化，得到呈灰白色固体的所需产物(1.22g,88％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.05(s,2H),8.44(s,1H),4.27(s,2H)。
b.化合物的制备
向装备有磁力搅拌器的100-mL圆底烧瓶装入2-氯-N-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(1.22g,4.47mmol)、P5S10(750mg,)和甲苯(20mL)。将所得的混合物回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，并滤掉固体。去除溶剂并通过柱色谱使用己烷至5％EtOAc/己烷纯化粗产物，得到呈浅黄色固体的纯产物(935mg,84％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.90(s,1H),8.50(s,1H),4.98(s,2H)。LC-MS:253(M+1)。
c.制备化合物
向装备有磁力搅拌器的25-mL圆底烧瓶装入2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶(350mg,1.39mmol)、DMF(2.0mL)、NaHCO3(277mg,3.30mmol)和2,6-二氟-3-羟基苯甲酰胺(230mg,1.32mmol)。将反应混合物在50℃下加热过夜。在冷却至室温后，将水添加至反应混合物并通过过滤收集沉淀得到褐色固体。在干燥后，将粗产物用CH2Cl2研磨，得到高纯度的呈浅褐色固体的所需产物(380mg,71％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.05(s,1H),8.93(s,1H),8.17(bs,1H),7.89(bs,1H),7.45-7.37(m,1H),7.11(m,1H),5.77(s,2H)。LC-MS:390(M+1)。
实施例45以下可说明在人中有治疗性或预防性用途的含有式I化合物(“化合物X”)或其药学上可接受的盐的代表性药物剂型。所述片剂可任选地包含肠溶包衣。
1.0N氢氧化钠溶液
(pH调节至7.0-7.5) q.s.
注射用水 q.s.ad 1mL
1.0N氢氧化钠溶液
(pH调节至7.0-7.5) q.s.
注射用水 q.s.ad 1mL
以上制剂可通过药学领域熟知的常规程序获得。
所有出版物、专利和专利文件通过引用并入本文，如同其各自通过引用并入一样。已经参考各种特定和优选实施方案和技术描述了本发明。然而，应理解可进行许多修改和改变同时仍在本发明的精神和范围内。

Claims (39)

1.一种式(I)化合物：
其中：
每个R1独立选自氢、卤基和杂环，其中杂环被独立选自(C1-C3)烷基的一个或多个基团任选地取代；
R2是H或被-ORk任选地取代的(C1-C6)烷基；
R3是
其被独立选自Rh、卤基和(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代，其中任何(C1-C6)烷基被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代；
W是-NHCORa、-N(CORa)(CORb)、-NRaCH2ORa、-NHC(＝O)ORa、-NHC(＝O)NRaRb或-N(Ra)SOmRd；
每个Ra独立选自H、芳基、杂芳基、杂环、(C3-C8)环烷基和被独立选自卤基、芳基、杂芳基和杂环的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；其中Ra的任何芳基、杂芳基和杂环被独立选自卤基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤基(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代；
每个Rb为被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；
每个Rd为(C1-C6)烷基；
每个Rh为芳基，其中Rh的芳基被独立选自(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代，所述(C1-C6)烷基被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代；
每个Rk为H；
m是2；且
n是1、2、3或4；
其中
所述杂环为氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基；
所述芳基为苯基；且
所述杂芳基为吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或咪唑基；
或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
每个R1独立选自氢、卤基和杂环，其中杂环被独立选自(C1-C3)烷基的一个或多个基团任选地取代；
R2是H或被独立选自羟基的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；
R3是
其被独立选自Rh、卤基和(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代；
W是-NHCORa、-N(CORa)(CORb)、-NRaCH2ORa或-N(Ra)SOmRd；
每个Ra独立选自H、芳基、杂芳基、杂环、(C3-C8)环烷基和被独立选自卤基、芳基、杂芳基和杂环的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；其中Ra的任何芳基、杂芳基和杂环被独立选自卤基、(C1-C6)烷基和卤基(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代；
每个Rb为被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基；
每个Rd为(C1-C6)烷基；
每个Rh为芳基，其中芳基被独立选自(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代；
m是2；且
n是1、2、3或4；
其中
所述杂环为氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基；
所述芳基为苯基；且
所述杂芳基为吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或咪唑基；
或其盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R1是卤基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是H。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是被独立选自羟基的一个或多个基团任选地取代的(C1-C6)烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是：
其被独立选自Rh、卤基和(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代，其中任何(C1-C6)烷基被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是：
其被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是：
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是：
其被独立选自Rh、卤基和(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代，其中任何(C1-C6)烷基被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是：
其被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是：
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是：
其被独立选自(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代，其中任何(C1-C6)烷基被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是：
其被独立选自(C1-C6)烷基的一个或多个基团取代，其中任何(C1-C6)烷基被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是：
其被独立选自三氟甲基或五氟乙基的一个或多个基团取代。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是：
其被独立选自(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代，其中任何(C1-C6)烷基被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是：
其被独立选自(C1-C6)烷基的一个或多个基团取代，其中任何(C1-C6)烷基被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是：
其被独立选自三氟甲基或五氟乙基的一个或多个基团取代。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是：
其被独立选自(C1-C6)烷基的一个或多个基团任选地取代，其中任何(C1-C6)烷基被独立选自卤基的一个或多个基团任选地取代。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是：
其被独立选自三氟甲基或五氟乙基的一个或多个基团任选地取代。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中：
选自：
21.根据权利要求1所述的化合物，其中W是-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3、-NHC(＝O)CH2CH2CH3、-N(H)SO2CH3、-NHCH2OH、
22.根据权利要求1所述的化合物，其为式(Ia)化合物：
或其盐。
23.一种化合物，其选自：
及其盐。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物细菌感染的药物中的用途。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述细菌感染是革兰氏阴性细菌菌株感染。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述革兰氏阴性细菌菌株选自由大肠杆菌、新月柄杆菌、绿脓假单胞菌、根癌土壤杆菌、粘膜炎布兰汉球菌、差异柠檬酸杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、阪崎肠杆菌、阿氏肠杆菌、成团泛菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、鼻硬结克雷伯氏菌、奇异变形杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、粘质沙雷氏菌、索氏志贺菌、淋病奈瑟氏菌、鲍氏不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、洛菲不动杆菌、肠炎沙门氏菌、具核梭杆菌、小韦荣球菌、福氏拟杆菌、伴放线菌放线杆菌、伴放线菌聚集菌、牙龈卟啉单胞菌、幽门螺杆菌、土拉弗朗西斯菌、鼠疫耶尔森氏菌、伯氏疏螺旋体、脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌组成的组。
27.根据权利要求24所述的用途，其中所述细菌感染是革兰氏阳性细菌菌株感染。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述革兰氏阳性细菌菌株选自由金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、化脓链球菌、粪链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌、结核分枝杆菌、炭疽杆菌、蜡样芽胞杆菌、艰难梭状芽孢杆菌、痤疮丙酸杆菌、变异链球菌、粘性放线菌、内氏放线菌、血链球菌、肺炎链球菌和唾液链球菌组成的组。
29.根据权利要求24所述的用途，其中所述细菌感染是多重耐药性细菌菌株感染。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述多重耐药性细菌菌株选自由甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素抗性肠球菌、多重耐药性结核病和多重耐药性艰难梭状芽孢杆菌组成的组。
31.一种药物组合物，其包含如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。
32.一种如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于细菌感染的预防性或治疗性治疗中。
33.一种如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于医学治疗中。
34.化合物：
或其药学上可接受的盐。
35.一种药物组合物，其包含如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。
36.一种如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于细菌感染的预防性或治疗性治疗中。
37.一种如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于医学治疗中。
38.如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备治疗哺乳动物细菌感染所用的药剂。
39.化合物：
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