BRPI0709110A2 - agentes antibacterianos - Google Patents

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BRPI0709110A2
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David Ryall Brown
Ian Collins
Lloyd George Czaplewski
David John Hayden
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Prolysis Ltd
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Abstract

AGENTES ANTIBACTERIANOS. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (1) têm atividade antibacteriana, sendo que R representa hidrogênio ou 1, 2 ou 3 substituintes opcionais; W is =C(R~ 1~)- ou =N-; R~ 1~ é hidrogênio ou um substituinte opcional e R~ 2~ é hidrogênio, metila ou flúor; ou R~ 1~ e R~ 2~, em conjunto, são-CH~ 2~-, -CH~ 2~CH~ 2~-, -O-, ou, em qualquer orientação, -O-CH~ 2~- ou -OCH~ 2~CH~ 2~-; R~ 3~ é um radical da fórmula (Alk^ 1^)m-(Z)p(Alk^ 2^)~ n~-Q, sendo que m, p e n são, independentemente um do outro, 0 ou 1, desde que pelo menos um de m, p e n seja 1, Z é -O-, -S-, -S(O)-, -S(O~ 2~)-, -NH-, -N(CH~ 3~)-, -N(CH~ 2~CH~ 3~)-, -C(=O)-, -O-(C=O)-, -C(=O)-O-, ou um radical carbocíclico ou heterocíclico, divalente, monocíclico, opcionalmente substituído, com 3 a 6 átomos anelares; ou um radical heterocíclico, divalente, bicíclico, opcionalmente substituído, com 5 a 10 átomos anelares; Alk^ 1^ e Alk^ 2^ são radicais de C~ 1~-C~ 6~ alquileno, C~ 2~-C~ 6~ alquenileno ou C~ 2~-C~ 6~ alquinileno, opcionalmente substituidos, que, opcionalmente, podem terminar com ou estar interrompidos por -O-, -S-, -S(O)-, -S(O~ 2~)-, -NH-, -N(CH~ 3~)- ou -N(CH~ 2~CH~ 3~)-; e Q é hidrogênio, halogênio, nitrila ou hidroxila ou um radical carbociclico ou heterocíclico, monocíclico, opcionalmente substituído, com 3 a 6 átomos anelares; ou um radical heterociclico, bicíclico, opcionalmente substituido, com 5 a 10 átomos anelares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGENTESANTIBACTERIANOS".
A presente invenção refere-se ao uso de uma classe de benza-midas e piridilamidas substituídas como agentes antibacterianos, a novosmembros dessa classe em si, e a composições farmacêuticas que compre-endem esses compostos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Muitas classes de agentes antibacterianos são conhecidas, in-cluindo as penicilinas e cefalosporinas, tetraciclinas, sulfonamidas, mono-bactamos, fluorquinolonas e quinolonas, aminoglicosídeos, glicopeptídeos,macrolidas, polimixinas, lincosamidas, trimetoprima e cloranfenicol. Os me-canismos de ação fundamentais dessas classes de agentes antibacterianosvariam.
Resistência bacteriana a muitos agentes antibacterianos conhe-cidos é um problema crescente. Por conseguinte, existe uma necessidadecontínua na técnica por agentes antibacterianos alternativos, especialmenteaqueles que têm mecanismos de ação fundamentalmente diferentes dasclasses conhecidas.
Entre os agentes patogênicos gram-positivos, tais como estafilo-cocos, estreptococos, micobatérias e enterococos, desenvolveram-se/surgiram variedades resistentes, que tornam os mesmos particularmentedifíceis de ser erradicados. Exemplos desas variedades são Staphylococcusaureus resistentes a meticilina (MRSA), estafilococos de coagulase negativaresistentes a meticilina, Streptococcus pneumoniae resistentes a penicilina eEnteroeoeeus faeeium de resistência múltipla. Em vista da rápida emergên-cia de bactérias resistentes a múltiplas drogas, o desenvolvimento de agen-tes antibacterianos com novos modos de ação, que são eficientes contra onúmero crescente de bactérias resistentes, particularmente os enterococosresistentes a vancomicina e bactérias resistentes a antibiótico de beta-lactamo, tais como Staphyloeoeeus aureus resistentes a meticilina, é da má-xima importância.
A divisão celular tem sido de considerável itneresse para aindústria farmacêutica como um alvo, porque ela compreende um grupo deproteínas de alvo bem conservadas, que são todas essenciais para a viabili-dade de uma ampla variedade de bactérias, e suas atividades são comple-tamente diferentes das de proteínas envolvidas na divisão celular de células de mamíferos. Diversos compostos que atuam sobre componentes no me-canismo de divisão celular foram descritos (Ohashi, Y. et al. J. Bacteriol.181, 1348-1351 (1999), Jennings, L.D. et al. Bioorg Med Chem 12, 5115-5131 (2004), Sutherland, A.G. et al. Org Biomol Chem 1, 4138-4140 (2003),Margalit, D.N. et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 101, 11821-11826 (2004),Wang, J. et al. J. Biol. Chem. 278, 44424-44428 (2003), White, E.L. et al. J.Antimicrob. Chemother. 50, 111-114 (2002), Reinolds, R.C. etal. Bioorg MedChem Lett 14, 3161-3164 (2004) e Stokes et al. J Biol Chem. 280, 39709-39715 (2005)). Até agora, a maioria dos esforços tem se voltado para a pro-teína FtsZ, uma vez que ela tem diversas atividades bioquímicas que podemser testadas in vitro. Infelizmente, a maioria dos compostos descritos te ago-ra ou têm uma potência relativamente baixa, propriedades farmacológicasindesejáveis ou especificidade desconhecida.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
A presente invenção está baseada na descoberta de que umaclasse de benzamidas e piridilamidas substituídas tem atividade ntibacteria-na, tal como demonstrado por inibição de crescimento bacteriano por mem-bros dessa classe. Os compostos apresentam atividade contra variedadesde bactérias gram-positivas, tais como estafilococos, clostrídia, Iiseria e baci-los, por exemplo, Staphylococcus aureus, Staphylocoeeus epidermidis, Sta-phyloeoeeus haemolytieus, e Staphylocoeeus saprophytieus, Bacillus subtilis,Bacillus anthraeis e Baeillus eereus. Embora a invenção não esteja limitadapor nenhuma hipótese específica quanto ao mecanismo de ação dos com-postos, atualmente acredita-se que essa atividade seja mediada pelos com-postos que inibem a divisão celular através de ligação a FtsZ.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De acordo com um aspecto amplo da invenção, está previsto ouso de um composto que é uma benzamida ou piridilamida substituída dafórmula (I) ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo, na produção de um me-dicamento para uso no tratamento de uma infecção bacteriana:
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual
R representa hidrogênio ou 1, 2 ou 3 substituintes opcionais;
W é =C(R1)- ou =N-;
R1 é hidrogênio ou um substituinte opcional e R2 é metila, hidro-gênio ou flúor; ou R1 e R2, em conjunto, são -CH2-, -CH2CH2-, -O-, ou, emqualquer orientação, -O-CH2-, -OCH2CH2-;
R3 é um radical da fórmula -(AIk1)m-(Z)p-(AIk2)n-Q, sendo que
m, ρ e η são, independentemente um do outro, O ou 1, desdeque pelo menos um de m, ρ e η seja 1,
Z é -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-,-C(=0)-, -O-, -(C=O)-, -C(=0)-0-, ou um radical divalente, monocíclico car-bocíclico ou heterocíclico, opcionalmente substituído, com 3 a 6 átomos ane-lares; ou um radical divalente, heterocíclico, bicíclico, opcionalmente substi-tuído, com 5 a 10 átomos anelares;
Alk1 e Alk2 são radicais de C1-C6 alquileno, C2-C6 alquenileno, ouC2-C6 alquinileno, opcionalmente substituídos, que podem terminal, opcio-nalmente, com ou estar interrompidos por -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NH-,-N(CH3)-, ou -N(CH2CH3)-; e
Q é hidrogênio, halogênio, nitrila (-CN), ou hidroxila ou um radi-cal monocíclico, carbocíclico ou heterocíclico, opcionalmente substituído,com 3 a 7 átomos anelares; ou um radical heterocíclico, bicíclico, opcional-mente substituído, com 5 to 10 átomos anelares.
Em outros aspectos amplos, a invenção inclui
(i) um método para tratar infecção bacteriana em um indivíduosofrendo dessa infecção, que compreende administrar ao indivíduo umaquantidade de um composto (I), tal como definido acima, suficiente para ini-bir o crescimento bacteriano;
(ii) um método para tratar contaminação bacteriana de um subs-trato, que compreende aplicar ao local dessa contaminação uma quantidadede um composto (I) tal como definido acima, suficiente para inibir o cresci-mento bacteriano;
(iii) um composto (I), tal como definido acima, para uso em ummétodo de tratamento do corpo humano;
(iv) um composto (I), tal como definido acima, para uso para tra-tar infecção bacteriana.
Alguns membros da classe de compostos definidos pela fórmula(I) acima são considerados novos por seu próprio direito, e a invenção incluitodos esses novos membros da classe.
Desse modo, a invenção também inclui compostos novos, quesão benzamidas ou piridilamidas substituídas da fórmula (IC) e sais, hidratosou solvatos dos mesmos:
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual W é =C(Ri)- ou =N-; Ri é hidrogênio ou um substituinte opcional eR2 é hidrogênio, metila ou flúor; ou Ri e R2, em conjunto, são -CH2-,-CH2CH2-, -O-, ou, em qualquer orientação, -O-CH2-, -OCH2CH2-; R4 e R5são, independentemente um do outro, flúor ou cloro, ou um de R4 e R5 é hi-drogênio, enquanto o outro é flúor ou cloro; e Rsé um radical selecionadodos das seguintes fórmulas A-H, nas quais qualquer posição anelar faziaestá opcionalmente substituída:<formula>formula see original document page 6</formula>
nas quais Q é hidrogênio, halogênio, nitrila ou hidroxila; ou um radical mono-cíclico, carbocíclico ou heterocíclico, opcionalmente substituído, com 3 a 6átomos anelares; ou um radical heterocíclico, bicíclico, opcionalmente substi-tuído, com 5 to 10 átomos anelares.
A invenção também inclui novos compostos de piridilamina dafórmula (ID) e sais, hidratos ou solvatos dos mesmos:
<formula>formula see original document page 6</formula>
na qual R2 é hidrogênio, metila ou flúor; e r3 é tal como definido em relação àfórmula (IC).
TERMINOLOGIA
Tal como usado no presente, o termo "(Ca-Cb)alquila", no qual ae b são números inteiros que referem-se a um radical de alquila de cadeialinear ou ramificada, com a a b átomos de carbono. Desse modo, quando a é1 e b é 6, por exemplo, o termo inclui metila, etila, n-propila, isopropila,n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila e n-hexila.
Tal como usado no presente, o termo radical de (Ca-Cb)alquilenodivalente", no qual a e b são números inteiros, refere-se a uma cadeia dehidrocarboneto saturada, com de a a b átomos de carbono e duas valênciasnão satisfeitas. O termo inclui, por exemplo, metileno, etileno, n-propileno en-butileno.
Tal como usado no presente, o termo "(CaCb)alquenila", no quala e b são números inteiros, refere-se a um componente de alquenila de ca-deia linear ou ramificada, com de a a b átomos de carbono, com pelo menosuma ligação dupla de estereoquímica de E ou Z, quando apropriado. O ter-mo inclui, por exemplo, vinila, alila, 1- e 2-butenila e 2-metila-2-propenila.
Tal como usado no presente, o termo "radical de (Ca-Cb) alquile-no divalente", significa uma cadeia de hidrocarboneto, com de a a b átomosde carbono, pelo menos uma ligação dupla e duas valências não satisfeitas.O termo inclui, por exemplo, -CH=CH- (vinileno), -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-,-CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH=CH-,e -Ch=CH-CH2-CH2-CH=CH-.
Tal como usado no presente, o termo "Ca-Cb alquinila" no qual ae b são números inteiros, refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linearou ramificada, com de a a b átomos de carbono e, adicionalmente, pelo me-nos uma ligação tripla. Esse termo inclui, por exemplo, etinila, 1-propinila, 1-e 2-butinila, 2-metila-2-propinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila e 5-hexinila.
Tal como usado no presente, o termo "radical de (Ca-Cb) alquini-Ieno divalente", no qual a e b são números inteiros, refere-se a uma cadeiade hidrocarboneto divalente, com de a a b átomos de carbono e pelo menosuma ligação tripla. O termo inclui, por exemplo, -C=C-, -C=C-CH2-, e -CH2-C=CH-.
Tal como usado no presente, o termo "cicloalquila" refere-se aum radical carbocíclico saturado, monocíclico ou monocíclico de ponte, comde 3-8 átomos de carbono e inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ci-clopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila e biciclo[2.2.1]hept-1-ila.
Tal como usado no presente, o termo não qualificado "arila" refe-re-se a um radical aromático, carbocíclico, mono- ou bicíclico. Exemplosdesses radicais são fenila e naftila.
Tal como usado no presente, o termo não qualificado "heteroari-la" refere-se a um radical aromático, mono-, ou bicíclico, que contém um oumais heteroátomos selecionados de S, N e O, e inclui radicais com dois des-ses anéis monocíclicos, ou um desses anéis monocíclicos e um anel de arilamonocíclico, que estão fundidos ou ligados diretamente por uma ligação co-valente. Exemlos desses radicais são tienila, benzotienila, furila, benzofurila,pirrolila, imidazolila, benzimidazolila, tiazolila, benzotiazolila, tiazolopiridinila,isotiazolila, benzoisotiazolila, pirazolila, oxazolila, benzoxazolila, isoxazolila,benzisoxazolila, isotiazolila, triazolila, benzotriazolila, tiadiazolila, oxadiazolila,piridinila, piridazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, indolila e indazolila.
Tal como usado no presente, o termo não qualificado "heteroci-clila" ou "heterocíclico" inclui "heteroarila", tal como definida acima, e, alémdisso, significa um radical não aromático, mono- ou bicíclico, que contém umou mais heteroátomos selecionados de S, N e O. Exemplos desses radicaissão grupos pirrolila, furanila, tienila, piperidinila, imidazolila, oxazolila, isoxa-zolila, tiazolila, tiadiazolila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, pirimidinila, morfo-linila, piperazinila, indolila, morfolinila, benzofuranila, piranila, isoxazolila,benzimidazolila, metilendioxifenila, etilendioxifenila, maleimido e succinimido.
A não ser quando especificado desse modo no contexto no qualocorre, o termo "substituído", tal como aplicado a qualuqer componente nopresente, significa substituído com até quatro substituintes compatíveis, ca-da um dos quais pode ser, independentemente, por exemplo, (CrC6)alquila,(C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (Ci-C6)alcóxi, hidróxi, hidróxi(Ci-C6)alquila,mercapto, mercapto(CrC6)alquila, (Ci-C6)alquiltio, halo (incluindo flúor, bro-mo e cloro), (CrC3)alquila totalmente ou parcialmente fluorinada, (CrC3)alcóxi ou (Ci-C3)alquiltio, tal como trifluormetila, trifluormetóxi, e trifluormetil-tio, nitro, nitrila (-CN), oxo (=0), fenila, fenóxi, heteroarila ou heteroarilóximonocíclico, com 5 ou 6 átomos anelares, -COORa, -CORa, -OCORa,-SO2Ra, -CONRaRb, -SO2NRaRb, -NRaRb, OCONRaRb, -NRbCORa,-NRbCOORa, -NRbSO2ORa or -NRaCONRaRb, sendo que Ra e Rb são, in-dependentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo (CrC6)alquila ou, nocaso de Ra e Rb estarem ligados ao mesmo átomo de N, Ra e Rb1 em con-junto com esse nitrogênio, podem formar um anel de amino cíclico. Quandoo substituinte é fenila, fenóxi ou heteroarila ou heteroarilóxi monocíclico, com5 ou 6 átomos anelares, o anel de fenila ou heteroarila do mesmo pode, elepróprio, ser substituído por qualquer um dos substituintes acima, exceto feni-la, fenóxi, heteroarila ou heteroarilóxi. Um "substituinte opcional" ou "substi-tuinte" pode ser um dos grupos especificados acima.
Tal como usado no presente, o termo "sal" inclui adição básica,adição ácida e sais quaternários. Compôs da invenção que são ácidos po-dem formar sais, inclusive sais farmaceuticamente aceitáveis, com bases,tais como hidróxidos de metal alcalino, por exemplo, hidróxidos de sódio epotássio; hidróxido de metal alcalino-terroso, por exemplo, hidróxidos de cál-cio, bário e magnésio; com bases orgânicas, por exemplo, N-metil-D-glucamina, colina tris(hidroximetil)amino-metano, L-arginina, L-lisina, N-etilpiperidina, dibenzilamina e similar. Os compostos (I) que são básicos, po-dem formar sais, inclusive sais farmaceuticamente aceitáveis, com ácidosinorgânicos, por exemplo, com ácidos hidro-hálicos, tais como ácidos hidro-clóricos ou hidrobrômicos, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico esimilares, e com ácidos orgânicos, por exemplo, com ácido acético, tartárico,succínico, fumárico, maléico, málico, salicílico, cítrico, metanosulfônico, p-toluenossulfônico, benzóico, benzenossulfônico, glutâmico, láctico e mandé-Iico e similares. Para um exame de sais apropriados, veja Handbook ofPharmaceutical Salts: Properties. Selection. and Use por Stahl e Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
O termo 'solvato' é usado no presente para descrever um com-plexo molecular, que compreende o composto da invenção e uma quantida-de estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceutica-mente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo 'hidrato' é usado quando oreferido solvente é água.
Compostos da invenção que contêm um ou mais centros quiraisefetivos ou potenciais, devido à presença de átomos de carbono assimétri-cos, podem existir com diversos enaniômeros ou diastereoisômeros, comestereoquímica de R ou S em cada centro quiral. A invenção inclui todosesses enantiômeros e diastereoisômeros e misturas dos mesmos.ASPECTOS DA INVENÇÃO
Uma sub-classe específica de compostos para uso antibacteria-no de acordo com a invenção consiste na da fórmula (IA)
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual R4 e R5 são, independentemente um do outro, flúor ou cloro, ou umde R4 e R5 é hidrogênio, enquanto o outro é flúor ou cloro, e R-i, R2 e R3 sãotais como definidos com referência à formula (I) acima.
Outra sub-classe específica de compostos para uso antibacteri-ano de acordo com a invenção consiste na da fórmula (IB)
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual R2 e R3 são tais como definidos com referência à fórmula (I) acima.
Em uma sub-classe estreita de compostos pra uso antibacteria-no de acordo com a invenção, que inclui os da fórmula (IA) acima, Ri e R2são hidrogênio; e nos compostos da fórmula (IB) acima R2 é hidrogênio.
No radical R3, ρ pode ser O, e m e/ou η podem ser 1. Alterntiva-mente, ρ pode ser 1 e Z pode ser um radical carbocíclico ou heteroarila, op-cionalmente substituído, com 3 a 6 átomos anelares ou um radical carbocíli-co bicíclico ou heteroarila, com 5 a 10 átomos anelares, que está ligado àparte -(alk1)m- de R3 e à parte -(alk2)n-Q de R3 por meio de átomos de carbo-no ou nitrogênio anelares. Exemplos de radicais A divalentes nessa modali-dade incluem os selecionados dos seguintes, em qualquer orientacao:
<formula>formula see original document page 11</formula>Em outra modalidade alternativa, ρ é 1 e Z é um radical carbocí-clico ou heterocíclico, não aromático, monocíclico, com 3 a 6 átomos anela-res, opcionalmente substituído, ou um radical carbocíclico ou heterocíclico,não aromático, bicíclico, opcionalmente substituído, com 5 a 10 átomos ane-lares, que está ligado à parte -(alk1)m- de R3 e à parte -(alk2)n-Q de R3 pormeio de átomos de carbono ou nitrogênio anelares. Exemplos de radicais Z,que estão opcionalmente substituídos, nessa modalidade, incluem os sele-cionados dos seguintes, em qualquer orietnação:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Nos compostos aos quais a invenção refere-se, e em qualqueruma das sub-classes ou modalidades desses compostos descritos acima, Qpode ser hidrogênio. Mas, Q também pode ser um radical selecionado dequalquer um dos radicais Z divalentes, especificamente identificados acima,mas com uma das valências não satisfeitas do mesmo satisfeita com hidro-gênio ou um substituinte opcional.
Nos compostos aos a invenção refere-se, e em qualquer umadas sub-classes ou modalidades desses compostos descritos acima, η e/oum podem ser 0.
Em todos os compostos e classes de compostos aos a invençãorefere-se, é típico que o radical R3, quando totalmente estendido, não exce-de o comprimento de uma cadeia de hidrocarboneto saturada, não ramifica-da, de 14 átomos de carbono, i.e., não excede cerca de 16 Angstroms. Porexemplo, esse comprimento pode ser equivalente ao de uma cadeia de hi-drocarboneto saturada, não ramificada, de 6 a 12, ou 9 a 12 átomos de car-bono, i.e., em cada caso, de cerca de 6 a cerca de 14, e de cerca de 10 acerca de 14 Angstroms.
Nos compostos aos quais a invenção refere-se, Alk1 e Alk2,quando presentes, podem ser, por exemplo, radicais de CrC6 alquileno, C2-C6 alquenileno, ou C2-C6 alquinileno, de cadeia reta, opcionalmente substitu-ídos, cada um dos quais pode, opcionalmente, terminar com ou ser inter-rompido por -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NH-, -N(CH3)-, ou -N(CH2CH3)-,-C(=0)-, -O-(C=O)-, -C(=0)-0-,
Quaisquer substituintes opcionais R e quaisquer substituintesopcionais em Alk1, Alk2, ZeQ podem ser selecionados, por exemplo, de me-tila, -OCH3, -CF3, -OCF3, etila, ciclopropila, oxo, hidroxila, -F, -Cl, -Br, ciano,acetila, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carbamato, -CONH2,nitro, -COOH e -CH2OH.
Compostos da fórmula (IC), em si, e sais, hidratos ou solvatosdos mesmos constituem um aspecto distinto da invenção:
na qual
W é =C(RI)- ou =N-;
R1 é hidrogênio ou um substituinte opcional, R2 é hidrogênio,metila, ou flúor; ou Ri e R2, em conjunto, são -CH2-, -CH2CH2-, -O-, ou, emqualquer orientação, -O-CH2-Ou -OCH2CH2-;
R4 e R5 são, independentemente um do outro, flúor ou cloro, ouum de R4 e R5 é hidrogênio, enquanto o outro é flúor ou cloro;
R3 é um radical selecionado da fórmula A-H abaixo, na qualqualquer posição anelar está opcionalmente substituída:<formula>formula see original document page 14</formula>
nas quais Q é tal como definido em relação à fórmula (I) acima, e nas quaisqualquer átomo de carbono anelar está opcionalmente substituído.
Nos compostos (IC)1 atualmente é preferido que W seja =CH- eR2 seja hidrogênio.
Nos compostos (IC), Q no radical R3 pode ser hidrogênio ou feni-La opcionalmente substituída.
Em um subconjunto específico de compostos (IC), R3 équinolin-2-il, benzotiazol-2-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, oxadiazol-3-il,oxadiazol-5-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il ou tiazolopiridin-2-il.
Substituintes opcionais, que podem estr presentes em R3 nocomposto em si da invenção incluem metila, -OCH3, -CF3, -OCF3, etila, ci-clopropila, oxo, hidroxila, -F, -Cl, -Br, ciano, acetila, amino, metilamino, dime-tilamino, acetilamino, carbamato, -CONH2, nitro, -COOH e -CH2OH.
Compostos da fórmula (ID), em si, e sais, hidratos ou solvatosdos mesmos também constituem um aspecto distinto da invenção:
<formula>formula see original document page 14</formula>na qual R2 é hidrogênio, metila ou flúor; e R3 é tal como definido em relaçãoà fórmula (IC).
Exemplos específicos de compostos aos quais refere-se a in-venção incluem os dos exemplos no presente.
Existem múltiplas estratégias sintéticas para a síntese dos com-postos (I), aos quais a invenção refere-se, mas todos baseiam-se em quími-ca conhecida, conhecido do químico orgânico sintético. Desse modo, com-postos de acordo com a fórmula (I) podem ser sintetizados de acordo comprocedimentos descritos na literatura clássica e são bem conhecidos de al-guém versado na técnica. Fontes de literatura típicassão "Advanced OrganicChemistry", 4th Edition (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transfor-mation", 2nd Edition (Wiley), R.C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemis-try" 2nd Edition (Pergamon), A.R. Katritzky), artigos de exame, tais como osencontrados em "Sinthesis", uAce. Chem. Res.", "Chem. Rev", ou fontes deliteratura primárias, identificadas por pesquisas de literatura típicas online oude fontes secundárias, tais como "Chemical Abstraets" ou "Beilstein".
Compostos (I) podem ser preparados, por exemplo, introduzindoo radical -(AIk1)m-(Z)p-(AIk2)n-Q sobre o grupo hidroxila de um composto (II)
<formula>formula see original document page 15</formula>
Outros detalhes sobre procedimentos sintéticos e esquemaspara a preparação do intermediário (II) são dados nos exemplos no pre-sente.
Tal como mencionado acima, os compostos aos quais refere-sea invenção são ativas antibacterianamente, uma vez que eles inibem o cres-cimento bacteriano. Eles são, portanto, úteis no tratamento de infecção bac-teriana em humanos e animais não humanos, por exemplo, outros mamífe-ros, aves e peixes. Os compostos incluem aqueles que inibem o crescimentode organismos gram-positivos, tais como Bacillus subtilis e Staphylococcusaureus e alguns também mostram atividade contra determinados organis-mos gram-negativos.
Deve ser entendido que o nível de dosagem específico praqualquer paciente específico depende de uma pluralidade de fatores, queincluem a atividade do composto específico utilizado, a idade, peso corpo-ral, estado de saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via deadministração, velocidade de excreção, combinação de drogas e a gravi-dade da doença específica que está sendo tratada. Tal como é exigido natécnica farmacêutica, does seguras e permitidas são determinadas por tes-tes clínicos, mas as dosagens diárias podem variar dentro de amplos limi-tes e são ajustadas às necessidades individuais, em cada caso particular.Mas, tipicamente, a dosagem adotada para cada via de administração,quando um composto é administrado sozinho a humanos adultos, é 0,0001a 150 mg/kg de peso corporal. Essa dosagem pode ser dada, por exemplo,de 1 a 5 vezes por dia. Para injeção intravenosa, uma dose diária apropria-da é de 0,0001 a 150 mg/kg de peso corporal. Uma dosagem diária podeser administrada como uma dosagem única ou de acordo com um esque-ma de dose dividida.
Os compostos aos quais a invenção refere-se podem ser prepa-rados para administração por qualquer via compatível com suas proprieda-des farmacocinéticas, tais como soluções ou suspensões orais, típicas ouparenterais estéreis. As composições administráveis oralmente podem estarna forma de comprimidos, cápsulas, pós, granulados, pastilhas, preparaçõeslíquidas ou em gel. Comprimidos e cápsulas para administração oral podemestar uma forma de apresentação de dose unitária e podem conter excipiet-nes convencionais,t ais como agentes de ligação, por exemplo xarope, acá-cia, gelatina, sorbitol, goma tragacanta ou polivinilpirrolidona; materiais deenchimento, por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio,sorbitol ou glicina; lubrificante para formação de comprimidos, por exemplo,estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol ou sílica; agentes de desinte-gração, por exemplo, amido de batata, ou agentes umectantes aceitáveis, talcomo sulfato laurílico de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos deacordo com os métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal.
Preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspen-sões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires aquosas ou oleosas, ou po-dem ser apresentdas como um produto seco para reconstituição com águaou outro veículo apropriado antes do uso. Essas preparações líquidas po-dem conter aditivos convencionais,t ais como agentes de suspensão, porexemplo, sorbitol, xarope, meil celulose, xarope de glicose, gelatina, gordu-ras comestíveis hidrogenadas; agentes de emulsificação, por exemplo, Ieci-tina, monooleato de sorbitano ou acácia; veículos não aquosos (que podemincluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoas, óleod e cocofracionado, ésteres oleosos, tais como glicerinà, propilenoglicol ou álcooletílico; conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila ou propila ouácido ascórbico, e, caso desejado, aromatizantes ou corantes convencionais.
Para aplicação tópica à pele, a droga pode ser preparada em umcreme, loção ou ungüento. Formulações em creme ou ungüento que podemser usadas para as drogas são formulações convencionais bem conhecidasna técnica, por exemplo, tais como descritas em livros didáticos clássicos, talcomo a British Pharmacopoeia.
Para aplicação tópica ao olho, a droga pode ser preparada emuma solução ou suspensão em um veículo aquoso ou não aquoso estéril,apropriado. Aditivos, por exemplo, tampões, tais como metabissulfito de só-dio ou edeato dissódico; conservantes, incluindo agentes bactericidas e fun-gicidas, tais como acetato ou nitrato mercúrico de fenila, cloreto de benzal-cônio ou cloroexidina, e espessantes, tal como hipromelose, também podemser incluídos.
O ingrediente ativo também pode ser administrado parenteral-mente em um meio estéril, quer subcutaneamente, intravenosamente, intra-muscularmente, intrasternalmente, quer por técnicas de infusão, na forma desuspensões aquosas ou oleoginosas injetáveis, estéreis. Dependendo doveículo e da concentração usados, a droga pode ser suspensa ou dissolvidano veículo. Vantajosamente, adjuvantes, tais como anestésicos locais, con-servantes e tampões, podem ser dissolvidos no veículo.
Como os compostos aos quais refere-se a invenção são ativosantibacterialmente e inibem o crescimento bacteriano, e também são úteisno tratamento de contaminação bacteriana de um substrato, tais comoinstrumentos ou superfícies de trabalho hospitalares. A fim de tratar umsubstrato contaminado, os compostos podem ser aplicados ao local dessacontaminação em uma quantidade suficiente para inibir crescimento bacte-riano.
Os seguintes exemplos ilustram a síntese de compostos aosquais a invenção refere-se.
MÉTODO ANALÍTICO
Os métodos analíticos usados para caracterizar os compostosincluíram HPLC-MS e 1H-RMN.
Condições de HPLC-MS - Método 1
Fase móvel:
A = acetonitrilaB = acetato de amônio aquoso de 10 mMGradiente:
<table>table see original document page 18</column></row><table>Condições de HPLC-MS - Método 2
<table>table see original document page 19</column></row><table>Condições de HPLC-MS - Método 4
Fase móvel: A = acetonitrila + ácido fórmico0,1%
B = água + ácido fórmico 0,1%Gradiente:
<table>table see original document page 20</column></row><table>
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Condições de análise de HPLC - Método 5
<table>table see original document page 20</column></row><table>Condições de análise de HPLC - Método 6
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Condições de análise de HPLC - Método 7
<table>table see original document page 21</column></row><table>Condições de HPLC-MS - Método 8
Fase móvel:
A = acetonitrila + ácido fórmico0,1%
B = água + ácido fórmico 0,1%Gradiente:
<table>table see original document page 22</column></row><table>
30,0 min1 ml/minambiente (25°C)
250 χ 4,6 mm Xbridge dC18; 5 μιτιdetector de comprimento de onda variável, ajus-tado para 215 nmCondições de HPLC-MS - Método 9
Tempo de execução:Razão de fluxo:Temperatura da coluna:Coluna:
Detector de UV:
Fase móvel:
A = acetonitrila + ácido fórmico0,1%
B = água + ácido fórmico 0,1%Gradiente:
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Tempo de execução:Razão de fluxo:Temperatura da coluna:
30.0 min1 ml/minambiente (25°C)Coluna: 250 χ 4,6 mm Purospher Star dC18; 5 um
Detector de UV: detector de comprimento de onda variável, ajus-tado para 262 nm
RMN
Os espectros de 1H-RMN eram compatíveis com as estruturasnecessárias.
Os pontos de fusão foram medidos em um aparelho Stuart Sci-entific SMP10 e não estão corrigidos.
Os rendimentos dados não estão otimizados.Procedimentos experimentais
Esquema 1: (a) SOCI2, tolueno, refluxo; (b) NH3 aquoso
Procedimento geral para a conversão de um ácido carboxílico em uma ami-da carboxílica (Método A). 3-Hidroxibenzenocarboxamida.
<formula>formula see original document page 23</formula>
Ácido 3-hidroxibenzóico (110,5 g, 0,8 mol, 1 equiv.) foi suspensoem tolueno (500 ml) e cloreto de tionila (88,0 ml, 1,2 mol, 1,5 equiv.) foi adi-cionado lentamente, à temperatura ambiente. A solução foi aquecida pararefluxo, onde foi mantida por 5 h. Depois desse tempo, a reação foi resfriadapara temperatura ambiente e concentrada no vácuo. O resíduo foi dissolvidoem tetraidrofurano (300 ml) e resfriado em um banho de gelo-metanol. Solu-ção de amônia aquosa concentrada (-300 ml) foi adicionada lentamente, emgotas, e a mistura de reação foi aquecida lentamente para temperatura am-biente, onde foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi concentrada novácuo e o sólido resultante foi suspenso em água e filtrado. O sólido coleta-do foi lavado com água adicional (3x) e depois secada no vácuo, para dar 3-hidroxibenzamida como um sólido branco acinzentado (79,9 g, 72,8%) p.f.167-168C. HPLC-MS (método 1): m/z 136 [M-H]". Ta = 1,21 min. 1H RMN(de-DMSO) δ = 9,53 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,30-7,15 (m, 4H), 6,88 (d, J = 8Hz1 1H).
Esquema 2: (a) RX, K2CO3, Nal, DMF, 60°C.
Procedimento geral para a alquilação de fenóis usando sais halóides de al-quila (Método B).
<formula>formula see original document page 24</formula>
Exemplo 1: 3- Nonilóxi-benzenocarboxamida.
<formula>formula see original document page 24</formula>
A uma solução de 3-hidroxibenzenocarboxamida (200 mg, 1,46mmol, 1 equiv.) em DMF (3 ml) foi adicionado K2CO3 (302 mg, 2,19 mmols,1,5 equiv.) e Nal (43,5 mg, 0,29 mmol, 0,2 equiv). A suspensão foi agitadapor 5 min, antes de ser introduzido cloreto de n-nonila (0,32 ml, 1,61 mmol,1,1 equiv). A mistura resultante foi aquecida para 60°C, onde foi mantida por16 h. Depois desse tempo, a reação foi resfriada para temperatura ambientee dividida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi separada, lavada comágua adicional (2 x), secada (MgSO4)1 filtrada e concentrada no vácuo, paradar um sólido incolor. No caso de 3-n-noniloxibenzamida, esse sólido incolorfoi agitado por 5 min com MeOH (-0,5 ml) [Obs.: 3-n-noniloxibenzamida par-cialmente solúvel em MeOH] e depois filtrado para dar o composto desejadocomo um sólido incolor (116 mg, 30%). HPLC-MS (método 3): m/z 264[M+H]+, Rt = 1,80 min. 1H RMN (d6-DMSO) δ = 7,95 (s, 1H), 7,44-7,31 (m,4H), 7,06 (ddd, J = 8 Hz1 J = 2 Hz, J = 1 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 6,5 Hz, 2H),1,72 (quinteto, J = 6,5 Hz, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,34-1,26 (m, 10H), 0,86 (t, J =6,5 Hz1 3Η).
Obs. 1: A etapa de purificação final é dependente da natureza dogrupo R. Outros métodos de purificação usados no curso da síntese do con-junto foram:
1. Recristalização (por exemplo, MeOH puro, EtOAc/hexano, CH3CN).
2. Cromatografia de coluna de fase normal (gel de sílica).
3. HPLC preparativo ou TLC preparativo.
Obs. 2: No caso de compostos alvo solúveis em água, a fase aquosa foiconcentrada no vácuo e depois lavada com MJeOH. As frações metanólicasforam concentradas no vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC pre-parativo.
Exemplos 2 to 44 (Tabela A)
Os exemplos 2 a 44 foram sintetizados de acordo com o MétodoB, Esquema 2<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table>Tabela de nomes de compostos de produto; Exemplos 2-44:
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>
Esquema 3: (a) ROH1 MP3-PS1 DIAD1 Et3N1 THF1 t.a.
Procedimento geral para a alquilação de fenóis usando álcoois por meio dareação de Misunobu (Método C)
<formula>formula see original document page 32</formula>
Exemplo 45 3-r(2V5-Decenilóxi1benzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 32</formula>
A uma suspensão de fosfino de trifenil sustentado em polímero(1,4 g, 3 mmols, com base em uma carga de 2,15 mmols/g [adquirida de Ar-gonaut[, 1,5 equiv.), intumescida em THF (20 ml), à temperatura ambiente,foi adicionado diisopropilazodicarboxilato (0,47 ml, 2,4 mmols, 1,2 equiv.),trietilamina (0,28 ml, 2 mmols, 1 equiv.) e cis-5-decenol (313 mg, 2 mmols, 1equiv.). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 he depois filtrada. A resina foi lavada com THF adicional (3 x) e depois o pro-duto de filtração e de lavagem combinados foram concentrados sob pressãoreduzida, para dar o produto bruto como um semi-sólido incolor. Foi purifica-do por cromatografia de coluna em sílica, extraindo com EtOAc/hexano (gra-diente de 20%-40%), para dar o composto desejado como um sólido branco(390 mg, 71%), p.f. 98-100°C. HPLC-MS (método 1): m/z 276 [M+H]+, Rt =5,00 min. 1H RMN (CDCI3) δ = 7,35 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,08-7,02 (m,1H), 6,18 (br, 2H), 5,41-5,32 (m, 2H), 3,98 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,12-2,05 (m,2H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,34-1,28 (m, 4H), 0,88(t, J= 7,0 Hz1 3H).
Obs. 1: Em alguns casos, dietilazodicarboxilato (0,38 ml, 2,4mmols, 1,2 equiv.) foi usado em vez de diisopropilazodicarboxilato.
Obs. 2: Em alguns casos, foi usado trifenil fosfino não sustenta-do. No caso de fenóis que contêm átomos de flúor, não pôde ser detectadonenhum produto quando era usado triefnil fosfino sustentado por polímero e,desse modo, as reações foram realizados com trifenilfosfino.
Exemplos 46-61 (Tabela B)
Os exemplos 46 a 61 foram sintetizados de acordo com o Méto-do C, esquema 3
<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>
Tabela de nomes de compostos de produto; Exemplos 46-61
<table>table see original document page 35</column></row><table>Esquema 4: (a) Br(CH2)6Br1 K2CO3, CH3CN1 60°C; (b) MP3, CH3CN1 refluxo;(c) (i) KHMDS1 tolueno, 0°C; (ii) RCHO1 -78°C to t.a.; (d) H2, 10% Pd/C,MeOH1 Rt
<formula>formula see original document page 36</formula>
3-[(6-Bromohexil)óxi1benzenocarboxamida.
<formula>formula see original document page 36</formula>
(Método D) K2CO3 (1,38 g, 10 mmols, 1 equiv.) foi adicionado auma suspensão de 3-hidroxibenzamida (1,37 g, 10 mmols, 1 equiv.) emCH3CN (100 ml). A mistura foi agitada por 10 min à temperatura ambiente,antes de ser adicionado 1,6-dibromo-hexano (9,76 g, 40 mmols, 4 equiv.). Amistura resultante foi agitada a 60°C por 16 h. Depois desse tempo, a reaçãofoi resfriada para temperatura ambiente, quais sólidos não dissolvidos foramremovidos por filtração e o produto de filtração foi evaporado sob pressãoreduzida até a secagem. O resíduo foi incorporado em EtOAc e água. A faseorgânica foi separada e lavada consecutivamente com solução de K2CO3,água e salmoura. Foi secada com MgSO4 e evaporada sob pressão reduzidapara um volume pequeno. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com EtO-Ac/pentano, para dar o composto desejado como um sólido branco (2,0 g,67%), p.f. 115-117°C. HPLC-MS (método 1): m/z 300 [M]+, 302 [M+2H]+, Rt =4,08 min.
6-[3-(Aminocarbonil)fenóxilhexil(trifenil)fosfônio brometo
<formula>formula see original document page 37</formula>
Uma mistura de 3-[(6-bromohexil)óxi]benzenocarboxamida (2,10g, 7 mmols, 1 equiv.) e trifenilfosfino (1,93 g, 7,35 mmols, 1,05 equiv.) emCH3CN (30 ml) foi aquecida sob refluxo por 72 h. O solvente foi evaporadosob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com et20 secado, até ser soli-dificado. O sólido foi filtrado e secado no vácuo, para dar o composto dese-jado como um sólido branco (4,0 g, 100%). HPLC-MS (método 1): m/z 482[M-Br]+, Rt = 3,65 min.
Exemplo 62: 3-([(Z)-7-(3-Tienil)-6-heptenil1óxi)benzenocarboxamida.
<formula>formula see original document page 37</formula>
(Método Ε) A uma suspensão agitada de 6-[3-(aminocarbonil)fenóxi]hexil (trifenil) fosfônio brometo (2,0 g, 3,55 mmols, 1,2 equiv.) em tolu-eno anidro (28 ml) foi adicionada lentamente, em gotas, uma solução de po-tássio bis(trimetilsilil)amida (0,5M; 7,1 ml, 3,55 mmols, 1,2 equiv.) ao longode um período de 15 min a 0°C, sob N2, A solução de cor laranja escuro foiagitada por mais 20 min a 0°C e refrigerada para -78°C, quando tiofeno-3-carboxaldeído foi adicionado imediatamente, e a temperatura foi deixadasubir de -78°C para a-t.a. A mistura de cor amarelo claro foi agitada à t.a. por16 h. A mistura de reação foi extinguida com NH4CI aquoso, saturado (20 ml)e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi incorporadoem CH2CI2 e H2O, a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura e se-cada (Na2SO4). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduofoi purificado por cromatografia de coluna em sílica, extraindo com EtO-Ac/hexano (gradiente de 10%-50%), para dar o composto desejado comoum sólido branco-acinzentado (300 mg, 35%), p.f. 71-73°C. Por análise de1H RMN consistia em uma mistura de ZE (90:10). HPLC-MS (método 1):m/z316 [M+H]+, Rt = 4,62 min.Exemplo 63: 3-{[7-(3-Tienil)heptil]óxi}benzenocarboxamida.
<formula>formula see original document page 38</formula>
A uma solução do exemplo 62 3-{[(Z)-7-(3-tienil)-6-heptenil]óxi}benzeno carboxamida (260 mg, 0,82 mmol) em MeOH (8 ml), foi adicionado10% Pd/C (30 mg). A mistura foi agitada sob H2 à r.a. por 3 dias. O catalisa-dor foi removido por filtração através de um tampão de Celite e o solvente foievaporado sob pressão reduzida para um volume pequeno. O sólido precipi-tado foi filtrado e lavado com Et20/pentano, para dar o composto desejadocomo um sólido branco (130 mg, 48%), p.f. 97-100°C. HPLC-MS (método 1):m/z 318 [M+H]+, Rt = 4,87 min.
Exemplo 64: 3-{[(Z)-7-(5-Cloro-2-furil)-6-heptenil]óxi}benzenocarboxamida.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Sintetizada de 6-[3-(aminocarbonil)fenóxi]hexil(trifenil) fosfôniobrometo de acordo com o Método E. Rendimento 72%, p.f. 53-56°C. Por a-nálise de 1H RMN consistiu em uma mistura de Z:E (81:19). HPLC-MS (mé-todo 1): m/z 334 [M+H]+, Rt = 4,80 min.
Esquema 5: (a) Br(CH2)nBr (n=5, 8) K2CO3, CH3CN, 60°C; (b) Complexo delítio acetilida etilendiamina [LiC=CH(H2NCH2CH2NH2)], DMSO, t.a.
<formula>formula see original document page 38</formula>3-[(7-Bromoheptil)óxilbenzenocarboxamida.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Sintetizado de acordo com o Método D. HPLC-MS (método 1):m/z 314 [M]+, 316 [M+2H]+, Rt = 4,37 min.
Exemplo 65: 3-(8-Noninilóxi)benzenocarboxamida.
<formula>formula see original document page 39</formula>
(Método F) Complexo de lítio acetilida etilendiamina (305 mg, 3,3mmols, 1,1 equiv.) foi colocada em um frasco de três bocas, desgaseifiçadacom N2 e suspensa em DMSO (2 ml). À suspensão agitada foi adicionadalentamente, em gotas, uma solução de 3-[(7-bromoheptil)óxi] benzenocarbo-xamida (943 mg, 3 mmols, 1 equiv.), à temperatura ambiente, sob N2, A mis-tura de reação foi agitada à t.a. por 16 h. Depois desse tempo, ela foi diluídacom solução de NCI de 1N e extraída com EtOAc (3 x). Os extratos orgâni-cos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e evapo-rados até a secagem sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica, extraindo com EtOAc/hexano 20%,para dar o composto desejado como um sólido branco (100 mg, 13%), p.f.82-83°C. HPLC-MS (método 1): m/z260 [M+H]+, Rt = 4,26 min.3-r(7-Bromodecil)óxi1benzenocarboxamida
Sintetizada de acordo com o Método D. Rendimento 32%, p.f. 114-116°C, HPLC-MS (método 1): m/z356 [M]+, 358 [M+2H]+, Rt = 5,15 min.Exemplo 66: 3-(11-Dodecinilóxi)benzenocarboxamida.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Sintetizada de 3-[(7-bromodecil)óxi]benzenocarboxamida de acordocom o Método F; p.f. 106-108°C, HPLC-MS (método 1): m/z 302 [M+H]+, Rt= 5,02 min.
Esquema 6: (a) Complexo de lítio acetilida etilendiamina[LiC=CH(H2NCH2CH2NH2)], DMSO, t.a.; (b) ácido p-toluenossulfônico, EtOH,refluxo; (c) 3-hidroxibenzenocarboxamida, MP3-PS, DIAD, Et3N1 THF1 t.a.
<formula>formula see original document page 40</formula>
10-Undecin-1-ol
(Método G) Uma solução de 2-[(8-bromooctil)óxi]tetraidro-2H-pirano comercialmente disponível (1,0 g, 3,4 mmols, 1 equiv.) em DMSO (5ml) foi adicionada lentamente, em gotas, à t.a., sob N2, a uma suspensãoagitada de lítio acetilida etilendiamina (350 mg, 3,8 mmols, 1,1 equiv.) emDMSO (5 ml). A mistura de reação foi agitada por 18 h à t.a., e diluída comn-pentano (50 ml). A fase orgânica foi lavada com solução de HCI de 1N (2 χ20 ml) e água (2 χ 20 ml), secada (Na2SO4) e evaporada até a secagem sobpressão reduzida. O resíduo (líquido incolor, 570 mg, rendimento 70%) foidissolvido em 95% de EtOAc (20 ml) junto com ácido p-toluenossulfônico e amistura foi aquecida sob refluxo por 2,5 h. Depois de esfriado, o solvente foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna em sílica extraindo com EtOAc/hexane (gradiente de 10%-30%),para dar o composto desejado como um óleo incolor (240 mg, rendimentototal 48%).Exemplo 67: 3-(9-Decinilóxi)benzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
Sintetizada de 3-hidroxibenzenocarboxamida e 10-undecin-1-olde acordo com o Método C, esquema 3; p.f. 111-112°C, HPLC-MS (método1): m/z274 [M+H]+, Rt = 4,61 min.
Esquema 7: (a) SOCI2, tolueno, refluxo; (b) NH3 aquoso; (c) n-Non-Br,K2CO3, Nal, DMF1 60°C; (d) 10-undecinol, MP3-PS, DIAD, Et3N, THF, t.a.
<formula>formula see original document page 41</formula>
2-Cloro-5-hidroxibenzenocarboxamida.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Sintetizada de 2-cloro-5-hidroxibenzeno-ácido carboxílico, co-mercialmente disponível, de acordo com o Método A, esquema 1, Rendi-mento 28%, p.f. 159-161 °C, HPLC-MS (método 1): m/z 170 [M-H]', Rt= 1,48 min.
Exemplo 68: 2-Cloro-5-(nonilóxi)benzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
Sintetizada de 2-cloro-5-hidroxibenzenocarboxamida de acordocom Método B1 esquema 2, Rendimento 80%, HPLC-MS (método 1): m/z339 [M+H+CH3CN]+, Rt = 5,29 min.
Exemplo 69: 2-Cloro-5-(10-undecinilóxi)benzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 42</formula>
Sintetizada de 2-cloro-5-hidroxibenzenocarboxamida de acordocom o Método C, esquema 3, Rendimento 13%, HPLC-MS (método 1): m/z322 [M+H]+, Rt = 4,94 min.
Esquema 8: (a) BBr3, CH2CI2, t.a.; (b) R1-Br, K2CO3, Nal, DMF, 60°C; (c) R2-OH, MP3-PS, DIAD, Et3N, THF, t.a.
R1 = nonyl, decyl, undecyl
R2 = 2-nonenyl, 10=undecynyl
2-Flúor-5-hidroxibenzenocarboxamida.
(Método H) Solução de tribrometo de boro (1,0 M em CH2CI2,23,6 ml, 23,6 mmols, 2 equiv.) foi adicionada lentamente, em gotas, a umasolução agitada de 2-flúor-5-metoxibenzenocarboxamida (2,0 g, 11,8 mmols,1 equiv.) em CH2CI2 (60 ml), à t.a., sob N2, A mistura de reação foi agitada àt.a. por 48 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foidissolvido em água (120 ml) e extraído com EtOAc (4 χ 100 ml). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 100 ml), secadas(Na2SO4) e filtradas através de um tampão de gel de sílica. O produto defiltração foi evaporado até a secagem sob pressão reduzida, para dar ocomposto desejado como um sólido cinza (1,50 g, 82%).Exemplos 70-75 (Tabela C)
Os exemplos 70-72 foram sintetizados de 2-fIúor-5-hidroxibenze-nocarboxamida de acordo com o Método B, esquema 2 e os exemplos 73-75foram sintetizados de 2-flúor-5-hidroxibenzenocarboxamida de acordo com o
Método B, esquema 3,
<table>table see original document page 43</column></row><table>Tabela de nomes de compostos de produto; Exemplos 70-75
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Esquema 9: (a) SOCI2, tolueno, refluxo; (b) NH3 aquoso; (c) BBr3, CH2CI2,t.a.; (d) n-Non-Br, K2CO3, Nal1 DMF, 60°C.
<formula>formula see original document page 44</formula>
6-Cloro-2-flúor-3-metoxibenzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 44</formula>
Sintetizada de 6-cloro-2-flúor-3-metoxibenzeno- ácido carboxíli-co, comercialmente disponível, de acordo com Método A, esquema 1, Ren-dimento 85%, p.f. 154-156°C, HPLC-MS (método 1): m/z 245[M+H+CH3CN]+, Rt = 2,37 min.
6-Cloro-2-flúor-3-hidroxibenzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 44</formula>
Sintetizada de 6-cloro-2-flúor-3-metoxibenzenocarboxamida de acordo comMétodo H. Rendimento 90%.Exemplo 76: 6-Cloro-2-flúor-3-(nonilóxi)benzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
Sintetizada de 6-cloro-2-flúor-3-hidroxibenzenocarboxamida deacordo com Método B1 esquema 2, Rendimento 73%, p.f. 75-77°C, HPLC-MS (método 1): m/z 316 [M+H]+, Rt = 5,27 min.
Esquema 10: (a) BBr3, CH2CI2, t.a.; (b) R-Br, K2CO3, Nal, DMF, 60°C.
<formula>formula see original document page 45</formula>
2-Cloro-6-flúor-3-hidroxibenzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
Sintetizada de 2-cloro-6-flúor-3-metoxibenzenocarboxamida,comercialmente disponível, de acordo com Método H. Rendimento 78%.
Exemplo 77: 2-Cloro-6-flúor-3-(hexilóxi)benzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
Sintetizada de 2-cloro-6-flúor-3-hidroxibenzenocarboxamida deacordo com Método B, esquema 2, Rendimento 30%, p.f. 66-68°C, HPLC-MS (método 1): m/z 274 [M+H]+, Rt = 2,78 min.
Exemplo 78: 2-Cloro-6-flúor-3-(nonilóxi)benzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 45</formula>Sintetizada de 2-cloro-6-flúor-3-hidroxibenzenocarboxamida deacordo com Método B, esquema 2, Rendimento 15%, p.f. 64-66°C, HPLC-MS (método 1): m/z316 [M+H]+, Rt = 5,13 min.
Esquema 11: (a) SOCI2, tolueno, refluxo; (b) NH3 aquoso; (c) BBr3, CH2CI2,t.a.; (d) n-Hex-Br, K2CO3, NaI1DMF, 60°C.
<formula>formula see original document page 46</formula>
2.4.6-Triflúor-3-metoxibenzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
Sintetizada de 2,4,6-triflúor-3-metoxibenzeno-ácido carboxílico,comercialmente disponível, de acordo com Método A, esquema 1, Rendi-mento 85%, p.f. 102°C, HPLC-MS (método 1): m/z 206 [M+H]+, Rt = 2,40 min.
2,4.6-Triflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
Sintetizada de 2,4,6-triflúor-3-metoxibenzenocarboxamida deacordo com Método H. Rendimento 100%, HPLC-MS (método 1): m/z 190[M-H]-, Rt= 1,07 min.
Exemplo 79: 2,4,6-Triflúor-3-(hexilóxi)benzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 46</formula>Sintetizada de 2,4,6-triflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida deacordo com Método B, esquema 2, Rendimento 54%, p.f. 89-90°C, HPLC-MS: m/z 276 [M+H]\ Rt = 4,36 min.
Esquema 12: (a) BBr3, CH2CI2, t.a.; (b) n-Hex-Br, K2CO3, Nal, DMF, 60°C.
<formula>formula see original document page 47</formula>
2,4-Diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
Sintetizada de 2,4-diflúor-3-metoxibenzenocarboxamida, comer-cialmente disponível, de acordo com Método H. Rendimento 98%, HPLC-MS(método 1): m/z 172 [M-H]", Rt = 1,03 min.
Exemplo 80: 2,4-Diflúor-3-(hexilóxi)benzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
Sintetizada de 2,4-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de a-cordo com Método B, esquema 2, Rendimento 51%, p.f. 86-87°C.Esquema 13: (a) SOCI2, tolueno, refluxo; (b) NH3 aquoso; (c) BBr3, CH2CI2,t.a.; (d) RrBr, K2CO3, Nal, DMF, 60°C; (e) R2-OH, MP3-PS, DIAD, Et3N1THF, t.a.
<formula>formula see original document page 47</formula>2,6-Diflúor-3-metoxibenzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
Sintetizada de 2,6-diflúor-3-metoxibenzenoácido carboxílico, ob-tenível comercialmente, de acordo com Método A, esquema 1, Rendimento84%, p.f. 167-169°C, HPLC-MS (método 1): m/z 188 [M+H]+, Rt = 2,00 min.
2.6-Diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
Sintetizada de 2,6-diflúor-3-metoxibenzenocarboxamida de a-cordo com Método H. Rendimento 78%. HPLC-MS (método 1): m/z 172 [Μ-Η]", Rt = 1,25 min
Exemplos 81-87 (Tabela D)
Os exemplos 81-83 foram sintetizados de 2,6-diflúor-3-hidroxi-benzenocarboxamida de acordo com o Método B, esquema 2, Os exemplos84-88 foram sintetizados de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida deacordo com o Método C, esquema 3,
<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>
Tabela de nomes de compostos de produto; Exemplos 81-88
<table>table see original document page 49</column></row><table>
Esquema 14: (a) K2CO3, DMF1 t.a.; (b) NaOH1 H20/IPA, refluxo; (c) n-Hex-Br,K2CO3, DMF, 70°C.
<formula>formula see original document page 49</formula>Metil 2-í3-(aminocarbonil)-2,4-difluorfenóxi1acetato.
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma mistura de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida (1,2 g,
7 mmol, 1 equiv.), K2CO3 (2,87 g, 21 mmol, 3 equiv.) e metil bromoacetato(0,69 ml, 7,35 mmols, 1,05 equiv.) em DMF (30 ml) foi agitada à t.a. por 18 h.A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (4x80 ml). Os extratosorgânicos combinados foram secados (MgSO^ e evaporados até a secagemsob pressão reduzida. O produto foi usado em forma bruta na etapa seguin-te. HPLC-MS (método 1): m/z246 [M+H]+, Rt = 2,08 min.2-í3-(Aminocarbonil)-2.4-difluorfenóxi1ácido acético
<formula>formula see original document page 50</formula>
Metil 2-r3-(aminocarbonil)-2,4-difluorfenóxi1acetato(7 mmols, 1 equiv.) foi adicionado a uma solução de NaOH (1 g,25 mmols, 3,6 equiv.) em água (20 ml) e álcool isopropílico (5 ml). A misturafoi agitada sob refluxo por 1,5 h, diluída com água (40 ml) e extraída comCH2CI2 (40 ml). A fase aquosa foi acidificada para um pH 1 com solução de15 HCI conc. O produto precipitado sólido foi filtrado e secado no vácuo, paradar o composto desejado (130 mg, 8%), p.f. 152-153°C. HPLC-MS (método1): m/z312 [M-H+2CH3CN]", Rt = 0,91 min.Exemplo 89: Hexil 2-[3-(aminocarbonil)-2,4-difluorfenóxi]acetato.
<formula>formula see original document page 50</formula>
n-Bromohexano (0,077 ml, 0,55 mmol, 1,05 equiv.) foi adiciona-do a uma suspensão de 2-[3-(aminocarbonil)-2,4-difluorfenóxi]ácido acético(120 mg, 0,52 mmol, 1 equiv.) e K2CO3 (215 mg, 1,56 mmol, 3 equiv.) emDMF (3 ml) e a mistura foi agitada a 70°C por 1,5 h. Depois de esfriar parat.a., a mistura foi despejada em água (25 ml) e o produto de precipitaçãosólido foi filtrado e lavado com água (2x20 ml). Depois da secagem, o sólidobruto foi triturado por agitação em hexano (10 ml), filtrado e Iavdo com hexa-no (3x10 ml), para dar o composto desejado como um sólido branco (99 mg,60%), p.f. 108°C. HPLC-MS: m/z 316 [M+H]+, Rt = 4,09 min.
Esquema 15: (a) Complexo de lítio acetilida etilendiamina
[LiC=CH(H2NCH2CH2NH2)], DMSO, t.a.; (b) ácido p-toluenossulfônico, EtOH,refluxo; (c) CICH2COCI, CH2CI2, t.a. (d) K2CO3, Nal, DMF, 60°C.
<formula>formula see original document page 51</formula>
Sintetizado de 2-[(8-bromohexil)óxi]tetraidro-2H-pirano de acordocom o Método G. Rendimento total 55%, óleo incolor.
7-Octinil 2-cloroacetato
<formula>formula see original document page 51</formula>
Cloreto de cloroacetila (0,16 ml, 2,0 mmols, 1 equiv.) foi adicio-nado a uma solução agitada de 7-octin-1-ol (300 mg, 2,4 mmols, 1,2 equiv.)em CH2CI2 (6 m-) a -5°C. A mistura de reação foi deixada aquecer-se parat.a., onde foi agitada por 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida eo resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, extraindo comEtOAc/hexano (10%), para dar o composto desejado como um líquido ama-relo claro (450 mg, 100%).
Exemplo 90: 7-Octinil 2-[3-(aminocarbonil)-2,4-difluorfenóxi]acetato
<formula>formula see original document page 52</formula>
Sintetizado de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de a-cordo com o Método B, esquema 2, Rendimento 13%, p.f. 130-132°C, H-PLC-MS (método 1): m/z 340 [M+H]+, Rt = 3,93 min.
Esquema 16: (a) ZnEt2, CH2I2, tolueno, t.a.
<formula>formula see original document page 52</formula>
Exemplo 91: 3-[4-(2-Etilciclopropil)butóxi]benzenocarboxamida.
Uma solução de zinco dietílic (1,1 M em tolueno, 1,84 ml, 2,02mmols, 1 equiv.) foi adicionada a uma solução do exemplo 52 (500 mg, 2,02mmols, 1 equiv.) em tolueno seco (1 ml), à t.a., sob N2, Diiodometano (0,244ml, 3,03 mmols, 1,5 equiv.) foi adicionado lentamente, em gotas, e a misturade reação foi agitada à t.a., por 5 dias. A mistura foi diluída com água (40 ml)e extraída com CH2CI2 (4x40 ml). Os extratos orgânicos combinados foramsecados (MgSO4) e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. PorHPLC-MS, o resíduo bruto consistiu em material básico (80%) e o produtodesejado. A reação foi repetida do mesmo modo em tolueno (15 ml), usandozinco dietílico (1,1 M em tolueno, 6,1 ml, 6,6 mmols, 3,3 equiv.) e diiodome-tano (0,244 ml, 3,03 mmols, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi agitada a50°C por 5 dias, diluída com água (80 ml) e extraída com CH2CI2 (4x50 ml).Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO^ e os solventesforam removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado por agitaçãoem pentano (15 ml) e o produto de precipitação sólido foi filtrado e lavadocom pentano, para dar 196 mg de um composto branco, p.f. 104-105°C. PorHPLC-MS consistia em material básico (65%) e o produto desejado(35%).HPLC-MS (método 1): m/z 303 [M+H+CH3CN]+, Rt = 4,83 min.
Esquema 17: (a) Br(CH2)9OH, K2CO3, Nall DMF, 60°C; (b) cloreto de tolue-nossulfonila, Et3N, CH2CI2, t.a.; (c) NaCN, H20/Et0H, 75°C.
<formula>formula see original document page 53</formula>
3-1(9-Hidroxinonil)óxilbenzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 53</formula>
Sintetizada de acordo com Método B, esquema 2, Rendimento75%, p.f. 118-120°C, HPLC-MS (método 1): m/z 280 [M+H]+, Rt = 3,50 min.
Exemplo 92: 9-[3-(Aminocarbonil)fenóxi]nonil 4-metilbenzenossulfonato.
<formula>formula see original document page 53</formula>
Cloreto de toluenossulfonila (410 mg, 2,15 mmols, 1,5 equiv.) etrietilamina (0,40 ml, 2,88 mmols, 2 equiv.) foram adicionados a uma soluçãode 3-[(9-hidroxinonil)óxi]benzenocarboxamida (400 mg, 1,43 mmol, 1 equiv.)em CH2CI2 (4 ml) e a mistura de reação foi agitada à t.a. por 6 dias. Soluçãode NaHCO3 saturada (40 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída comCH2CI2 (3x30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Mg-SO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi pu-rificado por cromatografia de coluna em sílica, extraindo com CH3OH/CH2CI2(2%), para dar o composto desejado como sólido branco (428 mg, 69%), p.f.78-80°C. HPLC-MS (método 1): m/z 434 [M+H]+, Rt = 4,90 min.
Exemplo 93: 3-[(9-cianononil)óxi]benzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 54</formula>
Cianeto de sódio (60 mg, 1,22 mmol, 1,3 equiv.) foi adicionado auma solução de 9-[3-(aminocarbonil)fenóxi]nonil 4-metilbenzenossulfonato(407 mg, 0,94 mmol, 1 equiv.) em água (10 ml) e 95% EtOH (8 ml), e a mis-tura de reação foi agitada a 75°C por 2 dias. Depois de esfriar para t.a., amistura foi diluída com água (10 ml) e extraída com CH2CI2 (3x10 ml). Osextratos orgânicos combinados foram secados(MgS04) e o solvente foi re-movido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatogra-fia de coluna em sílica, extraindo com EtOAc/hexano (50%), para dar o com-posto desejado como sólido branco (57 mg, 21%), p.f. 96-97°C. HPLC-MS(método 1): m/z 289 [M+H]+, Rt = 4,16 min.
Esquema 18: (a) n-Non-Br, K2CO3, Nal, DMF, 60°C; (b) LiOH1 NaOCH3,MeOH, refluxo.<formula>formula see original document page 55</formula>
2-(Nonilóxi)isonicotinonitrila
<formula>formula see original document page 55</formula>
Sintetizada de 2-hidroxiisonicotinonitrila comercialmente disponí-vel, de acordo com o Método B. Rendimento 30%, semi-sólido, HPLC-MS(método 2): m/z 288 [M+H+CH3CN]+, Rt = 21,46 min. A reação também deucomo produto secundário 1-nonil-2-oxo-1,2-diidro-4-piridinacarbonitrila, ren-dimento 39%, p.f. 46-48°C, HPLC-MS (método 1): m/z 288 [M+H+CH3CN]+,Rt = 4,94 min.
Exemplo 94: 2-(Nonilóxi)isonicotinamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma solução de 2-(nonilóxi)isonicotinonitrila (250 mg, 1,0 mmol,1 equiv.) e metóxido de sódio (10 mg, 0,1 mmol, 0,1 equiv.) em CH3OH seco(10 ml) foi agitada à t.a. por 2,5 h. Uma solução de hidróxido de lítio (24 mg,1,0 mmol, 1 equiv.) em água (1 ml) foi adicionada e a mistura de reação foiaquecida sob refluxo por 3,5 h. Depois de esfriar para t.a., a mistura foi des-pejada em água (40 ml). O produto de precipitação sólido foi filtrado e seca-do no vácuo a 50°C, para dar o composto desejado como um sólido branco(60 mg, 23%), p.f. 108-110°C. HPLC-MS (método 1): m/z 265 [M+H]+, Rt =5,08 min.Esquema 19: (a) Br2, CCI4, (b) K2CO3, CH3CN1 60°C, 5 dias, (c) H2SO4 con-centrado, H2O1 40°C.
<formula>formula see original document page 56</formula>
1,2-Dibromoheptano
<formula>formula see original document page 56</formula>
Bromo (1,9 ml, 37,28 mmols, 1,05 equiv.) foi adicionado Ienta-mente, em gotas, a uma solução de 1-hepteno (5 ml, 35,5 mmols, 1 equiv.)em CCI4 (7 ml) resfriada para -10°C, sob N2> A mistura de reação foi agitadaà t.a. for 16 h. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzi-da. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 (200 ml) e solução de 10% de meta-bissulfato de sódio (200 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com sal-moura e secada (Na2SO4). Foi evaporada sob pressão reduzida até a seca-gem, para dar o composto desejado como um óleo incolor (8,94 g, 98%).
3-Pentil-2.3-diidro-1.4-benzodioxina-6-carbonitrila e 2-pentil-2.3-diidro-1.4-benzodioxina-6-carbonitrila.
<formula>formula see original document page 56</formula>
1,2-Dibromoheptano
<formula>formula see original document page 56</formula>
(5,11 g, 19,8 mmols, 1,1 equiv.) foi adicionado a uma mistura dedi-hidróxi benzonitrila (2,43 g, 18 mmols, 1 equiv.) e K2CO3 (12,4 g, 90mmols, 5 equiv.) em CH3CN (100 ml). A mistura de reação foi aquecida sobrefluxo por 4 dias. Depois de esfriar para t.a., o solvente foi removido sobpressão reduzida; o resíduo foi diluído com água (200 ml) e extraído comEtOAc (3x150 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com sal-moura, secadas (Na2SO4) e evaporadas sob pressão reduzida até a seca-gem. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, extrain-do com EtOAc/hexano (gradiente de 5%-10%), para dar o compostos dese-jado como um óleo incolor (390 mg, 9%); mistura de dois régio-isômeros.HPLC-MS (método 1): m/z230 [M-H]", Rt = 5,28 min.
Exemplo 95: 3-Pentil-2,3-diidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida e 2-pentil-2,3-diidro-1,4-benzodioxina-6-carboxamida.
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma mistura dos régio-isômeros 3-pentil-2,3-diidro-1,4-benzodi-oxina-6-carbonitrila e 2-pentil-2,3-diidro-1,4-benzodioxina-6-carbonitrila (50mg, 0,22 mmol) foi agitada vigorosamente em H2SO4Concentrado (0,5 ml) eaquecida para 40°C. Água (82 mg) foi adicionada em gotas e a mistura foiagitada por 45 min a 40°C. A mistura foi refrigerada para -5°C, e gelo (25 ml)foi adicionado rapidamente, com agitação vigorosa. A mistura foi agitada àt.a. por mais duas horas. O produto de precipitação sólido foi filtrado, lavadocom água e secado no vácuo, a 40°C. Foi purificado em uma placa de TLCpreparativo (Analtech, 2 mm, 20x20), extraindo com éter metil-terc-butílico,para dar o composto desejado como um sólido branco (50 mg, 93%), HPLC-MS (método 1): m/z291 [M+H+CH3CN]+, Rt = 4,14 min.
Exemplos 96-99. 101-116. 117, 119. 122. 124, 128-134. 137-139. 142. 144-154. 156-159 e 161-163 (Tabela E)
Os compostos dos Exemplos 96-99, 101-116, 117, 119, 122,124, 128-134, 137-139, 142, 144-154, 156-159 e 161-163 foram sintetizadosde acordo com o seguinte procedimento geral: A uma solução de reagente(A) em DMF anidro (B) foram adicionados 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida (C)e carbonato de potássio (D). A mistura de reação foi agitada à temperaturaambiente ou 25°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi eva-porada até a secagem sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado porcromatografia de coluna em sílica (230-400 μ) usando etil acetato/hexanocomo agente de extração para obter o composto de produto.
Tabela E
<table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><formula>formula see original document page 66</formula>128 129RT1 durante a noite 25°C, durante a noite35:65 35:650,112 g, 38%, sólido branco 0,020 g, 54%, sólido brancoδ 2,26 (S, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,29-7,37 (m, 3H) 7,85 (amplo s, 1H), 8,14 (amplo s, 1H) δ 5,72 (s, 2H), 7,11 (dt, 1H, J= 8,0 Hz (o- acoplamento) & 8,4Hz) 7,39 (m, 1H), 7,55 (d, 2H ^=8,4 Hz (o-acoplamento), 7,78-7,83 (m, 3H), 7,89 (amplo s, 1H), 8,18 (amplo s, 1H), 8,23 (d, 2H, J=8,0 Hz (o-acoplamento), 8,30 (s, 1H)296,13 431,0955, 11,02 5, 11,02 130 131- -6rNv^-S Br /=N T/W hoOf /W-a^N F CONHp^ bYV0^f F CONH2 V>_V HO^F F CONH2. XJ ^ ^/^/^N F CONH25-bromo-2-bromometil-4-o-tolil-tiazol 5-bromo-2-bromometil-4-m-tolil-tiazol0,5 g, 1,8 mmol; 10 ml; 0,313 g, 1,8 mmol; 0,884 g, 6,5 mmol 0,70 g, 2,61 mmol; 10 ml; 0,450 g, 2,61 mmol; 1,2 g, 9,14 mmol25°C, durante a noite 25°C, durante a noite35:65 35:650,281 g, 44%, sólido branco cinzento 0,371 g, 40%, sólido amareloδ 5,53 (s, 2H), 7,11 (dt, 1H, J= 8,8 Hz (o- acoplamento), 7,38 (m, 5H), 7,89 (am- plo s, 1H), 8,16 (amplo s, 1H) 1H RMN (MeOH, 400 MHz); δ 2,70 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,93 (dt, 1H, J= 8,8 Hz (o-acoplamento) & 2,0 Hz (m- acoplamento), 7,23 (dt, 1H, J=4,8 Hz), 7,48 (d, 1H, J= 8,0 Hz (o-acoplamento), 7,49 (s, 1H), 7,80-7,82 (m, 1H), 7,93 (amplo s, 1H)439,09 439 e 441,085, 10,56 5, 10,53<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><formula>formula see original document page 71</formula><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table>
Exemplo 100: 3-r4-(2-Bromo-5-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxil-2,6-diflúor-benzamida
<formula>formula see original document page 77</formula>
A uma solução de 3-[5-bromo-4-(2-bromo-5-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-2,6-diflúor-benzamida (0,06 g,.0001 mol) em 6 ml de ácido acéti-co foi adicionado zinco (0,06 g,.0001 mol). A mistura de reação foi submetidaa refluxo por 30 min. A mistura de reação foi deixada chegar a 25°C. A mis-tura de reação foi filtrada em uma camada de celite; o produto foi precipitadoadicionando água ao produto de filtração. O sólido branco foi filtrado e seca-do (0,006 g, 12%). 1H RMN (DMSO, 400 MHz), 3,79 (s, 3H), 5,59 (s, 2H),6,94 (dd, 1H, J=8,8 Hz (conjugação de o), J=4,0 Hz), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,27(d, 1H, J-4,0 Hz), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J=8,8 Hz (o-conjugação),7,89 (s largo, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,18 (s, 1H); MS ES+ (455,08 & 457,08).HPLC (método 5) Rt = 10,21 min.Exemplo 118: 2,6-Diflúor-3-[4-(4-metóxi-fenil)-5-propil-tiazol-2-ilmetóxi]-benzamida
<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma solução de 3-[5-alil-4-(4-metóxi-fenil]-tiazol-2-ilmetóxi]-2,6-diflúor-benzamida (0,1 g, 0,02 mmol) em 5 ml de metanol anidro foramadicionados 50 mg secos de Pd-C seco. A mistura de reação foi agitada a25°C por 12 h sob atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtradasobre uma camada de celite. O produto de filtração foi evaporado até a se-cagem sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia decoluna em sílica (230-400μ) usando etil acetato/hexano (50:50) como agentede extração, para obter o composto do título como sólido branco (0,02 g,2%). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz); δ 0,92 (t, 3H, J=I,2 Hz), 1,63-1,65 (m,2H), 2,8 (t, 2H, J=7,6 Hz (conjugação de o), 3,79 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 7,02(d, 2H, J= 8,8 Hz (conjugação de o), 7,11 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,53 (d, 2H,J=8,8 Hz (conjugação de o), 7,88 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J=8,4 Hz(conjugação de o). MS ES+ (419,14), HPLC (método 5) Rt=16,58 min.Exemplo 120: 3-í5-Alil-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi1-2,6-diflúor-benzamida
<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma solução de 3-[5-bromo-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetó-xi]-2,6-diflúor-benzamida (0,1 g, 0,0002 mol) em 5 ml de DMF anidro foi adi-cionada alil tributiltina (0,072 g, 0,0002 mol) e a mistura de reação foi desga-seificada por 10 minutos. Depois, foi adicionado tetrafenilfosfino paládio (0)(0,025 g, 0,00002 mol). A mistura de reação foi aquecida para 120°C por 12h sob atmosfera de nitrogênio. Depois, a mistura de reação foi resfriada parata. 100 ml de água foram adicionados e o composto foi extraído com etil a-cetto. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 ani-dro e evaporadas até a secagem sob pressão reduzida. O composto foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica (230-400μ) usando meta-nol/DCM (2:98) como agente de extração, para obter o composto do títulocomo sólido marrom (0,120 g, 60%). 1H RMN (DMSO-d6> 400 MHz): δ 3,79(s, 3H), 5,11-5,14 (m, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 5,99-6,06(m, 1H), 7,03 (d, 2H, J=8,4 Hz (conjugação de o), 7,11 (dt, 1H, J=9,2 Hz(conjugação de o), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,56 (d, 2H, J=8,8 Hz (conjugação deo), 7,88 (s largo, 1H), 8,16 (s largo, 1H). MS ES+ (417,06), HPLC (método 5)Rt= 16,96 min.
Exemplo 121: 2,6-Diflúor-3-[4-(4-metóxi-fenil)-5-piridin-3-il-tiazol-2-ilmetóxi]-benzamida
<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma solução de 3-[5-bromo-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetó-xi]-2,6-diflúor-benzamida (0,1 g, 0,02 mmol) em DMF:H20 (2:1), 3-piridinaácido borônico (0,054 g, 0,04 mmol), foi adicionado fosfato de potássio(0,056 g, 0,025 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada por 10 min edepois foi adicionado diclorobis[(trifenilfosfino)-palladium (II) (0,023 g, 0,003mmol) e novamente desgaseificado por 10 min. A mistura de reação foi a-quecida para 120°C por 12 h sob atmosfera de hidrogênio. DMF separadopor destilação, depois de resfriamento para t.a., água foi adicionada à mistu-ra de reação e extraída com etilacetato. As camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas até a secagem sob pres-são reduzida. O composto foi purificado por cromtografia em sílica (230-400μ) usando etil cetto/hexano (50:50) como agente de extração, para obtero composto do título como sólido amarelo (0,050 g, 50%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,75 (s, 3H), 5,59 (s, 2H), 6,92 (d, 2H, J=8,8 Hz (conjugaçãode o), 7,14 (dt, 1H, J= 9,2 Hz (conjugação de o), 7,36 (d, 2H, J=8,4 Hz fcon-jugação de o), 7,45 (dt, 2H, J=9,2 Hz (conjugação de o) J= 5,2 Hz (conjuga-ção de o), 7,79 (m, 1H), 7,88 (s largo, 1H), 8,16 (s largo, 1H), 8,53 (d, 1H,J= 2,0 Hz (conjugação de m), 8,57 (d, 1H, J=4,8 Hz). MS ES+ (454,10), H-PLC (método 5) Rt= 15,26 min.
Exemplo 123: 3-(5-Bromo-benzotiazol-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução de 5-bromo-2-bromometil-benzotiazol (1,1 g,0,358 mmol) em 5 ml de DMF anidro foi adicionado 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida (0,620 g, 0,22 mol) e carbonato de potássio (1,73 g, 1,25 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 24 h sob atmosfera denitrogênio. Água foi adicionada à mistura de reação, o composto foi separa-do por precipitação, filtrado e lavado com éter dietílico, para dar o compostodo título como sólido amarelo (1,1 g, 76%). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz): δ5,71 (s, 2H), 7,11 (dt, 1H J=8,8 Hz (conjugação de o), 7,38-7,39 (m, 1H),7,65 (d, 1H, J=8,8 Hz (conjugação de o), 7,90 (amplo s, 1H), 8,13 (d, 1H,J=8,8 Hz (conjugação de o), 8,18 (s, 1H), 8,26 (amplo s, 1H). MS ES+(400,9), HPLC (método 5) Rt= 16,57 min.
Exemplo 125: 2,6-Diflúor-3-[4-(4-metóxi-fenil)-5-piridin-2-il-tiazol-2-ilmetóxi]-benzamida
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução de 3-[5-bromo-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetó-xi]-2,6-diflúor-benzamida (0,1 g, 0,02 mmol) em 5 ml de DMF anidro. 2-Tributilestanil piridina (0,081 g, 0,02 mmol) foi adicionada e desgaseificadapor 10 min. Tetraquis (trifenilfosfino) palladium (0) (0,026 g, 0,002 mmol) foiadicionado à mistura de reação e desgaseificada novamente por 10 min edepois aquecida a 120°C por 12 h sob atmosfera de nitrogênio. Depois, amistura de reação foi resfriada para t.a. Água foi adionada e extraída com etilacetato. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04anidro e evaporadas até a secagem sob pressão reduzida. O composto foipurificado por cromatografia de coluna em sílica (230-400μ), usando etil ace-tato (40:60) como agente de extração, para dar o composto do título comosólido banco (0,120 g, 60%). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz): δ 3,80 (s, 3H),5,55 (s, 2H), 6,99 (d, 2H, J=8,8 Hz (conjugação de o), 7,12 (dt, 1H, J=8,8 Hz(iconjugação de o), 7,23 (d, 1H, J= 8,0 Hz (conjugação de o), 7,29-7,32 (m,1H), 7,44 (d, 2H, J=8,8 Hz (conjugação de o), 7,62 (m, 1H), 7,69 (dt, 1H,J=8,0 Hz (conjugação de o), 7,88 (s largo, 1H), 8,17 (s largo, 1H), 8,60 (d,1H, J=4,0 Hz), MS ES+ (454,18), HPLC (método 5) Rt=15,6 min.
Exemplo 126: 3-(5-Alil-benzotiazol-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida
<formula>formula see original document page 81</formula>
A uma solução de 3-(5-bromo-benzotiazol-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida (0,1 g, 0,025 mol) em 5 ml de DMF anidro foi adicionada alil tribu-tiltina (0,083 g, 0,025 mol) e a mistura de reação foi desgaseificada por 10minutos. Tetraquis (trifenilfosfino)paládio (0) (0,029 g, 0,0025 mol) foi adicio-nado e novamente desgaseificado por 10 minutos. A mistura de reação foiaquecida para 120°C por 1 h, sob atmosfera de ntirogênio, depois resfriadapara t.a. Água foi adicionada à msitra de reação e extraída com etil acetato.As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SC>4 anidro eevaporadas até a secagem sob atmosfera reduzida. O composto foi cristali-zado com etil acetato/hexano, para dar o composto do título como sólidomarrom (0,050 g, 55%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,52 (d, 2H, J=6,4Hz), 5,07-5,13 (m, 1H) 5,68 (s, 2H) 5,98-6,05 (m, 1H), 7,10 (dt, 1H, J= 8,4 Hz(conjugação de o), 7,31 (d, 1H, J= 8,4 Hz (conjugação de o), 7,38 (dt, 1H,J=Q,2 Hz (conjugação de o), J= 5,2 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,89 (s largo, 1H), 8,05(d, 1H, J=8,4 Hz (conjugação de o), 8,17 (s largo, 1H) MS ES+ (361,05),HPLC (método 5) Rt= 16,74 min.
Exemplo 127: 2,6-Diflúor-3-[4-(4-metóxi-fenil)-5-piridin-4-il-tiazol-2-ilmetóxi]-benzamida
<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma solução de 3-[5-bromo-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-2,6-diflúor-benzamida (0,2 g, 0,43 mmol) em 5 ml de DMF anidro:H20 (2:1) fo-ram adicionados 4-piridina ácido borônico (0,108 g, 0,87 mmol), fosfato depotássio ( 0,112 g, 0,51 mmol). Depois, a mistura de reação foi desgaseifi-cada por 10 minutos e diclorobis (trifenilfosfino)-paládio (II) (0,046 g, 0,06mmol)foram adicionados e novamente desgaseificada por 10 min. A misturade reação foi aquecida para 120°C por 12 h sob atmosfera de nitrogênio. ODMF foi removido por destilação, depois de resfriamento para t.a., água foiadicionada à mistura de reação e extraída com etil acetato. As camadas or-gânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, e evaporadas atéa secagem sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatogra-fia em sílica (230-400μ) usando etil acetato/hexano (50:50) como agente deextração para obter o composto do título como sólido branco (0,045 g, 49%).1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 3,80 (s, 3H), 5,59 (s, 2H), 6,94 (d, 2H,J=8,8 Hz (conjugação de o), 7,14 (dt, 1H), 7,34 (d, 1H, J=6,0 Hz (conjugaçãode o), 7,38 (d, 2H, J=8,8 Hz (conjugação de o), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,89 (slargo, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H) MS ES+ (454,12), HPLC (método 5) Rt= 13,55 min.
Exemplo 135: 2,6-Diflúor-3-(5-propil-benzotiazol-2-ilmetóxi)-benzamida
<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma solução de 3-(5-alil-benzotiazol-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida (0,1 g, 0,27 mmol) em 5 ml de metanol anidro foram adicionados20 mg de Pd-C seco. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 12 h sobatmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada sobre uma camadade celite. O produto de filtração foi evaporado até a secagem sob pressãoreduzida e o composto foi cristalizado com etil acetato/hexano, para dar ocomposto do título como sólido amarelo claro (0,014 g, 14%). 1H RMN (DM-SO-d6, 400 MHz): δ 0,92 (t, 3H, J=I,2 Hz), 1,62-1,68 (m, 2H), 2,71, 2H, J=I,2Hz), 5,67 (s, 2H), 7,12 (dt, 1H, J=8,8 Hz (conjugação de o) J=1,6 Hz), 7,32(d, 1H, J=8,4 (conjugação de o), 7,38 (dt, 1H, J=Q,2 Hz (conjugação de o),J=5,2 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,89 (s largo, 1H), 8,01 (d, 1H, J=8,4 Hz (conjugaçãode o). 8,17 (s largo, 1H). MS ES+ (363,08), HPLC (método 5) Rt=17,64 min.
Exemplo 136: 2,6-Diflúor-3-[5-(3-hidróxi-fenil)-benzotiazol-2-ilmetóxi]-benzamida
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma suspensão de 2,6-diflúor-3-[5-(3-metóxi-fenil)-benzotiazol-2-ilmetóxi]-benzamida (0,14 g, 0,3 mmol) em 15 ml de DCM anidro foi adi-cionado, em gotas, tribrometo de boro (0,493 g, 1,9 mmol) a -78°C. A mistu-ra de reação foi agitada a -78°C por 3 h, sob atmosfera de nitrogênio. À mis-tura de reação foram adicionados 5 ml de água a 0°C O composto foi extraí-do com etil acetáto. As camadas orgânicas combinadas foram secadas so-bre Na2SO4 anidro, e evaporadas até a secagem sob pressão reduzida. Ocomposto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (230-400pm)usando etil acetato (40:60) como agente de extração, para obter o compostodo título como sólido amarelo (0,020 g, 14%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz):δ 5,71 (s, 2H), 6,80 (dd, 1H, J=9,6 Hz (conjugação de o), 7,11 (dt, 1H, J=8,0Hz (conjugação de o), 7,17 (dt, 1H, J=8,0 Hz (conjugação de o), 7,29 (t, 1H,J=8,0 Hz (conjugação de o), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,71 (dd, 1H, J=9,6 Hz) 7,89(s largo, 1H), 8,18-8,22 (m, 2H). MS ES+ (413,01), HPLC (método 5) Rt =14,95 min
Exemplo 140: 2,6-Diflúor-3-[5-(4-hidróxi-fenil)-benzotiazol-2-ilmetóxi]-benzamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto 2,6-diflúor-3-[5-(4-metóxi-fenil)-benzotiazol-2-ilmetó-xi]-benzamida (0,095 g, 0,223 mmol) foi dissolvido em 5 ml de DCM e refri-gerado para -70°C. A isso foi adicionado, em gotas, BBr3 (0,1ml 0,156mmol). Após adição completa, a mistura de reação foi agitada à t.a. por 30min. A mistura de reação foi extinta com MeOH. A mistura de reação foi con-centrada e purificada por cromatografia de coluna para obter (0,0025 g, 3%)de composto como sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz); δ 5,70 (s,2H), 6,88 (d, 1H, J=8,4 Hz (conjugação de o), 7,10 (m, 1H), 7,41 (m, 2H),7,60 (d, 2H,J= 8,8 Hz, (conjugação de o), 7,71 (d, 2H), 7,89 (s largo, 1H),8,13-8,17 (m, 2H), 9,62 (s largo, 1 H); MS ES+ (413,0).
Exemplo 141: 3-[5-(2-Amino-fenil)-benzotiazol-2-ilmetóxi]-2,6-diflúor-benzamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
À solução do composto 3-(5-bromo-benzotiazol-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida (0,3 g 0,755 mmol) DMF seco:H20 (5 mL: 2,5 mL), foramadicionados fenilamina-2-ácido borônico (0,260 g, 1,5 mmol), e K2CO3 (0,125g, 0,9 mmol)sob atmosfera de nitrogênio, à temperatura ambiente. Depoisdisso, a mistura de reação foi desgaseificada por meia hora. Diclorobis (trife-nilfosfino)-paládio (II) foi adicionado à mistura de reação (0,080 g, 0,113mmol) e novamente desgaseificada por meia hora e a mistura de reação foiaquecida para 120°C por 2 horas, sob atmosfera de nitrogênio. O DMF foiremovido por destilação, depois de resfriamento para t.a., água foi adiciona-da à mistura de reação e extraída com etil acetato. As camadas orgânicascombinadas foram secadas sobre Na2S04 anidro e evaporadas até a seca-gem sob pressão reduzida. O composto foi purificado pro cromatografia emsílica (230-400 μ) usando etil acetato/hexano (50:50) como agente de extra-ção, para obter o composto do título como sólido amarelo (0,025 g, 8%). 1HRMN (DMSO-de, 400 MHz); δ 4,86 (s largo, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,66 (dt, 1H,J=8,4 Hz (conjugação de o), 6,78 (d, 1 H, J=I,2 Hz (conjugação de o), 7,04-7,13 (m, 3H), 7,37-7,44 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H, J=8,4 Hz (conjugação de o),J= 1,6 Hz (conjugação de m), 7,89 (s largo, 1H), 8,00 (s largo, 1H), 8,18 (d,2H, J= 4,0 Hz); MS ES+ (412,16), HPLC (método 5) Rt = 15,33 min.
Exemplo 143: 2,6-Diflúor-3-[5-(3-metóxi-fenil)-benzotiazol-2-ilmetóxi]-benzamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
À solução do composto 3-(5-bromo-benzotiazol-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida (0,300 g, 0,755 mmol) em DMF seco:H20 (5mL: 2,5 mL),foram adicionados 3-metoxifenil ácido borônico (0,228 g, 1,5 mmol), e K3PO4(0,190 g, 0,9 mmol) sob condição inerte, à temperatura ambiente e desgasei-ficados por meia hora. Depois, foi adicionado à mistura de reação diclorobis[(trifenilfosfino)-palládio (II) (0,078 g, 0,075 mmol) e novamente desgaseifi-cada por meia hora. A mistura de reação foi aquecida para 120°C por 2 hsob atmosfera de nitrogênio. O DMF foi removido por destilação, depois deresfriamento para t.a., água foi adicionada à mistura de reação e extraídacom etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobreNa2S04 anidro e evaporadas até a secagem sob pressão reduzida. O com-posto foi purificado por cromatografia em sílica (230-400 μ) usando etil ace-tato/hexano (50:50) como agente de extração, para obter o composto do títu-Io como sólido branco (0,140 g, 43%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz); δ 3,85(s, 3H), 5,72 (s, 2H), 6,97 (t, 1H, J= 6,8 Hz (conjugação de o), 7,11 (t, 1 H, J=8,8 Hz, (conjugação de o), 7,30 (s largo, 1 H), 7,34 (d, 1H, J= 8,8 Hz (conju-gação de o), 7,40 (dd, 2H, J= 8,0 Hz (conjugação de o), 7,79 (d, 1H, J= 8,0 Hz(conjugação de o), 7,90 (s largo, 1H), 8,18 (s largo, 1H), 8,21 (d, 1H, J= 8,0Hz); MS ES+ (427,14), HPLC (método 5) Rt = 16,48 min.
Exemplo 155: 2,6-Diflúor-3-[4'-(4-metóxi-fenil)-[2,5'1bitiazolil-2'-ilmetóxi]-benzamida
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solucao de 3-[5-bromo-5-(metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmeto-xi]-2,6-diflúor-benzamida (0,1 g, 0,2 mmol) em 5 ml de DMF anidro foi adi-cionado 2-tributilestânico tiazol (0,071 g, 0,2 mmol) e a mistura de reação foidesgaseificada por 10 minutos. Depois, foi adicionado tetrafenilfosfino palá-dio (0) (0,026 g, 0,2 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 120°C por12 h sob atmosfera de nitrogênio. Depois, a mistura de reação foi resfriadapara t.a. 100 ml de água foram adicionados à mesma e o composto foi extra-ído com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secadas so-bre Na2SO4 anidro e evaporadas até a secagem sob pressão reduzida. Ocomposto foi purificado pro cromatografia de coluna em sílica (230-400μ)usando etil acetato (40:60) como agente de extração, para obter o compostodo título como sólido amarelo (0,003 g, 3%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz):δ 3,82 (s, 3H), 5,57 (s, 2H), 7,06 (d, 1H, J=8,4 Hz (conjugação de o), 7,13(dt, 1H), 7,39-7,47(m, 1H), 7,51 (d, 2H, J=8,4 Hz (conjugação de o), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,59-7,86 (m, 2H), 7,68 (d, 1 H, J= 3,2 Hz), 7,84 (d, 1 H, J= 3,2Hz), 7,89 (s largo, 1H), 8,18 (s largo, 1H), 9,12 (s, 1H); MS ES+ (460,01),HPLC (método 5) Rt = 15,64 min.
Exemplo 160: 2,6-Diflúor-3-[3-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-propóxi]-benzamida
<formula>formula see original document page 86</formula>
3-(5-Methyl-2-phenyl-thiazol-4-yl)-propan-1-ol
MeO
MeO
A uma solução de 3-[5-bromo-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetó-
N F CONH2A uma solução de 3-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-propan-1-ol (0,219g, 1,0 mmol) em 5 ml de DMF anidro foram adicionados 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida (0,173 g, 1,0 mmol), PPh3 (0,262 g, 1,0 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (0,202 g, 1,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°Cdurante a noite, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi evapo-rada até a secagem sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica (230-400μ) usando etil acetato/hexano(35:65) como agente de extração, para obter o composto do título como sóli-do branco (0,050 g, 13%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,44 (s largo,3H), 3,14 (t, 2H, J=6,4 Hz), 4,35 (t, 2H, J=6,4 Hz), 7,04 (dt, 1H, J=9,2 Hz(conjugação de o), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,83-7,86 (m, 3H),8,10 (s, 1H); MS ES+ (375,15), HPLC (método 5) Rt= 10,67 min.
Exemplo 164: 2,6-Diflúor-3-[4-(4-metóxi-fenil)-[5,5']bitiazolil-2-ilmetóxi]-benzamida
<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma solução de 2,6-diflúor-3-[4-(4-metóxi-fenil)-[5,5']bitiazolil-2-ilmetóxi]-benzamida (0,100 g, 0,2 mmol) em 5 ml de DMF anidro, foi adi-cionado 5-tributilestânico-tiazol-2-ácido carboxílico (0,091 g, 0,2 mmol). Amistura de reação foi agitada a 80°C durante a noite, sob atmosfera de nitro-gênio. A mistura de reação foi evaporada até a secagem sob pressão redu-zida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (230-400μ) usando etil acetato/hexano (35:65) como agente de extração, paraobter o composto do título como sólido branco (0,025 g, 25%). 1H RMN(DMSO-de, 400 MHz): δ 3,78 (s, 3H), 5,57 (s, 2H), 6,97 (d, 2H, J=8,8 Hz(conjugação de o), 7,13 (t, 1H), 7,44 (d, J= 8,8, (conjugação de o, 3H), 7,89s largo, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,17 (s largo, 1H), 9,12 (s, 1H); MS ES+(459,94),HPLC (método 5) Rt = 15,21 min.Exemplo 165: 2-Flúor-3-hexóxi-benzamida
<formula>formula see original document page 88</formula>
À solução de 2-flúor-3-hidróxi-benzamida (0,12 g, 0,774 mmol)em 20 mL de DMF foram adicionados 1-bromohexano (0,13 ml_, 1,0 mmol),carbonato de potássio (0,213, 1,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a90°C por 4 h.DMF foi removido por destilação e a msitura de reação foi ex-traída com EtOAc. O composto bruto obtido foi purificado por cromatografiade coluna em sílica (230-400μ) usando etil acetato/hexano (50:50)como a-gente de extração, para obter o composto do título (0,05 g, 28%). 1H RMN(DMSOd6, 400 MHz com D2O): δ 0,82-0,99 (m, 3H), 1,10-1,33 (m, 6H), 1,67-1,71 (m, 2H), 3,99-4,15 (t, 2H, J= 8,0 Hz), 7,08-7,24 (m, 2H). MS ES+(214,33), HPLC (método 6) Rt=11,15 min.
Exemplo 166: 2-Hidróxi-3-exóxi-benzamida
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma mistura de 2-flúor-3-hexóxi-benzamida (0,30 g, 1,2 mmol),sulfato de cobre (0,10 g, 0,4 mol) cobre (0,015 g, 0,2 mmol) e NaOH (2,5 ml)foi agitada a 100°C por 14 h. Após a reação estar completa, a mistura dereação foi acidificada e extraída com ETOAc. O composto bruto obtido foipurificado cromatografia de coluna em sílica (230-400μ) usando etil aceta-to/hexano (50:50) como agente de extração, para obter o composto do títuloamarelo (0,15 g, 50%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz com D2O): δ 3,9 (s,3H), 7,11-7,18(m, 2H), 7,53-7,58 (m, 1H). MS ES+ (229,0 M+2H produto deadição). HPLC (Método 7) Rt=11,16 min.Exemplo 167: Síntese de 3-flúor-5-hexilóxi benzamida
<formula>formula see original document page 89</formula>
A uma solução de 3-amino-5-hexilóxi benzamida (0,9 g, 3,8mmols) em ácido tetrafluorbórico (20ml), foi adicionada umasoluçãod e nitre-to de sódio (0,315 mg, 4,6 mmols) em água (5 ml) a O0C e agitada por 1 h.
Depois, foi deixada chegar à t.a. e agitada por 1 h, seguido de aquecimentoa 60°C por 2 h. Foi depois basificada para pH=14 usado solução de NaOHsatruada e extraída com diclorometano (3x20 ml). O solvente foi evaporadopara dar produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna usan-do gel de sílica (230-400) e diclorometano como gente de extração (100 mg,11%). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz com D2O): δ 0,88 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,32(m, 2H), 1,41 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 4,0 (t, J=7,2Hz, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,22(m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,52 (br s, 1H), 8,03(br s, 1H). MS ES+ (238,0, 239,0),HPLC (método 7) Rt=11,34 min.
Exemplo 168: Síntese de 3-(Pirazol-1 -ilmetóxi)-benzamida
<formula>formula see original document page 89</formula>
3-(Pirazol-1-ilmetóxi)-éster metílico de ácido benzóico (250 mg,1,1 eq.) foi carregado em um recipiente de pressão, junto com 5 ml de amô-nio aq., aquecido para 110°C por 12 h, e a massa de reação foi então dese-pejada em água (25 ml), extraída com diclorometano (25 ml x4). O produtofoi purificado por cromatografia de coluna usando EtOAc de 80%-DCM comoagente de extração sobre gel de sílica de 230-400, O produto puro foi obtidocomo pó sólido (50 mg, 19%). 1H RMN (DMSO-d6> 400 MHz com D2O): δ6,12 (s, 2H), 6,33 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,51 (m,1H), 7,56 (m, 2H), 7,95 (br s, 1H), 7,99 (m, 1H).
MS ES+ (218,0, 235,0-produto de adição de amônio), HPLC(método 7) Rt=9,08 min.Exemplo 169: 3-í(2-Metilciclopropil)metóxi1benzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 90</formula>
Sintetizado de acordo com o Método C, esquema 3, Rendimento27%, p.f. 119-121 °C, HPLC-MS (método 1): m/z 206 [M+H]+, Rt = 3,47 min.Exemplo 170: 3-[(5-Metil-3-piridinil)metóxi]benzenocarboxamida.
<formula>formula see original document page 90</formula>
N-Bromossuccinimida (2,13 g, 12 mmols) e subseqüentementeα,α'-azoisobutironitrila (16 mg, 0,1 mmol) foram adicionados a uma soluçãode 3,5-lutidina (1,14 ml, 10 mmols) em CCI4 (40 ml). A mistura de reação foiagitada sob refluxo por 2 h. Depois de resfriada, succinimida foi removidapor filtração e o produto de filtração foi evaporado para um volume menor(10 ml).A esse produto de filtração foi adicionada uma mistura de 3-hidroxibenzenocarboxamida (550 mg, 4 mmols) e K2CO3 (830 mg, 6 mmols)em DMF (5 ml) e a nova mistura de reação foi agitada a 60°C por 24 h. Apósdiluição com CH2CI2 (100 ml), a solução foi lavada com solução de Na2CO3(40 ml) e água (40 ml), secada (Na2SO4) e evaporada até a secagem, sobpressão reduzida. O resíduo de óleo marrom foi extraído por mistura comEt2O (2x10 ml), e dos extratos de Et2O, o produto de precipitação sólido foifiltrado e lavado com pentano, para dar 70 mg (7,2% rendimento) do produtodesejado. P.f. 152-154°C, HPLC-MS: m/z243 [M+H]+, Rt = 2,28 min.Exemplo 171: 3-[(3-Bromobenzil)óxi]benzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 90</formula>Sintetizada de acordo com o Método B, esquema 2, Rendimento
54%, p.f. 129-131°C, HPLC-MS (método 1): m/z 347 [M+H+CH3CN]+, Rt =3,99 min.
Esquema 20: (a) KOH aq, (CH3CO)2O; (b) 3-hidroxibenzenocarboxamida,PPh3, DIAD, Et3N1 THF1 t.a.; (c) K2CO3, MeOH, H2O.
<formula>formula see original document page 91</formula>
3-(Hidroximetil)fenil acetato
A uma solução agitada de álcool hidroxibenzílico (1,0 g, 8mmols, 1 equiv.) em solução de 6,4N de KOH (1,86 ml, 12 mmols, 1,5 e-quiv.) à t.a., gelo (4 g) foi adicionado, seguido de anidrido acético (0,95 ml,10 mmols, 1,25 equiv.). A mistura de reação foi agitada à t.a. por 3h. Água(50 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por 30 min, antes de ser extraí-da com CH2CI2 (2x50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom salmoura (50 ml), secados (Na2SO^ e evaporados até a secagem, sobpressão reduzida. O resíduo de óleo transparente foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica, extraído com EtOAc/hexano (1:2), para dar o pro-duto desejado como um óleo transparente (714 mg, 54% rendimento). H-PLC-MS (método 1): m/z 165 [M-H]". Rt = 2,52 min.
Exemplo 172: 3-[3-(Aminocarbonil)fenóxi]metilfenil acetato
<formula>formula see original document page 91</formula>
Sintetizada de acordo com Método C, esquema 3, Rendimento32%, HPLC-MS (método 1): m/z286 [M+H]+. Rt = 3,44 min.Exemplo 173: 3-[(3-Hidroxibenzil)óxi]benzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma solução de K2CO3 (500 mg, 3,62 mmols, 5,75 equiv.) emágua (5 ml) foi adicionada a uma solução de 3-[3-(aminocarbonil)fenóxi] me-tilfenil acetato (180 mg, 0,63 mmol, 1 equiv.) e a mistura foi agitada à t.a.,sob N2, por 3 h. A mistura foi acidificada com solução de 10% de HCI parapH 1, e foi extraída com EtOAc (2x30 ml). Os extratos orgânicos combinadosforam Iavdos com água (30 ml), secados (Na2SO4) e evaporados até a se-cagem sob pressão reduzida, Para dar um resíduo de óleo transparente que,depois de mistura com Et2O solidificou-se para um sólido branco (70 mg,46% rendimento). P.f. 122-123°C, HPLC-MS (método 1): m/z 244 [M+H]+. Rt= 2,92 min.
Esquema 21: (a) Hexanol, 3 equiv. NaH, 100-120°C; (b) SOCI2, tolueno, re-fluxo (c) NH3aquoso.
<formula>formula see original document page 92</formula>
3-Cloro-2-(hexilóxi)ácido isonicotínico.
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma solução de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 600 mg,15,0 mmols, 3 equiv.) em hexanol (10 ml) foi agitada à t.a. por 2 h. 2,3-Dicloro-ácido isonicotínico (960 mg, 5,0 mmols, 1 equiv.) foi adicionado e amistura de reação foi agitada a 100°C por 16 h. A mistura foi diluída comágua (100 ml) e pentano (300 ml), e as duas fases foram separadas. A faseaquosa foi neutralizada com solução de 1N de HCI para pH 6,0 e extraídacom EtOAc (3x80 ml). Os extratos de EtOAc combinados foram secados(MgSO^ e evaporados até a secagem sob pressão reduzida. O resíduo foimisturado com pentano, refrigerado para O0C e o produto de precipitaçãosólido foi filtrado, para dar 410 mg de um composto branco (rendimento32%). Por análise de 1H-RMN1 consistia em cerca de 80% do produto dese-jado, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. HPLC-MS:m/z 256 [M-H]", Rt = 2,94 min.
Exemplo 174: 3-Cloro-2-(hexilóxi)isonicotinamida
<formula>formula see original document page 93</formula>
Sintetizada de 3-cloro-2-(hexilóxi)ácido isonicotínico de acordocom o Método A. Rendimento 85% (bruto); purificado adiconalmente porTLC preparativo, p.f. 75-77°C, HPLC-MS: m/z 298 [M+H+CH3CN]+, Rt = 4,16min.
2-Flúor-3-hidroxibenzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 93</formula>
Sintetizada de 2-flúor-3-metoxibenzenocarboxamida de acordocom o Método H. Rendimento 82%, p.f. 196-197°C, HPLC-MS (método 1):m/z 154 [M-H]", Rt = 1,24 min.
Exemplo 175-178 (Tabela F)
Exemplos 175-178 foram sintetizados de 2-flúor-3-hidroxibenze-nocarboxamida. Exemplos 175, 176 e 178 de acordo com Método B, es-quema 2 e Exemplo 177, de acordo com Método C, esquema 3,<table>table see original document page 94</column></row><table>
Tabela de nomes de compostos de produto; Exemplos 175-178:
<table>table see original document page 94</column></row><table>
Esquema 22: (a) Metil 4-bromocrotonato, K2CO3, DMF, t.a.; (b) NaOH1 I-PA/H20, refluxo; (c) n-BuBr, K2CO3, DMF1 50°C; (d) H2, 5% Rh/C, BuOH, t.a.(copiar as fórmulas da página 80)
Exemplo 179: Metil 4-[3-(aminocarbonil)-2,4-difluorfenóxi]-2-butenoato<formula>formula see original document page 95</formula>
Sintetizada de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de a-cordo com o Método B, esquema 2, Rendimento 41%, p.f. 122-123°C, H-PLC-MS (método 1): m/z 272 [M+H]+, Rt = 2,80 min.
4-f3-(Aminocarbonil)-2,4-difluorfenóxil-2-ácido butenóico
<formula>formula see original document page 95</formula>
Uma solução de metil 4-[3-(aminocarbonil)-2,4-difluorfenóxi]-2-butenoato (1,25 g, 4,61 mmols, 1 equiv.) e NaOH (0,75 g, 18,44 mmols, 4equiv.) em isopropanol (10 ml) e H2O (20 ml) fou aquecida sob refluxo por 1h. Depois de esfriar para t.a., a mistura foi acidificada com HCI conc. para pH1, O produto de precipitação sólido branco foi lavado com Et2O (50 ml), paradar 568 mg, 48% rendimento, p.f. 187-188°C, HPLC-MS (método 1): m/z258[M+H]+, Rt = 0,98 min. Por análise de 1H-RMN foi determinado que se trata-va de uma mistura de isômeros, em uma relação de (3:2). E:Z
A fase aquosa foi extraída Et2O (2x50 ml) e os extratos combi-nados foram secados (Na2SO4) e evaporados até a secagem sob pressãoreduzida, para dar um sólido laranja claro, 418 mg, 35% de rendimento, p.f.127-128°C, HPLC-MS (método 1): m/z 258 [M+H]+, Rt = 0,99 min. Por análi-se de 1H-RMN foi determinado tratar-se se uma mistura de isômeros emuma relação de (3:40) E.Z.Exemplo 180: Butil 4-[3-(aminocarbonil)-2,4-difluorfenóxi]-2-butenoate.
<formula>formula see original document page 96</formula>
4-[3-(Aminocarbonil)-2,4-difluorfenóxi]-2-ácido butenóico, misturade isômeros (3:2) E\Z, (526 mg, 2 mmols, 1 equiv.) foi dissolvido em DMFseco (5 ml). K2CO3 (850 mg, 6 mmols, 3 equiv.) e brometo n-butílico (0,23ml, 2,1 mmols, 1,05 equiv.) foram adicionados e a mistura de reação foi a-quecida por 70 h a 50°C, e por 1,5 h à t.a. Após esfriar para t.a., a mistura foidiluída com H2O (50 ml) e extraída com EtOAc (3x40 ml). Os extratos orgâ-nicos combinados foram lavados com H2O (6x30 ml), secados (MgSO^ eevaporados até a secagem sob pressão reduzida. O resíduo oleoso por puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica, extraído com CH2CI2 e Me-OH/CH2CI2 (1%), para dar 364 mg, 57% rendimento, p.f.<40°C. HPLC-MS(método 1): m/z 314 [M+H]+, Rt = 3,88 min. Por análise de 1H-RMN, foi de-terminado tratar-se de uma mistura de isômeros em uma relação de (5:7)E:Z Quando a mesma reação foi realizada na mistura de isômeros ácidos(3:40) E:Z, determinou-se que o produto obtido era uma mistura de isômerosem uma relação de (1:4) E:Z.
Exemplo 181: Butil 4-[3-(aminocarbonil)-2,4-difluorfenóxi]butanoato
<formula>formula see original document page 96</formula>
4-[3-(Aminocarbonil)-2,4-difluorfenóxi]-2-ácido butenóico (100mg, 0,32 mmol) foi agitado com 5% de Rh/C (5 mg) em butanol (5 ml) sobH2, à t.a. for 21 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma camada decelite e lavada com CH2CI2 (3x5 ml). O produto de filtração foi evaporado atéa secagem, sob pressão reduzida, para dar 88 mg do produto desejado, ren-dimento 87%, p.f. 53-55°C. HPLC-MS (método 1): m/z 316 [M+H]+, Rt = 3,49min.
Exemplo 182-197 (Tabela G)
Os exemplos 182-197 foram sintetizados de 2,6-diflúor-3-hidroxi-benzenocarboxamida: Exemplos 182, 190, 192, 193 e 195 de acordo com oMétodo B, esquema 2 and Exemplos 183-189, 191, 194 and 196-197, deacordo com o Método C, esquema 3,
<table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>
Tabela de nomes de compostos de produtos; Exemplos 182-197:
<table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table>
Esquema 23: (a) n-BuLi, Et2NH, THF; (b) NaIO4, MeOH; (c) NaBH4, MeOH;(d) PPh3, DIAD, Et3N1 THF, t.a.
<formula>formula see original document page 99</formula>
Exemplo 198: 2,6-Diflúor-3-[(2-metil-4-piridinil)metóxi]benzenocarboxamida.
<formula>formula see original document page 99</formula>
Sintetizada de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de a-cordo com o Método C, esquema 3, O bloco de construção necessário, 4-hidroximetil-2-metilpiridina, foi sintetizado de acordo com o método da litera-tura, mostrado no esquema 23 (Ragan, J.A., Jones, B.P., Meltz, C.N., Teixei-ra J.J.Jr.; Sinthesis 2002, 483-486, Rendimento 34%, p.f. 185-186°C, HPLC-MS (método 1): m/z 279 [M+H]+, Rt = 2,50 min.Exemplo 199: 2,6-Diflúor-3-([1,3]oxazolo[4,5-£>]piridin-2-ilmetóxi) benzeno-carboxamida.
<formula>formula see original document page 100</formula>
Sintetizada de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de a-cordo com o Método B, esquema 2, Rendimento 8%, p.f. 180-181°C, HPLC-MS (método 1): m/z 306 [M+H]+, Rt = 2,30 min.
Exemplo 200: 2,6-Diflúor-3-(2-quinolinilmetóxi)benzenocarboxamida.
<formula>formula see original document page 100</formula>
Sintetizada de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de a-cordo com o Método B, esquema 2, Rendimento 48%, p.f. 216-218°C, H-PLC-MS (método 1): m/z 315 [M+H]+, Rt = 3,43 min.
Exemplo 201: 3-(1 -Benzotiofen-5-ilmetóxi)-2,6-difluorbenzenocarboxamida.
<formula>formula see original document page 100</formula>
Sintetizada de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de a -cordo com o Método B, esquema 2, O bloco de construção necessário, 5-(clorometil)-l-benzotiofeno, foi sintetizado por cloração de 1-benzotiofen-5-ilmetanol comercialmente disponível com cloreto de tionila. Rendimento10%, p.f. 146-148°C, HPLC-MS (método 1): m/z 320 [M+H]+, Rt = 3,95 min.
Exemplos 202-207 (Tabela H)
Os exemplos 202-207 foram sintetizados de 2,6-diflúor-3-hidroxi-benzenocarboxamida de acordo com o Método C, esquema 3,
<table>table see original document page 101</column></row><table>
Tabela de nomes de compostos de produto: Exemplos 202-207:
<table>table see original document page 101</column></row><table>r5-(Trifluormetil)-1-benzotiofen-2-il1metanol.
<formula>formula see original document page 102</formula>
Piridina (0,37 ml, 4,72 mmols, 1,5 equiv.) e, subseqüentemente,fluoreto cianúrico (0,53 ml, 6,3 mmols, 2 equiv.) foram adicionados a umasolução de 5-(trifluormetil)-1-benzotiofeno-2-ácido carboxílico (776 mg, 3,15mmols, 1 equiv.) comercialmente disponível em CH2CI2 (16 ml), mantidossob N2, a -20 a -10°C. A precipitação de ácido cianúrico ocorreu e aumen-tou gradualmente, à medida que a reação prosseguiu. Depois de a msituraser agitada a -20 a -10°C por 2 h, foi adicionada água gelada junto com 100ml CH2CI2, Sólidos não dissolvidos foram removidos por filtração; a fase or-gânica foi separada do produto de filtração e a camada aquosa foi extraídamais uma vez com CH2CI2 (50 ml). As camadas orgânicas combinadas fo-ramlavadas com água gelada (50ml), secadas (Na2SO4) e concentradas pa-ra um volume pequeno (15 ml). NaBH4 (240 mg, 6,3 mmols, 2 equiv.) foi adi-cionado em uma porção, e depois foi adicionado, em gotas, MeOH (6,5 ml)ao longo de 15 min, à t.a. A mistura de reação foi neutralizada com 1NH2SO4, e os solventes orgânicos foram evaporados sob pressão reduzida. Oresíduo foi incorporado em EtOAc (80 ml) e água (40 ml); a camada orgânciafoi separada e a camadaaquosafoi extraída com EtOAc (2x60 ml). As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas com 1N H2SO4 e salmoura, seca-das (Na2SO4) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pro cromatografia de coluna em sílica, usando EtOAc/hexano(graadiente de 10-20%) como agente de extração, para dar 400 mg (54,6%de rendimento) do produto desejado como um sólido branco. HPLC-MS (mé-todo 1) deu um pico com Rt = 4,02 min, mas nenhuma ionização.Exemplo 208: 2,6-Diflúor-3-[5-(trifluormetil)-1 -benzotiofen-2-il] metoxibenze-nocarboxamida
<formula>formula see original document page 103</formula>
Sintetizada de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida and [5-(trifluormetil)-1-benzotiofen-2-il]metanol de acordo com o Método C, esque-ma 3, Rendimento 3%, p.f. 150-152°C, HPLC-MS (método 1): m/z 386 [M-H]",
Rt = 4,39 min.
Exemplos 209-217 (Tabela I)
Os exemplos 209-217 foram sintetizados de 2,6- diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acordo com o Método B, esquema 2,
<table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table>
Tabela de nomes de compostos de produto; Exemplos 209-217:
<table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>
5-Cloro-2-(clorometil)-1,3-benzotiazol.
<formula>formula see original document page 105</formula>
4-Cloro-2-amino-benzotiol (4,05 g, 25,4 mmols, 1 equiv.) e 2-cloro-1,1,1-trimetóxi etano (5,0 ml, 37 mmols, 1,45 equiv.) foram aquecidoscom agitação a 60°C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada para t.a. emisturada com éter dietílico (10 ml). O sólido não dissolvido foi filtrado e la-vado com Et2O e pentano, para dar 1,54 g (28% de rendimento) do produtodesejado. Os líquidos de origem foram evaporados até a secagem, o resíduosólido cor de laranja foi dissolvido em Et2O (50 ml) e lavado consecutiva-mente com 1N HCI (25 ml), água (25 ml), solução de 5% de NaHCO3 (25 ml)e salmoura (25 ml). A camada orgânica foi secada (MgS04) e evaporadapara um volume menor, sob pressão reduzida. O produto de precipitaçãosólido foi filtrado e lavado com Et2O e pentano, para dar uma segunda fraçãodo produto desejado 1,88 g (34% de rendimento). Rendimento total 62%, p.f.102-104°C, HPLC-MS (método 1): m/z 260 [M+H+CH3CN]+, Rt = 4,52 min.
Exemplos 218-221 (TabeIaJ)
Os exemplos 218-221 foram sintetizados de 2,6-diflúor-3-hidroxi-benzenocarboxamida e 5-cloro-2-(clorometil)-1,3-benzotiazol de acordo como Método B, esquema 2,<table>table see original document page 106</column></row><table>
Tabela de nomes de compostos de produto; Exemplos 218-221:
<table>table see original document page 106</column></row><table>Esquema 24: (a) K2CO3, Nal, DMF1 60°C; (b) conc. H2SO4, H2O1 40°C.
<formula>formula see original document page 90</formula>
2-[(5-Cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metóxi1isonicotinonitrila
<formula>formula see original document page 90</formula>
2-Hidróxi-4-ciano-piridina (240 mg, 2 mmols, 1 equiv.) foi dissol-vido em DMF (6 ml), K2CO3 (415 mg, 3 mmols, 1,5 equiv.) e Nal (60 mg, 0,4mmol, 0,2 equiv.) foram adicionados e a mistura foi agitada à t.a. por 10min.5-Cloro-2-(clorometil)-1,3-benzotiazol (436 mg, 2 mmols, 1 equiv.) foi adicio-nado e a mistura de reação foi agitada a 60°C por 3 h e à t.a. durante a noi-te. Pela adiçãod e H2O, precipitou-se um sólido marrom, que foi filtrado, la-vado com H2O e recristalizado de CH3CN. Rendimento 280 mg (46%), p.f.224-227°C, HPLC-MS (método 1): m/z 302 [M+H]+, Rt = 3,80 min. Por análi-se de 13C-RMN foi identificado como sendo um derivado N-alquilado (Es-quama 24). Os líquidos de origem de DMF-H2O foram evaporados até a se-cagem sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia decoluna em sílica, extraído com EtOAc/hexano (gradiente de 10%-100%) paradar 45 mg (7,5% de rendimento) de um sólido marrom, HPLC-MS (método1): m/z 302 [M+H]+, Rt = 4,86 min. Por análise de 13C-RMN foi identificadocomo sendo o derivado O-alquilado desejado (Esquema 24).Exemplo 222: 2-[(5-Cloro-1 (3-benzotiazol-2-il)metóxi]isonicotinamida
<formula>formula see original document page 108</formula>
2-[(5-Cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metóxi]isonicotinonitrila (40 mg,0,13 mmol) foi dissolvida em H2SO4 conc. (0,36 ml) e a solução foi aquecidapara 40°C, sob agitação vigorosa. Água (50 mg) foi adicionada, em gotas, ea msitura foi agitada a 40°C por 3 h. Depois de resfriar para -5°C, gelo tritu-rado (25 ml) foi adicionado rapidamente, com agitação vigorosa, e a misutrafoi agitada à t.a. por mais duas horas. Solução de amônio foi adicinada (pH10) e o produtod e precipitação sólido foi filtrado, lavado com H2O e secado.
O sólido marrom foi purificado por TLC preparativo, extraído com EtOAc,para dar 20 mg (47% de rendimento), p.f. 220-222°C, HPLC-MS (método 1):m/z320 [M+H]+, Rt = 3,76 min.
Esquema 25: (a) KOH, 2-metóxi-etanol:H20 (1:1), refluxo;(b) CICH2C(OCH3)3; (c) K2CO3, Nal, DMF, 60°C.
<formula>formula see original document page 108</formula>
2-(Clorometil)-4-etil-1.3-benzotiazol
<formula>formula see original document page 108</formula>
(Método J) Uma solução de 4-etil-1,3-benzotiazol-2-amina (1,0 g,5,6 mmols, 1 equiv.) e KOH (7,4 g, 112,2 mmols, 20 equiv.) em 2-metóxi-etanol (9 ml) e H2O (9 ml), foi agitada sob N2 e sob refluxo por 20 h. Depoisde esfriar para t.a., a mistura foi despejad em água (150 ml) e extraída comCH2CI2 (2x40 ml). A fase aquosa foi neutralizada com HCI conc. e extraídanovamente com CH2CI2 (3x70 ml). Os extratos neutros combinados foramlavados com água (2x60 ml), secados (Na2SO4) e evaporados até a seca-gem sob pressão reduzida. O resíduosemi-sólido verde amarelado (790 mg)foi misturado com 2-cloro-1,1,1-trimetóxi etano (1,62 g, 10,4 mmols) e a mis-tura foi agitada sob presssão reduzida, at 60°C, por 4 h. As frações voláteisforam removidas por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo líquidomarrom foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, extraído comCH2CI2/hexano (10% e 50%), para dar um líquido amarelo (406 mg, 34% derendimento em duas etapas). HPLC-MS (método 1): m/z 212 [M+H]+, Rt =5,00 min
Exemplo 223: 3-[(4-Etil-1,3-benzotiazol-2-il)metóxi]-2,6-difluorbenzenocarbo-xamida
<formula>formula see original document page 109</formula>
Sintetizada de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida e 2-(clorometil)-4-etil-1,3-benzotiazol de acordo com o Método B, esquema 2,Rendimento de 17%, p.f. 184-186°C, HPLC-MS (método 1): m/z 349 [M+H]+,
Rt = 4,16 min.
2-(Clorometil)-6-metóxi-1.3-benzotiazol
<formula>formula see original document page 109</formula>
Sintetizada de 6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-amina, comercialmen-te disponível, de acordo com o Método J, esquema 25, Foi usado em estadobruto na etapa seguinte.Exemplo 224: 2,6-Diflúor-3-[(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)metóxi] benzeno-carboxamida
<formula>formula see original document page 110</formula>
Sintetizada de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida e 2-(clorometil)-6-metóxi-1,3-benzotiazol de acordo com o Método B, esquema2, Rendimento de 19%, p.f. 190-192°C, HPLC-MS (método 1): m/z 351[M+H]+, Rt = 3,50 min.
Esquema 26: (a) BrCH2CN, K2CO3, Nal, DMF1 60°C; (b) KOH, 2-metóxi-etanol:H20 (1:1), refluxo.
<formula>formula see original document page 110</formula>
Exemplo 225: 3-(Cianometóxi)-2,6-difluorbenzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 110</formula>
Sintetizada de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de a-cordo com o Método B, esquema 2, Rendimento de 86%, p.f. 122-123°C,HPLC-MS (método 1): m/z213 [M+H]+, Rt= 1,97 min.Exemplo 226: 3-[(4-Cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metóxi]-2,6-difluorbenzenocar-boxamida
<formula>formula see original document page 111</formula>
(Método K) Uma solução de KOH (15,15 g, 270 mmols, 20 e-quiv.) em H2O (25 ml) foi adicionada a uma solução de 4-cloro-1,3-benzo-tiazol-2-amina (2,5 g, 13,5 mmols, 1 equiv.) em 2-metóxi-etanol (25 ml) e amistura de reação foi aquecida sob refluxo durante a noite. Depois de esfriarpara t.a., a mistura foi diluída com H2O (200 ml), acidificada com solução de5N HCI para pH4 e extraída com CH2CI2 (3x150 ml). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura (100 ml), secados (Na2SO^ econcentrados até a secagem sob pressão reduzida, para dar 1,5 g (70% derendimento). Desse resíduo bruto, 167 mg (presumindo 1,05 mmol) forammisturados com 3-(cianometóxi)-2,6-difluorbenzenocarboxamida (150 mg,0,7 mmol) e a mistura foi agitada a 120°C, em um bamnho de óleo preaque-cido, SobN2, por 2 h. EtOH (2 ml) foi adicionado e a mistura de reação foiaquecida por mais 2 h. bath, under N2, for 2 h. EtOH (2 ml) was added andthe reaction mixture was heated for a further 2 h. Após esfriar para t.a., osólido foi filtrado, lavado com EtOH e recristalizado de EtOAc/pentano, paradar o produto desejado como umsólido amarelo claro, 62 mg (25% de ren-dimento na segunda etapa). HPLC-MS (método 1): m/z 355 [M+H]+, Rt =3,75 min.
Exemplo 227: 3-[(6-Cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metóxi]-2,6-difluorbenzenocar-boxamida
<formula>formula see original document page 111</formula>Sintetizada de 6-cloro-1,3-benzotiazol-2-amina e 3-(cianometó-xi)-2,6-difluorbenzeno carboxamida, de acordo com o Método K, esquema26, Rendimento de 38% (segunda etapa), p.f. 190-1910C, HPLC-MS (méto-do 1): m/z355 [M+H]+, Rt = 3,85 min.
Exemplo 228: 2,6-Diflúor-3-[(4-metil-1,3-benzotiazol-2-il)metóxi]benzenocar-boxamida.
<formula>formula see original document page 112</formula>
Sintetizada de 4-metil-1,3-benzotiazol-2-amina e 3-(cianometó-xi)-2,6-difluorbenzeno carboxamida, de acordo com oMétodo K1 esquema26, Rendimento 36% (segunda etapa), p.f. 201-202°C, HPLC-MS (método1): m/z335 [M+H]+, Rt = 3,79 min.
Exemplo 229: 2,6-Diflúor-3-[(6-metil-1,3-benzotiazol-2-il)metóxi] benzenocar-boxamida
<formula>formula see original document page 112</formula>
Sintetizada de 6-metil-1,3-benzotiazol-2-amina e 3-(cianometó-xi)-2,6-difluorbenzeno carboxamida, de acordo com o Método K, esquema26, Rendimento de 17% (segunda etapa), HPLC-MS (método 1): m/z 335[M+H]+, Rt = 3,70 min.Exemplo 230: 2,6-Diflúor-3-[6-(trifluormetóxi)-1,3-benzotiazol-2-il] metoxiben-zenocarboxamida
<formula>formula see original document page 113</formula>
Sintetizada de 6-(trifluormetóxi)-1,3-benzotiazol-2-amina e 3-(cianometóxi)-2,6-difluorbenzenocarboxamida, de acordo com o Método K,esquema 26, Rendimento de 34% (segunda etapa), p.f. 174-175°C, HPLC-MS (método 1): m/z 405 [M+H]+, Rt = 4,14 min.
6-Propil-1,3-benzotiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma solução de Br2 (3,8 ml, 74 mmols, 2 equiv.) em ácido acéti-co glacial AcOH (18,5 ml) foi adicionada, em gotas, a <25°C, a uma soluçãoagitada de 4-propilamina (5,0 g, 37 mmols, 1 equiv.) e tiocinato de amônio(5,63 g, 74 mmols, 2 equiv.) em ácido acético glacial AcOH (110 ml). A mis-tura resultante foi agitada à t.a. pro 2 h,diluída com H2O (700 ml) e extraídacom EtOAc (2x250 ml). A camada aquosa foi alcalinisada com solução deamônia aquosa para pH 10 e extraída com EtOAc (3x300 ml). Os extratosalcalinos combinados foram lavados com H2O (2x200 ml), secados e evapo-rados até a secagem, sob pressão reduzida, para dar o produto desejadocomo um sólido branco, 2,34 g (33% de rendimento), p.f. 120-122°C. HPLC-MS (método 1): m/z 193 [M+H]+, Rt = 3,92 min.Exemplo 231: 2,6-Diflúor-3-[(6-propil-1,3-benzotiazol-2-il)metóxi] benzeno-carboxamida
<formula>formula see original document page 114</formula>
Sintetizada de 6-propil-1,3-benzotiazol-2-amina e 3-(cianometó-xi)-2,6-difluorbenzenocarboxamida, de acordo com o Método K, esquema26, Rendimento de 18% (second step), p.f. 173-175°C. HPLC-MS (método1): m/z363 [M+H]+, Rt = 4,35 min.
Esquema 27: (a) NBS, α,α'-azoisobutironitrila, CCI4; (b) K2CO3, DMF, 60°C;(c) 4-piridina ácido borônico, Na2CO3, Pd(PPh3)4, dioxano.
<formula>formula see original document page 114</formula>
N-Bromossuccinimida (4,45 g, 25 mmols, 1,4 equiv.) e, subse-qüentemente, α,α'-azoisobutironitrila (110 mg, 0,7 mmol, 0,04 equiv.) foramadicionados a uma solução de 5-bromo-2-metil-benzotiazol (4,07 g, 17,85mmols, 1 equiv.) em CCI4 (110 ml). A mistura de reação foi agitada sob re-fluxo por 24 hrs. Depois do resfriamento, a succinimida foi removida por fil-tração e foi lavada com CCI4 (100 ml). O produto de filtração foi evaporadoaté a secagem sob pressão reduzida e o resíduo sólido cor de laranja foipurificado pro cromatografia de coluna em sílica, extraído com CH2Cb/ he-xano (gradiente de 20%-70%), para dar o produto desejado como um sólidobranco, 2,15 g (39% rendimento). P.f. 116-117, HPLC-MS (método 1): m/z308 [M+H]+, Rt = 4,84 min. A reação também deu 1,40 g (20% rendimento)do produto secundário 5-bromo-2-dibromometil-benzotiazol, bem como0,89 g (22%) de material básico não reagido.
3-f(5-Bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metóxi1-2,6-difluorbenzenocarboxamida
<formula>formula see original document page 115</formula>
Sintetizada de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida e 5-bromo-2-(bromometil)-1,3-benzotiazol, de acordo com o Método B, esquema2, Rendimento de 81%, p.f. 244-246°C, HPLC-MS (método 1): m/z 399, 401[M+H]+, Rt = 3,98 min.
Exemplo 232: 2,6-Diflúor-3-[5-(4-piridinil)-1,3-benzotiazol-2-il] metoxibenze-nocarboxamida
<formula>formula see original document page 115</formula>
Uma mistura de 3-[(5-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metóxi]-2,6-difluorbenzenocarboxamida (168 mg, 0,42 mmol, 1 equiv.), 4-piridina ácidoborônico (98 mg, 0,63 mmol, 1,5 equiv.) e solução de 2M de Na2CO3 aquosa(0,42 ml, 0,82 mmol, 2 equiv.) foram suspensas em dioxano (3,5 ml) e a mis-tura foi desgaseificada e lavada com N2, Catalisador de tetraquis(trifenilfos-fino)paládio(O) (37 mg, 0,031 mmol, 0,075 equiv.) foi adicionado e a misturade reação foi aquecida sob refluxo por 12 h. Despois de esfriar para t.a., amistura foi diluída com H2O e o produto de precipitação sólido foi filtrado elavado com H2O, IMS, IMS/Et20 e Et2O. Recristalizado de CH3CN, para daro produto desejado como um sólido branco cinzento, 47 mg (28% de rendi-mento), p.f. 255-258°C. HPLC-MS: m/z 398 [M+H]+, Rt = 3,28 min.Exemplos 233-241 (Tabela K)
Os exemplos 233-241 foram sintetizados de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acordo com o Método B, esquema 2,
<table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table>
Tabela de nomes de compostos de produto; Exemplos 233-241:
<table>table see original document page 117</column></row><table>
Exemplo 242: 2.6-Diflúor-3-[3-(4-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-in metoxiben-zenocarboxamida.
(Método L) Solução de tribrometo de boro (1,0 M em CH2Cl2, 1,5ml, 1,5 mmol, 2 equiv.) foi adicionada lentamente, em gotas, a uma suspen-são agitada de 2,6-diflúor-3-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il] metoxi-benzenocarboxamida (272 mg, 0,75 mmol, 1 equiv.) em CH2CI2 (5 ml), à t.a.,sob N2, A mistura de reação foi agitada à t.a. por 4 h e despejada em água(20 ml). CH2CI2 (10 ml) foi adicionado e a mistura bifásica foi agitada pro 30min, à t.a. O sólido branco não dissolvido foi filtrado, lavado com água eEt2O, para dar 170 mg (65% de rendimento), p.f. 209-210°C, HPLC-MS (mé-todo 1): m/z 348 [M+H]+, Rt = 3,00 min.
Exemplos 243-250 (Tabela L)
Os exemplos 243-250 foram sintetizados de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acordo com o Método B, esquema 2,
<table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table>
Tabela de nomes de compostos de produto; Exemplos 243-250:
<table>table see original document page 119</column></row><table>
Esquema 28: (a) (Boc)2O, Et3N1 DMAP, THF; (b) K2CO3, Nal1 DMF, r.t; (c)4N HCI1 dioxane, t.a.
<formula>formula see original document page 119</formula>terc-Butil N-4-[5-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenilcarbamato
<formula>formula see original document page 120</formula>
A uma solução de 4-[5-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]anilina(950 mg, 4,53 mmols, 1 equiv.), Et3N (0,20 ml, 5,44 mmols, 1,2 equiv.) e di-metilaminopiridina (catalítico), anidrido de Boc (1,04 g, 4,75 mmols, 1,05 e-quiv.) foi adicionado em porções e a mistura de reação foi agitada à t.a. por3 dias.O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi mistura-do com Et2O e o sólido foi removido por filtração. O produto de filtração foievaporado até a secagem sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica, extraído com EtOAc/hexano (20%),para dar um sólido de cor creme, 780 mg (55% de rendimento). Cerca de70% puro por HPLC-MS (método 1): m/z 308 [M-H]", Rt = 4,72 min. Foi usa-do sem purificação adicional na etapa seguinte.
terc-Butil N-[4-(5-[3-(aminocarbonil)-2.4-difluorfenóxi]metil-1.2,4-oxadiazol-3-il)fenil]carbamato
<formula>formula see original document page 120</formula>
Sintetizada de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida e terc-butil N-4-[5-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenilcarbamato, de acordo com oMétodo B, esquema 2, à t.a. Rendimento de 42%, p.f. 165-166°C, HPLC-MS(método 1): m/z 447 [M+H]+, Rt = 4,10 min.Exemplo 251: 3-[3-(4-Aminofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]metóxi-2,6-difluorben-zenocarboxamida sal de hidrocloreto
<formula>formula see original document page 121</formula>
terc-Butil N-[4-(5-[3-(aminocarbonil)-2,4-difluorfenóxi]metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]carbamato (300 mg, 0,67 mmol, 1 equiv.) foi dissolvidoem 4N HCI em dioxano (7 ml, 28 mmols, 42 equiv.) e a mistura de reação foiagitada à t.a. durante a noite. Frações voláteis foram removidas sob pressãoreduzida, oresíduo foi msiturado com Et2O seco e o sólido formado foi filtra-do e lavado com Et2Oseco. O produto bruto (200 mg) foi incorporado em E-tOH (2 ml)e foi misturado com 2N HCI em solução de Et2O (0,3 ml) e Et2Oseco. O sólido branco foi filtrado e lavado com Et2O seco, para dar 110 mgdo produto desejado (43% de rendimento). HPLC-MS (método 1): m/z 347[M+H-HCI]+, Rt = 2,98 min.
Exemplos 252-266 (Tabela M)
Os exemplos 252, 254-256 e 258-266 foram sintetizados de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acordo com o Método B, esquema2, Os exemplos 253 e 257 foram sintetizados de 2,6-diflúor-3-[3-(2-metoxi-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxibenzeno carboxamida de acordo com o Mé-todo L.
<table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table>
Tabela de nomes de compostos de produto; Exemplos 252-266:
<table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table>
Esquema 29: (a) NH2OH-HCI1 NaOH1 EtOH; (b) brometo de bromoacetila, (c)K2CO3, DMF
<formula>formula see original document page 124</formula>
4-Cloro-N-hidróxi-benzamida
<formula>formula see original document page 124</formula>
A uma solução de 4-clorobenzonitrila (10,0 g, 73,0 mmols) emEtOH (250 mL) foram adicionados hidrocloreto de hidroxilamina (5,03 g, 73,0mmols) e NaOH (2,90 g, 73,0 mmols). A mistura de reação resultante foisubmetida a refluxo por 15 h. Depois de completada a reação (monitoramen-to por TLC), a mistura foi concentrada, EtOH adicionado e filtrada. O produtode filtração foi evaporado no vácuo e usado como tal para a etapa seguinte(rendimento bruto 12,0 g, 66%).
5-Bromometil-3-(4-cloro-fenil)-[1,2,41oxadiazol
<formula>formula see original document page 124</formula>
Brometo de bromoacetil (1,50 mL, 17,58 mmols) foi adicionado a4-cloro-N-hidróxi-benzamida (1,0 g, 5,86 mmols) e K2CO3 (3,18 g, 23,44mmols). A mistura de reação foi aquecida para IOO0C por 15 min. Depois decompletada a mistura de reação (monitoramento por TLC), água (100 mL) foiadicionada e extraída com etil acetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicas com-binadas foram lavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas econcentradas. O resíduo bruto foi purificado sobre gel de sílica (60-120 M,1% EtOAc-hexano), para obter o produto desejado (0,44 g, 28%) como umsólido branco.
Exemplos 267-270 (Tabela N)
Os compostos of Exemplos 267-270 foram sintetizados de acor-do com o seguinte procedimento geral: a uma solução de 5-bromometil-3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol (A) em 2 ml de DMF anidro foi adicionado rea-gente (B) e carbonato de potássio (C). A mistura de reação foi agitada a25°C por 24 h, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi evapo-rada até a secagem, sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado porcromatografia de coluna em sílica (230-400 M) usando etil acetato/hexano(45:55) como agente de extração, para dar o composto de produto.
Tabela N
<table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table>Esquema 30: (a) 2-Benzilóxi-tioacetamida, DMF; (b) BBr3, DCM1(c) PBr3lToIueno (d) fenóis correspondentes
<formula>formula see original document page 127</formula>
2-Benziloximetil-4-(4-cloro-fenil)-tiazol
<formula>formula see original document page 127</formula>
A solução de 2-benzilóxi-tioacetamida (3,0 g, 16,57 mmols) em 3ml de DMF foi adicionado 2-Bromo-1-(4-cloro-fenil)-etanona (3,0 g, 12,87mmols). A mistura de reação foi aquecida para 130°C for 24 h sob atmosferade nitrogênio. Depois de completada a mistura de reação (monitoramentopor TLC), água (25 mL) foi adicionada e extraída com etil acetato (3 χ 50mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura,secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificadosobre gel de sílica (230-400 M, 2% EtOAc-hexano), para obter o produto de-sejado (2,0 g, 49%). O derivado de ciano correspondente também foi prepa-rado pelo mesmo método geral.
f4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il1-metanol
<formula>formula see original document page 127</formula>
Uma solução de 2-benziloximetil-4-(4-cloro-fenil)-tiazol (2,0 g,6,34 mmols) em 25 ml de DCM foi refrigerada para -78° C, seguido de adi-ção de BBr3 (2,38 ml, 25,3 mmols). The mistura de reação foi agitada a 25°Cfor 2 h. Depois de completada a mistura de reação (monitoramento por TLC),uma solução de NaHCO3 (20 mL) foi adicionada a O0C e extraída com etilacetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com á-gua, salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo brutofoi purificado sobre gel de sílica (60-120 M, 40% EtOAc-hexano), para obtero produto desejado (0,8 g, 57%). O derivado de ciano correspondente tam-bém foi preparado pelo mesmo método geral.
2-Bromometil-4-(4-cloro-fenil)-tiazol
<formula>formula see original document page 128</formula>
À solução de [4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-metanol (0,80 g, 3,55mmols) em 10 ml de tolueno foi adicionado PBr3 (0,51 ml, 5,33 mmols) e amistura de reação foi aquecida para 120°C for 20 min, sob atmosfera de ni-trogênio. Depois de completada a mistura de reação (monitoramento porTLC), água (25 mL) foi adicionada e extraída com etil acetato (3 χ 50 mL). Asfases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas(Na2SO4), filtradas e concentradas, para obter o produto desejado (0,17 g,17%). O derivado de ciano correspondente também foi preparado pelomesmo método geral.
Exemplos 271-276 (Tabela O)
Os compostos dos Exemplos 271-276 foram sintetizados de a-cordo com o seguinte procedimento geral: a uma solução de reagente (A)em DMF anidro foi adicionado reagente (B) e carbonato de potássio (C). Amistura de reação foi agitada a 25°C por 24 h, sob atmosfera de nitrogênio.A mistura de reação foi evaporada até a secagem, sob pressão reduzida eo resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (60-120 M)usando etil acetato/hexano como agente de extração, para dar o compostode produto.
Tabela O
<table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table>Esquema 31: (a) Tioacetamida, DMF; (b) NBS1 CCI4 (c) 2,6-diflúor-3-hidro-xibenzamida, K2CO3, DMF (d) ácidos borônicos correspondentes; condiçõesde Suzuki ou Stille (e) CuCN, Piridina.
<formula>formula see original document page 131</formula>
4-(4-Metóxi-fenil)-2-metil-tiazol
<formula>formula see original document page 131</formula>
A mistura de tioacetamida (16,0 g, 213 mmols) e 2-bromo-1-(4-metóxi-fenil)-etanona (4,0 g, 17,5 mmols) foi aquecida para 140°C por 24 h,sob atmosfera de nitrogênio. Depois de completada a mistura de reação(monitoramento por TLC), água (100 mL) foi adicionada e extraída com etilacetato (3 χ 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas comágua, salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo bru-to foi purificado sobre gel de sílica (230-400 M, 1% EtOAc-hexano), para ob-ter o produto desejdo (2,5 g, 69%).
5-Bromo-2-bromometil-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol
<formula>formula see original document page 131</formula>
A solucao de 4-(-4-metoxi-fenil)-2-metil-tiazol (5,0 24,3 mmmols)em CCI4 (20 mL) foi adicionado NBS (7,43 g, 41,74 mmols) e a mistura dereação foi aquecida para 100°C por 2 h, sob atmosfera de nitrogênio. Depoisde completada a mistura de reação (monitoramento por TLC), a mistura dereação foi evaporada até a secagem, sob pressão reduzida e o resíduo foipurificado por cromatografia de coluna em sílica (230-400 M) usando 1% etilacetato/hexano para dar o produto desejado (3,0 g, 34%).
3-r5-Bromo-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxn-2.6-diflúor-benzamida
<formula>formula see original document page 132</formula>
A uma solução de 5-bromo-2-bromometil-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol(0,50 g, 1,37 mmol) em 5 ml de DMF anidro foram adicionados 2,6-diflúor-3-hidróxi-benzamida (0,23 g, 1,37 mmol) e carbonato de potássio (0,75 g, 5,43mmols). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 24 h, sob atmosfera denitrogênio. A mistura de reação foi evaporada até a secagem, sob pressãoreduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (60-120 M), usando etil acetato/hexano (30:70) como agente de extração, paradar o composto do título (0,30 g, 48%).
Exemplos 277-287 (Tabela P)
Os compostos dos Exemplos 277-287 foram sintetizados de a-cordo com o seguinte procedimento geral: a uma solução de 3-[5-bromo-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-2,6-diflúor-benzamida (A) em 5 ml de DMFanidro e água (2,5 ml) foi adicionado reagente (B) e fosfato de potássio (C).
A mistura de reação foi desgaseificada 10 minutes, seguido da adição dediclorobis(trifenil fosfino) paládio (II)(D). A mistura de reação foi aquecidapara 120°C for 12 h, sob atmosfera de nitrogênio. Depois de completada amistura de reação (monitoramento por TLC), água (25 mL) foi adicionada eextraída com etil acetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foramlavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. Oresíduo bruto foi purificado sobre gel de sílica (45% EtOAc-Hexano), paraobter o composto de produto desejado.Tabela P
<table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table>Exemplo 288: 2,6-Diflúor-3-[4'-(4-metóxi-fenil)-[4,5'lbitiazolil-2'-ilmetóxil-benzamida
<formula>formula see original document page 137</formula>
A uma solução de 3-[5-bromo-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetó-xi]-2,6-diflúor-benzamida (0,20 g, 0,043 mmol) em 5 ml de DMF anidro foiadicionado 4-tributilestanil tiazol (0,16 g, 0,43 mmol) e a mistura de reaçãofoi desgaseificada por 10 minutes. Tetraquis(trifenilfosfino) paládio (0) (0,05g, 0,043 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação foi aquecida para120°C for 12 h, sob atmosfera de nitrogênio. Depois, a mistura de reação foiresfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada (25 mL) e o com-posto foi extraído com etil acetato (3 χ 50 mL). As camadas orgânicas com-binadas foram secadcomo umtravés de Na2SO4 anidro, e evaporadcomoumté a secagem, sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica (230-400 M), usando etil acetato/hexano(40:60) como agente de extração, para dar o composto do título como to só-lido branco (0,072 g, 36%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,80 (s, 3H),5,56 (s, 2H), 7,01 (d, J= 8,80 Hz, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,41-7,50 (m, 4H), 7,90(br s, 1H), 8,18 (br s, 1H) e 9,18 (s, 1H). MS ES+ (460,32), HPLC (método II)Rt= 16,37 min.
Exemplo 289: 3-[5-Ciano-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-2,6-diflúor-benzamida
<formula>formula see original document page 137</formula>
A uma solução de 3-[5-bromo-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetó-xi]-2,6-diflúor-benzamida (0,20 g, 0,43 mmol) em piridina (4,0 mL) foi adicio-nado CuCN (0,19 g, 2,19 mmols). A mistura de reação foi aquecida para150°C em microondas por 2 h. Depois de completada a reação, o pH foi a -justado para 3-4 com uma solução de 1N de HCI e extraída com etil acetato3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, sal-moura, secadas (Na2SO4)1 filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi puri-ficado sobre gel de sílica (60-120 M, 45% EtOAc-Hexano), para obter o pro-duto desejado (0,02 g, 11%) como um sólido marrom, δ 3,79 (s, 3H), 5,67 (s,2H), 7,16 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,88 (br s, 1H), 8,03 (d, J= 8,80 Hz, 2H) e8,19 (br s, 1H). MS ES+ (402,07), HPLC (método I) Rt= 16,60 min.
Esquema 32: (a) Zn/ Ácido acético; (b) BBr3/DCM
<formula>formula see original document page 138</formula>
2,6-Diflúor-3-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi1-benzamida
<formula>formula see original document page 138</formula>
A uma solução de 3-[5-bromo-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetó-xi]-2,6-diflúor-benzamida (2,0 g, 4,37 mmols) em 50 ml de ácido acético foiadicionado pó de Zn (2,0 g). A mistura de reação foi aquecida para 120°C for1 h. Depois de completada a mistura de reação (monitoramento por TLC),água (100 mL) foi adicionada e o pH foi ajustado para 8-9 com uma soluçãode NaOH e extraída com etil acetato (3 χ 150 mL). As fases orgânicas com-binadas foram lavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas econcentradas, para obter o produto desejado (0,8 g, 50%) como um sólidobranco.
Exemplo 290: 2.6-Diflúor-3-r4-(4-hidróxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-benzamida
<formula>formula see original document page 138</formula>
Uma solução de 2,6-diflúor-3-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-benzamida (0,20 g, 0,53 mmol) em 15 ml de DCM foi refrigerada para -78°C, seguido da adição de BBr3 (0,2ml, 2,14 mmols). A mistura de reação foiagitada a 25°C por 2 h. Depois de completada a mistura de reação (monito-ramento por TLC), foi adicionada uma solução de NaHCO3 (20 mL) a O0C eextraída com etil acetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foramlavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4)1 filtradas e concentradas, oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (60-120 M), u-sando etil acetato/hexano (50:50) como agente de extração, para dar o com-posto do título como sólido amarelo claro (0,06 g, 31%). 1H RMN (DMSO-d6>400 MHz): δ 5,55 (s, 2H), 6,83 (d, J= 8,40 Hz, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,78(d, J= 8,80 Hz, 2H), 7,88 (br s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,17 (br s, 1H) e 9,64 (br s, 1H).MS ES+(363,25), HPLC (método I) Rt = 14,57 min.
Esquema 33: (a) Tioacetamida; (b) NBS; (c) 2,6-diflúor-3-hidróxi benzamida,K2CO3, DMF.
<formula>formula see original document page 139</formula>
4-(2-Metil-tiazol-4-il)-benzonitrila
<formula>formula see original document page 139</formula>
O composto foi preparado seguindo o método geral, tal comodescrito na preparação de 4-(4-metóxi-fenil)-2-metil-tiazol (Esquema 31).4-(5-Bromo-2-bromometil-tiazol-4-il)-benzonitrila
<formula>formula see original document page 139</formula>
O composto foi preparado seguindo o método geral, tal comodescrito na preparação de 5-bromo-2-bromometil-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol(Esquema 31).Exemplo 291: 3-[5-Bromo-4-(4-ciano-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-2,6-diflúor-benzamida
<formula>formula see original document page 140</formula>
A uma solução de 4-(5-bromo-2-bromometil-tiazol-4-il)-benzo-nitrila (0,43 g, 1,20 mmol) em 5 ml de DMF anidro foram adicionados 2,6-diflúor-3-hidróxi-benzamida (0,20 g, 1,20 mmol) e carbonato de potássio(0,58 g, 4,20 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 24 h, sobatmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi evaporada até a secagem,sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de colunaem sílica (60-120 M), usando etil acetato/hexano (30:70) como agente deextração, para dar o composto do título como um sólido branco (0,35 g,66%). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 5,57 (s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,44 (m, 1H),7,89 (br s, 1H), 8,0 (d, J= 8,40 Hz, 2H), 8,10 (d, J= 8,40 Hz, 2H) e 8,17 (br s, 1H).
MS ES+(450,09), HPLC (método I) Rt = 16,127min.
Esquema 34: (a) NH2OH-HCI, NaOH, EtOH; (b) Brometo de bromoacetil, (c)K2CO3, DMF.
<formula>formula see original document page 140</formula>
Trifluormetóxi fenil -N-hidróxi-benzamida
<formula>formula see original document page 140</formula>
A uma solução of 4-trifluormetoxibenzonitrile (1,0 g, 5,0 mmols)em EtOH (20 mL) foram adicionados hidrocloreto de hidroxilamine (0,365 g,5,0 mmols) e NaOH (0,212 g, 5,0 mmols). A mistura de reação resultante foisubmetida a refluxo por 15 h. Depois de completar a reação (monitoramentopor TLC), a mistura foi concentrada, EtOH foi adicionado e filtrada. O produ-to de filtração foi evaporado no vácuo e usado como tal na etapa seguinte(rendimento bruto 12,0 g, 66%).
5-Bromometil-3-(Trifluormetóxi fenilHI,2,41oxadiazol
<formula>formula see original document page 141</formula>
Brometo de bromoacetil (2,0 mL, 23,12 mmols) foi adicionado atrifluormetóxi-N-hidróxi-benzamida (0,40 g, 5,86 mmols) e K2CO3 (0,87 g, 6,0mmols). A mistura de reação foi aquecida para IOO0C por 15 min. Depois decompletada a mistura de reação (monitoramento por TLC), água (100 mL) foiadicionada e extraída com etil acetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicas com-binadas foram lavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas econcentradas. O resíduo bruto foi purificado sobre gel de sílica (60-120 M,3% EtOAc-Hexano), para obter o produto desejado (0,25 g, 43%) como umsólido branco.
Exemplo 292: 3-[3-(4-Trifluormetóxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-benzamida
<formula>formula see original document page 141</formula>
A uma solução de 5-bromometil-3-(trifluormetóxi fenil)-[1,2,4]oxadiazol (0,24 g, 1,0 mmol) em 2,5 ml de DMF anidro foram adicionados2,6-diflúor-3-hidróxi benzamida (0,18 g, 1,0 mmol) e carbonato de potássio(0,516 g, 3,7 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 24 h, sobatmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi evaporada até a secagem,sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de colunaem sílica (60-120 M), usando etil acetato/hexano (50:50) como agente deextração, para dar o composto do título como sólido branco (0,090 g, 20%).1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 5,71 (s, 2H), 7,15 (t, J= 7,60 Hz, 1H), 7,40 (m,1H), 7,60 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,91 (br s, 1H), 8,15 (d, J= 8,40 Hz, 2H) e 8,18 (br s,1H). MS ES+(416,28), HPLC (método I) Rt= 16,79 min.
Esquema 35:
<formula>formula see original document page 142</formula>
4-Clorometil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol (Método geral)
<formula>formula see original document page 142</formula>
A uma solução de 1,3 dicloroacetona (0,504 g, 3,90 mmols) emtolueno (5 ml) foi adicionado 4-metóxi benzamida (0,30 g, 1,90 mmol). A mis-tura de reação foi aquecida para 120°C for 1 h. Depois de completada a mis-tura de reação (monitoramento por TLC), a mistura de reação foi evaporadaaté a secagem, sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através degel de sílica (230-400 M, 15% EtOAc-hexano), para obter o produto deseja-do (0,37 g, 83%).
Exemplo 293: 2,6-Diflúor-3-[2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzamida
A uma solução de 4-clorometil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol (0,100 g,0,4 mmol) em 2 ml de DMF anidro foram adicionados 2,6-diflúor-3-hidróxi-benzamida (0,077 g, 0,40 mmol) e carbonato de potássio (0,216 g, 1,50mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 24 h, sob atmosfera denitrogênio. A mistura de reação foi evaporada até a secagem, sob pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica(60-120 M), usando etil acetato/hexano (50:50) como agente de extração,para dar o composto do título como sólido branco (0,044 g, 27%). 1H RMN(DMSO-de, 400 MHz): δ 4,01 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,40 (m, 1H),7,85 (br s, 1H), 7,93 (d, J= 8,80 Hz, 2H), 8,13 (br s, 1H) e 8,25 (s, 1H). MSES+(361,16), HPLC (método I) Rt = 15,47 min.
Exemplo 294: 3-[2-(4-Cloro-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-2,6-diflúor-benzamida
<formula>formula see original document page 143</formula>
A uma solução de 4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-oxazol (0,20 g,0,87 mmol) em 2 ml de DMF anidro foram adicionados 2,6-diflúor-3-hidróxi-benzamida (0,15 g, 0,78 mmol) e carbonato de potássio (0,363 g, 2,60mmols). A mistura de reação foi agitada a 25°C for 24 h, sob atmosfera denitrogênio. A mistura de reação foi evaporada até a secagem, sob pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica(60-120 M), usando etil acetato/hexano (50:50) como agente de extração,para dar o composto do título to como sólido branco (0,10 g, 31%). 1H RMN(DMSO-de, 400 MHz): δ 5,14 9s, 2H), 7,12 (t, J= 9,20 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,63(d, J= 8,40, 2H), 7,85 (br s, 1H), 8,0 (d, J= 8,40 Hz, 2H), 8,13 (br s, 1H) e 8,36 (s,1H). MS ES+(365,13), HPLC (método I) Rt = 16,36 min.
Exemplo 295: 2,6-Diflúor-3-(2-p-tolil-oxazol-4-ilmetóxi)-benzamida
<formula>formula see original document page 143</formula>
A uma solução de 4-clorometil-2-p-tolil-oxazol (0,10 g, 0,50mmol) em 2 ml de DMF anidro foram adicionados 2,6-diflúor-3-hidróxi-benza-mida (0,08 g, 0,50 mmol) e carbonato de potássio (0,233 g, 1,50 mmol). Amistura de reação foi agitada a 25°C for 24 h, sob atmosfera de nitrogênio. Amistura de reação foi evaporada até a secagem, sob pressão reduzida e oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (60-120 M) u-sando etil acetato/hexano (50:50) como agente de extração, para dar o com-posto do título como to sólido branco (0,03 g, 18%). 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 2,37 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,36 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,41 (m,1H), 7,88 (m, 3H), 8,12 (br s, 1H) e 8,29 (s, 1H). MS ES+(345,24), HPLC (méto-do I) Rt = 16,07 min.
Esquema 36:
<formula>formula see original document page 144</formula>
2-(4-Metóxi-fenil)-4,5-dimetil-oxazol (Método geral)
<formula>formula see original document page 144</formula>
Uma mistura de 3-cloro-2-butanona (2,1 g, 10,0 mmols) e 4-metoxibenzamida (0,30 g, 1,0 mmol) foi aquecida para 115°C por 15 h, sobatmosfera de nitrogênio. Depois de completada a mistura de reação (monito-ramento por TLC), a mistura de reação foi evaporada até a secagem, sobpressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de gel de sílica (230-400M, 20% EtOAc-Hexano), para obter o produto desejado (0,17 g, 42%) comoum sólido branco. O derivado de cloro correspondente também foi preparadopelo mesmò método geral.
4-Bromometil-2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol
<formula>formula see original document page 144</formula>
À solução de 4-bromometil-2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol (0,17g, 0,80 mmol) em acetonitrilea (4,0 mL) foi adicionado NBS (7,43 g, 41,74mmols). A mistura de reação foi agitada a 25°C for 1 h, sob atmosfera denitrogênio. Depois de completada a mistura de reação (monitoramento porTLC), a mistura de reação foi refrigerada para O0C e 2 ml de água foram adi-cionados. O produto de precipitação resultante foi filtrado e secado, para daro produto desejado (0,11 g, 46%). O derivado de cloro correspondente tam-bém foi preparado pelo mesmo método geral.
Exemplo 296: 2,6-Diflúor-3-[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-benzamida
<formula>formula see original document page 145</formula>
A uma solução de 4-bromometil-2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol(0,10 g, 0,35 mmol) em 2 ml de DMF anidro foram adicionados 2,6-diflúor-3-hidróxi-benzamida (0,061 g, 0,35 mmol) e carbonato de potássio (0,171 g,1,05 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C for 24 h, sob atmosferade nitrogênio. A mistura de reação foi evaporada até a secagem, sob pres-são reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica(60-120 M)m usando etil acetato/hexano (50:50) como agente de extração,para dar o composto do título como sólido branco (0,117 g, 87%). 1H RMN(DMSO-de, 400 MHz): δ 2,42 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,06 (s, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,37(m, 1H), 7,86 (m, 3H) e 8,13 (br s, 1H). MS ES+(375,12), HPLC (método I) Rt =15,78 min.
Exemplo 297: 3-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2,6-diflúor-benzamida
<formula>formula see original document page 145</formula>
Α uma solução de 4-bromometil-2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol(0,12 g, 0,42 mmol) em 2 ml de DMF anidro foram adicionados 2,6-diflúor-3-hidróxi-benzamida (0,072 g, 0,42 mmol) e carbonato de potássio (0,203 g,1,20 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C for 24 h, sob atmosferade nitrogênio. A mistura de reação foi evaporada até a secagem, sob pres-são reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica(60-120 Μ), usando etil acetato/hexano (50:50) como agente de extração,para dar o composto do título como sólido branco (0,01 g, 6%). 1H RMN(DMSO-de, 400 MHz): δ 2,49 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,38 (m, 1H),7,60 (d, J= 8,40 Hz, 2H), 7,85 (br s, 1H), 7,95 (d, J= 8,40 Hz, 2H) e 8,13 (br s, 1H).MS ES+(379,25), HPLC (método I) Rt = 16,71 min.
Esquema 37: (a) PBr3; (b) SnCI2,2H20; (c) 2-Benzoilóxi cloreto de acetil; (d)Reagente de Lawesson; (e) BBr3; (f) 2,6-diflúor-3-hidróxi benzamida, K2CO3,DMF; (g) condições de Suzuki ou Stannil.2,5-Dibromo-3-nitro-piridina
<formula>formula see original document page 146</formula>
A uma solução de 5-bromo-3-nitro-piridin-2-ol (10,0 g, 45,66mmols) em 70 ml de tolueno e 7 ml de DMF foi adicionado PBr3 (6,60 ml,68,49 mmols) e a mistura de reação foi aquecida para 120°C por 20 min, sobatmosfera de nitrogênio. Depois de completada a mistura de reação (monito-ramento por TLC), água (100 mL) foi adicionada e extraída com etil acetato(3 χ 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, sal-moura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas, para obter o produtodesejado (10,30 g, 80,03%).2,5-Dibromo-piridin-3-ilamina
<formula>formula see original document page 146</formula>
À solução de 2,5-dibromo-3-nitro-piridina (10,30 g, 35,47 mmols)em 100 ml de etanol foi adicionado, lentamente, SnCI2 (24,0 g, 106,42mmols). A mistura de reação foi aquecida para 80°C por 2 h. Depois decompletada a mistura de reação (monitoramento por TLC), a mistura de rea-ção foi evaporada até a secagem, sob pressão reduzida. Água (250 mL) foiadicionada, o sólido branco foi separado, depois, a mistura de reação foi ba-sificada com solução de NaOH. A foram adicionados 250 ml de etil acetato.Filtrou-se e o resíduo foi lavado com etil acetato, as camadas foram separa-das, secadas (Na2SO4), filtradas, concentradas, para dar o produto desejado(6,20 g, 67,39%).
2-Benzilóxi-N-(2.5-dibromo-piridin-3-il)-acetamide
<formula>formula see original document page 147</formula>
À solução de 2,5-dibromo-piridin-3-ilamina (8,6 g, 34,12 mmols)em 50 ml de DCM foi adicionada trietilamina (5,3 ml, 37,53 mmols). A mistu-ra de reação foi refrigerada para O0C. A isso foi adicionada a solução de 2-benzilóxi cloreto de acetil (7,45 g, 40,95 mmols) em 35 ml de DCM. A mistu-ra de reação foi agitada a 25°C por 12 h. Depois de completada a mistura dereação (monitoramento por TLC), a mistura de reação foi evaporada até asecagem, sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna em sílica (60-120 M), usando etil acetato/o (10:90) como agentede extração, para dar o composto do título (3,2 g, 24,17%).
2-Benziloximetil-5-bromo-tiazolo5,4-blpiridina
<formula>formula see original document page 147</formula>
À solução de 2-Benzilóxi-N-(2,5-dibromo-piridin-3-il)-acetamida(2,5 g, 6,248 mmols) em 30 ml de tolueno foi adicionada reagente de Lawes-son(1,51 g, 3,74 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 120°C por 2h. Depois de completada a mistura de reação (monitoramento por TLC), amistura de reação foi evaporada até a secagem, sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (60-120 M), u-sando etil acetato/hexano (5:95) como agente de extração, para dar o com-posto do título (1,60 g, 76,5%).5-Bromo-2-bromometil-tiazol[5,4-b1piridina
<formula>formula see original document page 148</formula>
Uma solução de 2-benziloximetil-5-bromo-tiazol[5,4-b]piridina(1,60 g, 4,77 mmols) em DCM (15 mL) foi refrigerada para -78° C, seguidode adição de BBr3 (2,27 ml, 23,86 mmols). A mistura de reação foi agitada a25°C por 2 h. Depois de completada a mistura de reação (monitoramento porTLC), uma solução de NaHCO3 (20 mL) foi adicionada at O0 C e extraídacom etil acetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadascom água, salmoura, secadas (Na2SO4)1 filtradas e concentradas, para obtero produto desejado (2,0 g, rendimento bruto).
Exemplo 298: 3-(5-bromo-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida
<formula>formula see original document page 148</formula>
A uma solução de 5-bromo-2-bromometil-tiazol[5,4-b] piridina(2,0 g, 6,493 mmols) em 10 ml de DMF anidro foram adicionados 2,6-diflúor-3-hidróxi-benzamida (1,01 g, 5,84 mmols) e carbonato de potássio (3,09 g,22,72 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25°C for 24 h, sob atmosfe-ra de nitrogênio. A mistura de reação foi evaporada até a secagem,sob pres-são reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica(60-120 M) usando etil acetato/hexane (50:50) como agente de extração,para dar o composto do título (1,80 g, 69%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz):δ 5,72 (s, 2H), 7,12 (t, J= 7,60 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,90 (br s, 1H), 8,18 (br s, 1H)e 8,80 (m, 2H). MS ES+(402,08), HPLC (método I) Rt = 15,50 min.
3-(5-Alil-tiazolí5,4-blpiridin-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida
<formula>formula see original document page 148</formula>
A uma solução de 3-(5-bromo-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida (0,15 g, 0,37 mmol) em 5 ml em DMF anidro foi adiciona-da alil tributiltina (0,26 ml, 0,86 mmol) e a mistura de reação foi desgaseifi-cada por 10 minutos. Tetraquis(trifenilfosfino) paládio (0) (0,007 g, 0,0056mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 120°Cpor 1h, sob atmosfera de nitrogênio. Depois, a mistura de reação foi resfria-da para temperatura ambiente, água (25 mL) foi adicionada e o composto foiextraído com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secadassobre Na2SO4 anidro e evaporadas até a secagem, sob pressão reduzida. Ocomposto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (100-200 M)usando etil acetato/hexano (60:40) como agente de extração, para dar ocomposto do título (0,10 g, 75%).
Exemplo 299: 2,6-Diflúor-3-(5-propil-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilmetóxi)-benzamida
<formula>formula see original document page 149</formula>
A uma solução de 3-(5-alil-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida (0,018 g, 0,049 mmol) em 5 ml de metanol anidro foi adi-cionado Pd-C (10%, 5 mg) e a mistura de reação foi agitada a 25°C or 12 h,sob atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de umacamada de celite e o produtod e filtração foi evaporada até a secagem, sobpressão reduzida, para dar o composto do título como sólido branco (0,0078g, 43%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz); δ 0,91 (m, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,74 (m,2H), 5,69 (s, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,90 (br s, 1H), 8,18 (br s, 1H), 8,27(br s, 1H) e 8,52 (br s, 1H). MS ES+ (364,11), HPLC (método I) Rt = 15,85 min.
Exemplo 300: 2,6-Diflúor-3-[5-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetóxi]-benzamida
<formula>formula see original document page 149</formula>
A uma solução de 3-(5-bromo-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida (0,10 g, 0,24 mmol) em 5 ml de DMF anidro foi adicionada1-metil-2-tributilestananil-1H-imidazol (0,120 g, 0,32 mmol) e a mistura dereação foi desgaseificada por 10 minutes. Tetraquis(trifenilfosfino) paládio (0)(0,004 g, 0,0037 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação foi a-quecida para 120°C por 12 h, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de rea-ção foi depois resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada (25ml_) e o composto foi extraído com etil acetato. As camadas orgânicas com-binadas foram secadas através de Na2SO4 anidro e evaporadas até a seca-gem, sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia decoluna em sílica (230-400 M), usando etil acetato/ hexano (40:60) como a-gente de extração, para dar o composto do título como sólido vermelho tijolo(0,020 g, 20%). 1H RMN (DMSO-d6> 400 MHz): δ 3,14 (s, 3H), 5,67 (s, 2H), 7,07(m, 1H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,87 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,53 (s, 1H) e 8,75 (br s, 1H).MS ES+(402,22), HPLC (método I) Rt = 12,05 min.
Exemplo 301: 2,6-Diflúor-3-[5-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilmetóxi]-benzamida
<formula>formula see original document page 150</formula>
A uma solução de 3-(5-bromo-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida (0,10 g, 0,24 mmol) em 5 ml de DMF anidro foi adicionad1 -metil-2-tributilestananil-1 H-pirrol (0,120 g, 0,32 mmol) e a mistura de rea-ção foi desgaseificada por 10 minutes. Tetraquis(trifenilfosfino) paládio (0)(0,004 g, 0,0037 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação foi a-quecida para 120°C for 12 h, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de rea-ção foi depois resfriada para temperatura ambiente, água (25 ml_) foi adicio-nada e o composto foi extraído com etil acetato. As fases orgânicas combi-nadas foram lavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4)1 filtradas econcentradas, sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica (230-400 M), usando etil acetato/ hexano (40:60)como agente de extração, para dar o composto do título como sólido amare-lo (0,032 g, 32%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,73 (s, 3H), 5,72 (s, 2H),6,13 (br s, 1H), 6,40 (brs, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,90(br s, 1H), 8,18 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H) e 8,75 (s, 1H) MS ES+(401,26), HPLC(método I) Rt = 15,61 min.
Exemplo 302: 2.6-Diflúor-3-(5-fenil-tiazol[5,4-blpiridin-2-ilmetóxi)-benzamida
<formula>formula see original document page 151</formula>
A uma solução de 3-(5-bromo-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida (0,20 g, 0,49 mmol) em 4 ml de DMF e água (2,0 ml) fo-ram adicionados ácido fenil borônico (0,12 g, 0,99 mmol) e fosfato de potás-sio (0,13 g, 0,59 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada por 10 minu-tos, seguido da adição de diclorobis(trifenilfosfino) paládio (II) (0,070 g, 0,099mmol). A mistura de reação foi aquecida para 120°C por 2h, sob atmosferade nitrogênio. Depois de completada a mistura de reação (monitoramentopor TLC), água (25 ml_) foi adicionada e extraída com etil acetato (3 χ 50mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura,secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificadoatravés de gel de sílica (100-200 M, 60% EtOAc-Hexano), para obter o pro-duto desejado (0,080 g, 41%) como um sólido bege. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 5,74 (s, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,41-7,56 (m, 4H), 7,85 (m, 3H), 8,19 (m, 1H),8,71 (br s, 1H) e 8,98 (brs, 1H). MS ES+ (398,09), HPLC (método I) Rt = 16,07min.
Esquema 38:
<formula>formula see original document page 151</formula>4-Clorometil-2-p-tolil-tiazol (Exemplo representativo)
<formula>formula see original document page 152</formula>
A uma solução de 1,3 dicloroacetona (0,84 g, 6,62 mmols) emtolueno (5 ml) foi adicionada 4-metiltiobenzamida (0,50 g, 3,31 mmols) and amistura de reação foi aquecida para 120°C for 1 h. Depois de completada amistura de reação (monitoramento por TLC), a mistura de reação foi evapo-rada até a secagem, sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado atravésde gel de sílica (230-400 M, 15% EtOAc-hexane), para obter o produto dese-jado (0,49 g, 67%). Os outros derivados também foram preparados pelomesmo método geral.
3-(4-Clorometil-tiazol-2-il)-fenol
<formula>formula see original document page 152</formula>
A uma solução de 1,3 dicloroacetona (0,42 g, 3,26 mmols) emtolueno (5 mL) foi adicionada 3-hidroxitiobenzamida (0,25 g, 1,63 mmol) e amistura de reação foi aquecida para 120°C por 1 h. Depois de completada amistura de reação (monitoramento por TLC), a mistura de reação foi evapo-rada até a secagem, água foi adicionada e extraída com EtOAc (x 3). As fa-ses orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas(Na2SO4)1 filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através degel de sílica (230-400 M, 10% EtOAc-hexano), para obter o produto deseja-do (0,14 g, 38%).
Esquema 39: (a) 2-Benzilóxi acetamida, DMF; (b) BBr3, DCM; (c) 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida, K2CO3, DMF.
<formula>formula see original document page 152</formula>2-Benziloximetil-4-(4-cloro-fenil)-oxazol (Procedimento Representativo)
<formula>formula see original document page 153</formula>
A uma solução de 2-benzilóxi-acetamida (1,40 g, 8,56 mmols)em 4 ml de DMF foi adicionada 2-bromo-1-(4-cloro-fenil)-etanona (2,0 g, 8,56mmols) e a mistura de reação foi aquecida para 130°C por 6 h, sob atmosfe-ra de nitrogênio. Depois de completada a mistura de reação (monitoramentopor TLC), água (25 mL) foi adicionada e extraída com etil acetato (3 χ 50ml_). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura,secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificadoatravés de gel de sílica (230-400 M, 10% EtOAc-hexane), para obter o pro-duto desejado (1,1 g, 44%).
2-Bromometil-4-(4-cloro-fenil)-oxazol (Procedimento Representativo)
<formula>formula see original document page 153</formula>
Uma solução de 2-benziloximetil-4-(4-cloro-fenil)-oxazol (1,10 g,3,6 mmols) em 10 ml de DCM foi refrigerada para -78° C, seguido de adiçãode BBr3 (1,76 ml, 18,0 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2h. Depois de completada a mistura de reação (monitoramento por TLC), umasolução de NaHCO3 (20 mL) foi adicionada a O0C e extraída com etil acetato(3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, sal-moura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas, para obter o produtodesejado (0,5 g, 49%, bruto).
Exemplos 303-310 (Tabela Q)
Os compostos dos Exemplos 303-310 foram sintetizados de a-cordo com o seguinte procedimento geral: a uma solução de reagente (A)em 2 ml de DMF anidro foram adicionados 2,6-diflúor-3-hidróxi-benzamida(B) e carbonato de potássio (C). A mistura de reação foi agitada a 25°C for24 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi evaporada até asecagem sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografiade coluna em sílica (60-120 M) usando etil acetato/hexane (50:50) comoagente de extração para dar o composto de produto.
Tabela Q
<table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table>
Esquema 40: (a) Acetamida; (b) NBS, AIBN, CCI4; (c) 2,6-diflúor-3-hidróxibenzamida, K2CO3, DMF; (d) Zn/Ácido acético; (e) BBr3, DCM.
<formula>formula see original document page 156</formula>
4-(4-Metóxi-feniO-2-metil-oxazol
<formula>formula see original document page 156</formula>
Preparacao de acordo com o metodo mencionado no Esquema 31,5-Bromo-2-bromometil-4-(4-metóxi-fenil)-oxazol
<formula>formula see original document page 157</formula>
Preparado de acordo com o método mencionado no Esquema 31,
3-[5-Bromo-4-(4-metóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi1-2.6-diflúor-benzamida
<formula>formula see original document page 157</formula>
Exemplo 311: 2,6-Diflúor-3-[4-(4-metóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxi]-benzamida
A uma solução de 3-[5-bromo-4-(4-metóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetó-xi]-2,6-diflúor-benzamida (0,06 g, 0,13 mmol) em 5 ml de ácido acético foramadicionados 50 mg de pó Zn. A mistura de reação foi aquecida para 120°Cpor 1 h. Depois de completada a mistura de reação (monitoramento porTLC), água (25 mL) foi adicionada e o pH foi ajustado para 8-9 com soluçãode NaOH e extraída com etil acetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicas combi-nadas foram lavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas econcentradas, para obter o produto desejado (0,02 g, 40%) como um sólidobranco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,77 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,99 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,12 (m,1H), 7,37 (m, 1H), 7,71 (d, J= 8,40 Hz, 2H), 7,87 (br s, 1H),8,15 (br s,1H) e 8,56 (s, 1H). MS ES+ (361,24), HPLC (método I) Rt = 15,41min.Exemplo 312: 2.6-Diflúor-3-[4-(4-hidróxi-fenil)-oxazol-2-ilmetóxil-benzamida
<formula>formula see original document page 158</formula>
Uma solução de 2,6-diflúor-3-[4-(4-metóxi-fenil)-oxazol-2-ilmetó-xi]-benzamida (0,20 g, 0,55 mmol) em 10 ml de DCM foi refrigerada para-78°C, seguido de adição de BBr3 (0,10 ml, 2,20 mmols). A mistura de rea-ção foi agitada a 25°C for 2 h. Depois de completada a mistura de reação(monitoramento por TLC), uma solução de NaHCO3 (20 ml_) foi adicionada aO0C e extraída com etil acetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadasforam lavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concen-tradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (60-120 M), usando etil acetato/hexano (50:50) como agente de extração, paradar o composto do título como sólido branco (0,012 g, 6%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5,35 (s, 2H), 6,82 (d, J= 8,40 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,38 (m, 1H),7,58 (d, J= 8,40 Hz, 2H), 7,87 (br s, 1H), 8,15 (br s, 1H), 8,47 (s, 1H)e9,63(s, 1H).MS ES+(347,22), HPLC (método I) Rt = 14,00 min.
Esquema 41: (a) Tioacetamida; (b) NBS, AIBN, CCI4; (c) CuCN, Piridina; (d)MeOH, HCI seco; (e) NBS, AIBN, CCI4; (f) 2,6-diflúor-3-hidróxi benzamida,K2CO3, DMF.
<formula>formula see original document page 158</formula>
4-(4-Metóxi-fenil)-2-metil-tiazol
<formula>formula see original document page 158</formula>
UMA MISTURA DE TIOACETAMIDA(16,0G,213MMOLS)E 2-BROMO-1-(4-metóxi-fenil)-etanona (4,0 g, 17,5 mmols) foi aquecida para 140°C por 24h, sob atmosfera de nitrogênio. Depois de completada a mistura de reação(monitoramento por TLC), água (25 mL) foi adicionada e extraída com etilacetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com á-gua, salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo brutofoi purificado através de gel de sílica (230-400 M, 1% EtOAc-hexano), paraobter o produto desejado (2,5 g, 69%).
5-Bromo-4-(4-metóxi-fenil)-2-metil-tiazol
<formula>formula see original document page 159</formula>
À solução de 5-bromo-2-bromometil-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol (5,0g, 24,3 mmols) em 20 ml de CCI4 foram adicionados NBS (4,32 g, 24,3mmols) e AIBN ( 0,4 g, 2,43 mmols). A mistura de reação foi aquecida para100°C por 2 h, sob atmosfera de nitrogênio. Depois de completada a misturade reação (monitoramento por TLC), a mistura de reação foi evaporada até asecagem, sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografiade coluna em sílica (230-400 M), usando 1% etil acetato/hexano como agen-te de extração, para dar o produto desejado (4,0 g, 58%).
4-(4-Metóxi-fenil)-2-metil-tiazol-5-carbonitrile
<formula>formula see original document page 159</formula>
A uma solução de 5-bromo-4-(4-metóxi-fenil)-2-metil-tiazol (2,0g, 7,0 mmols) em 15 ml de piridina foi adicionado CuCN (3,10 g, 35,2mmols)e a mistura de reação foi aquecida para 150°C em microondas por 2h. Depois de completada a reação, o pH foi ajustado para 3-4 com soluçãode 1 N de HCI e extraída com etil acetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4), filtradase concentradas. O resíduo bruto foi purificado através de gel de sílica (60-120 Μ, 12% EtOAc-Hexano), para obter o produto desejado (1,5 g, 92%)como um sólido branco.
4-(4-Metóxi-fenil)-2-metil-tiazole-5-éster metílico de ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 160</formula>
Em uma solução de 4-(4-metóxi-fenil)-2-metil-tiazol-5-carbonitrila(0,50 g, 2,1 mmols) em 15 ml de metanol foi passado gás HCI seco por 1 haO °C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 24 h. Depois de completadaa mistura de reação (monitoramento por TLC), a mistura de reação foi eva-porada até a secagem, sob pressão reduzida. Água (50 ml) foi adicionada eo pH foi ajustado para 7-8 com solução de NaHCOse extraída com etil ace-tato (3 χ 50 ml_). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água,salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas, para obter o produtodesejado (0,25 g, 44%) como um sólido branco.
2-Bromometil-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-5-éster metílico de ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 160</formula>
À solução de 4-(4-metóxi-fenil)-2-metil-tiazol-5-éster metílico deácido carboxílico (0,25 g, 0,94 mmol) em 20 ml de CCI4 foram adicionadosNBS (0,16 g, 0,94 mmol) e AIBN ( 0,015 g, 0,094 mmol). A mistura de rea-ção foi aquecida para 100°C por 2 h, sob atmosfera de nitrogênio. Depois decompletada a mistura de reação (monitoramento por TLC), a mistura de rea-ção foi evaporada até a secagem, sob pressão reduzida, e o resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica (230-400 M), usando 10% etilacetato/hexano como agente de extração, para dar o produto desejado(0,078 g, 24%).Exemplo 313: 2-(3-Carbamoil-2,4-diflúor-fenoximetil)-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-5-éster metílico de ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 161</formula>
A uma solução de 2-bromometil-4-(4-metóxi-fenil)-tiazole-5-éstermetílico de ácido carboxílico (0,05 g, 0,14 mmol) em 2 ml de DMF anidro foiadicionada 2,6-diflúor-3-hidróxi-benzamida (0,025 g, 0,14 mmol) e carbonatode potássio (0,07 g, 0,50 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C for24 h, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi evaporada até asecagem, sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografiade coluna em sílica (60-120 M), usando etil acetato/hexano (50:50) comoagente de extração, para dar o composto do título como sólido branco (0,025g, 40%). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 3,76 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,60 (s,2H), 7,01 (d, J= 8,40 Hz1 2H), 7,12 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,74 (d, J= 8,40 Hz, 2H),7,90 (br s, 1H) e 8,18 (brs, 1H)). MS ES+(435,06), HPLC (método I) Rt= 15,86min.
Esquema 42: (a) Anidrido tríflico, piridina, DCM; (b) 2,6-diflúor-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-inden-2-ilmetóxi]-benzamida, Catalisa-dor de Pd, Fosfato de potássio; (c) H2, Pd-C.
<formula>formula see original document page 161</formula>
Ácido trifluor metanossulfônico ciclohex-1-enil éster
<formula>formula see original document page 161</formula>
A uma solução de ciclohexanona (5,0 g, 51 mmols) em 80 ml deDCM foi adicionada piridina (4,48 ml, 56,0 mmols) e a mistura de reação re-sultante foi refrigerada para -78°C. À mistura de reação foi adicionada, so-bre o período de uma hora, uma solução de anidrido tríflico (7,40 ml, 56,0mmols) em 30 ml de DCM. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 24 h.Depois de completada a mistura de reação (monitoramento por TLC), a mis-tura de reação foi evaporada até a secagem, sob pressão reduzida. O resí-duo foi misturado com n-pentano e a camada orgânica foi decantada, seca-da (Na2SO4), filtrada e concentrada, para dar o produto desejado (5,0 g, 42%).
Exemplo 314: 3-(5-Ciclohex-1 -enil-1 H-inden-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida
<formula>formula see original document page 162</formula>
A uma solucao de 2,6-difluor-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dio-xaborolan-2-il)-1H-inden-2-ilmetóxi]-benzamida (0,10 g, 0,20 mmol) em 3 mlde DMF anidro e água (1,5 ml) foram adicionados ácido trifluormetanossul-fônico ciclohex-1-enil éster (0,15 g, 0,60 mmol) e fosfato de potássio (0,057g, 0,20 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada por 10 minutos, se-guido da adição de diclorobis(trifenil fosfino) paládio (II) (0,02 g, 0,03 mmol).
A mistura de reação foi aquecida para 80°C por 1 h, sob atmosfera de nitro-gênio. Depois de completada a mistura de reação (monitoramento por TLC),água (25 mL) foi adicionada e extraída com etil acetato (3 χ 50 mL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas(Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através degel de sílica (230-400 M, 45% EtOAc-hexano), para obter o produto deseja-do (0,017 g, 19%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ1,63 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), 6,29 (m, 1H), 7,12 (m, 1H),7,37 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,90 (br s, 1H), 8,03 (d, J= 8,40 Hz, 1H) e 8,18 (br s,1H). MS ES+ (401,16), HPLC (método II) Rt = 14,13 min.
Exemplo 315: 3-(5-Ciclohexil-1 H-inden-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida
<formula>formula see original document page 162</formula>A uma solução de 3-(5-iclohex-1-enil-1H-inden-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida (0,01 g, 0,25 mmol) em 5 ml de metanol anidro foi adicio-nado Pd-C (10%, 100 mg). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 48 h,sob atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada sobre a camadade celite e evaporada até a secagem, sob pressão reduzida, para dar o com-posto do título como sólido branco (0,01 g, 10%). 1H RMN (DMSO-d6) 400MHz); δ 1,40 (m, 6H), 1,72 (m, 4H), 2,63 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,35(m, 2H), 7,83 (br s, 1H), 7,89 (d, J= 8,40 Hz,1H), 7,99 (d, J= 8,40 Hz, 1H) e 8,18 (brs, 1H). MS ES+ (403,33), HPLC (método II) Rt= 18,76 min.
Esquema 43: (a) Anidrido tríflico, piridina, DCM; (b) 2,6-diflúor-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-inden-2-ilmetóxi]-benzamida, Catalisa-dor de Pd, Fosfato de potássio; (c) H2, Pd-C.metanossulfônico
<formula>formula see original document page 163</formula>
Triflúor-ácido metanossulfônico ciclopent-1-enil éster
<formula>formula see original document page 163</formula>
A uma solução de ciclopentanona (5,0 g, 59 mmols) em 80 ml deDCM foi adicionada piridina (5,2 ml, 65,0 mmols) e the a mistura de reaçãoresultante foi refrigerada para -78°C. À mistura de reação foi adicionadauma solução de anidrido tríflico (9,2 ml, 65,0 mmols) em 30 ml de DCM foiadicionada ao longo do período de 1 h. A mistura de reação foi agitada a 25°C for 24 h. Depois de completada a mistura de reação (monitoramento porTLC), a mistura de reação foi evaporada até a secagem, sob pressão redu-zida. O resíduo foi misturado com n-pentane e a camada orgânica foi decan-tada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada, para dar o produto desejado(2,4 g, 22%).Exemplo 316: 3-(5-Ciclopent-2-enil-1 H-inden-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida
<formula>formula see original document page 164</formula>
A uma solução de 2,6-Diflúor-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3>2] dio-xaborolan-2-il)-1H-inden-2-ilmetóxi]-benzamida (0,25 g, 0,56 mmol) em 7 mlde DMF anidro e água (3,5 ml) foram adicionados ácido trifluor metanossul-fônico ciclopent-1-enil éster (0,37 g, 1,70 mmol) e fosfato de potássio (0,14g, 0,60 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada por 10 minutes, se-guido de adição de diclorobis(trifenilfosfino) paládio (II) (0,05 g, 0,08 mmol).
A mistura de reação foi aquecida para 80°C por 1 h, sob atmosfera de nitro-gênio. Depois de completada a mistura de reação (monitoramento por TLC),água (25 mL) foi adicionada e extraída com etil acetato (3 χ 50 mL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas(Na2S04), filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através degel de sílica (230-400 M, 45% EtOAc-hexano), para obter o produto deseja-do (0,14 g, 65%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ1,22 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,01 (t, J= 9,20Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,67 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 7,89 (br s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,07(d, J= 8,40 Hz, 1H) e 8,18 (br s, 1H). MS ES+ (387,15), HPLC (método II) Rt =13,74 min.
Exemplo 317: 3-(5-Ciclopentil-1 H-inden-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida
<formula>formula see original document page 164</formula>
A uma solução de 3-(5-ciclopent-1-enil-1H-inden-2-ilmetóxi)-2,6-diflúor-benzamida (0,05 g, 0,10 mmol) em 5 ml de metanol anidro foi adicio-nado Pd-C (10%, 100 mg). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 48 h,sob atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada sobre a camadade celite e evaporada até a secagem, sob pressão reduzida, para dar o com-posto do título como sólido branco (0,005 g, 10%). 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz); δ 1,22 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 5,67(s, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,87 (m, 2H), 8,0 (m, 1H) e 8,18 (br s, 1H). MSES+ (389,12), HPLC (método II) Rt =18,19 min.
Exemplos 318 a 333Esquema 44 (Exemplos 318-320): (a) Reagente de Lawesson; (b) bromoa-cetofenonas substituídas; (c) LAH, THF; (d) PBr3, Tolueno; (e) 2,6-diflúor-3-hidróxi benzamida, K2CO3, DMF.
<formula>formula see original document page 165</formula>
Etiltio-oxamato
<formula>formula see original document page 165</formula>
À solução de etil oxamato (10,0 g, 85,30 mmols) em 120 ml detolueno foi adicionado reagente de Lawesson (24,15 g, 59,7 mmols) e a mis-tura de reação foi aquecida para 120°C por 12 h. Depois de completada amistura de reação (monitoramento por TLC), a mistura de reação foi evapo-rada até a secagem, sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro-15 matografia de coluna em sílica (230-400 M), usando etil acetato/hexano(5:95) como agente de extração, para dar o composto do título (1,8 g, 16%).4-(4-Trifluormetil-fenil)-tiazol-2-éster etílico de ácido carboxílico (Exemplorepresentativo)
<formula>formula see original document page 165</formula>À solução de 2-bromo-1-(4-trifluormetil-fenil)-etanona (0,50 g,0,80 mmol) em 7 ml de etanol foi adicionado etil tio-oxamato (0,15 g, 1,14mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80°C por 2 h, sob atmosferade nitrogênio. Depois de completada a mistura de reação (monitoramentopor TLC), a mistura de reação foi concentrada, sob pressão reduzida, água(25 mL) foi adicionada e extraída com etil acetato (3 χ 50 mL). As fases or-gânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4),filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através de gel de síli-ca (230-400 M, 2% EtOAc-hexano), para obter o produto desejado (0,21 g,76%). Os outros derivados também foram preparados pelo mesmo métodogeral.
[4-(4-Trifluormetil-fenil)-tiazol-2-in-metanol
<formula>formula see original document page 166</formula>
A uma suspensão gelada de LAH (0,056 g, 1,40 mmol) em 8 mlde THF anidro foi adicionada, em gotas, uma solução de 4-(4-trifluormetil-fenil)-tiazol-2-éster etílico de ácido carboxílico (0,21 g, 0,71 mmol) em 5 mlde THF. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 1h. Depois de completa-da a mistura de reação (monitoramento por TLC), a mistura de reação foirefrigerada para O0C e extinta com 2,5 ml de água, seguido da adição de so-lução de 15% de NaOH (2 mL) e, finalmente, 4 ml de água. A solução resul-tante foi filtrada através de uma camada de celite e o produto de filtração foiconcentrado, sob pressão reduzida. Água (50 mL) foi adicionada e extraídacom etil acetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadascom água, salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas, para dar oproduto desejado (0,13 g, 70%). Os outros derivados também foram prepa-rados pelo mesmo método geral.2-Bromometil-4-(4-trifluormetil-fenil)-tiazol
<formula>formula see original document page 167</formula>
À solução de [4-(4-trifluormetil-fenil)-tiazol-2-il]-metanol (0,13 g,0,50 mmol) em 2 ml de tolueno foi adicionado PBr3 (0,072 ml, 0,752 mmol) ea mistura de reação foi aquecida para 120°C por 20 min, sob atmosfera denitrogênio. Depois de completada a mistura de reação (monitoramento porTLC), água (25 mL) foi adicionada e extraída com etil acetato (3 χ 50 mL). Asfases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas(NaaSO4), filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através degel de sílica (230-400 M, 1% EtOAc-hexano) para obter o produto desejado(0,04 g, 25%). Os outros derivados também foram preparados de acordocom o mesmo método geral.
Esquema 45 (Exemplo 321): (a) MeOH, H2SO4; (b) SnCI2,2H20, EtOH; (c)Cloreto de 2-benziloxiacetil; (d) Reagente de Lawesson; (e) BBr3, DCM; (f)PBr3, tolueno-DMF; (g) 2,6-diflúor-3-hidróxi benzamida, K2CO3, DMF.
<formula>formula see original document page 167</formula>
4-Cloro-3-nitro-éster metílico de ácido benzóico
<formula>formula see original document page 167</formula>
A uma solução de 4-cloro-3-ácido nitrobenzóico (5,0 g, 24,81mmols) em 50 ml de metanol foi adicionado H2SO4 (2 ml, 37,02 mmols) e amistura de reação foi aquecida para 70°C por 5 h. Depois de completada amistura de reação (monitoramento por TLC), a mistura de reação foi evapo-rada até a secagem, sob pressão reduzida. Água (50 mL) foi adicionada eextraída com etil acetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foramlavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4)1 filtradas e concentradas,para dar o produto desejado (5,04 g, 94%).
3-Amino-4-cloro-éster metílico de ácido benzóico
<formula>formula see original document page 168</formula>
A uma solução de 4-cloro-3-nitro-éster metílico de ácido benzói-co (5,0 g, 23,19 mmols) em 100 ml de etanol foi adicionado SnCI2 2H20(26,0 g, 115,96 mmols) e a mistura de reação foi aquecida para 80°C por 2h. Depois de completada a mistura de reação (monitoramento por TLC), amistura de reação foi evaporada até a secagem, sob pressão reduzida. Água(100 mL) foi adicionada, a mistura de reação foi basificada com solução deNaOH e extraída com EtOAc quente (3 χ 250 ml). As fases orgânicas combi-nadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas, para dar oproduto desejado (3,0 g, 69%).
3-(2-Benzilóxi-acetilamino)-4-cloro-éster metílico de ácido benzóico
<formula>formula see original document page 168</formula>
Uma solucao de ester monobenzilico de acido carnobico (3,50 g,21,0 mmols) em 50 ml de DCM e 0,50 ml de DMF foi refrigerada para -78°C, seguido de adição de cloreto de oxalila (11,79 ml, 105 mmols). A misturade reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Depois decompletada a mistura de reação (monitoramento por TLC), a mesma foi con-centrada, para dar cloreto de 2-benziloxiacetil (3,0 g, 96%). A uma soluçãogelada de 3-amino-4-cloro-éster metílico de ácido benzóico em 10 ml deDCM foi adicionada trietilamina (2,47 ml, 17,78 mmols), seguido da adiçãode cloreto de benziloxiacetil (3,0 g, 17,78 mmols) em 10 ml de DCM. A mis-tura de reação foi agitada a 25°C por 12 h. Depois de completada a misturade reação (monitoramento por TLC), a mistura de reação foi evaporada até asecagem, sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna em sílica (60-120 M), usando etil acetato/hexano (5:95) como a-gente de extração, para dar o composto do título (1,70 g, 31%).
3-(2-Benzilóxi-tioacetilamino)-4-cloro-éster metílico de ácido benzóico
<formula>formula see original document page 169</formula>
À solução de 3-(2-benzilóxi-acetilamino)-4-cloro-éster metílico deácido benzóico (1,70 g, 5,10 mmols) em 20 ml de tolueno foi adicionado rea-gente de Lawesson (1,03 g, 2,50 mmols) e a mistura de reação foi aquecidapara 120°C por 2 h. Depois de completada a mistura de reação (monitora-mento por TLC), a mistura de reação foi evaporada até a secagem, sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna emsílica (60-120 M), usando etil acetato/hexano (5:95) como agente de extra-ção, para dar o composto do título (1,20 g, 67%).
2-Benziloximetil-benzotiazol-6-éster metílico de ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 169</formula>
A uma solução de 3-(2-benzilóxi-tioacetilamino)-4-cloro-éstermetílico de ácido benzóico (1,20 g, 3,40 mmols) em 8 ml de NMP foi adicio-nado NaH (0,12 g, 5,10 mmols), em porções. A mistura de reação foi aque-cida para 160°C por 3 h. Depois de completada a mistura de reação (monito-ramento por TLC), a mistura de reação foi despejada em 150 ml of água ge-lada e extraída com etil acetato (3 χ 150 mL). As fases orgânicas combina-das foram lavadas com água, salmoura, secadas (NaaSCU), filtradas e con-centradas, para dar o produto desejado (1,07 g, 56%).2-Hidroximetil-benzotiazol-6-éster metílico de ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 170</formula>
Uma solução de 2-benziloximetil-benzotiazol-6-éster metílico deácido carboxílico (0,10 g, 0,32 mmol) em 2 ml de DCM foi refrigerada para -78° C, seguido de adição de BBr3 (0,06 ml, 0,64 mmol). A mistura de reaçãofoi agitada a 25°C por 2 h. Depois de completada a mistura de reação (moni-toramento por TLC), uma solução de NaHCO3 (20 mL) foi adicionada a O0Ce extraído com etil acetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas fo-ram lavadas com água, salmoura, secadas (Na2S04), filtradas e concentra-das, para obter o produto desejado (0,08 g, rendimento bruto).
2-Bromometil-benzotiazol-6-éster metílico de ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 170</formula>
A uma solução de 2-hidroximetil-benzotiazol-6-éster metílico deácido carboxílico (0,08 g, 0,40 mmol) em 5 ml de tolueno e 1 ml de DMF foiadicionado PBr3 (0,06 ml, 0,60 mmol). A mistura de reação foi aquecida para120°C por 20 min, sob atmosfera de nitrogênio. Depois de completada a mis-tura de reação (monitoramente por TLC), água (25 mL) foi adicionada e ex-traída com etil acetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foramlavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradaspara obter o produto desejado (0,044 g, 36%).
Esquema 46 (Exemplo 322):
<formula>formula see original document page 170</formula>BenzoM ,31dioxol-5-carbonitrila
A uma solução de 3,4 dihidróxi benzonitrila (5,0 g, 37,0 mmols)em 20 ml de DMF foi adicionado dibromometano (19,25 g, 110,0 mmols) ecarbonato de potássio (25,50 g, 184,90 mmols). A mistura de reação foi a-quecida para 120°C por 20 min, sob atmosfera de nitrogênio. Depois decompletada a mistura de reação (monitoramente por TLC), a mistura de rea-ção foi esfriada para temperatura ambiente. Água (50 ml) foi adicionada àmistura de reação e o composto foi extraído com etil acetato (3 χ 100 mL).As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SC>4 anidro, e eva- poradas até a secagem, sob pressão reduzida, para dar o composto do títulocomo sólido amarelo (5,16 g, 94,8%).N-Hidróxi-benzo[1,31dioxol-5-carboxamidina
<formula>formula see original document page 171</formula>
A uma solução de benzo[1,3]dioxol-5-carbonitrila (5,0 g, 33,9mmols) em EtOH (100 mL) foram adicionados hidrocloreto de hidroxilamina(4,68 g, 67,90 mmols) e NaOH (2,71 g, 67,9 mmols). A mistura de reaçãoresultante foi submetida a refluxo por 12 h. Depois de completada a misturade reação (monitoramento por TLC), a mistura foi concentrada, EtOH foi adi-cionado e filtrada. O produto de filtração foi evaporado sob pressão reduzidae usado como tal para a etapa seguinte (rendimento bruto 4,8 g, 78,68%).3-Benzo[1.3ldioxol-5-il-5-bromometil-[1.2.41oxadiazol
<formula>formula see original document page 171</formula>
Brometo de bromoacetil (0,22 g, 1,10 mmol) foi adicionado a N-hidróxi-benzo[1,3]dioxol-5-carboxamidina (0,40 g, 0,55 mmol) e K2CO3 (0,38g, 0,78 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 100°C por 15 min. De-pois de completada a mistura de reação (monitoramente por TLC), água (25ml_) foi adicionada e extraída com etil acetato (3 χ 50 mL). As fases orgâni-cas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4)1 fil-tradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado sobre gel de sílica (60-120 M, 5% EtOAc-hexano), para obter o produto desejado(0,05 g, 31 %).
Esquema 47 (Exemplo 323): (a) Bromopiruvato etílico, EtOH; (b) LAH, THF;(c) PBr3, tolueno; (d) 2,6-diflúor-3-hidróxi benzamida, K2CO3, DMF.
<formula>formula see original document page 172</formula>
2-(4-Metóxi-fenil)-tiazol-4-éster etílico de ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 172</formula>
A uma solução gelada de 4-metóxi-tiobenzamida (0,50 g, 2,98mmols) em etanol (25 ml) foi adicionado trietilaminea (0,41 ml, 2,98 mmols),seguida pela adição, em gotas, de bromopiruvato etílico (0,56 ml, 4,40mmols). A mistura de reação foi aquecida para 65°C por 12 h. Depois decompletada a mistura de reação (monitoramente por TLC), a mistura de rea-ção foi evaporada até a secagem sob pressão reduzida, água (25 mL) foiadicionada e extraída com etil acetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicas com-binadas foram lavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas econcentradas. O resíduo bruto foi purificado sobre gel de sílica (60-120 M,10% EtOAc-hexano), para obter o produto desejado (0,38 g, 48%).
[2-(4-Metóxi-fenil)-tiazol-4-in-metanol
<formula>formula see original document page 172</formula>
A uma suspensão gelada de LAH (0,08 g, 2,07 mmols) em 10 mlde THF anidro foi adicionada uma solução de 2-(4-metóxi-fenil)-tiazol-4-ésteretílico de ácido carboxílico (0,26 g, 0,98 mmol) em 5 ml de THF. A misturade reação foi aquecida para até 60°C por 1h. Depois de completada a mistu-ra de reação (monitoramento por TLC), a mistura de reação foi refrigerada para 0°C, água (2,0 ml) foi adicionada, seguida da adição de solução de15% de NaOH (2 mL) e, finalmente, 4 ml de água. A solução resultante foifiltrada através de uma camada de celite e concentrada sob pressão reduzi-da; água (25 mL) foi adicionada e extraída com etil acetato (3 χ 50 mL). Asfases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas(Na2SO4), filtradas e concentradas para dar o produto desejado (0,14 g,64%).
4-Bromometil-2-(4-metóxi-fenil)-tiazol
<formula>formula see original document page 173</formula>
A uma solução de [2-(4-metóxi-fenil)-tiazol-4-il]-metanol (0,12 g,0,50 mmol) em 3 mldef tolueno foi adicionado PBr3 (0,078 ml, 0,813 mmol) e15 a mistura de reação foi aquecida para 120°C por 20 min, sob atmosfera denitrogênio. Depois de completada a mistura de reação (monitoramente porTLC), água (25 mL) foi adicionada e extraída com etil acetato (3 χ 50 mL). Asfases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas(Na2SO4), filtradas e concentradas, para obter o produto desejado (0,13 g,20 84%).
Esquema 48 (Exemplo 324): (a) Anidrido propiônico, K2CO3; (b) NBS, AIBN,CCI4; (c) 2,6-diflúor-3-hidróxi benzamida, K2CO3, DMF.
<formula>formula see original document page 173</formula>3-(4-Cloro-fenil)-5-etil-í1.2.41oxadiazol
<formula>formula see original document page 174</formula>
Anidrido propiônico (0,75 mL, 5,79 mmols) foi adicionado a 4-cloro-N-hidróxi-benzamida (0,50 g, 2,89 mmols) e K2CO3 (2,0 g, 14,48mmols). A mistura de reação foi aquecida para 100°C por 30 min. Depois decompletada a mistura de reação (monitoramente por TLC), a mistura de rea-ção foi refrigerada para 0°C, água (25 mL) foi adicionada e extraída com etilacetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com á-gua, salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo brutofoi purificado sobre gel de sílica (60-120 M, 5% EtOAc-hexano), para obter oproduto desejado (0,29 g, 48%).
5-(1 -Bromo-etil)-3-(4-cloro-fenil)-í1,2,41oxadiazol
<formula>formula see original document page 174</formula>
A uma solução de 3-(4-cloro-fenil)-5-etil-[1,2,4]oxadiazol (0,29 g,1,38 mmol) em CCI4 (10 mL) foram adicionados NBS (0,24 g, 1,38 mmol) eAIBN ( 0,02 g, 0,0001 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 100°Cpor 2 h, sob atmosfera de nitrigênio. Depois de completada a mistura de rea-ção (monitoramente por TLC), a mistura de reação foi evaporada até a se-cagem sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia decoluna em sílica (230-400 M) usando 1 % etil acetato/hexano como agentede extração, para dar o produto desejado (0,12 g, 30%).
Esquema 49 (Exemplo 325): (a) PBr3, tolueno; (b) 2,6-diflúor-3-hidróxi ben-zamida, K2CO3, DMF.
<formula>formula see original document page 174</formula>4-Bromometil-5-metil-2-fenil-2H-ri,2.31triazol
<formula>formula see original document page 175</formula>
Α uma solução de (5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol(0,25 g, 1,30 mmol) em 10 ml de tolueno foi adicionado PBr3 (0,53 g, 1,90mmol) e a mistura de reação foi aquecida para 120°C por 20 min, sob atmos-fera de nitrogênio. Depois de completada a mistura de reação (monitoramen-te por TLC), água (25 mL) foi adicionada e extraída com etil acetato (3 χ 50ml_). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura,secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas, para obter o produto desejado(0,30 g, 90%) como um sólido amarelo.Esquema 50 (Exemplo 326): (a) CuCN, Piridina; (b) Hidrocloreto de hidroxi-lamina, etanol; (c) cloreto de cloroacetil, K2CO3; (d) 2,6-diflúor-3-hidróxi ben-zamida, K2CO3, DMF.
<formula>formula see original document page 175</formula>
Tiazol-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 175</formula>
A uma solução de 2-bromotiazol (1,0 g, 6,09 mmols) em 4 ml depiridina foi adicionado CuCN (1,09 g, 12,19 mmols). A mistura de reação foiaquecida para 150°C por 3 h. Depois de completada a mistura de reação, opH foi ajustado para 3-4 com uma solução de 1N de HCI e extraída com etilacetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com á-gua, salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas, para obter oproduto desejado (0,42 g, 63%).N-Hidróxi-tiazol-2-carboxamidina
<formula>formula see original document page 175</formula>A uma solução de tiazol-2-carbonitrila (0,42 g, 3,80 mmols) emEtOH (20 mL) foram adicionados hidrocloreto de hidroxilamina (0,53 g, 7,60mmols) e piridina (0,27 g, 3,40 mmols). A mistura de reação resultante foisubmetida a refluxo por 15 h. Depois de completada a mistura de reação(monitoramento por TLC), a mistura foi concentrada, adicionado e EtOH efiltrada. O produto de filtração foi evaporado sob pressão reduzida e usadocomo tal para a etapa seguinte (rendimento bruto 0,50 g, 91% de rendimetnobruto).
5-Clorometil-3-tiazol-2-il-í1,2.41oxadiazol
<formula>formula see original document page 176</formula>
Cloreto de cloroacetil (5,0 mL, 44,5 mmols) foi adicionado a N-Hidróxi-tiazol-2-carboxamidina (0,50 g, 3,49 mmols) e K2CO3 (1,0 g, 7,20mmols). A mistura de reação foi aquecida para 100°C por 15 min. Depois decompletada a mistura de reação (monitoramente por TLC), água (25 mL) foiadicionada e extraída com etil acetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicas com-binadas foram lavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas econcentradas. O resíduo bruto foi purificado sobre gel de sílica (230-400 M,10% EtOAc-hexano), para obter o produto desejado (0,18 g, 25%) como umsólido branco.
Esquema 51 (Exemplo 327): (a) cloreto de acetil, Et3N; (b) Reagente de La-wesson; (c) Br2, DCM; (d) NBS, AIBN, CCI4; (e) 2,6-diflúor-3-hidróxi benza-mida, K2CO3, DMF.
<formula>formula see original document page 176</formula>
N-(4-Fenóxi-fenil)-acetamida
<formula>formula see original document page 176</formula>
A uma solução gelada de 4-fenóxi-fenilamina (1,0 g, 5,39 mmols)em 10 ml of DCM foi adicionada trietilamina (0,90 ml, 5,93 mmols), seguidade cloreto de acetil (0,50 g, 6,47 mmols). A mistura de reação foi agitada a25°C por 12 h. Depois de completada a mistura de reação (monitoramentepor TLC), água foi adicionada e extraída com DCM (3 χ 50 mL). As fasesorgânicas combinadas foram secadas (Na2S04), filtradas e concentradas,para obter o produto desejado (1,20 g, rendimento bruto).
N-(4-Fenóxi-fenil)-tioacetamida
<formula>formula see original document page 177</formula>
A uma solução de N-(4-fenóxi-fenil)-acetamida (1,20 g, 5,28mmols) em 10 ml de tolueno foi adicionado reagente de Lawesson (1,50 g,3,70 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 120°C por 2 h. Depoisde completada a mistura de reação (monitoramente por TLC), a mistura dereação foi evaporada até a secagem sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna em sílica (60-120 M), usando etil ace-tato/hexano (5:95) como agente de extração, para obter o produto desejado(0,78 g, 60,7%).
2-Metil-6-fenóxi-benzotiazol
<formula>formula see original document page 177</formula>
A uma solução gelada de N-(4-fenóxi-fenil)-tioacetamida (0,78 g,3,20 mmols) em 10 ml de DCM foi adicionado, em gotas, Br2 (0,32 ml, 6,40mmols). A mistura de reação foi aquecida para 45°C por 2 h. Depois decompletada a mistura de reação (monitoramente por TLC), a mistura de rea-ção foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi basificado com solu-ção de NH4OH e extraído com etil acetato. As fases orgânicas combinadasforam secadas (Na2SO4)1 filtradas e concentradas. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica (230-400 M), usando etil aceta-to/hexano (3:97) como agente de extração, para dar o composto do título(0,08 g, 10,3%).2-Bromometil-6-fenóxi-benzotiazol
<formula>formula see original document page 178</formula>
A uma solução de 2-metil-6-fenóxi-benzotiazol (0,06 g, 0,24mmol) em 5 ml of CCI4 foram adicionados NBS (0,039 g, 0,22 mmol) e AIBN(0,004 g, 0,024 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 100°C por 2 h,sob atmosfera de nitrogênio. Depois de completada a mistura de reação(monitoramente por TLC), a mistura de reação foi evaporada até a secagemsob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de colunaem sílica (230-400 M), usando 1% etil acetato/hexano (5:95) como agente deextração, para dar o produto desejado (0,005 g, 6,3%).
Esquema 52 (Exemplo 330): (a) NBS, AIBN, CCI4; (b) 2,6-diflúor-3-hidróxibenzamida, K2CO3, DMF.
<formula>formula see original document page 178</formula>
7-Bromometil-quinolina
<formula>formula see original document page 178</formula>
A uma solução de 7-metilquinolina (0,10 g, 0,70 mmol) em 5 mlof CCI4 foram adicionados NBS (0,14 g, 0,77 mmol) e AIBN (0,025 g, 0,15mmol). A mistura de reação foi aquecida para 100°C por 2 h, sob atmosferade nitrogênio. Depois de completada a mistura de reação (monitoramentepor TLC), a mistura de reação foi evaporada até a secagem sob pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica(230-400 M), usando 1% etil acetato/hexano, para dar o produto desejado(0,090,58%).
Exemplos 318-333 (Tabela FO
Os compostos dos Exemplos 318-333 foram sintetizados de a-cordo com o seguinte procedimento geral: A uma solução de reagente (A)em DMF anidro foram adicionados 2,6-diflúor-3-hidróxi-benzamida (B) e car-bonato de potássio (C). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 24 h, sobatmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi evaporada até a secagemsob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de colunaem sílica, usando etil acetato/hexano como agente de extração, para obter ocomposto de produto.
Tabela R
<table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table>4-(3-Metóxi-fenil)-2-metil-tiazol
<formula>formula see original document page 185</formula>
Uma mistura de tioacetamida (8,0 g, 106,0 mmols) e 2-bromo-1-(3-metóxi-fenil)-etanona (2,0 g, 8,81 mmols) foi aquecida para 140°C por 6 h,sob atmosfera de nitrogênio. Após completada a mistura de reação (monito-ramento por TLC), água (50 mL) foi adicionada e extraída com etil acetato (3χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmou-ra, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificadosobre gel de sílica (230-400 M, 2% EtOAc-Hexano), para obter o produtodesejado (1,5 g, 83%).
5-Bromo-2-bromometil-4-(3-metóxi-fenil)-tiazol
<formula>formula see original document page 185</formula>
A uma solução de 4-(3-metóxi-fenil)-2-metil-tiazol (1,50, 7,30mmols) em 20 ml de CCI4 foram adicionados NBS (2,60 g, 14,60 mmols) eAIBN (0,12 g, 0,73 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 100°C por2 h, sob atmosfera de nitrogênio. Depois de completada a mistura de reação(monitoramente por TLC), a mistura de reação foi evaporada até a secagemsob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de colunaem sílica (230-400 M), usando 2% etil acetato/hexano como agente de ex-tração, para dar o produto desejado (1,20 g, 45%).
3-[5-Bromo-4-(3-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi1-2,6-diflúor-benzamida
<formula>formula see original document page 185</formula>
A uma solução de 5-bromo-2-bromometil-4-(3-metóxi-fenil)-tiazol(0,80 g, 2,20 mmols) em 5 ml de DMF anidro foram adicionados 2,6-diflúor-3-hidróxi-benzamida (0,38 g, 2,20 mmols) e carbonato de potássio (1,06 g,7,70 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 24 h, sob atmosferade nitrogênio. A mistura de reação foi evaporada até a secagem sob pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica(60-120 M), usando etil acetato/hexano (50:50) como agente de extração,para obter o composto do título como sólido branco (0,50 g, 49%).
2,6-Diflúor-3-[4-(3-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi1-benzamida
<formula>formula see original document page 186</formula>
À solução de 3-[5-bromo-4-(3-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-2,6-diflúor-benzamida (0,50 g, 1,10 mmol) em 10 ml de ácido acético foi adicio-nado pó de Zn (0,50 g, w/w). A mistura de reação foi aquecida para 120°Cpor 1 h. Depois de completada a mistura de reação (monitoramente porTLC), água (50 ml_) foi adicionada e o pH foi ajustado para 8-9 com soluçãode NaOH e extraída com etil acetato (3 χ 100 mL). As fases orgânicas com-binadas foram lavadas com água, salmoura, secadas (NaaSO4), filtradas econcentradas, para obter o produto desejado (0,22 g, 53%).
Exemplo 334: 2,6-Diflúor-3-[4-(3-hidróxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-benzamida
<formula>formula see original document page 186</formula>
Uma solução de 2,6-diflúor-3-[4-(3-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilmetóxi]-benzamida (0,20 g, 0,53 mmol) em 15 ml de DCM foi refrigerada para -78°C,seguido de adição de BBr3 (0,20 ml, 2,14 mmols). A mistura de reação foiagitada a 25°C por 2 h. Depois de completada a mistura de reação (monito-ramento por TLC), uma solução de NaHCO3 (20 mL) foi adicionada a O0C eextraída com etil acetato (3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foramlavadas com água, salmoura, secadas (Na2S04), filtradas e concentradas. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (60-120 M), u-sando etil acetato/hexano (50:50) como agente de extração, para obter ocomposto do título como sólido branco (0,065 g, 33%). 1H RMN (DMSO-d6,400 MHz): δ 5,60 (s, 2H), 6,74 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,37-7,45 (m,3H), 7,90 (br s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,17 (br s, 1H) e 9,55 (s, 1H). MS ES+(362,99),HPLC (método II) Rt = 14,95 min.
Teste de Concentração Inibidora Mínima (MIC)
Compostos da presente invenção foram testados em relação à ativi-dade antimicrobiana por teste de suscetibilidade em meios líquidos. MICspara compostos contra cada variedade foram determinados por um métodode microdiluição de calda de acordo com diretrizes da Comitê Nacional paraPadrões de Laboratórios Clínicos (NCCLS). (NCCLS. 2000, Methods for dilu-tion antimicrobial susceptibility tests for bactéria that grow aerobically—fifth edition. Approved standard M7-A5, NCCLS, Wayne, Pa.)
Em resumo, os compostos de teste são preparados em 100 μΙde solução de 1,6% de DMSO em placas de cavidades múltiplas. Diversascolônias de bactérias de uma placa recém-inoculada são transferidas parauma calda rica apropriada, tal como Mueller Hinton. A suspensão de células é ajustada para uma densidade óptica de 0,09 e diluída adicionalmente1:100 com 2 χ de calda quente. Essa suspensão é distribuída nas cavidadesque contêm solução de composto, de modo que o volume final é de 200 μΙ.As placas são incubadas durante a noite (16-20 horas) a 37°C e a turbidez éavaliada visualmente e quantificada espectrofotometricamente. O MIC é de-finido como a concentração mais baixa que inibe crescimento visível.
Verificou-se que compostos da presente invenção têm atividadeantimicrobiana no teste de MIC descrito acima.
Resultados
A Tabela 1 mostra a Concentração Inibidora Mínima (MIC) dos Exem-pios contra Bacillus subtilis 1 68ca- As atividades foram classificadas como 1A1se o MIC era de <8 microgramas/ml, 'B', se o MIC era de 16 a 64 microgra-mas/ml e 1C', se o MIC era maior do que 64 microgramas/ml.Tabela 1 Bacillus subtilis MICs
<table>table see original document page 188</column></row><table>Tabela 1 (continuação) Bacillus subtilis MICs
<table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table>
Tabela 1 (continuação) Bacillus subtilis MICs
<table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table>
Alguns dos compostos dos exemplos também foram testadosem relação à atividade contra o organismo patogênico Staphylococcus au-reus ATCC29213, A Tabela 2 mostra os MICs dos Exemplos contra Staph-ylococcus aureus. Novamente, as atividades foram classificadas como 1A1 seo MIC era de <8 micrograms/ml, 'B' se o MIC era de 16 a 64 micrograms/mle 1C' se o MIC era maior do que 64 micrograms/ml.
Tabela 2 Staphylococcus aureus MICs
<table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table>Tabela 2 (continuação) Staphylococcus aureus MICs
<table>table see original document page 194</column></row><table>
Alguns dos Exemplos também foram testados em relação à ati-vidade contra outras espécies bacterianas. A Tabela 3 mostra os MICs dosExemplos contra diversas espécies bacterianas. Novamente, as atividadesforam classificadas como 1A1 se o MIC era de <8 microgramas/ml, 'B', se oMIC era de 16 a 64 microgramas/ml e 1C' se o MIC era maior do que 64 mi-crogramas/ml.Tabela 3 MICs contra diversas bactérias
<table>table see original document page 195</column></row><table>
Alguns dos Exemplos também foram testados em relação à ati-vidade contra amostras isoladas clinicamente estafilocóccicas. Tabela 4mostra os MICs dos exemplos contra diversas amostras isoladas clinicamen-te. Novamente, as atividades foram classificadas como 'A1 se o MIC era de<8 micrograms/ml, 1B', se o MIC era de 16 a 64 micrograms/ml e 1C,' se oMIC era maior do que 64 micrograms/ml.<table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table>Alguns dos Exemplos também foram testados em relação à ati-vidade em um modelo de infecção de septicemia por Staphylococcus aureusem camundongos. A Tabela 5 mostra a sobrevivência no dia 7 de camun-dongos tratados com uma única dose intraperitoneal de 100 mg/kg de cadaExemplo, a 1 hora após a inoculação intraperitoneal com uma dose letal deStaphylococcus aureus.
Tabela 5 Sobrevivência Murina
<table>table see original document page 198</column></row><table>

Claims (42)

1. Uso de um composto, que é uma benzamida ou piridilamidasubstituída da fórmula (I) ou um sal, hidrato ou solvato da mesma, na produ-ção de um medicamento para uso no tratamento de infecção bacteriana:<formula>formula see original document page 199</formula>na qualR representa hidrogênio ou 1, 2 ou 3 substituintes opcionais;W é =C(R1)- ou =N-;R1 é hidrogênio ou um substituinte opcional e R2 é hidrogênio,metila ou flúor; ou R1 e R2, em conjunto, são -CH2-, -CH2CH2-, -O-, ou, emqualquer orientação, -O-CH2-, -OCH2CH2-;R3 é um radical da fórmula -(AIk1)m-(Z)p-(AIk2)n-Q, sendo quem, ρ e η são, independentemente um do outro, O ou 1, desdeque pelo menos um de m, ρ e η seja 1,Z é -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-,-C(=0)-, -O-, -(C=O)-, -C(=0)-0-, ou um radical divalente, monocíclico car-bocíclico ou heterocíclico, opcionalmente substituído, com 3 a 6 átomos ane-lares; ou um radical divalente, heterocíclico, bicíclico, opcionalmente substi-tuído, com 5 a 10 átomos anelares;Alk1 e Alk2 são radicais de C1-C6 alquileno, C2-C6 alquenileno, ouC2-C6 alquinileno, opcionalmente substituídos, que, opcionalmente, podemterminar, com ou estar interrompidos por -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NH-,-N(CH3)-, ou -N(CH2CH3)-; eQ é hidrogênio, halogênio, nitrila ou hidroxila ou um radical mo-nocíclico, carbocíclico ou heterocíclico, opcionalmente substituído, com 3 a 7átomos anelares; ou um radical heterocíclico, bicíclico, opcionalmente substi-tuído, com 5 to 10 átomos anelares.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, sendo que o compostotem a fórmula (IA)<formula>formula see original document page 200</formula>na qual R4 e R5 são, independentemente um do outro, flúor ou cloro, ou umde R4 e R5 é hidrogênio, enquanto o outro é flúor ou cloro, e Ri, R2 e R3 sãotais como definidos na reivindicação 1.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, sendo que o compostotem a fórmula (IB)<formula>formula see original document page 200</formula>na qual R2 é hidrogênio, metila ou flúor; e R3 é tal como definido na reivindi-cação 1.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3,sendo que Ri e R2 são hidrogênio.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece-dentes, sendo que ρ é 0 e m e/ou η é 1.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,sendo que ρ é 1, e Z é um radical heteroarila opcionalmente substituído, com-3 a 6 átomos anelares ou um radical heteroarila bicíclico, opcionalmentesubstituído, com 5 a 10 átomos anelares, que está ligado à parte de -(AIk1)m-de R3 e à parte de -(AIk2)n-Q de R3 por meio de átomos de carbono anelaresou de nitrogênio.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, sendo que o radical Zdivalente é selecionado dos seguintes, opcionalmente substituídos, em qual-quer orientação:<formula>formula see original document page 201</formula>
8. Uso de acordo com a reivindicação 6, sendo que o radical Zdivalente é selecionado dos seguintes, opcionalmente substituídos, em qual-quer orientação:<formula>formula see original document page 201</formula>
9. Uso de acordo com a reivindicação 6, sendo que o radical Zdivalente é selecionado dos seguintes, opcionalmente substituídos, em qual-quer orientação:<formula>formula see original document page 202</formula>
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,sendo que ρ é 1, e Z é um radical carbocíclico ou heterocíclico, monocíclico,não aromático, opcionalmente substituído, com 3 a 6 átomos anelares, ouum radical carbocíclico ou heterocíclico, bicíclico, não aromático, opcional-mente substituído, com 5 a 10 átomos anelares, que está ligado à parte de -(AIk1)m- de R3 e à parte de -(AIk2)n-Q de R3 por meio de átomos anelares decarbono ou de nitrogênio.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, sendo que o radical Zdivalente é selecionado dos seguintes, opcionalmente substituídos, em qual-quer orientação:<formula>formula see original document page 202</formula>
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 11,sendo que Q é hidrogênio.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11,sendo que Q é um radical selecionado de qualquer um dos radicais divalen-tes especificados em qualquer uma das reivindicações 6 a 9, com uma dasvalências não satisfeitas dos mesmos satisfeita com hidrogênio ou um subs-tituinte opcional.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 13,sendo que η é 0.
15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 14,sendo que m é 0.
16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece-dentes, sendo que o comprimento do radical R3 não excede o comprimentode uma cadeia de hidrocarboneto saturada, não ramificada, de 14 átomos decarbono.
17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15,sendo que o comprimento do radical R3 é equivalente ao de uma de umacadeia de hidrocarboneto saturada, não ramificada, de de 6 a 12 ou 9 a 12átomos de carbono.
18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece-dentes, sendo que Alk1 e Alk2, quando presentes, são radicais de Ci1-C6 al-quileno, C2-C6 alquenileno ou C2-C6 alquinileno de cadeia linear, opcional-mente substituídos, cada um dos quais, opcionalmente, pode terminar ouestar interrompido por -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NH-, -N(CH3)- ou-N(CH2CH3)-, -C(=0)-, -O-(C=O)-, -C(=0)-0-,
19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece-dentes, sendo que quaisquer substituintes R opcionais e quaisquer substitu-intes opcionais presentes em Alk1, Alk2, ZeQ são selecionados de metila,etila, ciclopropila, oxo, hidroxila, halogênio, ciano, acetila, amino, metilamino,dimetilamino, acetilamino, carbamato e CH2OH.
20. Uso de acordo com a reivindicação 2, sendo que R2 é hidro-gênio e R3 é um radical selecionados dos das fórmulas A-H:<formula>formula see original document page 203</formula>sendo que Q é tal como definido na reivindicação 1 e sendo que qualquercarbono anelar não substituído é opcionalmente substituído.
21. Uso de acordo com a reivindicação 20, sendo que Q é hidro-gênio ou fenila opcionalmente substituída.
22. Uso de acordo com a reivindicação 2, sendo que R2 é hidro-gênio e R3 é quinolin-2-il, benzotiazol-2-il, tiazolopiridin-2-il, tiazol-2-il, tiazol--4-il, tiazol-5-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxadiazol-3-il or oxadiazol-5-il, opcio-nalmente substituído.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, sendo que R3 estásubstituído por fenila opcionalmente substituída.
24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a-22, sendo que quaisquer substituintes opcionais em R3 são selecionados demetila, -OCH3, -CF3, -OCF3, etila, ciclopropila, oxo, hidroxila, -F, -Cl, -Br, da-no, acetil, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carbamato, -CONH2,nitro, -COOH e -CH2OH.
25. Composto que é uma benzamida ou piridilamida da formula (IC)ou um sal, hidrato ou solvato da mesma:<formula>formula see original document page 204</formula>na qual W é =C(R1)- ou =N-;R1 é hidrogênio ou um substituinte opcional e R2 é hidrogênio,metila, ou flúor; ou Ri e R2, em conjunto, s]ao -CH2-, -CH2CH2-, -O-, ou, emqualquer orientação, -O-CH2-Ou -OCH2CH2-;R4 e R5 são, independentemente um do outro, flúor ou cloro, ouum de R4 e R5 é hidrogênio, enquanto o outro é flúor ou cloro;R3 é um radical selecionado dos das seguintes fórmulas A-H,nas quais qualquer posição anelar vazia está opcionalmente substituída:<formula>formula see original document page 205</formula>sendo que Q é hidrogênio, halogênio, nitrila, ou hidroxila; ou um radical car-bocíclico ou heterocíclico, monocíclico, com 3 to 6 átomos anelares; ou umradical heterocíclico, bicíclico, opcionalmente substituído, com 5 a 10 átomosanelares.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, sendo que W é=CH- e R2 é hidrogênio.
27. Composto de acordo com a reivindicação 25 ou reivindica-ção 26, sendo que Q no radical R3 é hidrogênio ou fenila opcionalmentesubstituída.
28. Composto de acordo com a reivindicação 25 ou reivindica-ção 26, sendo que R3 é quinolin-2-il, benzotiazol-2-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il,tiazol-5-il, oxadiazol-3-il, oxadiazol-5-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il outiazolopiridin-2-il opcionalmente substituído.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, sendo que R3está substituído por fenila opcionalmente substituída.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-25 a 29, sendo que quaisquer substituintes opcionais em R3 são seleciona-dos de metila, -OCH3, -CF3, -OCF3, etila, ciclopropila, oxo, hidroxila, -F, -Cl,-Br, ciano, acetil, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carbamato,-CONH2, nitro, -COOH e -CH2OH.
31. Composto que é uma piridilamida da fórmula (ID) ou um sal,hidrato ou solvato da mesma:<formula>formula see original document page 206</formula>sendo que R2 é hidrogênio, metila, ou flúor; e R3 é tal como definido na rei-vindicação 25.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, sendo que R2 éhidrogênio.
33. Composto de acordo com a reivindicação 31 ou reivindicação-32, sendo que Q no radical R3 é hidrogênio ou fenila opcionalmente substitu-ída.
34. Composto de acordo com a reivindicação 31 ou reivindicação-32, sendo que R3 é quinolin-2-il, benzotiazol-2-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol--5-il, oxadiazol-3-il, oxadiazol-5-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il ou tiazo-lopiridin-2-il opcionalmente substituído.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, sendo que R3está substituído por fenila opcionalmente substituída.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-31 a 25, sendo que quaisquer substituintes opcionais em R3 são seleciona-dos de metila, -OCH3, -CF3, -OCF3, etila, ciclopropila, oxo, hidroxila, -F, -Cl, -Br, ciano, acetil, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carbamato, -CONH2, nitro, -COOH e -CH2OH.
37. Composição farmacêutica que compreende um composto deacordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 36, junto com um veículofarmaceuticamente aceitável.
38. Composição antibacteriana, que compreende um compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 36, em uma quantida-de eficaz para inibir o crescimento bacteriano, junto com um veículo farma-ceuticamente aceitável.
39. Composto tal como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 36, para uso em um método de tratamento do corpo humano ouanimal.
40. Composto tal como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 36, para uso no tratamento de infecção bacteriana.
41. Método para tratar infecção bacteriana em um indivíduo queestá sofrendo dessa infecção, que compreende administrar ao indivíduo umaquantidade de um composto, tal como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 36 suficiente para inibir o crescimento bacteriano.
42. Método para tratar contaminação bacteriana de um substra-to, que compreende aplicar ao local dessa contaminação uma quantidade deum composto tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 36suficiente para inibir crescimento bacteriano.
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