KR20090017483A - 항균제 - Google Patents

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데이비드 리알 브라운
이안 콜린스
로이드 죠오지 차플리스키
데이비드 죤 하이덴
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Abstract

다음식(I)의 화합물은 항균 활성을 갖는다;
Figure 112008073271293-PCT00389
상기식에서 R은 수소 또는 1, 2 또는 3개의 임의의 치환기이고; W는 =C(R1)- 또는 =N-이고; R1은 수소 또는 임의의 치환기이고 R2는 수소, 메틸, 또는 플루오르이고; 또는 R1과 R2는 함께 -CH2-, -CH2CH2-, -O-, 또는 어는 한 방향에서 -O-, CH2- 또는 -OCH2CH2-이고; R3는 식-(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Q의 기이고, 이 식에서 m, p와 n 중 최소한 하나가 1이면, m, p와 n은 각각 0 또는 1이고, Z는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -C(=O)-, -O-(C=O)-, -C(=O)-O-, 또는 3-6개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 2가 일환식 탄소환식 또는 이종환식기; 또는 5-10개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 2가 이환식 이종환식기이고; Alk1과 Alk2는 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, 또는 C2-C6 알킨일렌기이고, 이들은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NH-, -N(CH3)-, 또는 -N(CH2CH3)-에 의하여 종결되거나 중단되며; Q는 수소, 할로겐, 니트릴, 또는 히드록시 또는 3-6개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 일환식 탄소환식 또는 이종환식기; 또는 5-10개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 이환식 이종환식기이다.

Description

항균제{ANTIBACTERIAL AGENTS}
본 발명의 항균제로서 치환된 벤즈아미드와 피리딜아미드류의 용도, 이러한 종류의 새로운 그 자체 화합물과, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한것이다.
항균제는 페니실린과 세팔로스포린, 테트라사이클린, 슬폰아미드, 모노박탐, 플루오로퀴놀론과 퀴놀론, 아미노글리코시드, 글리코펩티드, 마크롤리드, 폴리믹신, 린코스아미드, 트리메트프림과 클로르암페니콜을 포함하여 여러가지 종류가 알려져 있다. 이들 항균제류 활동의 기본 메카니즘은 다양하다.
여러가지 알려져 있는 항균물질에 대한 균 내성의 문제가 증대하고 있다. 따라서, 선택적 항균제, 특히 알려져 있는 종류와 기본적으로 다른 활동의 메카니즘을 갖는 항균제를 본 분야에서 계속 필요로 하고있다.
포도상구균, 연쇄상구균, 마이코박테리아와 장구균과 같은 그램-양성병원균중에, 내성균주는 특히 이들은 근절하는데 어려움을 가져온다. 이와같은 균주의 예들면, 메틸실린 내성 황색 포도상구균(MRSA), 메틸실린 내성코아귤라아제 음성 포도상구균(MRCNS), 페니실린 내성 폐렴 포도상구균과 다중 내성 장구균 파에시움이 있다.
다중약물-내성균의 빠른 출현으로 보아, 내성균, 특히 내성균, 특히 메틸실린-내성 황색 포도상구균과 같은, 베타-락탐 항생물질-내성균과 반코마이신 내성 장구균 수의 증가에 대하여 효과적인 새로운 양상의 활동을 갖는 항균제의 개발이 극히 중요하다.
세포분열은 광범위한 균의 생존력에 모두가 필수적인 잘 보존된 표적단백질군을 포함하기 때문에 약학 공업계에서는 목표물로서 상당한 관심을 가져왔고, 그들의 활성은 포유류 세포의 세포분열에 포함되는 단백질과는 완전히 다르다. 세포분열 기계류의 성분에서 활동하는 여러가지 화합물은(Ohashi, Y. 등, J. Bacteriol. 181, 1348-1351(1999), Jennings, L.D. 등, Bioorg Med Chem 12, 5115-5131(2004), Sutherland, A.G. 등, Org Biomol Chem 1, 4138-4140(2003), Margalit, D.N. 등, Proc.Natl.Acad. Sci. USA 101, 11821-1182 (2004), Wang, J.등, J. Biol. Chem. 278, 44424-44428(2003), White, E.L. 등, J. Antimicrob. Chemother. 50, 111-114(2002), Reynolds, R.C. 등, Bioorg Med Chem Lett 14, 3161-3164(2004)와 Stokes 등, J Biol Chem. 280, 39709-39715 (2005))에 기술되어 있다. 또한 대부분의 노력은 FtsZ 단백질에서 이루어져 왔으며, 그 이유는 이것이 생체외에서 분석될 수 있는 몇몇 생화학적 활성을 갖기 때문이다. 불행하게도, 지금까지 어느 쪽에 기술되어 있는 대부분의 화합물은 비교적 낮은 효능, 바람직하지 못한 약리학적 성질 또는 알려지지 않은 특이성을 갖는다.
본 발명은 치환된 벤즈아미드와 피리딜아미드류가 이러한 종류의 화합물에 의하여 균 성장이 억제되는 것을 입증하는 항균 활성을 갖는 것을 발견한 것에 기초를 둔다. 화합물은 포도상구균, 클로스트리디아, 리스테리아와 간균, 예를들어 황색 포도상구균, 표피 포도상구균, 헤모리티커스 포도상구균과 부패 포도상구균, 바실러스 수브틸리스, 탄저균과 바실러스 세레우스와 같은 그램-양성균의 균주에 대하여 활성을 나타낸다. 본 발명은 화합물 활동의 메카니즘에 관한 어떠한 특정 가설에 의하여 한정되지 않으며, 현재 이와같은 활성은 FtsZ에 결합을 통하여 세포분할을 억제하는 화합물에 의하여 매개되는 것으로 믿는다.
본 발명의 광범위한 특징에 따르면, 균 감염의 치료에 사용하는 약품의 제조에, 다음식(I)의 치환된 벤즈아미드 또는 피리딜아미드, 또는 이들의 염, 수화물, 용매화물인 화합물을 사용하는 것을 제공한다.
Figure 112008073271293-PCT00001
상기식에서
R은 수소 또는 1, 2 또는 3개의 임의의 치환기를 나타내며,
W는 =C(R1)- 또는 =N-;
R1은 수소 또는 임의의 치환기이고, R2는 메틸, 수소 또는 플루오르이고; 또는 R1과 R2는 함께 -CH2-, -CH2CH2-, -O-, 이거나 또는 어느 한 반향에서 -O-CH2-,OCH2CH2-이며;
R3는 식-(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Q의 기이며, 이 식에서
m, p와 n 중 최소한 하나가 1일 때, m, p와 n는 각각 0 또는 1이며,
Z는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -C(=0)-, -0-, -(C=O)-, -C=(=O)-O-, 또는 3-6개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 2가 일환식 탄소환식 또는 이종 환식기; 또는 5-10개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 2가 이환식 이종 환식기이며;
(Alk1)과 (Alk2)는 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, 또는 C2-C6 알킨일렌기이고, 이들은 -0-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NH-, -N(CH3)-, 또는 -N(CH2CH3)-; 로 임의로 종결되거나 또는 이에 의하여 중단될 수 있고;
Q는 수소, 할로겐, 니트릴(-CN), 이나 히드록실 또는 3-6개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 일환식 탄소환식 또는 이종환식기; 또는 5-10개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 이환식 이종환식기이다.
본 발명의 다른 광범위한 특징으로는,
(ⅰ) 균 성장을 억제하는데 충분한 양의 상기 화합물(I)을 대상체에 투여하여서는하는 이러한 감염으로 고통을 받고 있는 대상체의 균감염 치료방법;
(ⅱ) 균 성장을 억제하는데 충분한 양의 상기 화합물(I)을 이와같은 오염부위에 사용하여서하는 기질의 균 오염 치료방법;
(ⅲ) 인체의 치료방법에 사용하는 상기 화합물(I);
(ⅳ) 균 감염의 치료에 사용하는 화합물(I)이 있다;
상기식(I)의 정의되는 화합물류의 몇몇 멤버는 그들 자체가 신규한 것이며, 본 발명에는 이와같은 화합물류의 모든 새로운 멤버가 포함된다.
따라서 본 발명의 다음식(IC)의 치환된 벤즈아미드 또는 피리딜아미드와 이들의 염, 수화물 또는 용매화물인 새로운 화합물을 포함한다:
Figure 112008073271293-PCT00002
상기식에서 W=C(R1)- 도는 =N-이고; R1은 수소 또는 임의의 치환기이고, R2는 수소, 메틸 또는 플루오로이고; 또는 R1과 R2는 함께 -CH2-, -CH2CH2-, -O- 이거나 어느 한 방향에서 -O-CH2- 또는 -OCH2CH2-이고; R4와 R5는 각각 플루오로 또는 클로로이고, R4와 R5중 하나가 수소이면, 다른 것은 플루오로 또는 클로로이며; R3는 다음식 A-H에서 선택한 기이고, 여기에서 빈 고리 위치는 임의로 치환한다:
Figure 112008073271293-PCT00003
상기식에서 Q는 수소, 할로겐, 니트릴 또는 히드록실; 또는 3-6개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 일환식 탄소환식 또는 이종환식기; 또는 5-10개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 이환식 이종환식기이다.
또한 본 발명은 다음식(ID)의 새로운 피리딜아미드 화합물과 이들의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다;
Figure 112008073271293-PCT00004
상기식에서 R2는 수소, 메틸 또는 플루오로이고; R3는 식(IC)에서 정의한 바와 같다.
용어
여기에서 사용된, "(Ca-Cb)알킬"(여기서 a와 b는 정수이다)란 용어는 a~b개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 뜻한다. 따라서 a가 1이고 b가 6일 때, 이 용어에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸과 n-헥실이 있다.
여기에서 사용된 "이가(Ca-Cb)알킬렌기"(여기서 a와 b는 정수이다)란 용어는 a~b개의 탄소원자와 두개의 볼포화 원자가를 갖는 포화 탄화수소쇄이고, 이것에는 예를들어 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌과 n-부틸렌이 있다.
여기에서 사용된 "(Ca-Cb)알켄일"(여기서 a와 b는 정수이다)란 용어는 a~b개의 탄소원자를 갖고 사용할 수 있는 E 아니면 Z 입체화학의 최소한 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄기를 뜻한다. 이것에는 예를들어 비닐, 알릴, 1- 및 2- 부텐일과 2-메틸-2-프로펜일이 있다.
여기에서 사용된 "이가(Ca-Cb)알켄일렌기"는 a~b개의 탄소원자, 최소한 하나의 이중 결합과 두개의 불포화 원자가를 갖는 탄화수소쇄이다. 이들의 예를들면, -CH=CH-(비닐렌), -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH=CH-, 와 -CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-가 있다.
여기에서 사용된 "Ca-Cb알킨일"(여기서 a와 b는 정수이다)란 용어는 a~b개의 탄소원자를 갖고 더불어 최소한 하나의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이다. 이들의 예를들면 에틴일, 1-프로핀일, 1-및 2-부틴일, 2-메틸-2-프로핀일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일과 5-헥신일이 있다.
여기에서 사용된 "이가(Ca-Cb)알킨일렌"(여기서 a와 b는 정수이다)이란 용어는 a~b개의 탄소원자를 갖고, 최소한 하나의 삼중결합을 갖는 2가 탄화수소쇄이다. 이들의 예를들면 -C≡C-, -C≡C-CH2-, 와 -CH2-C≡CH-가 있다.
여기에서 사용된 "시클로알킬"이란 용어는 3-8개의 탄소원자를 갖는 일환식 또는 다리결합일환식 포화 탄소환식기를 뜻하고, 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸과 비시클로[2.2.1]헵트-1-일이 있다.
여기에서 사용된 무제한의 용어, "아릴"은 일- 또는 이-환식 탄소환식 방향족기를 뜻한다. 이러한 기를 예시하면 페닐과 나프틸이 있다.
여기에서 사용된 무제한 용어, "헤테로아릴"은 S, N와 O에서 선택한 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 일- 또는 이-환식 방향족기를 뜻하고, 두개의 이러한 일환식 고리, 또는 하나의 이러한 일환식 고리와 하나의 일환식 아릴고리가 있으며, 이들은 공유 결합에 의하여 융합되거나 직접 결합된다. 이와같은 기를 예시하면, 티에닐, 벤즈티에닐, 푸릴, 벤즈푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 티아졸일, 벤즈티아졸일, 티아졸로피리딘일, 이소티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 벤즈옥사졸일, 이소옥사졸일, 벤즈이소옥사졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 벤즈트리아졸일, 티아디아조일, 옥사디아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트리아진일, 인돌일과 인다졸일이 있다.
여기에서 사용된 무제한 용어, "헤테로시클일" 또는 "헤테로환식"은 상기한 바와같은 "헤테로아릴"이 있고, 더불어 S, N와 O에서 선택한 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 일- 또는 이-환식, 비-방향족기를 뜻하고, 이와같은 기를 예시하면, 피롤일, 푸란일, 티엔일, 피레리딘일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 피라졸일, 피리딘일, 피롤리딘일, 피리미딘일, 몰포린일, 피페라진일, 인돌일, 몰포린일, 벤즈푸란일, 피란일, 이소옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 말레이미도와 석식이미도기가 있다.
본 명세서에서 다른 언급이 없는 한, 여기에서 어떠한 부분에 사용된 "치환된"이란 용어는 4개 이하의 상화성 치환기로 치환되는 것을 뜻하며, 이들 각 기의 예를들면 독립적으로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 머캅토(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 할로(플루오로, 브로모와 클로로포함), 전체적으로 또는 부분적으로 플루오르화된 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 또는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시와 트리플루오로메틸티오, 니트로, 니트릴(-CN), 옥소(=O), 페닐, 펜옥시, 일환식 헤테로아릴 또는 5 또는 6의 고리원자를 갖는 헤테로아릴옥시, -COORA, -CORA, -OCORA, -SO2RA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NRARB, OCONRARB, -NRBCORA, -NRBCOORA, -NRBSO2ORA 또는 -NRACONRARB(여기서 RA와 RB는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬기이고, RA와 RB가 동일한 N원자에 결합될 경우, RA와 RB는 그 질소원자와 함께 환식 아미노 고리를 형성한다. 치환기가 페닐, 펜옥시 또는 일환식 헤테로아릴 또는 5 또는 6의 고리원자를 갖는 헤테로아릴옥시일 때, 이들의 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 그 자체 페닐, 펜옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시를 제외한 상기 치환기 중 어느것에 의하여 치환될 수 있다. "임의의 치환기" 또는 "치환기"는 전술한 기 중 어느 하나이다.
여기서 사용한 "염"이란 용어는 염기 부가염, 산 부가염과 사차염을 뜻한다. 산성인 본 발명의 화합물은 알카리 금속 수산화물, 예를들어 나트륨과 칼륨 수산화물; 알카리 토류 금속 수산화물, 예를들어 칼슘, 바륨과 마그네슘 수산화물과 같은 염기와; 유기염기, 예를들어, N-메틸, D-글루카민, 콜린 트리스(히드록시메틸)아미노-메탄, L-알기닌, L-리신, N-에틸 피페리딘, 디벤질아민등과 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함한 염을 형성할 수 있다. 염기성인 이들 화합물(I)은 무기산, 예를들어 염산과 브롬산과 같은 할로겐화 수소산, 황산, 질산 또는 인산 등과, 유기산 예를들어 초산, 타르타르산, 석신상, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 벤젠술폰산, 글루탐산, 락트산과 만델산 등과 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함한 염을 형성할 수 있다.
적당한 염에 관한 논문으로는, Stahl과 Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)에 의한 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use 참조.
"용매화물"이란 용어는 본 발명의 화합물을 함유하는 분자 착물과 화학양론적 양의 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용할 수 있는 용매분자, 예를들어, 에탄올을 기술하는데 여기에서 사용한다. "수화물"이란 용어는 상기용매가 물일때 사용한다.
하나 또는 그 이상의 실제적 또는 잠재적 키랄 중심을 함유하는 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자가 존재하기 때문에 각 키랄 중심에서 R 또는 S 입체 화학을 갖는 여러가지 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 이와같은 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체와 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 특징
본 발명에 따른 항균 용도에 관한 특수한 아류의 화합물은 다음식(IA)으로 이루어진다.
Figure 112008073271293-PCT00005
상기식에서 R4와 R5는 각각 플루오로 또는 클로로를 나타내고, R4와 R5 중 하나가 수소이면 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이고, R1R2와 R3는 상기식(I)에서 정의한 바와같다.
본 발명에 따른 항균 용도에 관한 다른 특수한 아류의 화합물은 다음(IB)로 이루어진다.
Figure 112008073271293-PCT00006
상기식에서 R2와 R3는 상기식(I)에서 정의한 바와같다.
본 발명에 따른 향균 용도에 관한 협의의 아류의 화합물에 있어, 상기식(IA)의 화합물을 포함하여, R1과 R2는 수소이고, 상기식(IB)의 화합물에서 R2는 수소이다.
기 R3에서 p는 0이고, m 와/또는 n은 1이다. 선택적으로 p는 1이고, Z는 3~6의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 탄소환식 또는 헤테로아릴기 또는 5~10의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 이환식 탄소환식 또는 헤테로아릴기이고, 이들은 고리의 탄소 또는 질소원자를 통하여 R3의 -(Alk1)m- 부분과 R3의 (Alk2)n-Q 부분에 결합된다. 이 구성에서 이가기 Z의 예를들면, 어느 한 방향의 다음에서 선택한 기가 있다:
Figure 112008073271293-PCT00007
다른 선택적 구성에 있어, p는 1이고, Z는 3~6의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 일환식 비-방향족 탄소환식 또는 이종환식기 또는 5~10의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 이환식 비-방향족 탄소환식 또는 이종환식기이고, 이들은 고리의 탄소 또는 질소원자를 통하여 R3의 -(Alk1)m- 부분과 -(Alk2)n-Q 부분에 결합된다. 이 구성에서, 임의로 치환되는 Z기의 예를 들면 어느 한 방향의, 다음에서 선택한 기가 있다:
Figure 112008073271293-PCT00008
본 발명에 관한 화합물에서와 상술한 이러한 화합물의 아류 또는 구성에서, Q는 수소이다. 그러나, 특별히 상기에서 언급한 2가 Z기 중 어느 것에서 선택한 기일 수 있고 이들의 불포화 원자가 중 하나는 수소 또는 임의로 치환기로 포화될 수 있다.
본 발명에 관한 화합물에서와, 상술한 이러한 화합물의 아류 또는 구성에서, n 와/또는 m 은 0 일 수 있다.
본 발명에 관한 모든 화합물과 화합물류에 있어, 전체적으로 확장 될 때, R3기는 14개의 탄소원자의 비분지 포화 탄화수소쇄의 길이를 초과하지않고, 즉 약 16옹스트롬을 초과하지 않는 것이 대표적이다. 예를들면, 그 길이는 6-12 또는 9-12개의 탄소원자의 분지쇄 포화 탄화수소쇄의 길이와 동일하고, 즉 각각 약6-14와, 약10-4의 옹스트롬이다.
본 발명에 관한 화합물에서, Alk1과 Alk2가 존재할 때, 이는 예를들어, 임의로 치환된 직쇄 C1-C6알킬렌, C2-C6알켄일렌, 또는 C2-C6알킨일렌기이고, 이들 각기는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NH-, -N(CH3)-, 또는 -N(CH2CH3)-, -C(=O)-, -0-(C=O)-, -C(O)-O-로 임의로 종결되거나 이들에 의하여 중단될 수 있다.
어떠한 임의의 치환기 R과 Alk1, Alk2, Z와 Q에 존재하는 임의의 치환기는 예를들어, 메틸, -OCH3, -CF3, -OCF3, 에틸, 시클로프로필, 옥소, 히드록실, -F, -Cl, -Br, 시아노, 아세틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 카르바메이트, -CONH2, 니트로, -COOH와 -CH2OH에서 선택한다.
다음식(IC)의 화합물, 그 자체와 이들의 염, 수화물 또는 용매화물은 본 발명의 분명한 특징을 구성한다:
Figure 112008073271293-PCT00009
상기식에서 W는 =C(R1)- 또는 =N-이다;
R1은 수소 또는 임의로 치환기이고, R2는 수소, 메틸, 플루오로이고; 또는 R1과 R2는 함께 -CH2-, -CH2CH2-, -0-, 또는, 어느 한 방향에서 -O-CH2- 또는 -OCH2CH2-이고;
R3와 R5는 각각 플루오로 또는 클로로이거나, 또는 R4와 R5 중 하나가 수소이면, 다른 것은 플루오로 또는 클로로이며;
R3는 다음식 A-H에서 선택된 기이고, 여기서 빈 고리 위치는 임의로 치환된다:
Figure 112008073271293-PCT00010
상기식에서 Q는 상기식(I)에서 정의한 바와 같고, 비 치환된 고리탄소는 임의로 치환된다.
화합물(IC)에서 실제 W가 =CH-이고, R2가 수소인 것이 바람직하다.
화합물(IC)에서 R3기는 수소 또는 임의로 치환된 페닐이다.
화합물(IC)의 특수한 부분에 있어, R3는 임의로 치환된 퀴놀린-2-일, 벤조티아졸-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사디아졸-3-일, 옥사디아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 또는 티아졸로피리딘-2-일이다.
본 발명의 화합물 그 자체에 존재하는 임의의 치환기에는 메틸,-OCH3, -CF3, -OCF3, 에틸, 시클로프로필, 옥소, 히드록실, -F, -Cl, -Br, 시아노, 아세틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 카르바메이트, -CONH2, 니트로, -COOH와 -CH2OH가 있다.
또는 다음식(ID)의 화합물, 그 자체와 이들의 염, 수하물, 또는 용매화물도 본 발명의 분명한 특징을 구성한다:
Figure 112008073271293-PCT00011
상기식에서 R2는 수소, 메틸, 또는 플루오로이고; R3는 상기식(IC)에서 정의한 바와같다.
본 발명에 관한 화합물의 특수한 예들은 다음 실시예들의 화합물을 포함한다.
본 발명에 관한 화합물(I)의 합성에 대한 합성 방법은 여러가지가 있지만, 모두는 합성유기 화학자에게 알려져 있는 공지된 화학에 따른다. 따라서, 상기식(I)에 따른 화합물은 표준 문헌에 기술되어 있고, 본 분야의 전문가에게 잘 알려져있는 방법에 따라 합성할 수 있다. 대표적인 문헌자료에는 "Advanced Organic Chemistry", 4판(Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 2판(Wiley), R.C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry" 2판(Pergamon), A.R. Katritzky, "Synthesis", "Acc. Chem. Res.", "Chem. Rev"에서 볼 수 있는 것과 같은 논문, 또는 표준 문헌 조사 온라인에 의하여 확인되는 1차 문헌자료 또는 "Chemical Abstracts" 또는 "Beilstein"과 같은 이차 자료가 있다.
화합물(I)은 예를들어 기-(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Q를 다음 화합물(II)의 히드록실기에 주입시켜서 제조할 수 있다:
Figure 112008073271293-PCT00012
합성 방법과 중간체(II)의 제조식의 더 상세한 설명은 다음 실시예들에 표시했다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 관한 화합물은 균 성장을 억제하기 때문에 항균적 활성을 갖는다. 그러므로, 이들은 사람과 사람이 아닌 동물, 예를들어 다른 포유류, 새와 물고기의 균 감염을 치료하는데 사용한다. 화합물에 바실러스 수브틸러스와 황색 포도상 구균과 같은 그램-양성 유기체의 성장을 억제하는 것을 포함하고 또한 몇몇은 어떠한 그램-음성유기체에 대하여 활성을 나타낸다.
어떤 특정 환자에 대한 특수한 투약 수준은 사용되는 특정화합물의 활성, 나이, 체중, 일반건강, 성, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설속도, 약물조합과 치료를 받는 특정질병의 정도에 따르게 된다. 의약 분야에서 요구되고 있는 바와같이, 안정과 허용되는 투약량은 임상 실험에 의하여 결정하지만, 일일투약량은 넓은 범위내에서 변경할 수 있으며, 각 특별한 경우에 개별적 요구에 따라 조정할 수 있다. 그러나, 대표적으로 화합물은 성인에게 단독으로 투여할 때 각 투여방법에 채택되는 투약량은 0.0001-150 mg/kg 체중이다. 이와같은 투약량은 예를들어 매일 1-5회 할 수 있다. 정맥주사에 있어, 일일투약량은 0.0001-150 mg/kg 체중이 적당하다. 일일투약량은 단일투약량으로 또는 분할된 투약 계획에 따라 투여할 수 있다.
본 발명에 관한 화합물은 경구, 국소, 또는 멸균 비경구 용액 또는 현탁액과 같이, 그들의 약동적 성질과 일치하는 방법에 따른 투여용으로 제조할 수 있다. 경구 투여 조성물은 정제, 캡슐, 분제, 입제, 함당정제, 액제 또는 겔제 형태로 할 수 있다. 경구투여용 정제와 캡슐은 단위투약 표시형태로 할 수 있고, 결합제, 예를들어, 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를들어 탁토오스, 당분, 옥수수-전분, 인산 칼슘, 솔비톨 또는 글리신; 정제윤활제, 예를들어 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제 예를들어 감자전분, 또는 황산 라우릴 나트륨과 같은 허용할 수 있는 습윤제와 같은 일반적 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 의약 실무에서 잘 알려져 있는 방법에 따라 피복한다. 경구액제는 예를들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유탁액, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 할 수 있고, 또는 사용전에 물 또는 다른 적당한 매체와 재구성 할 수 있는 건성 제품으로 나타낼 수 있다. 이와같은 액제는 예를들어, 솔비톨, 시럽, 메틸 셀루로오스, 글루코오스 시럽, 젤라틴, 수소화 식용유; 유화제, 예를들어, 렉시틴, 모노올레산 솔비탄, 또는 아라비아 고무; 비-수성매체(이는 식용유를 포함한다), 예를들어 아몬드유, 분별된 코코넛유, 글리세린과 같은 오일상 에스테르, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알코올; 방부제, 예를들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 솔브산과 같은 일반 첨가제와, 필요하면 일반적 기호제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
피부에 국소 사용하기 위하여, 약제는 크림, 로션 또는 연고로 만들수 있다. 약제에 사용될 수 있는 크림 또는 연고제형은 예를들어 영국 약전과 같은 표준의약서적에 기술되어 있는 바와같이 본 분야에 잘 알려져있는 통상의 제형을 뜻한다.
눈에 국소 사용하기 위하여, 약제는 적당한 멸균 수성 또는 비수성 매체에서 용액 또는 현탁액으로 만들 수 있다. 첨가제에는 예를들어 메타아황산 나트륨 또는 에데산 이나트륨과 같은 완충제; 페닐 수은 초산염 또는 질산염, 벤즈알코늄 염화물 또는 클로르헥시딘과 같은 살박테리아제와 살균제와 히프로멜로오스와 같은 농후제도 포함할 수 있다.
또한, 유효성분은 멸균매체에서 비경구적으로, 아니면 피하에, 정맥내에, 근육내에, 또는 흉골내에, 주사할 수 있는 멸균 수성 또는 유지성 현탁액의 형태로 주입법에 의하여 투여할 수 있다. 사용되는 매체와 농도에 따라, 약제는 매체에 현탁시키거나 아니면 용해시킬 수 있다. 유리하기로는 국소마취제, 방부제와 완충제와 같은 보조제를 매체에 용해시키는 것이다.
본 발명에 관한 화합물은 항균적 활성을 갖고 균 성장을 억제하기 때문에 또한 이들은 병원기구나 작업표면과 같은 기재의 균 오염을 처리하는데 사용한다. 오염된 기재를 처리하기 위하여, 화합물을 균성장을 억제하는데 충분한 양으로 이와같은 오염부위에 사용할 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명에 관한 화합물의 합성을 예시한 것이다.
분석방법
화합물의 특성을 나타내는데 사용되는 분석방법으로는 HPLC-MS와 1H NMR이 있다.
HPLC-MS 조건 - 방법 1
Figure 112008073271293-PCT00013
HPLC-MS 조건 - 방법 2
Figure 112008073271293-PCT00014
HPLC-MS 조건 - 방법 3
Figure 112008073271293-PCT00015
HPLC-MS 조건 - 방법 4
Figure 112008073271293-PCT00016
HPLC 분석 조건 - 방법 5
Figure 112008073271293-PCT00017
HPLC 분석 조건 - 방법 6
Figure 112008073271293-PCT00018
HPLC 분석 조건 - 방법 7
Figure 112008073271293-PCT00019
HPLC-MS 조건 - 방법 8
Figure 112008073271293-PCT00020
HPLC-MS 조건 - 방법 9
Figure 112008073271293-PCT00021
NMR
1M NMR 스펙트라는 요구되는 구조와 일치했다.
융점은 Stuart Scientific SMP10 장치로 측정했고 정확하지 않았다.
주어진 수율은 최대한으로 활용되지 않았다.
실험 공정
구성 1: (a)SOCl2, 톨루엔, 환류; (b) 수성 NH3
카르복실산을 카르복실 아미드로 변환하는 일반 공정(방법 A). 3-히드록시벤젠카르복스아미드
Figure 112008073271293-PCT00022
3-히드록시벤조산(110.5 g, 0.8 mol, 1 당량)를 톨루엔(500 ml)에 현탁시키고 염화 티오닐(88.0 ml, 1.2 mol, 1.5 당량)을 실온에서 서서히 가한다. 용액을 환류하에 가열하고 이를 5시간동안 유지한다. 이 시간후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축한다. 잔재를 테트라하이드로푸란(300 ml)에 용해시키고 얼음-메탄올 배스에서 냉각시킨다. 농축된 암모니아 수용액(~300 ml)을 서서히 적가하고 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 이를 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 생성한 고체를 물에 현탁시키고 여과한다. 수집된 고체를 부가적 물(x 3)로 세척한 다음 진공에서 건조하면 회백색 고체(79.9 g, 72.8%)로서 3-히드록시벤즈아미드를 얻는다. 융점 167-168℃, HPLC-MS (방법 1): m/z 136 [M-H]-. Rt = 1.21 분. 1H NMR (d6-DMSO) δ = 9.53 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1H).
구성 2: (a)RX, K2CO3, NaI, DMF, 60℃
할로겐화 알킬을 사용하여 페놀을 알킬화하는 일반 공정(방법 B).
Figure 112008073271293-PCT00023
실시예 1: 3-노닐옥시-벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00024
DMF(3 ml)에 용해한 3-히드록시벤젠카르복스아미드(200 mg, 1.46 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3(302 mg, 2.19 mmol, 1.5 당량)와 NaI(43.5 mg, 0.29 mmol, 0.2 당량)를 가한다. 현탁액을 5분동안 교반한 후 염화 n-노닐(0.32 ml, 1.61 mmol, 1.1 당량)을 주입한다. 생성한 혼합물을 60℃로 가온하고 이를 16시간동안 유지한다. 이후 유기상을 분리하고 부가적 물(x 2)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하면 무색고체가 나타난다. 3-n-노닐옥사벤즈아미드의 경우, 이 무색 고체를 MeOH(~0.5 ml)과 5분동안 교반[NB: MeOH에 부분적으로 용해할 수 있는 3-n-노닐옥시벤즈아미드]한 다음 여과하여 무색 고체로서 원하는 화합물(116 mg, 30%)을 얻는다. HPLC-MS(방법 3): m/z 264 [M+H]+, Rt = 1.80 분. 1H NMR (d6-DMSO) δ = 7.95 (s, 1H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.06 (ddd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, J = 1 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.72 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 10H), 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 3H).
NB 1: 최종 정제 단계는 R기의 성질에 따른다. 라이브러리 합성과정에서 사용되는 다른 정제 방법은 다음과 같다:
1. 재결정화(예를들어, 순수 MeOH, EtOAc/헥산, CH3CN)
2. 정상상 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)
3. 정제 HPLC 또는 정제 TLC
NB 2: 수용성 표적 화합물의 경우, 수성상은 진공하에 농축한 다음 MeOH로 세척한다. 메탄올 분획은 진공하에 농축하고 조 생성물은 정제 HPLC로 정제한다.
실시예 2-44(표 A)
실시예 2 - 44는 방법 B, 구성 2에 따라 합성한다.
Figure 112008073271293-PCT00025
Figure 112008073271293-PCT00026
Figure 112008073271293-PCT00027
Figure 112008073271293-PCT00028
Figure 112008073271293-PCT00029
Figure 112008073271293-PCT00030
Figure 112008073271293-PCT00031
Figure 112008073271293-PCT00032
Figure 112008073271293-PCT00033
Figure 112008073271293-PCT00034
Figure 112008073271293-PCT00035
생성 화합물의 명칭표; 실시예 2-44:
실시예 화합물 명칭
2 3-프로폭시벤젠카르복스아미드
3 3-이소프로폭시벤젠카르복스아미드
4 3-(시클로프로필메톡시)벤젠카르복스아미드
5 3-(펜틸옥시)벤젠카르복스아미드
6 3-(알릴옥시)벤젠카르복스아미드
7 3-부톡시벤젠카르복스아미드
8 3-(헥실옥시)벤젠카르복스아미드
9 3-(2-메톡시에톡시)벤젠카르복스아미드
10 3-(4-펜옥시부톡시)벤젠카르복스아미드
11 3-[(2-메틸-2-프로펜일)옥시]벤젠카르복스아미드
12 3-(7-옥텐일옥시)벤젠카르복스아미드
13 3-(이소펜틸옥시)벤젠카르복스아미드
14 3-[(4-메틸펜틸)옥시]벤젠카르복스아미드
15 3-(5-헥센일옥시)벤젠카르복스아미드
16 3-(2-프로폭시에톡시)벤젠카르복스아미드
17 3-(6-헵텐일옥시)벤젠카르복스아미드
18 5-[3-(아미노카르보닐)펜옥시]페닐 아세테이트
19 3-(옥틸옥시)벤젠카르복스아미드
20 3-(4-페틸부톡시)벤젠카르복스아미드
21 3-[(5-페닐펜틸)옥시]벤젠카르복스아미드
22 3-[(5-메틸헥실)옥시]벤젠카르복스아미드
23 3-(2-퀴놀린메톡시)벤젠카르복스아미드
24 3-(헵틸옥시)벤젠카르복스아미드
25 에틸 4-[3-(아미노카르보닐)펜옥시]부타노에이트
26 메틸 4-[3-(아미노카르보닐)펜옥시]부타노에이트
27 시클로헥실 2-[3-(아미노카르보닐)펜옥시]아세테이트
28 3-(2-시클로헵틸에톡시)벤젠카르복스아미드
29 3-[3-(메틸벤질)옥시]벤젠카르복스아미드
30 3-[2-부텐일옥시]벤젠카르복스아미드
31 3-(2-옥틴일옥시)벤젠카르복스아미드
32 3-(4-노닌일옥시)벤젠카르복스아미드
33 에틸 2-[3-(아미노카르보닐)펜옥시]아세테이트
34 3-[(4-플루오로펜에틸)옥시]벤젠카르복스아미드
35 3-[(4-메톡시펜에틸)옥시]벤젠카르복스아미드
36 3-[(6-페닐헥실)옥시]벤젠카르복스아미드
37 에틸 6-[3-(아미노카르보닐)펜옥시]헥사노에이트
38 메틸 10-[3-(아미노카르보닐)펜옥시]데카노에이트
39 3-[(2-메틸펜틸)옥시]벤젠카르복스아미드
40 3-[(E)-3-옥텐일옥시]벤젠카르복스아미드
41 부틸 2-[3-(아미노카르보닐)펜옥시]아세테이트
42 3-(4-히드록시부톡시)벤젠카르복스아미드
43 부틸 4-[3-아미노카르보닐)펜옥시]부타노에이트
44 3-(4-시클로헥실부톡시)벤젠카르복스아미드
구성 3: (a) ROH, PPh3-PS, DlAD, Et3N, THF, r.t.(실온)
미쯔노부 반응을 통하여 알코올을 사용하여 페놀을 알킬화하는 일반 공정(방법 C)
Figure 112008073271293-PCT00036
실시예 45 3-[(Z)-5-데센일옥시]벤젠카르복스아미드
Figure 112008073271293-PCT00037
실온에서 THF(20 ml)에서 팽창시킨 중합체-지지 트리페닐 포스핀(2.15 mmol/g의 하중을 기초로 하여, 14 g, 3 mmol[Argonaut에서 구매], 1.5 당량)의 현탁액에 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.47 ml, 2.4 mmol, 1.2 당량)를 가한다. 혼합물을 30분동안 흔든 후, 3-히드록시벤즈아미드(274 mg, 2 mmol, 1 당량), 트리에틸아민(0.28 ml, 2 mmol, 1 당량)과 cis-5-데센올(313 mg, 2 mmol, 1 당량)을 가한다. 생성한 현탁액을 16시간동안 실온에서 흔든 다음 여과한다. 수지를 부가적 THF(x 3)로 세척한 다음 여액을 조합하고 세척물을 감압하에 농축하여 무색의 반-고체로서 조 생성물을 얻는다. 이를 EtOAc/헥산(20%-40% 기울기)로 용리하면서 실리카에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 원하는 화합물(390 mg, 71%)을 얻는다. 융점 98-100℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 276 [M+H]+, Rt = 5.00 분. 1H NMR (CDCI3) δ = 7.35 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.18 (br, 2H), 5.41-5.32 (m, 2H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
NB 1: 몇몇 경우에 디에틸아조디카르복실레이트(0.38 ml, 2.4 mmol, 1.2 당량)를 디이소프로필아조디카르복실레이트 대신에 사용한다.
NB 2: 몇몇 경우에 지지되지 않는 트리페닐 포스핀을 사용한다. 플루오르 원자를 함유하는 페놀의 경우, 중합체-지지 트리페닐 포스핀을 사용할 때, 생성물을 검출할 수 없으므로 반응은 트리페닐 포스핀으로 행한다.
실시예 46 - 61(표 B)
실시예 46 - 61은 빙법 C, 구성 3에 따라 합성한다.
Figure 112008073271293-PCT00038
Figure 112008073271293-PCT00039
Figure 112008073271293-PCT00040
Figure 112008073271293-PCT00042
Figure 112008073271293-PCT00043
생성 화합물의 명칭표; 실시예 46-61:
실시예 화합물 명칭
46 3-(10-운데신일옥시)벤젠카르복스아미드
47 3-[(Z)-2-노넨일옥실]벤젠카르복스아미드
48 3-(5-데신일옥시)벤젠카르복스아미드
49 3-[(E)-2-노넨일옥시]벤젠카르복스아미드
50 3-(2-노닌일옥시)벤젠카르복스아미드
51 3-(3-노닌일옥시)벤젠카르복스아미드
52 3-[(Z)-5-옥텐일옥시]벤젠카르복스아미드
53 3-[2-(펜틸옥시)에톡시]벤젠카르복스아미드
54 3-[2-(헥실옥시)에톡시]벤젠카르복스아미드
55 3-{[(5E)-2,6,10-트리메틸-5,9-운데카디엔일]옥시}벤젠카르복스아미드
56 3-[(2E,6Z)-2,6-노나디엔일옥시]벤젠카르복스아미드
57 3-{3-[2-(tert-부틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일]프로폭시}벤젠카르복스아미드
58 3-[(E)-5-데센일옥시]벤젠카르복스아미드
59 3-(3-옥틴일옥시)벤젠카르복스아미드
60 3-[(3-메틸펜틸)옥시]벤젠카르복스아미드
61 3-[(Z)-6-노넨일옥시]벤젠카르복스아미드
구성 4: (a) Br(CH2)6Br, K2CO3, CH3CN, 60℃; (b) PPh3,CH3CN, 환류; (c) (ⅰ) KHMDS, 톨루엔, 0℃; (ⅱ) RCHO, -78℃ 내지 실온; (d)H2, 10% Pd/C, MeOH, r.t.
Figure 112008073271293-PCT00044
3-[(6-브로모헥실)옥시]벤젠카르복스아미드
Figure 112008073271293-PCT00045
(방법 D) K2CO3(1.38 g, 10 mmol, 1 당량)을 CH3CN(100 ml)에 현탁시킨 3-히드록시벤즈아미드(1.37 g, 10 mmol, 1 당량)의 현탁액에 가한다. 혼합물을 실온에서 10분동안 교반한 후 1.6-디브로모-헥산(9.76 g, 40 mmol, 4 당량)을 가한다. 생성한 혼합물을 16시간동안 60℃에서 교반하고, 이 시간후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 용해되지 않은 고체를 여별하고, 여액을 감하에 증발하여 건조한다. 잔재를 EtOAc와 물에 용해시킨다. 유기상을 분리하고 K2CO 용액, 물과 염수로 연속적으로 세척한다. MgSO4로 건조하고 작은 체적으로 감압하에 증발시킨다. 침전고체를 여과하고 EtOAc/펜탄으로 세척하면 백색 고체로서 원하는 화합물(2.0 g, 67%)을 얻는 다. 융점 115-117℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 300 [M]+, 302 [M+2H]+, Rt = 4.08 분.
6-[3-(아미노카르보닐)펜옥시]헥시(트리페닐)포스포늄 브로마이드
Figure 112008073271293-PCT00046
CH3CN(30 ml)에서의 3-[(6-브로모헥시)옥시]벤젠카르복스아미드(2.10 g, 7 mmol, 1 당량)와 트리페닐포스핀(1.93 g, 7.35 mmol, 1.05 당량)의 혼합물을 72시간동안 환류하에 가열한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔재를 이것이 고화될 때까지 건성 Et2O로 분쇄한다. 고체를 여과하고 진공하에 건조하면 백색 고체로서 원하는 화합물(4.0 g, 100%)을 얻는다. HPLC-MS(방법 1): m/z 482 [M-Br]+, Rt = 3.65분.
실시예 62: 3-{[(Z)-7-(3-티에닐)-6-헵텐일]옥시}벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00047
(방법 E) 무수 톨루엔(28 ml)에 현탁시킨 6-[3-(아미노카르보닐)펜옥시]헥실(트리페닐)포스포늄 브로마이드(2.0 g, 3.55 mmol, 1.2 당량)의 교반된 현탁액에 톨루엔에 용해한 칼륨 비스(트리메틸실일)아미드(0.5 M; 7.1 ml, 3.55 mmol, 1.2 당량)의 용액을 N2하에 0℃에서 15분이상 서서히 적가한다. 짙은 오랜지색 용액을 0 ℃에서 20분동안 더 교반하고 -78℃로 냉각시키고, 이 때 티오펜-3-카르복스알데히드를 즉시 가하고, -78℃ 내지 실온이 되도록 온도를 방치한다. 엷은 황색 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 포화수성 NH4Cl(20 ml)로 급냉하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔재를 CH2Cl2와 H2O에 용해시키고, 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고(Na2SO4)로 건조한다. 용매를 감압하에 증발시키고 EtOAc/헥산(10%-50% 기울기)으로 용리하면서 실리카에서 컬럼 크로마토그래피하여 정재하면 회백색 고체로서 원하는 화합물(300 mg, 35%)을 얻는다. 융점 71-73℃, 1H NMR 분석에 따라 이는 Z:E(90:10)의 혼합물을 구성한다. HPLC-MS(방법 1): m/z 316 [M+H]+, Rt = 4.62분.
실시예 63: 3-{[7-(3-티에닐)헵틸]옥시}벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00048
MeOH(8 ml)에 용해한 실시예 62의 3-{[(Z)7-(3-티에닐)-6-헵텐일]옥시}벤젠카르복스아미드의 용액에 10% Pd/C(30 mg)를 가한다. 혼합물을 3일동안 실온에서 H2하에 교반하고, 촉매를 셀라이트 패드를 통하여 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 증발하여 작은 체적으로 한다. 침전된 고체를 여과하고 Et2O/펜탄으로 행구면 백색 고체로서 원하는 화합물(130 mg, 48%)을 얻는다. 융점 97-100℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 318 [M+H]+, Rt = 4.87 분.
실시예 64: 3-{[(Z)-7-(5-클로로-2-푸릴)-6-헵텐일]옥시}벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00049
방법 E에 따라 6-[3-(아미노카르보닐)펜옥시]헥실(트리페닐) 포스포늄 브로마이드로부터 합성한다. 수율 72%, 융점 53-56℃ 1H NMR분석에 의하면 이는 Z:E(81:19)의 혼합물을 구성한다. HPLC-MS(방법 1): m/z 334 [M+H]+, Rt = 4.80분.
구성 5: (a) Br(CH2)nBr (n=5, 8) K2CO3, CH3CN, 60℃; (b) 리튬 아세틸리드 에틸렌디아민 착물[LiC≡CH(H2NCH2CH2NH2)], DMSO, r.t.
Figure 112008073271293-PCT00050
3-[(7-브로모헵틸)옥시]벤젠카르복스아미드
Figure 112008073271293-PCT00051
방법 D에 따라 합성한다. HPLC-MS(방법 1): m/z 314 [M]+, 316 [M+2H]+, Rt = 4.37분.
실시예 65: 3-(8-노닌일옥시)벤젠카르복스아미드
Figure 112008073271293-PCT00052
(방법 F) 리튬 아세틸리드 에틸렌디아민 착물(305 mg, 3.3 mmol, 1.1 당량)을 삼지 플라스크에 넣고, 탈기하고, N2를 유입시키고 DMSO(2 ml)에 현탁시킨다. DMSO(2 ml)에 용해한 3-[(7-브로모헵틸)옥시}벤젠카르복스아미드(943 mg, 3 mmol, 1 당량)의 용액을 교반된 현탁액에 N2하에 실온에서 서서히 적가하고, 반응 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반한 후, 이를 1N HCl용액으로 희석하고 EtOAc(x 3)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 감압하여 증발 건조시킨다. 조 생성물을 EtOAc/헥산 20%로 용리하면서 실리카에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 원하는 화합물(100 mg, 13%)을 얻는다. 융점 82-83℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 260 [M+H]+, Rt = 4.26 분.
3-[(7-브로모데실)옥시]벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00053
방법 D에 따라 합성한다. 수율 32%, 융점 114-116℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 356 [M]+, 358 [M+2H]+, Rt = 5.15 분.
실시예 66: 3-(11-도데신일옥시)벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00054
방법 F에 따라 3-[(7-브로모데실)옥시]벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 융점 106-108℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 302 [M+H]+, Rt = 5.02 분.
구성 6: (a) 리튬 에틸리드 에틸렌디아민 착물[LiC≡CH(H2NCH2CH2NH2)], DMSO, r.t.; (b) p-톨루엔술폰산, EtOH, 환류; (c) 3-히드록시벤젠카르복스아미드, PPh3-PS, DIAD, Et3N, THF, r.t.
Figure 112008073271293-PCT00055
10-운데신-1-올
Figure 112008073271293-PCT00056
(방법 G) DMSO(5 ml)에 용해한 시판되고 있는 2-[(8-브로모옥틸)옥시]테트라하이드로-2H-피란(1.0 g, 3.4 mmol, 1 당량)의 용액을 DMSO(5 ml)에 현탁시킨 리튬 아세틸리드 에틸렌디아민 착물(350 mg, 3.8 mmol, 1.1 당량)의 교반된 현탁액에 N2 하에 실온에서 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하고 n-펜탄(50 ml)으로 희석한다. 유기상을 1N HCl용액(2 x 20 ml)과 물(2 x 20 ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 감압하에 증발 건조한다. 잔재(무색액체, 570 mg, 수율 70%)를 p-톨루엔술폰산(150 mg)과 함께 95% EtOH(20 ml)에 용해시키고 혼합물을 2.5시간동안 환류하에 가열한다. 냉각한 후, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔재를 EtOAc/헥산(10-30%, 기울기)으로 용리하면서 실리카에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 무색 오일로서 원하는 화합물(240 mg, 전체 수율 48%)을 얻는다.
실시예 67: 3-(9-데신일옥시)벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00057
방법 C, 구성 3에 따라 3-히드록시벤젠카르복스아미드와 10-운데신-1-올로부터 합성한다; 융점 111-112℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 274 [M+H]+, Rt = 4.61분.
구성 7: (a) SOCl2, 톨루엔, 환류; (b) 수성 NH3; (c) n-Non-Br, K2CO3, NaI, DMF, 60℃; (d) 10-운데신올, PPh3-PS, DIAD, Et3N, THF, r.t.
Figure 112008073271293-PCT00058
2-클로로-5-히드록시벤젠카르복스아미드
Figure 112008073271293-PCT00059
방법 A, 구성 1에 따라 시판되고 있는 2-클로로-5-히드록시벤젠카르복실산으로부터 합성한다. 수율 28%, 융점 159-161℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 170 [M-H]-, Rt = 1.48분.
실시예 68: 2-클로로-5-(노닐옥시)벤젠카르복스아미드
Figure 112008073271293-PCT00060
방법 B, 구성 2에 따라 2-클로로-5-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 수율 80%, HPLC-MS(방법 1): m/z 339 [M+H+CH3CN]+, Rt = 5.29분.
실시예 69: 2-클로로-5-(10-운데신일옥시)벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00061
방법 C, 구성 3에 따라 2-클로로-5-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 수율 13%, HPLC-MS(방법 1): m/z 322 [M+H]+ Rt = 4.94분.
구성 8: (a) BBr3, CH2Cl2, r.t.; (b) R1-Br, K2CO3, NaI, DMF, 60℃; (c) R2-OH, PPh3-PS, DIAD, Et3N, THF, r.t.
Figure 112008073271293-PCT00062
2-플루오로-5-히드록시벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00063
(방법 H) 삼브롬화 붕소용액(1.0 M, CH2Cl2, 23.6 ml, 23.6 mmol, 2 당량)을 N2하에 실온에서 CH2Cl2(60 ml)에 용해한 2-플루오로-5-메톡시벤젠카르복스아미드(2.0 g, 11.8 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 48시간동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔재를 물(120 ml)에 용해시키고 EtOAc(4 x 100 ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 물(2 x 100 ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 실리카 겔 패드를 통하여 여과한다. 여액을 감압하에 증발 건조하면 회색 고체로서 원하는 화합물(1.50 g, 82%)을 얻는다.
실시예 70-75(표 C)
실시예 70-72는 방법 B, 구성 2에 따라 2-플루오로-5-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성하고 실시예 73-75는 방법 C, 구성 3에 따라 2-플루오로-5-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다.
Figure 112008073271293-PCT00064
Figure 112008073271293-PCT00065
Figure 112008073271293-PCT00066
생성 화합물의 명칭표; 실시예 70-75
실시예 화합물의 명칭
70 2-플루오로-5-(노닐옥시)벤젠카르복스아미드
71 2-플루오로-5-(데실옥시)벤젠카르복스아미드
72 2-플루오로-5-(운데실옥시)벤젠카르복스아미드
73 2-플루오로-5-[(Z)-5-옥텐일옥시]벤젠카르복스아미드
74 2-플루오로-5-[(E)-2-노넨일옥시]벤젠카르복스아미드
75 2-플루오로-5-(10-운데신일옥시)벤젠카르복스아미드
구성 9: (a) SOCl2, 톨루엔, 환류; (b) 수성 NH3; (c) BBr3, CH2Cl2, r.t.; (d) n- Non-Br, K2CO3, NaI, DMF, 60℃.
Figure 112008073271293-PCT00067
6-클로로-2-플루오로-3-메톡시벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00068
방법 A, 구성 1에 따라 시판되고 있는 6-클로로-2-플루오로-3-메톡시벤젠카르복실산으로부터 합성한다. 수율 85%, 융점 154-156℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 245 [M+H+CH3CN]+, Rt = 2.37 분.
6-클로로-2-플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00069
방법 H에 따라, 6-클로로-2-플루오로-3-메톡시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 수율 90%
실시예 76: 6-클로로-2-플루오로-3-(노닐옥시)벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00070
방법 B, 구성 2에 따라 6-클로로-2-플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 수율 73%, 융점 75-77℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 316 [M+H]+, Rt = 5.27분.
구성 10: (a) BBr3, CH2Cl2, r.t; (b) R-Br, K2CO3, NaI, DMF, 60℃.
Figure 112008073271293-PCT00071
2-클로로-6-플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00072
방법 H에 따라, 판매되고 있는 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 수율78%
실시예 77: 2-클로로-6-플루오로-3-(헥실옥시)벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00073
방법 B, 구성 2에 따라 2-클로로-6-플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 수율 30%, 융점 66-68℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 274 [M+H]+, Rt = 2.78분.
실시예 78: 2-클로로-6-플루오로-3-(노닐옥시)벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00074
방법 B, 구성 2에 따라 2-클로로-6-플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 수율 15%, 융점 64-66℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 316 [M+H]+, Rt = 5.13분.
구성 11: (a) SOCl2, 톨루엔, 환류; (b) 수성 NH3; (c) BBr3, CH2Cl2, r.t; (d) n-Hex-Br, K2CO3, NaI, DMF, 6O℃.
Figure 112008073271293-PCT00075
2,4,6-트리플루오로-3-메톡시벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00076
방법 A, 구성 1에 따라 판매되고 있는 2,4,6-트리플루오로-3-메톡시벤젠카르복실산으로부터 합성한다. 수율 85%, 융점 102℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 206 [M+H]+, Rt = 2.40 분.
2,4,6-트리플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00077
방법 H의 따라 2,4,6-트리플루오로-3-메톡시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 수율 100%, HPLC-MS(방법 1): m/z 190 [M-H]-, Rt = 1.07분.
실시예 79 : 2,4,6-트리플루오로-3-(헥실옥시)벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00078
방법 B, 구성 2에 따라 2,4,6,-트리플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드 로부터 합성한다. 수율 54%, 융점 89-90℃, HPLC-MS: m/z 276 [M+H]+, Rt = 4.36분.
구성 12: (a) BBr3, CH2Cl2, r.t.; (b) n-Hex-Br, K2CO3, NaI, DMF, 60℃.
Figure 112008073271293-PCT00079
2,4-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00080
방법 H에 따라, 판매되고 있는 2,4-디플루오로-3-메톡시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 수율 98%, HPLC-MS(방법 1): m/z 172 [M-H]-, Rt = 1.03분.
실시예 80: 2.4-디플루오로-3-(헥실옥시)벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00081
방법 B, 구성 2에 따라 2,4-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 수율 51%, mp 86-87℃
구성 13: (a) SOCl2, 톨루엔, 환류; (b) 수성 NH3; (c) BBr3, CH2Cl2, r.t; (d) R1- Br, K2CO3, NaI, DMF, 6O℃; (e) R2-OH, PPh3-PS, DIAD, Et3N, THF, r.t.
Figure 112008073271293-PCT00082
2,6-디플루오로-3-메톡시벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00083
방법 A, 구성 1에 따라 판매되고 있는 2,6-디플루오로-3-메톡시벤젠카르복실산으로부터 합성한다. 수율 84%, 융점 167-169℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 188 [M+H]+ Rt = 2.00분.
2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00084
방법 H에 따라 2,6-디플루오로-3-메톡시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 수율 78%, HPLC-MS(방법 1): m/z 172 [M-H]-, Rt = 1.25분.
실시예 81-87(표 D)
실시예 81-83은 방법 B, 구성 2에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 실시예 84-88은 방법 C, 구성 3에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다.
Figure 112008073271293-PCT00085
생성 화합물의 명칭표; 실시예 81-88:
실시예 화합물 명칭
81 2,6-디플루오로-3-(헥실옥시)벤젠카르복스아미드
82 2,6-디플루오로-3-(노닐옥시)벤젠카르복스아미드
83 부틸 2-[3-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로펜옥시]아세테이트
84 2,6-디플루오로-3-[(E)-2-(노넨일옥시)벤젠카르복스아미드
85 2,6-디플루오로-3-[2-(헥실옥시)에톡시]벤젠카르복스아미드
86 2,6-디플루오로-3-[(Z)-6-노넨일옥시]벤젠카르복스아미드
87 2,6-디플루오로-3-[(Z)-5-데센일옥시]벤젠카르복스아미드
88 2,6-디플루오로-3-(10-운데신일옥시)벤젠카르복스아미드
구성 14: (a) K2CO3, DMF, r.t.; (b) NaOH, H2O/IPA, 환류; (c) n-Hex-Br, K2CO3, DMF, 70℃.
Figure 112008073271293-PCT00086
메틸 2-[3-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로펜옥시]아세테이트.
Figure 112008073271293-PCT00087
2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드(1.2 g, 7 mmol, 1 당량), K2CO3(2.87 g, 21 mmol, 3 당량)과 브로모초산 메틸(69 ml, 7.35 mmol, 1.05 당량)의 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(4 x 80 ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 감압하에 증발 건조한다. 조 생성물을 다음단계에서 사용한다. HPLC-MS(방법 1): m/z 246 [M+H]+, Rt = 2.08분.
2-[3-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로펜옥시]초산.
Figure 112008073271293-PCT00088
메틸 2-[3-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로펜옥시]초산(7 mmol, 1 당량)을 물(20 ml)과 이소프로필 알코올(5 ml)에 용해한 NaOH(1 g, 25 mmol, 3.6 당량)의 용액에 가한다. 혼합물을 1.5시간동안 환류하에 교반하고, 물(40 ml)로 희석하고 CH2Cl2(40 ml)로 추출한다. 수성상을 농 HCl용액으로 pH 1로 산성화한다. 침전된 고체를 여과하고 진공하에 건조하면 원하는 화합물(130 mg, 8%) 를 얻는다. 융점 152-153℃ HPLC-MS(방법 1): m/z 312 [M-H+2CH3CN]-, Rt = 0.91분.
실시예 89: 헥실 2-[3-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로펜옥시]초산.
Figure 112008073271293-PCT00089
n-브로모헥산(0.077 ml, 0.55 mmol, 1.05 당량)을 DMF(3 ml)에 현탁시킨 2-[3-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로펜옥시]초산(120 mg, 0.52 mmol, 1 당량)과 K2CO3(215 mg, 1.56 mmol, 3 당량)의 현탁액에 가하고 혼합물을 1.5시간동안 70℃에서 교반한다. 실온에서 냉각시킨 후, 혼합물을 물(25 ml)에 붓고 침전된 고체를 여 과하고 물(2 x 20 ml)로 세척한다. 건조 후, 조 고체를 헥산(10 ml)에서 교반하여 분쇄하고, 여과하고, 헥산(3 x 10ml)으로 세척하면 백색 고체로서 원하는 화합물(99 mg, 60%)을 얻는다. 융점 108℃, HPLC-MS: m/z 316 [M+H]+, Rt = 4.09분.
구성 15: (a) 리튬 아세틸리드 에틸렌디아민 착물 [LiC≡CH(H2NCH2CH2NH2)], DMSO, r.t.; (b) p-톨루엔술폰산, EtOH, 환류; (c) ClCH2COCl, CH2Cl2, r.t; (d) K2CO3, NaI, DMF, 60℃.
Figure 112008073271293-PCT00090
7-옥틴-1-올.
Figure 112008073271293-PCT00091
방법 G에 따라 판매되고 있는 2-[(8-브로모헥실)옥시]테트라하이드로-2 H -피란로부터 합성한다. 전체 수율 55%, 무색 오일.
7-옥틴일-2-클로로아세테이트.
Figure 112008073271293-PCT00092
염화 클로로아세틸(0.16 ml, 2.0 mmol, 1 당량)을 -5℃에서 CH2Cl2(6 ml)에 용해한 7-옥틴-1-올(300 mg, 2.4 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이를 4시간동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔재를 EtOAc/헥산(10%)으로 용리하면서 실리카에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 담황색 액체로서 원하는 화합물(450 mg, 100%)을 얻는다.
실시예 90; 7-옥틴일 2-[3-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로펜옥시]초산.
Figure 112008073271293-PCT00093
방법 B, 구성 2에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 수율 13%, 융점 130-132℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 340 [M+H]+, Rt = 3.93분.
구성 16: (a) ZnEt2, CH2I2, 톨루엔, r.t.
Figure 112008073271293-PCT00094
실시예 91: 3-[4-(2-에틸시클로프로필)부톡시]벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00095
디에틸 아연(톨루엔에서 1.1 M, 1.84 ml, 2.02 mmol, 1 당량)의 용액을 N2하에서 실온에서 건성 톨루엔(1 ml)에 용해한 실시예 52의 용액(500 mg, 2.02 mmol, 1 당량)에 가한다. 디요오도메탄(0.244 ml, 3.03 mmol, 1.5 당량)을 적가하고 반응 혼합물을 5일동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 물(40 ml)로 희석하고 CH2Cl2(4 x 40 ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 용매를 감압하에 건조한다. HPLC-MS에 의하여, 조 잔재는 출발 물질(80%)과 원하는 생성물(20%)로 이루어진다. 반응을 동일한 방법으로 디에틸 아연(톨루엔에서 1.1 M, 6.1 ml, 6.6 mmol, 3.3 당량)과 디요오도메탄(0.244 ml, 3.03 mmol, 1.5 당량)을 사용하여, 톨루엔(15 ml)에서 반복한다. 반응 혼합물을 5일동안 50℃에서 교반하고, 물(80 ml)로 희석하고 CH2Cl2(4 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 용매를 감압하에 제거한다. 잔재를 페탄(15 ml)에서 교반하여 분쇄하고 침전된 고체를 여과하고 펜탄으로 행구면 융점 104-105℃, 196 mg의 백색 화합물을 얻는다. HPLC-MS에 의하여 이는 출발 물질(65%)과 원하는 생성물(35%)로 이루어진 다. HPLC-MS(방법 1): m/z 303 [M+H+CH3CN]+, Rt = 4.83분.
구성 17: (a) Br(CH2)9OH, K2CO3, NaI, DMF, 60℃; (b) 염화 톨루엔술폰일, Et3N, CH2Cl2, r.t.; (c) NaCN, H2O/EtOH, 75℃.
Figure 112008073271293-PCT00096
3-[(9-히드록시노닐)옥신]벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00097
방법 B, 구성 2에 따라 합성한다. 수율 75%, 융점 118-120℃, HPLS-MS(방법 1): m/z 280 [M+H]+, Rt = 3.50분.
실시예 92: 9-[3-(아미노카르보닐)펜옥시]노닐 4-메틸벤젠술포네이트.
Figure 112008073271293-PCT00098
염화 톨루엔술폰일(410 mg, 2.15 mmol, 1.5 당량)과 트리에틸아민(0.40 ml, 2.88 mmol, 2 당량)을 CH2Cl2(4 ml)에 용해한 3-[(9-히드록시노닐)옥시]벤젠카르복스아미드(400 mg, 1.43 mmol, 1 당량)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 6일동안 실온에서 교반한다. 포화 NaHCO3용액(40 ml)을 가하고 혼합물 CH2Cl2(3 x 30 ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔재를 CH3OH/CH2Cl2(2%)로 용리하면서 실리카에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 원하는 화합물을 얻는다. 융점 78-80℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 434 [M+H]+, Rt = 4.90분.
실시예 93: 3-[(9-시아노노닐)옥시]벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00099
시안화 나트륨(60 mg, 1.22 mmol, 1.3 당량)을 물(10 ml)과 95% EtOH(8 ml)에 용해한 9-[3-(아미노카르보닐)펜옥시]노닐 4-메틸벤젠술포네이트(407 mg, 0.94 mmol, 1 당량)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 2일동안 75℃에서 교반한다. 실온에서 냉각한 후, 혼합물을 물(10 ml)로 희석하고 CH2Cl2(3 x 10 ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 용매를 감압하에 제거한다. 조 잔재를 EtOAc/헥산(50%)으로 용리하면서 실리카에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체, 융점 96-97℃의 원하는 화합물(57 mg, 21%)을 얻는다. HPLC-MS(방법 1): m/z 289 [M+H]+ Rt = 4.16분.
구성 18: (a) n-Non-Br, K2CO3, NaI, DMF, 60℃; (b) LiOH, NaOCH3, MeOH, 환류.
Figure 112008073271293-PCT00100
2-(노닐옥시)이소니코티노니트릴.
Figure 112008073271293-PCT00101
방법 B에 따라 판매되고 있는 2-히드록시이소니코티노니트릴로부터 합성한다. 수율 30%, 반-고체, HPLC-MS(방법 2): m/z 288 [M+H+CH3CN]+, Rt = 21.46분, 또한 반응에서 부산물로 1-노닐-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리딘카르보니트릴을 얻는다. 수율 39%, 융점 46-48℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 288 [M+H+CH3CN]+, Rt = 4.94분.
실시예 94: 2-(노닐옥시)이소니코틴아미드.
Figure 112008073271293-PCT00102
건성 CH3OH(10 ml)에 용해한 2-(노닐옥시)이소니코티노니트릴(250 mg, 1.0 mmol, 1 당량)과 나트륨 메톡시드(10 mg, 0.1 mmol, 0.1 당량)의 용액을 2.5시간동안 실온에서 교반한다. 물(1 ml)에 용해한 수산화 리튬(24 mg, 1.0 mmol, 1 당량)의 용액을 가하고 반응 혼합물을 3.5시간동안 환류하에 가열한다. 실온에서 냉각한 후, 혼합물을 물(40 ml)에 붓는다. 침전된 고체를 여과하고 50℃에서 진공하에 건조하면 백색 고체로서 원하는 화합물(60 mg, 23%)을 얻는다. 융점 108-110℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 265 [M+H]+, Rt = 5.08분.
구성 19: (a) Br2, CCl4, (b) K2CO3, CH3CN, 60℃, 5일, (c) 농. H2SO4, H2O, 40℃.
Figure 112008073271293-PCT00103
1,2-디브로모헵탄
Figure 112008073271293-PCT00104
브롬(1.9 ml, 37.28 mmol, 1.05 당량)을 N2하에 -10℃에서 냉각된, CCl4(7 ml)에 용해한 1-헵텐(5 ml, 35.5 mmol, 1 당량)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 잔재를 CH2Cl2(200 ml)과 10% 메타아 황산나트륨 수용액(200 ml)사이에 분배한다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고 건조한다(Na2SO4)이를 감압하에 증발 건조하면 무색 오일로서 원하는 화합물(8.94 g, 98%)를 얻는다.
3-페닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르보니트릴과 2-펜틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르보니트릴.
Figure 112008073271293-PCT00105
1,2-디브로모헵탄(5.11 g, 19.8 mmol, 1.1 당량)을 CH3CN(100 ml)에서 디히드록시 벤조니트릴(2.43 g, 18 mmol, 1 당량)과 K2CO3(12.4 g, 90 mmol, 5 당량)의 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 4일동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 제거하고; 잔재를 물(200 ml)로 희석하고 EtOAc(3 x 150 ml)로 추출한다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 감압하에 증발 건조한다. 잔재를 EtOAc/헥산(5%-10%, 기울기)으로 용리하면서 실리카에서 컬럼 크로마토 그래피하여 정제하면 무색 오일로서 원하는 화합물(390 mg, 9%)을 얻는다; 두 위치-이성질체의 혼합물 HPLC-MS(방법 1): m/z 230 [M-H]-, Rt = 5.28분.
실시예 95: 3-펜틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복스아미드와 2-펜틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00106
위치-이성질체 3-펜틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르보니트릴과 2-펜틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르보니트릴(50 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 농 H2SO4(0.5 ml)에서 강하게 교반하고 40℃로 가온한다. 물(82 mg)을 적가하고 혼합물을 40℃에서 45분동안 교반한다. 혼합물을 -5℃에서 냉각하고 얼음(25 ml)을 강하게 교반하면서, 빠르게 가한다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한다. 침전된 고체를 여과하고, 수세하고 40℃에서 진공하에 건조한다. 이를 정제 TLC판(Analtech, 2mm, 20 x 20)에서 메틸-tert-부틸-에테르로 용리하면서 정제하면 백색 고체로서 원하는 화합물(50 mg, 93%)을 얻는다. HPLC-MS(방법 1): m/z 291 [M+H+CH3CN]+, Rt = 4.14분.
실시예 96-99, 101-116, 117, 119, 122, 124, 128-134, 137-139, 142, 144-154, 156-159 와 161-163(표 E)
실시예 96-99, 101-116, 117, 119, 122, 124, 128-134, 137-139, 142, 144- 154, 156-159 와 161-163의 다음 일반 공정에 따라 합성한다: 무수 DMF(B)에 용해한 반응물(A)의 용액에 2,6-디플루오로-3-히드록시벤즈아미드(C)와 탄산 칼륨(D)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온 또는 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 용리제로서 초산 에틸/헥산을 사용하여 실리카 (230-440μ)에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 생성 화합물을 얻는다.
표 E
Figure 112008073271293-PCT00107
Figure 112008073271293-PCT00108
Figure 112008073271293-PCT00109
Figure 112008073271293-PCT00110
Figure 112008073271293-PCT00111
Figure 112008073271293-PCT00112
Figure 112008073271293-PCT00113
Figure 112008073271293-PCT00114
Figure 112008073271293-PCT00115
Figure 112008073271293-PCT00116
Figure 112008073271293-PCT00117
Figure 112008073271293-PCT00118
Figure 112008073271293-PCT00119
Figure 112008073271293-PCT00120
Figure 112008073271293-PCT00121
Figure 112008073271293-PCT00122
Figure 112008073271293-PCT00123
Figure 112008073271293-PCT00124
Figure 112008073271293-PCT00125
Figure 112008073271293-PCT00126
Figure 112008073271293-PCT00127
Figure 112008073271293-PCT00128
Figure 112008073271293-PCT00129
Figure 112008073271293-PCT00130
Figure 112008073271293-PCT00131
Figure 112008073271293-PCT00132
Figure 112008073271293-PCT00133
실시예 100: 3-[4-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드.
Figure 112008073271293-PCT00134
6 ml의 초산에 용해한 3-[5-브로모-4-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.06 g, 0.0001 mol)의 용액에 아연(0.06 g, 0.0001 mol)을 가한다. 반응 혼합물을 30분동안 환류하고, 반응 혼합물을 25℃로 한다. 반응 혼합물을 셀라이트 배드에서 여과하고, 여액을 물을 가하여 생성물을 침전시킨다. 백색 고체를 여과하고 건조한다(0.006 g, 12%). 1H NMR (DMSO, 400 MHz), 3.79 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H, J=8.8 Hz (o-coupling), J=4.0 Hz), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J-4.0 Hz), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.63 (d, 1H, J=8.8 Hz (o-coupling), 7.89 (broad s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.18 (s, 1H); MS ES+ (455.08 & 457.08). HPLC (방법 5) Rt = 10.21분.
실시예 118: 2,6-디플루오로-3-[4-(4-메톡시-페닐)-5-프로필-티아졸-2-일메톡시]-벤즈아미드.
Figure 112008073271293-PCT00135
5 ml의 무수 메탄올에 용해한 3-[5-알릴-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.1 g, 0.02 mmol)의 용액에 50 mg의 건성 Pd-C를 가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 12시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 배드 상에서 여과하고, 여액을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(50:50)을 사용하여 실리카(230-400μ)에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(0.02 g, 2%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz); δ 0.92 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.63-1.65 (m, 2H), 2.8 (t, 2H, J=7.6 Hz (o- coupling), 3.79 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 7.02 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-coupling), 7.11 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.53 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-coupling), 7.88 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=8.4 Hz (o-coupling). MS ES+ (419.14), HPLC (방법 5) Rt=16.58분.
실시예 120: 3-[5-알릴-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드.
Figure 112008073271293-PCT00136
50 ml의 무수 DMF에 용해한 3-[5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.1 g, 0.0002 mol)의 용액에 알릴 트리부틸틴(0.072 g, 0.0002 mol)을 가하고 10분동안 반응 혼합물을 탈기한다. 다음 테트라페닐포스핀 팔라듐(0)(0.025 g, 0.00002 mol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소분위기하에 12시간동안 120℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이에 100 ml의 물을 가하고 화합물을 초산에틸로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고 감압하에 증발 건조한다. 화합물은 용리액으로 메탄올/DCM(2:98)을 사용하여 실리카(230-400μ)에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 갈색고리로서 제목의 화합물(0.120 g, 60%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.79 (s, 3H), 5.11-5.14 (m, 1H), 5.16 (S, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.99-6.06 (m, 1H), 7.03 (d, 2H, J=8A Hz (o-coupling), 7.11 (dt, 1H, J=9.2 Hz (o-coupling), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.56 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-coupling), 7.88 (broad s, 1H), 8.16 (broad s, 1H). MS ES+ (417.06), HPLC (방법 5) Rt= 16.96분.
실시예 121: 2,6-디플루오로-3-[4-(4-메톡시-페닐)-5-피리딘-3-일-티아졸-2-일메톡시]-벤즈아미드.
Figure 112008073271293-PCT00137
DMF:H2O(2:1)에 용해한 3-[5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.1 g, 0.02 mmol)의 용액에 3-피리딘 붕산(0.054 g, 0.04 mmol)의 용액에 인산칼륨(0.056 g, 0.025 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 10분동안 탈기한 다음 디클로로비스[(트리페닐포스핀)-팔라듐(Ⅱ)(0.023 g, 0.003 mmol)을 가하고 다시 10분동안 탈기한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 12시간동안 120℃에서 가열하고, DMF을 증류 제거하고, 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 물을 가하고 초산 에틸로 추출한다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고 감압하에 증발 건조한다. 화합물을 용리액으로 초산 에틸/헥산(50:50)을 사용하여 실리카 (230-400μ)에서 크로마토그래피하여 정제하면 황색 고체로서 제목의 화합물(0.050 g, 50%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.75 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.92 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-coupling), 7.14 (dt, 1H, J=9.2 Hz (O-coupling), 7.36 (d, 2H, J=8.4 Hz (o-coupling), 7.45 (dt, 2H, J=9.2 Hz (o- coupling) J=5.2 Hz (o-coupling), 7.79 (m, 1H), 7.88 (broad s, 1H), 8.16 (broad s, 1H), 8.53 (d, 1H, J=2.0 Hz (m-coupiing), 8.57 (d, 1H, J=4.8 Hz). MS ES+ (454.10), HPLC (방법 5) Rt= 15.26분.
실시예 123: 3-(5-브로모-벤조티아졸-2-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤즈아미드.
Figure 112008073271293-PCT00138
5 ml의 무수 DMF에 용해한 5-브로모-2-브로모메틸-벤조티아졸(1.1 g, 0.358 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로-3-히드록시벤즈아미드(0.620 g, 0.22 mol)와 탄산 칼륨(1.73 g, 1.25 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 24시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하고 화합물을 침전시키고 여과하고 디에틸에테르로 세척하면 황색 고체(1.1 g, 76%)로서 제목의 화합물을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.71 (s, 2H), 7.11 (dt, 1H J=8.8 Hz (o-coupling), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.8 Hz (o-coupling), 7.90 (broad s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=8.8 Hz (o-coupling), 8.18 (s, 1H), 8.26 (broad s, 1H). MS ES+ (400.9), HPLC (방법 5) Rt= 16.57분.
실시예 125: 2,6-디플루오로-3-[4-(4-메톡시-페닐)-5-피리딘-2-일-티아졸-2-일메톡시]-벤즈아미드.
Figure 112008073271293-PCT00139
5 ml의 무수 DMF에 용해한 3-[5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.1 g, 0.02 mmol)의 용액에 2-트리부틸스탄닐 피리딘(0.081 g, 0.02 mmol)을 가하고 10분동안 탈기한다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.026 g, 0.002 mmol)을 반응 혼합물에 가하고 다시 10분동안 탈기한 다음 질소 분위기하에 12시간동안 120℃에서 가열한다. 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물을 가하고 초산 에틸로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고 감압하에 증발 건조한다. 화합물을 용리액으로 초산에틸/헥산(40:60)을 사용하여 실리카(230-400μ)에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로 제목의 화합물(0.120 g, 60%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.80 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 6.99 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-coupling), 7.12 (dt, 1H, J=8.8 Hz (o-coupling), 7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz (o-coupling), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.44 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-coupling), 7.62 (m, 1H), 7.69 (dt, 1H, J=8.0 Hz (o-coupling), 7.88 (broad s, 1H), 8.17 (broad s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=4.0 Hz), MS ES+ (454.18), HPLC (방법 5) Rt=15.6분.
실시예 126: 3-(5-알릴-벤조티아졸-2-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤즈아미드.
Figure 112008073271293-PCT00140
50 ml의 무수 DMF에 용해한 3-(5-브로모-벤조티아졸-2-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.1 g, 0.025 mol)의 용액에 알릴 트리부틸틴(0.083 g, 0.025 mol)을 가하고 반응 혼합물을 10분동안 탈기한다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.029 g, 0.0025 mol)을 가하고 다시 10분동안 탈기한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 1시간동안 120℃에서 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물에 물을 가하고 초산 에틸로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 증발 건조한다. 화합물을 초산에틸/헥산으로 결정하면, 갈색고체로 제목의 화합물(0.50 g 55%) 를 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.52 (d, 2H, J=6.4 Hz), 5.07-5.13 (m, 1H) 5.68 (s, 2H) 5.98-6.05 (m, 1H), 7.10 (dt, 1 H, J=8.4 Hz (o-coupling), 7.31 (d, 1H, J=8.4 Hz (o-coupling), 7.38 (dt, 1H, J=9.2 Hz (o-coupling), J=5.2 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.89 (broad s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8.4 Hz (o-coupling), 8.17 (broad s, 1H) MS ES+ (361.05), HPLC (방법 5) Rt= 16.74분.
실시예 127: 2,6-디플루오로-3-[4-(4-메톡시-페닐)-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일메톡시]-벤즈아미드.
Figure 112008073271293-PCT00141
5 ml의 무수 DMF:H2O(2:1)에 용해한 3-[5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.2 g, 0.43 mmol)의 용액에 4-피리딘 붕산(0.108 g, 0.87 mmol)과 인산 칼륨(0.112 g, 0.51 mmol)을 가한다. 다음 반응 혼합물을 10분동안 탈기하고, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(Ⅱ)(0.046 g, 0.06 mmol)을 가하고 다시 10분동안 탈기한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 12시간동안 120℃에서 가열한다. DMF를 증류제거하고, 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 물을 가하고 초산에틸로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 증발 건조한다. 화합물을 용리액으로 초산에틸/헥산(50:50)을 사용하여 실리카 (230-400μ)에서 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(0.045 g, 49%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.80 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.94 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-coupling), 7.14 (dt, 1H), 7.34 (d, 1H, J=6.0 Hz (o-coupling), 7.38 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-coupling), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.89 (broad s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H) MS ES+ (454.12), HPLC (방법 5) Rt = 13.55분.
실시예 135: 2,6-디플루오로-3-(5-프로필-벤조티아졸-2-일메톡시)-벤즈아미 드.
Figure 112008073271293-PCT00142
5 ml의 무수 메탄올에 용해한 3-(5-알릴-벤조티아졸-2-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.1 g, 0.27 mmol)의 용액에 20 mg의 건성 Pd-C를 가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 12시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 배드상에서 여과하고 여액을 감압하에 증발 건조하고 화합물을 초산 에틸/헥산으로 결정하면 담황색 고체로 제목의 화합물(0.014 g, 14%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.92 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.62-1.68 (m, 2H), 2.71 , 2H, J=7.2 Hz), 5.67 (s, 2H), 7.12 (dt, 1H, J=8.8 Hz (o-coupling) J=1.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.4 (o-coupling), 7.38 (dt, 1H, J=9.2 Hz (o-coupling), J=5.2 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.89 (broad s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=8.4 Hz (o-coupling). 8.17 (broad s, 1 H). MS ES+ (363.08), HPLC (방법 5) Rt=17.64분.
실시예 136: 2,6-디플루오로-3-[5-(3-히드록시-페닐)-벤조티아졸-2-일메톡시]-벤즈아미드.
Figure 112008073271293-PCT00143
15 ml의 무수 DCM에 현탁시킨 2,6-디플루오로-3-[5-(3-메톡시-페닐)-벤조티아졸-2-일메톡시]-벤즈아미드(0.14 g, 0.3 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 삼브롬화 붕소(0.493 g, 1.9 mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 3시간동안 -78℃에서 교반한다. 반응 혼합물에 5 ml의 물을 0℃에서 가하고, 혼합물을 초산에틸로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 증발 건조시킨다. 화합물을 용리액으로 초산에틸/헥산(40:60)을 사용하여 실리카(230-400μ)에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 황색 고체로서 제목의 화합물(0.020 g, 14%)를 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.71 (s, 2H), 6.80 (dd, 1H, J=9.6 Hz (o-coupling), 7.11 (dt, 1H, J=8.0 Hz (o-coupling), 7.17 (dt, 1H, J=8.0 Hz (o-coupling), 7.29 (t, 1H, J=8.0 Hz (o-coupling), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H, J=9.6 Hz) 7.89 (broad s, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H). MS ES+ (413.01), HPLC (방법 5) Rt = 14.95분.
실시예 140: 2,6-디플루오로-3-[5-(4-히드록시-페닐)-벤조티아졸-2-일메톡시]-벤즈아미드.
Figure 112008073271293-PCT00144
화합물 2,6-디플루오로-3-[5-(4-메톡시-페닐)-벤조티아졸-2-일메톡시]-벤즈아미드(0.095 g, 0.223 mmol)을 5 ml의 DCM에 용해시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이 에 BBr3(0.1 ml, 0.156 mmol)를 적가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 30분동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 MeOH로 급냉하고, 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피하면 백색 고체의 화합물(0.0025 g, 3%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 5.70 (s, 2H), 6.88 (d, 1H, J=8.4 Hz (o-coupling), 7.10 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.60 (d, 2H,J= 8.8 Hz, (o-coupling), 7.71 (d, 2H), 7.89 (broad s, 1H), 8.13- 8.17 (m, 2H), 9.62 (broad s, 1 H); MS ES+ (413.0).
실시예 141: 3-[5-(2-아미노-페닐)-벤조티아졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드.
Figure 112008073271293-PCT00145
건성 DMF:H2O(5 ml:2.5 ml)에 용해한 화합물 3-(5-브로모-벤조티아졸-2-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.3 g, 0.755 mmol)의 용액에, 페닐아민-2-붕산(0.260 g, 1.5 mmol)과 K2CO3(0.125 g, 0.9 mmol)을 실온에서 질소 분위기하에 가한다. 반응 후 혼합물을 한시간반동안 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(Ⅱ)을 반응 혼합물(0.080 g, 0.113 mmol)에 가하고 다시 한시간반동안 탈기하고 반응 혼합물을 질소 분위기하에 2시간동안 120℃에서 가열한다. DMF를 증류제거하고, 실온으로 냉각한 후, 물을 반응 혼합물에 가하고 초산에틸로 추출한다. 조합 된 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고 감압하에 증발 건조한다. 화합물을 초산 에틸/헥산(용리액으로 50:50)을 사용하여 실리카(230-400μ)에서 크로마토그래피하여 정제하면 황색 고체로 제목의 화합물(0.025 g, 8%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 4.86 (broad s, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.66 (dt, 1H, J=8.4 Hz (o-coupling), 6.78 (d, 1 H, J=7.2 Hz (o-coupling), 7.04-7.13 (m, 3H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H, J=8.4 Hz (o-coupling), J= 1.6 Hz (m-coupling), 7.89 (broad s, 1H), 8.00 (broad s, 1H), 8.18 (d, 2H, J= 4.0 Hz); MS ES+ (412.16), HPLC (방법 5) Rt = 15.33분.
실시예 143: 2,6-디플루오로-3-[5-(3-메톡시-페닐)-벤조티아졸-2-일메톡시]-벤즈아미드.
Figure 112008073271293-PCT00146
건성 DMF:H2O(5 mL: 2.5 mL)에 용해한 화합물 3-(5-브로모-벤조티아졸-2-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.300 g, 0.755 mmol)의 용액에 3-메톡시페닐 붕산(0.228 g, 1.5 mmol)과 K3PO4(0.199 g, 0.9 mmol)을 실온에서 비활성 조건하에 가하고, 한시간반동안 탈기한다. 다음 반응 혼합물에 디클로로비스[(트리페닐포스핀)-팔라듐(Ⅱ)(0.078 g, 0.075 mmol)을 가하고 다시 한시간반동안 탈기한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 2시간동안 120℃에서 가열한다. DMF를 증류제거하고, 실온으로 냉각한 후, 물을 반응 혼합물에 가하고 초산에틸로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고 감압하에 증발 건조한다. 화합물을 용리액으로 초산에틸/헥산(50:50)을 사용하여 실리카(230-400μ)상에서 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(0.140 g,43%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 3.85 (s, 3H), 5.72 (s, 2H), 6.97 (t, 1H, J=6.8 Hz (o-coupling), 7.11 (t, 1 H, J= 8.8 Hz, (o-coupling), 7.30 (broad s, 1 H), 7.34 (d, 1H, J= 8.8 Hz (o-coupling), 7.40 (dd, 2H, J=8.0 Hz (o-coupling), 7.79 (d, 1H, J=8.0 Hz (o-coupling), 7.90 (broad s, 1H), 8.18 (broad s, 1H), 8.21 (d, 1H, J= 8.0 Hz); MS ES+ (427.14), HPLC (방법 5) Rt = 16.48분.
실시예 155: 2,6-디플루오로-3-[4'-(4-메톡시-페닐)-[2,5']비티아졸일-2'-일메톡시]-벤즈아미드.
Figure 112008073271293-PCT00147
5 ml의 무수 DMF에 용해한 3-[5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.1 g, 0.2 mmol)의 용액에 2-트리부틸스탄닐 티아졸(0.071 mg, 0.2 mmol)을 가하고, 10분동안 반응 혼합물을 탈기한 다음 테트라페 닐포스핀 팔라듐(0)(0.026 g, 0.2 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 12시간동안 120℃에서 가열한다. 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 100 ml의 물을 이에 가하고 초산에틸로 화합물을 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고 감압하에 증발 건조한다. 화합물을 용리액으로 초산에틸/헥산(40:60)을 사용하여 실리카(230-400μ)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 황색 고체로서 제목의 화합물(0.003 g, 3%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.82 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 7.06 (d, 1H, J=8.4 Hz (o-coupling), 7.13 (dt, 1H), 7.39-7.47(m, 1H), 7.51 (d, 2H, J=8.4 Hz (o-coupling), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.59-7.86 (m, 2H), 7.68 (d, 1 H, J=3.2 Hz), 7.84 (d, 1 H, J=3.2 Hz), 7.89 (broad s, 1 H), 8.18 (broad s, 1H), 9.12 (s, 1H); MS ES+ (460.01), HPLC (방법 5) Rt = 15.64분.
실시예 160: 2,6-디플루오로-3-[3-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-프로폭시]-벤즈아미드.
Figure 112008073271293-PCT00148
5 ml의 무수 DMF에 용해한 3-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-프로판-1-올(0.219 g, 1.0 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로-3-히드록시벤즈아미드(0.173 g, 1.0 mmol), PPh3(0.262 g, 1.0 mmol)과 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.202 g, 1.0 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 하룻밤 80℃에서 교반하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(35:65)을 사용하여 실리카(230-400μ)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(0.050 g, 13%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.44 (broad s, 3H), 3.14 (t, 2H, J=6.4 Hz), 4.35 (t, 2H, J=6.4 Hz), 7.04 (dt, 1H, J=9.2 Hz (o-coupling), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.83-7.86 (m, 3H), 8.10 (s, 1H); MS ES+ (375.15), HPLC (방법 5) Rt = 10.67분.
실시예 164: 2,6-디플루오로-3-[4-(4-메톡시-페닐)-[5,5']비티아졸일-2-일메톡시]-벤즈아미드.
Figure 112008073271293-PCT00149
5 ml의 무수 DMF에 용해한 2,6-디플루오로-3-[4-(4-메톡시-페닐)-[5,5']비티아졸일-2-일메톡시]-벤즈아미드(0.100 g, 0.2 mmol)의 용액에 5-트리부틸스탄난일-티아졸-2-카르복실산(0.091 g, 0.2 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 80℃에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(35:65)을 사용하여 실리카(230-400μ)상에서 컬럼 크로마토 그래피하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(0.025 g, 25%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.78 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.97 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-coupling), 7.13 (t, 1H), 7.44 (d, J= 8.8, (o-coupling, 3H), 7.89 (broad s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.17 (broad s, 1H), 9.12 (s, 1H); MS ES+(459.94), HPLC (방법 5) Rt = 15.21분.
실시예 165: 2-플루오로-3-헥스옥시-벤즈아미드.
Figure 112008073271293-PCT00150
20 mL의 DMF에 용해한 2-플루오로-3-히드록시-벤즈아미드(0.12 g, 0.774 mmol)의 용액에 1-브로모헥산(0.13 ml, 1.0 mmol) 과 탄산 칼륨(0.213, 1.4 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 4시간동안 90℃에서 교반하고 DMF를 증류제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 얻은 조 화합물을 용리액으로 초산에틸/헥산(50:50)을 사용하면서 실리카(230-400μ)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(0.05 g, 28%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz with D2O): δ 0.82-0.99 (m, 3H), 1.10-1.33 (m, 6H), 1.67- 1.71 (m, 2H), 3.99-4.15 (t, 2H, J=8.0 Hz), 7.08-7.24 (m, 2H). MS ES+ (214.33), HPLC(방법 6) Rt=11.15분.
실시예 166: 2-히드록시-3-헥스옥시-벤즈아미드.
Figure 112008073271293-PCT00151
2-플루오로-3-헥스옥시-벤즈아미드(0.30 g, 1.2 mmol), 황산 구리(0.10 g, 0.4 mol), 구리(0.015 g, 0.2 mmol)와 NaOH(2.5 ml)의 혼합물을 14시간동안 100℃에서 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 산성화하고 EtOAc로 추출한다. 얻은 조 화합물을 용리액으로 초산에틸/헥산(50:50)을 사용하여 실리카(230-400μ)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 황색의 제목 화합물(0.15 g, 50%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz with D2O): δ 3.9 (s, 3H), 7.11-7.18(m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H). MS ES+ (229.0 M+2H 첨가생성물). HPLC (방법 7) Rt=11.16분.
실시예 167: 3-플루오로-5-헥실옥시 벤즈아미드의 합성
Figure 112008073271293-PCT00152
테트라플루오로붕산(20 ml)에 용해한 3-아미노-5-헥실옥시 벤즈아미드(0.9 g, 3.8 mmol)의 용액에, 물(5 ml)에 용해한 아질산 나트륨(0.315 mg, 4.6 mmol)의 용액을 0℃에서 가하고, 1시간동안 교반한다. 다음 이를 실온으로 하고 1시간동안 교반한 다음 2시간동안 60℃로 가열한다. 다음 이를 포화 NaOH용액으로 pH=14로 염기화하고 디클로로메탄(3 x 30 ml)으로 추출한다. 용매를 증발시키면 조 생성물을 얻는데, 이를 실리카 겔(230-400 메쉬)와 용리액으로 디클로로메탄(100 mg, 11%)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz with D2O): δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 4.0 (t, J=7.2Hz, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.52 (br s, 1H), 8.03(br s, 1H). MS ES+ (238.0, 239.0), HPLC (방법 7) Rt=11.34분.
실시예 168: 3-(피라졸-1-일메톡시)-벤즈아미드의 합성.
Figure 112008073271293-PCT00153
3-(피라졸-1-일메톡시)-벤조산 메틸 에스테르(250 mg, 1.1 당량)를 5 ml 의 암모니아수와 함께 압력 용기에 넣고, 12시간동안 110℃에서 가열한다. 반응물을 물(25 ml)에 부은 다음, 디클로로메탄(25 ml x 4)으로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축하여 조 고체를 얻는다. 생성물을 230-400 메쉬의 실리카 겔 상에서 용리액으로 80% EtOAc-DCM을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 순수한 생성물을 고체분말(50 mg, 19%)로서 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz with D2O): δ 6.12 (s, 2H), 6.33 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.95 (br s, 1H), 7.99 (m, 1H).
MS ES+ (218.0, 235.0-암모니움 첨가 생성물), HPLC (방법 7) Rt=9.08분.
실시예 169: 3-[(2-메틸시클로프로필)메톡시]벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00154
방법 C, 구성 3에 따라 합성한다. 수율 27%, 융점 119-121℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 206 [M+H]+, Rt= 3.47분.
실시예 170: 3-[(5-메틸-3-피리딘일)메톡시]벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00155
N-브로모석신이미드(2.13 g, 12 mmol)과 계속적으로 α,α'-아조이소부티르니트릴(16 mg, 0.1 mmol)을 CCl4(40 ml)에 용해한 3,5-루티딘(1.14 ml, 10 mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류하에 교반하고, 냉각한 후, 여과하여 석신 이미드를 제거하고 여액을 더 작은 체적(10 ml)으로 증발시킨다. 이 여액에 DMF(5 ml)에서 3-히드록시벤젠카르복스아미드(550 mg, 4 mmol)와 K2CO3(830 mg, 6 mmol)의 혼합물을 가하고 새로운 반응 혼합물을 24시간동안 60℃에서 교반한다. CH2Cl2(100 ml)로 희석한 후, 용액을 Na2CO3용액(40 ml)과 물(40 ml)로 세척하고, 건 조하고(Na2SO4) 감압하에 증발 건조한다. 갈색유 잔재를 Et2O(2 x 10 ml)로 분쇄하여 추출하고, Et2O 추출물로부터, 침전된 고체를 여과하고 펜탄으로 세척하면, 70 mg(수율 7.2%)의 원하는 생성물을 얻는다. 융점 152-154℃ HPLC-MS:m/z 243 [M+H]+, Rt=2.28분.
실시예 171: 3-[(3-브로모벤질)옥시]벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00156
방법 B, 구성 2에 따라 합성한다. 수율 54%, 융점 129-131℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 347 [M+H+CH3CN]+, Rt = 3.99분.
구성 20: (a) 수성 KOH, (CH3CO)2O; (b) 3-히드록시벤젠카르복스아미드, PPh3, DIAD, Et3N, THF, 실온; (c) K2CO3, MeOH, H2O.
Figure 112008073271293-PCT00157
3-(히드록시메틸)페닐 아세테이트.
Figure 112008073271293-PCT00158
실온에서 6.4N KOH 용액(1.86 ml, 12 mmol, 1.5 당량)에 용해한 3-히드록시벤질알코올(1.0 g, 8 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 얼음(4 g)을 가한 다음 초산 무수물(0.95 ml, 10 mmol, 1.25 당량)을 가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하고 물(50 ml)을 가하고 혼합물을 30분동안 교반한 후, CH2Cl2(2 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수(50 ml)로 세척하고, 건조하고, 감압하에 증발 건조한다. 투명의 오일 잔재를 EtOAc/헥산(1:2)로 용리하면서, 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면, 투명 오일로 원하는 생성물(714 mg, 54% 수율)을 얻는다. HPLS-MS(방법 1): m/z 165 [M-H]-, Rt = 2.52분.
실시예 172: 3-[3-(아미노카르보닐)펜옥시]메틸페닐 아세테이트.
Figure 112008073271293-PCT00159
방법 C, 구성 3에 따라 합성한다. 수율 32%, HPLC-MS(방법 1): m/z 286 [M+H]+, Rt = 3.44분.
실시예 173: 3-[(3-히드록시벤질)옥시]벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00160
물(5 ml)에 용해한 K2CO3(500 mg, 3.62 mmol, 5.75 당량)의 용액을 3-[3-(아미노카르보닐)펜옥시]메틸페닐 아세테이트(180 mg, 0.63 mmol, 1 당량)의 용액에 가하고 혼합물을 3시간동안 N2하에 실온에서 교반한다. 혼합물을 10% HCl용액으로 pH 1로 산성화하고, EtOAc(2 x 30 ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 물(30 ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 감압하에 증발 건조하면, 투명의 오일 잔재를 얻는데, 이를 Et2O로 분쇄한 후, 백색 고체(70 mg, 46% 수율)로 고화한다. 융점 122-123℃, HPLC-MS(방법 1):m/z 244 [M+H]+, Rt = 2.92분.
구성 21: (a) 헥산올, 3 당량. NaH, 100-120℃; (b) SOCl2, 톨루엔, 환류; (c) 수성 NH3.
Figure 112008073271293-PCT00161
3-클로로-2-(헥실옥시)이소니코틴산.
Figure 112008073271293-PCT00162
헥산올(10 ml)에 용해한 수소화 나트륨(60% 광유, 600 mg, 15.0 mmol, 3 당량)의 용액을 2시간동안 실온에서 교반하고, 2,3-디클로로-이소니코틴산(960 mg, 5.0 mmol, 1 당량)을 가하고 반응 혼합물을 16시간동안 100℃에서 교반한다. 혼합물을 물(100 ml)과 펜탄(300 ml)으로 희석하고, 두 상을 분리한다. 수성 상을 pH 6.0으로 1N HCl 용액으로 중성화하고 EtOAc(3 x 80 ml)로 추출한다. 조합된 EtOAc 추출물을 건조하고(MgSO4) 감압하에 증발 건조한다. 잔재를 펜탄으로 분쇄하고, 0℃로 냉각하고 침전된 고체를 여과하여, 410 mg의 백색 화합물(수율 32%)을 얻는다. 1H NMR 분석에 따라, 이는 약 80%의 원하는 생성물을 구성하며, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다. HPLC-MS: m/z 256 [M-H]-, Rt = 2.94분.
실시예 174: 3-클로로-2-(헥실옥시)이소니코틴아미드.
Figure 112008073271293-PCT00163
방법 A에 따라, 3-클로로-2-(헥실옥시)이소니코틴산으로부터 합성한다. 수율 85%(조 생성물); 정제 TLC에 의하여 더 정제한다. 융점 75-77℃, HPLC-MS: m/z 298 [M+H+CH3CN]+, Rt = 4.16분.
2-플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00164
방법 H에 따라 판매되고 있는 2-플루오로-3-메톡시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 수율 82%, 융점 196-197℃, HPLS-MS(방법 1): m/z 154 [M-H]-, Rt = 1.24분.
실시예 175 - 178(표 F)
실시예 175-178은 2-플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 실시예 175, 176과 178은 방법 B, 구성 2에 따르고 실시예 177은 방법 C, 구성 3에 따른다.
Figure 112008073271293-PCT00165
생성 화합물의 명칭표; 실시예 175-178:
실시예 화합물의 명칭
175 2-플루오로-3-(노닐옥시)벤젠카르복스아미드
176 부틸 2-[3-(아미노카르보닐)-2-플루오로펜옥시]아세테이트
177 2-플루오로-3-(10-운데신일옥시)벤젠카르복스아미드
178 2,6-디플루오로-3-(4-히드록시부톡시)벤젠카르복스아미드
구성 22: (a) 메틸 4-브로모크로토네이트, K2CO3, DMF, 실온; (b) NaOH, IPA/H2O, 환류; (c) n-BuBr, K2CO3, DMF, 50℃; (d) H2, 5% Rh/C, BuOH, 실온.
Figure 112008073271293-PCT00166
실시예 179: 메틸 4-[3-(아미노카르보닐)-2,4-디플로오로펜옥시]-2-부테노에이트.
Figure 112008073271293-PCT00167
방법 B, 구성 2에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 수율 41%, 융점 122-123℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 272 [M+H]+, Rt = 2.80분.
4-[3-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로펜옥시]-2-부테노산.
Figure 112008073271293-PCT00168
이소프로판올(10 mg)과 H2O(20 ml)에 용해한 메틸 4-[3-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로펜옥시]-2-부테노에이트(1.25 g, 4.61 mmol, 1 당량)과 NaOH(0.75 g, 18.44 mmol, 4 당량)의 용액을 1시간동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각한후 혼합물을 농 HCl로 pH 1로 산성화한다. 백색 침전 고체를 여과하고 Et2O(50 ml)로 세척하여 568 mg의 화합물을 얻는다. 수율 48%, 융점 187-188℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 258 [M+H]+, Rt = 0.98분. 1N NMR분석에 따라 측정할 때 이는 비율(3:2) E:Z의 이성질체 혼합물이다. 수성상을 Et2O(2 x 50 ml)로 추출하고 조합된 추출물을 (Na2SO4)로 건조하고 감압하에 증발 건조하여 418 g의 엷은 오랜지색 고체를 얻는다. 수율 35%, 융점 127-128℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 258 [M+H]+, Rt = 0.99분. 1H-NMR분석에 따라 측정하면 이는 비율(3:40) E:Z의 이성질체 혼합물이다.
실시예 180: 부틸 4-[3-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로펜옥시]-2-부테노에이트.
Figure 112008073271293-PCT00169
4-[3-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로펜옥시]-2-부테노산, 이 성질체(3:2) E:Z의 혼합물(526 mg, 2 mmol, 1 당량)을 건성 DMF(5 ml), K2CO3(850 mg, 6 mmol, 3 당량)을 용해시키고 n-부틸브로마이드(0.23 ml, 2.1 mmol, 1.05 당량)을 가하고 반응 혼합물을 50℃에서 70시간동안 실온에서 1.5시간동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 H2O(50 ml)로 희석하고 EtOAc(3 x 40 ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 H2O(6 x 30 ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 감압하에 증발 건조한다. 오일상 잔재를 CH2Cl2와 MeOH/CH2Cl2로 용리하면서, 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 수율 57%, 364 mg의 화합물을 얻는다. 융점 <40℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 314 [M+H]+,Rt = 3.88분, 1H-NMR 분석에 따라 측정하면 이는 비율(5:7) E:Z의 이성질체 혼합물이다. 동일한 반응을 산(3:40) E:Z이성질체 혼합물로 행하며, 얻는 생성물은 비율(1:4) E:Z의 이성질체 혼합물로 측정된다.
실시예 181: 부틸 4-[3-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로펜옥시]부타노에이트.
Figure 112008073271293-PCT00170
4-[3-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로펜옥시]-2-부테노산(100 mg, 0.32 mmol)을 21시간동안 실온에서 H2하에 부탄올(5 ml)에서 5% Rh/C(5 mg)과 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이드 패드를 통하여 여과하고 CH2Cl2(3 x 5 ml)로 헹군다. 여액을 감압하에 증발 건조하여 88 mg의 원하는 생성물을 얻는다 .수율 87%, 융점53-55℃. HPLC-MS(방법 1): m/z 316 [M+H]+, Rt = 3.49분.
실시예 182-197(표 G)
실시예 182-197은 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 실시예 182, 190, 192, 193과 195는 방법 B, 구성 2에 따르고 실시예 183-189, 191, 194와 196-197은 방법 C, 구성 3에 따른다.
Figure 112008073271293-PCT00171
Figure 112008073271293-PCT00172
생성 화합물의 명칭표; 실시예 182-197:
실시예 화합물의 명칭
182 2,6-디플루오로-3-[(5-메틸-3-이소옥사졸일)메톡시]벤젠카르복스아미드
183 2,6-디플루오로-3-(2-푸릴메톡시)벤젠카르복스아미드
184 2,6-디플루오로-3-(3-푸릴메톡시)벤젠카르복스아미드
185 2,6-디플루오로-3-[(5-메틸-2-푸릴)메톡시]벤젠카르복스아미드
186 2,6-디플루오로-3-(2-티에닐메톡시)벤젠카르복스아미드
187 2,6-디플루오로-3-[(4-메틸-2-티에닐)메톡시]벤젠카르복스아미드
188 2,6-디플루오로-3-(3-티에닐메톡시)벤젠카르복스아미드
189 2,6-디플루오로-3-(1,3-티아졸-5-일메톡시)벤젠카르복스아미드
190 2,6-디플루오로-3-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤젠카르복스아미드
191 2,6-디플루오로-3-(1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤젠카르복스아미드
192 2,6-디플루오로-3-[(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)메톡시]벤젠카르복스아미드
193 2,6-디플루오로-3-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메톡시]벤젠카르복스아미드
194 2,6-디플루오로-3-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]벤젠카르복스아미드
195 2,6-디플루오로-3-[(3-메틸벤질)옥시]벤젠카르복스아미드
196 3-[(3-에톡시벤질)옥시]-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
197 2,6-디플루오로-3-[(6-메틸-2-피리딘일)메톡시]벤젠카르복스아미드
구성 23: (a) n-BuLi, Et2NH, THF; (b) NaIO4, MeOH; (c) NaBH4, MeOH; (d) PPh3, DIAD, Et3N, THF, 실온.
Figure 112008073271293-PCT00173
실시예 198: 2,6-디플루오로-3-[(2-메틸-4-피리딘일)메톡시]벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00174
방법 C, 구성 3에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 요구되는 구성단위, 4-히드록시메틸-2-메틸피리딘은 구성 23에 표시되어 있는 문헌 방법(Ragan, J.A., Jones, B.P., Meltz, C.N., Teixeira J.J.Jr.; Synthesis 2002, 483-486)에 따라 합성한다. 수율 34%, 융점185-186℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 279 [M+H]+, Rt = 2.50분.
실시예 199: 2,6-디플루오로-3-([1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일메톡시)벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00175
2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 방법 B, 구성 2에 따라 합성한다. 수율 8%, 융점 180-181℃, HPLS-MS(방법 1): m/z 306 [M+H]+, Rt = 2.30분.
실시예 200: 2,6-디플루오로-3-(2-퀴놀린일메톡시)벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00176
방법 B, 구성 2에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 수율 48%, 융점 216-218℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 315 [M+H]+, Rt = 3.43분.
실시예 201: 3-(1-벤조티오펜-5-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00177
방법 B, 구성 2에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 요구되는 구성단위, 5-(클로로메틸)-1-벤조티오펜은 판매되고 있는 1-벤조티오펜-5-일메탄올을 염화 티오닐로 염소화하여 합성한다. 수율 10%, 융점 146- 148℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 320 [M+H]+, Rt = 3.95분.
실시예 202-207(표 H)
실시예 202-207은 방법 C, 구성 3에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다.
Figure 112008073271293-PCT00178
Figure 112008073271293-PCT00179
생성 화합물의 명칭표; 실시예 202-207:
실시예 화합물 명칭
202 3-(1-벤조티오펜-3-일메톡시)-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
203 2,6-디플루오로-3-(이미다졸[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤젠카르복스아미드
204 3-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
205 2,6-디플루오로-3-[(5-메틸-1-벤조티오펜-2-일)메톡시]벤젠카르복스아미드
206 3-(1-벤조티오펜-2-일메톡시)-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
207 3-(1-벤조푸란-2-일메톡시)-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
[5-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]메탄올
Figure 112008073271293-PCT00180
피리딘(0.37 ml, 4.72 mmol, 1.5 당량)과 계속하여 플루오로화 시아누르(0.53 ml, 6.3 mmol, 2 당량)를 CH2Cl2(16 ml)에 용해한 판매되고 있는 5-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-카르복실산(776 mg, 3.15 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 가하고, N2하에 -20 내지 -10℃에서 유지한다. 시아누르산의 침전이 일어나고 반응의 진행에 따라 점진적으로 증가한다. 혼합물을 -20 내지 -10℃에서 2시간동안 교반한 후, 얼음-냉수를 100 ml CH2Cl2와 함께 가한다. 용해되지 않은 고체를 여별하고; 여액으로부터 유기상을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(50 ml)로 한번 이상 추출한다. 조합된 유기층을 얼음-냉수 (50 ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 작은 체적(15 ml)으로 감압하에 농축한다. BaBH4(240 mg, 6.3 mmol, 2 당량)을 일부씩 가하고, 다음 MeOH(6.5 ml)를 실온에서 15분이상 적가한다. 반응 혼합물을 1N H2SO4로 중화하고 유기용매를 감압하에 증발시킨다. 잔재를 EtOAc(80 ml)와 물(40 ml)에 용해시키고; 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc(2 x 60 ml)로 추출한다. 조합된 유기층을 1N H2SO4와 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔재를 용리액으로 EtOAc/헥산(10-20%, 기울기)을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크 로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 400 mg(수율 54.6%)의 원하는 생성물을 나타낸다. HPLC-MS(방법 1)로 Rt=4.02분으로 하나의 정점을 나타내며, 그러나 이온화는 하지 않는다.
실시예 208: 2,6-디플루오로-3-[5-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]메톡시벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00181
방법 C, 구성 3에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드와 [5-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]메탄올로부터 합성한다. 수율 3%, 융점 150-152℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 386 [M-H]-, Rt = 4.39분.
실시예 209-217(표 I)
실시예 209-217은 방법 B, 구성 2에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다.
Figure 112008073271293-PCT00182
Figure 112008073271293-PCT00183
Figure 112008073271293-PCT00184
생성 화합물의 명칭표; 실시예 209-217:
실시예 화합물 명칭
209 3-(1,3-벤조옥사졸-2-일메톡시)-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
210 3-[(5-클로로-1,3-벤조옥사졸-2-일)메톡시]-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
211 2,6-디플루오로-3-[(6-메틸-1,3-벤조옥사졸-2-일)메톡시]벤젠카르복스아미드
212 2,6-디플루오로-3-[(5-메틸-1,3-벤조옥사졸-2-일)메톡시]벤젠카르복스아미드
213 3-[5-(tert-부틸)-1,3벤조옥사졸-2-일]메톡시-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
214 2,6-디플루오로-3-[(5-니트로-1,3-벤조옥사졸-2-일)메톡시]벤젠카르복스아미드
215 3-(1,3-벤조티아졸-2-일메톡시)-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
216 2,6-디플루오로-3-[(5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메톡시]벤젠카르복스아미드
217 2,6-디플루오로-3-[(5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일)메톡시벤젠카르복스아미드
5-클로로-2-(클로로메틸)-1,3-벤조티아졸.
Figure 112008073271293-PCT00185
4-클로로-2-아미노-벤조티올(4.05 g, 25.4 mmol, 1 당량)과 2-클로로-1,1,1-트리메톡시 에탄(5.0 ml, 37 mmol, 1.45 당량)을 2시간동안 60℃에서 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 디에틸 에테르(10 ml)로 분쇄한다. 용해되지 않고 고체를 여과하고 Et2O와 펜탄으로 헹구면 1.54 g (28% 수율)의 원하는 생성물을 얻는다. 모액을 증발 건조하고, 오렌지색 고체 잔재를 Et2O(50 ml)에 용해시키고, 1N HCl(25 ml), 물(25 ml), 5% NaHCO3 수용액(25 ml)과 염수(25 ml)로 연속적으로 세척한다. 유기층을 건조하고 (MgSO4) 감압하에 소체적으로 증발시킨다. 침전된 고체를 여과하고 Et2O와 펜탄으로 세척하여, 이차 분획의 원하는 생성물 1.88 g(34% 수율)을 얻는다. 전체수율 62%, 융점 102-104℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 260 [M+H+CH3CN]+, Rt = 4.52분.
실시예 218-221(표 J)
실시예 218-221은 방법 B, 구성 2에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드와 5-클로로-2-(클로로메틸)-1,3-벤조티아졸로 합성한다.
Figure 112008073271293-PCT00186
Figure 112008073271293-PCT00187
생성 화합물의 명칭표; 실시예 218-221:
실시예 화합물 명칭
218 3-[(5-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)메톡시]-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
219 3-[(5-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)메톡시]-2-플루오로벤젠카르복스아미드
220 6-클로로-3-[(5-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)메톡시]-2-플루오로벤젠카르복스아미드
221 2-클로로-3-[(5-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)메톡시]-6-플루오로벤젠카르복스아미드
구성 24: (a) K2CO3, NaI, DMF, 60℃; (b) 농 H2SO4, H2O, 40℃
Figure 112008073271293-PCT00188
2-[(5-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)메톡시]이소니코티노니트릴.
Figure 112008073271293-PCT00189
2-히드록시-4-시아노-피리딘(240 mg, 2 mmol, 1 당량)을 DMF(6 ml)에 용해 시키고, K2CO3(415 mg, 3 mmol, 1.5 당량)과 Nal(60 mg, 0.4 mmol, 0.2 당량)을 가하고 혼합물을 10분동안 실온에서 교반한다. 5-클로로-2-(클로로메틸)-1,3-벤조티아졸(436 mg, 2 mmol, 1 당량)을 가하고 반응 혼합물을 3시간동안 60℃에서 하룻밤 실온에서 교반한다. H2O를 가하여, 갈색 고체를 침전시키고, 이를 여과하고, H2O로 헹구고 건조하고 CH3CN으로 재결정한다. 수율 280 mg(46%), 융점 224-227℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 302 [M+H]+, Rt = 3.80분. 13C-NMR 분석으로 N-알킬화 유도체를 확인한다(구성 24). DMF-H2O 모액을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 EtOAc/헥산(10%-100% 기울기)으로 용리하면서, 실리카로 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면, 45 mg (7.5% 수율)의 갈색 고체를 얻는다. HPLC-MS(방법 1): m/z 302 [M+H]+, Rt = 4.86분. 13C-NMR 분석하여, 원하는 O-알킬화 유도체를 확인한다(구성 24).
실시예 222: 2-[(5-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)메톡시]이소니코틴아미드.
Figure 112008073271293-PCT00190
2-[(5-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)메톡시]이소니코티노니트릴(40 mg, 0.13 mmol)을 농 H2SO4(0.36 ml)에 용해시키고 용액을 강하게 교반하면서 40℃에서 가열한다. 물(50 ml)을 적가하고 혼합물을 3시간동안 40℃에서 교반한다. -5℃로 냉각한 후, 분쇄된 얼음(25 ml)을 강하게 교반하면서 빠르게 가하고, 혼합물을 2시간이상 실온에서 교반한다. 암모니아 용액(pH 10)을 가하고, 침전된 고체를 여과하고, H2O로 헹구고 건조한다. 갈색 고체를 EtOAc로 용리하면서, 제조 TLC하여 정제하면, 20 mg(47% 수율)을 얻는다. 융점 220-222℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 320 [M+H]+, Rt = 3.76분.
구성 25: (a) KOH, 2-메톡시-에탄올: H2O(1:1), 환류; (b) ClCH2C(OCH3)3; (c) K2CO3, Nal, DMF, 60℃.
Figure 112008073271293-PCT00191
2-(클로로메틸)-4-에틸-1,3-벤조티아졸.
Figure 112008073271293-PCT00192
(방법 J) 2-메톡시-에탄올(9 ml)과 H20(9 ml)에 용해한 4-에틸-1,3-벤조티아졸-2-아민(1.0 g, 5.6 mmol, 1 당량)과 KOH(7.4 g, 112.2 mmol, 20 당량)의 용액을 20시간동안 환류하에서 N2하에 교반하고, 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(150 ml)에 붓고 CH2Cl2(2 x 40 ml)로 추출한다. 수성상을 농 HCl으로 중화시키고 다시 CH2Cl2(3 x 70 ml)로 추출한다. 조합된 중성 추출물을 물(2 x 60 ml)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 감압하에 증발 건조한다. 황색-녹색 반-고체 잔재(790 mg)를 2-클로로-1,1,1-트리메톡시 에탄(1.62 g, 10.4 mmol)과 혼합하고 혼합물을 4시간동안 60℃에서 N2하에 교반한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 갈색 액체 잔재를 CH2Cl2/헥산(10%와 50%)으로 용리하면서, 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피하여 황색 액체(406 mg, 2단계 이상 34% 수율)를 얻는다. HPLC-MS(방법 1): m/z 212 [M+H]+, Rt = 5.00분.
실시예 223: 3-[(4-에틸-1,3-벤조티아졸-2-일)메톡시]-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00193
방법 B, 구성 2에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드와 2-(클로로메틸)-4-에틸-1,3-벤조티아졸로부터 합성한다. 수율 17%, 융점 184-186℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 349 [M+H]+, Rt = 4.16분.
2-(클로로메틸)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸
Figure 112008073271293-PCT00194
방법 J, 구성 25에 따라 판매되고 있는 6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민으로 합성한다. 이는 다음 단계에서 그대로 사용한다.
실시예 224: 2,6-디플루오로-3-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)메톡시]벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00195
방법 B, 구성 2에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드와 2-(클로로메틸)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸로부터 합성한다. 수율 19%, 융점 190-192℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 351 [M+H]+, Rt = 3.50분.
구성 26: (a) BrCH2CN, K2CO3, Nal, DMF, 60℃; (b) KOH, 2-메톡시-에탄올:H2O(1:1), 환류.
Figure 112008073271293-PCT00196
실시예 225: 3-(시아노메톡시)-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
Figure 112008073271293-PCT00197
방법 B, 구성 2에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 수율 86%, 융점 122-123℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 213 [M+H]+, Rt = 1.97분.
실시예 226: 3-[(4-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)메톡시]-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00198
(방법 K) H2O(25 ml)에 용해한 KOH(15.15 g, 270 mmol, 20 당량) 용액을 2- 메톡시-에탄올(25 ml)에 용해한 4-클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민(2.5 g, 13.5 mmol, 1 당량)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 하룻밤 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 H2O(200 ml)로 희석하고, 5N HCl 용액으로 pH 4로 산성화하고 CH2Cl2(3x150 ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수(100 ml)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 감압하에 농축하여 건조하면 1.5 g(70% 수율)을 얻는다. 이 조 잔재, 167 mg(1.05 mmol 추정)를 3-(시아노메톡시)-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드(150 mg, 0.7 mmol)와 혼합하고, 혼합물을 2시간동안 N2하에 예열된 오일 바스에서 120℃하에 교반하고, EtOH(2 ml)를 가하고 반응 혼합물을 2시간 더 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과하고, EtOH로 세척하고 EtOAc/펜탄으로 재결정하여 담황색 고체로서 원하는 생성물, 62 mg(둘째 단계에서 25% 수율)을 얻는다. HPLC-MS(방법 1): m/z 355 [M+H]+, Rt = 3.75분.
실시예 227: 3-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)메톡시]-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00199
방법 K, 구성 26에 따라, 6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민과 3-(시아노메톡 시)-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드로 합성한다. 수율 38%(둘째 단계), 융점 190-191℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 355 [M+H]+, Rt = 3.85분.
실시예 228: 2,6-디플루오로-3-[(4-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)메톡시]벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00200
방법 K, 구성 26에 따라, 4-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민과 3-(시아노메톡시)-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드로 합성한다. 수율 36%(둘째 단계), 융점 201-202℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 335 [M+H]+, Rt = 3.79분.
실시예 229: 2,6-디플루오로-3-[(6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)메톡시]벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00201
6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민과 3-(시아노메톡시)-2,6-디플루오로벤젠카르 복스아미드로부터 방법 K, 구성 26에 따라 합성한다. 수율 17%(둘째 단계), HPLC-MS(방법 1): m/z 335 [M+H]+, Rt = 3.70분.
실시예 230: 2,6-디플루오로-3-[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]메톡시벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00202
방법 K, 구성 26에 따라 6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민과 3-(시아노메톡시)-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 수율 34%(둘째 단계), 융점 174-175℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 405 [M+H]+, Rt = 4.14분.
6-프로필-1,3-벤조티아졸-2-아민.
Figure 112008073271293-PCT00203
빙 AcOH(18.5 ml)에 용해한 Br2(3.8 ml, 74 mmol, 2 당량)의 용액을 빙 AcOH(110 ml)에 용해한 4-프로필아민(5.0 g, 37 mmol, 1 당량)과 티오시안산 암모늄(5.63 g, 74 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 <25℃에서 적가하고, 생성 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고, H2O(700 ml)로 희석하고, EtOAc(2 x 250 ml)로 추출한다. 수성층을 암모니아 수용액으로 pH 10으로 알카리화하고, 조합된 알카리성 추출물을 H2O(2 x 200 ml)로 세척하고, 건조하고 감압하에 증발 건조하여 백색 고체로서 원하는 생성물 2.34 g(33% 수율)을 얻는다. HPLC-MS(방법 1): m/z 193 [M+H]+, Rt = 3.92분.
실시예 231: 2,6-디플루오로-3-[(6-프로필-1,3-벤조티아졸-2-일)메톡시]벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00204
방법 K, 구성 26에 따라, 6-프로필-1,3-벤조티아졸-2-아민과 3-(시아노메톡시)-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드로부터 합성한다. 수율 18%(둘째 단계), 융점 173-175℃. HPLC-MS(방법 1): m/z 363 [M+H]+, Rt = 4.35분.
구성 27: (a) NBS, α,α'-아조이소부티로니트릴, CCl4; (b) K2CO3, DMF, 60℃; (c) 4-피리딘 붕산, Na2CO3, Pd(PPh3)4, 디옥산.
Figure 112008073271293-PCT00205
5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-벤조티아졸.
Figure 112008073271293-PCT00206
N-브로모석신이미드(4.45 g, 25 mmol, 1.4 당량)와 계속하여 α,α'-아조이소부티로니트릴(110 mg, 0.7 mmol, 0.04 당량)을 CCl4(110 ml)에 용해한 5-브로모-2-메틸-벤조티아졸(4.07 g, 17.85 mmol, 1 당량)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 24시간동안 환류하에 교반한다. 냉각한 후, 석신이미드를 여과하여 제거하고 CCl4(100 ml)로 헹군다. 여액을 감압하에 증발 건조하고 오렌지색 고체 잔재를 CH2Cl2/헥산(20%-70% 기울기)으로 용리하면서, 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 원하는 생성물, 2.15 g(39% 수율)을 얻는다. 융점 116-117, HPLC-MS(방법 1): m/z 308 [M+H]+, Rt = 4.84분. 또한 반응에서 1.40 g(20% 수율)의 부산물, 5-브로모-2-디브로모메틸-벤조티아졸은 물론 0.89 g(22%)의 미반응 출발물질도 얻는다.
3-[(5-브로모-1,3-벤조티아졸-2-일)메톡시]-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00207
방법 B, 구성 2에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드와 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-벤조티아졸로 합성한다. 수율 81%, 융점 244-246℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 399, 401 [M+H]+, Rt = 3.98분.
실시예 232: 2,6-디플루오로-3-[5-(4-피리딘일)-1,3-벤조티아졸-2-일]메톡시벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00208
3-[(5-브로모-1,3-벤조티아졸-2-일)메톡시]-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드(168 mg, 0.42 mmol, 1 당량), 4-피리딘 붕산(98 mg, 0.63 mmol, 1.5 당량)과 2M Na2CO3 수용액(0.42 ml, 0.82 mmol, 2 당량)의 혼합물을 디옥산(3.5 ml)에 현탁시키고, 혼합물을 탈기하고 N2를 분무한다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 촉 매(37 mg, 0.031 mmol, 0.075 당량)를 가하고, 반응 혼합물을 12시간동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각한 후, H2O로 희석하고 침전된 고체를 여과하고, H2O, IMS, IMS/Et2O와 Et2O로 헹군다. CH3CN으로 재결정하여 회백색 고체로서 원하는 생성물 47 mg(28% 수율)을 얻는다. 융점 255- 258℃. HPLC-MS: m/z 398 [M+H]+, Rt = 3.28분.
실시예 233-241(표 K)
실시예 233-241에서는 방법 B, 구성 2에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로 합성한다.
Figure 112008073271293-PCT00209
Figure 112008073271293-PCT00210
Figure 112008073271293-PCT00211
생성 화합물의 명칭표; 실시예 233-241:
실시예 화합물 명칭
233 2,6-디플루오로-3-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤젠카르복스아미드
234 3-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메톡시-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
235 2,6-디플루오로-3-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)메톡시]벤젠카르복스아미드
236 2,6-디플루오로-3-[2-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-4-일]메톡시벤젠카르복스아미드
237 3-[(2-아닐리노-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
238 2,6-디플루오로-3-[(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시]벤젠카르복스아미드
239 2,6-디플루오로-3-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]벤젠카르복스아미드
240 2,6-디플루오로-3-[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]벤젠카르복스아미드
241 2,6-디플루오로-3-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시벤젠카르복스아미드
실시예 242: 2,6-디플루오로-3-[3-(4-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일] 메톡벤젠카르복스아미드.
Figure 112008073271293-PCT00212
(방법 L) 삼브롬화 붕소 용액(CH2Cl2에서 1.0 M, 1.5 ml, 1.5 mmol, 2 당량)을 N2하에 실온에서 CH2Cl2(5 ml)에 현탁시킨 2,6-디플루오로-3-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시벤젠카르복스아미드(272 mg, 0.75 mmol, 1 당량)의 교반된 현탁액에 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하고 물(20 ml)에 붓는다. CH2Cl2 가하고 두상의 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 백색의 불용해 고체를 여과하고, 물과 Et2O로 세척하여 170 mg(65% 수율)을 얻는다. 융점 209-210℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 348 [M+H]+, Rt = 3.00분.
실시예 243-250(표 L)
실시예 243-250에서는 방법 B, 구성 2에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다.
Figure 112008073271293-PCT00213
Figure 112008073271293-PCT00214
Figure 112008073271293-PCT00215
생성 화합물의 명칭표; 실시예 243-250:
실시예 화합물 명칭
243 2,6-디플루오로-3-(3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일메톡시)벤젠카르복스아미드
245 2,6-디플루오로-3-(3-[4-(플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시벤젠카르복스아미드
246 3-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
247 2,6-디플루오로-3-[3-(4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시벤젠카르복스아미드
248 2,6-디플루오로-3-[3-(4-이소프로필페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시벤젠카르복스아미드
249 3-(3-[4-tert-부틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일메톡시)-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
250 3-[3-(4-에틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
구성 28: (a) (BoC)2O, Et3N, DMAP, THF; (b) K2CO3, NaI, DMF, 실온; (c) 4N HCl, 디옥산, 실온
Figure 112008073271293-PCT00216
tert -부틸 N-4-[5-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐카르바메이트.
Figure 112008073271293-PCT00217
4-[5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아닐린(950 mg, 4.53 mmol, 1 당량), Et3N(0.20 ml, 5.44 mmol, 1.2 당량)과 디메틸아미노피리딘(촉매)의 용액에 Boc 무수물(1.04 g, 4.75 mmol, 1.05 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 3일동안 실온에서 적가한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔재를 Et2O로 분쇄하고 고체를 여과하여 제거한다. 여액을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 EtOAc/헥산(20%)으로 용리하면서, 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면, 크림색 고체 780 mg(55% 수율)을 얻는다. 순도 약 70%, HPLC-MS(방법 1): m/z 308 [M-H]+, Rt = 4.72분. 이는 다음 단계에서 더이상 정제하지 않고 사용한다.
tert -부틸 N-[4-(5-[3-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로펜옥시]메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]카르바메이트.
Figure 112008073271293-PCT00218
방법 B, 구성 2에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록시벤젠카르복스아미드와 tert -부틸 N-4-[5-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐카르바메이트로부터 실온에서 합성한다. 수율 42%, 융점 165-166℃, HPLC-MS(방법 1): m/z 447 [M+H]+, Rt = 4.10분.
실시예 251: 3-[3-(4-아미노페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드 염산염.
Figure 112008073271293-PCT00219
tert-부틸 N-[4-(5-3-(아미노카르보닐)-1,2-디플루오로펜옥시]메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]카르바메이트(300 mg, 0.67 mmol, 1 당량)를 디옥산(7 ml, 28 mmol, 42 당량)에서 4N HCl에 용해시키고, 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔재를 건성 Et2O로 분쇄하고, 형성된 고체를 여과하고 건성 Et2O로 헹군다. 조 생성물(200 mg)을 EtOH(2 ml)에 용해시키고 Et2O 용액(0.3 ml)과 건성 Et2O에서 2N HCL로 분쇄하다. 백색 고체를 여과하고 건성 Et2O로 세척하면, 110 mg의 원하는 생성물(43% 수율)을 얻는다. HPLC-MS(방법 1): m/z 347 [M+H-HCI]+, Rt = 2.98분.
실시예 252-266(표 M)
실시예 252, 254-256과 258-266을 방법 B, 구성 2에 따라 2,6-디플루오로-3-히드록실벤젠카르복스아미드로부터 합성하고, 실시예 253과 257은 방법 L에 따라 2,6-디플루오로-3-[3-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시벤젠카르복스아미드로부터 합성한다.
Figure 112008073271293-PCT00220
Figure 112008073271293-PCT00221
Figure 112008073271293-PCT00222
Figure 112008073271293-PCT00223
Figure 112008073271293-PCT00224
Figure 112008073271293-PCT00225
생성 화합물의 명칭표; 실시예 252-266:
실시예 화합물 명칭
252 2,6-디플루오로-3-[3-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시벤젠카르복스아미드
252a 2,6-디플루오로-3-[3-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시벤젠카르복스아미드
253 2,6-디플루오로-3-[3-(2-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시벤젠카르복스아미드
254 3-[3-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
255 3-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시-2,6-디플루오로벤젠카르 복스아미드
256 2,6-디플루오로-3-[3-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시벤젠카르복스아미드
257 2,6-디플루오로-3-[3-(3-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시벤젠카르복스아미드
258 2,6-디플루오로-3-[3-(3-트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일메톡시)벤젠카르복스아미드
259 2,6-디플루오로-3-[3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시벤젠카르복스아미드
260 3-[3-(2,6-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
261 3-[3-(2,4-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
262 2,6-디플루오로-3-[3-(3-피리딘일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시벤젠카르복스아미드
263 2,6-디플루오로-3-[3-(4-메틸펜옥시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일메톡시)벤젠카르복스아미드
264 3-[3-(2,6-디클로로펜옥시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일메톡시)-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
265 3-[3-(4-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
266 3-[(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시]-2,6-디플루오로벤젠카르복스아미드
구성 29: (a) NH2OH.HCl, NaOH, EtOH; (b) 브로모아세틸 브로마이드, (c) K2CO3, DMF.
Figure 112008073271293-PCT00226
4-클로로-N-히드록실-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00227
EtOH(250 ml)에 용해한 4-클로로벤조니트릴(10.0 g, 73.0 mmol)의 용액에 염화수소산 히드록실아민(5.03 g, 73.0 mmol)과 NaOH(2.90 g, 73.0 mmol)을 가한다. 생성한 반응 혼합물을 15시간동안 환류한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 혼합물을 농축하고, EtOH를 가하고, 여과한다. 여액을 진공에서 증발시키고 다음 단계에서 이와같이 사용한다(조수율 12.0 g, 66%).
5-브로모메틸-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸
Figure 112008073271293-PCT00228
브로모아세틸 브로마이드(1.50 ml, 17.58 mmol)를 4-클로로-N-히드록시-벤즈아미드(1.0 g, 5.86 mmol)와 K2CO3(3.18 g, 23.44 mmol)에 가한다. 반응 혼합물을 15분동안 100℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(100 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(60-120 M, 1% EtOAc-헥산)상에서 정제하면 백색 고체의 원하는 생성물(0.44 g, 28%)을 얻는다.
실시예 267-270(표 N)
실시예 267-270의 화합물을 다음 일반 공정에 따라 합성한다: 2 ml의 무수 DMF에 용해한 5-브로모메틸-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸(A)의 용액에 반응물(B)과 탄산 칼륨(C)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 24시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(45:55)을 사용하여 실리카(230~400 M)에 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 생성 화합물을 얻는다.
표 N
Figure 112008073271293-PCT00229
Figure 112008073271293-PCT00230
구성 30: (a) 2-벤질옥시-티오아세트아미드, DMF; (b) BBr3, DCM, (c) PBr3, 톨루엔, (d) 해당 페놀
Figure 112008073271293-PCT00231
2-벤질옥시메틸-4-(4-클로로-페닐)-티아졸
Figure 112008073271293-PCT00232
3 ml의 DMF에 용해한 2-벤질옥시-티오아세트아미드(3.Og, 16.57 mmol)의 용액에 2-브로모-1-(4-클로로-페닐)에탄온(3.0 g, 12.87 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 24시간동안 130℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(25 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(230-400 M, 2% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 생성물(2.0 g, 49%)을 얻는다. 또한 해당하는 시아노 유도체도 동일한 일반 방법으로 제조한다.
[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-메탄올
Figure 112008073271293-PCT00233
25 ml의 DCM에 용해한 2-벤질옥시메틸-4-(4-클로로-페닐)-티아졸(2.Og, 6.34 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각한 다음 BBr3(2.38 ml, 25.3 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 25℃에 교반하고, 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), NaHCO3(20 mL)을 0℃에서 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(60-120 M, 40% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 생성물(0.8g, 57%)을 얻는다. 또한 해당하는 시아노 유도체도 동일한 일반 방법으로 제조한다.
2-브로로메틸-4-(4-클로로-페닐)-티아졸
Figure 112008073271293-PCT00234
10 ml의 톨루엔에 용해한 [4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-메탄올(0.8Og1 3.55 mmol)의 용액에 PBr3(0.51 ml, 5.33 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 질소 분위기하에 20분동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(25 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(0.17 g, 17%)을 얻는다. 또한 해당하는 시아노 유도체도 동일한 일반 방법으로 제조한다.
실시예 271-276(표 O)
실시예 271-276의 화합물은 다음 일반 공정에 따라 합성한다: 무수 DMF에 용해한 반응물(A)의 용액에 반응물(B)와 탄산 칼륨(C)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 24시간동안 25℃에서 교반하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산을 사용하여 실리카(60-120 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 생성 화합물을 얻는다.
표 O
Figure 112008073271293-PCT00235
Figure 112008073271293-PCT00236
Figure 112008073271293-PCT00237
Figure 112008073271293-PCT00238
구성 31: (a) 티오아세트아미드, DMF; (b) NBS, CCl4 (c) 2,6-디플루오로-3-히드록시벤즈아미드, K2CO3, DMF (d) 해당하는 붕산, 수주키 또는 스틸리 조건, (e) CuCN, 피리딘.
Figure 112008073271293-PCT00239
4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸
Figure 112008073271293-PCT00240
티오아세트아미드(16.O g, 213 mmol)와 2-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-에탄온(4.0 g, 17.5 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 24시간동안 140℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(100 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 100 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(230-400 M, 1% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 생성물(2.5 g, 69%)을 얻는다.
5-브로모-2-브로모메틸-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸
Figure 112008073271293-PCT00241
CCl4(20 ml)에 용해한 4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸(5.0, 24.3 mmol)의 용액에 NBS(7.43 g, 41.74 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 질소 분위기하에 2시간동안 100℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 1% 초산에틸/헥산을 사용하여 실리카(230-400 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 원하는 생성물(3.0 g, 34%)을 얻는다.
3-[5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00242
15 ml의 무수 DMF에 용해한 5-브로모-2-브로모메틸-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸(0.50 g, 1.37 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로-3-히드록시-벤즈아미드(0.23 g, 1.37 mmol)와 탄산 칼륨(0.75 g, 5.43 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 24시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(30:70)을 사용하여 실리카(60-120 M)상에서 컬럼 크 로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(0.30 g, 48%)을 얻는다.
실시예 277-287(표 P)
실시예 277-287의 화합물은 다음 일반 공정에 따라 합성한다: 5 ml의 무수 DMF와 물(2.5 ml)에 용해한 3-[5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드(A)의 용액에 반응물(B)과 인산 칼륨(C)을 가한다. 반응 혼합물을 10분동안 탈기한 다음 디클로로비스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(Ⅱ)(D)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 12시간동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(25 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(45% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 생성 화합물을 얻는다.
표 P
Figure 112008073271293-PCT00243
Figure 112008073271293-PCT00244
Figure 112008073271293-PCT00245
Figure 112008073271293-PCT00246
Figure 112008073271293-PCT00247
Figure 112008073271293-PCT00248
실시예 288: 2,6-디플루오로-3-[4'-(4-메톡시-페닐)-[4,5']비티아졸일-2'-일메톡시]-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00249
5 ml의 무수 DMF에 용해한 3-[5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.20 g, 0.043 mmol)의 용액에 4-트리부틸스탄닐 티아졸(0.16 g, 0.43 mmol)을 가하고 10분동안 반응 혼합물을 탈기한다. 테트라키스(트리페닐포스민) 팔라듐(O) (0.05 g, 0.043 mmol)을 가한 다음 반응 혼합물을 질소 분위기하에 12시간동안 100℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(25 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 화합물을 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 증발 건조한다. 화합물을 용리액으로 초산에틸/헥산(40:60)을 사용하여 실리카(230-400 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(0.072g, 36%)을 얻는다. 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz): δ 3.80 (s, 3H), 5.56 (S, 2H), 7.01 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.90 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H) and 9.18 (s, 1H). MS ES+ (460.32), HPLC (방법 II) Rt = 16.37분.
실시예 289: 3-[5-시아노-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00250
피리딘(4.0 ml)에 용해한 3-[5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.20 g, 0.43 mmol)의 용액에 CuCN(0.19 g, 2.19 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 마이크로파로 150℃로 가열한다. 반응이 완료된 후, pH를 1N HCI 용액으로 3-4로 조정하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(60-120 M, 45% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 갈색 고체의 원하는 생성물(0.02 g, 11%)을 얻는다. 1H NMR (DMSOd6, 400MHz): δ 3.79 (s, 3H), 5.67 (s, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 8.03 (d, J= 8.80 Hz, 2H) and 8.19 (br s, 1H). MS ES+ (402.07), HPLC (방법 I) Rt = 16.60분.
구성 32: (a) Zn/초산; (b) BBr3/DCM
Figure 112008073271293-PCT00251
2,6-디플루오로-3-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00252
50 ml의 초산에 용해한 3-[5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드(2.0 g, 4.37 mmol)의 용액에 Zn 미분(2.0 g)을 가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(100 ml)을 가하고, NaOH 용액으로 pH를 8-9로 조정하고 초산에틸(3 x 150 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 백색 고체의 원하는 생성물(0.8 g, 50%)을 얻는다.
실시예 290: 2,6-디플루오로-3-[4-(4-히드록시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00253
150 ml의 DCM에 용해한 2,6-디플루오로-3-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-벤즈아미드(0.20 g, 0.53 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각한 다음 BBr3(0.2ml, 2.14 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 25℃에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), NaHCO3(20 ml) 용액을 0℃에서 가하고, 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 여과하고, 농축하고, 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(50:50)을 사용하여 실리카(60-120 M)상에 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 담황색 고체로서 제목의 화합물을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.55 (s, 2H), 6.83(d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.88 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H) and 9.64 (br s, 1 H). MS ES+(363.25), HPLC (방법 I) Rt = 14.57분.
구성 33: (a) 티오아세트아미드; (b) NBS; (c) 2,6-디플루오로-3-히드록시 벤즈아미드, K2CO3, DMF.
Figure 112008073271293-PCT00254
4-(2-메틸-티아졸-4-일)-벤조니트릴
Figure 112008073271293-PCT00255
화합물은 4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸(구성 31)의 제조에 기술되어 있는 일반 방법에 따라 제조한다.
4-(5-브로모-2-브로모메틸-티아졸-4-일)-벤조니트릴
Figure 112008073271293-PCT00256
화합물은 5-브로모-2-브로모메틸-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸(구성 31)의 제조에 기술되어 있는 일반 방법에 따라 제조한다.
실시예 291: 3-[5-브로모-4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00257
5 ml의 무수 DMF에 용해한 4-(5-브로모-2-브로모메틸-티아졸-4-일)-벤조니트릴(0.43 g, 1.20 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로-히드록시-벤즈아미드(0.20 g, 1.20 mmol)와 탄산 칼륨(0.58 g, 4.20 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 24시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고, 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(30:70)을 사용하여 실리카(60-120 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(0.35 g, 66%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.57 (s, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.0 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 8.10 (d, J= 8.40 Hz, 2H) and 8.17 (br s, 1H). MS ES+(450.09), HPLC (방법 I) Rt = 16.127분.
구성 34: (a) NH2OH.HCl, NaOH, EtOH; (b) 브로모아세틸 브로마이드, (c) K2CO3, DMF.
Figure 112008073271293-PCT00258
트리플루오로메톡시 페닐-N-히드록시-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00259
EtOH(20 ml)에 용해한 4-트리플루오로메톡시벤조니트릴(1.0 g, 5.0 mmol)의 용액에 염화수소산 히드록실아민(0.365 g, 5.0 mmol)과 NaOH(0.212 g, 5.0 mmol)을 가하고, 생성한 반응 혼합물을 15시간동안 환류시킨다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 혼합물을 농축하고, EtOH를 가하고 여과한다. 여액을 진공하에 증발시키고 이를 다음 단계에서 사용한다(조 생성물 수율 12.0 g, 66%).
5-브로모메틸-3-(트리플루오로 메톡시 페닐)-[1,2,4]옥사디아졸
Figure 112008073271293-PCT00260
브로모아세틸 브로마이드(2.0 ml, 23.12 mmol)를 트리플루오로메톡시-N-히드록시-벤즈아미드(0.40 g, 5.86 mmol)와 K2CO3(0.87 g, 6.0 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 15분동안 100℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(100 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(60-120 M, 3% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 백색 고체의 원하는 생성물(0.25 g, 43%)을 얻는다.
실시예 292: 3-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-2-플루오로-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00261
2.5 ml의 무수 DMF에 용해한 5-브로모메틸-3-(트리플루오로메틸페닐)-[1,2,4]옥사디아졸(0.24 g, 1.0 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로-3-히드록시 벤즈아미드(0.18 g, 1.0 mmol)와 탄산 칼륨(0.516 g, 3.7 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 24시간동안 25℃에서 교반하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발 건 조하고 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(50:50)을 사용하여 실리카(60-120 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(0.090 g, 20%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.71 (s, 2H), 7.15 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.91 (br s, 1H), 8.15 (d, J= 8.40 Hz, 2H) and 8.18 (br s, 1H). MS ES+(416.28), HPLC (방법 I) Rt = 16.79분.
구성 35:
Figure 112008073271293-PCT00262
4-클로로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸(일반 방법)
Figure 112008073271293-PCT00263
톨루엔(5 ml)에 용해한 1,3-디클로로아세톤(0.504 g, 3.90 mmol)의 용액에 4-메톡시 벤즈아미드(0.30 g, 1.90 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증류 건조하고 잔재를 실리카 겔(230-400 M, 15% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 생 성물(0.37 g, 83%)을 얻는다.
실시예 293: 2,6-디플루오로-3-[2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00264
2 ml의 무수 DMF에 용해한 4-클로로메틸-2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸(0.100 g, 0.4mmol)의 용액에 2,6-디플루오로-3-히드록시-벤즈아미드(0.077 g, 0.40 mmol)와 탄산 칼륨(0.216 g, 1.50 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 증발 건조하고 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(50:50)을 사용하여 실리카(60-120 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(0.044 g, 27%)을 얻는다. 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz): δ 4.01 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.93 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 8.13 (br s, 1H) and 8.25 (s, 1H). MS ES+(361.16), HPLC (방법 I) Rt = 15.47분.
실시예 294: 3-[2-(4-클로로-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00265
2 ml의 무수 DMF에 용해한 4-클로로메틸-2-(4-클로로-페닐)-옥사졸(0.20 g, 0.87 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로-3-히드록시-벤즈아미드(0.15 g, 0.78 mmol)와 탄산 칼륨(0.363 g, 2.60 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 24시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증류 건조하고 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(50:50)을 사용하여 실리카(60-120 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(0.10 g, 31%)을 얻는다. 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz): δ 5.14 (s, 2H), 7.12 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.63 (d, J= 8.40, 2H), 7.85 (br s, 1H), 8.0 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 8.13 (br s, 1H) and 8.36 (s, 1H). MS ES+(365.13), HPLC (방법 I) Rt = 16.36분.
실시예 295: 2,6-디플루오로-3-(2-p-톨일-옥사졸-4-일메톡시)-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00266
2 ml의 무수 DMF에 용해한 4-클로로메틸-2-p-톨일-옥사졸(0.10 g, 0.50 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로-3-히드록시-벤즈아미드(0.08 g, 0.50 mmol)과 탄산 칼륨(0.233g, 1.50 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 24시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(50:50)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(0.03 g, 18%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.37 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.88 (m, 3H), 8.12 (br s, 1H) and 8.29 (s, 1H). MS ES+(345.24), HPLC (방법 I) Rt = 16.07분.
구성 36:
Figure 112008073271293-PCT00267
2-(4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-옥사졸(일반 방법)
Figure 112008073271293-PCT00268
3-클로로-2-부탄온(2.1g, 10.0 mmol)과 4-메톡시벤즈아미드(0.30 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에서 15시간동안 115℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 실리카 겔(230-400 M, 20% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 백색 고체의 원하는 생성물(0.17 g, 42%)을 얻는다. 또한 해당하는 클로로 유도체도 동일한 일반 방법으로 제조한다.
4-브로모메틸-2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸
Figure 112008073271293-PCT00269
아세토니트릴(4.0 ml)에 용해한 4-브로모메틸-2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸(0.17 g, 0.80 mmol)의 용액에 NBS(7.43 g, 41.74 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 1시간동안 25℃에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 2 ml의 물을 가한다. 생성한 침전물을 여과하고 건조하여 원하는 생성물(0.11 g, 46%)을 얻는다. 또한 해당하는 클로로 유도체도 동일한 일반 방법으로 제조한다.
실시예 296: 2,6-디플루오로-3-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00270
2 ml의 무수 DMF에 용해한 4-브로모메틸-2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸(0.10 g, 0.35 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로-3-히드록시-벤즈아미드(0.061 g, 0.35 mmol)와 탄산 칼륨(0.171 g, 1.05 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 24시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증류 건조하고 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(50:50)을 사용하여 실리카(60-120 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(0.117 g, 87%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.42 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.86 (m, 3H) and 8.13 (br s, 1H). MS ES+(375.12), HPLC (방법 I) Rt = 15.78분.
실시예 297: 3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00271
2 ml의 무수 DMF에 용해한 4-브로모메틸-2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸(0.12 g, 0.42 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로-3-히드록시-벤즈아미드(0.072 g, 0.42 mmol)과 탄산 칼륨(0.203 g, 1.20 mmol)을 가하고, 반응 혼합물 질소 분위기하에 24시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(50:50)을 사용하여 실리카(60-120 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(0.01 g, 6%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.49 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.85 (br s, 1H), 7.95 (d,J= 8.40 Hz, 2H) and 8.13 (br s, 1H). MS ES+(379.25), HPLC (방법 I) Rt = 16.71분.
구성 37: (a) PBr3; (b) SnCl2.2H2O; (c) 2-벤조일옥시 아세틸 클로라이드; (d) 라웨슨 시약; (e) BBr3; (f) 2,6-디플루오로-3-히드록시 벤즈아미드, K2CO3, DMF; (g) 수주키 또는 스탄닐 조건.
Figure 112008073271293-PCT00272
2,5-디브로모-3-니트로-피리딘
Figure 112008073271293-PCT00273
70 ml의 톨루엔과 7 ml의 DMF에 용해한 5-브로모-3-니트로-피리딘-2-올(10.0 g, 45.66 mmol)의 용액에 PBr3(6.60 ml, 68.49 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 질소 분위기하에 20분동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(100 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 200 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(10.30 g, 80.03%)을 얻는다.
2,5-디브로모-피리딘-3-일아민
Figure 112008073271293-PCT00274
100 ml의 에탄올에 용해한 2,5-디브로모-3-니트로-피리딘(10.30 g, 35.47 mmol)의 용액에 SnCl2(24.0 g, 106.42 mmol)을 서서히 가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 80℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조한다. 물(250 ml)을 가하고, 백색 고체를 분리한 다음, 반응 혼합물을 NaOH 용액으로 염기화한다. 이에 20 ml의 초산에틸을 가하고, 여과하고 잔재를 초산에틸로 세척하고, 층을 분리하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 원하는 생성물(6.2O g, 67.39%)을 얻는다.
2-벤질옥시-N-(2,5-디브로모-피리딘-3-일)-아세트아미드
Figure 112008073271293-PCT00275
50 ml의 DCM에 용해한 2,5-디브로모-피리딘-3-일아민(8.6 g, 34.12 mmol)의 용액에 트리에틸아민(5.3 ml, 37.53 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 이에 35 ml의 DCM에 용해한 2-벤질옥시 아세틸 클로라이드(7.45 g, 40.95 mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 12시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합 물이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조한다. 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(10:90)을 사용하여 실리카(60-120 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(3.28 g, 24.17%)을 얻는다.
2-벤질옥시메틸-5-브로모-티아졸[5,4-b]피리딘
Figure 112008073271293-PCT00276
30 ml의 톨루엔에 용해한 2-벤질옥시-N-(2,5-디브로모-피리딘-3-일)-아세트아미드(2.5 g, 6.248 mmol)의 용액에 라웨슨 시약(1.51g, 3.74 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 120℃에서 가열한다. 반응 혼합이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조한다. 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(5:95)을 사용하여 실리카(60-120 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(1.6O g, 76.5%)을 얻는다.
5-브로모-2-브로모메틸-티아졸[5,4-b]피리딘
Figure 112008073271293-PCT00277
DCM(15 ml)에 용해한 2-벤질옥시메틸-5-브로모-티아졸[5,4-b]피리딘(1.60 g, 4.77 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각한 다음 BBr3(2.27 ml, 23.86 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 25℃에서 교반하고, 반응 혼합이 완료된 후(TLC 모니터링), 0℃에서 NaHCO3(20 ml) 용액을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유 기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(2.0 g, 초기 수율)을 얻는다.
실시예 298: 3-(5-브로모-티아졸[5,4-b]피리딘-2-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00278
10 ml의 무수 DMF에 용해한 5-브로모-2-브로모메틸-티아졸[5,4-b]피리딘(2.0 g, 6.493 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로-3-히드록시-벤즈아미드(1.01 g, 5.84 mmol)와 탄산 칼륨(3.09 g, 22.72 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 24시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(50:50)을 사용하여 실리카(60-120 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(1.80 g, 69%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.72 (s, 2H), 7.12 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H) and 8.80 (m, 2H). MS ES+(402.08), HPLC (방법 I) Rt = 15.50분.
3-(5-알릴-티아졸[5,4-b]피리딘-2-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00279
5 ml의 무수 DMF에 용해한 3-(5-브로모-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.15 g, 0.37 mmol)의 용액에 알릴 트리부틸틴(0.26 ml , 0.86 mmol)을 가하고 10분동안 반응 혼합물을 탈기한다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.007 g, 0.0056 mmol)을 가한 다음 반응 혼합물을 질소 분위기하에 1시간동안 120℃에서 가열한다. 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(25 ml)을 가하고 초산에틸로 화합물을 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고 감압하에 증발 건조한다. 화합물을 용리액으로 초산에틸/헥산(60:40)을 사용하여 실리카(100-200 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(0.10 g, 75%)을 얻는다.
실시예 299: 2,6-디플루오로-3-(5-프로필-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일메톡시)-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00280
5 ml의 무수 메탄올에 용해한 3-(5-알릴-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.018 g, 0.049 mmol)의 용액에 Pd-C(10%, 5 mg)를 가하고 반응 혼합물을 수소 분위기하에 12시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드상에서 여과하고 여액을 증발 건조하여 백색 고체로서 제목의 화합물(0.0078 g, 43%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 0.91 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H) and 8.52 (br s, 1H). MS ES+ (364.11), HPLC (방법 I) Rt = 15.85분.
실시예 300: 2,6-디플루오로-3-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일메톡시]-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00281
5 ml의 무수 DMF에 용해한 3-(5-브로모-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.10 g, 0.24 mmol)의 용액에 1-메틸-2-트리부틸스탄난일-1H-이미다졸(0.120 g , 0.32 mmol)을 가하고 10분동안 반응 혼합물을 탈기한다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.004 g, 0.0037 mmol)을 가한 다음 반응 혼합물을 질소 분위기하에 12시간동안 120℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 물(25 ml)을 가하고 화합물을 초산에틸로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 증발 건조한다. 화합물을 용리액으로 초산에틸/헥산(40:60)을 사용하여 실리카(230-400 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 붉은 벽돌색 고체로서 제목의 화합물(0.020 g, 20%)을 얻는다. 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz): δ3.14 (s, 3H), 5.67 (s, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.53 (s, 1H) and 8.75 (br s, 1H). MS ES+(402.22), HPLC (방법 I) Rt = 12.05분.
실시예 301: 2,6-디플루오로-3-[5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일메톡시]-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00282
5 ml의 무수 DMF에 용해한 3-(5-브로모-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.10 g, 0.24 mmol)의 용액에 1-메틸-2-트리부틸스탄나일-1H-피롤(0.120 g, 0.32 mmol)을 가하고 10분동안 반응 혼합물을 탈기한다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.004 g, 0.0037 mmol)을 가한 다음 반응 혼합물을 질소 분위기하에 12시간동안 120℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 물(25 ml)을 가하고 초산에틸로 화합물을 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고 감압하에 증발 건조한다. 화합물을 용리액으로 초산에틸/헥산(40:60)을 사용하여 실리카(230-400 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 황색 고체로 제목의 화합물(0.032 g, 32%)을 얻는다. 1H MR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.73 (s, 3H), 5.72 (s, 2H), 6.13 (br s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H) and 8.75 (s, 1H). MS ES+(401.26), HPLC (방법 I) Rt = 15.61분.
실시예 302: 2,6-디플루오로-3-(5-페닐-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일메톡시)- 벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00283
4 ml의 DMF와 물(2.0 ml)에 용해한 3-(5-브로모-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.20 g, 0.49 mmol)의 용액에 페닐 붕산(0.12 g, 0.99 mmol)과 인산 칼륨(0.13 g, 0.59 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 10분동안 탈기한 다음 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) (0.070 g, 0.099 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 2시간동안 120℃에서 가열한다. 반응 혼합이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(25 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(100-200 M, 60% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 베이지 고체로서 원하는 생성물(0.080 g, 41%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.74 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.41-7.56 (m, 4H), 7.85 (m, 3H), 8.19 (m, 1H), 8.71 (br s, 1H) and 8.98(br s, 1H). MS ES+ (398.09), HPLC (방법 I) Rt = 16.07분.
구성 38:
Figure 112008073271293-PCT00284
4-클로로메틸-2-p-톨일-티아졸(대표적 예)
Figure 112008073271293-PCT00285
톨루엔(5 ml)에 용해한 1,3-디클로로아세톤(0.84 g, 6.62 mmol)의 용액에 4-메틸티오벤즈아미드(0.50 g, 3.31 mmol)르 가하고 반응 혼합물을 1시간동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 실리카 겔(230-400 M, 15% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 생성물(0.49 g, 67%)을 얻는다. 또한 다른 유도체도 동일한 일반 방법에 의하여 제조한다.
3-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-페놀
Figure 112008073271293-PCT00286
톨루엔(5 ml)에 용해한 1,3-디클로로아세톤(0.42 g, 3.26 mmol)의 용액에 3-히드록시티오벤즈아미드(0.25 g, 1.63 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 1시간동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 증발 건조하고, 물을 가하고 EtOAc(x 3)으로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(230-400 M, 10% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 생성물(0.14 g, 38%)을 얻는다.
구성 39 : (a) 2-벤질옥시 아세트아미드, DMF; (b) BBr3, DCM; (c) 2,6-디플루오로-3- 히드록시벤즈아미드, K2CO3, DMF.
Figure 112008073271293-PCT00287
2-벤질옥시메틸-4-(4-클로로-페닐)-옥사졸(대표적 공정)
Figure 112008073271293-PCT00288
40 ml의 DMF에 용해한 2-벤질옥시-아세트아미드(1.40 g, 8.56 mmol)의 용액에 2-브로모-1-(4-클로로-페닐)-에탄온(2.0 g, 8.56 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 질소 분위기하에 6시간동안 130℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(25 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(230-400 M, 10% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 생성물(1.1 g, 44%)을 얻는다.
2-브로모메틸-4-(4-클로로-페닐)-옥사졸(대표적 공정)
Figure 112008073271293-PCT00289
10 ml의 DCM에 용해한 2-벤질옥시메틸-4-(4-클로로-페닐)-옥사졸(1.10 g, 3.6 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각한 다음 BBr3(1.76 ml, 18.0 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 25℃에서 교반하고, 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), NaHCO3(20 ml)의 용액을 0℃에서 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성 물(0.5g, 49%, 조 생성물)을 얻는다.
실시예 303-310(표 Q)
실시예 303-310의 화합물은 다음 일반 공정에 따라 합성한다: 2 ml의 무수 DMF에 용해한 반응물(A)의 용액에 2,6-디플루오로-3-히드록시-벤즈아미드(B)와 탄산 칼륨(C)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 24시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(50:50)을 사용하여 실리카(60-120 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 생성 화합물을 얻는다.
표 Q
Figure 112008073271293-PCT00290
Figure 112008073271293-PCT00291
Figure 112008073271293-PCT00292
Figure 112008073271293-PCT00293
구성 40: (a) 아세트아미드; (b) NBS, AIBN, CCl4; (c) 2,6-디플루오로-3-히드록시 벤즈아미드, K2CO3, DMF; (d) Zn/초산; (e) BBr3, DCM.
Figure 112008073271293-PCT00294
4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸
Figure 112008073271293-PCT00295
구성 31에 언급된 방법에 따라 제조한다.
5-브로모-2-브로모메틸-4-(4-메톡시-페닐)-옥사졸
Figure 112008073271293-PCT00296
구성 31에 언급된 방법에 따라 제조한다.
3-[5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00297
구성 31에 언급된 방법에 따라 제조한다.
실시예 311: 2,6-디플루오로-3-[4-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00298
5 ml의 초산에 용해한 3-[5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.06g, 0.13 mmol)의 용액에 50 mg의 아연 미분을 가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(25 ml)을 가하고 NaOH 용액으로 pH를 8-9로 조정하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 백색 고체의 원하는 생성물(0.02 g, 40%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.77 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.99 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.12 (m,1H), 7.37 (m, 1H), 7.71 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.87 (br s, 1 H), 8.15 (br s,1H) and 8.56 (s, 1H). MS ES+ (361.24), HPLC (방법 I) Rt = 15.41분.
실시예 312: 2,6-디플루오로-3-[4-(4-히드록시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00299
10 ml의 DCM에 용해한 2,6-디플루오로-3-[4-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메 톡시]-벤즈아미드(0.20 g, 0.55 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각한 다음 BBr3(0.10 ml, 2.20 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 25℃에서 교반하고, 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), NaHCO3(20 ml) 용액을 0℃에서 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(50:50)을 사용하여 실리카(60-120 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로 제목의 화합물(0.012 g, 6%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.35 (s, 2H), 6.82 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.58 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.87 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.47 (S, 1H) and 9.63 (s, 1H). MS ES+(347.22), HPLC (방법 I) Rt = 14.00분.
구성 41: (a) 티오아세트아미드; (b) NBS, AIBN, CCl4; (c) CuCN, 피리딘; (d) MeOH, 건성 HCl; (e) NBS, AIBN, CCl4; (f) 2,6-디플루오로-3-히드록시 벤즈아미드, K2CO3, DMF.
Figure 112008073271293-PCT00300
4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸
Figure 112008073271293-PCT00301
티오아세트아미드(16.0 g, 213 mmol)와 2-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-에탄온(4.0 g, 17.5 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 24시간동안 140℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(25 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(230-400 M, 1% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 생성물(2.5 g, 69%)을 얻는다.
5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸
Figure 112008073271293-PCT00302
20 ml의 CCl4에 용해한 5-브로모-2-브로모메틸-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸(5.0 g, 24.3 mmol)의 용액에 NBS(4.32 g, 24.3 mmol)와 AIBN( 0.4 g, 2.43 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 2시간동안 100℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 1% 초산에틸/헥산 용리액을 사용하여 실리카(230-400 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 원하는 생성물(4.0 g, 58%)을 얻는다.
4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-5-카르보니트릴
Figure 112008073271293-PCT00303
15 ml의 피리딘에 용해한 5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸(2.0 g, 7.0 mmol)의 용액에 CuCN(3.10 g, 35.2 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 2시간동안 마이크로파에서 150℃로 가열한다. 반응이 완료된 후, 1 N HCl 용액으로 pH를 3-4로 조정하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(60-120 M, 12% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 백색 고체의 원하는 생성물(1.5 g, 92%)을 얻는다.
4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008073271293-PCT00304
15 ml의 메탄올에 용해한 4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-5-카르보니트릴(0.50 g, 2.1 mmol)의 용액에 0℃에서 1시간동안 건성 HCl을 통과시키고, 반응 혼합물을 24시간동안 25℃에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조한다. 물(50 ml)을 가하고 NaHCO3 용액으로 pH를 7-8로 조정하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 백색 고체의 원하는 생성물(0.25g, 44%)을 얻는다.
2-브로모메틸-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008073271293-PCT00305
20 ml의 CCl4에 용해한 4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(0.25 g, 0.94 mmol)의 용액에 NBS(0.16 g, 0.94 mmol)와 AIBN(0.015 g, 0.094 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 2시간동안 100℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 용리액으로 10% 초산에틸/헥산을 사용하여 실리카(230-400 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 원하는 생성물(0.078 g, 24%)을 얻는다.
실시예 313: 2-(3-카르바모일-2,4-디플루오로-펜옥시메틸)-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008073271293-PCT00306
2 ml의 무수 DMF에 용해한 2-브로모메틸-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(0.05 g, 0.14 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로-3-히드록시-벤즈아미드(0.025 g, 0.14 mmol)와 탄산 칼륨(0.07 g, 0.50 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 24시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(50:50)을 사용하여 실리카(60-120 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.60 (s, 2H), 7.01 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.74 (d, J= 8.40 Hz, 2H),7.90 (br s, 1H) and 8.18 (br s, 1H). MS ES+(435.06), HPLC (방법 I) Rt = 15.86분.
구성 42: (a) 트리플릭 무수물, 피리딘, DCM; (b) 2,6-디플루오로-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인덴-2-일메톡시]-벤즈아미드, Pd 촉매, 인산 칼륨; (c) H2, Pd-C.
Figure 112008073271293-PCT00307
트리플루오로메탄술폰산 시클로헥스-1-엔일 에스테르
Figure 112008073271293-PCT00308
80 ml의 DCM에 용해한 시클로헥산온(5.0 g, 51 mmol)의 용액에 피리딘(4.48 ml, 56.0 mmol)을 가하고 생성한 반응 혼합물을 -78℃로 냉각한다. 반응 혼합물에 30 ml의 DCM에 용해한 트리플릭 무수물(7.40 ml, 56.0 mmol)의 용액을 1시간이상 가하고, 반응 혼합물을 24시간동안 25℃에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조한다. 잔재를 n-펜탄으로 분쇄하고 유기층을 디켄테이션하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(5.0 g, 42%)을 얻는다.
실시예 314: 3-(5-시클로헥스-1-엔일-1H-인덴-2-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00309
3 ml의 무수 DMF와 물(1.5 ml)에 용해한 2,6-디플루오로-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인덴-2-일메톡시]-벤즈아미드(0.10 g, 0.20 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 시클로헥스-1-엔일 에스테르(0.15 g,0.60 mmol)와 인산 칼륨(0.057 g, 0.20 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 10분동안 탈기한 다음 디클로로비스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(II) (0.02 g, 0.03 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 1시간동안 80℃에서 가열하고, 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(25 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(230-400 M, 45% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 백색 고체의 원하는 생성물(0.017g, 19%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.63 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.29(m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.90 (br s, 1H), 8.03 (d, J= 8.40 Hz, 1H) and 8.18 (br s, 1H). MS ES+ (401.16), HPLC (방법 II) Rt = 14.13분.
실시예 315: 3-(5-시클로헥실-1H-인덴-2-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00310
5 ml의 무수 메탄올에 용해한 3-(5-시클로헥스-1-엔일-1H-인덴-2-일메톡시)- 2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.01 g, 0.25 mmol)의 용액에 Pd-C(10%, 100 mg)을 가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 48시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드상에서 여과하고 감압하에 증발 건조하여 백색 고체로서 제목의 화합물(0.01 g, 10%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 1.40 (m, 6H), 1.72 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.83 (br s, 1 H), 7.89 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.40 Hz, 1H) and 8.18 (br s, 1H). MS ES+ (403.33), HPLC (방법 II) Rt = 18.76분.
구성 43: (a) 트리플릭 무수물, 피리딘, DCM; (b) 2,6-디플루오로-3-[5-(4,4,5,5,-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인덴-2-일메톡시]-벤즈아미드, Pd 촉매, 인산 칼륨; (c) H2, Pd-C.
Figure 112008073271293-PCT00311
트리플루오로-메탄술폰산 시클로펜트-1-엔일 에스테르
Figure 112008073271293-PCT00312
80 ml의 DCM에 용해한 시클로펜탄온(5.0 g, 59 mmol)의 용액에 피리딘(5.2 ml, 65.0 mmol)을 가하고 생성한 반응 생성물을 -78℃로 냉각한다. 반응 혼합물에 30 ml의 DCM에 용해한 트리플릭 무수물(9.2 ml, 65.0 mmol)의 용액을 1시간동안 이상 가하고, 반응 혼합물을 24시간동안 25℃에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조한다. 잔재를 n-펜탄으로 분쇄하고 유기층을 디켄테이션하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(2.4 g, 22%)을 얻는다.
실시예 316: 3-(5-시클로펜트-2-엔일-1H-인덴-2-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00313
7 ml의 무수 DMF와 물(3.5 ml)에 용해한 2,6-디플루오로-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인덴-2-일메톡시]-벤즈아미드(0.25 g, 0.56 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 시클로펜트-1-엔일 에스테르(0.37g, 1.70 mmol)와 인산 칼륨(0.14 g, 0.60 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 10분동안 탈기한 다음 디클로로비스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(II) (0.05 g, 0.08 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 1시간동안 80℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(25 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 무기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(230-300 M, 45% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 백색 고체의 원하는 생성 물(0.14 g, 65%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.22 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.01 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.67 (d, J= 8.40 Hz, H), 7.89 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.40 Hz, 1H) and 8.18 (br s, 1H). MS ES+ (387.15), HPLC (방법 II) Rt = 13.74분.
실시예 317: 3-(5-시클로펜틸-1H-인덴-2-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00314
5 ml의 무수 메탄올에 용해한 3-(5-시클로펜트-1-엔일-1H-인덴-2-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.05 g, 0.10 mmol)의 용액에 Pd-C(10%, 100 mg)을 가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 48시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드상에서 여과하고 감압하에 증발 건조하여 백색 고체로서 제목의 화합물(0.005 g, 10%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 1.22 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 8.0 (m, 1H) and 8.18 (br s, 1H). MS ES+ (389.12), HPLC (방법 II) Rt = 18.19분.
실시예 318-333
구성 44(실시예 318-320): (a) 라웨슨 시약; (b) 치환된 브로모아세토페논; (c) LAH, THF; (d) PBr3, 톨루엔; (e) 2,6-디플루오로-3-히드록시 벤즈아미드, K2CO3, DMF.
Figure 112008073271293-PCT00315
에틸티오-옥사메이드
Figure 112008073271293-PCT00316
120 ml의 톨루엔에 용해한 옥삼산 에틸의 용액(10.0 g, 85.30 mmol)에 라웨슨 시약(24.15 g, 59.7 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 12시간동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조한다. 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(5:95)을 사용하여 실리카(230-400 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(1.8 g, 16%)을 얻는다.
4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(대표적 예)
Figure 112008073271293-PCT00317
7 ml의 에탄올에 용해한 2-브로모-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에탄온(0.50 g, 0.80 mmol)의 용액에 에틸 티오-옥사메이트(0.15 g, 1.14 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 2시간동안 80℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물(25 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔((230-400 M, 2% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 생성물(0.21 g, 76%)을 얻는다. 또한 다른 유도체도 동일한 일반 방법으로 제조한다.
[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-일]-메탄올
Figure 112008073271293-PCT00318
8 ml의 무수 THF에 현탁시킨 LAH(0.056 g, 1.40 mmol)의 빙냉 현탁액에 5 ml의 THF에 용해한 4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(0.21 g, 0.71 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 25℃에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 2.5 ml의 물로 급냉한 다음 15% NaOH 용액(2 ml)을 가하고 끝으로 4 ml의 물을 가한다. 생성 용액을 셀라이트 베드를 통하여 여과하고 여액을 감압하에 농축한다. 물(50 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(0.13 g, 70%)을 얻는다. 또한 다른 유도체도 동일한 일반 방법으로 제조한다.
2-브로모메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸
Figure 112008073271293-PCT00319
2 ml의 톨루엔에 용해한 [4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-일]-메탄올(0.13g, 0.50 mmol)의 용액에 PBr3(0.072 ml, 0.752 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 질소 분위기하에 20분동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(25 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔 (230-400 M, 1% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 생성물(0.04 g, 25%)을 얻는다. 또한 다른 유도체도 동일한 일반 방법으로 제조한다.
구성 45(실시예 321): (a) MeOH, H2SO4; (b) SnCl2.2H2O, EtOH; (c) 2- 벤질옥시아세틸 클로라이드; (d) 라웨슨 시약; (e) BBr3, DCM; (f) PBr3, 톨루엔- DMF; (g) 2,6-디플루오로-3-히드록시-벤즈아미드, K2CO3, DMF.
Figure 112008073271293-PCT00320
4-클로로-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112008073271293-PCT00321
50 ml의 메탄올에 용해한 4-클로로-3-니트로벤조산(5.0 g, 24.81 mmol)의 용액에 H2SO4(2 ml, 37.02 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 5시간동안 70℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조한다. 물(50 ml)을 가하고, 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(5.04 g, 94%)을 얻는다.
3-아미노-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112008073271293-PCT00322
100 ml의 에탄올에 용해한 4-클로로-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르(5.0 g, 23.19 mmol)의 용액에 SnCl2.2H2O(26.0 g, 115.96 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 2시간동안 80℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조한다. 물(100 ml)을 가하고, 반응 혼합물을 NaOH 용액으로 염기화하고 뜨거운 EtOAc(3 x 250 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 원하는 생성물(3.0 g, 69%)을 얻는다.
3-(2-벤질옥시-아세틸아미노)-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112008073271293-PCT00323
50 ml의 DCM과 0.50 ml의 DMF에 용해한 카본산 모노벤질 에스테르(3.50 g, 21.0 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각한 다음 염화 옥살일(11.79 ml, 105 mmol)을 가한다. 생성한 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고, 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 농축하여 2-벤질옥시아세틸 클로라이드(3.0 g, 96%)를 얻는다. 10 ml의 DCM에 용해한 3-아미노-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르의 빙냉 용액에 트리에틸아민(2.47 ml, 17.78 mmol)을 가한 다음 10 ml의 DCM에서 2-벤질옥시 아세틸 클로라이드(3.0 g, 17.78 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 12시간동안 25℃에서 교반하고, 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조한다. 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(5:95)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(1.70 g, 31%)을 얻는다.
3-(2-벤질옥시-티오아세틸아미노)-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112008073271293-PCT00324
20 ml의 톨루엔에 용해한 3-(2-벤질옥시-아세틸아미노)-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르(1.70 g, 5.10 mmol)의 용액에 라웨슨 시약(1.03 g, 2.50 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조한다. 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(5:95)을 사용하여 실리카(60-120 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(1.20 g, 67%)을 얻는다.
2-벤질옥시메틸-벤조티아졸-6-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008073271293-PCT00325
8 ml의 NMP에 용해한 3-(2-벤질옥시-티오아세틸아미노)-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르의 용액에 NaOH(0.12 g, 5.10 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 160℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 150 ml의 빙수에 붓고 초산에틸(3 x 150 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(1.07 g, 56%)을 얻는다.
2-히드록시메틸-벤조티아졸-6-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008073271293-PCT00326
2 ml의 DCM에 용해한 2-벤질옥시메틸-벤조티아졸-6-카르복실산 메틸 에스테르(0.10 g, 0.32 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각한 다음 BBr3(0.06 ml, 0.64 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 25℃에서 교반하고, 반응 혼합이 완료된 후(TLC 모니터링), 0℃에서 NaHCO3(20 ml) 용액을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(0.08 g, 초기 수율)을 얻을 수 있다.
2-브로모메틸-벤조티아졸-6-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008073271293-PCT00327
5 ml의 톨루엔과 1 ml의 DMF에 용해한 2-히드록시메틸-벤조티아졸-6-카르복실산 메틸 에스테르(0.08 g, 0.40 mmol)의 용액에 PBr3(0.06 ml, 0.60 mmol)을 가 하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 20분동안 120℃에서 가열한다. 반응 혼합이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(25 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 여과하고 농축하여 원하는 생성물(0.044 g, 36%)을 얻는다.
구성 46(실시예 322):
Figure 112008073271293-PCT00328
벤조[1,3]디옥솔-5-카르보니트릴
Figure 112008073271293-PCT00329
20 ml의 DMF에 용해한 3,4-디히드록시 벤조니트릴(5.0 g, 37.0 mmol)의 용액에 디브로모메탄(19.25 g, 110.0 mmol)과 탄산 칼륨(25.50 g, 184.90 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 2시간동안 120℃에 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(50 ml)을 반응 혼합물에 가하고 초산에틸(3 x 100 ml)로 화합물을 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고 감압하에서 증발 건조하여 황색 고체로서 제목의 화합물(5.16 g, 94.8%)을 얻는다.
N-히드록시-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복스아미딘
Figure 112008073271293-PCT00330
EtOH(100 ml)에 용해한 벤조[1,3]디옥솔-5-카르보니트릴(5.0 g, 33.9 mmol)의 용액에 히드록실아민 하이드로클로라이드(4.68 g, 67.90 mmol)와 NaOH(2.71 g, 67.9 mmol)을 가하고, 생성한 반응 혼합물을 12시간동안 환류한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 혼합물을 농축하고, EtOH를 가하고 여과한다. 여액을 감압하에 증발시키고 이를 다음 단계에서 사용한다(초기 수율 4.8 g, 78.68%).
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-브로모메틸-[1,2,4]옥사디아졸
Figure 112008073271293-PCT00331
브로모아세틸 브로마이드(0.22 g, 1.10 mmol)를 N-히드록시-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복스아미딘(0.40 g, 0.55 mmol)과 K2CO3(0.38 g, 0.78 mmol)에 가하고, 반응 혼합물을 15분동안 100℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(25 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(60-120 M, 5% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 생성물(0.05 g, 31%)을 얻는다.
구성 47(실시예 323): (a) 브로모피루브산 에틸, EtOH; (b) LAH, THF; (c) PBr3, 톨루엔; (d) 2,6-디플루오로-3-히드록시 벤즈아미드, K2CO3, DMF.
Figure 112008073271293-PCT00332
2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112008073271293-PCT00333
에탄올(25 ml)에 용해한 4-메톡시-티오벤즈아미드(0.50 g, 2.98 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.41 ml, 2.98 mmol)을 가한 다음 브로모피루브산 에틸(0.56 ml, 4.40 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 12시간동안 65℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고, 물(25 ml)을 가하고, 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(60-120 M, 10% EtOA-헥산)상에서 정제하여 원하는 생성물(0.38 g, 48%)을 얻는다.
[2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-4-일]-메탄올
Figure 112008073271293-PCT00334
10 ml의 무수 THF에 현탁시킨 LAH(0.08 g, 2.07 mmol)의 빙냉 현탁액에 5 ml의 THF에 용해한 2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(0.26 g, 0.98 mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 60℃ 이하로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(20 ml)을 가한 다음 15% NaOH 용액(2 ml)을 가하고 끝으로 4 ml의 물을 가한다. 생성한 용액을 셀라이트 베드를 통하여 여과하고 감압하에 농축하고; 물(25 ml)을 가하고, 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(0.14 g, 64%)을 얻는다.
4-브로모메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸
Figure 112008073271293-PCT00335
3 ml의 톨루엔에 용해한 [2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-4-일]-메탄올(0.12 g, 0.50 mmol)의 용액에 PBr3(0.078 ml, 0.813 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 질소 분위기하에 20분동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(25 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(0.13 g, 84%)을 얻는다.
구성 48(실시예 324): (a) 프로피온산 무수물; K2CO3 (b) NBS, AIBN, CCl4 (c) 2,6-디플루오로-3-히드록시 벤즈아미드, K2CO3, DMF.
Figure 112008073271293-PCT00336
3-(4-클로로-페닐)-5-에틸-[1,2,4]옥사디아졸
Figure 112008073271293-PCT00337
프로피온산 무수물(0.75 ml, 5.79 mmol)을 4-클로로-N-히드록시-벤즈아미드(0.50 g, 2.89 mmol)와 K2CO3(2.0 g, 14.48 mmol)에 가하고, 반응 혼합물을 30분동안 100℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(25 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(60-120 M, 5% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 생성물(0.29 g, 48%)을 얻는 다.
5-(1-브로모-에틸)-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸
Figure 112008073271293-PCT00338
CCl4(10 ml)에 용해한 3-(4-클로로-페닐)-5-에틸-[1,2,4]옥사디아졸(0.29 g, 1.38 mmol)의 용액에 NBS(0.24 g, 1.38 mmol)과 AIBN( 0.02 g, 0.0001 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 2시간동안 100℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 용리액으로 1% 초산에틸/헥산을 사용하여 실리카(230-400 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 원하는 생성물 (0.12 g, 30%)을 얻는다.
구성 49(실시예 325): (a) PBr3, 톨루엔; (b) 2,6-디플루오로-3-히드록시 벤즈아미드, K2CO3, DMF.
Figure 112008073271293-PCT00339
4-브로모메틸-5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트리아졸
Figure 112008073271293-PCT00340
10 ml의 톨루엔에 용해한 (5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-메탄올(0.25 g, 1.30 mmol)의 용액에 PBr3(0.53 g, 1.90 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 20분동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(25 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 황색 고체로서 원하는 생성물(0.30 g, 90%)을 얻는다.
구성 50(실시예 326): (a) CuCN, 피리딘; (b) 히드록실아민 하이드로클로라이드, 에탄올; (c) 염화 클로로아세틸, K2CO3; (d) 2,6-디플루오로-3-히드록시 벤즈아미드, K2CO3, DMF.
Figure 112008073271293-PCT00341
티아졸-2-카르보니트릴
Figure 112008073271293-PCT00342
4 ml의 피리딘에 용해한 2-브로모티아졸(1.0 g, 6.09 mmol)의 용액에 CuCN(1.09 g, 12.19 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 3시간동안 150℃로 가열한다. 반응이 완료된 후, 1 N HCl 용액으로 pH를 3-4로 조정하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(0.42 g, 63%)을 얻는다.
N-히드록시-티아졸-2-카르복스아미딘
Figure 112008073271293-PCT00343
EtOH(20 ml)에 용해한 티아졸-2-카르보니트릴(0.42 g, 3.80 mmol)의 용액에 히드록시아민 하이드로클로라이드(0.53 g, 7.60 mmol)와 피리딘(0.27 g, 3.40 mmol)을 가하고, 생성한 반응 혼합물을 15시간동안 환류시킨다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 혼합물을 농축하고, EtOH를 가하고 여과한다. 여액을 감압하고 증발시키고 이를 다음 단계에서 사용한다(초기 수율 0.50 g, 91% ).
5-클로로메틸-3-티아졸-2-일-[1,2,4]옥사디아졸
Figure 112008073271293-PCT00344
염화 클로로아세틸(5.0 mL, 44.5 mmol)을 N-히드록시-티아졸-2-카르복스아미딘(0.50 g, 3.49 mmol)과 K2CO3(1.0 g, 7.20 mmol)에 가하고 반응 혼합물을 15분동안 100℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(25 ml)을 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(230-400 M, 10% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 백색 고체의 원하는 생성물(0.18 g, 25%)을 얻는다.
구성 51(실시예 327): (a) 염화 아세틸, Et3N; (b) 라웨슨 시약; (c) Br2, DCM; (d) NBS, AIBN, CCl4 (e) 2,6-디플루오로-3-히드록시 벤즈아미드, K2CO3, DMF.
Figure 112008073271293-PCT00345
N-(4-펜옥시-페닐)-아세트아미드
Figure 112008073271293-PCT00346
10 ml의 DCM에 용해한 4-펜옥시-페닐아민(1.0 g, 5.39 mmol)의 빙냉 용액에 트리에틸아민(0.90 ml, 5.93 mmol)을 가한 다음 염화 아세틸(0.50 g, 6.47mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 25℃에서 교반하고, 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 물을 가하고, DCM(3 x 50 ml)으로 추출한다. 조합된 유기물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(1.20 g, 초기 수율)을 얻는다.
N-(4-펜옥시-페닐)-티오아세트아미드
Figure 112008073271293-PCT00347
10 ml의 톨루엔에 용해한 N-(4-펜옥시-페닐)-아세트아미드(1.20 g, 5.28 mmol)의 용액에 라웨슨 시약(1.50 g, 3.70 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조한다. 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(5:95)을 사용하여 실리카(60-120 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(0.78 g, 60.7%)을 얻는다.
2-메틸-6-펜옥시-벤조티아졸
Figure 112008073271293-PCT00348
10 ml의 DCM에 용해한 N-(4-펜옥시-페닐)-티오아세트아미드(0.78 g, 3.20 mmol)의 빙냉 용액에 Br2(0.32 ml, 6.40 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 2시간동 안 45℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 잔재를 NH4OH 용액으로 염기화하고, 초산에틸로 추출한다. 조합된 유기물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(3:97)을 사용하여 실리카(230-400 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(0.08 g, 10.3%)을 얻는다.
2-브로모메틸-6-펜옥시-벤조티아졸
Figure 112008073271293-PCT00349
5 ml의 CCl4에 용해한 2-메틸-6-펜옥시-벤조티아졸(0.06 g, 0.24 mmol) 의 용액에 NBS(0.039 g, 0.22 mmol)와 AIBN(0.004 g, 0.024 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 2시간동안 100℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 1% 초산에틸/헥산 용리액을 사용하여 실리카(230-400 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 원하는 생성물(0.005g, 6.3%)을 얻는다.
구성 52(실시예 330): (a) NBS, AIBN, CCl4; (b) 2,6-디플루오로-3-히드록시 벤즈아미드, K2CO3, DMF.
Figure 112008073271293-PCT00350
7-브로모메틸-퀴놀린
Figure 112008073271293-PCT00351
5 ml의 CCl4에 용해한 7-메틸퀴놀린(0.10 g, 0.70 mmol) 용액에 NBS(0.14 g, 0.77 mmol)와 AIBN(0.025 g, 0.15 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 2시간동안 100℃에서 가열한다. 반응 혼합이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 1% 초산에틸/헥산 용리액을 사용하여 실리카(230-400 M)로 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 원하는 생성물(0.09Og, 58%)을 얻는다.
실시예 318-333(표 R)
실시예 318-333의 화합물은 다음 일반 공정에 따라 합성한다: 무수 DMF에 용해한 반응물(A)의 용액에 2,6-디플루오로-3-히드록시-벤즈아미드(B)와 탄산 칼륨(C)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 24시간동안 25℃에서 교반하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산을 사용하여 실리카로 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 생성 화합물을 얻는다.
표 R
Figure 112008073271293-PCT00352
Figure 112008073271293-PCT00353
Figure 112008073271293-PCT00354
Figure 112008073271293-PCT00355
Figure 112008073271293-PCT00356
Figure 112008073271293-PCT00357
Figure 112008073271293-PCT00358
Figure 112008073271293-PCT00359
구성 53: (a) 티오아세트아미드, DMF; (b) NBS, AIBN, CCl4, (c) 2,6-디플루오로-3- 히드록시벤즈아미드, K2CO3, DMF (d) Zn, AcOH (e) BBr3, DCM.
Figure 112008073271293-PCT00360
4-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸
Figure 112008073271293-PCT00361
티오아세트아미드(8.0 g, 106.0 mmol)와 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에탄온(2.0 g, 8.81 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 6시간동안 140℃에서 가열한다. 반응 혼합이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(50 ml)을 가하고, 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(230-400 M, 2% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 생성물(1.5 g, 83%)을 얻는다.
5-브로모-2-브로모메틸-4-(3-메톡시-페닐)-티아졸
Figure 112008073271293-PCT00362
20 ml의 CCl4에 용해한 4-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸(1.50, 7.30 mmol)의 용액에 NBS(2.60 g, 14.60 mmol)와 AIBN(0.12 g, 0.73 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 2시간동안 100℃에서 가열한다. 반응 혼합이 완료된 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 용리액으로 2% 초산에틸/헥산을 사용하여 실리카(230-400 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 원하는 생성물(1.20 g, 45%)을 얻는다.
3-[5-브로모-4-(3-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-2,6-디플루오로-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00363
5 ml의 무수 DMF에 용해한 5-브로모-2-브로모메틸-4-(3-메톡시-페닐)-티아졸(0.80 g, 2.20 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로-3-히드록시-벤즈아미드(0.38 g, 2.20 mmol)와 탄산 칼륨(1.06 g, 7.70 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 24시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(50:50)을 사용하여 실리카(60-120 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(0.50 g, 49%)을 얻는다.
2,6-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00364
10 ml의 초산에 용해한 3-[5-브로모-4-(3-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]- 2,6-디플루오로-벤즈아미드(0.50 g, 1.10 mmol)의 용액에 Zn 미분(0.50 g, w/w)을 가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 120℃에서 가열한다. 반응 혼합이 완료된 후(TLC 모니터링), 물(50 ml)을 가하고, pH를 NaOH 용액으로 8-9로 조정하고 초산에틸(3 x 100 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(0.22 g, 53%)을 얻는다.
실시예 334: 2,6-디플루오로-3-[4-(3-히드록시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-벤즈아미드
Figure 112008073271293-PCT00365
15 ml의 DCM에 용해한 2,6-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐)-티아졸-2-일메톡시]-벤즈아미드(0.20 g, 0.53 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각한 다음 BBr3(0.20 ml, 2.14 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 25℃에서 교반한다. 반응 혼합이 완료된 후(TLC 모니터링), NaHCO3(20 ml) 용액을 0℃에서 가하고 초산에틸(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 잔재를 용리액으로 초산에틸/헥산(50:50)을 사용하여 실리카(60-120 M)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(0.065 g, 33%)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.60 (s, 2H), 6.74 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.90 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H) and 9.55 (s, 1H). MS ES+(362.99), HPLC (방법 II) Rt = 14.95분.
최소 억제 농도(MIC) 시험
본발명의 화합물은 액체 매체에서 감수성 시험으로 활균 활성을 시험한다. 각 균주에 대한 화합물의 MICs는 국립임상실험표준위원회(NCCLS) 지침에 따른 배양액 미량 희석에 의하여 측정한다.(NCCLS, 2000, 호기성으로 성장하는 박테리아에 대한 희석 항균 민감성 시험 방법-5판, 인가 기준 M7-A5. NCCLS, Wayne, Pa.)
주로 시험 화합물은 멀티웰 판에서 100 μl의 1.6% DMSO에서 제조한다. 새로운 줄무늬판으로부터 몇몇 박테리아 군체를 Mueller Hinton과 같은 적당한 풍부한 배양액으로 옮긴다. 세포 현탁액은 0.09의 광학 밀도로 조정하고 가온한 2x 배양액으로 1:100으로 더 희석한다. 이 현탁액을 화합물 용액을 함유하는 웰에 분배하여 최종 체적이 200 μl가 되도록 한다. 판을 37℃에서 하룻밤(16-20시간) 배양하고 육안으로 혼탁도를 평가하고 분광측정으로 양을 측정한다. MIC는 가시적 성장을 억제하는 최하농도로서 정의된다.
본발명의 화합물은 상술한 MIC 분석에서 항균활성을 갖는 것을 알 수 있다.
결과
표 1은 바실러스 수브틸리스 168CA에 대한 실시예의 최소억제농도(MIC)를 나타낸다. 활성은 MIC가 ≤8 마이크로그램/ml이면 'A'로 MIC가 16 내지 64 마이크로 그램/ml이면 'B'로, MIC가 64이상의 마이크로그램/ml이면 'C'로 평가한다.
Figure 112008073271293-PCT00366
Figure 112008073271293-PCT00367
Figure 112008073271293-PCT00368
Figure 112008073271293-PCT00369
실시예의 몇몇 화합물은 병원체 황색포도상구균 ATCC29213에 대한 활성을 시험한다. 표 2에서는 황색포도상구균에 대한 실시예의 MICs를 나타낸다. 활성은 다시 MIC가 ≤8 마이크로그램/ml이면 'A'로, MIC가 16 내지 64 마이크로그램/ml이면 'B'로, MIC가 64이상의 마이크로그램/ml이면 'C'로 평가한다.
Figure 112008073271293-PCT00370
Figure 112008073271293-PCT00371
Figure 112008073271293-PCT00372
Figure 112008073271293-PCT00373
Figure 112008073271293-PCT00374
몇몇 실시예에서도 다른 박테리아종에 대한 활성을 시험한다. 표 3은 여러가지 박테리아종에 대한 실시예들의 MICs를 나타낸다. 활성은 다시 MIC가 ≤8 마이크 로그램/ml이면 'A'로서, MIC가 16 내지 64 마이크로그램/ml이면 'B'로서, MIC가 64이상의 마이크로그램/ml이면 'C'로서 평가한다.
Figure 112008073271293-PCT00375
또한 몇몇 실시예에서도 포도상구균 임상 분리체에 대한 활성을 시험한다. 표 4에서는 여러가지 임상 분리체에 대한 실시예들의 MICs를 나타낸다. 활성은 다시 MIC가 ≤8 마이크로그램/ml이면 'A'로서, MIC가 16 내지 64 마이크로그램/ml이면 'B'로서, MIC가 64이상의 마이크로그램/ml이면 'C'로 평가한다.
Figure 112008073271293-PCT00376
1 S, 감수성; I, 중간체; R, 내성
2 Van, 반코마이신; LZD, 린졸리드; Tet, 테트라사이클린; MI, 미노사이클린; CC, 클리다마이신, SXT, 트리메토프림/술팜메톡사졸; Doxy, 독시사이클린; iMLS, 유도성 머크로리드-린코사미드-스트렙토그라민 B 내성; TMP, 트리메토프림; Rif, 리팜핀.
또한, 몇몇 실시예에서도 생쥐 황색포도사상구균 패혈증 모델 감염에서 활성을 시험한다. 표 5는 치사량의 황색포도사상구균으로 복강내에 접종한 후, 1시간으로 각 실시예의 100 mg/kg의 1회 복강내 투약량으로 처리한 감염된 생쥐의 7일째 생존률을 나타낸다.
Figure 112008073271293-PCT00377

Claims (42)

  1. 균 감염 치료에 사용하는 약품의 제조에, 다음식(I)의 치환된 벤즈아미드 또는 피리딜아미드 또는 이들의 염, 수화물 또는 용매화물인 화합물을 사용하는 용도:
    Figure 112008073271293-PCT00378
    상기식에서
    R은 수소 또는 1, 2 또는 3개의 임의의 치환기를 나타내며;
    W는 =C(R1)- 또는 =N-이며;
    R1은 수소 또는 임의의 치환기이고 R2는 수소, 메틸, 또는 플루오르이고; 또는 R1과 R2는 함께 -CH2-, -CH2CH2-, -O-이거나 또는 어느 한 방향에서 -0-CH2- 또는 -OCH2CH2-이며;
    R3는 식 -(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Q의 기이며, 이식에서 m, p와 n 중 최소한 하나가 1일때, m, p와 n는 각각 0 또는 1이며,
    Z는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -C(=O)-, -O-(C=O)-, -C(=O)-0-, 또는 3-6개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 2가 일환식 탄소환식 또는 이종환식기; 또는 5-10개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 2가 이환식 이종환식기이며;
    Alk1과 Alk2는 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, 또는 C2-C6 알킨일렌기이고, 이들은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NH-, -N(CH3)-, 또는 -N(CH2CH3)-로 임의로 종결되거나 또는 이에 의하여 중단될 수 있고;
    Q는 수소, 할로겐, 니트릴이나 히드록실 또는 3-6개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 일환식 탄소환식 또는 이종환식기; 또는 5-10개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 이환식 이종환식기이다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 다음식(IA)을 갖는 용도
    Figure 112008073271293-PCT00379
    상기식에서 R4와 R5는 각각 플루오로 또는 클로로이고, R4와 R5 중 하나가 수소이면 다른 것은 플루오로 또는 클로로이고, R1, R2와 R3는 제1항에서 정의한 것과 같다.
  3. 제1항에 있어서, 화합물이 다음식(IB)를 갖는 용도
    Figure 112008073271293-PCT00380
    상기식에서 R2는 수소, 메틸 또는 플루오로이고; R3는 제1항에서 정의한 것과 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2가 수소인 용도.
  5. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0이고, m과/또는 n이 1인 용도.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1이고, Z는 3-6개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로아릴기 또는 5-10개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 이환식 헤테로아릴기이고, 이는 고리의 탄소 또는 질소원자를 통하여 R3의 -(Alk1)m- 부분과, R3의 -(Alk2)n-Q 부분에 연결되는 용도.
  7. 제6항에 있어서, 2가기 Z를 어느 한 방향에서, 임의로 치환되는, 다음기에서 선택하는 용도.
    Figure 112008073271293-PCT00381
  8. 제6항에 있어서, 2가기 Z를 어느 한 방향에서, 임의로 치환되는 다음기에서 선택하는 용도.
    Figure 112008073271293-PCT00382
  9. 제6항에 있어서, 2가기 Z를 어느 한 방향에서, 임의로 치환되는 다음기에서 선택하는 용도.
    Figure 112008073271293-PCT00383
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1이고, Z는 3-6개의 고리원자를 갖는 임의로 치환되는 일환식 비-방향족 탄소환식 또는 이종환식기 또는 5-10개의 고리원자를 갖는 임의로 치환되는 이환식 비-방향족 탄소환식 또는 이종환식기이고, 이는 고리의 탄소 또는 질소원자를 통하여 R3의 -(Alk1)m- 부분과 R3의 -(Alk2)π-Q 부분에 연결되는 용도.
  11. 제10항에 있어서, 2가기 Z를 어느 한 방향에서 임의로 치환되는 다음기에서의 선택하는 용도.
    Figure 112008073271293-PCT00384
  12. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 수소인 용도.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 수소 또는 임의의 치환기로 포화된 이의 불포화 원자가를 하나 갖는 제6항 내지 제9항 중 어느 하나에 명시된 2가기 중 어느 하나에서 선택하는 용도.
  14. 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, n가 0인 용도.
  15. 제6항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 용도.
  16. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 기 R3의 길이가 14개의 탄소원자를 갖는 포화탄화수소 비분지쇄의 길이를 초과하지 않는 용도.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 기 R3의 길이가 6-12개 또는 9-12개의 탄소원자를 갖는 포화탄화수소 비분지쇄의 길이와 동일한 용도.
  18. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, Alk1과 Alk2가 존재할 때, 이는 임의로 치환된 직쇄 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, 또는 C2-C6 알킨일렌기이고, 이들 각각은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NH-, -N(CH3)-, 또는 -N(CH2CH3)-, -C(=O)-, -0-(C=O)-, -C(=O)-O-에 의하여 임의로 종결되거나 중단되는 용도.
  19. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 어느 임의의 치환기 R과 Alk1, Alk2, Z와 Q에 존재하는 어느 임의의 치환기를 메틸, 에틸, 시클로프로필, 옥소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 아세틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 카르바메이트와 CH2OH에서 선택하는 용도.
  20. 제2항에 있어서, R2가 수소이고, R3가 식 A-H의 기에서 선택한 기인 용도:
    Figure 112008073271293-PCT00385
    상기식에서 Q는 제1항에서 정의한 것과 같고, 모든 비치환된 고리탄소는 임의로 치환된다.
  21. 제 20항에 있어서, Q가 수소 또는 임의로 치환된 페닐인 용도.
  22. 제2항에 있어서, R2가 수소이고, R3가 임의로 치환된 퀴놀린-2-일, 벤조티아졸-2-일, 티아졸로피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사디아졸-3-일, 또는 옥사디아졸-5-일인 용도.
  23. 제22항에 있어서, R3가 임의로 치환된 페닐에 의하여 치환되는 용도.
  24. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3에서 임의의 치환기를 메틸, -OCH3, -CF3, -OCF3, 에틸, 시클로프로필, 옥소, 히드록실, -F, -Cl, -Br, 시아노, 아세틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 카르바메이트, -CONH2, 니트로, -COOH와 -CH2OH에서 선택하는 용도.
  25. 다음식(IC)의 치환된 벤즈아미드 또는 피리딜아미드 또는 이들의 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물:
    Figure 112008073271293-PCT00386
    상기식에서 W는 =C(R1)- 또는 =N-이고;
    R1은 수소, 또는 임의의 치환기이고;
    R2는 수소, 메틸, 또는 플루오로이고; 또는 R1과 R2는 함께 -CH2-, -CH2CH2-, -O- 또는 어느 한 방향에서 -O-CH2- 또는 -OCH2CH2-이고;
    R4와 R5는 각각 플루오로 또는 클로로이고, 또는 R4와 R5 중 하나가 수소이면 다른것은 플루오로 또는 클로로이고;
    R3은 모든 빈 위치가 임의로 치환되는 다음식 A-H의 기에서 선택한 기이다:
    Figure 112008073271293-PCT00387
    이식에서 Q는 수소, 할로겐, 니트릴, 또는 히드록실; 3-6개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 일환식 탄소환식 또는 이종환식기 또는 5-10개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 이환식 이종환식기이다.
  26. 제25항에 있어서, W는 =CH-이고, R2는 수소인 화합물.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 기 R3에서 Q가 수소 또는 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  28. 제25항 또는 제26항에 있어서, R3가 임의로 치환된 퀴놀린-2-일, 벤조티아졸-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사디아졸-3-일, 옥사디아졸-5- 일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 또는 티아졸로피리딘-2-일인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R3가 임의로 치환된 페닐에 의하여 치환되는 화합물.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R3에서 모든 임의의 치환기를 메틸, -OCH3, -CF3, -OCF3, 에틸, 시클로프로필, 옥소, 히드록실, -F, -Cl, -Br, 시아노, 아세틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 카르바메이트, -CONH2, 니트로, -COOH와 -CH2OH에서 선택하는 화합물.
  31. 다음식(ID)의 피리딜아미드 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물인 화합물:
    Figure 112008073271293-PCT00388
    상기식에서 R2는 수소, 메틸, 또는 플루오로이고, R3는 제25항에서 정의한 것과 같다.
  32. 제31항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 기 R3에서 Q가 수소 또는 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  34. 제31항 또는 제32항에 있어서, R3가 임의로 치환된 퀴놀린-2-일, 벤조티아졸-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사디아졸-3-일, 옥사디아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 또는 티아졸로피리딘-2-일인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R3가 임의로 치환된 페닐에 의하여 치환되는 화합물.
  36. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R3에서 모든 임의의 치환기를 메틸, -OCH3, -CF3, -OCF3, 에틸, 시클로프로필, 옥소, 히드록실, -F, -Cl, -Br, 시아노, 아세틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 카르바메이트, -CONH2, 니트로, -COOH와 -CH2OH에서 선택하는 화합물.
  37. 약학적으로 허용할 수 있는 담체와 함께 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물로 이루어지는 약학적 조성물.
  38. 약학적으로 허용할 수 있는 담체와 함께 세균 성장을 억제하는데 효과적인 양의 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물로 이루어지는 항균성 조성물.
  39. 인체 또는 동물 몸체의 치료방법에 사용하는 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 정의한 화합물.
  40. 균 감염 치료에 사용하는 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 정의한 화합물.
  41. 세균 성장을 억제하는데 충분한 양의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 정의한 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 감염으로 고통받는 대상체의 균 감염 치료방법.
  42. 세균 성장을 억제하는데 충분한 양의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 정의한 화합물을 오염 부위에 사용하는 것을 포함하는 대상체의 균 오염 치료방법.
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