KR20150096392A

KR20150096392A - 항균제

Info

Publication number: KR20150096392A
Application number: KR1020157014979A
Authority: KR
Inventors: 에드몬드 제이. 라보이; 아지트 파르히; 다니엘 에스. 필치; 용젱 장; 말비카 카울
Original assignee: 루트거스, 더 스테이트 유니버시티 오브 뉴 저지; 택시스 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2012-11-08
Filing date: 2013-11-08
Publication date: 2015-08-24
Also published as: IL238677B; EP2917212A1; SG11201503620RA; AU2013342095A1; US20150307517A1; AU2013342095B2; BR112015010570B1; CA2891092C; CN104981469A; JP6411355B2; IL238677A0; KR102163608B1; CN104981469B; PL2917212T3; MX2015005753A; DK2917212T3; MX364443B; ES2748665T3; BR112015010570B8; JP2016501190A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:

식 중, R¹ 내지 R³, n 및 W는 본 명세서에 정의된 값들 중 어느 하나를 지닌다. 상기 화합물은 양호한 용해도를 지니고 박테리아 감염을 치료하는데 유용하다.

Description

항균제{ANTIMICROBIAL AGENTS}

발명의 우선권

본 출원은 미국 가출원 제61/724,182호(출원일: 2012넌 11월 8일)에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초 출원의 내용은 참고로 본 명세서에 편입된다.

다제내성(Multidrug Resistant: MDR) 박테리아 병원균(예컨대, 메타실린-내성 황색포도상구균(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)(MRSA), 악티노박터 바우만니이-칼코아세티쿠스 복합체(Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex)(ABC) 등)의 출현은 현재의 항균제 및 병원균 치료 방법의 적절성에 관하여 관심이 증가되고 있다. 이러한 병원균, 특히 MRSA의 치사율은, 실험적이거나 또는 그렇지 않으면 표준 임상 실시에서 통상 피하고 있는 치료 방법으로 이어져 왔다. 예를 들어, 항생물질 콜리스틴은 임상 용도를 위하여 지나치게 신장독성인 동시에 신경독성인 것으로 간주되었지만, 그럼에도 불구하고 이용 가능한 활성 약물의 부족으로 인해 많은 MDR 박테리아 감염을 치료하는데 이용되고 있다. MDR 병원균으로부터의 증가하는 위협은 추가적인 항균제에 대한 중대한 필요성을 강조한다. 이와 관련하여, 신규한 작용 기전을 나타내거나 공지된 내성 경로를 피해갈 수 있는 신규한 항생제에 대한 절실한 필요가 있다.

(i) 항균성 화합물들이 박테리아 생존율을 위하여 중요하고, (ii) 이들이 박테리아성 병원균 중에서 광범위하게 보존되며, (iii) 이들은 종종 그들의 진핵 상동성과는 현저하게 다른 구조를 지니기 때문에, 박테리아 세포 분할 기계의 요소들은 이들 화합물에 대한 매력적인 표적을 제공한다. 잠재적인 표적으로서 확인된 이러한 하나의 단백질은 FtsZ 단백질이다. 분할 과정 동안, FtsZ는, 대략 15개의 다른 단백질과 함께, 중간-세포(mid-cell)에서 커다란 세포 분할 복합체(분열체(divisome)라고 지칭됨)로 조립되어, 궁극적으로 세포 세포질분열을 용이하게 한다. 더욱 중요하게는, FtsZ는 많은 박테리아 균주 중에 광범위하게 보존된다.

국제 특허 출원 공개 제WO 2007/107758호는 이하의 화학식의 소정의 화합물들을 논의하고 있다:

식 중, W, R¹, R² 및 R³은 본 출원에서 정의된 값들을 지니며; 이들 화합물은 항생제 활성도(antibiotic activity)를 지니는 것으로 보고되어 있다. 불행하게도, 이 공보에 논의된 화합물 중 일부는 약제학적 제제로서의 그들의 용도를 엄격하게 제한할 수 있는 용해도 특성을 지닌다. 따라서, 약제학적 제제로서 유용하게 하는 물성(예컨대, 용해도)을 지니는 항박테리아 화합물에 대한 요구가 여전히 있다.

본 출원인은, 고도로 가용성이고 항생제로서 투여하기 위하여 제형화될 수 있는 일련의 항생 화합물을 확인하였다. 따라서, 일 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염인 본 발명의 화합물을 제공한다:

식 중,

각각의 R¹은 수소, 할로, 사이아노, 나이트로, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알콕시카보닐, (C₁-C₆)알카노일옥시, 아릴, 헤테로아릴, 복소환 및 NR^eR^f로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 각각의 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알콕시카보닐, (C₁-C₆)알카노일옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 복소환은 할로, 사이아노, 나이트로, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시, (C₁-C₃)알카노일, (C₁-C₃)알콕시카보닐, (C₁-C₃)알카노일옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되고;

R²는 H, 또는 -OR^k, 할로, NR^eR^f, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂ 및 -NR^g-C(=NR^g)R^g로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬이며;

R³은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 R^h, 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되되; 여기서 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되고;

W는 -NHCOR^a, -N(COR^a)(COR^b), -N=C(R^c)NR^aR^b, -NR^aCH₂OR^a, -NHC(=O)OR^a, -NHC(=O)NR^aR^b 또는 -N(R^a)SO_mR^d이며;

각각의 R^a는 H, 아릴, 헤테로아릴, 복소환, (C₃-C₈)사이클로알킬, (C₃-C₈)사이클로알킬(C₁-C₆)알킬, 및 하이드록시, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되되; 여기서 R^a 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 복소환 및 (C₃-C₈)사이클로알킬(C₁-C₆)알킬은 하이드록시, 할로, 사이아노, 트라이플루오로메톡시, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 할로(C₁-C₆)알킬, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g 및 (C₁-C₆)알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^b는 H, 및 하이드록시, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되며;

각각의 R^c는 H, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^d는 OH, -NH₂, -NR^eR^f, 아릴, 헤테로아릴, 복소환, 및 하이드록시, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴, -NR^eR^f, -CH(=N)NH₂, -NHC(=N)-NH₂, -NH-C(=NH)R 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 치환되며;

각각의 R^e는 H, 아릴, 헤테로아릴, 복소환, 및 하이드록시, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 R^f는 H, 및 하이드록실, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R^e와R^f는 이들이 부착되는 질소와 함께 아지리디노, 아제티디노, 몰폴리노, 피페라지노, 피롤리디노 또는 피페리디노를 형성하며;

각각의 R^g는 H, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^h는 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 R^h 의 임의의 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 및 하이드록시, 할로, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂ 및 -NR^g-C(=NR^g)R^g로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되며,

각각의 R^k는 H, 또는 하이드록시, 할로, 옥소, 카복시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₆)알콕시카보닐 및 (C₁-C₆)알카노일옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되고;

m은 0, 1 또는 2이며; 그리고

n은 1, 2, 3 또는 4이다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서의 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 박테리아 감염의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

본 발명은 또한 의학적 치료에서 이용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

본 발명은 또한, 포유동물에서 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는데 유용한 본 명세서에 개시된 방법 및 중간생성물을 제공한다.

달리 기술되어 있지 않는 한, 이하의 정의가 이용된다: 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이다. 알킬 및 알콕시 등은 직쇄 및 분지쇄 기를 모두 지칭하지만, 프로필 등과 같은 개별의 라디칼에 대한 언급은 직쇄 라디칼만을 포함한다(아이소프로필 등과 같은 분지쇄 이성질체가 구체적으로 지칭된다).

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, a 및 b가 정수인 "(C_a-C_b)알킬"이란 용어는, a 내지 b개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 지칭한다. 따라서, a가 1이고, b는 6일 경우, 예를 들어, 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "아릴"이란 용어는 단일의 방향족 고리 혹은 다수의 축합 고리계를 지칭한다. 예를 들어, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 지닐 수 있다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 아릴은 또한 약 9 내지 20개의 탄소 원자를 지니고 적어도 하나의 고리가 방향족인 다수의 축합 고리계(예컨대, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 이러한 다수의 축합 고리계는 해당 다수의 축합 고리계의 임의의 탄소환 부분 상에 1개 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 옥소기로 선택적으로 치환될 수 있다. 위에서 정의된 바와 같은 다수의 축합 고리계의 부착점은, 고리의 탄소환 부분 또는 아릴을 포함하는 고리계의 임의의 위치에 있을 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 전형적인 아릴기는, 페닐, 인덴일, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 안트라세닐 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "헤테로아릴"이란 용어는 단일의 방향족 고리 또는 다수의 축합고리계를 지칭한다. 이 용어는, 약 1 내지 6개의 탄소 원자와 고리 내에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1 내지 4개의 헤테로원자의 단일의 방향족 고리를 포함한다. 황 원자 및 질소 원자는 또한 고리가 방향족인 조건 하에 산화된 형태로 제공될 수 있다. 이러한 고리는 피리딜, 피리미딘일, 옥사졸릴 또는 퓨릴을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이 용어는 또한 다수의 축합고리계(예컨대, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하되, 이때 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기는, 1개 이상의 헤테로아릴(예컨대, 나프티리딘일), 복소환(예컨대, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프티리딘일), 탄소환(예컨대, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴) 또는 아릴(예컨대, 인다졸릴)과 축합되어 다수의 축합고리계를 형성할 수 있다. 이러한 다수의 축합고리계는 축합 고리의 복소환 혹은 탄소환 상에 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4)의 옥소기로 선택적으로 치환될 수 있다. (헤테로아릴에 대해서 위에서 정의된 바와 같은) 다수의 축합고리계의 부착점은, 다수의 축합고리계의 헤테로아릴, 복소환, 아릴 또는 탄소환 부분을 포함하는 다수의 축합고리계의 임의의 부분에 그리고 헤테로원자(예컨대, 질소)와 탄소 원자를 포함하는 다수의 축합고리계의 임의의 적절한 원자에 있을 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예시적인 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라졸릴, 티엔일, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퓨릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린일, 벤조푸란일, 벤즈이미다졸릴 및 티아나프텐일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클(복소환)"이란 용어는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리 또는 다수의 축합고리계를 지칭한다. 이 용어는, 약 1 내지 6개의 탄소 원자와, 고리 내에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1 내지 3개의 헤테로원자의 단일의 포화 또는 부분 불포화 고리(예컨대, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 고리)를 포함한다. 이 고리는 1개 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 옥소기로 치환될 수 있고, 황 원자와 질소 원자는 또한 그들의 산화된 형태로 존재될 수 있다. 이러한 고리는 아제티딘일, 테트라하이드로퓨란일 또는 피페리딘일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. "복소환"이란 용어는 또한 다수의 축합고리계(예컨대, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하되, 이때 (위에서 정의된 바와 같은) 단일의 복소환 고리는 1개 이상의 복소환(예컨대, 데카하이드로나프티리딘일), 탄소환(예컨대, 데카하이드로퀴놀릴) 또는 아릴과 축합될 수 있다. 다수의 축합고리계의 고리들은 원자가 요건이 허용되는 경우 융합, 스피로 및 브리지 결합을 통해서 서로 연결될 수 있다. (복소환에 대해서 위에서 정의된 바와 같은) 다수의 축합고리계의 부착점은 고리의 복소환, 아릴 및 탄소환 부분을 포함하는 다수의 축합고리계의 임의의 위치에 있을 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 복소환 또는 복소환 다수의 축합고리계에 대한 부착점은 탄소 원자와 헤테로원자(예컨대, 질소)를 포함하는 복소환 또는 복소환 다수의 축합고리계의 임의의 적절한 원자에 있을 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예시적인 복소환은 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 호모피페리딘일, 몰폴린일, 티오몰폴린일, 피페라진일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 벤즈옥사진일, 다이하이드로옥사졸릴, 크로만일, 1,2-다이하이드로피리딘일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 1,3-벤조다이옥솔릴 및 1,4-벤조다이옥산일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

"할로(C₁-C₆)알킬"이란 용어는 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 할로기로 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 포함한다.

"(C₃-C₈)사이클로알킬"이란 용어는, 단환, 융합 및 스피로 고리계를 포함할 수 있는, 포화 및 부분 불포화 탄소환식 고리계를 포함한다.

라디칼, 치환체 또는 범위에 대해서 이하에 열거된 구체적인 값들은 단지 예시적인 것인 바; 이들은 다른 정의된 값 혹은 라디칼 및 치환체에 대한 정의된 범위 내의 다른 값을 배제하는 것은 아니다.

구체적으로는, (C₁-C₆)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소-뷰틸, sec-뷰틸, 펜틸, 3-펜틸 또는 헥실일 수 있고; (C₁-C₆)알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소-뷰톡시, sec-뷰톡시, 펜톡시, 3-펜톡시 또는 헥실옥시일 수 있으며; (C₃-C₈)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있고; (C₁-C₆)알카노일은 아세틸, 프로파노일 또는 뷰타노일일 수 있으며; (C₁-C₆)알콕시카보닐은 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 아이소프로폭시카보닐, 뷰톡시카보닐, 펜톡시카보닐 또는 헥실옥시카보닐일 수 있고; 할로(C₁-C₆)알킬은 아이오도메틸, 브로모메틸, 클로로메틸, 플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸 또는 펜타플루오로에틸일 수 있으며; (C₂-C₆)알카노일옥시는 아세톡시, 프로파노일옥시, 뷰타노일옥시, 아이소뷰타노일옥시, 펜타노일옥시 또는 헥사노일옥시일 수 있고; 아릴은 페닐, 인덴일 또는 나프틸일 수 있으며; 그리고 헤테로아릴은 퓨릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 옥사조일, 아이소옥사조일, 티아졸릴, 아이소티아조일, 피라졸릴, 피롤릴, 피라진일, 테트라졸릴, 피리딜(또는 그의 N-옥사이드), 티엔일, 피리미딘일(또는 그의 N-옥사이드), 인돌릴, 아이소퀴놀릴(또는 그의 N-옥사이드) 또는 퀴놀릴(또는 그의 N-옥사이드)일 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 각각의 R¹은 할로이다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, R²는 H이다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, R²는 하이드록시, NR^eR^f, -CH(=N)NH₂, -NHC(=N)-NH₂ 및 -NH-C(=NH)R로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, R²는 하이드록시, 할로, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂ 및 -NR^g-C(=NR^g)R^g로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, R³은, 할로, 하이드록시, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 및 하이드록시, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂ 및 -NR^g-C(=NR^g)R^g로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴이다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, R³은, 할로, 하이드록시, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 하이드록시, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂ 및 -NR^g-C(=NR^g)R^g로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, R³은, 할로, 하이드록시, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 및 하이드록시, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂ 및 -NR^g-C(=NR^g)R^g로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된

이다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, R³은, 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된

이다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, R³은

이다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, R³은

이다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, W는 -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)CH₂CH₃, -NHC(=O)CH₂CH₂CH₃, -N(H)SO₂CH₃, -N=NCH-N(CH₃)₂, -NHCH₂OH, -N=NC(CH₃)-N(CH₃)₂,

이다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:

.

일 실시형태에 있어서:

각각의 R¹은 수소, 할로, 사이아노, 나이트로, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알콕시카보닐, (C₁-C₆)알카노일옥시, 아릴, 헤테로아릴, 복소환 및 NR^eR^f로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 각각의 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알콕시카보닐, (C₁-C₆)알카노일옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 복소환은, 할로, 사이아노, 나이트로, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시, (C₁-C₃)알카노일, (C₁-C₃)알콕시카보닐, (C₁-C₃)알카노일옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되고;

R²는 H, 또는 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂ 및 -NR^g-C(=NR^g)R^g로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;

R³은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 R^h, 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 및 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂ 및 -NR^g-C(=NR^g)R^g로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되고;

W는 -NHCOR^a, -N(COR^a)(COR^b), -N=C(R^c)NR^aR^b, -NR^aCH₂OR^a 또는 -N(R^a)SO_mR^d이고;

각각의 R^a는 H, 아릴, 헤테로아릴, 복소환, (C₃-C₈)사이클로알킬, (C₃-C₈)사이클로알킬(C₁-C₆)알킬, 및 하이드록실, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되되; 여기서 R^a 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 복소환, 및 (C₃-C₈)사이클로알킬(C₁-C₆)알킬은, 하이드록시, 할로, 사이아노, 트라이플루오로메톡시, (C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g 및 (C₁-C₆)알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^b는 H, 및 하이드록실, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^c는 H 및 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^d는 OH, -NH₂, -NR^eR^f, 아릴, 헤테로아릴, 복소환, 및 하이드록시, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴, -NR^eR^f, -CH(=N)NH₂, -NHC(=N)-NH₂, -NH-C(=NH)R 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^e는 H, 아릴, 헤테로아릴, 복소환, 및 하이드록실, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 R^f는 하이드록실, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R^e와R^f는 이들이 부착되는 질소와 함께 아지리디노, 아제티디노, 몰폴리노, 피페라지노, 피롤리디노 또는 피페리디노를 형성하며;

각각의 R^g는 H 및 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^h는 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 R^h 중의 임의의 아릴 및 헤테로아릴은, 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 및 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂ 및 -NR^g-C(=NR^g)R^g로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되고;

m은 0, 1 또는 2이며; 그리고

n은 1, 2, 3 또는 4이다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명은,

및 그의 염으로부터 선택된 화합물을 제공한다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명은,

으로부터 선택된 화합물을 제공한다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, R³은, R^h, 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴이고, 여기서 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은, 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, R³은, R^h, 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이되, 여기서 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은, 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, R³은 R^h, 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된

이되, 여기서 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, R³은 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된

이되, 여기서 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은 할로, 하이드록시, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이되, 여기서 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은 할로, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, R³은 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된

이다.

이되, 여기서 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은 할로, 하이드록시, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된(C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이되, 여기서 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은 할로, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이다.

이다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서:

는

로부터 선택된다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 화합물은

또는 그의 염이 아니다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 화합물은

또는 그의 염이 아니다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 화합물은

또는 그의 염이 아니다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 화합물은

또는 그의 염이 아니다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명은 약 8 ㎍/㎖ 미만의 MSSA에 대한 최소 저해 농도를 지니는 화학식 I의 화합물 및 그의 염으로부터 선택된 화합물을 제공한다(이하의 테스트 C 참조).

일 실시형태에 있어서, 본 발명은 약 4 ㎍/㎖ 미만의 MSSA에 대한 최소 저해 농도를 지니는 화학식 I의 화합물 및 그의 염으로부터 선택된 화합물을 제공한다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명은 약 2 ㎍/㎖ 미만의 MSSA에 대한 최소 저해 농도를 지니는 화학식 I의 화합물 및 그의 염으로부터 선택된 화합물을 제공한다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명은 약 1 ㎍/㎖ 미만의 MSSA에 대한 최소 저해 농도를 지니는 화학식 I의 화합물 및 그의 염으로부터 선택된 화합물을 제공한다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명은 약 0.5 ㎍/㎖ 미만의 MSSA에 대한 최소 저해 농도를 지니는 화학식 I의 화합물 및 그의 염으로부터 선택된 화합물을 제공한다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명은 이하의 테스트 D에서 MSSA에 대한 비치명적 용량에서 투여되는 경우 72시간에 생존률을 적어도 25%만큼 증가시키는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명은 이하의 테스트 D에서 MSSA에 대한 비치명적 용량에서 투여되는 경우 72시간에 생존률을 적어도 50%만큼 증가시키는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명은 이하의 테스트 D에서 MSSA에 대한 비치명적 용량에서 투여되는 경우 72시간에 생존률을 적어도 75%만큼 증가시키는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

일반적으로, 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 화학식 I의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 합성 중간생성물도 이하의 일반적인 방법 및 반응식에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 이하에 표시된 다양한 기(예컨대, R¹, R² 및 R³)가 화학식 I의 화합물에 존재하는 대응하는 최종기를 나타낼 수 있거나 또는 이들 기가 합성 수순에서 편리한 지점에서 화학식 I의 화합물에 존재하는 대응하는 최종 기로 전환될 수 있는 기를 나타낼 수 있다는 것을 알 수 있다. 예를 들어, 다양한 기가 화학식 I의 화합물 내의 대응하는 최종 기를 제공하도록 합성 수순에서 편리한 지점에서 제거될 수 있는 하나 이상의 보호기를 함유할 수 있다.

N'-치환 N-(2-아미노아세틸)아마이드 및 2-치환 N-(아실)아마이드를 위한 일반적인 방법

벤즈아마이드와 활성화된 아실화제, 예컨대, 산 염화물, 무수물, 또는 혼합 무수물의 반응은 다양한 N-(아세틸)아마이드를 제공할 것이다. 대안적으로, 염화 클로로아세틸의 이용은 N-(2-클로로아세틸)아마이드를 제공하고, 이것은 각종 1차 및 2차 아민으로 처리되어 다양한 N' 치환된 N-(2-아미노아세틸)아마이드를 제공할 수 있다.

치환된 N-(1-아미노메틸리덴)벤즈아마이드를 제조하기 위한 일반적인 방법.

필요한 벤즈아마이드 중간생성물을 아마이드 아세탈, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 다이메톡시 아세탈 또는 N,N-다이메틸아세틸아마이드 다이메톡시 아세탈로 처리하면, 목적으로 하는 N-(1-아미노메틸리덴)벤즈아마이드 유도체가 제공된다.

반응식 1. N-(아실)벤즈아마이드 유도체를 제조하는데 이용되는 방법.

반응식 2. N-[2-(이미다졸-1-일)아세틸]벤즈아마이드 및 N-[2-(4-메틸-1-피페리딘일)아세틸]벤즈아마이드 유도체를 제조하는데 이용되는 방법.

반응식 3. N-(1-아미노메틸리덴)벤즈아마이드, N-(폼일)벤즈아마이드 및 N-(아세틸)벤즈아마이드 유도체를 제조하는데 이용되는 방법.

반응식 4. 브로모 또는 아이오도 티아졸로[5,4-b]피리딘으로부터 t-뷰틸-, 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필- 및 펜타플루오로에틸-치환된 유사체의 제조 방법.

a) t-뷰틸 치환된 유도체의 제조

b) 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필 치환된 유도체의 제조

c) 펜타플루오로에틸 치환된 유도체의 제조.

본 발명의 화합물은 박테리아 Z-고리 형성을 저해하고, 이것은 세포질분열을 위하여 필수이다. Z-고리는 분열체 복합체를 포함하는 모든 다른 단백질의 보충(recruitment)을 위한 발판으로서 역할하므로, 본 발명의 화합물에 의한 Z-고리 형성의 저해는 또한 분열체 단백질 보충의 대응하는 저해를 초래한다.

본 발명의 화합물은 그람 양성 및 그람 음성 박테리아 균주, 그리고 다제 내성 박테리아 균주에 의한 감염을 포함하는 박테리아 감염을 치료하는데 유용하다. 그람 음성 박테리아 균주뿐만 아니라 그람 양성 박테리아 균주의 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 유출 펌프 저해제와 병용하여 투여되어 항박테리아 활성도를 증대시킬 수 있다. 문헌[Lomovskaya, O., et al., Nature Reviews (Drug Discovery), 2007, 6, 56-65; 및 Handzlik, J. et al., Antibiotics, 2013, 2, 28-45] 참조.

일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하는데 이용되는 조성물로서 투여될 수 있되, 여기서 박테리아 세포는, 세포질분열을 용이하게 하기 위하여, 중합된 FtsZ 단백질 또는 그의 동족체를 이용한다. 이를 위하여, 본 발명의 화합물은 포도상구균 감염, 결핵(Tuberculosis), 요로 감염, 수막염, 장간염, 상처 감염, 여드름, 뇌염, 피부 궤양, 욕창, 십이지궤양, 습진, 치주 질환, 치은염, 구취, 탄저병, 야토병, 심내막염, 전립선염, 골수염, 라임병, 폐렴 등을 치료하기 위하여 투여될 수 있다.

상기 조성물은, 필요한 경우, 기타 활성 치료제, 예컨대, 마약, 비스테로이드성 항염증제(non-steroid anti-inflammatory drug: NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근육 차단제, 항암제, 기타 항균제(예를 들어, 아미노글라이코사이드, 항진균제, 항기생충제, 항바이러스제, 카바페넴, 세팔로스포린, 플루오로퀴놀론, 매크로라이드(macrolide), 페니실린, 설폰아마이드, 테트라사이클린, 기타 항균제), 항건선치료제, 부신피질스테로이드, 단백동화 스테로이드, 당뇨-관련 제제, 미네랄, 영양소, 갑상선제, 비타민, 칼슘-관련 호르몬, 지사제, 진해제, 구토방지제, 항궤양제, 완하제, 항응고제, 에리트로포이에틴(예를 들어, 에포에틴 알파(epoetin alpha)), 필그라스팀(filgrastim)(예를 들어, G-CSF, 뉴포겐(Neupogen)), 사그라모스팀(sargramostim)(GM-CSF, 류카인(Leukine)), 면역화제(immunization), 면역글로불린, 면역억제제(예를 들어, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙), 성장 호르몬, 성장 대체약물, 에스트로겐 수용체 조절제, 산동제(mydriatic), 조절마비제(cycloplegic), 알킬화제, 항대사물질, 유사분열 저해제, 방사성의약품, 항우울제, 항조증제, 항정신병 치료제, 항불안제, 수면제, 교감신경작용제, 자극제, 도네페질(donepezil), 타크린(tacrine), 천식 약물, 베타 항진제(beta agonist), 흡입 스테로이드, 류코트라이엔 저해제, 메틸잔틴, 크로몰린, 에피네프린 또는 그의 유사체, 도나제 알파(dornase alpha)(풀모자임(Pulmozyme)), 사이토카인, 또는 이들의 임의의 조합물 등을 또한 함유할 수 있다.

카이럴 중심을 가지는 본 발명의 화합물은 광학적 활성 및 라세미 형태로 존재하고 단리될 수 있다. 몇몇 화합물은 동질이상(혹은 다형성)(polymorphism)을 나타낼 수 있다. 본 발명은, 본 명세서에 기재된 유용한 성질을 지니는, 본 발명의 화합물의 임의의 라세미, 광학적 활성, 동질이상 혹은 입체이성질체 형태 또는 이들의 혼합물을 포괄하는 것이 이해되어야 하고, 당업계에는 광학 활성 형태를 준비하는 방법(예를 들어, 재결정 수법에 의한, 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성에 의한, 카이럴 합성에 의한 또는 카이럴 정지상을 이용하는 크로마토그래피 분리에 의한 라세미 형태의 분리에 의해)이 잘 알려져 있다.

본 명세서의 화합물 화학식에서의 결합이 비입체화학적 방식(예컨대, 평면)으로 그려진 경우, 이 결합에 부착되는 원자는 모든 입체화학 가능성을 포함한다. 본 명세서에서의 화합물 화학식에서의 결합이 규정된 입체화학 방식(예컨대, 볼드, 볼드-쐐기, 파선 혹은 파선-쐐기)으로 그려진 경우, 입체화학적 결합에 부착되는 원자는 달리 언급되지 않는 한 묘사된 절대 입체이성질체 셀에 풍부한 것이 이해될 것이다. 일 실시형태에 있어서, 화합물은 적어도 51%의 묘사된 절대 입체이성질체일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 적어도 60%의 묘사된 절대 입체이성질체일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 적어도 80%의 묘사된 절대 입체이성질체일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 적어도 90%의 묘사된 절대 입체이성질체일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 적어도 95%의 묘사된 절대 입체이성질체일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 적어도 99%의 묘사된 절대 입체이성질체일 수 있다.

또한 당업자라면 본 발명의 소정의 화합물은 하나보다 많은 호변이정질체 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 중의 식 -NH-C(=O)H의 치환체는 -N=C(OH)H로서 호변이성질체 형태로 존재할 수 있었다. 본 발명은, 본 명세서에 기재된 유용한 성질을 지니는, pH에 따라서 비하전된 및 하전된 실체와 평형으로 존재할 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태뿐만 아니라 그의 혼합물을 포괄한다.

화합물이 충분히 염기성 혹은 산성인 경우에, 화학식 I의 화합물의 염은 화학식 I의 화합물을 단리 혹은 정제시키기 위한 중간생성물로서 유용할 수 있다. 부가적으로, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 혹은 염기 염으로서의 투여가 적합할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 생리학적으로 허용가능한 음이온을 형성하는 산으로 형성된 유기 산 부가염, 예를 들어, 토실산염, 메탄설폰산염, 아세트산염, 시트르산염, 말론산염, 주산염, 숙신산염, 푸마르산염, 벤조산염, 아스코르브산염, α-케토글루타르산염 및 α-글라이세로인산염이다. 적절한 무기 염, 예를 들어, 염산, 황산염, 질산염, 중탄산염 및 탄산염이 또한 형성될 수 있다. 염은, 당업계에 충분히 공지된 표준 절차를 이용해서, 예를 들어, 아민 등과 같은 충분한 염기성 화합물을 대응하는 음이온을 부여하는 적절한 산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 카복실산의 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리토금속(예를 들어, 칼슘)염이 또한 만들어질 수 있다.

약제학적으로 적합한 상대이온은 당업계에 충분히 공지된 약제학적으로 적합한 양이온과 약제학적으로 적합한 음이온을 포함한다. 약제학적으로 적합한 음이온의 예는, Cl^-, Br^-, I^-, CH₃SO₃ ^-, H₂PO₄ ^-, CF₃SO₃ ^-, p-CH₃C₆H₄ SO₃ ^-, 시트르산염, 주석산염, 인산염, 말레산, 퓨마르산염, 폼산염 또는 아세트산염을 포함하는 위에 기재된 것들(예컨대, 생리학적으로 허용가능한 음이온)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

당업자라면 상대이온을 포함하는 본 발명의 화합물이 상이한 상대이온을 포함하는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 전환은 이온교환수지, 이온교환 크로마토그래피 및 선택적 결정화를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 각종 잘 알려진 수법 및 물질을 이용해서 달성될 수 있다.

화학식 I의 화합물은, 약제학적 조성물로서 조제될 수 있고, 채택된 투여 경로에, 즉, 경구 혹은 비경구적으로, 정맥내, 근육내, 국소 혹은 피하 경로에 의해 적합한 다양한 형태로 포유동물 숙주, 예컨대, 인간 환자에게 투여될 수 있다. 경구 투여를 위하여, 화합물은 장용 코팅된 혹은 장용 코팅되지 않은 고형 제형으로서 조제될 수 있다.

이와 같이 해서, 본 발명의 화합물은, 불활성 희석제, 부형제 혹은 동화 가능한 식용 담체 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 비히클과 함께, 예컨대, 경구로 전신에 투여될 수 있다. 이들은 경질 혹은 연질 젤라틴 캡슐 내에 봉입되어 있을 수 있거나, 정제로 압착될 수 있거나, 또는 환자의 식이의 음식물과 직접 혼합될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위하여, 활성 화합물은 1종 이상의 부형제와 조합되어, 섭취가능한 정제, 구강정(buccal tablet), 트로키, 캡슐, 엑릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 이용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 이 조성물 및 제제의 비율은, 물론, 다양할 수 있고, 편리하게 주어진 단위 제형의 중량의 약 2 내지 약 90%일 수 있다. 이러한 치료상 유용한 조성물의 활성 화합물의 양은 유효 용량 수준이 얻어지도록 된다.

정제, 트로키, 알약, 캡슐 등은 또한 이하를 함유할 수 있다: 트래거캔트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴 등과 같은 결착제; 제2인산칼슘 등과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘 등과 같은 윤활제; 수크로스, 프럭토스, 락토스 혹은 아스파탐 등과 같은 감미료 또는 페퍼민트, 동록유 또는 체리 착향제 등과 같은 착향제가 첨가될 수 있다. 단위 제형이 캡슐인 경우, 이것은, 상기 유형의 물질 이외에도, 액체 담체, 예컨대, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글라이콜을 함유할 수 있다. 각종 기타 물질은 코팅으로서 제공될 수 있거나, 또는 그렇지 않으면 고형 단위 제형의 물리적 형태를 변형시키기 위하여 제공될 수도 있다. 예를 들어, 정제, 알약 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 혹은 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로서의 수크로스 혹은 프럭토스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 착향제, 예컨대, 체리 혹은 오렌지 착향제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 제형을 제조하는데 이용되는 임의의 물질은 이용되는 양에 있어서 약제학적으로 허용가능면서도 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방성 제제, 입상체 및 기구 내에 혼입될 수 있다.

활성 화합물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내로 혹은 근육내로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 용액은, 선택적으로 비독성 계면활성제와 혼합된 물 속에서 조제될 수 있다. 분산액은 또한 글라이세롤, 액체 폴리에틸렌 글라이콜, 트라이아세틴 및 이들의 혼합물 중에 그리고 오일 중에 조제될 수 있다. 통상의 보관 및 사용 조건 하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하는 보존제를 함유한다.

주사 혹은 주입에 적합한 약제학적 제형은 멸균성의 주사 가능한 혹은 주입 가능한 용액 혹은 분산액의 즉석 제제에 적합한, 경우에 따라 리포솜 내에 캡슐화된 활성 성분을 포함하는 멸균 수성 용액 혹은 분산액 혹은 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 궁극적인 제형은 제조 및 보관 조건 하에서 멸균성이고, 유동성이며 안정적이어야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 액체 폴리에틸렌 글라이콜 등), 식물성 오일, 비독성 글라이세릴 에스터 및 그들의 적절한 혼합물을 포함하는, 용매 혹은 액체 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 리포솜의 형성에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 보존은 각종 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 솔브산(sorbic acid), 티모살 등에 의해 얻어질 수 있다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들어, 당, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용함으로써 얻어질 수 있다.

멸균 주사 용액은, 활성 화합물을, 필요에 따라서, 위에 열거된 다양한 기타 성분과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양으로 혼입시키고 나서, 여과살균에 의해 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조용의 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은, 진공 건조 및 동결 건조 수법이며, 이에 의해 미리 살균 여과된 용액 중에 존재하는 임의의 추가의 소망의 성분 + 활성 성분의 분말을 수득한다.

국소 투여를 위하여, 본 발명의 화합물들은, 즉, 이들이 액체일 경우, 순수한 형태로 적용될 수 있다. 그러나, 이들을, 고체 혹은 액체일 수 있는 피부학적으로 허용가능한 담체와 조합하여, 조성물 혹은 제형으로서 투여하는 것이 일반적으로 바람직할 것이다.

유용한 고형 담체는 탤크, 점토, 미세결정성 셀룰로스, 실리카, 알루미나, 나노입자 등과 같은 미세 분할된 고체를 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올 혹은 글라이콜 또는 물-알코올/글라이콜 블렌드를 포함하며, 이 담체에 발명의 화합물이, 선택적으로 비독성 계면활성제의 원조로, 유효 수준으로 용해 혹은 분산될 수 있다. 방향제 등의 보조제 및 추가의 항균제가 주어진 용도를 위한 특성을 최적화하기 위하여 첨가될 수 있다. 얻어진 액체 조성물은, 밴드 및 기타 드레싱을 함침시키기 위하여 이용되는 흡착제 패드로부터 도포될 수 있거나, 또는 펌프형 혹은 에어로졸 분무기를 이용해서 환부에 분사될 수 있다.

합성 중합체, 지방산, 지방산염 및 에스터, 지방 알코올, 변성 셀룰로스 혹은 변성 미네랄 물질 등과 같은 점증제가, 또한 사용자의 피부에의 직접 도포를 위하여, 확산성 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성하도록 액체 담체와 함께 이용될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 유용한 용량은 동물 모델에서 그들의 시험관내 활성도와 생체내 활성도를 비교함으로써 결정될 수 있다. 인간에 대한 마우스 및 기타 동물의 유효 용량의 외삽 방법은 당업계에 공지되어 있다; 예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호 참조.

치료에서의 이용을 위해 요구되는 화합물, 또는 그의 활성염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 염에 따라서뿐만 아니라 투여 경로, 치료 중인 병태의 속성, 환자의 연령과 상태에 따라 다양할 것이고, 궁극적으로 담당 전문의 혹은 임상의의 재량에 따를 것이다.

그러나, 일반적으로, 적절한 용량은, 1일당 약 0.1 내지 약 500 ㎎/㎏, 예컨대, 약 0.5 내지 약 400 ㎎/㎏(체중), 예컨대, 1일당 수용자의 킬로그램 체중당 1 내지 약 250㎎의 범위일 것이다.

상기 화합물은, 예를 들어, 단위 제형당 활성 성분을 0.5 내지 500㎎, 1 내지 400㎎ 또는 0.5 내지 100㎎ 함유하는 단위 제형으로 편리하게 조제된다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명은 이러한 단위 제형으로 조제된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

목적으로 하는 용량은 단일 용량으로, 또는 적절한 간격에서 투여되는 분할된 용량으로서, 예를 들어, 1일당 2, 3, 4회 또는 그 이상의 하위 용량으로서 편리하게 제공될 수 있다. 이 하위 용량 자체는 예컨대, 다수의 개별의 느슨하게 이격된 투여로 더욱 분할될 수 있다.

본 발명의 화합물의 항박테리아 활성도는 이하에 기재된 테스트 A와 유사한 방법을 이용해서 결정될 수 있다.

테스트 A. 항박테리아 검정법.

항박테리아 활성도는, 대수기(log-phase) 박테리아가 256 내지 0.06 ㎍/㎖ 범위의 최종 농도를 얻기 위하여 화합물의 2배 연속 희석물을 포함하는 적절한 배지에서 37℃에서 성장되는 배지 미량희석 검정법을 이용해서 임상검사 표준 연구소(Clinical and Laboratory standards Institute: CLSI) 지침에 따라서 결정될 수 있다. 최소 저해 농도(MIC)값의 측정을 위하여, 박테리아 성장은 600㎚에서 광학 밀도를 측정함으로써 24 내지 48시간 후에 모니터링된다. MIC값은 박테리아 성장이 완전히 저해된 최소 화합물 농도를 반영한다. 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 데이터는 표 1에 표시되어 있다.

박테리아 FtsZ 중합의 동역학에 대한 본 발명의 화합물의 영향은 이하에 기재된 테스트 B와 유사한 방법을 이용해서 결정될 수 있다.

테스트 B. FtsZ 중합 검정.

FtsZ 중합의 동역학에서의 화합물-유도 변경은 정제된 FtsZ 단백질과의 혼탁도 검정법을 이용해서 테스트될 수 있다. GTP의 첨가 시, FtsZ는 자체 회합하여 단량체성 단백질보다 큰 정도로 340㎚에서 광을 산란시키는 중합체 구조를 형성한다. 본 발명의 화합물의 FtsZ의 중합 동역학에 대한 영향은, 화합물의 부재 시 관찰되는 것에 비해서 GTP-유도 광산란 정도(340㎚에서의 광학 밀도의 대응하는 변화에 의해 결정됨)의 증감에 의해 검출될 수 있다. 화합물 농도의 함수로서의 광산란의 전반적인 정도의 정량화는 FtsZ 중합의 동역학의 변화에서 그 화합물의 역가의 표시를 제공한다.

박테리아에서의 FtsZ Z-고리 형성에 대한 본 발명의 화합물의 영향은 이하에 기재된 테스트 C와 유사한 방법을 이용해서 결정될 수 있다.

테스트 C. FtsZ Z-고리 검정.

화합물의 FtsZ Z-고리 형성에 대한 영향은 자일로스로 유도 시 녹색 형광 단백질(GFP)-ZapA 융합 단백질을 발현하는 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis)(FG347)의 균주를 이용해서 결정될 수 있다. ZapA는 바실러스 서브틸리스(B. subtilis)에서의 FtsZ Z-고리와 회합되는 것이 알려져 있고, 따라서 Z-고리 형성용의 마커로서 역할한다. 이 검정법에서, 대수기 FG347 박테리아는 1 내지 6시간 범위의 시간 기간 동안 상이한 농도의 화합물로 처리된다. 각 시점에서, 각 배양액으로부터 분획들을 채취하고, 이어서 형광현미경으로 조사하였다. 화합물의 부재 시, 박테리아는 중간-세포에 위치된 녹색 형광 초점(Z-고리)을 나타낸다. 이와 대조적으로, Z-고리 형성을 파괴시키는 화합물로 처리된 박테리아는 중간 세포에서 녹색 형광 Z-고리를 나타내지 않고, 가늘고 긴 사상 표현형과 관련된다.

본 발명의 화합물의 체내 효능은 이하에 기재된 테스트 D와 유사한 방법을 이용해서 결정될 수 있다.

테스트 D. 마우스 복막염 또는 마우스 패혈증 모델에서의 생체내 효능.

생체내 항포도상구균성 효능은 황색포도상구균(S. aureus) ATCC 19636(MSSA) 또는 ATCC 43300(MRSA)을 이용한 전신 감염의 마우스 복막염 모델에서 평가되었다. 이들 연구는, 미국 국립연구회의의 실험실 동물의 관리와 사용에 대한 지침에 의해 확립된 표준을 완전히 준수하여 행하였으며, 럿거스대학의 동물실험 윤리위원회(Institutional Animal Care and Use Committee: IACUC)에 의해 승인받았다. 평균 체중이 25g인 4 내지 6마리의 암컷 스위스-웹스터 마우스의 그룹은 식염수 중 각 박테리아 균주의 치사성 접종원으로 복강내로 감염시켰다. 황색포도상구균 ATCC 43300의 접종원은 1.0 x 10⁸ CFU/㎖의 박테리아를 함유하는 한편, 황색포도상구균 ATCC 19636의 접종원은 0.8 x 10⁷ CFU/㎖의 박테리아를 함유하였다. 모든 접종원은 또한 1.5%(ATCC 19636 접종원 중) 또는 5%(ATCC 43300 접종원 중)의 (w/v) 퍼센트에서 돼지 뮤신(시그마-알드리치사(Sigma-Aldrich, Co.))을 함유하였다. 이들 황색포도상구균 균주의 접종원의 상이한 조성물은 각 균주의 독성에 기초하여 선택되었으며, MSSA ATCC 19636은 더 강독 균주(virulent strain)이고, MRSA ATCC 43300은 덜 강독 균주이다.

모든 화합물 및 비히클 정맥내(i.v.) 투여는 꼬리 정맥 주사에 의한 것이었으며, 44는 10mM 시트레이트(pH 2.6) 중에 2.0 및 3.0 ㎎/㎖ 둘 모두로 조제되고, 17은 2.0 mg/㎖로 조제되었다.

MSSA ATCC 19636 실험에 있어서, 화합물의 제1 용량은 감염 후 10분에 투여되고, 후속 용량은 달리 언급되지 않는 한 그 후 12분 간격에서 투여되었다. MRSA 연구에 있어서, 화합물의 제1 용량은 감염 후 1시간에 투여되고, 후속 용량은 달리 표시되지 않는 한 그 후 12분 간격에서 투여되었다.

모든 마우스의 체온은 감염 후 5일의 기간 동안 모니터링되었다. 체온은 비침습적 적외 온도계(매사추세츠주의 브레인트리에 소재한 브레인트리 사이인티픽사(Braintree Scientific, Inc.))를 이용해서 자이포이드 프로세스(Xiphoid process)에서 기록되었다. 체온 ≤ 28.9℃를 지니는 감염된 마우스는 감염으로부터 회복될 수 없는 것으로 보여, 안락사시켰다.

본 발명을 이제 이하의 비제한적인 실시예에 의해 설명할 것이다.

실시예

실시예 1

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-N-((다이메틸아미노)메틸렌)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(50㎎, 0.122 m㏖)를 70% 아세트산(1㎖)으로 실온에서 12시간 동안 처리하였다. 물을 첨가하고 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉수로 세척하여 생성물물 백색 고체로서 얻었다(39㎎, 수율 83%). ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 9.2 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.76 (s, 2H).

필요한 중간생성물들은 이하와 같이 제조하였다.

a. 화합물의 제조

문헌[Haydon, Bennett, et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 3927]에 의한 문헌 방법에 기재된 바와 같이 제조되었다.

b. 화합물의 제조

다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈 2.0㎖ 중 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(110㎎, 0.31 m㏖)의 현탁액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 과잉의 다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈을 진공 하에 제거하고, 얻어진 고체를 다이에틸 에터와 함께 분쇄시켜 순수한 생성물을 백색 고체로서 얻었다(90㎎, 수율 71%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.62 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).

실시예 2

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-N-(1-(다이메틸아미노)에틸리덴)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(50㎎, 0.118 m㏖)를 70% 아세트산(1.0㎖)으로 실온에서 12시간 동안 처리하였다. 물을 첨가하여 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉수로 세척하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다(37㎎, 수율 79%). ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 6.17 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).

필요한 중간생성물들은 이하와 같이 제조하였다.

a. 화합물의 제조

N,N-다이메틸아세틸아마이드 다이메틸 아세탈 1.5㎖ 중 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(110㎎, 0.31㏖)의 현탁액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 과잉의 다이메틸아세틸아마이드 다이메틸 아세탈을 진공 하에 제거하고 얻어진 고체를 다이에틸 에터와 함께 분쇄하여 순수한 생성물을 회백색 고체로서 얻었다(50㎎, 수율 79%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).

실시예 3

3-((6-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)메톡시)-N-((다이메틸아미노)메틸렌)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(100㎎, 0.243 m㏖)를 70% 아세트산(1.0㎖)으로 실온에서 12시간 동안 처리하였다. 물을 첨가하여 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉수로 세척하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다(67㎎, 수율 71%). ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 9.19 (bs, 1H), 8.76-8.70 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 5.79 (s, 2H).

필요한 중간생성물들은 이하와 같이 제조하였다.

a. 화합물의 제조

문헌[Haydon, Stokes, et al., Science, 2008, 321, 1673, Haydon, Bennett, et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 3927, Sorto, et al., J. Org. Chem., 2010, 75, 7946, 및 Ding et al., Synlett, 2012, 23, 1039]에 의한 문헌 방법에 기재된 바와 같이 제조되었다.

b. 화합물의 제조

다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈 1.0㎖ 중 3-((6-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(20㎎, 0.06 m㏖)의 현탁액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 과잉의 다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈을 진공 하에 제거하고, 얻어진 고체를 다이에틸 에터와 함께 분쇄하여 순수한 생성물을 회백색 고체로서 얻었다(10㎎, 수율 45%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).

실시예 4

3-((6-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)메톡시)-N-(1-(다이메틸아미노)에틸리덴)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(36㎎, 0.08 m㏖)를 70% 아세트산(0.5㎖)으로 실온에서 12시간 동안 처리하였다. 물을 첨가하여 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉수로 세척하여 생성물을 회백색 고체로서 얻었다(25㎎, 수율 89%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).

필요한 중간생성물은 이하와 같이 제조하였다.

a. 화합물의 제조

N,N-다이메틸아세틸아마이드 다이메틸 아세탈 1.0㎖ 중 3-((6-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(100㎎, 0.28 m㏖)의 현탁액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 과잉의 다이메틸아세틸아마이드 다이메틸 아세탈을 진공 하에 제거하고, 얻어진 고체를 다이에틸 에터와 함께 분쇄하여 순수한 생성물을 담황색 고체로서 얻었다(95㎎, 수율 79%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.56 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.45(s, 3H).

실시예 5

둥근 바닥 플라스크에서, 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(35㎎, 0.1 m㏖)를 건조 THF 2㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 질소 하에 냉각시켰다. 이어서 이것에 NaH(8㎎, 0.2 m㏖, 광유 중 60% 분산액)를 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 그리고 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 1㎖ 중 염화 프로피오닐(8㎕, 0.1 m㏖)의 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 그리고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 수 점적의 1N HCl의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 분액시키고 나서, 포화 NaHCO₃, 염수로 순차 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 헥산 중 20% EtOAc를 이용하는 ISCO에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 백색 고체로서 얻었다(13㎎, 수율 32%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.89 (qt, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27-1.16 (m, 3H).

실시예 6

둥근 바닥 플라스크에서, 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(55㎎, 0.155 m㏖)를 건조 THF 3㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 질소 하에 냉각시켰다. 이어서 이것에 NaH(13㎎, 0.310 m㏖, 광유 중 60% 분산액)를 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 그리고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 1㎖ 중 염화부티릴(0.016㎖, 0.155 m㏖)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 수 점적의 1N HCl의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 분액시키고 나서, 포화 NaHCO₃, 염수로 순차 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 헥산 중 40% EtOAc를 이용하는 ISCO에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(20㎎, 수율 31%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.04(m, 3H).

실시예 7

둥근 바닥 플라스크에서, 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(35㎎, 0.1 m㏖)를 건조 THF 2㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 질소 하에 냉각시켰다. 이어서 이것에 NaH(12㎎, 0.3 m㏖, 광유 중 60% 분산액)를 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 그리고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 1㎖ 중 염화 사이클로헥산카보닐(0.013㎖, 0.1 m㏖)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 그리고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 수 점적의 1N HCl의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 분액시키고 나서, 포화 NaHCO₃, 염수로 순차 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 헥산 20% EtOAc를 이용하는 ISCO에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 황색 고체로서 얻었다(16㎎, 수율 35%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.27 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.20-1.23 (m, 10H).

실시예 8

둥근 바닥 플라스크에서, 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(25㎎, 0.07 m㏖)를 건조 THF 2.0㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 질소 하에 냉각시켰다. 이것에 이어서 NaH(11㎎, 0.24 m㏖, 광유 중 60% 분산액)를 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 그리고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 1㎖ 중 염화아실 8a(28㎎, 0.14 m㏖)의 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 수 점적의 1N HCl의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 분액시키고 나서, 포화 NaHCO₃, 염수로 순차 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 10% MeOH + 1% NH₄OH를 용리액으로서 이용하는 ISCO에 의해 정제시켜 황색 고체를 얻었다(16㎎, 수율 36%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 7.25-7.14 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.94-2.85 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09-1.69 (m, 6H).

필요한 중간생성물은 이하와 같이 제조하였다.

a. 화합물의 제조

N-메틸아이소니페코티산 염산염(0.5g)을 건조 SOCl₂(1.5㎖) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 이어서 아르곤 하에 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 및 건조 상태로의 증발에 의해 황색 고체를 얻었으며, 이것은 추가의 정제 없이 이용되었다.

실시예 9

둥근 바닥 플라스크에서, 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(30㎎, 0.08 m㏖)를 건조 THF 2㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 질소 하에 냉각시켰다. 이어서 이것에 NaH(10㎎, 0.24m㏖, 광유 중 60% 분산액)를 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 그리고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 1㎖ 중 염화벤조일(10㎕, 0.08 m㏖)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 수 점적의 1N HCl의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 분액시키고 나서, 포화 NaHCO₃, 염수로 순차 세척하고 건조시켰다 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 헥산 중 20% EtOAc를 이용하는 ISCO에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(15㎎, 수율 38%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 5.53 (s, 2H).

실시예 10

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(40㎎, 0.113 m㏖)와 염화 클로로아세틸(0.5㎖)의 혼합물을 소형 반응 바이알 속에서 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 과잉의 염화 클로로아세틸을 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 ISCO를 이용해서 정제시켜 백색 고체를 얻었다(37㎎, 수율 76%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.81 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.60 (s, 2H).

실시예 11

DMF(1.5㎖) 중 염화 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤조일(33㎎, 0.076 m㏖), K₂CO₃(13㎎, 0.09 m㏖)의 혼합물에 4-메틸피페리딘(0.010㎖, 0.09 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고 나서 물로 한번 세척하였다. 용매의 증발에 이어서 CH₂Cl₂ 중 10% MeOH를 이용하는 ISCO 정제에 의해 순수한 생성물을 무색 오일로서 얻었다(12㎎, 수율 33%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

실시예 12

DMF(1.5㎖) 중 염화 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤조일(65㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 과잉의 이미다졸(48㎎, 0.70 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 이와 같이 해서 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 에터로 세척하여 목적으로 하는 화합물을 담황색 고체로서 얻었다(58㎎, 수율 90%). ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 11.97 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.22 (s, 2H).

실시예 13

둥근 바닥 플라스크에서 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(55㎎, 0.155 m㏖)를 건조 THF 3㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 질소 하에 냉각시켰다. 이어서 이것에 NaH(13㎎, 0.310 m㏖, 광유 중 60% 분산액)를 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 그리고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 1㎖ 중 염화 클로로벤조일(0.1㎖)의 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 수 점적의 1N HCl의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 분액시키고 나서, 포화 NaHCO₃, 염수로 순차 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 헥산 중 50% EtOAc를 이용하는 ISCO에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(52㎎, 수율 66%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 3H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.65 (s, 2H).

실시예 14

트라이플루오로아세트산 무수물(0.05㎖, 0.339 m㏖)을 무수 THF(2㎖) 및 무수 피리딘(0.045㎖) 중 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(100㎎, 0.282 m㏖)의 용액에 실온에서 교반하면서 첨가하고 나서, 이 혼합물을 78℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 회전 증발기 상에서 농축 후, 톨루엔으로 한번 공비혼합시켰다. 얻어진 고체를 CH₂Cl₂ 중에 재용해시키고 나서, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켜, 조질의 생성물을 얻었다. 헥산 중 40% EtOAc를 이용하는 정제에 의해 목적으로 하는 생성물을(10㎎)을 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 5.76 (s, 2H).

실시예 15

THF(1.5㎖) 중 염화 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤조일(97㎎, 0.26 m㏖), 메틸 설폰아마이드(26㎎, 0.26 m㏖)의 혼합물에 Et₃N(0.1㎖, 0.66 m㏖)의 첨가에 이어서 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 이 혼합물을 밀봉된 관 속에서 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 나서, 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축 후, 헥산 중 50% EtOAc를 이용하는 ISCO에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 회백색 고체로서 얻었다(68㎎, 수율 61%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).

필요한 중간생성물들은 이하와 같이 제조하였다.

a. 화합물의 제조

50% H₂SO₄(6.0㎖) 중 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(354㎎, 1.0 m㏖)의 현탁액을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과시켜 황색 고체를 목적으로 하는 생성물로서 얻었다(301㎎, 수율 86%). ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 5.73 (s, 2H).

b. 화합물의 제조

CH₂Cl₂(5.0㎖) 중 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤조산(200㎎)의 현탁액에 촉매량의 DMF를 첨가하고 나서 1.5당량의 염화옥살릴을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조질의 산 염화물을 얻었고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 16

THF(1.5㎖) 중 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(200㎎, 0.56 m㏖), 폼알데하이드(1.5㎖), 5% K₂CO₃(3.0㎖)의 혼합물을 65℃에서 하룻밤 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과시키고 나서, 에터로 세척하여 담황색 고체를 얻었다(190㎎, 수율 88%). ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 9.34 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.66(d, J = 6.0 Hz, 2H).

실시예 17

둥근 바닥 플라스크에서 3-((6-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(250㎎, 0.7 m㏖)를 건조 THF 4㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 질소 하에 냉각시켰다. 이어서 이것에 NaH(110㎎, 2.4 m㏖, 광유 중 60% 분산액)를 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 그리고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 1㎖ 중 염화아실 8a(280㎎, 1.4 m㏖)의 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 수 점적의 1N NaOH의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 분액시키고 나서, 포화 NaHCO₃, 염수로 순차 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 10% MeOH + 1% NH₄OH를 이용하는 ISCO에 의해 정제시켜 담갈색 고체를 얻었다(50㎎, 수율 15%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.5 (s, 2H), 2.91 (m, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.07-1.85 (m, 5H).

실시예 18

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(25.3㎎) 및 교반봉을 진공 하에 2-드램 바이알에 넣었다. 이 바이알을 이어서 N₂(g)로 채웠다. 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드를 무수 THF(3.5㎖) 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 N₂(g) 하에 교반하였다. 염화 2,4-다이클로로피리딘-3-카보닐(0.01㎖, 1.0 eq., 시그마-알드리치사(Sigma-Aldrich Co.))을 주사기를 통해서 적가 방식으로 첨가하고 나서, 수소화나트륨(오일 분산액 중 60%)(14.3㎎, 5.0 eq.)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 고체로 농축시키고 나서, EtOAc/H₂O 중에 용해시켰다. 진탕 후, 수상을 분액시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 상들을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 고체로 농축시켰다. 용매 구배 0 > 30% EtOAc/헥산을 이용하는 크로마토그래피에 의해 생성물을 고체로서 단리시켰다(23㎎, 수율 61%). ¹H NMR (400 MHz) (CDCl₃) δ: 8.73 (br. s, 1H), 8.315 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, H = 8.6 Hz, J = 2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.88 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H). MS: m/e = 528 (M+1).

실시예 19

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(25.1㎎) 및 교반봉을 진공 하에 2-드램 바이알에 넣었다. 이 바이알을 이어서 N₂(g)로 채웠다. 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드를 무수 THF(3.5㎖) 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 N₂(g) 하에 교반하였다. 염화 2,3-다이클로로피리딘-4-카보닐(0.0095㎖, 1.0 eq., 시그마-알드리치사)을 주사기를 통해서 적가 방식으로 첨가하고 나서, 수소화나트륨(오일 분산액 중 60%)(14.2㎎, 5.0 eq.)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 반응물을 잔류물로 농축시키고 나서, EtOAc/H₂O 중에 용해시켰다. 진탕 후, 수상을 분액시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 상들을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 고체로 농축시켰다. 용매 구배 0 > 30% EtOAc/헥산을 이용하는 크로마토그래피에 의해 생성물을 고체로서 단리시켰다(15㎎, 수율 39%). ¹H NMR (400 MHz) (CDCl₃) δ: 8.60 (br. s, 1H), 8.37 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.88 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H). MS: m/e = 528 (M+1).

실시예 20

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(25.8㎎) 및 교반봉을 진공 하에 2-드램 바이알에 넣었다. 이 바이알을 이어서 N₂(g)로 채웠다. 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드를 무수 THF(3.5㎖) 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 N₂(g) 하에 교반하였다. 염화 트라이메틸아세틸(0.009㎖, 1.0 eq., 시그마-알드리치사)을 주사기를 통해서 적가 방식으로 첨가하고 나서, 수소화나트륨(오일 분산액 중 60%)(13.4㎎, 4.6 eq.)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 반응물을 잔류물로 농축시키고 나서, EtOAc/H₂O 중에 용해시켰다. 진탕 후, 수상을 분액시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 상들을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 고체로 농축시켰다. 용매 구배 0 > 30% EtOAc/헥산을 이용하는 크로마토그래피에 의해 생성물을 고체로서 단리시켰다(15.6㎎, 수율 49%). ¹H NMR (400 MHz) (CD₃OD) δ: 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5.1Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 1.14 (s, 9H). MS: m/e = 439 (M+1).

실시예 21

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(25.3㎎) 및 교반봉을 진공 하에 2-드램 바이알에 넣었다. 이 바이알을 이어서 N₂(g)로 채웠다. 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드를 무수 THF(3.5㎖) 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 N₂(g) 하에 교반하였다. 염화 페닐아세틸(9.4㎕, 1.0 eq., 시그마-알드리치사)을 주사기를 통해서 적가 방식으로 첨가하고 나서, 수소화나트륨(오일 분산액 중 60%)(14.3㎎, 5.0 eq.)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 반응물을 잔류물로 농축시키고 나서, EtOAc/H₂O 중에 용해시켰다. 진탕 후, 수상을 분액시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 상들을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 고체로 농축시켰다. 용매 구배 0 > 30% EtOAc/헥산을 이용하는 크로마토그래피에 의해 생성물을 고체로서 단리시켰다(7.6㎎, 수율 22%). ¹H NMR (400 MHz) (CDCl₃) δ: 8.15 (br. s, 1H), 7.95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.54 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 5H), 7.11 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.0 (s, 2H). MS: m/e = 473 (M+1).

실시예 22

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(25.1㎎) 및 교반봉을 진공 하에 2-드램 바이알에 넣었다. 이 바이알을 이어서 N₂(g)로 채웠다. 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드를 무수 THF(4.0㎖) 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 N₂(g) 하에 교반하였다. 염화 사이클로부탄카보닐(8.1㎕, 1.0 eq., 시그마-알드리치사)을 주사기를 통해서 적가 방식으로 첨가하고 나서, 수소화나트륨(오일 분산액 중 60%)(14.3㎎, 5.0 eq.)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 반응물을 잔류물로 농축시키고 나서, EtOAc/H₂O 중에 용해시켰다. 진탕 후, 수상을 분액시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 상들을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 고체로 농축시켰다. 용매 구배 0 > 30% EtOAc/헥산을 이용하는 크로마토그래피에 의해 생성물을 고체로서 단리시켰다(22.9㎎, 수율 74%). ¹H NMR (400 MHz) (CD₃OD) δ: (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.906 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 9.2 Hz, J = 9.2 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 9.2 Hz, J = 9.2 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.18 (m, 4H), 1.92 (m, 1H), 1.79 (m, 1H). MS: m/e = 437 (M+1).

실시예 23

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(25.6㎎) 및 교반봉을 진공 하에 2-드램 바이알에 넣었다. 이 바이알을 이어서 N₂(g)로 채웠다. 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드를 무수 THF(4.0㎖) 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 N₂(g) 하에 교반하였다. 2-페닐염화 프로피오닐(12.3㎎, 1.0 eq., 시그마-알드리치사)을 주사기를 통해서 적가 방식으로 첨가하고 나서, 수소화나트륨(오일 분산액 중 60%)(8.7㎎, 3.0 eq.)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 반응물을 잔류물로 농축시키고 나서, EtOAc/H₂O 중에 용해시켰다. 진탕 후, 수상을 분액시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 상들을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 고체로 농축시켰다. 용매 구배 0 > 20% EtOAc/헥산을 이용하는 크로마토그래피에 의해 생성물을 고체로서 단리시켰다(17.9㎎, 수율 51%). ¹H NMR (400 MHz) (CDCl₃) δ: (br. s, 1H), 8.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.45-7.29 (m, 6H), 7.18 (ddd, J = 9.1 Hz, J = 9.1 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.1 Hz, J = 9.1 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS: m/e = 487 (M+1).

실시예 24

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(25.2㎎) 및 교반봉을 진공 하에 2-드램 바이알에 넣었다. 이 바이알을 이어서 N₂(g)로 채웠다. 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드를 무수 THF(4.0㎖) 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 N₂(g) 하에 교반하였다. 염화 2,6-다이클로로벤조일(10㎕, 1.0 eq., 시그마-알드리치사)을 주사기를 통해서 적가 방식으로 첨가하고 나서, 수소화나트륨(오일 분산액 중 60%)(8.5㎎, 3.0 eq.)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 오일로 농축시키고, 이어서 이것을 EtOAc/H₂O 중에 용해시켰다. 진탕 후, 수상을 분액시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 상들을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 오일을 제공한다. 용매 구배 0 > 20% EtOAc/헥산을 이용하는 크로마토그래피에 의해 생성물을 고체로서 단리시켰다(15.4㎎, 수율 39%). ¹H NMR (400 MHz) (CDCl₃) δ: 8.50 (br. s, 1H), 7.94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.32 - 7.13 (m, 4H), 6.86 (ddd, J = 9.12 Hz, J = 9.12 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H). MS: m/e = 527 (M+1).

실시예 25

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(26.6㎎) 및 교반봉을 진공 하에 2-드램 바이알에 넣었다. 이 바이알을 이어서 N₂(g)로 채웠다. 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드룰 무수 THF(4.0㎖) 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 N₂(g) 하에 교반하였다. 염화 2-메틸뷰티릴(9.3㎕, 1.0 eq., 시그마-알드리치사)을 주사기를 통해서 적가 방식으로 첨가하고 나서, 수소화나트륨(오일 분산액 중 60%)(9.0㎎, 3.0 eq.)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 30분 동안 N₂(g) 하에 계속해서 교반하였다. 이 반응물을 잔류물로 농축시키고, 이어서 이것을 EtOAc/H₂O 중에 용해시켰다. 진탕 후, 수상을 분액시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 상들을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 고체로 농축시켰다. 용매 구배 10 > 30% EtOAc/헥산을 이용하는 크로마토그래피에 의해 생성물을 고체로서 단리시켰다(15.5㎎, 수율 47%). ¹H NMR (400 MHz) (CDCl₃) δ: 8.21 (br. s, 1H), 8.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.55 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 1.81 (m, J = 7 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 7 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7 Hz, 3H). MS: m/e = 439 (M+1).

실시예 26

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(25.4㎎) 및 교반봉을 진공 하에 2-드램 바이알에 넣었다. 이 바이알을 이어서 N₂(g)로 채웠다. 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드를 THF(3.5㎖) 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 N₂(g) 하에 교반하였다. 메틸 클로로폼에이트(5.5㎕, 1.0 eq., 아로스 오르가닉스사(Acros Organics))를 주사기를 통해서 적가 방식으로 첨가하고 나서, 수소화나트륨(오일 분산액 중 60%)(14.3㎎, 5.0 eq.)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃로 가열하고, 2시간의 기간에 걸쳐서 서서히 70℃로 가온시켰다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 고체로 농축시키고 EtOAc/H₂O 중에 용해시켰다. 진탕 후, 수상을 분액시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 상들을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 고체로 농축시켰다. 용매 구배 10 > 30% EtOAc/헥산을 이용하는 크로마토그래피에 의해 생성물을 고체로서 단리시켰다(12.1㎎, 수율 41%). ¹H NMR (400 MHz) (CD₃OD) δ: 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5.1 H_Z, 1H), 6.91 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J= 2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.66 (s, 3H). MS: m/e = 413 (M+1).

실시예 27

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(26.4㎎) 및 교반봉을 진공 하에 2-드램 바이알에 넣었다. 이 바이알을 이어서 N₂(g)로 채웠다. 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드를 THF(3.5㎖) 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 N₂(g) 하에 교반하였다. 염화 다이메틸카바모일(6.8㎕, 1.0 eq., TCI 아메리카사(TCI America, Inc.))을 주사기를 통해서 적가 방식으로 첨가하고 나서, 수소화나트륨(오일 분산액 중 60%)(14.9㎎, 5.0 eq.)을 첨가하였다. 이 반응물을 N₂(g) 하에 2시간 동안 65℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 고체로 농축시키고 EtOAc/H₂O 중에 용해시켰다. 진탕 후, 수상을 분액시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 상들을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 고체로 농축시켰다. 용매 구배 45 > 50 % EtOAc/헥산을 이용하는 크로마토그래피에 의해 생성물을 고체로서 단리시켰다(14.0㎎, 수율 44%). ¹H NMR (400 MHz) (CD₃OD) δ: 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.265 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5.1, 1H), 6.895 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.92 (br. s, 6H). MS: m/e = 426 (M+1).

실시예 28

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(26.9㎎) 및 교반봉을 진공 하에 2-드램 바이알에 넣었다. 이 바이알을 이어서 N₂(g)로 채웠다. 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드를 THF(3.5㎖) 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 N₂(g) 하에 교반하였다. 에틸 클로로폼에이트(7.25㎕, 1.0 eq., 시그마-알드리치사)를 주사기를 통해서 적가 방식으로 첨가하고 나서, 수소화나트륨(오일 분산액 중 60%)(15.2㎎, 5.0 eq.)을 첨가하였다. 이 반응물을 N₂(g) 하에 75℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 고체로 농축시키고 EtOAc/H₂O 중에 용해시켰다. 진탕 후, 수상을 분액시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 상들을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 고체로 농축시켰다. 용매 구배 10 > 30% EtOAc/헥산을 이용하는 크로마토그래피에 의해 생성물을 고체로서 단리시켰다(17.9㎎, 수율 55%). ¹H NMR (400 MHz) (CD₃OD) δ: 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2 Hz, 1H) 7.28 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.12 Hz, 3H).

실시예 29

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(26.0㎎) 및 교반봉을 진공 하에 2-드램 바이알에 넣었다. 이 바이알을 이어서 N₂(g)로 채웠다. 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드를 THF(3.5㎖) 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 N₂(g) 하에 교반하였다. 염화 3-메톡시페닐아세틸(11.4㎕, 1.0 eq., 시그마-알드리치사)을 주사기를 통해서 적가 방식으로 첨가하고 나서, 수소화나트륨(오일 분산액 중 60%)(14.7㎎, 5.0 eq.)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃에서 1시간 동안, 그리고 75℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 고체로 농축시키고 EtOAc/H₂O 중에 용해시켰다. 진탕 후, 수상을 분액시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 상들을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 고체로 농축시켰다. 용매 구배 10 > 30% EtOAc/헥산을 이용하는 크로마토그래피에 의해 생성물을 고체로서 단리시켰다(3.2㎎, 수율 8.4%). ¹H NMR (400 MHz) (CD₃OD) δ: 7.91 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.68 Hz, J = 1.92 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.90 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 6.78-6.71 (m, 3H), 5.5 (s, 2H).

실시예 30

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(26.8㎎) 및 교반봉을 진공 하에 2-드램 바이알에 넣었다. 이 바이알을 이어서 N₂(g)로 채웠다. 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드를 THF(3.5㎖) 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 N₂(g) 하에 교반하였다. 아이소프로필 클로로폼에이트(톨루엔 중 1M)(75.5㎕, 1.0 eq., 시그마-알드리치사)를 주사기를 통해서 적가 방식으로 첨가하고 나서, 수소화나트륨(오일 분산액 중 60%)(15.1㎎, 5.0 eq.)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃로 가열하고, 75℃까지 3시간 45분 동안 서서히 가온시켰다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 고체로 농축시키고 EtOAc/H₂O 중에 용해시켰다. 진탕 후, 수상을 분액시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 상들을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 고체로 농축시켰다. 용매 구배 10 > 30% EtOAc/헥산을 이용하는 크로마토그래피에 의해 고체를 단리시켰다(8.5g, 수율 25%). ¹H NMR (400 MHz) (CDCl₃) δ: 7.945 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.655 (br. s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.89 (m, J = 6.28 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.28 Hz, 6H). MS: m/e = 441 (M+1).

실시예 31

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(25.7㎎) 및 교반봉을 진공 하에 2-드램 바이알에 넣었다. 이 바이알을 이어서 N₂(g)로 채웠다. 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드를 THF(3.5㎖) 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 N₂(g) 하에 교반하였다. 2-플루오로에틸폼에이트(7.0㎕, 1.0 eq., 시그마-알드리치사)를 적가 방식으로 첨가하고 나서 수소화나트륨(오일 분산액 중 60%)(14.5㎎, 5.0 eq.)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃에서 1시간 동안, 이어서 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 고체로 농축시키고 EtOAc/H₂O 중에 용해시켰다. 진탕 후, 수상을 분액시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 상들을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 고체로 농축시켰다. 용매 구배 0 > 45% EtOAc/헥산을 이용하는 크로마토그래피에 의해 고체를 단리시켰다(15.7㎎, 수율 49%). ¹H NMR (400 MHz) (CDCl₃) δ: 7.95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.84 (br. s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 47.28 Hz, J = 4.1 Hz, 2H), 4.34 (dt, J = 28.2 Hz, J = 4.1 Hz, 2H). MS: m/e = 445 (M+1).

실시예 32

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(26.5㎎) 및 교반봉을 진공 하에 2-드램 바이알에 넣었다. 이 바이알을 이어서 N₂(g)로 채웠다. 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드를 무수 THF(3.5㎖) 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 N₂(g) 하에 교반하였다. 페닐클로로폼에이트(9.4㎕, 1.0 eq., 시그마-알드리치사)를 주사기를 통해서 적가 방식으로 첨가하고 나서, 수소화나트륨(오일 분산액 중 60%)(15㎎, 5.0 eq.)의 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 반응물을 잔류물로 농축시키고, 이어서 EtOAc/H₂O 중에 용해시켰다. 진탕 후, 수상을 분액시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. EtOAc층을 합해서 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 고체로 농축시켰다. 용매 구배 10 > 45% EtOAc/헥산에 의한 크로마토그래피에 의해 생성물을 고체로서 단리시켰다(12.8㎎, 수율 36%). ¹H NMR (300 MHz) (CD₃OD) δ: 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.29 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.05 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H).

실시예 33

페닐(3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤조일)카바메이트(6.5㎎, 1.0 eq.) 및 1-메틸피페라진(2.0㎕, 1.0 eq.)을 톨루엔(0.2㎖) 중에 넣고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 고체로 농축시켰다. CH₂Cl₂, (90 CH₂Cl₂:10 MeOH:1 NH₄OH)를 이용하는 크로마토그래피에 의해 생성물을 고체로서 단리시켰다(4.9㎎, 74%). ¹H NMR (300 MHz) (CDCl₃) δ: 8.05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5.5 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 2.5 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). MS: m/e = 481 (M+1).

실시예 34

3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(26.3㎎, 0.074 m㏖, 1.0 eq.) 및 교반봉을 진공 하에 2-드램 바이알에 넣었다. 이 바이알을 N₂(g)로 채웠다. 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드를 무수 THF(3.5㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 1-메틸피페리딘-4-일 카보노클로리데이트 HCl염(19㎎, 0.09 m㏖, 1.2 eq.)을 첨가하고 나서, 수소화나트륨(오일 분산액 중 60%)(14.8㎎, 0.37 m㏖, 5.0 eq.)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 그리고 50℃에서 10분 동안 계속 교반하였다. 이 반응 현탁액을 고체로 농축시키고, EtOAc/H₂O 중에 용해시켰다. 교반 후, 수상을 분액시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc층을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후, 고체로 농축시켰다. (95 CH₂Cl₂:5 MeOH:1 NH₄OH) 및 (90 CH₂Cl₂:10 MeOH:1 NH₄OH)를 이용하는 크로마토그래피에 의해 1-메틸피페리딘-4-일 (3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤조일)카바메이트를 고체로서 단리시켰다(10㎎, 27%). ¹H NMR (300 MHz) (DMSO) δ: 11.55 (br, s, 1H), 8.2 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 5.1Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.81 (m, 3H), 1.55 (m, 3H). MS: m/e = 496 (M+1).

a. 화합물의 제조

4-하이드록시-1-메틸 피페리딘(0.51㎖, 4.34 m㏖, 1.0 eq.)을 N₂(g) 하에 놓고 무수 아세토나이트릴 10㎖ 중에 용해시켰다. 얻어진 용액을 빙/수욕 중에서 0℃로 냉각시켰다. 트라이클로로메틸클로로폼에이트(0.68㎖, 5.64 m㏖, 1.3 eq.)를 적가 방식으로 첨가하자, 현탁액이 형성되었다. 0℃에서 30분 동안 교반 후, 반응물을 실온까지 가온시키고, N₂(g) 하에 하룻밤 교반하였다. 이 반응 현탁액을 여과시키고, 수집한 고체를 아세토나이트릴로 세척하였다. 진공 하에 더욱 건조 후, 얻어진 고체를 다이에틸 에터와 함께 분쇄하고, 여과에 의해 회수하여 1-메틸피페리딘-4-일 카보노클로리데이트, HCl염(0.52g, 55%)을 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz) (CD₃OD) δ: 4.95 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3,2 (m,2H), 2.85 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), MS: m/e = 178 (M+1).

실시예 35

3-((6-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(0.1g, 0.281 m㏖, 1.0 eq.)를 실온에서 교반하면서 CH₂Cl₂ 3㎖에 현탁시켰다. 염화옥살릴(0.1㎖, 1.2 m㏖, 4.2 eq.)을 적가 방식으로 첨가하고, 밀봉된 플라스크에서 45℃에서 20시간 동안 계속해서 교반하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고 나서 잔류물로 농축시켰다. 이 잔류물을 CH₂Cl₂ 5㎖ 중에 부분적으로 용해시켰다. 얻어진 현탁액을 드라이아이스/아세톤 욕 속에서 -78℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민(0.2㎖, 1.44 m㏖, 5.1 eq.)을 적가 방식으로 첨가하고, 대략 5분 동안 계속해서 교반하였다. 1-메틸피페라진(32㎕, 0.30 m㏖, 1.1 eq.)을 적가 방식으로 첨가하고, 실온까지 가온시켰다. 30분 동안 교반 후, 이 반응물을 갈색 오일로 농축시키고, 이어서 EtOAc/H₂O 중에 용해시켰다. EtOAc 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 잔류물로 농축시켰다. 0 > 10% MeOH/CH₂Cl₂를 이용하는 크로마토그래피에 의해 생성물을 고체로서 단리시켰다(27.0㎎, 20%). ¹H NMR (300 MHz) (CDCl₃) δ: 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.267 (d, 2.2 Hz, 1H), 8.199 (br. s, 1H), 7.18 (ddd, J = 9.0 Hz, J = 9.0 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 6.915 (ddd, J = 9.0 Hz, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 5.505 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS: m/e = 482 (M+1).

실시예 36.

2-드램 바이알에서, N,N-다이메틸아세틸아마이드 다이메틸 아세탈 1㎖ 중 3-((4'-(tert-뷰틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(20㎎, 0.05 m㏖)의 현탁액을 캐핑하고, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 과잉의 다이메틸아세틸아마이드 다이메틸 아세탈을 진공 하에 제거하고 잔류물을 70% 아세트산(1.0㎖)으로 실온에서 12시간 동안 처리하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켰다. 20% EtOAc/헥산을 이용한 용리에 의해 목적으로 하는 생성물을 담황색 고체로서 얻었다(15㎎, 수율 68%). ¹H NMR (CDCl_3,300 MHz) δ: 8.40 (브로드 s, 1H), 7.65-7.33 (m, 8H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.92- 6.82 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).

필요한 중간생성물들은 이하와 같이 제조하였다.

a. 화합물의 제조

문헌 방법에 따라 제조하였다. 문헌[Kaul M, Parhi AK, Zhang Y, LaVoie EJ, Tuske S, Arnold E, Kerrigan JE, Pilch DS; J Med Chem. 2012 Nov 26;55(22):10160-76] 참조.

b. 화합물의 제조

10-㎖ 플라스크에 4'-(tert-뷰틸)-3-(클로로메틸)-1,1'-바이페닐(20㎎, 0.08 m㏖), 2,6-다이플루오로-3-하이드록시벤즈아마이드(14㎎, 0.08 m㏖), K₂CO₃(22㎎, 0.16 m㏖) 및 DMF(1.5㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척 후, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켰다. 10% EtOAc/헥산에 의한 용리에 의해 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(22㎎, 수율 72%). ¹H NMR (CDCl_3,300 MHz) δ: 7.65-7.33 (m, 8H), 7.09-6.99 (m, 1H), 6.89- 6.79 (m, 1H), 5.95 (브로드 s, 1H), 5.86 (브로드 s, 1H), 5.19 (s, 2H), 1.37 (s, 9H).

실시예 37.

2-드램 바이알에 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(25㎎, 0.07 m㏖), 염화 3,5-다이-tert-뷰틸벤조일(18㎎, 0.07 m㏖) 및 THF(2㎖)를 첨가하였다. 교반하면서, NaH(9㎎, 광유 중 60%, 0.21 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켰다. 30% EtOAc/헥산에 의한 용리에 의해 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(14㎎, 수율 35%). ¹H NMR (CDCl_3,300 MHz) δ: 9.08 (브로드 s, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.41(dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.94- 6.88 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 1.38 (s, 18H).

실시예 38.

2-드램 바이알에, N,N-다이메틸아세틸아마이드 다이메틸 아세탈 1㎖ 중 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)벤즈아마이드(20㎎, 0.05 m㏖)의 현탁액을 캐핑하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 과잉의 다이메틸아세틸아마이드 다이메틸 아세탈을 진공 하에 제거하고 잔류물을 70% 아세트산(1.0㎖)으로 실온에서 12시간 동안 처리하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켰다. 20% EtOAc/헥산에 의한 용리에 의해 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다(15㎎, 수율 54%). ¹H NMR (CDCl_3,300 MHz) δ: 8.49 (브로드 s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 H), 7.83 (d, J = 9Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 5.55 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).

a. 화합물의 제조

2-드램 바이알에 2-(브로모메틸)-5-클로로벤조[d]티아졸(42㎎, 0.16 m㏖), 3-하이드록시벤즈아마이드(21㎎, 0.15 m㏖), K₂CO₃(44㎎, 0.32 m㏖) 및 DMF(0.5㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하였다. 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 공기 건조 후, 이 고체를 CH₂Cl₂와 함께 분쇄하였다. 목적으로 하는 생성물(29㎎, 59%)을 황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.00 (브로드 s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 5.68 (s, 2H).

실시예 39.

N,N-다이메틸아세틸아마이드 다이메틸 아세탈 1㎖ 중 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2-플루오로-6-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드(25㎎, 0.06 m㏖)의 현탁액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 과잉의 다이메틸아세틸아마이드 다이메틸 아세탈을 진공 하에 제거하고 잔류물을 70% 아세트산(1.0㎖)으로 실온에서 12시간 동안 처리하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켰다. 10% MeOH/EtOAc에 의한 용리에 의해 목적으로 하는 생성물을 회백색 고체로서 얻었다(19㎎, 수율 70%). ¹H NMR (CDCl_3,300 MHz) δ: 8.98 (브로드 s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 7.02-6.86 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.30 (브로드 s, 4H), 2.52 (브로드 s, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).

필요한 중간생성물은 다음과 같이 제조하였다.

a. 화합물의 제조

2-드램 바이알에 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(40㎎, 0.11 m㏖) 및 1-메틸피페라진(0.02㎖)을 첨가하고 나서, 밀봉하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 125℃로 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하였다. 건조 후, 목적으로 하는 생성물을 담황색 고체로서 얻었다(42㎎, 수율 86%). ¹H NMR (CDCl_3,300 MHz) δ: 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.97-6.80 (m, 2H), 6.02 (브로드 s, 1H), 5.79 (브로드 s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.35-3.29 (m, 4H), 2.57-2.48 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).

실시예 40.

2-드램 바이알에 3-((6-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(25㎎, 0.07 m㏖), 염화 2-메틸부타노일(9㎎, 0.07 m㏖) 및 THF(2㎖)를 첨가하였다. 교반하면서, NaH(9.0㎎, 광유 중 60%, 0.21 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켰다. 30% EtOAc/헥산에 의한 용리에 의해 목적으로 하는 생성물을 회백색 고체로서 얻었다(12㎎, 수율 39%). ¹H NMR (CDCl_3,300 MHz) δ: 8.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (브로드 s, 1H), 7.22-7.12 (m, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.81 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz).

실시예 41.

25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 6-클로로-3-((6-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-플루오로벤즈아마이드(200㎎, 0.54 m㏖), 염화 1-메틸피페리딘-4-카보닐 염산염(200㎎, 1.01 m㏖) 및 THF(4㎖)를 첨가하였다. 교반하면서, NaH(120㎎, 광유 중 60%, 3.0 m㏖)를 수회 나누어서 첨가하였다. 10분 후에, THF(1㎖) 중 물(20㎖)의 용액을 주사기를 통해서 첨가하였다. 10분 후, 반응이 완결되었다. 수 점적의 물에 의해 퀀칭시키고, CH₂Cl₂로 희석시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물을, CH₂Cl₂ 중 10% MeOH + 1% NH₄OH를 이용하는 ISCO에 의해 정제시켜 베이지색 고체를 얻었다(106㎎, 수율 40%). ¹H NMR (CDCl_3,300 MHz) δ: 8.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.20-7.07 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.05-2.84 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.33-1.87 (m, 6H).

필요한 중간생성물은 다음과 같이 제조하였다.

a. 화합물의 제조

자석 교반기가 장착된 25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 6-클로로-2-(클로로메틸)티아졸로[5,4-b]피리딘(326㎎, 1.49 m㏖), DMF(4㎖), K₂CO₃(414㎎, 3.0 m㏖) 및 6-클로로-2-플루오로-3-하이드록시벤즈아마이드(270㎎, 1.42 m㏖)를 주입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 나서, 물을 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 물로 세척하였다, 공기 건조 후, 이 고체를 CH₂Cl₂와 함께 분쇄하였다. 목적으로 하는 생성물(330㎎)을 갈색 고체로서 60% 수율로 얻었다. ¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.43-7.30 (m, 2H), 5.78 (s, 2H).

실시예 42.

자석 교반기가 장착된 15-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 3-(1-(5-브로모-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)옥사졸-2-일)-2-하이드록시에톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(25㎎, 0.04 m㏖), 염화 1-메틸피페리딘-4-카보닐 염산염(50㎎, 0.25 m㏖) 및 THF(2㎖)를 주입하였다. 교반하면서 NaH(25㎎, 0.60 m㏖, 광유 중 60% 분산액)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 THF(0.5㎖) 중 물(4㎕)의 용액을 주사기를 통해서 첨가하였다. 10분 후, 반응이 완결되었으며, 이것을 수 점적의 물의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 유기 상을 분액시키고 나서, 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 10% MeOH + 1% NH₄OH를 이용하는 ISCO에 의해 정제시켜 회백색 고체를 얻었다(11㎎, 수율 40%). LC-MS: 632, 634 (M+1).

필요한 중간생성물들은 이하와 같이 제조하였다.

a. 화합물의 제조

문헌 방법에 따라 제조하였다:

Haydon, David John; Czaplewski, Lloyd George; Stokes, Neil Robert; Davies, David; Collins, Ian; Palmer, James T.; Mitchell, Jeffrey Peter; Pitt, Gary Robert William; Offermann, Daniel PCT Int. Appl. (2012), WO2012142671A1 2012 1026.

실시예 43.

둥근 바닥 플라스크에서 3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(35㎎, 0.1 m㏖)를 건조 THF 2㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 질소 하에 냉각시켰다. 이어서 이것에 NaH(8㎎, 0.2 m㏖, 광유 중 60% 분산액)를 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 그리고 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 1㎖ 중 염화 프로피오닐(8.0㎕, 0.1 m㏖)의 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 그리고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 수 점적의 1N HCl의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 분액시키고 나서, 포화 NaHCO₃, 염수로 순차 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 헥산 중 20% EtOAc를 용리액으로서 이용하는 ISCO에 의해 정제시켜, 순수한 생성물을 모노아세틸화 생성물과 함께 백색 고체로서 얻었고(8㎎, 수율 18%), 출발 물질을 회수하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.047 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.77 (qt, 4H), 1.20 (t, 6H).

실시예 44.

자석 교반기가 장착된 25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2,6-다이플루오로-3-((6-(트라이플루오로메틸)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)메톡시)벤즈아마이드(300㎎, 0.77 m㏖), 염화 1-메틸피페리딘-4-카보닐 염산염(50㎎, 0.25 m㏖)(300㎎, 1.51 m㏖) 및 THF(6㎖)를 주입하였다. 교반하면서 NaH(180㎎, 4.5 m㏖, 광유 중 60% 분산액)를 5분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 THF(2㎖) 중 물(30㎕)의 용액을 5분에 걸쳐서 주사기를 통해서 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 현탁액으로부터 갈색 옹액으로 변하였다. 반응 완료 후, 수 점적의 물의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 유기 상을 분액시키고 나서, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 10% MeOH + 1% NH₄OH를 이용하는 ISCO에 의해 정제시켜 담갈색 고체를 얻었으며, 이것을 EtOAc와 함께 분쇄하여 베이지색 고체를 얻었다(218㎎, 수율 55%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.58 (s, 1H), 8.31 (브로드 s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.24-7.14 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.94-2.80 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10-1.74 (m, 6H). LC-MS: 515 (M+1).

필요한 중간생성물들은 이하와 같이 제조하였다.

a. 화합물의 제조

자석 교반기가 장착된 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민(1.0g, 5.1 m㏖), CH₂Cl₂(15㎖), TEA(1.42㎖, 10.2 m㏖)를 주입하였다. 반응 혼합물을 빙욕 하에 냉각시키고, 염화 클로로아세틸(0.81㎖, 10.2 m㏖)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제공하였다. 잔류물을 20% EtOAc/헥산을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 회백색 고체로서 얻었다(1.22g, 수율 88%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9.05 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 4.27 (s, 2H).

b. 화합물의 제조

자석 교반기가 장착된 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-N-(2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)아세틸아마이드(1.22g, 4.47 m㏖), P₅S₁₀(750㎎, ) 및 톨루엔(20㎖)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 고형물을 여과 분리하였다. 용매를 제거하고, 조질의 생성물을 헥산 내지 5% EtOAc/헥산을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 담황색 고체로서 얻었다(935㎎, 수율 84%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 4.98 (s, 2H). LC-MS: 253 (M+1).

c. 화합물의 제조

자석 교반기가 장착된 25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-(클로로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)티아졸로[5,4-b]피리딘(350㎎, 1.39 m㏖), DMF(2.0㎖), NaHCO₃(277㎎, 3.30 m㏖) 및 2,6-다이플루오로-3-하이드록시벤즈아마이드(230㎎, 1.32 m㏖)를 주입하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 화합물에 물을 첨가하고, 석출물을 여과에 의해 수집하여 갈색 고체를 얻었다. 건조 후, 이 조질의 생성물을 CH₂Cl₂와 함께 분쇄하여 목적으로 하는 생성물을 담갈색 고체로서 고순도로 얻었다(380㎎, 수율 71%). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.05 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.17 (bs, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.77 (s, 2H). LC-MS: 390 (M+1).

실시예 45 이하는, 인간에서 치료적 또는 예방적 용도를 위하여, 화학식 I의 화합물('화합물 X') 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 대표적인 약제학적 제형을 예시할 수 있다. 이들 정제는 장용 코팅을 선택적으로 포함할 수 있다.

(i) 정제 1 ㎎/정제

화합물 X= 100.0

락토스 77.5

포비돈 15.0

크로스카멜로스 나트륨 12.0

미세결정성 셀룰로스 92.5

스테아르산 마그네슘 3.0

300.0

(ii) 정제 2 ㎎/정제

화합물 X= 20.0

미세결정성 셀룰로스 410.0

전분 50.0

전분 글라이콜산 나트륨 15.0

스테아르산 마그네슘 5.0

500.0

(iii) 캡슐 ㎎/캡슐

화합물 X= 10.0

콜로이드성 이산화규소 1.5

락토스 465.5

전호화 전분 120.0

스테아르산 마그네슘 3.0

600.0

(iv) 주사액 1(1 ㎎/㎖) ㎎/㎖

화합물 X= (유리산 형태) 1.0

제2인산나트륨 12.0

제1인산나트륨 0.7

염화나트륨 4.5

1.0N 수산화나트륨 용액

(7.0-7.5로 pH 조정) 충분량

주사용수 1㎖까지 충분량

(v) 주사액 2(10 ㎎/㎖) ㎎/㎖

화합물 X= (유리산 형태) 10.0

제1인산나트륨 0.3

제2인산나트륨 1.1

폴리에틸렌 글라이콜 400 200.0

1.0N 수산화나트륨 용액

(7.0-7.5로 pH 조정) 충분량

주사용수 1㎖까지 충분량

(vi) 에어로졸 ㎎/캔

화합물 X= 20.0

올레산 10.0

트라이클로로모노플루오로메탄 5,000.0

다이클로로다이플루오로메탄 10,000.0

다이클로로테트라플루오로에탄 5,000.0

상기 제형들은 약제학 분야에 충분히 공지된 통상의 절차에 의해 얻어질 수 있다.

모든 간행물, 특허 및 특허 문서는, 마치 개별적으로 참고로 편입되는 것처럼, 본 명세서에 참고로 편입된다. 본 발명은 각종 구체적이면서도 바람직한 실시형태 및 수법을 참조하여 설명되었다, 그러나, 많은 변화와 변형이 본 발명의 정신과 범위 내에 유지된 채로 행해질 수 있음을 알 수 있을 것이다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염:

식 중,
각각의 R¹은 수소, 할로, 사이아노, 나이트로, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알콕시카보닐, (C₁-C₆)알카노일옥시, 아릴, 헤테로아릴, 복소환 및 NR^eR^f로부터 독립적으로 선택되되, 각각의 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알콕시카보닐, (C₁-C₆)알카노일옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 복소환은 할로, 사이아노, 나이트로, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시, (C₁-C₃)알카노일, (C₁-C₃)알콕시카보닐, (C₁-C₃)알카노일옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R²는 H, 또는 -OR^k, 할로, NR^eR^f, NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂ 및 -NR^g-C(=NR^g)R^g로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬이며;
R³은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 아릴 또는 헤테로아릴은 R^h, 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되고, 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
W는 -NHCOR^a, -N(COR^a)(COR^b), -N=C(R^c)NR^aR^b, -NR^aCH₂OR^a, -NHC(=O)OR^a, -NHC(=O)NR^aR^b 또는 -N(R^a)SO_mR^d이고;
각각의 R^a는, H, 아릴, 헤테로아릴, 복소환, (C₃-C₈)사이클로알킬, (C₃-C₈)사이클로알킬(C₁-C₆)알킬, 및 하이드록시, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되되, R^a 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 복소환 및 (C₃-C₈)사이클로알킬(C₁-C₆)알킬은 하이드록시, 할로, 사이아노, 트라이플루오로메톡시, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 할로(C₁-C₆)알킬, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g 및 (C₁-C₆)알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^b는 H, 및 하이드록시, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^c는 H, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R^d는 OH, -NH₂, -NR^eR^f, 아릴, 헤테로아릴, 복소환, 및 하이드록시, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴, -NR^eR^f, -CH(=N)NH₂, -NHC(=N)-NH₂, -NH-C(=NH)R 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^e는 H, 아릴, 헤테로아릴, 복소환, 및 하이드록시, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 R^f는 H, 및 하이드록실, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R^e와R^f는 이들이 부착되는 질소와 함께 아지리디노, 아제티디노, 몰폴리노, 피페라지노, 피롤리디노 또는 피페리디노를 형성하며;
각각의 R^g는 H, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^h는 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, R^h 중의 임의의 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 및 하이드록시, 할로, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂ 및 -NR^g-C(=NR^g)R^g로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^k는 H, 또는 하이드록시, 할로, 옥소, 카복시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₆)알콕시카보닐 및 (C₁-C₆)알카노일옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이며; 그리고
n은 1, 2, 3 또는 4이다.
제1항에 있어서,
각각의 R¹은 수소, 할로, 사이아노, 나이트로, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알콕시카보닐, (C₁-C₆)알카노일옥시, 아릴, 헤테로아릴, 복소환 및 NR^eR^f로부터 독립적으로 선택되되, 각각의 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알콕시카보닐, (C₁-C₆)알카노일옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 복소환은 할로, 사이아노, 나이트로, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시, (C₁-C₃)알카노일, (C₁-C₃)알콕시카보닐, (C₁-C₃)알카노일옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R²는 H, 또는 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂ 및 -NR^g-C(=NR^g)R^g로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬이며;
R³은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 아릴 또는 헤테로아릴은 R^h, 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 및 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂ 및 -NR^g-C(=NR^g)R^g로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
W는 -NHCOR^a, -N(COR^a)(COR^b), -N=C(R^c)NR^aR^b, -NR^aCH₂OR^a 또는 -N(R^a)SO_mR^d이며;
각각의 R^a는 H, 아릴, 헤테로아릴, 복소환, (C₃-C₈)사이클로알킬, (C₃-C₈)사이클로알킬(C₁-C₆)알킬, 및 하이드록실, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되되; R^a 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 복소환 및 (C₃-C₈)사이클로알킬(C₁-C₆)알킬은 하이드록시, 할로, 사이아노, 트라이플루오로메톡시, (C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g 및 (C₁-C₆)알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^b는 H, 및 하이드록실, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R^c는 H 및 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^d는 OH, -NH₂, -NR^eR^f, 아릴, 헤테로아릴, 복소환, 및 하이드록시, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴, -NR^eR^f, -CH(=N)NH₂, -NHC(=N)-NH₂, -NH-C(=NH)R 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R^e는 H, 아릴, 헤테로아릴, 복소환, 및 하이드록실, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 R^f는 H, 및 하이드록실, 할로, 사이아노, (C₁-C₆)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R^e와R^f는 이들이 부착되는 질소와 함께 아지리디노, 아제티디노, 몰폴리노, 피페라지노, 피롤리디노 또는 피페리디노를 형성하며;
각각의 R^g는 H 및 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^h는 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, R^h 중의 임의의 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 및 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂ 및 -NR^g-C(=NR^g)R^g로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
m은 0, 1 또는 2이고; 그리고
n은 1, 2, 3 또는 4인, 화합물 또는 그의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R¹은 할로인, 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 H인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R²는 하이드록시, 할로, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂ 및 -NR^g-C(=NR^g)R^g로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬인, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은, R^h, 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴이되, 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은, R^h, 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이되, 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은, R^h, 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된
이되, 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된
인, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은
인, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은, R^h, 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된
이되, 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된
인, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은
인, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은, (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된
이되, 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은 할로, 하이드록시, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은, (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된
이되, 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은 할로, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은, 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된
인, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은, (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된
이되, 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은, 할로, 하이드록시, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은, (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된
이되, 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은, 할로, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은, 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된
인, 화합물
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은, R^h, 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된
이되, 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은, 할로, 하이드록시, -NR^eR^f, -CR^g(=N)N(R^g)₂, -NR^gC(=N)-N(R^g)₂, -NR^g-C(=NR^g)R^g, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된
이되, 임의의 (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬은, 할로, 하이드록시, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은, 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된
인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
은

로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)CH₂CH₃, -NHC(=O)CH₂CH₂CH₃, -N(H)SO₂CH₃, -N=NCH-N(CH₃)₂, -NHCH₂OH, -N=NC(CH₃)-N(CH₃)₂,
인, 화합물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염인 화합물:

.
하기 화학식들의 화합물 및 이들의 염으로부터 선택되는 화합물:

.
포유동물에서 박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염의 치료 방법.
제27항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 그람 음성 박테리아 균주 감염인, 박테리아 감염의 치료 방법.
제28항에 있어서, 상기 그람 음성 박테리아 균주는 에셰리키아 콜라이(Escherchia coli), 카울로박터 크레센투스(Caulobacter crescentus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아그로박테륨 투메파시엔스(Agrobacterium tumefaciens), 브란하멜라 카타르할리스(Branhamella catarrhalis), 시트로박터 디버수스(Citrobacter diversus), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 사카자키이(Enterobacter sakazakii), 엔테로박터 아스부리애(Enterobacter asburiae), 판토애 아글로머란스(Pantoea agglomerans), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 클레브시엘라 리노스클레로마티스(Klebsiella rhinoscleromatis), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 살모넬라 엔테리디티스(Salmonella enteriditis), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 시겔라 손네이(Shigella sonnei), 네이세리아 고노로애(Neisseria gonorrhoeae), 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 루오피(Acinetobacter lwoffi), 살모넬라 엔테리디티스(Salmonella enteriditis), 푸소박테륨 누클레아툼(Fusobacterium nucleatum), 베일로넬라 파불라(Veillonella parvula), 박테로이데스 포시투스(Bacteroides forsythus), 악티노바실러스 악티노마이세템코미탄스(Actinobacillus actinomycetemcomitans), 아그레가티박터 악티노마이세템코미탄스(Aggregatibacter actinomycetemcomitans), 포피로모나스 깅기발리스(Porphyromonas gingivalis), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 에르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 보렐리아 부그도페리(Borrelia burgdorferi), 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis) 및 해모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 박테리아 감염의 치료 방법.
제27항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 그람 양성 박테리아 균주 감염인, 박테리아 감염의 치료 방법.
제30항에 있어서, 상기 그람 양성 박테리아 균주는 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 사프로파이티커스(Staphylococcus saprophyticus), 스트렙토코커스 피오제네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 패칼리스(Streptococcus faecalis), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 마이크로코커스 루테우스(Micrococcus luteus), 마이코박테륨 튜버큐로시스(Mycobacterium tuberculosis), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 프로피오니박테륨 아크네스(Propionibacterium acnes), 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 악티노마이세스 비스코서스(Actinomyces viscosus), 악티노마이세스 나에슬룬디이(Actinomyces naeslundii), 스트렙토코커스 상귀스(Streptococcus sanguis), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae) 및 스트렙토코커스 살리바리우스(Streptococcus salivarius)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 박테리아 감염의 치료 방법.
제27항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 다제 내성 박테리아 균주 감염인, 박테리아 감염의 치료 방법.
제32항에 있어서, 상기 다제 내성 박테리아 균주는 메타실린-내성 황색 포도상구균(methicillin-resistant Staphylococcus aureus), 반코마이신-내성 장구균(vancomycin-resistant Enterococcus), 다제 내성 결핵(multiple drug-resistant tuberculosis) 및 다제 내성 클로스트리듐 디피실(multidrug-resistant Clostridium difficile)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 박테리아 감염의 치료 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
박테리아 감염의 예방적 또는 치료적 처치에 이용하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
의학적 치료에 이용하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
포유동물에서 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.