EA015198B1 - Антибактериальные агенты - Google Patents

Антибактериальные агенты Download PDF

Info

Publication number
EA015198B1
EA015198B1 EA200802036A EA200802036A EA015198B1 EA 015198 B1 EA015198 B1 EA 015198B1 EA 200802036 A EA200802036 A EA 200802036A EA 200802036 A EA200802036 A EA 200802036A EA 015198 B1 EA015198 B1 EA 015198B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
mmol
benzamide
compound
alkyl
Prior art date
Application number
EA200802036A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200802036A1 (ru
Inventor
Дэвид Риалл Браун
Ян Коллинз
Ллойд Джорж Чаплевски
Дэвид Джон Хайдон
Original Assignee
Биота Юроп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0605881A external-priority patent/GB0605881D0/en
Priority claimed from GB0623070A external-priority patent/GB0623070D0/en
Application filed by Биота Юроп Лимитед filed Critical Биота Юроп Лимитед
Publication of EA200802036A1 publication Critical patent/EA200802036A1/ru
Publication of EA015198B1 publication Critical patent/EA015198B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A01N37/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system
    • A01N37/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system having at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and one oxygen or sulfur atom attached to the same aromatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N41/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom
    • A01N41/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom containing a sulfur-to-oxygen double bond
    • A01N41/04—Sulfonic acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/10—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with sulfur as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/76—1,3-Oxazoles; Hydrogenated 1,3-oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/82—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with three ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/16—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon atom of an acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение отностится к применению соединения, которое представляет собой замещенный бензамид или пиридиламид формулы (I), или его соли, гидрата или сольвата для изготовления лекарственного препарата, используемого для лечения бактериальной инфекциигде R обозначает водород или 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из водорода, галогена, ОН и NH; W обозначает C(R)- или =N-; Rобозначает водород или фтор и Rобозначает метил, водород или фтор; Rобозначает радикал формулы (Alk)-(Z)-(Alk)-Q, где m, p и n независимо равны 0 или 1, при условии, что по меньшей мере один из m, n и р равен 1, Z обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)-, NH, -N(CH)-, -N(CHCH)-, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, или возможно замещенный двухвалентный моноциклический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащий 3-6 атомов в кольце; или возможно замещенный двухвалентный бициклический гетероциклический радикал, содержащий 5-10 атомов в кольце или нафтил; Alkи Alkобозначают возможно замещенные C-Салкилен, С-Салкенилен или С-Салкинилен, которые могут заканчиваться или прерываться -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)-, -NH-, -N(СН)- или -N(CHCH)-; и Q обозначает водород, галоген, нитрил (CN) или гидроксил, или возможно замещенный моноциклический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащий 3-7 атомов в кольце, или возможно замещенный двухвалентный бициклический гетероциклический радикал, содержащий 5-10 атомов в кольце.

Description

Данное изобретение относится к классу замещенных бензамидов и пиридиламидов в качестве антибактериальных агентов, к новым членам этого класса как таковым и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Предпосылки создания изобретения
Известны многие классы антибактериальных агентов, включая пенициллины и цефалоспорины, тетрациклины, сульфонамиды, монобактамы, флуорхинолоны и хинолоны, аминогликозиды, гликопептиды, макролиды, полимиксины, линкозамиды, триметоприм и хлорамфеникол. Основные механизмы действия этих классов антибактериальных агентов отличаются друг от друга.
Резистентность бактерий ко многим антибактериальным агентам является большой проблемой. Соответственно, существует постоянная необходимость в создании альтернативных антибактериальных агентов, особенно тех, которые имеют механизмы действия, фундаментально отличающиеся от механизма действия известных классов соединений.
Среди грамположительных патогенов, таких как стафилококки, стрептококки, микробактерии и энтерококки, появились резистентные штаммы, с которыми особенно трудно бороться. Примерами таких штаммов являются 8!арЕу1ососсиз аигеиз (МК8А), резистентный к метициллину, негативный в отношении коагулазы Дар11у1ососс1 (ΜΚΟΝ8), резистентный к пенициллину 8!гер!ососсиз рпеитошае и резистентный в отношении многих лекарств Еп!егососсиз Гаесшш. Вследствие быстрого возникновения резистентных ко многим лекарствам бактерий огромное значение имеет разработка антибактериальных агентов с новыми механизмами действия, которые эффективны против растущего числа резистентных бактерий, в особенности резистентных к ванкомицину еп!егососс1 и резистентных к бета-лактамным антибиотикам бактерий, таких как резистентные к метициллину 8!арЕу1ососсиз аигеиз.
Деление клеток представляет значительный интерес для фармацевтической промышленности как мишень, поскольку оно включает группу консервативных целевых белков, которые все являются существенными для жизнеспособности широкого класса бактерий, их активность полностью отличается от активности белков, участвующих в процессе деления клеток у млекопитающих. Ряд соединений, которые действуют на компоненты механизма деления клеток, уже был описан (ОЕазЫ, Υ. е! а1. I. Вас!епо1. 181, 1348-1351 (1999), 1епптдз, Ь.И. е! а1. Вюогд. Меб. СЬет. 12, 5115-5131 (2004), 8и!йег1апб, А.О. е! а1. Огд. Вюто1. СЬет. 1, 4138-4140 (2003), МагдаШ, Ώ.Ν. е! а1. Ргос. №!1. Асаб. 8ст ϋ8Ά 101, 11821 - 11826 (2004), \Уапд, I. е! а1. I. Вю1. СЬет. 278, 44424 -44428 (2003), \\'Юе', Е.Ь. е! а1. I. АпйтюгоЪ. СЕето!йег. 50, 111 - 114 (2002), Кеупо1бз, К.С. е! а1. Вюогд. Меб. СЬет. Ье!!. 14, 3161 - 3164 (2004) и 8!окез е! а1. I. Вю1. СЬет. 280, 39709-39715 (2005)). До сих пор большинство усилий было направлено на белок Нз/, так как он обладает несколькими видами биохимической активности, которые можно определить ίη У1!го. К сожалению, большинство соединений, описанных до сих пор, или имеют относительно низкую активность, нежелательные фармакологические свойства, или неизвестную специфичность.
Сущность изобретения
Данное изобретение основано на обнаружении того факта, что класс замещенных бензамидов и пиридиламидов обладает антибактериальной активностью, о чем свидетельствует ингибирование роста бактерий членами этого класса. Соединения эти проявляют активность в отношении штаммов грамположительных бактерий, таких как стафилококки, клостридии, листерии и бациллы, например, 8!арЕу1ососсиз аигеиз, 8!арЕу1ососсиз ер1бегт1б1з, 8!арЕу1ососсиз Еаето1уйсиз и 8!арЕу1ососсиз заргорЕуЕсиз, ВасШиз зиЪ!1Ез, ВасШиз ап!Егас1з и ВасШиз сегеиз. Хотя это изобретение не ограничено какой-либо конкретной гипотезой, касающейся механизма действия указанных соединений, в настоящее время считают, что такая активность опосредована соединениями, ингибирующими деление клеток за счет связывания Е!з2.
Подробное описание изобретения
Согласно широкому аспекту данного изобретения предусмотрено применение соединения, которое представляет собой замещенный бензамид или пиридиламид формулы (I) или его соли, гидрата или сольвата при изготовлении лекарственного препарата, используемого для лечения бактериальной инфекции.
О
где
К обозначает водород или 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из водорода, галогена, ОН и ΝΗ2; обозначает С(К1)- или =Ν-;
К1 обозначает водород или фтор и К2 обозначает метил, водород или фтор;
К3 обозначает радикал формулы
- 1 015198 (Л1к|)„-(2)р-(Л1к2)п-р, где т, р и п независимо равны 0 или I, при условии, что по меньшей мере один из т, п и р равен I,
Ζ обозначает -О-, -8-, -8(0)-, -8(02)-, -8(О3)-, ΝΗ, -Ν(0Η3)-, -ЫССНСНз)-, -С(=0)-, -0-С(=0)-, -С(=0)-0- или возможно замещенный двухвалентный моноциклический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащий 3-6 атомов в кольце;
или возможно замещенный двухвалентный бициклический гетероциклический радикал, содержащий 5-10 атомов в кольце или нафтил;
А1к| и А1к2 обозначают возможно замещенные С|-С6алкилен, С2-С6 алкенилен или С2-С6 алкинилен, которые могут заканчиваться или прерываться -О-, -8-, -8(0)-, -8(02)-, -8(03)-, -ΝΗ-, -Ν£Η3) или ^(СН2СН3)-; и обозначает водород, галоген, нитрил (СК) или гидроксил или возможно замещенный моноциклический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащий 3-7 атомов в кольце или возможно замещенный двухвалентный бициклический гетероциклический радикал, содержащий 5-10 атомов в кольце; при этом, возможно замещенный означает замещенный от одного до четырех совместимыми заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С|-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С|С6)алкокси, гидрокси, гидрокси (С|-С6)алкила, меркапто, меркапто(С|-С6)алкила, (С|-С6)алкилтио, галогена, полностью или частично фторированного (С|-С3)алкила, (С|-С3)алкокси или (С|-С3)алкилтио, нитро, нитрила (-СК), оксо(=0), фенила, фенокси, моноциклический гетероарила или гетероарилокси, содержащего 5 или 6 атомов в кольце, -С00КА, -С0КА, -0С0КА, -802КА, -С0ЖАКв, -802ΝΚΑΚΒ, -ΝΚΑΚΒ, 0С0Х1Г1Г. -ЖвС0КА, -ЖвС00КА, -ККв8020КА или -\1ГС.'0\1Г1Г. где КА и Кв независимо обозначают водород или (С|-С6)алкил, или в случае когда КА и Кв соединены с одним и тем же атомом Ν, КА и Кв, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое азотосодержащее кольцо, и где гетероциклил включает гетероарил, и, означает моно- или бициклический неароматический радикал, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из 8, Ν и О, и гетероарил относится к моно- или бициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из 8, Ν и О.
Согласно другим широким аспектам данное изобретение охватывает:
(ΐ) способ лечения бактериальной инфекции у субъекта, страдающего от такой инфекции, включающий введение этому субъекту такого количества соединения формулы (I), указанной выше, которое достаточно для ингибирования роста бактерий;
(ίί) способ устранения бактериального загрязнения субстрата, включающий нанесение на участок этого загрязнения такого количества соединения формулы (I), указанной выше, которое достаточно для ингибирования роста бактерий;
(ίίί) применение соединения формулы (I), указанной выше, для для изготовления препарата для лечения бактериальной инфекции.
Некоторые члены класса соединений формулы (I), указанной выше, считаются новыми, и изобретение включает все такие новые члены этого класса.
Данное изобретение также включает новые соединения, которые являются замещенными бензамидами или пиридиламидами формулы ДС) или их солями, гидратами или сольватами:
где обозначает =С(К|)- или =Ν-;
Кд обозначает водород или фтор и К2 обозначает водород, метил или фтор;
Кд и К5 независимо обозначают фтор или хлор, или один из К4 и К5 обозначает водород, в то время, как другой является фтором или хлором; и К3 обозначает радикал, выбранный из радикалов следующих формул А-Н, где каждое свободное положение в кольце может быть замещено:
- 2 015198
где ф обозначает водород, галоген, нитрил или гидроксил; или возможно замещенный моноциклический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащие 3-6 атомов в кольце или возможно замещенный бициклический гетероциклический радикал, содержащий 5-10 атомов в кольце, причем возможно замещенный означает замещенный от одного до четырех совместимыми заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1С6)алкокси, гидрокси, гидрокси (С1-С6)алкила, меркапто, меркапто(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилтио, галогена, полностью или частично фторированного (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкилтио, нитро, нитрила (-СЩ, оксо (=0), фенила, фенокси, моноциклический гетероарила или гетероарилокси, содержащего 5 или 6 атомов в кольце, -С00КА, -С0КА, -0С0КА, -802Ка, -СОНК_АКВ, -802ΝΚΑΚΒ, -ΝΚΑΚΒ, 0С’0\1\А1\В, -\1\ВС’01\А, -Ν 1\ВС’001\А, -ΝΚΒ8020ΚΑ или -\1<АС0\1<А1<В где КА И КВ независимо обозначают водород или (С1 - С6)алкил, или, в случае, когда КА и КВ соединены с одним и тем же атомом Ν, КА и КВ, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое азотосодержащее кольцо.
Терминология
Используемый в данном описании термин (Са-Сь)алкил, где а и Ь являются целыми числами, относится к линейному или разветвленному алкильному радикалу, содержащему от а до Ь атомов углерода. Так, например, когда а равен 1 и Ь равен 6, термин включает этил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор. бутил, трет. бутил, н-пентил и н-гексил.
Используемый термин двухвалентный (Са-СЬ)алкилен, где а и Ь являются целыми числами, относится к насыщенной углеводородной цепи, содержащей от а до Ь атомов углерода и две ненасыщенные валентности. Например, этот термин охватывает метилен, этилен, н-пропилен и н-бутилен.
Используемые термин (Са-СЬ)алкенил, где а и Ь являются целыми числами, относится к линейному или разветвленному алкенилу, содержащему от а до Ь атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь или Е-, или Ζ-стереохимии, где это возможно. Этот термин включает, например, винил, аллил, 1-й 2-бутенил и 2 -метил-2-пропенил.
Используемый термин двухвалентный (Са-СЬ)алкенилен означает углеводородную цепь, содержащую от а до Ь атомов углерода, по меньшей мере, одну двойную связь и две ненасыщенные валентности. Например, этот термин включает -СН = СН- (винилен), -СН = СН - СН2-, -СН2 - СН = СН-, -СН-СН-СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-СН2-СН2-, -СН=СН-СН=СН-, -СН=СН-СН=СН-СН2-, -СН=СН-СН=СН
-СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-СН=СН- и -СН=СН-СН2-СН2-СН=СН-.
Применяемый в данной заявке термин Са-СЬалкинил, где а и Ь являются целыми числами, означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от а до Ь атомов углерода и, в дополнение по меньшей мере одну тройную связь. Этот термин включает, например, этинил, 1пропинил, 1- и 2-бутинил, 2-метил, 2-пропинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 2-гексинил, 3гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.
Применяемый термин двухвалентный (Са-СЬ)алкинилен, где а и Ь являются целыми числами, означает двухвалентную углеводородную цепь, содержащую от а до Ь атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную связь. Этот термин включает, например, -С=С-, -С=С-СН2- и -СН2-С=С-.
Используемый термин циклоалкил относится к моноциклическому или мостиковому моноциклическому насыщенному карбоциклическому радикалу, содержащему 3-8 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и бицикло [2.2.1]-гепт-1-ил.
Применяемый в данной заявке термин арил относится к моно- или бициклическому карбоциклическому ароматическому радикалу, примерами которого являются фенил и нафтил.
Используемый, не являющийся узаконенным, термин гетероарил относится к моно- или бициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из 8, N и О, и включает радикалы, содержащие два таких моноциклических кольца или одно такое моноциклическое кольцо и один моноциклический арил, которые являются конденсированными или непосредственно связанными ковалентной связью.
Примеры таких радикалов включают тиенил, бензтиенил, фурил, бензфурил, пирролил, имидазо
- 3 015198 лил, бензимидазолил, тиазолил, бензтиазолил, тиазолопиридинил, изотиазолил, бензизотиазолил, пиразолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, изотиазолил, триазолил, бензтриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, индолил и индазолил.
Используемый, не имеющий строго определения термин гетероциклил или гетероциклический радикал включает гетероарил, определение которого дано выше, и, кроме того, означает моно- или бициклический неароматический радикал, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из 8, N и О. Примеры этих радикалов включают пирролил, фуранил, тиенил, пиперидинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пиримидинил, морфолинил, пиперазинил, индолил, морфолинил, бензфуранил, пиранил, изоксазолил, бензимидазолил, метилен - диоксифенил, этилендиоксифенил, малеимидную группу и сукцинимидную группу.
Если иное не указано в контексте описания, термин замещенный, относящийся здесь к любому радикалу, означает радикал, замещенный от 1 до 4 совместимыми заместителями, каждый из которых может независимо означать, например, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси (С1-С6)алкил, меркапто, меркапто(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилтио, галоид (включая фтор, бром и хлор), полностью или частично фторированный (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси или (С1С3)алкилтио, такой как трифторметил, трифторметокси и трифторметилтио, нитро, нитрил (-СЯ), оксо (=0), фенил, фенокси, моноциклический гетероарил или гетероарилокси, содержащие 5 или 6 атомов, в кольце, -С00КА, -С0КА, -0С0КА, -802КА, -С0У1Г1Г. -802ΝΕΑΚΒ, -ΝΕΑΚΒ, 0С0ЖАКв, -\1ГС(Ж\ ИКвС00КА, -N^80^^ или -NКΑС0NКΑКΒ где КА и Кв независимо обозначают независимо водород или (С1-С6)алкил, или, в случае, когда КА и Кв соединены с одним и тем же атомом Ν, КА и Кв, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо. Когда заместителем является фенил, фенокси или моноциклический гетероарил или гетероарилокси с 5 или 6 атомами в кольце, фенил или гетероарил могут сами быть замещены любым из перечисленных выше заместителей кроме фенила, фенокси, гетероарила или гетероарилокси. Возможным заместителем или заместителем может быть одна из перечисленных выше групп.
Применяемый здесь термин соль включает соли присоединения к основанию, к кислоте и четвертичные соли. Соединения по изобретению, являющиеся кислыми, могут образовать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроокиси щелочных металлов, например, гидроокиси натрия и калия; гидроокиси щелочно-земельных металлов, например, гидроокиси кальция, бария и магния; с органическими основаниями, например, с Ν-метил-О-глюкамином, холин- трис (гидроксиметил)аминометаном, Е-аргинином, Е-лизином, Ν-этилпиперидином, дибензиламином и т.п. Соединения формулы (I), являющиеся основными, могут образовать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с неорганическими кислотами, например, с галоидводородными кислотами, такими как соляная или бромисто-водородная кислоты, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота и т. п.; и с органическими кислотами, например, с уксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, яблочной, салициловой, лимонной, метансульфокислотой, п-толуол-сульфокислотой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотами и т.п. Подходящие соли можно найти в НапдЬоок оГ РЬагшасеийса1 8а1Е: Ргорегйез, 8е1ес6оп, апд Изе Ьу 81аК1 апд ШегипиК (ШПеу-УС! 1, ШетКепт, Оегшапу, 2002).
Термин сольват применяется для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и стехиометрическое количество одного или более фармацевтически приемлемых растворителей, например, этанола. Термин гидрат применяется, когда растворителем является вода.
Соединения по изобретению, которые содержат один или более существующих или возможных хиральных центров вследствие наличия асимметричных атомов углерода, могут существовать в виде ряда энантиомеров или диастереомеров с К- или 8 -стереохимией у каждого хирального центра. Данное изобретение включает все такие энантиомеры и диастереомеры и их смеси.
Аспекты изобретения
Конкретный подкласс соединений, используемых в качестве антибактериальных агентов согласно данному изобретению, включает соединения формулы (1А)
где К4 и К5 независимо обозначают фтор или хлор или один из К4 и К5 обозначает водород, а другой обозначает фтор или хлор, и К1, К2 и К3 указаны выше для формулы (I).
Другой конкретный подкласс соединений, являющихся антибактериальными агентами согласно данному изобретению, образуют соединения формулы (ΙΒ):
- 4 015198 о
ί (ΙΒ) где Κ2 и Κ3 указаны выше для формулы (I).
Узкий подкласс соединений, являющихся антибактериальными агентами согласно данному изобретению, включая соединения формулы (ΙΑ), указанной выше, составляют соединения, в которых Κι и К2 обозначают водород; в соединениях формулы (ΙΒ), приведенной выше, К2 обозначает водород.
В радикале К3 р может быть равен 0, а т и/или п может равняться 1. Или же р может равняться 1 и Ζ может обозначать возможно замещенный карбоциклический или гетероарильный радикал, содержащий 3-6 атомов в кольце, или возможно замещенный бициклический карбоциклический или гетероарильный радикал, содержащий 5-10 атомов в кольце, который связан с -(А1к1)т-частью К3 и с(А1к2)п-Р-частью К3 через атомы углерода или азота. Примеры двухвалентных радикалов Ζ по этому варианту включают радикалы, выбранные из указанных ниже, в любой ориентации:
Согласно другому альтернативному варианту р равен 1 и Ζ обозначает возможно замещенный моноциклический неароматический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащий 3-6 атомов в кольце или возможно замещенный бициклический неароматический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащий 5-10 атомов в кольце, который связан с -(А1к1)т-частью К3 и с(А1к2)п-Р-частью К3 через атомы углерода или азота. Примеры радикалов Ζ, которые могут быть замещенными, по этому варианту включают следующие группы, в любой ориентации:
В соединениях, которых касается данное изобретение, и в любом из подклассов или вариантов таких соединений, обсужденных выше, С может обозначать водород. Однако С может также быть радика- 5 015198 лом, выбранным из любых двухвалентных радикалов Ζ, которые особо описаны выше, но с одной из ненасыщенных валентностей, которая насыщена водородом или возможным заместителем.
В соединениях, которых касается данное изобретение, и в любом из подклассов или вариантов таких соединений, описанных выше, п и/или т может быть равен 0.
Во всех соединениях и классах соединений, которых касается данное изобретение, является типичным, чтобы радикал К3 не превышал длину неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей 14 атомов углерода, то есть его длина не должна превышать примерно 16 ангстрем. Например, эта длина может быть эквивалентна длине неразветвленной насыщенной углеводородной цепи с 6 - 12 атомами углерода или 9-12 такими атомами, то есть цепи, содержащей от примерно 6 до примерно 14 таких атомов углерода и от примерно 10 до примерно 14 ангстрем, соответственно.
В соединениях, которых касается данное изобретение, А1к1 и А1к2 , когда они имеются, могут быть, например, возможно замещенными линейными С1-С6алкиленом, С2-С6алкениленом или С2С6алкиниленом, каждый из которых может заканчиваться или прерываться группами -О-, -8-, -8(0)-, -8(02), -ΝΗ-, -Ν^)-, или -Н(СН2СН3)-, -С(=0)-, -0-(С=0)-, -С(=0)-0-.
Любые возможные заместители В и любые возможные заместители, содержащиеся в А1к1, А1к2, Ζ и Р могут быть выбраны, например, из метила, -ОСН3, -СГ3, -0СГ3, этила, циклопропила, оксогруппы, гидроксила, Г, С1, Вг, цианогруппы, ацетила, аминогруппы, метиламиногруппы, диметиламино, ацетиламино, карбаматной группы, -С0ЫН2, нитро, -СООН и -СН2ОН.
Соединения формулы (1С) рег §е и их соли, гидраты или сольваты составляют особый аспект изобретения.
«зуО <Ю) где обозначает =С(К1)- или =Ν-;
Кд обозначает водород или фтор и К2 обозначает водород, метил или фтор;
К4 и К5 независимо обозначают фтор или хлор, или один из К4 и К5 обозначает водород, в то время, как другой является фтором или хлором; и
К3 обозначает радикал, выбранный из радикалов следующих формул А-Н, где каждое свободное положение в кольце может быть замещено:
‘Ν Ο~Ν -Ν
О Ер
Н где р обозначает водород, галоген, нитрил или гидроксил; или возможно замещенный моноциклический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащие 3-6 атомов в кольце или возможно замещенный бициклический гетероциклический радикал, содержащий 5-10 атомов в кольце, причем возможно замещенный означает замещенный от одного до четырех совместимыми заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1С6)алкокси, гидрокси, гидрокси (С1-С6)алкила, меркапто, меркапто(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилтио, галогена, полностью или частично фторированного (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкилтио, нитро, нитрила (-СЫ), оксо (=0), фенила, фенокси, моноциклический гетероарила или гетероарилокси, содержащего 5 или 6 атомов в кольце, -С00КА, -С0Ка, -0С0Ка, -802Ка, -с0NКАКВ, -802Ж.АКВ, -ЫКАКВ, 0С0NКАКВ, -\КВС( )К'\ -ЖВС00КА, -ЖВ8020КА или -\КВС( )\КЛКВ где КА и КВ независимо обозначают водород или (С1-С6)алкил, или, в случае, когда КА и КВ соединены с одним и тем же атомом Ν, КА и КВ, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое азотосодержащее кольцо.
В соединениях формулы (1С) предпочтительно, чтобы обозначал =С- и К2 обозначал водород.
В соединениях формулы (1С) р в радикале К3 может быть водородом или возможно замещенным фенилом.
- 6 015198
В конкретном подклассе соединений (1С) К3 является возможно замещенными хинолин-2-илом, бензотиазол-2-илом, тиазол-2-илом, тиазол-4-илом, тиазол-5-илом, оксадиазол-3-илом, оксадиазол-5 илом, оксазол-2-илом, оксазол-4-илом, оксазол-5-илом или тиазол пиридин-2-илом.
Возможными заместителями, которые могут содержаться в К3 соединения рег зе по изобретению включают радикалы, выбранные из метила, -ОСН3, -СЕ3, -ОСЕ3, этила, циклопропила, оксогруппы, гидроксила, Е, С1, Вг, цианогруппы, ацетила, аминогруппы, метиламиногруппы, диметиламино, ацетиламино, карбаматной группы, -СОИН2, нитро, -СООН и -СН2ОН.
Соединения формулы (ГО) рег зе, их соли, гидраты или сольваты также составляют особый аспект изобретения.
где К2 обозначает водород, метил или фтор и К3 имеет значения, указанные для формулы (1С). Конкретные примеры соединений, которых касается данное изобретение, включают соединения, описанные в примерах ниже.
Известные многочисленные пути подхода к синтезу соединений формулы (I), которых касается данное изобретение, но все они основаны на известных методах, известных специалисту в области органического синтеза. Так, соединения формулы (I) могут быть получены способами, известными из обычной литературы и известными специалистам. Типичными литературными источниками являются 'Άάуапсед Огдатс Сйет1з1гу, 41й Εάίΐίοη (ШПеу), 1. Магсй, Сотргейепз1уе Огдатс ТгапзРогтайоп, 2ηά Εάίΐίοη (^11еу), КС. 1агоск, НапбЬоок ок Не1егоеуе11с Сйет181гу, 2ηά Εάίΐίοη (Регдатоп), А.К. Кайткгку), обзорные статьи, такие как опубликованные в 8упШез1з, Асе. Сйет. Кез., Сйет. Кеу. или первичные источники, которые можно найти при поиске опйпе или из вторичных источников, таких как Сйет1са1 АЬз1гас18 или ВеЙ81ет. Соединения (I) могут быть получены, например, путем введения радикала (А1к1)т-(2)р-(А1к2)п-Р в гидроксильную группу соединения формулы (II).
он (II)
Подробности подхода к синтезу и схемы получения промежуточных соединений (II) приведены в следующих ниже примерах.
Как указано выше, соединения, которых касается данное изобретение, являются антибактериальными агентами, так как они ингибируют рост бактерий. Следовательно, они пригодны для лечения бактериальной инфекции у людей и животных, например, других млекопитающих, птиц и рыб. Соединения эти включают такие соединения, которые ингибируют рост грамположительных микроорганизмов, таких как ВасШиз 8иЫл118 и 81арйу1ососси8 аигеиз, некоторые из соединений являются также активными в отношении некоторых грамотрицательных организмов.
Следует иметь в виду, что величина конкретных доз для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, путь введения, скорость выделения, комбинацию лекарств и степень серьезности болезни, лечение которой проводится. Как это требуется в фармацевтической практике, безопасные и разрешенные дозы определяют при клинических испытаниях, и дневные дозы могут меняться в широких пределах и подбираются в зависимости от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. Однако обычно доза, подобранная для каждого метода введения соединения самого по себе, составляет от 0,0001 до 150 мг/кг веса. Такую дозу можно принимать, например, от 1 до 5 раз в день. При внутривенном введении подходящая дневная доза равна от 0,0001 до 150 мг/кг веса. Дневную дозу можно вводить одноразово или несколькими порциями по принятой схеме приема.
Соединения, которых касается данное изобретение, могут быть приготовлены для любого пути введения в соответствии с их фармакокинетическими свойствами, например для введения перорально, топическим путем или в виде парентеральных растворов и суспензий. Вводимые перорально композиции могут быть в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, леденцов, гелевых или жидких препаратов. Таблетки и капсулы для орального введения могут быть в виде стандартных доз и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие агенты, например, сироп, смола акации, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, маисовый крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазочный агент для таблеток, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль
- 7 015198 или двуокись кремния; дезинтегранты, например, картофельный крахмал, или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут иметь покрытие, полученное методами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. Оральные жидкие препараты могут быть в виде, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть в виде сухого продукта, который затем восстанавливают при помощи воды или другого подходящего носителя перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбит, сироп, метилцеллюлозу, сироп глюкозы, желатин, гидрированные съедобные жиры; эмульгаторы, например, лецитин, моноолеат сорбитана или смола акации; неводные носители (которые могут включать съедобные масла), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, эфиры масел, такие как эфиры глицерина, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например, метил- или пропил-п-оксибензоат или сорбиновая кислота, и, если желательно, ароматизирующие или окрашивающие добавки.
Для топического нанесения на кожу лекарство вводится в состав крема, лосьона или мази. Кремы или мази являются обычными составами, например, описанными в обычных фармацевтических учебниках, таких как ΒτίΐίδΗ Рйагшасорое1а.
При топическом введении в глаз применяют лекарство в виде раствора или суспензии в подходящем стерильном водном или неводном носителе. Могут быть включены добавки, например буферные вещества, такие как метабисульфит натрия или эдетат динатрия; консерванты, включая бактерицидные и фунгицидные агенты, такие как ацетат фенилртути или нитрат фенилртути, бензалконий хлорид или хлоргексидин, и загущающие агенты, такие как гипромеллоза.
Активный ингредиент может также вводиться парентерально в стерильной среде или подкожно, или внутривенно, или внутримышечно, или в подложечную ямку, или путем инфузии в виде стерильных водных или масляных суспензий для инъекции. В зависимости от используемых носителя и концентрации лекарство может быть суспендировано или растворено в носителе. Адъюванты, такие как локальный анестетик, консервант и буферные агенты, могут быть растворены в носителе.
Поскольку соединения, которых касается данное изобретение, являются антибактериально активными и ингибируют рост бактерий, они также могут применяться для обработки бактериального загрязнения субстрата, такого как больничные инструменты или рабочие поверхности. Для обработки загрязненного субстрата соединения могут наноситься на участок такого загрязнения в количестве, достаточном для ингибирования роста бактерий.
Следующие ниже примеры иллюстрируют синтез соединений, которых касается данное изобрете ние.
Аналитический метод
Аналитические методы применяют для характеристики соединений, к ним относятся НРЬС-М8 (ВЭЖХ-МС) и 1Н ΝΜΚ (1Н ЯМР).
Условия НРЬС-М8 - метод 1
Подвижная фаза: А = ацетонитрил
В = 10 мМ водного ацетата аммония
Градиент:
Время (мин) % А %В
0.00 20 80
0.30 20 80
4.00 90 10
5.00 90 10
5.03 20 80
Время прохождения: 7 мин
Скорость истечения: 1 мл/мин
Объем впрыска: зависит от концентрации образца.
Температура в колонке: 40 °С
Колонка: 50 х 4,6 мм, Сетпп С18; 5 мкм
Детектор ΡϋΑ: 220,240 и 254 нм
- 8 015198
Условия НРЬС-М8 - метод 2
Подвижная фаза: А = ацетонитрил
В = 10 мМ водного ацетата аммония
Градиент:
Время (мин) % А %в
0.00 20 80
0.30 20 80
24.00 90 10
28.00 90 10
28.03 20 80
Время прохождения: 30 мин
Скорость истечения: 1 мл/мин
Объем впрыска: зависит от концентрации образца.
Температура в колонке: 40 °С
Колонка: 50 х 4,6 мм, Оеппш С18; 5 мкм
Детектор ΡϋΑ: 220, 240 и 254 нм
Условия НРЬС-М8 - метод 3
Подвижная фаза: А = ацетонитрил + 0,1% трифторуксусной кислоты
В = вода + 0,1% трифторуксусной кислоты
Градиент:
Время прохождения:
Скорость прохождения: 1 мл/мин
Объем впрыска: 3 мкл
Температура в колонке: Комнатная (200 С)
Колонка: 50 х 2,0 мм, НурегзЛ С18 ВЭ8, 5 мкм
УФ - детектор: детектор с переменной длиной волны, длина волны 215 нм
Условия НРЬС-М8 - метод 4
Подвижная фаза: А = ацетонитрил + 0,1 % муравьиной кислоты
В = вода + 0,1 % муравьиной кислоты
Градиент:
Время (мин) % А %В
0.0 0 100
2.5 100 0
2.7 100 0
2.71 0 100
3.0 0 100
Время прохождения: 3,5 мин
Скорость прохождения: 1 мл/мин
Объем впрыска: 3 мкл
Температура в колонке: Комнатная (20 0 С)
Колонка: 50 х 2,1 мм, Абапбк 4С18, 5 мкм
УФ - детектор: детектор с переменной длиной волны, длина волны 215 нм
- 9 015198
Условия НРЬС - метод 5
Колонка Ригозрйег 81аг С-18
Подвижная фаза Α6Ν : 0,1 % муравьиной кислоты (РА)
Метод прохождения
Время % ΑΟΝ % РА
0.00 10.0 90.0
7.00 10.0 90.0
15.00 90.0 10.0
18.00 90.0 10.0
25.00 10.0 90.0
30.0 10.0 90.0
Скорость прохождения 1.00 мл/мин
υν Макс Переменный
Температура в колонке 30 °С
Образец МеОН + ϋΜ8Ο + Н2О
Объем впрыска Переменный
Условия НРЬС - метод 6
Колонка Колонка Н8С-18 250 х 4.6, 5.0 мкм
Подвижная фаза А - Ацетонитрил В - 0,1 % муравьиной кислоты
Метод прохождения
Время А В
0.0 5.0 95.0
4.0 5.0 95.0
8.0 95.0 5.0
16.0 950 5.0
18.0 5 95.0
20.0 5.0 95.0
Скорость прохождения 1.00 мл/мин
υν Макс 286.0 нм
Температура в колонке 45.0°
Образец Ацетонитрил : вода (50 : 50)
Объем впрыска Переменный
Условия НРЬС - метод 7
Колонка Колонка Н8С-18 250 х 4,6, 5.0 мкм
Подвижная фаза А - Ацетонитрил В - 0,1% муравьиной кислоты
Метод прохождения
Время А в
0.0 5.0 95.0
4.0 5.0 95.0
- 10 015198
8.0 95.0 5.0
16.0 950 5.0
18.0 5 95.0
20.0 5.0 95.0
Скорость прохождения 1.00 мл/мин
υν Макс Переменная величина
Температура в колонке 45.0°
Образец Метанол
Объем впрыска Переменный
Условия ИРЬС-М8 - метод 8
Подвижная фаза: А = ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты
В = вода + 0,1% муравьиной кислоты
Градиент:
Время (мин) % А %В
0.0 10 90
7.0 10 90
15.0 90 10
18.0 90 10
25.0 10 90
30.0 10 90
Время прохождения: 30,0 мин
Скорость истечения: 1 мл/мин
Температура в колонке: Комнатная (25 °С)
Колонка: 250 х 4,6 мм, ХЬпсЦе 6С18; 5 мкм
УФ - детектор: с переменной длиной волны, длина волны 215 нм
Условия ИРЬС-МЗ - метод 9
Подвижная фаза: А = ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты
В = вода + 0,1% муравьиной кислоты
Градиент:
Время (мин) %А %В
0.0 10 90
7.0 10 90
15.0 90 10
18.0 90 10
25.0 10 90
30.0 I 10 I 90
Время прохождения: 30 мин
Скорость прохождения: 1 мл/мин
Температура в колонке: Комнатная (250 С)
Колонка: 250 х 4,6 мм, Ригозрйег 81аг, 6С18, 5 мкм
УФ - детектор: с переменной длиной волны, длина волны 262 нм
ЯМР (ΝΜΚ)
Спектры ΝΜΚ соответствовали структурам соединений.
Точки плавления измеряли на приборе 81иаг1 8с1еи11йс 8МР 10 и не корректировались. Указанные величины выхода не оптимизированы.
- 11 015198
Экспериментальные методики
Схема 1: (а) ЗОС12, толуол, обратный холодильник; (Ъ) водный ΝΗ3.
Общий метод превращения карбоновой кислоты в амид карбоновой кислоты Метод А. 3-Гидроксибензамид
Ж Υ. Ζ^ Н, Р, 01 Р = н, сн3
3-гидроксибензойную кислоту (110,5 г, 0,8 мол, 1 экв) суспендировали в толуоле (500 мл) и медленно при комнатной температуре добавляли тионилхлорид (88,0 мл, 1,2 мол, 1,5 экв.). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (300 мл) и охлаждали в бане со смесью льда-метанола. По каплям медленно добавляли концентрированный водный раствор аммиака (около 300 мл) и перемешивали смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и подученный твердый продукт суспендировали в воде и отфильтровывали. Твердый продукт промывали дополнительным количеством воды (х3) и затем сушили под вакуумом, получая 3гидроксибензамид в виде твердого вещества неправильного белого цвета (79,9 г, 72,8 %); т.пл. 167168°С.
НРЬС-МЗ (метод 1): т/ζ 136 [Μ - Н]-, Κι = 1,21 мин. 1Н ΝΜΚ (6<> - ΏΜ3Ο) δ = 9,53 (§, Ш), 7,78 (§, 1Н), 7,30-7,15 (т, 4Н), 6,88 (б, I = 8 Ηζ, 1Н).
К раствору 3-гидроксибензамида (200 мг, 1,46 ммол, 1 экв) в ΏΜΕ (3 мл) добавляли К2СО3 (302 мг, 2,19 ммол, 1,5 экв) и ΝαΙ (43,5 мг, 0,29 ммол, 0,2 экв). Суспензию перемешивали в течение 5 мин, после чего вводили н-нонилхлорид (0,32 мл, 1,61 ммол, 1,1 экв). Полученную смесь нагревали до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу отделяли, промывали водой (х2), сушили (М§ЗО4), фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая бесцветный твердый продукт. В случае 3-н-нонилоксибензамида этот продукт перемешивали в течение 5 мин с МеОН (~0,5 мл) (3-н-нонилоксибензамид частично растворим в МеОН) и затем отфильтровывали, получая целевое соединение в виде бесцветного твердого продукта (116 мг, 30%).
НРЬС-МЗ (метод 3): т/ζ 264 [М + Н]+, Κΐ = 1,80 мин. 1Н ΝΜΚ (ά - ΏΜ3Ο) δ = 7,95 (§, 1Н), 7,447,31 (т, 4Н), 7,06 (666, I = 8 Ня, I = 2 Ня, I = 1 Ня, 1Н), 3,99 (ΐ, I = 6,5 Ня, 2Н), 1,72 (циш1е1, I = 6,5 Ня, 2Н), 1,42 (т, 2Н), 1,34-1,26 (т, 10Н), 0,86 (ΐ, I = 6,5 Ня, 3Н).
Примечание 1.
Конечная стадия очистки зависела от природы группы Κ. Другие способы очистки, использовавшиеся при проведении лабораторных опытов, включали:
1. Перекристаллизацию (например, из чистого МеОН, смеси ЕЮАс/гексаны, С113СХ).
2. Колоночную хроматографию с нормальной фазой (силикагель).
3. Препаративную ВЭЖХ или препаративную ХЖС (ТЕС).
Примечание 2.
В случае водорастворимых целевых соединений водную фазу концентрировали под вакуумом и затем промывали МеОН. Метанольные фракции концентрировали под вакуумом и очищали сырой продукт методом препаративной НРЬС.
- 12 015198
Примеры 2-44 (таблица А).
Соединения в примерах 2-44 были получены по методу В, схема 2.
Пример 2 3 4 а
О^ЫНг Ο.γ'β εΚχΝΗ,
Структура /Ц СН, '^^О'^СНз М
χ^^χθχχ^ΧΗ,
НР1С-М5:
тейтой N т/ζ, (мин) 3, 180, {М+Н]* 3, 180, [М+Н]* 3, 162, [М+Н]* 3, 208, (М+Н]
Ρί 1.10 1,06 1,11 1.78
..............................6...................................Ί...................................~~7................. I 8 ' П.....'......9 ; 'Ί
Сх хЬ1Нг I ' Д^х^х-х^СН, СКЖ (А \ЛО^Х/ ^СН, ΟγΝΗ2 Л
С л78, ;мнГ 3, 194. [М+Н] 3,222, [М+Н] 3, 196, [М+Н?
1.03 1.63 1.48 1.08
10 11 12 13
°χ,,-ΝΗ> О йн. %Х*Ч 0............................ О, ММ г СН,
3, 286 [М+НГ~ 3, 192, [М+Н] 3, 248, [М+Н] 3, 208, [М+Н]*
1.46 1.23 1.59 1.38
ί 14 15 16
! Οχ. χΝΗ.,
%χΝΗ2 ΟγΝΗ,
I С ..Д, ,χ. χχ ,СН, I - о· - Ύ - | СН, Дч д
β Д . Л
о ^СН,
| 3, 222, [М+Н] 3. 220, [М+Н] 3, 224, [М+Н]*
| 1.48 1.40 1,16
ί 17 18 19
[ δ..., ,.ΝΗ. I А^0/\.,^х^СНг (γ,ΝΗ, х |Γ д 9 Ο.γΝΗ2 (Α^χχχ.χ Ο СН,
ί 3, 234, [М+Н] 3, 266, [Μ+Η] 3, 250, [Μ+Η]
ί 1.51 1.20 1.67
20 ................................... 21__________ 22
Ο,^ΝΗ-, άοχχχχΧ) ΟγΝΗ, .''Όχ ΟγΝΗ3 Γ ] ΐ”3
3, 270, [мйчр 3, 284, [Μ+Η]’ 3, 236, [Μ+Η]
1.50 1.61 1.63
ί —— .....................
- 13 015198
ο^νη2 .-к АИ о II ! 1 о^мнг I /к X х <Чгхн г А кДо+чхуХЧ о
^СН3
3, 279, [М+Н]* 3. '236, [М+нГ 3, 252, (М+Н'Г
1.01 1.62 1.18
26 27 28 29
Ο.4.ν„ΝΗ. ίΑ ' 0 Х/ ° СН, ! й Ο,„ν,ΝΗ, Αχχχγχ°·νγ й О ΟγΝΗ, А ( Х? ΟγΝΗ2 А Ак
I 3, 238, [М+НГ 3, 278, [М+Н? 3, 262, [М+Н]* 3, 242, [М+Н]*
| 1.08 1.33 1.65 1.43
30 31 32
О'х си ,νη \у 2 0<5чх-МН г
Ύ А А А
А. ·ΓΓ О Хх СН3 о А$х ^СН5 Ахч /Сн3
3, 192, [Μ+ΗΪ1 3, 246, [М+НА 3, 260, [М+Н]*
~ ..................Т20.·' 1.49 1.50
33 34 35
6-, ΧΝΗ.. I ' л' Ά> ААох-у°х.х-СНз ό °νΝΗ, А а^р ΟγΝΗ2 /Л _
3, 224, [М+Н]* 3, 260, [йннГ
1.03 1,38 1.35
Пример 36 37
Структура °γΝΗ2 ХА ХА П. М'Ц ~·^·'· '2 ^^οχ^\χΧ\ζΧ~γ0 \ХНг 0
Выход (%) 70 70
т.пп.(°С) 100-101 98-99
НР1С-МЗ: метод N т/ζ, ион 1,298, [М+Н]+ 1,280, [М+Н]*
К| (мин) 4.72 3.62
- 14 015198
38 39 40
0. .ΛΉ.. Л' О °%^мнг /Ч сн3 Оу‘:нг С-О—
44 7 46
118-120 94-95 -
г 1,з2гТм+нГ 1.263, [М+Н+СНЭСМ+ 1,289, [М+Н+СНзСИГ
4.41 4.16 4.52
ί 41 42 43 44
X,». СК _ΝΚ γ < т ОуИН,
С 7 ί с О I: * 4-/^0- ---го^.,сн3 ό С^-эО
1 56 16 40 54
ί 135-137 ................ 107-109 70-72 109-111
! 1,293, [Μ+Η*ΟΗ3ΟΝΓ 1,210, [М+Н+СНэСКГ 1, 280, [М+НГ 1,317, [М+Н+СНзСЫГ
I 3.36 3.42 3.76 5.11
Таблица названий соединений по примерам 2-44:
Пример Название соединения
2 3 - пропоксибензамид
3 3 - изопропоксибензамид
4 3 - (циклопропилметокси)бензамид
5 3 - (пентилокси)бензамид
6 3 - (аллилокси)бензамид
7 3 - бутоксибензамид
8 3 - (гексилокси)бензамид
9 3 - (2 - метоксиэтокси)бензамид
10 3 - (4 - феноксибутокси)бензамид
11 3 - [(2 - метил - 2 - пропенил)окси]бензамид
12 3 - (7 - октенилокси)бензамид
13 3 - (изопентилокси)бензамид
14 3 - [(4 - метилпентил)окси] бензамид
15 3 - (5 - гексенилокси)бензамид
16 3 - (2 - пропоксиэтокси)бензамид
17 3 - (6 - гептенилокси)бензамид
18 5 - [(3 - (аминокарбонил)фенокси]пентилацетат
19 3 - (октилокси)бензамид
- 15 015198
20 3 - (4 - фенилбутокси)бензамид
21 3 - [(5 - фенилпентил)окси]бензамид
22 3 - [(5 - метилгексил)окси] бензамид
23 3 - (2 - хинолинилметокси)бензамид
24 3 - (гептилокси)бензамид
25 этил - 4 - [3 - (аминокарбонил)фенокси]бутаноат
26 метил - 4 - [3 - (аминокарбонил)фенокси]бутаноат
27 циклогексил - 2 - [3 - (аминокарбонил)фенокси]ацетат
28 3 - (2 - циклогептилэтокси)бензамид
29 3 - [(3 - метилбензил)окси]бензамид
30 3 - [2 - бутенилокси]бензамид
31 3 - (2 - октинилокси)бензамид
32 3 - (4 - нонилокси)бензамид
33 этил - 2 - [3 - (аминокарбонил)фенокси]ацетат
34 3 - [(4 - фторфенетил)окси]бензамид
35 3 - [(4 - метоксифенетил)окси]бензамид
36 3 - [(6 - фенилгексил)окси]бензамид
37 этил - 6 - [3 - (аминокарбонил)фенокси]гексаноат
38 метил - 10 - [3 - (аминокарбонил)фенокси]деканоат
39 3 - [(2 - метилпентил)окси] бензамид
40 3 - [(Е) - 3 - октенилокси]бензамид
41 бутил - 2 - [3 - (аминокарбонил)фенокси]ацетат
42 3 - (4 - гидроксибутокси)бензамид
43 бутил- 4 - [3 - аминокарбонил)фенокси]бутаноат
44 3 - (4 - циклогексилбутокси)бензамид
Схема 3: (а) КОН, РР113 - Р8, ΏΙΆΏ, Ε!3Ν, ТНЕ, комнатная температура
Общий способ алкилирования фенолов с применением спиртов по реакции Мицуноби (МйъипоЪи) Метод С.
Пример 45. 3-|(/')-5-деценилокси | бензамид
СК ,ΝΗ.
К суспензии трифенилфосфина (1,4 г, 3 ммол, на основе загрузки 2,15 ммол/г [куплен у фирмы Агдопаи!], 1,5 экв) на полимерном носителе, набухший в ТНЕ (20 мл) при комнатной температуре добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,47 мл, 2,4 ммол, 1,2 экв). Смесь встряхивали в течение 5 мин, затем добавляли 3-гидроксибензамид (274 мг, 2 ммол, 1 экв), триэтиламин (0,28 мл, 2 ммол, 1 экв) и цис-5- деценол (313 мг, 2 ммол, 1 экв). Полученную суспензию встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем фильтровали. Полученную смолу промывали ТНЕ (х3) и затем объединенные фильтрат и промывные растворы концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде
- 16 015198 бесцветного полутвердого вещества. Его очищали методом хроматографии на колонке, элюируя смесью БЮЛс/гексана (градиент 20-40%), получали целевое соединение в виде белого твердого продукта (390 мг, 71%), т.пл. 98-100°С.
НРБС-М8 (метод 1): т/ζ 276 [М + Н]+, Κί = 5,00 мин. |Н ΝΜΚ (СОС13) δ = 7,35 (8, 1Н), 7,32-7,28 (т, 2Н), 7,08-7,02 (т, 1Н), 6,18 (Ьг, 2Н), 5,41-5,32 (т, 2Н), 3,98 (ί, I = 6,4 Нд 2Н), 2,12-2,05 (т, 2Н), 2,05-1,98 (т, 2Н), 1,79 (т, 2Н), 1,51 (т, 2Н), 1,34-1,28 (т, 4Н), 0,88 (ί, I = 7,0 Нд 3Н).
Примечание 1: В некоторых случаях применяли диэтилазодикарбоксилат (0,38 мл, 2,4 ммол, 1,2 экв) вместо диизопропилазодикарбоксилата.
Примечание 2: В некоторых случаях применяли трифенилфосфин без носителя. В случае фенолов, содержащих фтор, нельзя было обнаружить наличие образовавшегося продукта при применении трифенилфосфина на полимерном носителе. По этой причине реакцию проводили с трифенилфосфином.
Примеры 46-61 (таблица В).
- 17 015198
57 ' 58 59 !
о. 'V
О,ч ,,ΝΗ- I о~. ,№1, ;
.--у.....N Г-Н, хХ I
ϋ ’ / %..........Су И ΐ β I '«·%
( ух I
33 56 13 ?
99-100 103-104 135-136 :
1,371 .[М+НГ 1. 276. [М+НГ 1,246, [М+НГ ?
4.50 5.08 4.08 )
60 О·,. „НН, .и ί снз 61 - б^нн2 ХСНз
57 64
106-108 -
1,263, [М+Н+СНзСИГ ~ “ ί, 303, [М+Н+СНзСИ]4
4.07 4.27
Таблица названий соединений по примерам 46-61:
Пример Название соединения
46 3-(10- ундецинилокси) бензамид
47 3 - [(Ζ) - 2 - ноненилокси] бензамид
48 3 - (5 - децинилокси) бензамид
49 3 - [(Е) - 2 - ноненилокси] бензамид
50 3 - (2 - нонинилокси) бензамид
51 3 - (3 - нонинлокси) бензамид
52 3 - [(Ζ) - 5 - октенилокси] бензамид
53 3 - [2 - (пентилокси) этокси] бензамид
54 3 - [2 - (гексилокси) этокси] бензамид
55 3 - {[(5Е) - 2,6,10 - триметил - 5,9 - ундекадиенил]окси}бензамид
56 3 - [(2Е, 6Ζ) - 2,6 - нонадиенилокси] бензамид
57 3 - {3 - [2 - (трет, бутил) - 5 - (трифторметил) - 1,3 - оксазол - 4 ил] пропокси}бензамид
58 3 - [(Е) - 5 - деценилокси] бензамид
59 3 - (3 - октинилокси)бензамид
60 3 - [(3 - метилпентил)окси] бензамид
61 3 - [(Ζ) - 6 - ноненилокси] бензамид
Схема 4: (а) Вг(СН2)бВг, К2СОз, СНзСЫ, 60°С; (б) РРЕз) СНзСЫ, обр. холод; (с) (ι) ΚΗΜΏ8, толуол, 0°С; (и) ЯСНО, -78°С - комн. темп.; (б) Н2, 10% Рб/С, МеОН, комн. темп.
- 18 015198
3-[(6-Бромгексил)окси]бензамид
Метод Ό.
К2СО3 (1,38 г, 10 ммол, 1 экв) добавляли к суспензии 3-гидроксибензамида (1,37 г, 10 ммол, 1 экв) в ίΉ3€Ν (100 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем добавляли 1,6дибромгексан (9,76 г, 40 ммол, 4 экв). Полученную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворившиеся твердые частицы отфильтровывали и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток отбирали в ЕЮАс и воде. Органическую фазу отделяли и последовательно промывали раствором К2СО3, водой и рассолом. Высушивали при помощи Мд8О4 и выпаривали до небольшого объема при пониженном давлении. Осажденный твердый продукт отфильтровывали и промывали смесью ЕЮАс/пентан с получением желательного соединения в виде белого твердого продукта (2,0 г, 67 %), т.пл. 115-117°С. НРЬС - М8 (метод 1): т/ζ 300 [М]+, 302 [М + 2Н]+, Κΐ = 4,08 мин.
6-[3-Аминокарбонил)фенокси]гексил-(трифенил)фосфиния бромид
РРН/ Вг
Смесь 3-[(6-бромгексил)окси] бензамида (2,10 г, 7 ммол, 1 экв) и трифенилфосфина (1,93 г, 7,35 ммол, 1,05 экв) в ΟΗ^Ν (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 72 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали в порошок с сухим Εΐ2Ο до его отверждения. Твердый продукт фильтровали и высушивали под вакуумом с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (4,0 г, 100%). НРБС-М8 (метод 1): т/ζ 482 [М - Вг]+, Κΐ = 3,65 мин.
Пример 62. 3-{[(/)-(3-тиенил)-6-гептенил]окси}бензамид
Метод Е.
К перемешиваемой суспензии 6-[3-(аминокарбонил)фенокси]гексил-(трифенил)фосфония бромида (2,0 г, 3,55 ммол, 1,2 экв) в безводном толуоле (28 мл) добавляли раствор бис(триметилсилил)амида калия (0,5 М, 7,1 мл, 3,55 ммол, 1,2 экв) в толуоле медленно по каплям в течение 15 мин при температуре 0°С в атмосфере Ν2. Темно-оранжевый раствор перемешивали еще в течение 20 мин при температуре 0°С и охлаждали до -78°С, сразу же добавляли тиофен-3-карбоксальдегид, температуре давали подняться от -78°С до комнатной температуры. Светло-желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь резко охлаждали насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο (20 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток отбирали СН2С12 и водой, органическую фазу отделяли, промывали рассолом и высушивали Ща28О4). Выпаривали продукт при пониженном давлении,
- 19 015198 и остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (градиент 10-50%), с получением целевого соединения в виде твердого продукта неправильного белого цвета (300 мг, 35%), т.пл. = 71-73°С. 1Н ΝΜΚ показал, что он состоял из смеси Ζ: Е (90 : 10) изомеров. НРЕС-М8 (метод 1): т/ζ 316 [М + Н]+, Κΐ = 4,62 мин.
Пример 63. 3-{[7-(3-Тиенил)гептил]окси}бензамид
К раствору 3-{[^)-(3-тиенил)-6-гептенил]окси}бензамида, полученного в примере 62 (260 мг, 0,82 ммол) в МеОН (8 мл) добавляли 10% Ρά/С (30 мг). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 3 дн. Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита, растворитель выпаривали при пониженном давлении до небольшого объема. Осадок отфильтровывали и промывали смесью ΕΐΟ/пентан с получением целевого соединения в виде твердого продукта белого цвета (130 мг, 48%), т.пл. = 97-100°С. НРЕС-М8 (метод 1): т/ζ 318 [М + Н]+, Κΐ = 4,87 мин.
Пример 64. 3-{[^)-7-(5-хлор-2-фурил)-6-гептенил]окси}бензамид
Это соединение получали из 6-[3-(аминокарбонил)фенокси] гексил (трифенил) фосфония бромида по методу Е. Выход 72%, т.пл. 53-56°С. 'И ΝΜΚ показал, что он состоял из смеси изомеров ΖΈ (81:19). НРЕС-М8 (метод 1): т/ζ 334 [М + Н]+, Κΐ = 4,80 мин.
Схема 5: (а) Вг(СН2)пВг (п = 5,8), К2СО3, ίΉ30Ν, 60°С; (б) комплекс ацетилида лития и этилендиамина [ЫС = СН(Н^СН2СН2ЯН2)], ΏΜ8Ο, комн. темп.
НРЕС-М8 (метод 1): т/ζ 314 [М]+, 316 [М + 2Н]+, Κΐ = 4,37 мин. Пример 65. 3-(8-Нонинилокси)бензамид
Метод Е.
Комплекс ацетилида лития с этилендиамином (305 мг, 3,3 ммол, 1,1 экв) помещали в трехгорлую колбу, дегазировали, промывали Ν2 и суспендировали в ΏΜ8Ο (2 мл). К перемешиваемой суспензии медленно по каплям добавляли раствор 3-[(7-бромгептил)окси]бензамида (943 мг, 3 ммол, 1 экв) в ΏΜ8Ο (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли 1 Ν раствором НС1 и экстрагировали ЕЮАс (х3). Соединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (Να28Ο4) и выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью ЕЮАс/гексан, 20%, с получением целевого соединения в виде твердого продукта белого цвета (100 мг, 13%), т.пл. 82-83°С. НРЕС-М8 (метод 1): т/ζ 260 [М + Н]+, Κΐ = 4,26 мин.
- 20 015198
3-[(7-Бромдецил)окси]бензамид
Это соединение получали по методу Ώ. Выход 32%, т.пл. = 114-116°С. 11РРС-М8 (метод I): т/ζ 356 [М]+, 358 [М + 2Н]+, Κΐ = 5,15 мин.
Пример 66. 3-(11-Додецинилокси)бензамид
о.х ,ΝΗ-
Получали из 3-[(7-бромдецил)окси]бензамида по методу Е; т.пл. = 106-108°С, 11РРС-М8 (метод I): т/ζ 302 [М + Н]+, Κΐ = 5,02 мин.
Схема 6: (а) Комплекс ацетилида лития с этилендиаменом |1,1С = СΗ(Η2NСΗ2СΗ2NΗ2)], ЭМ 80, комн. темп.; (б) п-толуолсульфокислота, Εΐ0Η, обр. холод.; (в) 3-гидроксибензамид, РРЕ3-Р8, 1)РА), Εΐ3Ν, ΤΗΡ, комн. темп.
(Метод О). Раствор коммерчески доступного 2-[(8-бромоктил)окси]тетрагидро-2Н-пирана (1,0 г, 3,4 ммол, I экв) в 1)М80 (5 мл) медленно по каплям при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляли к перемешиваемой суспензии комплекса ацетилида лития с этилендиамином (350 мг, 3,8 ммол, 1,1 экв) в [)М80 (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ч и разбавляли н-пентаном (50 мл). Органическую фазу промывали I Ν раствором 11С1 (2 х 20 мл) и водой (2 х 20 мл), высушивали (Να2804) и выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток (бесцветная жидкость, 570 мг, выход 70%) растворяли в 95%-ном Εΐ0Η (20 мл) вместе с п-толуолсульфокислотой ^50 мг) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали на силикагеле методом хроматографии, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (градиент Ю-30%) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (240 мг, общий выход 48%).
Пример 67. 3-(9-Децинилокси)бензамид ΧΝΗ.
Получали это соединение из 3-гидроксибензамида и Ю-ундецинА-ола по методу С, схема 3. Т.пл. = I И-И2°С, 11РРС-М8 (метод I): т/ζ 274 [М + Н]+, Κΐ = 4^ мин.
Схема 7: (а) 80С13, толуол, обр. холод.; (б) водный раствор ΝΗ3; (в) η-Νοη-вг, К2С03, Να1, ЭМЕ, 60°С; (г) Ю-ундецинол, РРЕ3-Р8, 1)РА), Εΐ3Ν, ΤΗΕ, комн.темп.
- 21 015198
2-Хлор-5-гидроксибензамид
о. лн.
Это соединение получали из коммерчески доступной 2-хлор-5-гидроксибензкарбоновой кислоты по методу А, схема 1. Выход равнялся 28%, т. пл. = 159-161°С, НРЙС-М8 (метод 1): т/ζ 170 [М - Н]-, Κΐ = 1,48 мин.
Пример 68. 2-Хлор-5-(нонилокси)бензамид
Это соединение получали из 2-хлор-5- гидроксибензамида по методу В, схема 2. Выход 80%. НРЙС-М8 (метод 1): т/ζ 339 [М + Н + СН3СК|+, Κΐ = 5,29 мин.
Пример 69. 2-Хлор-5-(10-ундецинилокси)бензамид
Ο^ΝΗ.;
Это соединение получали из 2-хлор-5-гидроксибензамида по методу С, схема 3. Выход был равен 13%. НРЙС-М8 (метод 1): т/ζ 322 [М + Н]+, Κΐ = 4,94 мин.
Схема 8: (а) ВВг3, СН2С12, комн.темп.; (б) К - Вг, К2СО3, №1, ЭМЕ, 60°С; (в) К2ОН, РРй3-Р8, ОШ), Εΐ3Ν, ТНЕ, комн.темп.
2-Фтор-5-гидроксибензамид
(Метод Н). Раствор трибромида бора (1,0 М в СН2С12, 23,6 мл, 23,6 ммол, 2 экв) по каплям медленно добавляли к перемешиваемому раствору 2-фтор-5-метоксибензолкарбоксамида (2,0 г, 11,8 ммол, 1 экв) в СН2С12 (60 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в воде (120 мл) и экстрагировали ΕΐОАс (4 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2 х 100 мл), высушивали ^а28О4) и фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого продукта серого цвета (1,50 г, 82%).
Примеры 70-75 (таблица С).
Соединения в примерах 70-72 были получены из 2-фтор-5-гидроксибензамида по методу В, схема 2, а соединения по примерам 73-75 были получены из 2-фтор-5-гидроксибензамида по методу С, схема 3.
- 22 015198
Пример 70 71
о^мнг
; Структура ΥΊ
ί
о ч-^сн3
Выход (%) - 40
Т.пл.(уС) - 78-80
НРЁС-Мб: I
метод Ν, 4, 282, [М+Н]* 1, 337, [М*Н*СН3С.НГ
! т/ζ. ион
; Ш (мин) 2.42 5.69
\ . 72 73
К X.
42 8.5
82-83 69-71
1, 351, [М+Н+СН3СЫГ ..................... Г307, [Μ+Η+ΟΗ3ΟΝ]+ “
1 6.03 4.71
: 74 75
'Xе ч> ^сн
- 8
; 75-76 72-74
: 1.280, [М+ЙТ 1, 306, [М+нГ
ί 5.05 4.96
Таблица названий соединений по примерам 70-75
Пример Название соединения
70 2 - фтор - 5 - (нонилокси) бензамид
71 2 - фтор - 5 - (децилокси) бензамид
72 2 - фтор - 5 - (ундецилокси) бензамид
73 2 - фтор - 5 - [(Ζ) - 5 - октенилокси) бензамид
74 2 - фтор - 5 - [(Е) - 2 - ноненилокси] бензамид
75 2 - фтор -5-(10- ундецинилокси) бензамид
Схема 9. (а) 80С12, толуол, обр.хол.; (б) водный раствор ΝΗ3; (в) ВВг3, СН2С12, комн.темп.; (г) пΝοη-Вг, К2С03, N1, ΌΜΕ, 60°С.
6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензамид
Это соединение получали из коммерчески доступной 6-хлор-2-фтор-3-метоксибензкарбоновой кислоты по методу А, схема 1. Выход составил 85%, т.пл. = 154-156°С, НРЬС-М8 (метод 1): т/ζ 245 [М + Н + СН3СК|+, Κί = 2,37 мин.
- 23 015198
6-Хлор-2-фтор-3-гидроксибензамид
Это соединение получали из 6-хлор-2-фтор-3-метоксибензамида по методу Н. Выход равнялся 90%. Пример 76. 6-Хлор-2-фтор-3-(нонилокси)бензамид
Это соединение получали из 6-хлор-2-фтор-3-гидроксибензамида по методу В, схема 2. Выход составил 73%, т.пл. = 75-77°С, НРБС-М8 (метод 1): т/ζ 316 [М + Н]+, Κί = 5,27 мин.
Схема 10: (а) ВВг3, СН2С12, комн. тем.; (б) Κ-Вг, К2СО3, Να1, ΌΜΡ, 60°С.
2-Хлор-6-фтор-3-гидроксибензамид
ОН
Это соединение получали из коммерчески доступного 2-хлор-6-фтор-3-метоксибензамида по методу Н. Выход был равен 78%.
Пример 77. 2-Хлор-6-фтор-3-(гексилокси)бензамид
Это соединение получали из 2-хлор-6-фтор-3-гидроксибензамида по методу В, схема 2. Выход был равен 30%, т.пл. = 66-68°С, НРЬС-Μδ (метод 1): т/ζ 274 [М + Н]+, Κί = 2,78 мин.
Пример 78. 2-хлор-6-фтор-3-(нонилокси)бензамид \ 0 с н3
Это соединение получали из 2-хлор-6-фтор-3-гидроксибензамида по методу В, схема 2. Выход был равен 15%, т. пл. = 64-66°С, НРЬС-Μδ (метод 1): т/ζ 316 [М + Н]+, Κί = 5,13 мин.
Схема 11: (а) 8ОС12, толуол, обр. холод.; (б) водный раствор ΝΙΙ3; (в) ВВг3, СН2С12, комн. темп.; (г) η-Нех -Вг, К2СО3, №1, ΌΜΡ, 60°С.
2,4,6-Трифтор-3-метоксибензамид
Это соединение получали из коммерчески доступной 2,4,6-трифтор-3-метоксибензкарбоновой кислоты по методу А, схема 1. Выход составил 85%, т.пл. = 102°С, НРЬС-Μδ (метод 1): т/ζ 206 [М + Н]+,
Κί = 2,40 мин.
- 24 015198
2,4,6-Трифтор-3-гидроксибензамид
Это соединение получали из 2,4,6-трифтор-3-метоксибензамида по методу Н. Выход был равен 100%, НРЬС - М8 (метод 1): ш/ζ 190 [М - Н]-, Κΐ = 1,07 мин.
Пример 79. 2,4,6-трифтор-3-(гексилокси)бензамид р
Это соединение получали из 2,4,6-трифтор-3-гидроксибензамида согласно методу В, схема 2. Выход составил 54%, т.пл. = 89-90°С, НРЬС - М8: ш/ζ 276 [М + Н]+, Κΐ = 4,36 мин.
Схема 12: (а)) ВВг3, СН2С12, комн. темп.; (б) η - Нех - Вг, К2С03, Νβ1, ЭМР, 60°С.
2,4-Дифтор-3-гидроксибензамид
Это соединение получали из коммерчески доступного 2,4-дифтор-3-метоксибензамида по методу Н. Выход был равен 98%. НРЬС-М8 (метод 1): ш/ζ 172 [М -Н]-, Κΐ= 1,03 мин.
Пример 80. 2,4-Дифтор-3-(гексилокси)бензамид
Это соединение получали из 2,4-дифтор-3-гидроксибензамида по методу В, схема 2. Выход был равен 51%, т.пл. = 86-87°С.
Схема 13: (а) 80С12, толуол, обр. холод.; (б) водный раствор ΝΗ3; (в) ВВг3, СН2С12, комн. темп.; (г) К1-Вг, К2С03, Ν31, ЭМР, 60°С; (д) К2-ОН, РРР3-Р8, 1)1А1), Εΐ3Ν, ТНГ, комн.темп.
2,6-Дифтор-3-метоксибензамид
Это соединение получали из коммерчески доступной 2,6-дифтор-3-метоксибензойной кислоты по методу А, схема 1. Выход составил 84%, т.пл. = 167-169°С, НРЬС-М8 (метод 1): ш/ζ 188 [М + Н]+, Κΐ = 2 мин.
- 25 015198
2,6-Дифтор-3-гидроксибензамид
Это соединение получали из 2,6-дифтор-3-метоксибензамида по методу Н. Выход был равен 78%. НРЬС - М8 (метод 1): т/ζ 172 [М - Н]-, Κί = 1,25 мин.
Примеры 81-88 (таблица Ό)
Соединения по примерам 81-83 были получены из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида по методу В, схема 2. Соединения по примерам 84-88 были получены из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида по методу С, схема 3.
Пример Структура 81 82
Ο^ΝΗ, сн3 оунг
Выход (%) 38 71
т.пл. (°С) 93-95 76-78
НР1С-М8:
метод Ν, 1,258, [М+Нр 1, 300, [ЛЛ+Н]4,
тА. ион
Ш (мни) 4.38 5.16
83 84 85
Ох ,ΝΗ.
Οχ АН, . ί г
г ζΚ
А,<Ах АА ,Х' . ✓СН, νν
О Д ~ 0
37 29 6.5
99-101 67-69 62-64
1. 288, [М+Н]' 1,298, [М+НГ 1, 302, [М+НГ
3.72 4.91 4.18
; 86 87 88
о.ч,,мнг %-'уг ,ΥΑ ΟνΝΗ3 рνΜ хн, А;..™....
? 16 16 21
| 57 59 <40 87-89
! 1,288, ГМ+НГ Ϊ, 312ДМШГ~^^ 1, 324, [М+НГ
| 4.65 ’ 4.94 4.67
Таблица названий соединений по примерам 81-88
Пример Название соединения
81 2,6 - дифтор - 3 - (гексилокси) бензамид
82 2,6 - дифтор - 3 - (нонилокси) бензамид
83 Бутил - 2 - [3 - (аминокарбонил) - 2,4 - дифторфенокси] ацетат
84 2,6 - дифтор - 3 - [(Е) - 2 - ноненилокси] бензамид
85 2,6 - дифтор - 3 - [2 - (гексилокси) этокси] бензамид
86 2,6 - дифтор - 3 - [(Ζ) - 6 - ноненилокси] бензамид
87 2,6 - дифтор - 3 - [(Ζ) - 5 - деценилокси] бензамид
88 2,6 - дифтор -3-(10- ундецинилокси) бензамид
Схема 14: (а) К2СО3, ΌΜΡ, комн. темп.; (б) Να0Η, Н20/1РА, обр. холод.; (в) п-Нех-Вг, К2С03, ΌΜΡ, 70°С.
- 26 015198
Метил-2-[3-аминокарбонил)-2,4-дифторфенокси]ацетат
Смесь 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида (1,2 г, 7 ммол, 1 экв), К2СО3 (2,87 г, 21 ммол, 3 экв) и метилбромацетата (69 мл, 7,35 ммол, 1,05 экв) в ΌΜΡ (30 мл) перешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (4 х 80 мл). Соединенные органические экстракты высушивали (Μ§8Ο4) и выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученный продукт применяли на следующей стадии без очистки. НРЬС-Μδ (метод 1): т/ζ 246 [М + Н]+, Κΐ = 2,08 мин.
2- [3-(Аминокарбонил)-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота
о
Метил-2-[3-(аминокарбонил)-2,4-дифторфенокси]ацетат (7 ммол, 1 экв) добавляли к раствору ΝαΟΙ I (1 г, 25 ммол, 3,6 экв) в воде (20 мл) и изопропиловом спирте (5 мл). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 1,5 ч, разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали СН2С12 (40 мл). Водную фазу подкисляли до рН 1 концентрированным раствором НС1. Осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом, получая целевое соединение (130 мг, 8%), т.пл. = 152-153°С. НРЬС - Μ8 (метод 1): т/ζ 312 [М-Н + 2СН3СКТ, Κΐ = 0,91 мин.
Пример 89. Гексил-2-[3-(аминокарбонил)-2,4-дифторфенокси]ацетат
н-Бромгексан (0,077 мл, 0,55 ммол, 1,05 экв) добавляли к суспензии 2-[3-(аминокарбонил)-2,4дифторфенокси]уксусной кислоты (120 мг, 0,52 ммол, 1 экв) и К2СО3 (215 мг, 1,56 ммол, 3 экв) в ΌΜΡ (3 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду (25 мл), полученный осадок отфильтровывали и промывали водой (2 х 20 мл). После сушки технический продукт растирали в порошок, перемешивая с гексаном (10 мл), фильтровали и промывали гексаном (3 х 10 мл), получали целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (99 мг, 60%), т.пл. = 108°С. НРЬС-Μδ: т/ζ 316 [М + Н]+, Κΐ = 4,09 мин.
Схема 15: (а) Комплекс ацетилида лития с этилендиамином |1зС = С11(1 ΤΝί,Ί 12С112ΝΙ Ι2)|, ΌΜ8Ο, комн. темп.; (Ъ) п-толуолсульфокислота, ЕЮН, обр.хол.; (с) Ο^^ΟΟ, СН2С12, комн. темп.; (ά) К2СХ)3, Να1, ΌΜΡ, 60°С.
7-Октин -1-ол
- 27 015198
Это соединение получали из коммерчески доступного 2-[(8-бромгексил)окси]тетрагидро-2Н-пирана по методу О. Общий выход составил 55%, бесцветное масло.
7-Октинил-2-хлорацетат
Хлорацетилхлорид (0,16 мл, 2,0 ммол, 1 экв) добавляли к перемешиваемому раствору 7-октин-1-ола (300 мг, 2,4 ммол, 1,2 экв) в СН2С12 (6 мл) при температуре -5°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали методом колоночной хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью ЕЮАс/ гексан (10%), получали целевое соединение в виде жидкости бледно-желтого цвета (450 мг, 100%).
Пример 90. 7-Октинил-2-[3-(аминокарбонил)-2,4-дифторфенокси]ацетат
Это соединение получали из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида по методу В, схема 2. Выход был равен 13%, т.пл. = 130-132°С. НРЬС-М8 (метод 1): т/ζ 340 [М + Н]+, К! = 3,93 мин.
Схема 16: (а) /пЕО, СН212, толуол, комн.темп.
Пример 91. 3-[4-(2-Этилциклопропил)бутокси]бензамид
Раствор диэтилцинка (1,1 М в толуоле, 1,84 мл, 2,02 ммол, 1 экв) добавляли к раствору соединения по примеру 52 (500 мг, 2,02 ммол, 1 экв) в сухом толуоле (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Медленно по каплям добавляли дийодметан (0,244 мл, 3,03 ммол, 1,5 экв) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дн. Смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали СН2С12 (4 х 40 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), удаляли растворители при пониженном давлении. По данным НРЬС-М8 сырой остаток состоял из исходного вещества (80%) и целевого продукта (20%). Повторяли реакцию еще раз, в толуоле (15 мл), используя диэтилцинк (1,1 М в толуоле, 6,1 мл, 6,6 ммол, 3,3 экв) и дийодметан (0,244 мл, 3,03 ммол, 1,5 экв). Смесь перемешивали при 50°С в течение 5 дней, разбавляли водой (80 мл) и экстрагировали СН2С12 (4 х 50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и удаляли растворители при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с пентаном (15 мл), отфильтровывали осадок, промывали пентаном и получали 196 мг белого вещества, т.пл. = 104-105°С. По данным НРЬС-М8 продукт состоял из исходного вещества (65%) и целевого соединения (35%), НРЬС-М8 (метод 1): т/ζ 303 [М + Н + СН3С^+, К! = 4,83 мин.
Схема 17: (а) Вг(СН2)9ОН, К2СО3, №1, ЭМЕ, 60°С; (Ъ) толуолсульфонилхлорид, Εΐ3Ν, СН2С12, комн. темп.; (с) №ΟΝ, Н2О/ЕЮН, 75°С.
- 28 015198
3-[(9-Гидроксинонил )окси] бензамид
Это соединение получали по методу В, схема 2. Выход 75%, т.пл. = 118-120°С, НРЬС-М8 (метод 1): т/ζ 280 [М + Н]+, Κΐ = 3,50 мин.
Пример 92. 9-[3-(Аминокарбонил)фенокси]нонил-4-метилбензсульфонат
Толуолсульфонилхлорид (410 мг, 2,15 ммол, 1,5 экв) и триэтиламин (0,40 мл, 2,88 ммол, 2 экв) добавляли к раствору 3-[(9-гидроксинонил)окси] бензамида (400 мг, 1,43 ммол, 1 экв) в СН2С12 (4 мл), реакционную смесь перемешивали 6 дн при комнатной температуре. Добавляли насыщенный раствор ΝαНСО3 (40 мл), экстрагировали смесь СН2С12 (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали на двуокиси кремния в хроматографической колонке, элюируя смесью СН3ОН/СН2С12 (2%), и получали целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета (428 мг, 69%), т.пл. = 78-80°С. НРЬС-М8 (метод 1): т/ζ 434 [М + Н]+,
Цианид натрия (60 мг, 1,22 ммол, 1,3 экв) добавляли к раствору 9-[3(аминокарбонил)фенокси]нонил-4 метилбензсульфоната (407 мг, 0,94 ммол, 1 экв) в воде (10 мл) и 95% ном ЕЮН (8 мл), перемешивали смесь при 75°С в течение 2 дн. После охлаждения до комнатной температуры разбавляли смесь водой (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (3 х 10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и удаляли растворитель при пониженном давлении. Сырой остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (50%), получали целевое соединение в виде продукта белого цвета (57 мг, 21%). Т.пл. = 96-97°С, НРЬС - М8 (метод 1): т/ζ 289 [М + Н]+, Κΐ = 4,16 мин.
Схема 18: (а) н- Νοη -Вг, К2СО3) Να1, ЭМР, 60°С; (Ь) ЫОН, №ОСН3, МеОН, обр.холод.
- 29 015198
2-(Нонилокси)изоникотинонитрил
Это соединение получали из коммерчески доступного 2-гидроксиизоникотинонитрила по методу В. Выход составил 30%, полутвердый продукт. НРБС-М8 (метод 2): т/ζ 288 [М + Н + СН3С^+, Κΐ = 21,46 мин. Получался также побочный продукт, 1-нонил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинкарбонитрил, выход был равен 39%, т.пл. = 46-48°С, НРБС-М8 (метод 1): т/ζ 288 [М + Н + СН3СК|+, Κΐ = 4,94 мин.
Пример 94. 2-(Нонилокси)изоникотинамид
Л
Раствор 2- (нонилокси) изоникотинонитрила (250 мг, 1,0 ммол, 1 экв) и метоксид натрия (10 мг, 0,1 ммол, 0,1 экв) в сухом СН3ОН (10 мл) перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Добавляли раствор гидроокиси лития (24 мг, 1,0 ммол, 1 экв) в воде (1 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду (40 мл). Осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом при 50°С, получали целевое соединение белого цвета (60 мг, 23%), т. пл. = 108-110°С. НРБС-М8 (метод 1): т/ζ 265 [М + Н]+, Κΐ = 5,08 мин.
Схема 19: (а) Вц, ССД; (Ь) %%);, СН3СХ, 60°С, 5 да.; (с) конц. 11.-8(% ^Ο, 40°С.
1,2-Дибромгептан
8г
Бром (1,9 мл, 37,28 ммол, 1,05 экв) медленно по каплям добавляли к раствору 1-гептена (5 мл, 35,5 ммол, 1 экв) в СС14 (7 мл), охлаждали в атмосфере азота при -10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при выпаривании при пониженном давлении. Остаток распределяли между СН2С12 (200 мл) и 10%-ным водным раствором метабисульфита натрия (200 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом и сушили (Να28Ο4). Затем ее выпаривали при пониженном давлении досуха, получая целевое соединение в виде бесцветного масла (8,94 г, 98%).
3-Пентил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбонитрил и 2-пентил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин6- карбонитрил
1,2-Дибромгептан (5,11 г, 19,8 ммол, 1,1 экв) добавляли к смеси дигидроксибензонитрила (2,43 г, 18 ммол, 1 экв) и К2О3 (12,4 г, 90 ммол, 5 экв) в №^Ν (100 мл). Реакционную смесь нагревали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3 х 150 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили (Να28Ο4) и выпаривали при пониженном давлении досуха. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (5-10% градиент) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (390 мг, 9%), смеси двух региоизомеров. НРБС-М8 (метод 1): т/ζ 230 [М - Н]-, Κΐ = 5,28 мин.
- 30 015198
Пример 95. 3-Пентил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксамид и 2-пентил-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбоксамид
Смесь региоизомеров 3-пентил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбонитрила и 2- пентил-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбонитрила (50 мг, 0,22 ммол) энергично перемешивали в конц. Н28О4 (0,5 мл) и нагревали до 40°С. По каплям добавляли воду (82 мг) и перемешивали смесь в течение 45 мин при 40°С. Смесь охлаждали при -5°С и быстро добавляли лед (25 мл) при энергичном перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре еще 2 ч. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом при 40°С. Полученный продукт очищали методом препаративной ТСХ (АпаЕесй, 2 мм, 20 х 20), элюируя смесью метил-трет.-бутилового эфира, получая целевое соединение в виде белого вещества (50 мг, 93%), I ПШС-М18 (метод 1): т/ζ 291 [М + Н + С113(’Ν|', Κΐ = 4,14 мин.
Примеры 96-99, 101-116, 117, 119, 122, 124, 128-134, 137-139, 142, 144-154, 156-159 и 161-163 (Таблица Е)
Соединения по примерам 96-99, 101-116, 117, 119, 122, 124, 128-134, 137-139, 142, 144-154, 156-159 и 161-163 получали по следующей общей методике:
К раствору реагента (А) в безводном ЭМЕ (В) добавляли 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид (С) и карбонат калия (Ό). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре или 25°С в атмосфере азота. Полученную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении, остаток очищали путем хроматографии на двуокиси кремния (230-400 мк), применяя смесь этилацетат/гексан в качестве элюента, получали нужное соединение.
- 31 015198
Таблица Е
| Пример 96 97
1 ! Продукт 2,6-дифтор-3-(5-мстил-хинолии-2-илметокси)-бензамид 2,6'дафтор-3-(6-метил-хинолин-2- илметокси)-бензамид
! Схема ; реакции < У-Ν Вг ____ Ме \=У Ме 4=,/ / Х СОмНг Ме—к У-Ν Вг меА.....УуА-'О......* \=/ ρ сх>ынг
Реагент (А) 2-бром-метил-5-метил-хинолин 2-бром -метил -6-метйл -хи н о л ин
количество А; В; С; О 0.5 г, .0021 мол; Змл; 0.366 г, .0021 мол; 0.99 г, .0072 мол 0.05г , .0002 мол; 1 мл; 0.036 г, .002мол; 0.1 г , ,0007мол
Время псремеш./нрсмя 25°С / 24 ч 25’0/244
: Отношение этилацетат/гексан 35:65 20:80
Выход 0.3 г, 43 %, непр. белый 0.039 г , 56 %, белое вещество
Η ΝΜΡ (ϋΜδΟ, 400 ΜΗζ, если другое не указано) 2.51 (5, ЗН). 5.42 (5, 2Н), 7.06 (сИ, 1Н, 7=9.2 Ηζ (О- соедин. ), 7=1.6Ηζ (/77соедин.), 7.31 (ей, 1Н, 7=9,2 Ηζ (осоедии.), 7=5.2 Ηζ), 7.63 (ά, 2Н, 7=8.4 Ηζ (О- соедин. ), 7.76 (δ, 1Н), 7.87 (5, 1Н) 7.91 (й, 1Н, 7=8.8 Ηζ (О-соедин. ), 8.16 (5, 1Н), 8.34 (ό, 1Н, 7=8.8 Ηζ(θсоедин.) 2.51 (5. ЗН), 5.42 (5, 2Н), 7.06 (άί, 1Н, 7=9.2 Ηζ (о-соедин. ), 7=1.6ΗΖ (т- соедин. ), 7. 31 (Λ. 1Н. 7=9.2 Ηζ (О- соедин. ), 7=5.2 Ηζ), 7.63 (6, 2Н. 7=8.4 Ηζ (о- соедин. ), 7.76 (δ, 1Н). 7.87(5, 1Н) 7.91 (ά, 1Н, 7=8.8 Ηζ (о-соедин. ), 8.16(5, 1Н), 8.34 (8, ί Н, 7=8.8 Ηζ (О- соедин. )
М5-Е8+ 329.05 329.05
ПРЕС метод по., РН (мин) 5, 12.63 5, 9.59 ........ —.......... .................7
98 99
2,6-дифтор-3-(7-метокси-хинолин-2-ил- 3-[4-(2-хлор-фенил)-тиазол-2-ил-
метокси (-бензамид метокси]-2,6-дифтор-бенза.мид
\\ Вг у..../ _______ ЧчА -Ν ,.
ί ν>—\ α Ад βγ ζΤΕκ ο+Αι1 οί 1%7 Μ
( \......N О-<Г У-Р М )..........м ^==7 Р СО1ЧН2
'5 Г- СОМНг
2-бром-метил-7-метокси-хинолин 2-бром-метил-4-(2-хлор-фенил)-тиазои
0.01 г, .00039мол; 2мл; 0.068 г, .00039 мол; 0.35г , .0012мол ; 15 мл; 0.21 г, .0012 мол;
0.188 г .0013 мол 0.585 г, .0042 мол
ОГГоГ ! Л А .. V/ 7 Ч 25°С / 24 ч
20:80 20:80
0.012 г 9%. непр. белый 0.80 г. 17%, желто-коричн. вещество
3.92 (8. ЗН). 5.41 (5, 2Н), 7.06 (т, 1Н. 7=9.2 Ηζ (о- соедин. ) 7=1.2 Ηζ (/77- соедин. ), 7.25-7.32 (ГТ», 2Н), 7.39 (1Н, 7=2.0 Ηζ (л7- соедин. ), 7,51 (6, 1Н, 7=8.4 Ηζ (О- соедин. ), 7,88 (б, 1Н, 7=4.8 Ηζ), 7.91 (Ьгоас! ε, ΤΗ), 8.16 (ε, ΤΗ), 8.33 (ύ, ΤΗ, 5.59 (8, 2Н), 7.13 (61, 1 К, 7=8.8 Ηζ (осоедин.), 7= 2.0 Ηζ {т- соедин. ), 7.39-7.48 (т, ЗН), 7.57-7.59 (т, 1Н), 7.85-7.86 (т, 1Н), 7.89 (Ьгоас! 5,1Н), 8.17 (Ьгоас! 8, 2Н)
7=8.4 Ηζ (о- соедин. )
345.06 381.03
Γ 5,8.73 5, 9.99
- 32 015198
101 . ' 102
2,6-дифтор-3-( 3-фтор-бензилокси)-бензамид 34бифенил-3-ипметокси)-2»6-/даф1,ор- бензамид
'=> Р сомн2 V/ \=\ Вг V/..... А у/0 2 У=\ О—/)—Е .......... ........у
1-бром-метил-З-фтор-бензол 3-бром-метал-бифенил
0.188 Г, .001 мол ; 2ил; 0.173 г, .001 мол; 0.485 г, .0035 мол 0.25 г, ,001 мол:; 2мл; 0.173 г, .001 мол; 0.5 г, .0035 мол
25 еС,24 ч 25 °С. 24 ч
20:80 20:80
0.058 г, 18%, непр. белый , 0.15 д, 44%, белое вещество
5.21 (5, 2Н), 7.07 (61, 1Н, 6=8.8 Ηζ (о-соирВпд), 6=1.6 Ηζ (ш-соирГшд), 7.18 (61, ТН, 3=8.8 Ηζ (осоирКпд), 6=2.4 Ηζ (т-соирНпд)), 7,25-7.31 (гл, ЗН), 7.43-7.49 (т, 1Н), 7.88 (Ьгоаб д, 1Н), 8.14 (Ьгоаб ε, 1Н) 5.26 (з, 2Н), 7.07 (61, 1Ή, 6=8.8 Ηζ (осоорНпд), 7.31-7.36 (т, 1Н), 7.39 (6, 1Н, 6=7.2 Ηζ), 7.43-7.52 (т, 4Н), 7.66 (1, ЗН, 6=8.0 Ηζ (о-соирНпд), 7.74 (ε, 1Н), 7.85 (е. 1Н), влз'фгоаб е, 1Н)
282.11 340.08
5, 9.41 5, 10.21
103 104
3 -(7 -метилхинолин-2 -ил-метокси)-2,6дафтор-бензамид 2,6-дафтор-3-(7-хлор-бензотиазол-2ил-метокси)-бензамид
_ / Ν дг \ а / —\ / Стадия-1. Ме νΗ/°4Ζλρ \==/ Р οονη2 С! Вг С — Стадия-1 С1 ΡΖ ΟΟΝΗ2
2-бром-метил-7-метил-хинолин 2-бром-метшг-7-хлор-бензотиазол
0.5г, .002 молЗ мл; 0.366 г.002 мол; 0.99 г .007 мол 0.3 г, ,001 мол; Змл; 0.198 г, .001 мол; 0.57 г, .004 мол
25 °С. 24 ч 25 <!С, 24 ч
35:65 30:70
0.3 г, 43%, непр. белый 0.02 д, 5%, светло-желтое вещество
2.53 (з, ЗН), 5.42 (5. 2Н), 7.05 (1, 1Н, 6=8.8 Ηζ (о-соирНпд), 7.30 (61, 1Н, 6=9.2 Ηζ (о-соирНпд), 6=5.2 Ηζ), 7.47 (6, 1Н, 6=8.4 Ηζ (о-соирПпд), 7.59 (6, 1Н, 6=8.4 Ηζ (о-соирНпд), 7,80 (5, 1Н), 7.89 (ά, 2Н, 6=8.8 Ηζ (о-соирНпд), 8.16 (5, 1Н), 8.38 (6, 1Н. 6=8.4 Ηζ (о-соирПпд) 5.73 (8, 2Н), 7.12 (61, ί Н, 6=8.8 Ηζ (осоирИпд), 6=1.2 Ηζ (т-соирНпд), 7,41 (61, 1Н, 6=9,2 Ηζ (о-соирИпд) 6=5.2 Ηζ), 7.61 (66, 2Н, 6=7.6 Ηζ (о-соирПпд), 7.91 (Ьгоаб ε, 1Н), 8.04 (66, 1Н, 6=7.2 Ηζ (о-соирНпд), 6=1.6 Ηζ (т-соирНпд), 8.19 (Ьгоаб ε, 1Н)
329.17 355.04
5, 11.00 5, 9.85
- 33 015198
105 106
3-[4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил метокси]- 3-[4-(4-хлор-фенил')-тиазол-2-илметокси]-
2 .б-дифтор-бензамид 2,6-дифтор-бензамид
,-8 Вг гУуВГ
II
, ц < μ ) Стадия-1
, |1 4 Стадия-1
МсО/Ч~''' С!
/'-νΖ N Р СОЫН2 . £8^°'У< Р р ΧΟΟΝΗ2
•ΐ
МеО' С1
2-бром-метил-4-( 4-метокси-фенил Утиазол 2-бром-метил-4-(4-хлор-фенил)-тиазол
0.085 г, .0003 мол: 2 мл; 0.052 г. .0003 мол; 0.45 г, .0015 мол; 5 мл; 0.273 г, .0015мол;
0.142 г, .0010 мол 0.747 г, .0055 мол
25 °С, 24 ч 25 “С, 24 ч
40:60 40:60
0.048 г, 42%, непр. белый 0.35 д, 58%, белый
5.59 (ε, 2Н), 7.12 (61, 1Н. 6=8.8 Ηζ (о-
3.80 (δ, ЗН). 5.57 (5. 2Н). 7.01 (б. 2Н. 6=8.8 Ηζ). соирНпд), 6=2.0 Ηζ (т-соирНпд), 7.41 (61, 1Н,
7.12. (гл, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.88 (Ьгоаб ε, 2Н), 7,90 (5, 1Н), 8.02 (ε, 1Н), 8.17 (ε, 1Н) э=9.4 Ηζ (о-соирйпд), 6-5.2 Ηζ), ζ.οζ (α, 2Н, 6=8.4 (о-соирПпд), 7.89 (Ьгоаб 5, 1Н), 7.99 (6, 1Н, 6=8.8 Ηζ (о-соирйпд), 8.17 (Ьгоаб 5,
1Н), 8,26 (δ. 1Н)
377,04 381.03
5, 9.63 5. 10.23
ί 107 108
| 2,6-дафтор-3-(3-трифторметокси- 3-( 3-каба моил-2,4-дифтор-феноксиметил)-
бензилокси)-бензамид метиловый эфир бензойной кислоты
Р3СО МеО2С
ί \----ч Аг /X,,/ ,
\=./ Стадия-1 \=/ Стадия-1
\ / / \ МеО?С
р οονη2 Р οονη2
1-бром-мелзш-3-'грифто|рметокси-бензол 3-бром-метил-метиловый эфир бензойной кислоты
0.243 г, .001 мол; 2 мл; 0.173 г .001 мол ; 0.485 0.230 г ,001 мол; 2 ш; 0.173 г, .001 мол;
г, .003 мол 0.485г,003 мол
25 °С, 24 ч 25 °С, 24 ч
20:80 20:80
0.058 г, 18.4%, белый 0.055 г, 18.4%, белый
5.25 (δ, 2Н), 7.09 (61, ΤΗ, 6=8.8 Ηζ (о-соир(гпд), 6=2.0 Ηζ (т-соирКпд), 7.29 (61,1 Η, 6=9.2 Ηζ (οсоирйпд), 6=5.2 Ηζ), 7.36 (ά, 1 Η, 4=8.0 Ηζ), 7.48 (1, 2Η, 6=8.8 Ηζ (о-соирИлд), 7.56 (ί, 1 Η, 6=8.0 3.87 (5. ЗН), 5.28 (ε, 2Н), 7.08 (6, 1Н, 6=9.2 Ηζ (о-соирПпд), 7.27-7.33 (т, 1Н), 7.58 (1, 1Н, 6=7.6 Ηζ (о-соирйпд), 7.73 (6,1Н, 6=7.6 Ηζ (о-соирйпд), 7.86 (ε, 1Н), 7.94 (б, 1Н,
Ηζ (о-соирПпд), 7.86 (Ьгоаб ε, 1 Η), 8.14 (ε, 1Η) 6=8.0 Ηζ (о-соирНпд), 8.06 (ε, 1Н), 8.15 (ε, 1Н)
348.11 322.13
5, 9.81 5, 9,29
- 34 015198
[ 109 110
3 Ч6-метоксюашапин-2’ИЛ метокси.)-2,6- дифторбензамид 3-( 6-хлор-хинолин-2-илметокси)- 2,6-дифтор-бензамид
МеО-4 ........N Вг \\__л______ \—/ Стадия-1 С1—Вг Стадия-1
МеО........4 ) Ν Р..................р 4..........Ζ >.........7 м Р сомн2 οι—4 γ_Ν о......./ ν,ρ КН м \=/ р сомн2
2-бром-метал-6-метокси-хинолин 2-бром-метил-б-хлор-хинолш1
0.1 г, .0003 мол; 2 мл; 0.068 г.0003 мол; 0.185 г, ,00013 мол 0.09 г, .00038 мол; 2мл; 0.065г, .00038 мол* 0Лг, .0007мол
25 °С, 24 ч . 25.°С, 24 ч.....
35:65 35:65
0.045 г, 33%, желтый 0.02 г, 16%, белый
3.00 (5, ЗН), 5.39 (5, 2Н), 7.06 (т, 1Н, 0=8.8 Ηζ (о-соирИпд). 0=1.6Ηζ (т-соирНпд), 7.32 (ей, 1Н, 0=9.2 Ηζ (о-соирИпд), 0=5.2 Ηζ), 7.39-7.44 (т, 2Н), 7.61 (6, 1Н, 0=8.4 Ηζ (о-соирйпд), 7.87 (8, 1Н) 7.92 (ά, 1Н, 0=9.2 Нх (о-соирНпд), 8.16 (з, 1Н), 8.3x3 (6, 1Н, 0=8.4 Ηζ (о-соирНпд) 5.45 (δ, 2Н), 7.06 (СЙ. 1Н, 0=8.8 Ηζ (осоирНпд) 0= 1,6 Ηζ (ш-соирКпд), 7.31 (сП, 1Н, 0=9.2 Ηζ (о-соирНпд), 0=5.2 Ηζ), 7.73 (6, 1Н, 0=8.4 Ηζ), 7.80 (άά, 1Н, 0=2.4 Ηζ (тсоирйпд), 0=8.8 Ηζ (о-соирйпд), 7.87 (е, 1Н), 8.03 (ά, 1Н, 0=9.2 Ηζ (о-соирнпу), 8.16 (2Н, 0=2.4 Ηζ (т-соирНпд), 8.44 (й, 1Н, 0=8.8 Ηζ (о- соирКпд)
345.06 349.01
5, 9.28 5, 9.99
111 112
3-(7-хлор-хитолин-2-илметокси)-2,6-дифтор- 3-(8-хлор-хинолин-2-илметокси)-2,6-дифтор-
бензамид бензамид
Ζ Вг У / ........................,к. \—/ Стадия-1 С1 с5 л л .
\—/ Стадия-1
С1 С!
<( \-Ν О-4 \.=/ Р сонн? / οονη2
2-бром-метил-7-хлор-хинолиц 2-бром-метга-8-хл()р-хинолин
0.068 г , .00028 моя; 2 мл; .050 г, 00028 мод 0.1т, .0004 мол; 2 мл; 0.0733 г, 0004 мол;
0.139 г .001 мол 0.175 г, .0014 мол
25 °С,24 ч 25 еС. 24 ч
35:65 50:50
0.015 г 94%, белый 0.038 г, 27%, белый
5.45 (5, 2Н), 7.06 (т, 1Н, 0=9.2 Ηζ (о-соирйпд) 0=1.6 Ηζ (т-соирПпд), 7.31 (61, 1Н, 0=9.2 Ηζ (о- 7.38 (ей, 1Н, 0=9.2 Ηζ (о-соирйпд), 0=5.2 Ηζ),
соирПпд), 0=5.2 Ηζ), 7.68 (Йс1, 1Н, 0=2.0 (т- 7.61 Д 1Н, 0=8.0 Ηζ (о-соирйпд), 7.78 (6,
соирНпд), 8,8 Ηζ (о-соирПпд)), 7.69 (б, 1Н, 0=8.4 1Н, 0=8.4 Ηζ (о-соирйпд), 7.87 (Ьгоай δ, 1Н),
Ηζ (о-соирйпд), 7.87 (Ьгоай 5, 1Н), 8.06-8.08 (т, 7.98-8.03 (т. 2Н), 8.16 (Ьгоай з, 1Н), 8.55 (6,
2Н), 8.16 (Ьгоаб 5, 1Н), 8,50 (й, 1Н, 0=8.8 Ηζ (о- 1Н, 0=8.8 Ηζ (о-соирйпд)
соирПпд)
349.00 349.01
5, 10.01 5, 9.98.
- 35 015198
113 114
2,6-дифтор-3-(нафтален-2-илметокси)- 2,б-дифтор-3-(5-феии.ч-бензотиазол-2-
бензамид илметокси)-бензамид
( ΖΛ-./Вг .
\—/ Стадия-1 1 (I 1 Стадая-1
ОуА-СЬ7
'—г ϋύΝΗ2 σ ~ “ н
2-бром-метил-нафтален 2-бром-метил-5-фенил-бензотиазол
0.5 г .0022 мол; 5мл; 0.391 г, .0022 мол; 1.06 0.23 г, .00075 мол; 5 мл; 0.13г, .00075 мол;
г, .0076 мол 0.36 г, .0026 мол
25 °С, 24 ч 25 °С, 24 ч
35:65 30:70
0.35 г, 49%, непр. белый 0.012 г, 4%, светло-желтый
5.36 (8, 2Н), 7.07 (61, 1Н >9.2 Ηζ (о-соирПпд) ϋ-2.0 Ηζ (тсоирИпд), 7.34 (61, 1 Η, >9.2 Ηζ (о-соирНпд), >5.2 Ηζ), 7.53-7.55 (т, 2Н), 7.58 (66, 1Н, >8.4 Ηζ (о-соирНпд) >2.4 Ηζ (т- соирйпд), 7.86 (Ьгоаб 8,1Н,), 7.92-7.97 (т, ЗН), 7.98 (Ьгоаб 5, 1Н) 8.143 (Ьгоаб з, 1Н) 5.73 (δ, 2Н), 7.11 (ί, 1Н, >9.2 Ηζ(οсоирНпд), 7.36-7.43 (т, 2Н), 7.51 (1, 2Н, >7.6 Ηζ (о-соирНпд), 7.78-7.81 (т, ЗН), 7.90 (Ьгоаб з, 1Н), 8.16 (Ьгоаб 8, 1Н), 8.29 (б, 1Н, >8.4 Ηζ (о-соирНпд), 8.28-8.29 (б, 1Н, >1.6 (т-соирИпд)
314.06 397.11
5, 9.95 5, 10.28
I 115 116
256-дифтор-3-(4-пиридан-2-ил-тиазол-2- 2,6-дифтор-3-( 3-метоксибензилокси)-
илметокси)-бензамид бензамид
,Вг МеО
\=\ Вг
Ζ / Стадия-1
Й Стадия-1
£ СОЬ1Н2
Е СОЫН? МеО У=\
м V/
2-(2-бром-метил-тиазол-4-ил)-пиридин 1 -бром-метил-3-метокси-бензол
Г* <»/> — ЛАПА . *» . . Л Л Г-ГУ ЛЛЛЛ _ υ,ζο г, .иии^мол, о мл , и, юог, .иии» мил, 0.424 г, .003 мол Λ г» __ г\гхл_____ а . Л Т»·» _ АЛИ . Λ ЛГ1Г υ.ζ. ΐ ,υυ ι мод , ζΜΐι,υ.ιιο а , .ии ι мол , и.чоо г,.0035
25 “С, 24 ч 25 °С, 24 ч
20:80 20:80
0.058 г, 18%, светло-желтый 0.055 г, 18 %, белый
3.75 (з, ЗН), 5.15 (5, 2Н), 6.90 (б, 1Н, >8.0 Ηζ 3.75 (8, ЗН), 5.15 (δ, 2Н), 6.90 (б, 1Н, >8.0
(О-соирНпд), 7.00 (Ьгоаб 5, 1Н), 7.05 (1, 2Н, Ηζ (о-соирПпд), 7.00 (Ьгоаб 5, 1Н), 7.05 (ί,
>8.8 Ηζ (о-соирНпд), 7.25-731 (т, 2Н), 7.84 2Н, >8.8 Ηζ (о-соирИпд), 7.25-731 (т, 2Н),
(Ьгоаб ε, 1Н), 8.13 (Ьгоаб 8, 1Н) 7.84 (Ьгоаб 5, 1Н), 8.13 (Ьгоаб 8, 1Н)
294.14 294.14
5, 8.29 5, 9.34
- 36 015198
117 119
2,6-дифтор-3-(5-нитро-бензотиазол-2-илметокси)- 2,6-дафтор-3-(5-метокси-бензотиазол-2-
бензамид ипметокси)-бензамид
^.8 Вг НО-Р-Р вРОЁО Г \__/ Р ΟΟΝΗ, --
Χχνθ’Μ”'
О2Г'4'Я>№г/ р ΟΟΝΗ2 МеО'^^'М р ΟΟΝΗ2
2-бром-метил-5-нитро-бензотиазол 2-бром-метил-5-метокси-бензотиазол
0.05 г, 0,183 ммол; 2 мл; 0.031 г, 0.183 ммол; 0.045 г, 0.174 ммол ; 5 мл; 0.030 г,
0.088 г. 0.64 ммол 0.174 ммол; 0.082 г, 0.609 ммол
25 °С, 24 ч комн. темп, всю ночь
35:65 35:65
0.0401; 67%, желтый - 0.020 г, 33%, желтый
δ 5.77 (5, ЗН), 5.42 (ε, 2Н), 7.12 (1, 1Н, 1=8.8 Ηζ (о-соирНпд), 7.42 (ей, 1Н, 1=9.2 Ηζ (о-соирНпд), 7.90 (Ьгоад ε, 1Н), 8.18 (Ьгоад ε, 1Н), 8.32 (д, 1Н, 1=8.8 Ηζ (о-соирГшд), 8.46 (б, 1Н, 1=9.2 Ηζ (о-соирУпд), 8.83 (ε, 1Н) δ 3.84 (Ьгоад δ, ЗН), 5.66 (ε, 2Н), 7.08-7.12 (т, 2Н, 7.38 (д(, 1Н, 1=8.4 Ηζ (о-соирНпд), 7.55-7.56 (т, 1Н). 7.88 (Ьгоад δ, 1Н,) 7.99 (д, ЗН 1=9.2 Ηζ (о-соирйпд), 8.17 (Ьгоад δ, 1Н)
366.06 351.10
5, 15.63 5, 15.69
122 124
2,6-дифтор-3-(4-фенипэтил-тиа зол-2 -илметокси)бензамид 3-[1-(5-хлор-бензотиазол-2-ил)-этокси]-2,б- дафтор-бензамид
Вг ΌΟ-ν Р. οονη2
2-бром-метил-4-фенилэтил-тиазол 2-(1-бром-этии)-5-хлор-бензотиазол
0.200г, 0.7ммол; 5 мл; 0.125 г, 0.7ммол; 0.300 г, 2.4 ммол 0.3 г, 0.1 ммол ; 2 мл; 0.188 г, 0.1 мод 0.5 г, 0.3 мол
комн. темп, всю ночь 25 »С, 2 ч
35:65 35:65
0.108г, 41%, белый 0.1 г , 25%, желтый
δ 2.98 («, 4Н, 1=4.8 Ηζ). 5.48 (δ. 2Н), 7.08-7.15 (т, 1Н), 7.17-7.28 (т, 4Н), 7.33-7.38 (т, 2Н), 7.87 (Ьгоад ε, 1Н), 8.16 (Ьгоад 8, 1Н) δ 1.76 (д, ЗН, 1=6.4 Ηζ), 6.01 (η, 1Н, 1=6.4 Ηζ (о-соирйпд), 7.06 (61, 1Н, 1=8.8 Ηζ (осоирйпд), 7.34 (д{, 1Н, 1=9.2 Ηζ (о-соирНпд, 5.2 Ηζ), 7.52 (дд, 1Н, 1=7.2 Ηζ (о-соирНпд), 7.89 (Ьгоад δ, 1Н), 8.11 (δ, 1Н), 8.17 (д, 2Н, 1=8.4 Ηζ (о-соирНпд)
375.14 369.06
5, 15.84 5,10.5
- 37 015198
128 129
2,6-дифтор-3-(2-фтор-3-метил-бензилокси (-бензамид -
Р. ΟΟΝΗ2 Вг но—/ ~у-р Г ιΓ χ-7 Н0-£ЛР Р ΟΟΝΗ?
Ул Н3с Р р οονη2 Уч н3с р /[1 ---- α £τνΌ~Γ Ν Р ΟΟΝΗ. сУЛ
1-бром-метил-2-фтор-3-метил-бензол 2-бром-метил-5-(4-хлор-фенил)-бензотиазол
0.19 г , 1.0 ммол ; 2 мл; 0.173г , 1.0 ммол ; 0.483 г, 3.5 ммол 0.050 г,0.147 ммол ; 5 мл; 0.025 г, 0.147 ммол; 0.075 г, 0.517 ммол
комн.темп. всю ночь 25 °С, всю ночь
35:65 35:65
0.112г, 38%, белый 0.020 г, 54%, белый
8 2.26 (δ, ЗН), 5.18 (δ, 2Н), 7.06-7.14 (т, 2Н), 7.29-7.37 (т, ЗН) 7.85 (Ьгоаб δ, 1Н), 8.14 (Ьгоаб 5, 1Н) δ 5.72 (δ, 2Н), 7.11 (61, 1Н, 6=8.0 Ηζ (осоирПпд) & 8.4Ηζ) 7.39 (т, 1Н), 7.55 (ά, 2Н 6=8.4 Ηζ (о-соирПпд), 7.78-7.83 (т, ЗН), 7.89 (Ьгоаб 5, 1Н), 8.18 (Ьгоаб δ, 1Н), 8.23 (б, 2Н, 6=8.0 Ηζ (о-соирВпд), 8.30 (5, 1Н)
296.13 431.095
5, 11.02 5, 11.02
130 131
- -
Вг'х^5. Вг В —/ ΗΟ-θ-Ρ р Йомн2> Вг\-2. Вг = Т \_/ нск Ур I! // Е ΟΟΝΗ^.
/νΉ Р СОР1Н, (X м Ν р С0МНг
5-бром-2-бром-метил-4-о-толил-тиазол 5-бром-2-бром-метил-4-м-толил-тиазол
0.5 г, 1.8 ммол ; 10мл; 0.313 г, 1.8 ммол ; 0.884 г, 6.5 ммол 0.70 г, 2.61 ммол; ю мл; 0.450 г, 2.61 мм0·11; 1.2 г, 9.14 ммол
25 °С, вс1° ночь 25 °С, всю ночь
35:65 35:65
0.281 г, 44%, непр. белый 0.371 г, 40%, желтый
δ 5.53 (δ, 2Н), 7.11 (61, 1Н, 6=8.8 Ηζ (осоирИпд), 7.38 (гл, 5Н), 7.89 (Ьгоаб 8, 1Н), 8.16 (Ьгоаб 5, 1Н) 1Η ΝΜΚ (МеОН, 400 ΜΗζ); δ 2.70 (δ, ЗН), 5.23 (ε, 2Н), 6.93 (61, 1 Η, б= 8.8 Ηζ (о соирйпд) & 2.0 Ηζ (т-соирНпд), 7,23 (61, 1Н, 6=4.8 Ηζ), 7.48 (6, 1Н, 6=8.0 Ηζ (о-соирНпд), 7.49 (δ, 1Н), 7.80-7.82 (т, 1Н), 7.93 (Ьгоаб 5, 1Н)
439.09 439 & 441.08
5, 10.56 5, 10.53
- 38 015198
132 133
2,б-дифтор-3-(2-фенил-оксазол-4-илметокси)- бензамид 2,6-дифтор-3-(2-тиофен-2-ил-оксазол-4-ил-метокси)бензамид
Η οονη2 ! -дд !' 7( но—-у хУ-е Вг Г СО1МН2 ГУл ноЖУ-Р Вг А^/ Ζ
г >__/ - - — СМ' Р. СОИН, С <ί .. _ АЧ А ’ύε__2~~' ί ο-2 4-5 Р. СОЫН2 А=< О Ад_/~’Р О4'
4-бром-метил-2-фенил-оксазол 4-бром-метил-2-тиофен-2-ил-оксазол
0.238 г, 1.0 ммол ; 2 мл; 0.173 г.1.0 ммол ; 0.483 г, 3.5 ммол 0.218 г, 1.0 ммол ; 2мл;0.173 г, 1.0ммол ; 0.483 г, 3.5 ммол
25 °С, 24 ч комн.темп, всю ночь
35:65 35:65
0.099 г, 30%, белый . 0.020 г, 33%, непр. белый
δ 5.15 (8, 2Н), 7.12 <сН, 1Н, 4-8.8 Ηζ (осоир(шд), 7.42 (61, 1Н, 6= 9.2 Ηζ 4=5.2 Ηζ, (ш11\ т кс /4 оы /- о о и-л -7 ок СгММрИЛу/, / (1, ί, ν'— » (4./, ί (νίΜΟν Ο, 1Η), 7.98-8.00 (гл, 2Η). 8.13 (Ргоаб 5, 1Η), 8.33 (5, 1Η) 8 5.11 (5, 2Н), 7.09 (61, 1Н, 4=8.8 Ηζ (осоирНпд), 7.23 (ί, 4=4.8 Ηζ), 7.39 (6ί, 1Н, 4= ε ο 1-1-.1 7 7-2/,-1 ю ι- к 7 и,'. 7а-)М 1и ΜΖ. ί (4-/, Г . ! -и (М| · 1 1, 5У.Х, 1 «4./, < ,.^4. 1 « 1, 4= 5.2 Ηζ), 7.85 (Ьгоаб 8, 1Н), 8.13 (Ьгоаб 8, 1Н), 8.27 (5, 1Н)
331.1 337.1
5, 9.43 5, 9.21
I 134 137
ι 2,6-дифтор-3-(5-тиофен-2-ил-[ 1,2,4]оксадиазол- 3-илметокси)-бензамид 3-(4-бензил-тиазол-2-илметокси)-2,6- дифтор-бензамид
Ν--Ρ \ΟΟΝΗ2 о Ί Вг Уч ΧΝ н0 \ / г р сомн2 П /Уж Η0Άχ
р-\ ** 8 Ο-Ν п А/С°^ ΑνΑΑ^ АА-Р Т- 8
Ν Р. ΟΟΝΗ2 044°^
3-бром-метил-5-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол 4-бензил-2-бром-метил-тиазол
0.245 г, 1.0 ммол; 2 мл; 0.173 г, 1,0 ммол; 0.483 г, 3.5 ммол 0.268 г, 1 м.мол ; 2 мл; 0.173 г, 1ммол ; 0.483 г, 3.5 ммол
комн.темп. всю ночь 25 °С, 24 ч
35:65 40:60 1
0.020 г, 6%, непр. белый 0.126 г, 35%, белый
δ 5.43 (5, 2Н), 5.15 (5, 2Н), 7.12 (άΐ, 1Н, 4=9.2 Ηζ (о-соирНпд & 1.6 Ηζ (т-соирНпд), 7.34-7.41 (т, 2Н). 7.87 (Ьгоаб 5, 1 И), 8.06 (6, 1Н, 4=4.0), 8.12 (6, 1Н, 4=4.8 Ηζ), 8.16 (Ьгоаб б, 1Н) 8 4.06 (5, 2Н), 5.45 (ε, 2Н), 7.07 (61, 1 Η, 4=7.6 Ηζ (о-соирПпд), 7.18 (ί. ΊΗ, 4=6.8 Ηζ), 7.237.36 (т, 5Η), 7.37 (ε, ΊΗ), 7.86 (Ьгоаб ε, 1Н), 8.14 (Ьгоаб ε, 1Н)
338.09 361.05
5, 9.2 5, 15.45
- 39 015198
138 139
3-(5-циклопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-илметокси)- 2,6-дифтор-бензамид 3-(6-хлор-тиазол[5,4-Ь] п и ридин-2-илметокси )- 2.6-дифгор-бензамид
Ε ΟΟΝΗ2 /\ // ' Х...-8 Вг НО--С 7—Е N о Нг Н°-Ор (' <= с™»!.
С
Ζ\-8 Е СОЫНг гУ //............\ /—\ Ν 0...... 0[.χ4>^Ν Е' СОНН2
ί 2-бром-мстил-5-циклопропил-[ 1,3,4'|тиадиазол 2-бром-метнл-6-хлор-тиазол[5,4-Ь|п иридии
ι 0.219 г, 1 ммол ; 2 мл; 0.173 г. 1 ммол ; 0.483 г. < 3.5 ммол 0.1 г, 0.38 ммол ; 5 мл; 0.066 г. 0.38 ммол ; 0.184 г. 1.336 ммол
| комн. темп, всю ночь комн. темп, всю ночь
I 30:70 35:65
: 0.118 г, 38%, розовый 0.030 г, 22%, желтый
δ 1.01-1.05 (т. 2Н), 1.19-1.24 (т, 2Н), 2.51-2.58 (т, 1Н), 5.59 (а, 2Н), 7.11 (61, 1Н, 4= 9.2 Ηζ (осоирНпд), 7.37 (61, 1Н, 4= 9,2 Ηζ, (о-соирГтд), ,/=1,2 Ηζ (т-соирНпд), 7.87 (Ьгоаб з, 1Н), 8.15 (Ьгоас! з, 1Н) δ 5.72 (δ, 2Н), 7.12 (61, 1Н, 7=8.8 Ηζ (0соирПпд). 7.37-7.43 (т, 1Н), 7.90 (Ьгоас! 5, 1Н), 8.18 (Ьгоас! 5, ΤΗ), 8.68(6, 1Н, 7=2.0 Ηζ, (лт-соирНпд), 8.73 (6,1Н, 7=2.0 Ηζ, (тсоирНпд)
312.11 356.05
5, 8.79 5, 15.84
) 142 144
| 2,6-дифтор-3-(5-м-толил-бензотиазол-2-илметокси)бензамид 2,6-дифтор-3-(2-ииразол-1-ил-этокси)- бензамид.
\^Α%ν р сомн^ ξ ΟΟΝΗ, ΗΟ··~Ο......ρ
и I *
/Г~р г/ СОЫН2 Ц.ч, 7~....... ~ >-·
2-бром-метил-5-м-тол ил-бензотиазол 2,6-Дифтор-3-(2-пиразол-1-ил-этокси)-бензамид
0.160 г, 0.5 ммол; 5 мл; 0.087 г, 0.5 ммол · 0.240 г. 1.76 ммол 0,175 г, 1 ммол; 2 мл; 0.173 г.1 ммол; 0.483 г.3,5 ммол
комн. темп, всю ночь 25 °С, 24 ч
35:65 35:65
0.026 г, 10%, белый 0.112 г, 42%, желтый
δ 2.82 (з, ЗН). 5.28 (з, 2Н), 7.08 (61, 1Н, 7=8.8 Ηζ (осоирКпд, 7=1.2 Ηζ, (/п-соирйпд), 7.34-7.35 (гл, 1 Н), 7.47 (6, 1Н, 3= 7.2 Ηζ (о-соирПпд), 7.63 (1, 1Н, 7=8.0 Ηζ (о-соирйпд), 7.71 (66, 1Н, 7=8.0 Ηζ (о-соирИпд) 7=1.2 Ηζ, (т-соирПпд), 7.75 (6, 1Н, 7=8.0 Ηζ (осоирИпд), 7.85 (Ьгоас! 6, 2Н). 8.13 (ά, 2Н, 7= 8.4 ΗΖ), 8.18 (6, 1 н, 7= 1.2 Ηζ (лз-соирПпд) δ 4,39 (6, 2Н, 7= 4.8 Ηζ), 4.50 (6, 2Н, 7=4.8 Ηζ), 6.24 (т, 1Н), 7.03 (61, 1Н, 7=1.6 Ηζ (т-соирПпд), 7.17 (61,1Н), 7.46 (6,1Н, 7= 2.0 Ηζ (т-соирИпд), 7.76 (6,1Н, 7=2.0 (т-соирПпд), 7.83 (Ьгоаб 5, 1Н), 8.10 (Ьгоаб 8,1Н)
411.17 268.13 “
5. 17.10 5, 13.38
- 40 015198
I 145 146
I 3-(5-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-[1,2,4 Ι- Ι оксалиазол-3-илметокси]-2,6-лифтор-бензамид 2,6-дифтор-ЗЧ8-метил-хинолин-2-илметокси)- бензамид
м г, сомн, 0^ V' > < ‘ , X—N но--у у—р г соынг но—/ У~Р
уЧ * Ч--Ч-ВГ ^ЧЧ Р ’хЧр
< к 0 I Ο-Ν 1 / ху Р \ С'гчми : 4 КЛ~Р
5-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-3-метил- [ 1,2.4]оксадиазол 2-бром-метил-8-метил-хинолин
0,179 г, 1.0 ммол ; 2 мл; 0.173 г, 1.0 ммол, 0.483'\ 3.5 ммол 0.130 Г, 0.550 ммол ; 1.5 мл; 0.095 г, 0.550 ммол ; 0.265 г, 1.92 ммол
25 °С, 24 ч комн. темп, всю ночь
40:60 35:65
0.098 г, 28%, белый 0.014 г, 8%, белый
δ 2.49 (ε. ЗН), 2.76 (8. ЗН), 5,46 (з, 2Н>, 7.11 (61, 1Н. 6=8.8 Ηζ (о-соирКпд), 7.41 (61, 1Н, .6=9.2 Ηζ (о-соирНпд), & 5.2 Ηζ), 7.86 (Ьгоаб 8, 1Н), 8.14 (Ьгоаб з, 1Н) δ 2.71 (δ, ЗН), 5.46 (δ, 2Н), 7.06 (61, 1Н. 6=9.2 Ηζ (осоирНпд, 6=1.6 Ηζ (ш-соирйпд), 7.36 (61, 1Н, 6=9.2 Ηζ (о-соирПпд, 6=5.2 Ηζ), 7.51 (1, 1Н, 6=7.6 Ηζ (осоирИпд), 7.65 (ί, 2Н, 6=7.6 Ηζ (о-соирйпд), 7.82 (6, 1Н, 6= 8.0 Ηζ (о-соирПпд), 7.86 (Ьгоаб з, 1Н), 8.15 (Ьгоаб з, 1Н), 8.41 (6, 1Н, 6= 8.0 Ηζ (о-соирКпд)
351.13 329.09
5, 8,57 5, 10.02
147 148
2,6-дифтор-3-(4-фтор-3-.метил-бензилокси)- 2,6-дифтор-3-(5-метил-бензотиазол-2-
бензамид ил мето кси)-бензам ид
Ч“Нг Р сомн2
у../ /Вг но-/у~р
НЭС Р. СОК’Нг -
Р. соын2
О-4 /)-~Е Г.-у у? V# у/
нгс Ύνν°Ч_/р и/
4-бром-метил-1 -фтор-2 -метил-бензол 2-бром-могил-5-метил-бензотиазол
0.203 г, 1 ммол; 2 мл: 0.173 г. 1 ммол; 0.483 г. 0.06 г, 0.247 ммол ; 2 мл; 0.0428 г, 0.247
3 5 ммол ммол ; 0.119 г. 0.866 ммол
кому), темп, всю ночь 25 °С, 24 ч
30:70 35:65
0.0973 г, 33%, белый 0.023 г. 27%, желтый
δ 2.24 (8, ЗН), 5.10 (δ, 2Н), 7.06 (61, 1Н, 6=8.8 δ 2.46 (5, ЗН), 5.67 (δ, 2Н), 7.10 (61, 6=8.4 Ηζ
Ηζ (о-соирИпд), 6=1.6 Ηζ (/п-соирНпд), 7.15 (1, (о-соирНпд), 7.30 (6,1Н, 6=8.0 Ηζ (о-
1Н, 6=8.4 Ηζ (о-соирВлд), 7.26-7.31 (т, 2Н), соирВпд), 7.37 (61, 1Н, 6= 5.2Ηζ, 6=9.2 Ηζ),
7.36 (6,1Н, 6=7.6 Ηζ (о-соир|!пд), 7.84 (Ьгоаб з, 7.83 (δ, 1 Η), 7.88 (Ьгоаб з, ΙΗ), 8.00 (6, 1Н,
1Н), 8.12 (Ьгоаб з, 1Н) 6= 8.4 Ηζ (ο-соирНпд), 8.17 (Ьгоаб з, 1Н)
296.11 335.09
С 5, 15.53 5, 15.29
- 41 015198
I 149 150
\ 2,6-дифтор-3-(5-стирил-[ 1,2,4]оксадиазол-3- 2,6-дифтор-3-(5-тиофен-3-ил-|1.2,4)-
ι илметокси)-бензамид оксадиазол- 3 - илметокс и (-бензамид
К ΟΟΝΗ, VΖ р сомнг
ч Л-ы но~\-/.......р η-Ν Вг γ —/ но—с Г—г
Ν%χΒΓ
Ρ СС-ΝΗ,
/ >........-λ ,°-Ν Ρ / ν_________Λ Й χ--' „СОШ, ?А Л'Ч
''Χ' ψ
3-бром-мети л-5-стирил-[ 1,2,4]оксадиазол 3-бром-метил-5-тиофен-3-ил-|1,2,4[оксадиазол
0.265 г, 1.0 ммол 2 мл; 0.173 г, 1.0 ммол ; 0.483 г 0,245 г, 1.0 ммол ; 2 мл ; 0,173 г, 1,0 ммол ;
3.5 ммол 0.483 г, 3.5 ммол
25 СС,24 ч 25 °С, 24 ч
40:60 30:70
0.089 г, 25%, белый 0.067 г, 20%, белый
δ 5.41 (5, 2Н), 7.11 (ей, 1Н, 0=8.4 Ηζ (осоирКпд), 7.35-7.47 (т, 5Н), 7.78- 7.03 (т, 4Н), 8.16 (Ьгоай 5, 1Н) 5 5.43 (δ, 2Н), 7.11 (СЙ, 1Н, 0=8.8 Ηζ (ОсоирОпд), 7.38 (ей, 0=5.2 Ηζ, 0= 9.2 Ηζ), 7.70 (ά, 1 Η, 0= 5.2 Ηζ), 7.85-7.87 (т, 2Η). 8.15 (Ьгоай 5, 1 Η) 8,64 β, 1 Η, 0=1.2)
358.14 338.08
5, 9.2 5, 8.66
151 152
3-(5-бром-хинолии-2-илметокси)-2.б-дифтор бензамид 2,6-дифтор-3-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол- 2-илметоксн)-бензамид
) 8г Г рОМН2 но-о.......\ Р соын2 >< νγ,ο Η0Λ А“р
»-Ζί>γ * л н сомн2 Ν4
Вг
5-бром-2-бром-метил-хинолин 2-бром-метил-5-тиофен-2-ил- [1.3,4] оксадиазол
0.300 г, 1.0 ммол ; 1.5 мл; 0.173 г. 1.0 ммол ; 0.483 г, 3.5 ммол 0.245 г, 1.0 ммол ; 2 мл; 0.173 г, 1.0 ммол ; 0.483 г, 3.5 ммол
комн, темп, всю ночь комн. темп, всю ночь
35:65 30:70
0,086 г, 22%, белый 0.0842 г, 25%, иепр. белый
δ 5.50 (5, 2Н), 7.06 (ей, 1Н, 0=8.4 Ηζ (осоирНпд), 7.30-7.31 (гл, 1Н), 7.73 (ί, 1Н, 0= 8.0 Ηζ), 7.83 (8, 1 Η, 0=8.8Ηζ (о-соирИпд), 7.87 (Ьгоай 8, 1Н), 7.99 (6, 1 Н, 0=7.6 Ηζ (осоирйпд), 8.06 (б, 1Н, 0= 8.8Ηζ (о-соирНпд), 8.16 (ЬгоаР 5, 1Н), 8.60 (ά, 1Н, 0= 8.8 Ηζ (осоирПпд) δ 5.55 (δ, 2Н), 7.14 (СЙ, 1Н. 0=9.2 Ηζ (0соирПпд), 7.31 (йр, 1Н, 0=4.8 Ηζ), 7.43 (άί, 1Н, 0=9.2 Ηζ, 0= 5.2 Ηζ), 7.86 (ей, 1Н, 0= 4.8 Ηζ), 7.88 (Ьгоад δ, 1Н), 7.99 (О, 1Н, 0= 5.2 Ηζ), 8.15 (Ьгоай 5, 1Н)
393.01 338.1
5, 15.70 5, 8.95
- 42 015198
153 154
2,6-дифтор-3-(3-тио(|)ен-2-ил-[1,2,4]оксадиазап-5- 3-(3-бензилокси-бензилоксн)-2,6-дифтор-
и л метокс и) -бензамид бензамид
/Ί1
Вг II Ч-2 ίίΥ л Λ Л ХХч. .Вг ----------
— '•(У' +>
У л
ζ-., Г. ΟΟΝΗ, з-'Ά-ν о·......С д-р Τί _/ V/ Ν'Ο ч,.*Ач„ ~ г
5-бром-метил-3-тиофен-2-ил-[1.2,4]оксадиазол 3-бензилокси-бензилбромил
0.245 г.1.0 ммол: 2 мл; 0.173 г,1,0 ммол ; 0,276 г, 1.0 ммол ; 2мл; 0.173 г,1.0 ммол ;
0.483 г, 3.5 ммол 0.483 г, 3.5 ммол
25 “С. 24 ч 25 °С, 24 ч
50:50 45:55
0.045 г 13%, желтый 0.035 г, 10%, непр. белый
о 5.67 (5. 2Н), 7.13 (61, 1Н, 4=8.8 Ηζ (осоирГшд), 4=1.6 Ηζ (т-соирПпд), 7.28 (66, 1Н, δ 5.10 (ε, 2Н), 5.15 (ε, 2Н), 6.98-7.09 (т, 4И),
4=4.0 Ηζ (о-соирНпд), 7.38 (61, 1Н 4=9.2 Ηζ (о- 7.22-7.28 (т, ЗН), 7.39 (ί, 2 Н, 4= 7.2, (о-
соирПпд, 5.2 Ηζ), 7.83 (66, 1Н, 4=3.6 Ηζ (о- соирПпд), 7.37 (6, 2Н, 4= 7.2 (о-соирПпд).
соирПпд), 7.91 (Ьгоаб з, 1Н), 7.92 (ε, 1Н), 8.18 7.85 (Ьгоаб з, 1Н), 8.13 (Ьгоаб з, 1Н)
(Ьгоаб 8, 1Н)
338.13 370.17
, 5, 9.26 5, 10.18
156 157
3-(6-хлор-тиазол[5,4-с]пиридин-2-ил-,метокси)- 2,6-дифтор-бензамид 2,6-дг|фтор-3-[5-(2-гидрокси-фенил) бензотиа зол-2-ил-метокси]-бензамид
Р. соин2 он
νΑΑ ,Вг В ! /У _________________ Ал -5 Вг I* Л он γρ учонн,
С1 N
........................ ..........
Р ΟΟΝΗ, СГ ...........7 /ЧА.....1 Г СОМА И ί * *
2-бром-метил-6-хлор-тназол|'5,4-с]пиридин 2-(2-бром-метил-бензотиазол-5-ил)-фенол
0.050 г, 0.189 ммол ; 5 мл; 0.0328г, 0.189 ммол ; 0.0916 г. 0.663 ммол 0.036 г, 0.1 ммол ; 5 мл; 0.020 г, 0.11 ммол ; 0.030 г, 0.385 ммол
25 ®С всю ночь 25 СС, всю ночь
50:50 50:50
0.012 г, 18%, желтый 0.005 г. 10.0 %, желтый
δ 5.78 (ε, 2Н), 7,12 (61. 1Н, 4=8.8 Ηζ (осоирПпд), 7.38-7.44 (т, 1Н), 7.91 (Ьгоаб з, 1Н), 8.20 (Ьгоаб ε, 2Н), 9.25 (з, 1Н) δ 5.71 (е, 2Н), 6.91 (1, 1 К, 4= 5.6 Ηζ), 6.97 (6,1Н, 4= 8.4 Ηζ (о-соирНпд), 7.11 (61, 1Н, 4=9.2 Ηζ (о-соирНпд), 7.20 (1. 1Н, 4=7.6 Ηζ), 7.35 (6,1 Н, 4= 8.8 Ηζ (о-соирНпд), 7.39-7.43 (т, 1Н), 7.64 (6,1Н, 4=8.8 Ηζ (о-соирПпд), 7.89 (Ьгоаб з, 1Н), 8.13 (6, 2Н, 4= 8.4 Ηζ), 8.18 (Ьгоаб з, 1Н)
355.9 413.01
5, 1.5.25 5, 15.22
- 43 015198
г 158 159
3-[5-бром-4-(4-метокси-фенил)-тиазол-2-ил-метокси]- 3-[5-бром-4-(4-хлор-фенил)-тиазол-2-ил-метокси]-
2,6-дифтор-бензамид 2,6-дифтор-бензамид
За 5 Вг ВК Г3. Вг [| $---' ........
ίί 1 1! .................. но-0-р у Д РСОИН2
ΜθΟ'
Вг\„. 5 р-<л \~Р ; ζα/ν р οονη, ! ,1. Л * МесТ 'ζ и у^Уг р сомн2
Уу а
[ 5-бром-2-бром-метил-4-(4-метокси-фенил)- 5-бром-2-бром-метил-4-(4-хлор-феиил)-тиазал
ΐ тиазол
| 1.1 г, 3.0 ммол ; 10мл; 0.524 г.3.0 ммол ; 1.46г, 0.3511 г, 0.950 ммол; 10 мл; 0.203 г, 1.1
ί 10.2 ммол ммол ; 0,570 г, 4.1 ммол
: 25 °С. пето ночь 25 “С, всю ночь ί
: 35.65 35:65
| 0.140 г, 10%, непр. белый 0.280 г,60%, желтый |
δ 3.81 (8, ЗН), 5.54 (5, 2Н), 7.06 (0, 2Н, 3=8.4 Ηζ δ 5.55 (ε, 2Н), 7.13 (81, 1 Η, 3=8.8 Ηζ (о- !
(о-соирНпд), 7.12 (81, 1Н, 3=9.2 Ηζ (о-соирИпд), соирНпд), 7.40 (81, 1Н, 3=9.2 Ηζ (σ-соирНпд),
7.40 (сП, 1Н, 3=9.2 Ηζ (о-соирИлд), 7.84 (ά, 2Н, 7.59 (8, 2Н, 3=8.4 Ηζ (о-соирИпд), 7.91 (8,
3=8.8 Ηζ (о-соирПпд), 7.89 (Ьгоа8 5, 1Н), 8.16 2Η, 3=8.4 Ηζ (о-соирНпд), 7.89 (δ, 1 Η), 8.16
(Ьгоаб 5, 1Н) (Ьгоай δ, Ί Η)
455.08 & 457.07 459.05,461.05
5, 10.49 5, 11.26
161 162
2,6-лифтор-3-(3-пиррол-1-ил-бензилокси)-бензамид 2.6-дифтор-3-(3-фенокси-бензилокси)-бензамид
Р Ρ. ΟΟΝΗ,
гГ 'Ά но. А. тмн„
МА* и; у (ί Г 'Ίί но—4 ))—г < ,-4% Α ,Βγ . .. АЗ.....
-.............................
ΖΝαΛζΟ./у°у СХ0Х\^ОуД^сомн2 ЧАх-р
1 -(3-бром-метил-фенил)-1 Н-пиррол 3-фенокси-бензил -бромид
0.235 г, 1.0 ммол ; 5 мл; 0.173 г,1.0 ммол ; 0.263 г, 1.0 ммол ; 5 мл; 0.173 г. 1,0 ммол ;
0.483 г, 3,5 ммол 0.483 г, 3.5 ммол
25 °С, всю ночь 25 °С, «сю ночь
35:65 ‘ ‘ 35:65
0.Ϊ20 г, 35%, белый 0.105 г, 31%, белый
δ 5.23 (δ. 2Н), 6.28 (1, 2Н, 3=2.0, Ηζ (т- δ 5.17 (δ, 2Н), 6.96-7.05 (т, ЗН), 7.07 (8, 2Н,
соирНпд), 7.07 (81, 1Н), 7.30 (8, 2Н, 3= 8.0, (о- 3=8.0 Ηζ), 7.16 (ί, 1 Η, 3=7.6 Ηζ (о-соирКпд),
соирИпд), 7.37 (1, 2Н, 3= 2.0 Ηζ (гп-соирНпд), 7.20 (8, 1 Η, 3=7.6 Ηζ (о-соирНпд), 7.25 (81,
7.48 (ί, 1Н, 3= 8.0 Ηζ (о-соирНпд), 7.56 (0, 1Н, 1 Η, 3=9.2 Ηζ (о-соирНпд), 3=5.2 Ηζ), 7.38-
3= 9,2 Ηζ (о-соирПпд), 7.66 (5, 1Н), 7.85 (Ьгоа8 7.43 (т, 3 Η), 7.85 (ЬгааО δ, 1 Η), 8.13 (ЬгоаО
δ, 1Н), 8.13 (ЬгоаЗ δ, 1Н) 8, 1Η)
329.08 356.09
5, 9.90 5, 10.29
- 44 015198 ____________163
2,6-дифтор-3-(5-фенил-изоксахол-3илметокси)-бензамид
ΪΙ7-../',·, Η,ΝΟοΧοΗ м ~ Ах
4-бром-метил-2-тиофен-2-ил-тиазол
0.260 г, 1 ммол; 5 мл; 0.173 г,1 ммол; 0.483 г, ____ 3,5 ммол_________ ____ ____25 °С, всю ночь __________ .............................................~ ~ 35:65 ~ ...... __ __6,105 г, 30%, белый ,_____________ δ 5.25 (5, ЗН)?7.09 (1, 2Н,1=8.4 Ηζ (о-соирПпд), 7.16-7.18 (гл, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.68 (ά, 1Н, 4=3.6 Ηζ (о-соирГтд), 7.74 (ά, 1Н, 4=4.8 Ηζ (осоирНпд), 7435 (Ьгоад 5, 1Н), 8.13 (Ьгоас! 5, 1Н)
..................................... ................ 353.08__________________ ..... 5.02
Пример 100. 3-[4-(2-бром-5-метоксифенил)тиазол-2-ил-метокси]-2,6-дифторбензамид
К раствору 3-[5-бром-4-(2-бром-5-метоксифенил)тиазол-2-илметокси]-2,6-дифторбензамида (0,06 г, 0,0001 мол) в 6 мл уксусной кислоты добавляли цинк (0,06 г, 0,0001 мол). Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционной смеси давали нагреться до 25°С. Затем ее фильтровали через слой целита, продукт осаждали путем добавления воды к фильтрату. Продукт белого цвета отфильтровывали и высушивали (0,006 г, 12%).
1Н ΝΜΚ (ΏΜ8Ο, 400 ΜΗζ), 3,79 (з, 3Н), 5,59 (з, 2Н), 6,94 (йй, Ш, I = 8,8 Ηζ (о-соир1ш§), I = 4,0 Ηζ), 7,09-7,15 (т, 1Н), 7,27 (й, 1Н, I = 4,0 Ηζ), 7,40-7,43 (т, 1Н), 7,63 (й, 1Н, I = 8,8 Ηζ (о-соир1тд), 7,89 (Ъгоай 8, 1Н), 8,11 (δ, 1Н), 8,18 (з, 1Н); Μ8 Е8+ (455,08 и 457,08). НРЬС (метод 5) Κΐ = 10,21 мин.
Пример 118. 2,6-дифтор-3-[4-(4-метоксифенил)-5-пропилтиазол-2-илметокси]бензамид
К раствору 3-[5-аллил-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илметокси]-2,6-дифторбензамида (0,1 г, 0,02 ммол) в 5 мл безводного метанола добавляли 50 мг сухого Рй-С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении, остаток очищали методом хроматографии на двуокиси кремния (230-400 мк), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (50 : 50), получали целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,02 г, 2 %).
1Н ΝΜΚ (ΏΜ8Ο - й6, 400 ΜΗζ); δ 0,92 (ΐ, 3Н, I = 7,2 Ηζ), 1,63-1,65 (т, 2Η), 2,8 (ΐ, 2Η, I = 7,6 Ηζ (осоир1т§), 3,79 (з, 3Н), 5,47 (з, 2Н), 7,02 (й, 2Н, I = 8,8 Ηζ (о-соир1т§), 7,11 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,53 (й, 2Н, I = 8,8 Ηζ (о-соир1т§), 7,88 (з, 1Н), 8,16 (з, 1Н), 8,38 (й, 1Н, I = 8,4 Ηζ (о-соир1т§); Μ8 Е8+ (419,14). НРЬС (метод 5) Κΐ = 16,58 мин.
Пример 120. 3-5-Аллил-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илметокси]-2,6-дифторбензамид
К раствору 3-[5-бром-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илметокси]-2,6-дифторбензамида (0,1 г, 0,0002 мол) в 5 мл безводного ΏΜΡ добавляли аллилтрибутилолово (0,072 г, 0,0002 мол) и дегазировали реакционную смесь в течение 10 мин. Затем добавляли тетрафенилфосфин палладия (0) (0,025 г, 0,00002 мол). Смесь нагревали при 120°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждали
- 45 015198 до комнатной температуры. Добавляли в нее 100 мл воды и экстрагировали соединение этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным №:8О.| и выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученное соединение очищали методом хроматографии на колонке с двуокисью кремния (230 -400 мк), используя в качестве элюента смесь метанол/ЭСМ (2 : 98), получали целевое соединение в виде твердого продукта коричневого цвета (0,120 г, 60%).
1Н ИМК (ЭМ8О - б6, 400 МШ|; δ 3,79 (з, 3Н), 5,11-5,14 (т, 1Н), 5,16 (з, 1Н), 5,48 (з, 2Н), 5,57 (з, 1Н), 5,99-6,06 (т, 1Н), 7,03 (б, 2Н, I = 8,4 Н (о-соирйпд), 7,11 (б!, 1Н, I = 9,2 Н (о-соирйпд), 7,36-7,42 (т, 1Н), 7,56 (б, 2Н, I = 8,8 Н (о-соирйпд), 7,88 (Ъгоаб з, 1Н), 8,16 (Ъгоаб з, 1Н). М8 Е8+ (417,06). НРЬС (метод 5) К! = 16,96 мин.
Пример 121. 2,6-Дифτор-3-[4-(4-меτоксифенил)-5-ниридин-3-илτиазол-2-илмеτокси]бензамид
К раствору 3-[5-бром-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илметокси]-2,6-дифторбензамида (0,1 г, 0,02 ммол) в смеси ЭМР : Н2О (2 : 1), добавляли 3-пиридинбороновую кислоту (0,054 г, 0,04 ммол), фосфат калия (0,056 г, 0,025 ммол). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин, добавляли дихлор-бис[(трифенилфосфин) палладий (II) (0,023 г, 0,003 ммол) и снова дегазировали в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 120 °С в течение 12 ч в атмосфере азота. Отгоняли ЭМР после охлаждения до комнатной температуры, в реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным №:8О.| и выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученное соединение очищали методом хроматографии на двуокиси кремния (230-400 мк), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (50 : 50), получали целевое соединение желтого цвета (0,050 г, 50%).
1Н NΜК (ЭМ8О - б6, 400 МШ): δ 3,75 (з, 3Н), 5,59 (з, 2Н), 6,92 (б, 2Н, I = 8,8 Н (о-соирйпд), 7,14 (б!, 1Н, I = 9,2 га (о-соирйпд), 7,36 (б, 2Н, I = 8,4 Н (о-соирйпд), 7,45 (б!, 2Н, I = 9,2 Н (о-соирйпд), I = 5,2 га (о-соирйпд), 7,79 (т, 1Н), 7,88 (Ъгоаб з, 1Н), 8,16 (Ъгоаб з, 1Н), 8,53 (б, 1Н, I = 2,0 Н (т-соирйпд), 8,57 (б, 1Н, I = 4,8 га). М8 Е8 + (454,10), НРЬС (метод 5) К! = 15,26 мин.
Пример 123. 3-(5-Бромбензтиазол-2-илметокси)-2,6-дифторбензамид
К раствору 5-бром-2-бромметилбензотиазола (1,1 г, 0,358 ммол) в 5 мл безводного ЭМР добавляли 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид (0,620 г, 0,22 ммол) и карбонат калия (1,73 г, 1,25 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч в атмосфере азота. Добавляли к реакционной смеси воду, соединение осаждалось, его отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром, получая целевое соединение желтого цвета (1,1 г, 76%).
1Н NΜК (ЭМ8О-б6, 400 МШ): δ 5,71 (з, 2Н), 7,11 (б!, 1Н, I = 8,8 га (о-соирйпд), 7,38 -7,39 (т, 1Н), 7,65 (б, 1Н, I = 8,8 га (о-соирйпд), 7,90 (Ъгоаб з, 1Н), 8,13 (б, 1Н, I = 8,8 га (о-соирйпд), 8,18 (з, 1Н), 8,26 (Ъгоаб з, 1Н). М8 Е8 + (400,9), НРЬС (метод 5) К! = 16,57 мин.
Пример 125. 2,6-дифтор-3-[4-(4-метоксифенил)-5-ниридин-2-илтиазол-2-илметокси]бензамид
К раствору 3-[5-бром-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илметокси]-2,6-дифторбензамида (0,1 г, 0,02 ммол) в 5 мл безводного ЭМР добавляли 2-трибутилстаннилниридин (0,081 г, 0,02 ммол) и дегазировали смесь в течение 10 мин. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0) (0,026 г, 0,002 ммол) и снова дегазировали в течение 10 мин, затем нагревали в течение 12 ч при 120°С в атмосфере азота. Затем охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным №:8О.| и выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученное соединение очищали методом хроматографии на двуокиси кремния (230 400 мк), используя в качестве элюента этилацетат и гексан (40 : 60), получали целевое соединение белого цвета (0,120 г, 60%).
1Н NΜК (ЭМ8О-б6, 400 МН) δ 3,80 (з, 3Н), 5,55 (з, 2Н), 6,99 (б, 2Н, I = 8,8 га (о-соирйпд), 7,12 (б!, 1Н, I = 8,8 га (о-соирйпд), 7,23 (б, 1Н, I = 8,0 га (о-соирйпд), 7,29-7,32 (т, 1Н), 7,44 (б, 2Н, I = 8,8 га (о
- 46 015198 соирйпд), 7,62 (т, 1Н), 7,69 (άΐ, 1Н, I = 8,0 Ηζ (о-соир1т§), 7,88 (Ьгоай 8, 1Н), 8,17 (Ьгоай 8, 1Н), 8,60 (ά, 1Н, I = 4,0 Ш). М8 Е8 + (454,18), НРЬС (метод 5) Κΐ = 15,6 мин.
Пример 126. 3-(5-аллилбензотиазол-2-илметокси)-2,6-дифторбензамид
К раствору 3-(5-бромбензтиазол-2-илметокси)-2,6-дифторбензамида (0,1 г, 0,025 мол) в 5 мл безводного ΌΜΡ добавляли аллилтрибутилолово (0,083 г, 0,025 мол) и дегазировали реакционную смесь в течение 10 мин. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0) (0,029 г, 0,0025 мол) и снова дегазировали смесь в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 1 ч в атмосфере азота, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли к смеси воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным Να28Θ4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученное соединение выкристаллизовывалось из смеси этилацетат/гексан, конечный продукт был коричневого цвета (0,050 г, 55%).
1Н ΝΜΚ (ΌΜ8Θ - ά6, 400 МН) δ 3,52 (ά, 2Н, I = 6,4 Ш), 5,07-5,13 (т, 1Н), 5,68 (8, 2Н), 5,98-6,05 (т, 1Н), 7,10 (άΐ, 1Н, I = 8,4 Н (о-соир1т§), 7,31 (ά, 1Н, I = 8,4 Н (о-соир1т§), 7,38 (άΐ, 1Н, I = 9,2 Н (осоир1т§), I = 5,2 Ш), 7,83 (8, 1Н), 7,89 (Ьгоад 8, 1Н), 8,05 (ά, 1Н, I = 8,4 Н (о-соирйпд), 8,17 (Ьгоад 8, 1Н). М8 Е8 + (361,05), НРЬС (метод 5) Κΐ = 16,74 мин.
Пример 127. 2,6-Дифтор-3-[4-(4-метоксифенил)-5-пиридин-4-илтиазол-2-илметокси]бензамид
К раствору 3-[5-бром-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илметокси]-2,6-дифторбензамида (0,2 г, 0,43 ммол) в 5 мл смеси безводный ΌΜΡ : Н2О (2:1) добавляли 4-пиридинбороновую кислоту (0,108 г, 0,87 ммол) и фосфат калия (0,12 г, 0,51 ммол). Затем смесь дегазировали в течение 10 мин, добавляли дихлорбис-[(трифенилфосфин)палладий (II) (0,046 г, 0,06 ммол) и снова дегазировали в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 120 °С в течение 12 ч в атмосфере азота. Отгоняли ΌΜΡ, после охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученное соединение очищали методом хроматографии на двуокиси кремния (230-400 мк), используя в качестве элюента этилацетат и гексан (50:50), получали белое целевое соединение (0,045 г, 49%).
1Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο - ά6, 400 ΜΗ): δ 3,80 (8, 3Н), 5,59 (8, 2Н), 6,94 (ά, 2Н, I = 8,8 Ш (о-соирйпд), 7,14 (άΐ, 1Н), 7,34 (ά, 2Н, I = 6,0 Н (о-соирйпд), 7,38 (ά, 2Н, I = 8,8 Н (о-соирйпд), 7,41-7,45 (т, 1Н), 7,89 (Ь^оаά 8, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 8,60 (άά, 1Н). Μ8 Е8 + (454.12), НРЬС (метод 5) Κΐ =13,55 мин.
Пример 135. 2,6-Дифтор-3-(5-пропилбензтиазол-2-илметокси)бензамид
К раствору 3-(5-аллилбензотиазол-2-илметокси)-2,6-дифторбензамида (0,1 г, 0,27 ммол) в 5 мл безводного метанола добавляли 20 г сухого Ρά-С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь отфильтровывали через слой целлита. Фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении, соединение кристаллизовалось из смеси этилацетат / гексан, получали целевое соединение в виде светло-желтого вещества (0,014 г, 14%).
1Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά6,400 ΜΗ): δ 0,92 (ΐ, 3Н, I = 7,2 Ш), 1,62-1,68 (т, 2Н), 2,71 (2Н, I = 7,2), 5,67 (8, 2Н), 7,12 (άΐ, 1Н, I = 8,8 Н (о-соирйпд) I = 1,6 Ш), 7,32 (ά, 1Н, I = 8,4 Н (о-соирйпд), 7.38 (άΐ, 1Н, I = 9.2 Н (о-соирйпд), I = 5.2 Ш), 7.83 (8, 1Н), 7.89 (Ь^оаά 8, 1Н), 8.01 (ά, 1Н, I = 8,4 Н (о-соирйпд), 8,17 (Ь^оаά 8, 1Н). Μ8 Е8 + (363.08), НРЬС (метод 5) Κΐ= 17,64 мин.
Пример 136. 2,6-Дифтор-3-[5-(3-гидроксифенил)бензотиазол-2-илметокси]бензамид
- 47 015198
К суспензии 2,6-дифтор-3-[5-(3-метоксифенил)бензтиазол-2-илметокси)бензамида (0,14 г, 0,3 ммол) в 15 мл безводного ЭСМ по каплям добавляли трехбромистый бор (0,493 г, 1,9 ммол) при температуре -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч в атмосфере азота. Добавляли к реакционной смеси 5 мл воды при температуре 0°С. Полученное соединение экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Соединение очищали методом хроматографии на колонке с двуокисью кремния (230-400 мк), используя в качестве элюента этилацетат/гексан (40:60), получали целевое соединение желтого цвета (0,020 г, 14 %).
1Н NМΚ (ЭМ8О - ά6, 400 МШ): δ 5,71 (з, 2Н), 6,80 (άά, 1Н, I = 9,6 Н (о-соирйпд), 7,11 (άΐ, 1Н, I = 8,0 4ζ (о-соирйпд), 7,17 (άΐ, 1Н, I = 8,0 Н (о-соирйпд), 7,29 (ΐ, 1Н, I = 8,0 Н (о-соирйпд), 7,39-7,43 (т, 1Н), 7,71 (άά, 1Н, I = 9,6 Ш), 7,89 (ЬгоаН з, 1Н), 8,18-8,22 (т, 2Н). М8 Ε8 + (413,01), НРЬС (метод 5) Κΐ = 14,95 мин.
Пример 140. 2,6-Дифтор-3-[5-(4-гидроксифенил)бензотиазол-2-илметокси]бензамид
2,6-дифтор-3-[5-(4-метоксифенил)бензомиазол-2-илметокси]бензамид (0,095 г, 0,223 ммол) растворяли в 5 мл ЭСМ и охлаждали до температуры -70°С. Добавляли к раствору по каплям ВВг3 (0,1 мл, 0,156 ммол). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем смесь резко охлаждали, добавляя МеОН. Полученную смесь концентрировали и очищали методом хроматографии на колонке, получая белое вещество (0,0025 г, 3 ).
1Н NМΚ (ЭМ8О - ά6, 400 МНг): δ 5,70 (з, 2Н), 6,88 (ά, 1Н, I = 8,4 Нг (о-соирйпд), 7,10 (т, 1Н), 7,41 (т, 2Н), 7,60 (ά, 2Н, I = 8,8 Н (о-соирйпд), 7,71 (ά, 2Н), 7,89 (Ьгоас! з, 1Н), 8,13-8,17 (т, 2Н), 9,62 (ЬгоаН з, 1Н). М8 Ε8 + (413,0).
Пример 141. 3-[5-(2-Аминофенил)бензтиазол-2-илметокси]-2,6-дифторбензамид
К раствору 3-(5-бромбензтиазол-2-илметокси)-2,6- дифторбензамида (0,3 г, 0,755 ммол) в смеси сухой ЭМЕ : Н2О (5 мл : 2,5 мл) добавляли в атмосфере азота и при комнатной температуре фениламин-2бороновую кислоту (0,260 г, 1,5 ммол) и К2СО3 (0,125 г, 0,9 ммол). Затем реакционную смесь дегазировали в течение получаса. К реакционной смеси добавляли дихлор-бис-[(трифенилфосфин)палладий (II) (0,080 г, 0,113 ммол) и снова дегазировали в течение получаса и нагревали смесь при 120°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Отгоняли ЭМЕ, после охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и экстрагировали соединение этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученное соединение очищали методом хроматографии на двуокиси кремния (230-400 мк), используя смесь этилацетат/гексан (50 : 50) в качестве элюента, получали целевое соединение желтого цвета (0,025 г, 8%).
1Н NМΚ (ОМ8О^6, 400 МНг): δ 4,86 (ЬгоаН з, 2Н), 5,71 (з, 2Н), 6,66 (άΐ, 1Н, I = 8,4 Н (о-соирйпд), 6,78 (ά, 1Н, I = 7,2 Н (о-соирйпд), 7,04-7,13 (т, 3Н), 7,37-7,44 (т, 1Н), 7,51 (άά, 1Н, I = 8,4 Н (осоирйпд), I = 1,6 Н (т-соирйпд), 7,89 (Ьгоас! з, 1Н), 8,00 (ЬгоаН з, 1Н), 8,18 (ά, 2Н, I = 4,0 Πζ). М8 Ε8 + (412,16), НРЬС (метод 5), Κΐ = 15,33 мин.
Пример 143. 2,6-Дифтор-3-[5-(3-метоксифенил)бензтиазол-2-илметокси]бензамид
К раствору 3-(5-бромбензтиазол-2-илметокси)-2,6-дифторбензамида (0,300 г, 0,755 ммол) в смеси сухой ЭМЕ : Н2О (5 мл, 2,5 мл) добавляли 3-метоксифенилбороновую кислоту (0,228 г, 1,5 ммол) и К3РО4 (0,190 г, 0,9 ммол) в инертной атмосфере при комнатной температуре и дегазировали в течение получаса. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-[(трифенилфосфин)палладий (II) (0,078 г, 0,075 ммол) и снова дегазировали в течение получаса. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Отгоняли ЭМЕ, после охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным Ж28О4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Соединение очищали методом хроматографии на двуокиси кремния (230-400 мк), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (50 : 50), получая целевое соединение белого цвета (0,140 г, 43%).
- 48 015198 1Н ΝМΚ (ЭМ8О - 06, 400 МШ): δ 3,85 (δ, 3Н), 5,72 (δ, 2Н), 6,97 (ΐ, 1Н, I = 6,8 Ηζ (о-соирйпд), 7,11 (ΐ, 1Н, I = 6,8 Ηζ (о-соирйпд), 7,11 (ΐ, 1Н, I = 8,8 Ηζ, (о-соир1тд), 7,30 (Ьгоад δ, 1Н), 7,34 (ά, 1Н, I = 8,8 Ηζ (οсоирйпд), 7,40 (άά, 2Н, I = 8,0 Ηζ (о-соир1тд), 7,79 (ά, 1Н, I = 8,0 Ηζ (о-соир1тд), 7,90 (Ьгоад δ, 1Н), 8,18 (Ьгоад δ, 1Н), 8,21 (ά, 1Н, I = 8,0 Ηζ). М8 Ε8 + (427,14), НРЬС (метод 5), Κΐ = 16,48 мин.
Пример 155. 2,6-Дифтор-3-[4'-(4-метоксифенил)-[2,5']битиазолил-2'-илметокси)бензамид
К раствору 3-[5-бром-4-(4-метоксифенил)-тиазол-2-илметокси]-2,6-дифторбензамида (0,1 г, 0,2 ммол) в 5 мл безводного ЭМР добавляли 2-трибутилстаннилтиазол (0,071 г, 0,2 ммол) и дегазировали реакционную смесь в течение 10 мин. Затем добавляли тетрафенилфосфинпалладий (0) (0,026 г, 0,2 ммол). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 100 мл воды и экстрагировали соединение этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным №28О4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученное соединение очищали методом хроматографии на двуокиси кремния (230 -400 мк), используя этилацетат/гексан (40 : 60) в качестве элюента, получали целевое соединение в виде желтого вещества (0,003 г, 3%).
1Н ΝМΚ (ПМ8О^6, 400 МНг): δ 3,82 (δ, 3Н), 5,57 (δ, 2Н), 7,06 (ά, 1Н, I = 8,4 Ηζ (о-соирйпд), 7,13 (άΐ, 1Н), 7,39-7,47 (т, 1Н), 7,51 (ά, 2Н, I = 8,4 Ηζ (о-соирйпд), 7,52-7,58 (т, 1Н), 7,59-7,86 (т, 2Н), 7,68 (ά, 1Н, I = 3,2 Ηζ), 7,84 (ά, 1Н, I = 3,2 Ηζ), 7,89 (Ьгоас! δ, 1Н), 8,18 (Ьгоас! δ, 1Н), 9,12 (δ, 1Н). М8 Е8 + (460,01), НРЬС (метод 5), Κΐ = 15,64 мин.
Пример 160. 2,6-Дифтор-3-[3-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)пропокси]бензамид
К раствору 3-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)пропан-1-ола (0,219 г, 1,0 ммол) в 5 мл безводного ЭМР добавляли 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид (0,173 г, 1,0 ммол), РРй3 (0,262 г, 1,0 ммол) и диизопропилазодикарбоксилат (0,202 г, 1,0 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере азота. Затем смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и очищали остаток методом хроматографии на двуокиси кремния (230-400 мк), применяя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (35 : 65), получали целевое соединение белого цвета (0,050 г, 13%).
1Н ΝМΚ (ПМ8О^6, 400 МШ): δ 2,44 (Ьгоас! δ, 3Н), 3,14 (ΐ, 2Н, I = 6,4 Ηζ), 4,35 (ΐ, 2Н, I = 6,4 Ηζ), 7,04 (άΐ, 1Н, I = 9,2 Ηζ (о-соирйпд), 7,22-7,28 (т, 1Н), 7,43-7,49 (т, 3Н), 7,83-7,86 (т, 3Н), 8,10 (δ, 1Н). М8 Е8 + (375,15), НРЬС (метод 5), Κΐ = 10,67 мин.
Пример 164. 2,6-Дифтор-3-[4-(4-метоксифенил)-[5,5']-битиазолил-2-илметокси]бензамид
К раствору 2,6-дифтор-3-[4-(4-метоксифенил)-[5,5']битиазолил-2-илметокси]бензамида (0,100 г, 0,2 ммол) в 5 мл безводного ЭМР добавляли 5-трибутилстаннилтиазол-2-карбоновую кислоту (0,091 г, 0,2 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение ночи. Затем смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и очищали остаток методом хроматографии на двуокиси кремния (230-400 мк), применяя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (35:65), получали целевое соединение белого цвета (0,025 г, 25%).
1Н ΝМΚ ЩМ8О^6, 400 \1Ηζ): δ 7,78 (δ, 3Н), 5,57 (δ, 2Н), 6,97 (ά, 2Н, I = 8,8 Ηζ (о-соирйпд), 7,13 (ΐ, 1Н), 7,44 (ά, I = 8,8 (о-соирйпд, 3Н), 7,89 (Ьгоас! δ, 1Н), 8,05 (δ, 1Н), 8,17 (Ьгоас! δ, 1Н), 9,12 (δ, 1н). М8 Ε8 + (459,94), НРЬС (метод 5), Κΐ = 15,21 мин.
Пример 165. 2-Фтор-3-гексоксибензамид
СеН13Вг К2СО3 —— -1—————
СОЫН2
К раствору 2-фтор-3-гидроксиензамида (0,12 г, 0,774 ммол) в 20 мл ЭМР добавляли 1-бромгексан
- 49 015198 (0Д3 мл, Ц0 ммол) и карбонат калия (0,2г, Ц4 ммол). Смесь перемешивали 4 ч при 90°С. Отгоняли ЭМЕ и реакционную смесь экстрагировали ΕΐОΑс. Полученное сырое соединение очищали методом хроматографии на колонке с двуокисью кремния (230-400 мк), применяя смесь этилацетат/гексан (50 : 50) в качестве элюента, получали целевое соединение (0,05 г, 28%).
Ή NМΚ (ПМ80-Д,, 400 VII Ιζ с Ό20): δ 0,82-0.99 (т, 3Н), ЕЮ-^ (т, 6Η), 1,67-1,71 (т, 2Н), 3,994Д5 (ΐ, 2Н, 1 = 8,9 Ηζ), 7,08-7,24 (т, 2Η). М8 Ε8 + (2М,33), 11РРС (метод 6), Κΐ= ИД5 мин.
Пример ^6. 2-Гидрокси-3-гексоксибензамид
Смесь 2-фтор-3-гексоксибензамида (0,30 г, Ц2 ммол), сульфата меди (0,Ю г, 0,4 мол), меди (0,0^ г, 0,2 ммол) и №0Η (2,5 мл) перемешивали при Ю0°С в течение М ч. После завершения реакции реакционную смесь подкисляли и обрабатывали ΕΐОΑс. Полученное сырое соединение очищали методом хроматографии на колонке с двуокисью кремния (230-400 мк), применяя в качестве элюента смесь этилацетат / гексан (50 : 50), получали целевое соединение желтого цвета (0Д5 г, 50%).
ΉNМΚ (ПМ80-Д,, 400 VII Ιζ с Ό20): δ 3,9 (8, 3Н), 7Д-7Д8 (т, 2Н), 7,3-7,58 (т, Ш). М8 Ε8 + (229,0 М + 2Η аддукт), 11РРС (метод 7), Κΐ = ||,16 мин.
Пример ^7. Синтез 3-фтор-5-гексилоксибензамида хЬ №ΝΟ2
НВЕд
Н2М' 'СОК1Н2 соын2
К раствору 3- амино-5- гексилокси -бензамида (0,9 г, 3,8 ммол) в тетрафторборной кислоте (20 мл) при 0°С добавляли раствор нитрита натрия (0,3 мг, 4,6 ммол) в воде (5 мл) и перемешивали в течение I ч. Затем давали смеси нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение I ч и затем нагревали при 60°С в течение 2 ч. Подщелачивали смесь до рН М насыщенным раствором №0Η и экстрагировали соединение дихлорметаном (3 х 30 мл). Растворитель выпаривали, получали сырой продукт, очищали его методом хроматографии на силикагеле (230-400 меш), применяя в качестве элюента дихлорметан (выход Ю0 мг, П%).
ΉNМΚ (ЭМ80 - ά6, 400 ΧΙΙΙζ с Ό20): δ 0,88 (ΐ, I = 7,2 Ηζ, 3Н), Ц32 (т, 2Η), 1,41 (т, 4Η), Ц72 (т, 2Η), 4,0 (ΐ, I = 7,2 Ηζ, 2Η), 6,97 (т, Ш), 7,22 (т, Ш), 7,28 (т, Ш), 7,52 (δί 8, Ш), 8,03 (Ьг 8, Ш). М8 Ε8 + (238,0, 239,0), 11РЕС (метод 7), Κΐ Н Ц34 мин.
Пример ^8. Синтез 3-пиразол-ил-метокси)бензамида
Метиловый эфир 3-(пиразол-1-илметокси)бензойной кислоты (250 мг, экв) помещали в автоклав вместе с 5 мл водного раствора аммиака, нагревали при П0°С в течение ч. Затем реакционную массу выливали в воду (25 мл), обрабатывали дихлорметаном (25 мл х 4). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением сырого вещества. Этот продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (230-400 меш), применяя в качестве элюент 80% ΕΐОΑс-^СМ. Чистый продукт представлял собой порошок (50 мг, ^%).
Ή NМΚ (ПМ80-Д,, 400 VII Ιζ с Ό20): δ 6Д2 (8, 2Н), 6,33 (т, Ш), 7,25 (т, Ш), 7,37 (т, Ш), 7^ (т, Ш), 7^ (т, Ш), 7,56 (т, 2Η), 7,95 (Ьг 8, Ш), 7,99 (т, Ш). М8 Ε8 + (2^,0, 235,0 аддукт аммония), НРРС (метод 7), Κΐ = 9,08 мин.
Пример ^9. 3-[(2-Метилциклопропил)метокси]бензамид
О^ынг | ι .
Это соединение получали по методу С, схема 3. Выход 27%, т.пл. = ΗР^С-М8 (метод I):
т/ζ 206 [М + Н]+, Κΐ = 3,47 мин.
- 50 015198
Пример 170. 3-[(5-Метил-3-пиридинил)метокси] бензамид
Ν-бромсукцинимид (2,13 г, 12 ммол) и затем α,α'-азоизобутиронитрил (16 мг, 0,1 ммол) добавляли к раствору 3,5-лутидина (1,14 мл, 10 ммол) в СС14 (40 мл). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения удаляли путем фильтрации сукцинимид и фильтрат выпаривали до небольшого объема (10 мл). К этому фильтрату добавляли смесь 3-гидроксибензамида (550 мг, 4 ммол) и К2СО3 (830 мг, 6 ммол) в 1)М1; (5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали 24 ч при 60°С. После разбавления СН2С12 (100 мл) раствор промывали раствором №2СО3 (40 мл) и водой (40 мл), сушили (№28О4) и выпаривали досуха при пониженном давлении. Масло коричневого цвета экстрагировали путем растирания с Е!2О (2 х 10 мл) и из экстрактов в Е!2О, осадок фильтровали и промывали пентаном, получали 70 мг (выход 7,2%) желаемого продукта. Т.пл. = 152-154°С, НРБС-М8: т/ζ 243 [М + Н]+, К! = 2,28 мин.
Пример 171. 3-[(3-Бромбензил)окси]бензамид
Это соединение получали по методу В, схема 2. Выход был равен 54%, т.пл. = 129-131°С, НРЬС М8 (метод 1): т/ζ 347 [М + Н + СН3СК|+, К! = 3,99 мин.
Схема 20: (а) водн. КОН, (СН3СО)2О; (Ъ) 3-гидроксибензамид, РРЬ3, ΏΙΆΏ, Е!3Н ТНР, комн.темп.; (с) К2СО3, МеОН, Н2О.
3-(Гидроксиметил)фенилацетат
К перемешиваемому раствору 3-гидроксибензилового спирта (1,0 г, 8 ммол, 1 экв) в 6,4 Ν растворе КОН (1,86 мл, 12 ммол, 1,5 экв) при комнатной температуре добавляли лед (4 г) и затем уксусный ангидрид (0,95 мл, 10 ммол, 1,25 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли воду (50 мл) и перемешивали смесь в течение 30 мин перед экстракцией соединения СН2С12 (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл), сушили (№28О4) и выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученное прозрачное масло очищали методом хроматографии на колонке с двуокисью кремния, элюируя смесью Е!ОАс/гексан (1:2), получали желаемый продукт в виде прозрачного масла (714 мг, выход 54%). НРБС-М8 (метод 1): т/ζ 165 [М - Н]-, К! = 2,52 мин.
Пример 172. 3-[3-(Аминокарбонил)фенокси]метилфенил-ацетат
Л ис о •О. ,сн,
Ύ
О
Это соединение получали по методу С, схема 3. Выход был равен 32%. НРБС-М8 (метод 1): т/ζ 286 [М + Н]+, К! = 3,44 мин.
Пример 173. 3-[(3-Гидроксибензил)окси] бензамид
- 51 015198
нил) фенокси] метилфенилацетата (180 мг, 0,63 ммол, 1 экв) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Смесь подкисляли 10% раствором НС1 до рН 1 и экстрагировали соединение ЕЮАс (2 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (30 мл), сушили (Να28Ο4) и выпаривали досуха при пониженном давлении, получали в остатке прозрачное масло, которое после растирания с Εΐ2Ο отверждалось с получением продукта белого цвета (70 мг, выход 46 %). Т.пл. = 122-123°С, НРЬС-М8 (метод 1): т/ζ 244 [М + Н]+, Κΐ = 2,92 мин.
Схема 21: (а) гексанол, 3 экв. \а11. 100-120 °С; (Ь) 8ОС12, толуол, обр. холод.; (с) водный раствор
Ν^.
(Ь)
3-Хлор-2-(гексилокси)изоникотиновая кислота ск ,он
КК
''сн3
Раствор гидрида натрия (60% в минеральном масле, 600 мг, 15,0 ммол, 3 экв) в гексаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 2,3- дихлоризоникотиновую кислоту (960 мг, 5,0 ммол, 1 экв) и перемешивали полученную смесь при 100 °С в течение 16 ч. Смесь разбав-
ром НС1 до рН 6,0 и экстрагировали соединение ЕЮАс (3 х 80 мл). Объединенные экстракты в ЕЮАс сушили (Мд8О4) и выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток растирали с пентаном, охлаждали при 0°С, отфильтровывали осадок, получали 410 мг белого продукта (выход 32%). По данным 1Н
ΝΜΚ он состоял из примерно 80% целевого продукта, который применяли на следующей стадии без очистки. НРЬС-М8: т/ζ 256 [М-Н]‘, Κΐ = 2,94 мин.
Пример 174. 3-Хлор-2-(гексилокси)изоникотинамид
Это соединение получали из 3-хлор-2-(гексилокси)изоникотиновой кислоты по методу А. Выход составил 85% (сырой), далее соединение очищали методом препаративной ТЬС, т. пл. = 75-77°С, НРЬСМ8: т/ζ 298 [М + Н + СН3С^+, Κΐ = 4,16 мин.
2-Фтор-3-гидроксибензамид
он
Это соединение получали из коммерчески доступного 2- фтор-3-метоксибензамида по методу Н. Выход был равен 82%, т.пл. = 196-197°С, НРЬС- М8 (метод 1): т/ζ 154 [М - Н]‘, Κΐ = 2,24 мин.
Примеры 175-178 (таблица Е)
Соединения по примерам 175-178 получали из 2-фтор-3-гидроксибензамида. Соединения по примерам 175, 176 и 178 получали по методу В, схема 2, а соединение по примеру 177 - по методу С, схема 3.
- 52 015198
Схема 22: (а) Метил-4-бромкротонат, К2СО3, ΌΜΡ, комн. темп.; (Ь) ХаО11, 1РА/Н2О, обр. холод.; (с) н - ВиВг, К2СО3, ΌΜΡ, 50°С; (ά) Н2, 5% ΚΡ/С. ВиОН, комн. темп.
Пример 179. Метил-4-[3-(аминокарбонил)-2,4-дифторфенокси]-2-бутеноат θγΝ%
Это соединение получали из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида по методу В, схема 2. Выход был равен 41%, т.пл. = 122-123°С, НРЬС-Μδ (метод 1): т/ζ 272 [М + Н]+, Κί = 2,80 мин.
4-[3-(аминокарбонил)-2,4-дифторфенокси]-2-бутеновая кислота
Раствор метил-4-[3-(аминокарбонил)-2,4-дифторфенокси]-2-бутеноата (1,25 г, 4,61 ммол, 1 экв) и \аО11 (0,75 г, 18,44 ммол, 4 экв) в изопропаноле (10 мл) и Н2О (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь подкисляли конц. НС1 до рН 1. Белый осадок отфильтровывали и промывали РьО (50 мл), получали 568 мг продукта (выход 48 %), т.пл. = 187-188°С, НРЬС-Μδ (метод 1): т/ζ 258 [М + Н]+, Κί = 0,98 мин. По данным 1Н ΝΜΚ продукт был смесью изомеров Ξ:Ζ
- 53 015198 в отношении (3:2). Водную фазу экстрагировали Еΐ2Ο (2 х 50 мл) и объединенные экстракты высушивали (Νίβ^Ο.ι), выпаривали досуха при пониженном давлении и получали светло-оранжевый продукт, 418 мг, выход 35%, т.пл. = 127-128°С, НРЬС-Μδ (метод 1): т/ζ 258 [М + Н]+, Κΐ = 0,99 мин. По данным 1Н ΝΜΚ продукт являлся смесью изомеров Е : Ζ в отношении (3:40).
Пример 180. Бутил-4-[3-(аминокарбонил) 2,4-дифторфенокси]-2-бутеноат
4-[3-(аминокарбонил)-2,4-дифторфенокси]-2-бутеновую кислоту, смесь изомеров Е : Ζ, (3 : 2), (526 мг, 2 ммол, 1 экв) растворяли в сухом ΏΜΕ (5 мл). Добавляли К2СО3 (850 мг, 6 ммол, 3 экв) и н-бутилбромид (0,23 мл, 2,1 ммол, 1,05 экв) и нагревали реакционную смесь в течение 70 ч при 50°С и в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3 х 40 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (6 х 30 мл), сушили (Μ§8Ο4) и выпаривали досуха при пониженном давлении. Маслянистый остаток очищали методом хроматографии на колонке с двуокисью кремния, элюируя при помощи СН2С12 и МеОН/СН2С12 (1%), получали желаемый продукт (364 мг, выход 57%), т.пл. < 40°С, НРБС-Μδ (метод 1): т/ζ 314 [М + Н]+, Κΐ = 3,88 мин. По данным 1Н ΝΜΚ продукт являлся смесью изомеров Е^ в отношении (5:7). Когда эту реакцию проводили на кислой (3:40) смеси изомеров Е^, полученный продукт представлял собой смесь изомеров Е^ в отношении (1:4).
Пример 181. Бутил-4-[3 -(аминокарбонил)-2,4-дифторфенокси] бутаноат
о
4-[3-(аминокарбонил)-2,4-дифторфенокси]-2-бутеновую кислоту (100 мг, 0,32 ммол) перемешивали с 5% ΚΙι/С (5 мг) в бутаноле (5 мл) в атмосфере Н2 в течение 21 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали СН2С12 (3 х 5 мл). Фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении, получая 88 мг желаемого продукта (выход 87 %), т.пл. = 53-55°С. НРБС-Μδ (метод 1): т/ζ 316 [М + Н]+, Κΐ = 3,49 мин.
Примеры 182-197 (таблица О).
Соединения по примерам 182-197 получали из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида, соединения по примерам 182, 190, 192 и 195 - по методу В, схема 2, и соединения по примерам 183-189, 191, 194 и 196197 - по методу С, схема 3.
- 54 015198
Пример Структура 182 Ο^χΝΗ, аД/ О. _ -л 0 Τι Ху-сн, Ν·...ο- 183 184
Ογί< ργΑγ ίΥ χΝΗ2 у Λ -ο
Выход (%) 11 4 10
т.пл.С’С) 130-132 86-88 ...
НР1С-МЯ
метод Ν, 1, 269, [М+Н Г 1, 254, [Μ+Ι< 1,254, [Μ+Η]4
т/ζ. ион
(мин) 2.84 3.15 3.11
185 186 187 188
Ε Ύ 'Ύ 0.x χΝΗ., - χΐχί ΪΧ . . -°' X СК Χ.ΝΗ., 5 сн3 ОухМН, .ΧΧ.^ χ^ υ у 7 Α.θ
Ί 30 9 17
92-93 155-156 111-112 161-162
1, 268, [Μ+Η]+ 1, 268, [Μ-Η]* 1,284. [Μ+Η]4 1, 270, [Μ+ΗΓ
3.49 3.38 3.73 3.42
189 190 191 192
Ο.χ._.χΝΗ, γ· , χ(χ χρ 'ί'·'' Ά ί 1' Αχ χΑ ΧΛ·Χ χ-χ ,.Χ 0 5-4 η. .ΝΗ_ Υ ' ρ4 Υ/Ρ χ х-ч 0 II у-сн3 νδ ОуХН2 γΑο-ν·\ 1.../ Ο^ΝΗ, Ρ. Υ χΡ ί Ύ иху сн3
8.4 13 8 46
130-132 194-196 175-177 172-174 1
1, 271, [Μ+ΗΓ 1,285, [М+Н]‘ 1, 271, [М+Н? 1,285, (Μ+Η]+ 1
2.37 2.73 2.51 2.85
193 194 195
Οχ. ΛΊΗ, Οχ,ΝΗ, ο^νη2
Чу ‘ ι I
ϊΑχχΛχ х-р Χ,Χ χΧ,Χ Α. χΛ, χ-Ρ РухАхх'Р
I I ν Ο γΥ4 χ ι 1/^Нз ΥΥ ΟΗ3 <ΑογΛ Ν-/ \χίΑχ _ -'Λ\χχ“<5-χΧ^θ^Τ \χ- 0 X/ \у '
49 14 30
172-173 167-168 103-105
ϊ, 285, [Μ+ΐΥ 1, 2.68, [Μ+Η]*
2,80 1,86 3.89
196 197
Οχ. ,.ΝΗ, ΥΛγρ Λ. х^-Ч 0 \/СН5 ΟχχΝΗ, Ργ4Υ
3 57
137-138 201-202
1, 308, [Μ+Η]4 1, 279, [Μ+Η]*
3,51 2,89
- 55 015198
Таблица названий соединений по
182-197
Пример Название соединения
182 2,6- дифтор- 3 - [(5- метил - 3 - изоксазолил) метокси] бензамид
183 2,6- дифтор - 3- (2- фурилметокси) бензамид
184 2,6- дифтор -3- (3- фурилметокси) бензамид
185 2,6 - дифтор - 3 - [(5 - метил - 2 - фурил) метокси] бензамид
186 2,6 - дифтор - 3 - [(4 - метил - 2 - тиенил) метокси] бензамид
187 2,6 - дифтор - 3 - [(4 - метил - 2 - тиенил) метокси] бензамид
188 2,6 - дифтор - 3 - (3 - тиенилметокси) бензамид
189 2,6 - дифтор -3-(1,3- тиазол - 5 - илметокси) бензамид
190 2,6 - дифтор - 3 - [(2 - метил - 1,3 - тиазол - 4 - ил) метокси] бензамид
191 2,6 - дифтор -3-(1,3- тиазол - 2 - илметокси) бензамид
192 2,6 - дифтор - 3 - [(5 - метил - 1,3 - тиазол - 2 - ил) метокси] бензамид
193 2,6 - ди фтор - 3 - [(4 - метил - 1,3 - тиазол - 2 - ил) метокси] бензамид
194 2,6- дифтор- 3- [(1- метил - 1Н - имидазол - 2 - ил) метокси] бензамид
195 2,6- дифтор- 3- [(3- метилбензил)окси] бензамид
196 3 - [(3 - этоксибензил)окси] - 2,6 - дифторбензамид
197 2,6 - дифтор - 3 - [(6 - метил - 2 - пиридинил) метокси] бензамид
Схема 23: (а) н-ВиЫ, Εί2NН, ТНР, (Ь) ШОд, ΜеОН; (с) №ВНд, ΜеОН; (ά) РРР3, ΏΙΑϋ, Εί3Ν, ТНР, комн. темп.
Пример 198. 2,6-Дифтор-3-[(2-метил-4-пиридинил)метокси]бензамид
Су χΝΗ?
Это соединение получали из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида по методу С, схема 3. Требуемый 4гидроксиметил-2-метилпиридин был получен согласно литературному источнику, показанному на схеме 23 (Рауап Ι.Α., 1опез В.Р., Μе1ίζ С. Ν., Те1хе1га 1.1.1г. 8упШез1з, 2002, 483-86. Выход составил 34%, т.пл. = 185-186°С, НРБС-Μδ (метод 1): т/ζ 279 [Μ + Н]+, Κί = 2,50 мин.
Пример 199. 2,6-дифтор-3-([1,3]-оксазол-[4,5-Ь]пиридин-2-илметокси)бензамид
Это соединение получали из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида по методу В, схема 2. Выход был равен 8%, т.пл. = 180-181°С, НРБС-Μδ (метод 1): т/ζ 306 [М + Н]+, Κί = 2,30 мин.
Пример 200. 2,6-Дифтор-3-(2-хинолинилметокси)бензамид
Это соединение получали из 2,6-дифтор-3- гидроксибензамида согласно методу В, схема 2. Выход составил 48%, т.пл. = 216-218°С. НРБС-Μδ (метод 1): т/ζ 315[Μ + Н]+,Ш = 3,43 мин.
Пример 201. 3-(1-Бензотиофен-5-илметокси)-2,6-дифторбензамид
- 56 015198
Это соединение получали 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид по методу В, схема 2. Требуемый 5(хлорметил)-1-бензотиофен получали хлорированием коммерчески доступного 1-бензотиофен-5илметанола тионилхлоридом. Выход был равен 10%, т.пл. = 146-148°С, НРЬС-М8 (метод 1): т/ζ 320 [М + Н]+, К! = 3,95 мин.
Примеры 202-207 (таблица Н).
Соединения по примерам 202-207 были получены из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида по методу С, схема 3.
Пример 202 203 204
Структура Ол .ΝΗ, .-'Ху.. XX V / ΟγΝΗ-, <0АА
Выход (%') 29 9 13
т. пл. (С) НР1С-М8'” метод N. ΓΠ/Ζ, ион 154-156 - 84-86
1, 320, [М+Н]* 1, 304, [М+Н]* 1, 322, [М+Н]+
ЕН (мин) 3.97 2.52 3.73
205 206 207
Αχ X ΐχ,χ ь-γ/ ΟγΝΗ, р А г «кА о-у/ у
23 63 26
149-150 142-143 435-136
1,зз4?>жр 1, 320, [М+НГ ”1?зо4дм+н]+..............
3.88 4.02 3.82
Таблица названий соединений по примерам 202-207
Пример Название соединения
202 3 - (1 - бензотиофен - 3 - илметокси) - 2,6 - дифторбензамид
203 2,6- дифтор -3- (имидазол [1,2 - а] пиридин -2- ил- метокси) бензамид
204 3- (2,3- дигидро -1,4- бензодиоксин -2- илметокси) -2,6дифторбензамид
205 2,6- дифтор -3- [(5- метил- 1- бензотиофен -2-ил) метокси] бензамид
206 3- (1- бензотиофен - 2 - илметокси) - 2,6 - дифторбензамид
207 3- (1- бензофуран - 2 - илметокси) - 2,6 - дифторбензамид
[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]метанол
Пиридин (0,37 мл, 4,72 ммол, 1,5 экв) и затем фторангидрид циануровой кислоты (0,53 мл, 6,3 ммол, 2 экв) добавляли к перемешиваемому раствору коммерчески доступного 5-(трифторметил)-1бензотиофен-2-карбоновой кислоты (776 мг, 3,15 ммол, 1 экв) в СН2С12 (16 мл) в атмосфере азота при температуре от -20 до -10°С. Происходило осаждение циануровой кислоты, при этом степень осаждения возрастала по мере протекания реакции. После перемешивания смеси при температуре от -20 до -10°С в течение 2 ч добавляли ледяную воду вместе со 100 мл СН2С12. Нерастворившиеся твердые частицы отфильтровывали, из фильтрата выделяли органическую фазу, водный слой один раз обрабатывали СН2С12 (50 мл). Объединенные органические слои промывали ледяной водой (50 мл), сушили ^а28О4) и концентрировали при пониженном давлении до небольшого объема (15 мл). Одной порцией добавляли NаВΗ4 (240 мг, 6,3 ммол, 2 экв) и затем по каплям добавляли МеОН (6,5 мл) в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали 1Ν Н28О4 и выпаривали при пониженном давлении растворители. Остаток отбирали в Е!ОАс (80 мл) и воде (80 мл). Органический слой отделяли, а водный
- 57 015198 слой обрабатывали Е!ОАс (2 х 60 мл). Объединенные органические слои промывали 1Ν Н28О4 и рассолом, сушили (№28О4) и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали методом хроматографии на колонке с двуокисью кремния, применяя в качестве элюента Е!ОАс/гексан (градиент 10-20%), получали требуемый продукт белого цвета (400 мг, выход 54,6%). НРЬС-М8 (метод 1) показала один пик с Κΐ = 4,02 мин, но без ионизации.
Пример 208. 2,6-Дифтор-3-[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]метоксибензамид
Это соединение получали из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида и [5-(трифторметил)-1-бензотиофен 2-ил]метанола по методу С, схема 3. Выход составил 3%, т.пл. = 150-152°С. НРЬС-М8 (метод 1): т/ζ 386 [М - Н]-, Κΐ = 4,39 мин.
Примеры 209-217 (таблица Ι).
Соединения по примерам 209-217 получали из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида по методу В, схема 2.
Пример 209 210 211
Структура р·^. А χγ 0 у- ч Р-Дур А-® Оу«и: дн сн3
Выход (%) т.пл. (6С) 37 62 18
138-139 - 172-173
н»| с-М8: метод Ν, т/ζ, ион 1, 305, [М+Н]+ 1, 339, [М+НГ 1, 319, [М+Н]4
К| (мин) 3.28 3.72 ! 3.60
212 ~ ................213....................'.........I............................................~.....214
’γΑ о -А у-’СН, о^мнг оДуР О—// V™/ О
ρ 1 | Л’ ........9^ Н~сн· \/ СИ,,
32 50 14
150451 160-161 153455
1, 319, [М+НГ 1,361, [М+НГ 1,348, [Μ-Н]’
3.60 4.29 3.32
215 | 216 217
| ό^ΝΗ, I
! А руК Έ
}: ί 1.....ΖΑ ! ί = I -Ν О У' X ..... Р 5А А -р
' ' 15 | 25 60
185-186 195-197 223-224
1. 32Ϊ.Ϊм+нГ Г 1,339, [М+нГ 1,389. [М+НГ
3.46 ί 3.67 4.15
- 58 015198
Названия соединений по примерам 209-217
Пример Название соединения
209 3-(1,3- бензоксазол - 2 - илметокси) - 2,6 - дифторбензамид
210 3- [(5 - хлор - 1,3 - бензоксазол - 2 - ил) метокси] - 2,6 - дифторбензамид
211 2,6- дифтор -3- [(6- метил -1,3- бензоксазол -2-ил) - метокси] бензамид
212 2,6 - дифтор -3- [(5- метил -1,3- бензоксазол -2-ил) - метокси] бензамид
213 3- [5- (трет, бутил) -1,3- бензоксазол -2-ил] метокси -2,6дифторбензамид
214 2,6- дифтор -3- [(5- нитро - 1,3 - бензоксазол - 2 - ил) метокси] бензамид
215 3- (1,3- бензотиазол -2- илметокси) -2,6- дифторбензамид
216 2,6- дифтор -3- [(5- фтор -1,3- бензотиазол -2-ил) -метокси] бензамид
217 2,6- дифтор -3 -[5- (трифторметил) -1,3- бензотиазол -2-ил] метоксибензамид
5-Хлор-2-(хлорметил)-1,3-бензотиазол
4-Хлор-2-аминобензотиазол (4,05 г, 25,4 ммол, 1 экв) и 2-хлор-1,1,1-триметоксиэтан (5,0 мл, 37 ммол, 1,45 экв) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растирали с диэтиловым эфиром (10 мл). Отфильтровывали нерастворившееся вещество и промывали Е12О и пентаном, получали 1,54 г (выход 28%) желаемого продукта. Маточник выпаривали досуха, твердый продукт оранжевого цвета растворяли в Е12О (50 мл) и последовательно промывали 1 N НС1 (25 мл), водой (25 мл), 5% раствором ΝαΙ 1СО3 (25 мл) и рассолом (25 мл). Органический слой сушили (Μ§δΟ4) и выпаривали до небольшого объема при пониженном давлении. Осадок отфильтровывали и промывали Е12О и пентаном, получая вторую фракцию желаемого продукта (1,88 г, выход 34%). Общий выход был равен 62%, т.пл. = 102-104°С. НРЬС-Μδ (метод 1): т/ζ 260 [М + Н + СН3С^+, Κ1 = 4,52 мин.
Пример 218-221 (таблица I).
Соединения по примерам 218-221 получали из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида и 5-хлор-2(хлорметил)-1,3-бензотиазола по методу В, схема 2.
ί Пример 218 219
ί Структура уАу А
ΐ Выход (%} 81 67
{ т.пл. ГС) 235-236 204-205
I НРСС-М5:
| метод N. ί т/ζ, ион 1, 355, [М+Н]* 1, 337, [Μ+Η]*
! ΚΙ (мин) 3.89 392
220 221
Ο-, ΧΗ, η. .. сп Α. / Ίΐ' 3 ——с ι | Α
50 35
240-242 2 ϊ 8-220
ϊ, 371, [Μ+Η]4 1, 371, [Μ+ΗΓ
4.02 3,98
- 59 015198
Таблица названий соединений в примерах 218-221
Пример Название соединения
218 3- [(5- хлор -1,3- бензотиазол - 2 - ил) метокси] -2,6- дифторбензамид
219 3- [(5- хлор - 1,3 - бензотиазол - 2 - ил) метокси] -2- фторбензамид
220 6— хлор —3— [(5— хлор —1,3— бензотиазол —2—ил) —метокси] — 2— фторбензамид
221 2- хлор- 3- [(5- хлор -1,3- бензтиазол) -2-ил) -метокси] -6фторбензамид
Схема 24: (а) К2СО3, №1, ΏΜΕ, 60°С; (Ь) конц. Н28О4, Н2О, 40°С.
N
2-[(5-Хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)метокси] изоникотинонитрил
2-Гидрокси-4-цианпиридин (240 мг, 2 ммол, 1 экв) растворяли в ΏΜΕ (6 мл), добавляли К2СО3 (415 мг, 3 ммол, 1,5 экв) и \а! (60 мг, 0,4 ммол, 0,2 экв), перемешивали смесь в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли 5-хлор-2-(хлорметил)-1,3-бензотиазол (436 мг, 2 ммол, 1 экв) и перемешивали реакционную смесь при 60°С в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение ночи. При добавлении воды осаждался продукт коричневого цвета, его отфильтровывали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из СН3С№ Выход был равен 280 мг (46%), т.пл. = 224-227°С, НРБС-Μδ (метод 1): т/ζ 302 [М + Н]+, Κΐ = 3,80 мин. По данным 13^ΝΜΚ этот продукт представлял собой Ν-алкилированное производное (схема 24). Маточники ΏΜΕ-НЮ выпаривали досуха при пониженном давлении и очищали остаток методом хроматографии на колонке с двуокисью кремния, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (градиент 10-100%), получали 45 мг (выход 7,5%) коричневого вещества. НРБС-Μδ (метод 1): т/ζ 302 [М + Н]+, Κΐ = 4,86 мин. По данным 13С-\\1Е этот продукт являлся желаемым О-алкилированным производным (схема 24).
Пример 222. 2-[(5-Хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)метокси]изоникотинамид
2-[(5-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)метокси]изоникотиннитрил (40 мг, 0,13 ммол) растворяли в конц. Н28О4 (0,36 мл) и нагревали раствор при 40°С при энергичном перемешивании. По каплям добавляли воду (50 мг) и перемешивали смесь при 40°С в течение 3 ч. После охлаждения при -5°С быстро добавляли дробленый лед (25 мл) при энергичном перемешивании и перемешивание продолжали еще 2 ч при комнатной температуре. Добавляли раствор аммиака (рН 10) и осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Продукт темно-коричневого цвета очищали методом препаративной ТИС, элюируя ЕЮАс, получали 20 мг (выход 47%) продукта. Т.пл. = 220-222°С, НРБС-Μδ (метод 1): т/ζ 320 [М + Н]+, Κΐ =
- 60 015198
3,76 мин.
Схема 25: (а) КОН, 2-метоксиэтанол:Н2О (1:1); обр.холод.; (Ь) С1СН2С(ОСН3)3; (с) К2СО3,№1,ЭМР,60°С.
(Метод I). Раствор 4-этил-1,3-бензотиазол-2-амина (1,0 г, 5,6 ммол, 1 экв) и КОН (7,4 г, 112,2 ммол, 20 экв) в 2-метоксиэтаноле (9 мл) и воде (9 мл) перемешивали в атмосфере Ν2 с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду (150 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 40 мл). Водную фазу нейтрализовали конц. НС1 и снова экстрагировали соединение СН2С12 (3 х 70 мл). Объединенные нейтральные экстракты промывали водой (2 х 60 мл), сушили (№28О4) и выпаривали досуха при пониженном давлении. Полутвердый остаток желто-зеленого цвета (790 мг) смешивали с 2-хлор-1,1,1-триметоксиэтаном (1,62 г, 10,4 ммол) и перемешивали смесь в атмосфере азота при 60°С в течение 4 ч. Летучие удаляли выпариванием при пониженном давлении и коричневый жидкий остаток очищали методом хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью СН2С12/ гексан (10 и 50%), получали желтую жидкость (406 мг, выход на двух стадиях составил 34%). НРЬС-М8 (метод 1): т/ζ 212 [М + Н]+, Κΐ = 5,00 мин.
Пример 223. 3-[(4-Этил-1,3-бензотиазол-2-ил)метокси]-2,6-дифторбензамид
Это соединение получали из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида и 2-(хлорметил)-4-этил-1,3бензотиазола по методу В, схема 2. Выход составил 17%, т.пл. = 184-186°С, НРЬС-М8 (метод 1): т/ζ 349 [М + Н]+, Κΐ = 4,16 мин.
2-(хлорметил)-6-метокси-1,3-бензотиазол г............(( 1| !
С!
Это соединение получали из коммерчески доступного 6-метокси-1,3-бензотиазол-2-амина по методу I, схема 25. Это соединение применяли без очистки на следующей стадии.
Пример 224. 2,6-Дифтор-3-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)метокси]бензамид
о—снэ
Это соединение получали из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида и 2-(хлорметил)-6-метокси-1,3бензотиазола по методу В, схема 2. Выход составил 19%, т.пл. = 190-192°С, НРЬС-М8 (метод 1): т/ζ 351 [М + Н]+, Κΐ = 3,50 мин.
Схема 26: (а) ВгСН2СН К2СО3, №1, ЭМР, 60°С; (Ь) КОН, 2-метоксиэтанол : Н2О (1 : 1), обр. холод.
- 61 015198
Пример 225. 3-(Цианометокси)-2,6-дифторбензамид
Это соединение получали из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида по методу В, схема 2. Выход был равен 86%, т.пл. = 122-123°С. НРЬС-Μδ (метод 1): т/ζ 213 [М + Н]+,Ш= 1,97 мин.
Пример 226. 3-[(4-Хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)метокси]-2,6-дифторбензамид
(Метод К). Раствор КОН (15,15 г, 270 ммол, 20 экв) в IΤΟ (25 мл) добавляли к раствору 4-хлор-1,3бензотиазол-2-амина (2,5 г, 13,5 ммол, 1 экв) в 2-метоксиэтаноле (25 мл) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (200 мл), подкисляли 5 Ν раствором НС1 до рН 4 и экстрагировали соединение СН2С12 (3 х150 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили (Να28Ο4) и концентрировали при пониженном давлении досуха, получая 1,5 г продукта (выход 70%). Этот сырой продукт (167 г, около 1,05 ммол) смешивали с 3-(цианметокси)-2,6-дифторбензамидом (150 мг, 0,7 ммол) и перемешивали смесь при 120°С в предварительно нагретой масляной бане в атмосфере азота в течение 2 ч. Добавляли этиловый спирт (2 мл) и смесь нагревали еще 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердый продукт отфильтровывали, промывали ЕЮН и перекристаллизовывали из смеси ЕЮАс/ пентан, получая желаемый продукт бледно-желтого цвета (62 мг, 25% на второй стадии). НРЬС-Μδ (метод 1): т/ζ 355 [М + Н]+, Κΐ = 3,75 мин.
Пример 227. 3-[(6-Хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)метокси]-2,6-дифторбензамид
С1
Это соединение получали из 6-хлор-1,3-бензотиазол-2-амина и 3-(цианметокси)-2,6дифторбензамида по методу К, схема 26. Выход был равен 38% (вторая стадия), т.пл. = 190-191°С, НРЬС-Μδ (метод 1): т/ζ 355 [М + Н]+, Κΐ = 3,85 мин.
Пример 228. 2,6-Дифтор-3-[(4-метил-1,3-бензотиазол-2-ил)метокси]бензамид
Это соединение получали из 4-метил-1,3-бензотиазол-2-амина и 3-(цианметокси)-2,6дифторбензамида по методу К, схема 26. Выход был равен 36% (вторая стадия), т.пл. = 201-202°С, НРЬС-Μδ (метод 1): т/ζ 355 [М + Н]+, Κΐ = 3,79 мин.
- 62 015198
Пример 229. 2,6-Дифтор-3-[(6-метил-1,3-бензотиазол-2-ил)метокси]бензамид
сн3
Это соединение получали из 6-метилЛ,3-бензотиазол-2-амина и 3-(цианметокси)-2,6 дифторбензамида по методу К, схема 26. Выход был равен П% (вторая стадия). 11РРС-М8 (метод I): т/ζ 335 [М + Н]+, Κΐ = 3,70 мин.
Пример 230. 2,6-Дифтор-3-[6-(трифторметокси)-1,3-бензотиазол-2-ил)метокси]бензамид
Это соединение получали из 6-(трифторметокси)-1,3-бензотиазол-2-амина и 3-(цианметокси)-2,6дифторбензамида по методу К, схема 26. Выход был равен 34% (вторая стадия), т.пл. = ^4475^, 11РРС-М8 (метод I): т/ζ 405 [М + Н]+, Κΐ = 4,14 мин.
6-ПропилЛ,3-бензотиазол-2-амин
Раствор вг2 (3,8 мл, 74 ммол, 2 экв) в ледяной АсОН ^5,8 мл) по каплям добавляли при температуре < 25°С к перемешиваемому раствору 4-пропиламина (5,0 г, 37 ммол, I экв) и тиоцианата аммония (5,63 г, 74 ммол, 2 экв) в ледяной АсОН (П0 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, разбавляли Η20 (700 мл) и экстрагировали ΕΐОΑс (2 х 250 мл). Водный слой подщелачивали водным раствором аммиака до рН Ю и экстрагировали ΕΐОΑс (3 х 300 мл).
Объединенные щелочные экстракты промывали Н2О (2 х 200 мл), сушили и выпаривали досуха при пониженном давлении, получая желаемое соединение в виде твердого продукта белого цвета (2,34 г, выход 33%), т.пл. = ^0422^. 11РРС-М8 (метод I): т/ζ ^3 [М + Н]+, Κΐ = 3,92 мин.
Пример 231. 2,6-Дифтор-3-[(6-пропил-1,3-бензотиазол-2-ил)метокси]бензамид
сн3
Это соединение из 6-пропилЛ,3-бензотиазол-2-амина и 3-(цианометокси)-2,6-дифторбензамида по методу К, схема 26. Выход был равен ^% (вторая стадия), т.пл. = Π3Α75°Ο 11РРС-М8 (метод I): т/ζ 363 [М + Н]+, Κΐ = 4,35 мин.
Схема 27: (а) Χ138, α,α'-азоизобутиронитрил, СС14; (Ь) К2С03, ЭМЕ, 60°С; (с) 4-пиридинбороновая кислота, №2С03, Рд(РРй3)4, диоксан.
- 63 015198
5-Бром-2-(бромметил)-1,3-бензотиазол
Ν-бромсукцинимид (4,45 г, 25 ммол, 1,4 экв) и затем α,α'-азоизобутиронитрил (110 мг, 0,7 ммол, 0,04 экв) добавляли к раствору 5-бром-2-метилбензотиазола (4,07 г, 17,85 ммол, 1 экв) в СС14 (110 мл). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения удаляли путем фильтрования сукцинимид и промывали смесь СС14 (100 мл). Фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении, остаток оранжевого цвета очищали методом хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью СН2С12/гексан (20-70% градиент), получали желаемое соединение белого цвета (2,15 г, 39%). Т.пл. = 116-117°С, НРБС-М8 (метод 1): т/ζ 308 [М + Н]+, Κΐ = 4,84 мин. Образовывался также побочный продукт, 5-бром-2-дибромметилбензотиазол (1,40 г, 20%), а также оставался непрореагировавший исходный продукт (0,89 г, 22%).
3-[(5-Бром-1,3-бензотиазол-2-ил)метокси]-2,6-дифторбензамид
Вг
Это соединение получали из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида и 5-бром-2-(бромметил)-1,3бензотиазола по методу В, схема 2. Выход был равен 81%, т.пл. = 244-246°С. НРБС-М8 (метод 1): т/ζ 399, 401 [М + Н]+, Κΐ = 3,98 мин.
Пример 232. 2,6-дифтор-3-[5-(4-пиридинил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метоксибензамид
Смесь 3-[(5-бром-1,3-бензотиазол-2-ил)метокси]-2,6-дифторбензамида (168 мг, 0,42 ммол, 1 экв), 4пиридинбороновой кислоты (98 мг, 0,63 ммол, 1,5 экв) и 2 М водный раствор Να3('Ό3 (0,42 мл, 0,82 ммол, 2 экв) суспендировали в диоксане (3,5 мл), дегазировали смесь и промывали азотом. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (катализатор, 37 мг, 0,031 ммол, 0,075 экв) и нагревали полученную смесь с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой, осадок отфильтровывали и промывали Н2О, 1М8, 1М8 / Εΐ2Ο и Εΐ2Ο. Полученный продукт перекристаллизовывали из С113С\, получали желаемый продукт в виде вещества неправильного белого цвета (47 мг, 28%), т. пл. = 255-258°С. НРБС-М8: т/ζ 398 [М + Н]+, Κΐ = 3,28 мин.
Примеры 233-241 (таблица К).
Соединения по примерам 233-241 получали из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида по методу В, схема 2.
- 64 015198
Пример 233 234 235
Структура ОуМНг ΧΧ'-γΗ 5—7 /Л С( ΟγΝΗ? 'ϊΧν-,ο
Выход (%) 58 25 63
т.пл,(°С) 207-209 198-199 208-210
НРЮ-МЗ: метод Ν, т/Ζ, ИОН 1. 347, [М+Н]+ 1, 382, [М+Н]* 1, 347. [М+Н]+
(мин) 3.96 3.89 3.84
236 237 238
У ΎΥ / \_-СН ν-δ ° Η ν*Ν Υ‘4 ЛЛЛ ЧА0 γ, ό-·/1 Λα
54 6 (только ~75% чистота) 17
222-224 188-189
г ΐ, збО/йнр ~~ 1, 362, [М+Н]* 1, 332, [М+Н]*
4.13 .........................................................3.75 ....................... 3.17
239 240 241
γτ 0 °γΝΗ2 'ΥιΓ ΟγΝΗ3 νχ η '0Η’
60 44 77
177-178 164-165 172-173
ϊ, 332ЛМ+НГ ί 332, [Μ+ΗΓ 1,362, [Μ+Η]*
3.62 3.65 3.76
Таблица названий соединений по примерам 233-241
Пример Название соединения
233 2,6 - дифтор - 3 - [(2 - фенил - 1,3 - тиазол - 4 - ил) метокси] бензамид
234 3- [5- (4- хлорфенил) -1,3,4- тиазол -2-ил] метокси -2,6дифторбензамид
235 2,6 - дифтор - 3 - [(4 - фенил - 1,3 - тиазол - 2 - ил) метокси] бензамид
236 2,6- дифтор -3- [2- (4- метилфенил) -1,3- тиазол -4-ил] - метоксиензамид
237 3 - [(2 - анилин - 1,3 - тиазол - 4 - ил) метокси] - 2,6 - дифторбензамид
238 2,6- дифтор -3- [(5- фенил -1,3,4- оксадиазол -2-ил) метокси] бензамид
239 2,6- дифтор -3- [(5- фенил -1,2,4- оксадиазол -3-ил) -метокси] бензамид
240 2,6- дифтор- 3- [(3- фенил- 1,2,4— оксадиазол- 5-ил) -метокси] бензамид
241 2,6- дифтор -3- [3- (4- метоксифенил) -1,2,4- оксадиазол -5-ил] метоксибензамид
- 65 015198
Пример 242. 2,6-Дифтор-3-[3-(4-гидроксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метоксибензамид
Метод Ь.
Раствор трехбромистого бора (1,0 М в СН2С12, 1,5 ммол, 2 экв) медленно по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии 2,6-дифтор-3-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метоксибензамида (272 мг, 0,75 ммол, 1 экв) в СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и выливали в воду (20 мл). Добавляли СН2С12 (10 мл) и двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Нерастворившийся твердый продукт белого цвета отфильтровывали, промывали водой и ЕьО с получением 170 мг (выход 65%) соединения, т.пл. = 209-210°С, НРЬС-Μδ (метод 1): т/ζ 348 [М + Н]+, Κΐ = 3 мин.
Примеры 243-250 (таблица Ь).
Соединения в примерах 243-250 получали из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида по методу В, схема 2.
Пример 243 244 245
Структура чА^ч I Г г Примера нет ογ», Ύύ О-?4 4—
Выход (%) 38 81
т.пл. (СС) 168-169 173-174
НР1С-М8: методН гп/г, ион 1,398, [М-НГ 1,350, [М+Н]*
(мин) 4.27 3.81
246 2.47 248
ΟγΝΗ, рАч ί-С О-Ν ......' ' Х.Д/ 1| Ι .... сн, /Д-Ч ' ДД х==/ сн3
80 82 80
166-168 169-170 134-135
1, 407, [М+Н+СНзСЫ]* 1,346, [М+Н]* . 1,374, [М+Н]*
4.10 3.98 4.47
249 250
ΟγΝΗ2 Ίί Т < снз ΐ) \__I—сн, к+Л-/Ίη, ' Η Ί ч сн, ч /\ _-/ -
53 33
132-133 141-142
1, 388, [М+Н]* * 1, 360, [М+Н?
4.62 4.24
- 66 015198
Таблица названий соединений по примерам 243-250
Название соединения метоксибензамид дифторбензамид
2,6- дифтор -3- [3- (4- фторфенил) -1,2,4- оксадиазол -5-ил] метоксибензамид метокси) бензамид
2,6- дифтор -3- [3- (4- изопропилфенил) -1,2,4- оксадиазол -5-ил] метоксибензамид
3- [3- (4-хлорфенил) -1,2,4- оксадиазол -5-ил] метокси -2,6дифторбензамид
3- (3- [4- (трет, бутил) фенил] -1,2,4- оксадиазол -5-ил-метокси) -2,6дифторбензамид
2,6- дифтор- 3- (3- трифторметил) фенил] -1,2,4- оксадиазол -5-ил-
2,6- дифтор- 3- [3- (4- метилфенил) -1,2,4- оксадиазол-5-ил] -
3— [3- (4- этилфенил) -1,2.4- оксадиазол -5-ил] метокси -2,6-
Схема 28: (а) (Вос)Ю, ЕТр№, 1)\1АР, ТНР; (Ъ) Κ^Ο3, Να1, ΏΜΡ, комн. темп.; (с) 4 Ν НС1, диоксан, комн. темп.
К раствору 4-[5-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил] анилина (950 мг, 4,53 ммол, 1 экв), ЕТр№ (0,20 мл, 5,44 ммол, 1,2 экв) и диметиламинопиридина (катал. колич.) по частям добавляли Вос ангидрид (1,04 г, 4,75 ммол, 1,05 экв), реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растирали с Еΐ2Ο и удаляли путем фильтрации твердый продукт. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении досуха и очищали остаток методом хроматографии на колонке с двуокисью кремния, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (20%) с получением продукта кремового цвета (780 мг, выход 55%). Степень чистоты составляла около 70% по данным НРЬС-Μδ (метод 1): т/ζ 308 [М -Н]-, Κΐ = 4,72 мин. Этот продукт применяли далее без очистки.
Трет.бутил-№[4-(5-[3-(аминокарбонил)-2,4-дифторфенокси]метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил] карбамат
Это соединение получали из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида и трет.бутил-№-4-[5-(хлорметил)1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенилкарбамата по методу В, схема 2, при комнатной температуре. Выход соста
- 67 015198 вил 42%, т.пл. = 165-166°С. НРЬС-М8 (метод 1): т/ζ 447 [М + Н]+, Κΐ = 4,10 мин.
Пример 251. 3-[3-(4-аминофенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метокси-2,6-дифторбензамида гидрохлорид
Ν-[4-(5-[3 -(аминокарбонил)-2,4-дифторфенокси]метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)фенил]карбамат (3 00 мг, 0,67 ммол, 1 экв) растворяли в 4Ν растворе НС1 в диоксане (7 мл, 28 ммол, 42 экв) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли при пониженном давлении летучие, остаток растирали с сухим Е!2О, образовавшийся твердый продукт фильтровали и промывали сухим ЕьО. Сырой продукт (200 мг) отбирали ЕЮН (2 мл) и растирали с 2 Ν НС1 в растворе в ЕеО (0,3 мл) и сухом Е!2О. Отфильтровывали белый продукт и промывали сухим Е!2О, получая 110 мг желаемого продукта (выход 43%). НРЬС-М8 (метод 1): т/ζ 347 [М + Н - НС1]+, Κΐ = 2,98 мин.
Примеры 252-266 (таблица М).
Соединения по примерам 252, 254-256 и 258-266 получали из 2,6-дифтор-3-гидроксибензамида по методу В, схема 2. Соединения по примерам 253 и 257 получали из 2,6-дифтор-3-[3-(2-метоксифенил)1,2,4-оксадиазол-5-ил]метоксибензамида по методу Ь.
- 68 015198
Пример 252 252а 253
Структура %>н2 1 нас 6^/4==/ Ху у но>-\ О-/ \=~
Выход (%) 60 73 54
т.пл. (°С) 148-149 263-264 164-165
НР1С-М8: методΝ. ΓΤΊ/ζ, ион 1, 346, [М+НГ 1, 362, [М+Н]+ 1, 348, [Μ+ΗΓ
(мин) 3.95 3.45 3.52
254 255 256
ΟγΜΗ2 Ρ-χ. Д χΡ )=> гни θχ-χ^-ΜΗ? ΡΥπ'Γ 7 Ο-·Ν ο^νη2 ρ'γΑγ-ρ О-СД χ /Ч>
56 71 96
173-174 146-148 149-151
ΐ, 366, [М+Н]* 1, 367. [М+Н? ΐ ,’362, [Μ+ήΓ
3.82 4.10 3.75
257 258 259
Ο< ζ-ΝΗ2 αΧτ-Ρ он ΐΐ .! .. °-Ν χνη} Ίο ρΚ ο-ΝΠΧ πΑπ °* * - ]Γ η Ν -0 ' 0 ΓΗ > °~Ν \=4
37 76 62
197-199 155-157 179-180
1,348, [Μ+ΗΓ 1, 400, [Μ+ΗΓ 1,377, [Μ+ΗΓ
3.11 4,23 3,78
260 261 262
°уУ К Α,./ Ίί V <\ !χΧ'Ό-··ΆΝ>-Χ 4 ο-ν γ==α ο^νη2 рУт /=\ СН, Υ~γ/-° °χ СН, Ο^ΝΗ2 Λ- Ή-γΜ ) °-Ν —
64 24 36
155-157 192-194 195-197
1, 400, [Μ+ΗΓ 1,392, [Μ+ΗΓ 1, 333, [М+НТ
3.92 3.43 2.70
- 69 015198
263 264 ’
О.уМНг Ύχ Ο~Ν^ Ο-ζ^)^0Ηί Ο^ΝΗ, % с/
79 30 ~~Ί
137-139 128-130
1, 376, (Μ+Η]+ 1,430, 432, [М+Н?
3.88 4.0
265 266
°γΝΗ> οι ΎΥ <5 ΧΓ ΟγΝΗ, ₽γΥ у
83 47
123-125 88-89
1, 380, [Μ+ΗΪ+ 1, 346, {Μ+Η]4
3.92 3.58
Название соединений по примерам 252-266
Пример Название соединения
252 2,6- дифтор -3- [3- (2- метилфенил) -1,2,4- оксадиазол -5-ил] метоксибензамид
252а 2,6- дифтор -3- [3- (2- метоксифенил) -1,2,4- оксадиазол -5-ил] метоксибензамид
253 2,6- дифтор-3 - [3- (2- гидроксифенил) -1,2,4- оксадиазол -5-ил] метоксибензамид
254 3- [3- (2- хлорфенил) -1,2,4- оксадиазол-5-ил] метокси-2,6дифторбензамид
255 3- [3- (3- хлорфенил) -1,2,4- оксадиазол -5-ил] метокси -2,6дифторбензамид
256 2,6- дифтор -3- [3- (3- метоксифенил) -1,2,4- оксадиазол -5-ил] метоксибензамид
257 2,6- дифтор- 3- [3- (3- гидроксифенил) -1,2,4- оксадиазол-5-ил] метоксибензамид
258 2,6- дифтор -3- (3- [3- (трифторметил)фенил] -1,2,4- оксадиазол -5- ил] метоксибензамид
259 2,6- дифтор -3- [3- (3- нитрофенил) -1,2,4 -оксадиазол -5 -ил]
- 70 015198
метоксибензамид
260 3- [3- (2,6- дихлорфенил) -1,2,4- оксадиазол -5-ил] метокси -2,6дифторбензамид
261 3- [3- (2,4- диметоксифенил) -1,2,4- оксадиазол -5- ил] метокси -2,6дифторбензамид
262 2,6- дифтор -3- [3- (3- пиридинил) -1,2,4- оксадиазол -5-ил] метоксибензамид
263 2,6- дифтор- 3- (3- [(4- метилфенокси)метил] -1,2,4- оксадиазол -5ил] метокси -2,6- дифторбензамид
264 3- (3- [(2,6 - дихлорфенокси) метил] -1,2,4- оксадиазол -5-ил метокси) -2,6- дифторбензамид
265 3- [3- (4- хлорбензил) -1,2,4- оксадиазол -5-ил -метокси) -2,6дифторбензамид
266 3- [(3- бензил -1,2,4- оксадиазол -5-ил) метокси] -2,6дифторбензамид
Схема 29: (а) ΝΗ20Η·ΗΟ, \а011, Εΐ0Η; (Ь) бром-ацетилбромид; (с) К2С03, ОМЕ
Х-- Ε, V - М; Пример 2Б7 X» Н, Р; Пример Й6Й Х“ Г. Υ=ί 01; Пример 269
X” ΟΙ, Ϋ™Ь' Пример 270
4-Хлор-№гидроксибензамид
С1
НО
К раствору 4-хлорбензонитрила (Ю г, 73,0 ммол) в этиловом спирте (250 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (5,03 г, 73,0 ммол) и \а011 (2,90 г, 73,0 ммол). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ч. После завершения реакции ( ГРС мониторинг) смесь концентрировали, добавляли Εΐ0Η и отфильтровывали. Фильтрат выпаривали под вакуумом и применяли далее без очистки (выход сырого продукта ^,0 г, 66%).
5-бромметил-3-(4-Хлорфенил)-[I,2,4]-оксадиазол
Бромацетилбромид (П50 мл, П,58 ммол) добавляли к 4-хлор-Х-гидроксибензамиду (!,0 г, 5,86 ммол) и К2СО3 (3^8 г, 23,44 ммол). Реакционную смесь нагревали при Ю0 °С в течение мин. После завершения реакции ( Г1.С мониторинг) добавляли воду (Ю0 мл) и экстрагировали соединение этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили (Να2804), фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали на силикагеле (60А20 М, ΕΐОΑс-гексан) с получением желаемого продукта в виде вещества белого цвета (0,44 г, 28 %).
Примеры 267-И0 (таблица Ν).
Соединения по примерам 267-270 получали следующим образом. К раствору 5-бромметил-3-(4хлорфенил)-[I,2,4]-оксадиазола (А) в 2 мл безводного ОМЕ добавляли реагент (В) и карбонат калия (С). Смесь перемешивали в течение 24 ч при температуре 25°С в атмосфере азота. Полученную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении, остаток очищали методом хроматографии на двуокиси кремния (230-400 М), применяя смесь этилацетат/гексан (45 : 55) в качестве элюента. Получали желаемое соединение.
- VI 015198
ТаблицаΝ
Пример 267 268
Продукт 3-[3-(4-хлор-фенил)-[ 1,2,4]оксадиазол-5- 5-[3-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]оксадиазол.-5-ил-
ил-метокси]-2-фтор-бензамид метокси]-2-фтор-бензамид
Схема Г\ 74 /М. X А....../ мА^Вг НО .....Р у Р 7 /=\ Ьк.о { ) “Ч-МгХв, 0
реакции XX а.......СУЧ'З
X
1 1 Хн2 X
0*%Н2
Реагент (В) 2-фтор-3-г'идрокси-0еизамид 2-фтор-5-гидрокси-бензамид
Количество 0.03 г, 0.10 ммол', 0.017 г, 0.10 ммол; 0.07 г, 0.25 ммол ; 0.04 г, 0.25 ммол;
А; В; С 0.053 г, 0.35 ммол 0.124 г, 0,90 ммол
Выход 0.019 г, 50%, непр. белый 0.025 г, 27%, белый
Ή ΝΜΚ (ОМ8О- 8а, 400 ΜΗζ) б 5.72 (3. 2Н), 7.17-7.25 (т, 2Н), 7.39*7 7 йЛ /т ·$ и\ Ύ ЙЛ /кг* < .пм щц 11 ι А 1 ·*νν уи, ν мД ι \υι 1Η) Η 8.03 (8, > 8.80 Ηζ, 2Η) δ 5.63 (В, 2Н), 7.23-7.33 (Ш, ЗН). 7.65- Ύ 7¾ /г« ЛМ\ ... Й ЛЙ 7г4 1— й Л Л Ытг V1*! Ч И V·4* ^'·™ ’ ίΧ“1
2Η)
МЗ-Ё5+ 348.07 ' 348.11
НРЬС
метод 8, 16.56
Ν, Ж (мин) 8,16.33
269 ...... “ 270
6-хлор-3-[3-(4-хлор-фснил)-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил- ; метокси]-2-фтор-бензамид 2-хлор-3-[3-(4-хлор-феиил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил- метокси]-6-фтор-бензамид
1 Я ί хХГ2 ί /=\ N -п \ / А α-Ч Х 1 О М7=Х^.Вг НО.. Р , Р ЫН? /X Ло О-Ч οι-Χ Υ Ж О о м'-Х^вг но, а г
с|ХНХо II г οι—ХХх ?
сАА
о 'ΝΗ2 Ά.Η
б-х.лор-2-фтор-З-гидрокси-бензамид 2-хлор-б-фтор-З-гидро кси-бензамид
0.07 г, 0.25 ммол; 0.048 г, 0.25 ммол; 0.124 г, ..... 0.90 ммол 0.070 г, 0.25 ммол ; 0,048 г, 0.25 ммол ; 0,124 г, 0.9 ммол
0 070 г. 71%, белый 0.013 г, 13%, белый
δ 5.74 (5, 2Н), 7.30-7.39 (т, 2Н), 7.67 (б. > 8.40 Ηζ, 2Н), 7.88 (Ьг 5, 1Н), 8.03 (¢1, 3= 8,40 Ηζ, 2Н) и 8.16 (Ьг а, 1Н) δ 5.73 (δ, 2Н), 7.27-7.37 (т, 2Н), 7.65 (ά, 8.40 Ηζ, 2Н), 7.87 (Ыз, 1Н), 8.03 (6, □= 8.40 Нх,2Н) и 8,14 (Ьг 8,1Н)
382.03 382.03
8, 16.53 8,16.48
Схема 30: (а) 2-бензилокситиоацетамид, ОМР; (Ь) ВВг3, ОСМ; (с) РВг3, толуол; (ά) соответствующие фенолы
,Υ
// ο^νη2
\¥=СН, Х=Г, У=Н, Х=С1; Пример 271 \У=СН, Х=Н, Υ=Ρ, Ζ=Ο: Пример 272
М=СН, Х=Г, У=С1, Х=С1; Пример 273
М=СН, Х=С1, Υ=Γ, Ζ=€Ι; Пример 274
УУ=СН, Х=Н, Υ=Η, Ζ=ΟΙ; Пример 275 \¥=СН, Х=Г, Υ=Γ, Ζ=ϋΝ; Пример 276
- 72 015198
2-Бензилоксиметил-4-(4-хлорфенил)тиазол
К раствору 2-бензилокситиоацетамида (3,0 г, 16,57 ммол) в 3 мл ΌΜΕ добавляли 2-бром-1-(4хлорфенил) этанон (3,0 г, 12,87 ммол). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 24 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЕС мониторинг) добавляли воду (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Соединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили (ΝΑ2804), фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали над силикагелем (230-400 М, 2% ЕЮАс-гексан) с получением желаемого продукта (2,0 г, 49%). Этим же общим методом получали соот ветствующее цианопроизводное.
[4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил]метанол
Раствор 2-бензилоксиметил-4-(4-хлорфенил)тиазола (2,0 г, 6,34 ммол) в 25 мл 1)СМ охлаждали до -78°С, затем добавляли ВВг3 (2,38 мг, 25,30 ммол). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при 25°С. После завершения реакции (ТЕС мониторинг) добавляли при 0°С раствор NаΗСΟ3 (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили (№2804), фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали на силикагеле (60-120 М, 40% этилацетат - гексан), получая желаемый продукт (0,8 г, 57%). Этим же общим способом получали соответствующее цианопроизводное.
2-Бромметил-4-(4-хлорфенил)тиазол
К раствору [4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил]метанола (0,80 г, 3,55 ммол) в 10 мл толуола добавляли РВг3 (0,51 мл, 5,33 ммол) и нагревали смесь при 120°С в течение 20 мин в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЕС мониторинг) добавляли воду (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили (ΝΑ2804), фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали на силикагеле (60-120 М, 40% этилацетат-гексан), получая желаемый продукт (0,17 г, 17%). Этим же общим способом получали соответствующее цианопроизводное.
Примеры 271-276 (таблица О).
Соединения по примерам 271-276 получали следующим образом. К раствору реагента (А) в безводном ОМЕ добавляли реагент (В) и карбонат калия (С). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении, остаток очищали методом хроматографии на колонке с двуокисью кремния (60-120 М), применяя этилацетат/ гексан в качестве элюента, получали желаемое соединение.
Таблица О
Пример 271 272
3-[4-(4-хлор-фенил)-тиазол-2-ил-метокси]- 5-[4-(4-хлор-фенил)-тиазол-2-ил-метокси]-
2-фтор-бензамид 2-фтор-бензамид
ΛΑ /=\ АА'Вг \ /Ч
н<Г Λ с,“4 /ΥΪ Вг
Схема -....................—....—
реакции α-Ο-Οί -О
Р А
о*нн.
- 73 015198
Реагент (А) 2-бромметил-4-(4-хлор-фенил)тиазол 2-бромметил-4-(4-хлор-фенил)-тиазол
Реагент (В) 2-фтор-З-гидрокси-бснзамид 2-фтор-5-гидрокси-бешамид
Количество А; В; С; объем ОМЕ 0.070 г, 0.24 ммол : 0.037 г, 0.24 ммол ; 0.116 г, 0.8 ммол ; 2 мл 0.07 г, 0.24 ммол ; 0.037 г. 0.24 ммол : 0.116 г, 0.84 ммол ; 2 мл
Отношение этилацетаттексан 30:70 30:70
Выход 0.035 г, 40%, белый 0.020 г .23%, белый
Ή ΝΜΕ (ОМЗО-бб! 400 ΜΗζ) δ 5.60 (δ, 2Н), 7.20 (гп, 2Н), 7.44 (т, 1Н), 7.53 (б, 4= 8.40 Ηζ. 2Н), 7.66 (Ьг 8, 1Н), 7.79 (Ьг 5, 1Н), 8.0 (6, 4= 8.40 Ηζ, 2Н) и 8.25(3, 1Н) δ 5.52 (ε, 2Н), 7.24 (т, 2Н), 7.33 (т, 1Н), 7.53 (б, 4= 8.40 Ηζ, 2Н), 7.72 (т, 2Н), 8.01 (О, 4= 8.40 Ηζ, 2Н) и 8.25(3, 1Н)
М8-Е5+ 363.22 363.04
НРЬС метод Ν, ΚΙ (мин) 9, 16.91 9, 17.06
273 274
6-хлор-3-[-(4-хлор-фенил)-тиазол-2илметокси]-2-фтор-бензамид 2-хлор-3-[4-(4-хлор-фенил)-тиазол-2илметокси]-б-фтор-бензамид
С1 КХ; ноН 0 ΟΙ--/ \—Ζ Г / \ 0 V......../ 4-8 НО С! г
р' К1
2-бромметил-4-(4-хлор-фенил)-тиазол 2-бромметил-4-(4-хлор-фенил)-тиазол
6-хлор-2-фтор-3-гидрокси-бепзамвд 2-хлор-б-фтор-З-гидрокси-бензамид
0,070 г, 0,24 ммол; 0.045 г, 0.24 ммол! 0.116 г, 0.8 ммол; 2 мл 0.07 г, 0.24 ммол ; 0.045г, 0.24 ммол ) 0.116 г, 0.84 ммол I 2 мл
30:70 30:70
0.017 г, 17%, белый 0.042 г, 43%, белый
3 5.62 (8, 2Н), 7.29-7.32 (гп, 1Н), 7.37-7.41 (т, 1Н), 7.53 б, 4= 8.80 Ηζ, 2Н), 7.86 (Ьг δ, 1Н), 8.0 (6, 4= 8.80 Ηζ, 2Н), 8,14 (Ьг 8, 1Н) и 8.26(5, 1Н) δ 5.60 (δ, 2Н), 7.30 (т, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.53 (б, 4= 8.40 Ηζ, 2Н), 7.86 (Ьг 5, 1Н), 8.0 (б, 4=8.40 Ηζ, 2Н), 8.13 (Ьг 5, 1Н) и 8.24 (δ, 1Н)
396.99 397.20
8, 17.00 8, 16.98
275 276
2-[4 -(4-хлор-фенил)-тиазол-2 -илметокси]изоникотинамид 3-[4-(4-циан-фенил)-тиазол-2-илметокси]- 2,6-дафтор-бензамид
НС/ V Ο^ΝΗ2 7=4/^ ИГ V-У 4-8 НО Р г —ЧД^о Ν р г Р Ο'^ΝΗ,
2-бромметил-4-(4-хлор-фенил)-тиазол 4-(2-бромметил-тиазол-4-ил)-бензонитрил
2-тидрокси-изоникотинамид 2,6-дифтор-З-гидрокси-бензамид
0.10 г, 0.34ммол ; 0.048г , 0.34 ммол ; 0.167 г , 0.12 ммол; 2 мл 0.55г , 1.9 ммол ; 0.34 г, 1.90 ммол ; 0.95 г, 6.92 ммол ; 8 мл
30:70 50:50 Ί
0.027 г, 12%, белый 0.41 г, 56%, белый
й 5.46 (δ, 2Н), 6.63 (т, 1Н), 6.90 (δ, 1Н), 7.51 (б, 4= 8.40 Ηζ, 2Н). 7.70 (Ьг 5, 1Н), 7.98 (т, ЗН) и 8.15 (т, 2Н) δ 5.60 (δ, 2Н), 7.12 (1, 4= 8.80 Ηζ, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.89 (Ьг 8, 1Н), 7.94 (б, 4= 8.40 Ηζ, 2Н), 8.17 (т, ЗН) и 8.48 (ε, 1Н)
346.12 372.07
8, 14.96 8, 15.52
Схема 31: (а) тиоацетамид, ΏΜΕ; (Ь) ΝΒ8, СС14; (с) 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид, К2СО3, ΏΜΕ; (ά) соответствующие бороновые кислоты, условия реакции 8υζυΙ<ί или §И11е; (е) СиСН пиридин.
- 74 015198
2-ОМе. 3-ОМе, 4-ОМе; (Примеры 280-282)
2-ЫНг, 3-М1а, 4~№Нг; (Примеры 283-285)
Н= ;· <1 (Пример286)
Я»Н; Пример 207 (Пример 26Й)
4-(4-Метоксифенил)-2-метилтиазол
Смесь тиоацетамида (16,0 г, 213 ммол) и 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанон (4,0 г, 17,5 ммол) нагревали при 140°С в течение 24 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) добавляли воду (100 мл) и экстрагировали полученное соединение этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали на силикагеле (230-400 М, 1% ЕЮАс-гексан), получая желаемый продукт (2,5 г, 69%).
5-Бром-2-бромметил-4-(4-метоксифенил)тиазол
К раствору 4-(4-метоксифенил)-2-метилтиазола (5,0 г, 23,3 ммол) в СС14 (20 мл) добавляли ΝΒ8 (7,43 г, 41,74 ммол) и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 2 ч в атмосфере азота. После завершения реакции смеси (ТЬС мониторинг) ее выпаривали досуха при пониженном давлении и очищали остаток методом хроматографии на колонке с двуокисью кремния (230-400 М), применяя смесь 1% этилацетата/гексан, для получения желаемого продукта (3,0 г, 34%).
3-[5-Бром-4-(4-метоксифенил)тиазол-ил-метокси]-2,6-дифторбензамид
К раствору 5-бром-2-бромметил-4-(4-метоксифенил)тиазола (0,50 г, 1,37 ммол) в 5 мл безводного ΌΜΡ добавляли 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид (0,23 г, 1,37 ммол) и карбонат калия (0,75 г, 5,43 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь затем выпаривали досуха при пониженном давлении, остаток очищали методом хроматографии на колонке с двуокисью кремния (60-120 М), применяя смесь этилацетат/гексан (30 : 70) в качестве элюента, получая желаемое соединение (0,30 г, 48%).
Примеры 277-287 (таблица Р).
Соединения по примерам 277-287 получали следующим образом. К раствору 3-[5-бром-4-(4метоксифенил)тиазол-2-ил-метокси]-2,6-дифторбензамида (А) в 5 мл безводного ΌΜΡ и воде (2,5 мл) добавляли реагент (В) и фосфат калия (С).
Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин, затем добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин) палладия (II) (реагент Ό). Смесь нагревали при 120°С в течение 12 ч в атмсофере азота. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) добавляли воду (25 мл) и экстрагировали полученное соединение этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой, рассолом, сушили (Να28Ο4) фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали на силикагеле (45% этилацетата-гексан) с получением желаемого соединения.
- 75 015198
Таблица Р
Пример 277 278
Продукт 2.6-дифтор-3-[5-(2-гидрокси-фенил)-4- 2,6-дифтор-3-[5-(3-гидрокси-фенил)-4-
(4-метокси-фенил)-тиазол-2-ил- (4-метокси-фенил)-тиазол-2-ил-
метокси]-бепзамид метокси]-бензамид
Вгх с „ /=\
Схема *Ν У \ .....* щУ (/~νη2 II Д Ут он
реакции _7
1 } ' Р УыН7 1ΡΡΝ Умн3
Реагент (В) 2-гидроксифенил бороновая кислота З-гидроксифенил бороновая кислота
Количество А; В; С; 0 0.20 г, 0.44 ммол; 0.Ϊ2 г, 0.88 ммол; 0.11 г, 0.53 ммол ; 0.046 г, 0.068 ммол 0.20 г, 0.44 ммол ; 0.12 г, 0.88 ммол ; 0.11 г, 0.53 ммол ; 0.046г, 0.068 ммол
Силикагель 60-120 М 60-120 М
Выход 0.005 г, 3%, белый 0.02 г, 10%, белый
Ή ΝΜΚ δ 3.72 (δ, ЗН), 5.54 (ε, 2Н), 6.80 (т, δ 3.75 (ε, ЗН), 5.54 (ε, 2Н), 6.77 (т,
(□Μ5Ο-άβ. 400 ΜΗζ) ЗН), 6.85 (т, 1Н), 7.08-7.23 (т, ЗН), 7.39-7.46 (т, ЗН), 7.88 (Ьг в, 1Н), 8.17 (Ьгз, 1Н) и 9.90 (Ьг 5, 1Н) ЗН), 6.91 (т, 2Н), 7.16 (т, 2Н), 7.45 (т, ЗН), 7.89 (Ьгз, 1Н), 8.17 (Ьгδ, 1Н) и 9.64 (Ьг ε, 1Н)
М8-Е8+ 469.31 469.30
НР1..С метод Ν., Κί (мин) 8,16.04 8, 15.70
- 76 015198
279 280
2,6-ди фтор-3-[5 -(4-ги дрокси-фенил )-4-(4-метокси фенил )-тиазол-2-илмстокси]-бензамид 2,6-дифтор-3-[5-(2-метокси-фенил)-4-(4-мегокси- фенил)-тиазол-2-нлметокси]-бензамид
ВЧ-8 О-Л |ί X % рЖА---.......~ X Г '
Гул / \ *“ 1 Л *· >-ΝΗ?
но (Η ·7~ΝΗ2 х Ν ρ ζ~νη* х0>х^ о
4-гидроксифенил бороновая кислота 2-метоксифенил бороновая кислота
0.20 г, 0.44 ммол ; 0.12 г, 0.88 ммол; 0.11 г, 0.53 ммол ; 0.046 г , 0.068 ммол 0.10 г, 0.20 ммол ; 0.06 г, 0.4Φ ммол; 0.05 г, 0.24 ммол ; 0.021 г, 0.03 ммол
60-120 М 60-120 М
0.02 г, 10%, белый 0.019 г, 18%, белый
δ 3.74 (5. ЗН). 5.52 (5. 2Н), 6.78 (д> 8.40 Ηζ, 2Н), 6.88 (6, 3= 8.40 Ηζ, 2Н), 7.13 (т. ЗН), 7.377.45 (гл, ЗН), 7.89 (Ьг 5, 1Н), 8.17 (Ьг 5, 1Н) и 9.79 (Ьг 5, 1Н) δ 3.70 (5, ЗН), 3.72 (5, ЗН). 5,54 (§, 2Н), 6.85 (й, 3= 8.80 Ηζ, 2Н), 6.95 (т, 1Н), 7.14-7.18 (т. ЗН), 7.36 (д, 3= 8.80 Ηζ, 2Н), 7.44 (т, 2Н), 7.87 (Ьгз, 1Н) и 8.16(ЬГ5, 1Н)
469.29 483.40
8, 15.60 9, 16.85
281 282
2,6-дифтор-3-[5-(3-метокси-фенил)-4-(4-метокси- 2,6-дифтор-3-[5-(4-мстокси-фснил)-4-(4-мстокси-
фенил )-тиазол-2-илметокси]-бензамид фенил )-тиазол-2-илметокси]-бензамид
Вгч с /=\ ΪΧχ
ί Ύ ~Ν ρ
θ'
^с/хД5 о7 2
ОМе Сд. _ /=ч МеО. и ζ ..
Тг-δ ο—ά \ „
ιΑΑΝ =Τ\
(ДЧГ Ν Р \ II 1 г Ανη, хо^\Д О 2 I Α /Г-ΝΗ, χο/χ^ У 2
3-метоксифенил бороновой кислоты 4-метоксифенил бороновой кислоты
0.10 г, 0.20 ммол ; 0.06 г, 0.41 м.мол ; 0.05 г, 0.10 г, 0.20 ммол ; 0.06 г, 0.41 ммол ; 0.05 г,
0.24 ммол ; 0.021 г, 0.03 ммол 0.24 ммол; 0.021 г, 0,03 ммол
60-120 М 60-120 М
0.025 г, 24%, белый 0.018 г, 17%, желтый
δ 3.69 (5, ЗН), 3.75 (а, ЗН), 5.55 (ε. 2Н), 6.89- 6.96 (гп, 5Н), 7.14 (гп, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 7.38- 7.46 (т, ЗН), 7.89 (Ьг ε, 1Н) и 8.17 (Ьгз, 1Н) δ 3.74 (δ, ЗН). 3.77 (ε, ЗН), 5.53 (з, 2Н), 6.90 (д, 3= 8.40 Ηζ. 2Н), 6.97 (б, 1= 8.40 Ηζ, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 7.28 (ά, 3= 8.0 Ηζ, 2Н), 7.39 (д, 3= 8.0 Ηζ, 2Н), 7.44 (т, 1Н), 7.89 (Ьгз. 1Н) и 8.16 (Ьг δ, 1Н)
483.42 483.23
9, 16.97 8, 17.03
- 77 015198
283 284
2,б-дифтор-3-[5-(2-амино-фенил)-4-(4-метокси- 2,6-дифтор-3-[5-(3-амино-фенил)-4-(4-метокси-
фенил )-тиазол-2-илметокси]-бензамид фенил )тиазол-2-ил.метокси]-бснзамид
Вг'¥А οΎΛ . I и·7
.. Г р' г о а
£н2
ν,Α , /=« Г Α° КУНГ
А] Ν ρ/ $~νη2 -·οΧΧ о ‘ ррГр /л ΙΝ Р ^~-ЫН2
2-аминофенил бороновой кислоты З-аминофенил бороновой кислоты
0.10 г, 0.20 ммол ; 0.09 г, 0,54 ммол ; 0.10 г, 0,10 г, 0.20 ммол; 0.07 г, 0.54 ммол ; 0.102
0.48 ммол ; 0.021 г, 0.03 ммол . д, 0,48 ммол; 0.021 г, 0.03 ммол
60-120 М 60-120 М
0.042 г, 41%, светло-желтый 0.015 г, 14%, светло-желтый
б 3.72 (з, ЗН), 4.94 (Ьг з, 2Н), 5.54 (δ, 2Н), 6.57 δ 3.74 (δ, ЗН), 5.25 (Ьг δ, 2Н), 5.53 (5,2Н),
(1, 3= 7.20 Ηζ, 1Н), 6.75 (Й, ΰ= 8.0 Ηζ, 1Н), 6.84 6.44 (гп, 1Н), 6.56 (т, 2Н), 6.89 (т, 2Н), 7.03
(т, 2Н), 7.0 (гп, 1Н), 7.14 (т, 2Н), 7.51 (т, ЗН), (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 7.42 (т, ЗН), 7.88 (Ьг
7.89 (Ьгз, 1Н) и 8.18 (Ьг δ, 1Н) 8,1 Н) и 8.17 (Ьг δ, 1.Н)
468,02 468.03
9, 16.70 9,16.04
285 286
2,6-дифтор-3-[5-(4-амино-феннл)-4-(4-метокси- 3-[5-циклопропил-4-(4-метокси-фенил)-тиазол-
фенил)-тиазол-2-илметокси]-бензамид 2-илметокси]-2,6-дифтор-бензамид
УхЯ— 11 I р >~ынг Ч'О-Х-+ о
АТ А-
н,ыч уд Ч.А, „ /=д Α ι>—® О—г-
. 0 , Р /-ЫНг <Τ'Ά О . 1 Λ р Λ'ΝΗί ''сАХ О 2
4-а.минофенил бороновой кислоты циклопропил бороновой кислоты
0.10 г, 0,20 ммол; 0.07 г, 0,54 ммол; 0.102 г, 0.10 г, 0.20 ммол ; 0.37 г, 0.43 ммол ; 0.05 г,
0,48 ммол ; 0,021 г , 0,03 ммол 0.26 ммол ; 0.021 г, 0.03 ммол
60-120 М 230-400 М
0,01 г, 9%, коричневый 0.01 г, Ю%, белый
δ 3.74 (5. ЗН), 5.42 (Ьг δ, 2Н), 5.50 (δ, 2Н), 6.54 (т, 2Н), 6.89 (д, 3= 8.80 Ηζ, 2Н), 6.99 (Ь, 3= 8.40 Ηζ, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 7.40 (т, ЗН), 7.89 (Ьг 5. 1Н) И 8.17 (Ьгз, 1Н) 6 0.66 (т,2Н), 1.11 (т, 2Н), 2.20 (т, 1Н), 3.80 (5, ЗН), 5.44 (δ, 2Н), 7.02 (т, 2Н), 7.11 (т, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.80 (т, 2Н), 7.88 (Ьг б, 1Н) и 8.16 (Ьгз, 1Н)
468.31 417.11
8, 16.06 9, 17.12
- 78 015198
д.
фенил бороновой кислоты
Пример 288. 2,6-Дифтор-3-[4'-(4-метоксифенил)-[4,5']-битиазолил-2'-ил-метокси]бензамид
А-У°‘
Р
К раствору 3-[5-бром-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил-метокси]-2,6-дифторбензамида (0,20 г, 0,043 ммол) в 5 мл безводного ΏΜΡ добавляли 4-трибутил-станнилтиазол (0,16 г, 0,43 ммол) и дегазировали смесь в течение 10 мин. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладия (О) (0,05 г, 0,043 ммол) и нагревали реакционную смесь при 120°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (25 мл) и экстрагировали полученное соединение этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Να28Ο4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Соединение очищали методом хромотографии на колонке с двуокисью кремния (230-400 М), применяя смесь этилацетат/гексан (40 : 60) в качестве элюента, получая желаемое соединение в виде белого твердого вещества (0,072 г, 36%).
II ΝΜΚ (Ι)Μ8Ο-ά., 400 Μ^): δ 3,80 (8, 3Н), 5,56 (8, 2Н), 7,01 (б, ] = 8,80 Ш, 2Н), 7,13 (т, 1Н), 7,417,50 (т, 4Н), 7,90 (Ъг 8, 1Н), 8,18 (Ъг 8, 1Н) и 9,18 (8, 1Н). Μ8 Е8 + (460,32), НРЬС (метод II), Κΐ = 16,37 мин.
Пример 289. 3-[5-Циан-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил-метокси]-2,6-дифторбензамид
К раствору 3-[5-бром-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил-метокси]-2,6-дифторбензамида (0,20 г, 0,43 ммол) в пиридине (4,0 мл) добавляли СиСN (0,19 г, 2,19 ммол). Реакционную смесь нагревали до 150°С микроволнами в течение 2 ч. После завершения реакции рН доводили до 3-4 при помощи 1Ν раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали на силикагеле (60120 М, 45% этилацетата-гексан), получая желаемый продукт (0,02 г, 11%) в виде вещества коричневого цвета.
1Н ΝΜΚ (ΏΜ8Ο-ά6, 400 Μ№;): δ 3,79 (8, 3Н), 5,67 (8, 2Н), 7,16 (т, 3Н), 7,42 (т, 1Н), 7,88 (Ъг 8, 1Н), 8,03 (ά, I = 8,80 Ш, 2Н) и 8,19 (Ъг 8, 1Н). Μ8 Е8 + (402,07), НРЬС (метод I), Κΐ = 16,60 мин.
Схема 32: (а) Ζη/уксусная кислота; (Ъ) ΒΒ^з/^СΜ
. Схема 3
2,6-Дифтор-3-[4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илметокси]бензамид
К раствору 3-[5-бром-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил-метокси]-2,6-дифторбензамида (2,0 г, 4,37 ммол) в 50 мл уксусной кислоты добавляли цинковую пыль (2,0 г). Реакционную смесь нагревали при
- 79 015198
120°С в течение 1 ч. После завершения реакции (ТЕС мониторинг) добавляли воду (100 мл), рН устанавливали равным 8-9 при помощи раствора ЫаОН и экстрагировали полученное соединение этилацетатом (3 х 150 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили (\а2ЧО4), фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт белого цвета (0,8 г, 50%).
Пример 290. 2,6-Дифтор-3-[4-(4-гидроксифенил)тиазол-2-илметокси]бензамид но
Раствор 2,6-дифтор-3-[4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илметокси]бензамида (0,20 г, 0,53 ммол) в 15 мл □СМ охлаждали до -78°С, затем добавляли ВВг3 (0,2 мл, 2,14 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. После завершения реакции (ТЕС мониторинг) добавляли раствор ХаНСО3 (20 мл) при 0°С и экстрагировали полученное соединение этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили (МьЗО.Е, фильтровали и концентрировали, остаток очищали методом хроматографии на колонке с двуокисью кремния (60-120 М), применяя смесь этилацетат/гексан (50 : 50) в качестве элюента, получали желаемое соединение в виде вещества светло-желтого цвета (0,06 г, 31%).
1Н ΝΜΚ ЩМЗО-б6, 400 МН/): δ 5,55 (8, 2Н), 6,83 (б, I = 8,40 Нг, 2Н), 7,13 (т, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,78 (б, I = 8,80 Нг, 2Н), 7,88 (Ьг 8, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 8,17 (Ьг 8, 1Н) и 9,64 (Ьг 8, 1Н). МЗ ЕЗ + (363.25), НЕЕС (метод I), Κ1 = 14,57 мин.
Схема 33: (а) тиоацетамид; (Ь) ЫВЗ; (с) 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид, К2СО3, ЭМЕ.
4-(2-Метилтиазол-4-ил)бензамид
Соединение было получено путем применения общего метода, который был описан при получении 4-(4-метоксифенил)-2-метилтиазола (схема 31).
4-(5-Бром-2-бромметилтиазол-4-ил)бензонитрил
Соединение было получено путем применения общего метода, который был описан при получении 5-бром-2-бромметил-4-(4-метоксифенил)тиазола (схема 31).
Пример 291. 3-[5-Бром-4-(4-цианофенил)тиазол-2-илметокси]-2,6-дифторбензамид
К раствору 4-(5-бром-2-бромметилтиазол-4-ил)бензонитрила (0,43 г, 1,20 ммол) в 5 мл безводного ЭМЕ добавляли 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид (0,20 г, 1,20 ммол) и карбонат калия (0,58 г, 4,20 ммол). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при температуре 25°С в атмосфере азота. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (60-120 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (30:70) для того, чтобы получить целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,35 г, 66%).
1Н ЫМЯ (ЭМЗО-бб, 400 МН/): δ 5,57 (8, 2Н), 7,13 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,89 (Ьг 8, 1Н), 8,0 (б, I = 8,40 Нг, 2Н), 8,10 (б, I = 8,40 Нг, 2Н) и 8,17 (Ьг 8, 1Н). МЗ ЕЗ + (450,09), НЕЕС (метод I), Κί = 16,127 мин.
- 80 015198
Схема 34: (а) NН2ΟН·НС1, ΝαΟ4, ЕЮН; (Ь) бромацетилбромид; (с) К2О3, ОМЕ.
Трифторметоксифенил-^гидроксибензамид
К раствору 4-трифторметоксибензонитрила (1,0 г, 5,0 ммол) в ЕЮН (20 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,365 г, 5,0 ммол) и NаΟН (0,212 г, 5,0 ммол). Получающуюся реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) смесь концентрировали, добавляли ЕЮН и фильтровали. Фильтрат выпаривали под вакуумом и в этом виде использовали на следующей стадии (выход сырого продукта 12,0 г, 66%).
5-Бромметил-3-(трифторметоксифенил)-[1,2,4] оксадиазол
Бромацетил бромид (2,0 мл, 23,12 ммол) добавляли к трифторметокси^-гидркосибензамиду (0,40 г, 5,86 ммол) и К2СО3 (0,87 г, 6,0 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 15 мин при температуре 100°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) добавляли воду (100 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические фракции промывали водой, рассолом, высушивали над \а28О|, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали над силикагелем (60-120 М, 3% ЕЮАс/гексан), для того, чтобы получить желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,25 г, 43%).
Пример 292. 3-[3-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-2-фторбензамид
К раствору 5-бромметил-3-(трифторметоксифенил)-[1,2,4]оксадиазола (0,24 г, 1,0 ммол) в 2,5 мл безводного ОМЕ добавляли 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид (0,18 г, 1,0 ммол) и карбонат калия (0,516 г, 3,7 ммол). Реакционную смесь в течение 24 ч перемешивали в атмосфере азота при температуре 25°С. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали путем применения хроматографической колонки на силикагеле (60-120 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/ гексан (50:50) для того, чтобы получить целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,090 г, 20%).
1Н NΜΚ (^Μ8Ο-ά6, 400 МНг): δ 5,71 (§, 2Н), 7,15 (е, Д = 7,60 Нг, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,60 (ά, 1 = 8,0 Нг, 2Н), 7,91 (Ьг §, 1Н), 8,15 (ά, 1 = 8,40 Ш, 2Н) и 8,18 (Ьг §, 1Н). М8 Е8 + (416,28), НРЬС (метод I), Κΐ = 16,79 мин.
Схема 35.
ΝΗ?
Е
Х=С1, Пример 294
Х»ОМе, Пример 293
X» Ме, Пример 298
- 81 015198
4-Хлорметил-2-(4-метоксифенил)оксазол (Общий метод)
К раствору 1,3-дихлорацетона (0,504 г, 3,90 ммол) в толуоле (5 мл) добавляли 4-метоксибензамид (0,30 г, 1,90 ммол). Реакционную смесь нагревали при температуре 120°С в течение 1 ч. После завершения реакции (ТЕС мониторинг), реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали над силикагелем (230-400 М, 15% ЕЮАе/гексан) с целью получения желаемого продукта (0,37 г, 83%).
Пример 293. 2,6-Дифтор-3-[2-(4-метоксифенил)оксазол-4-илметокси]бензамид
К раствору 4-хлорметил-2-(4-метоксифенил)оксазола (0,100 г, 0,4 ммол) в 2 мл безводного ΌΜΡ добавляли 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид (0,077 г, 0,40 ммол) и карбонат калия (0,216 г, 1,50 ммол). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч в атмосфере азота при температуре 25°С. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (60-120 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (50 : 50) с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,044 г, 27%).
1Н ΝΜΚ (ΌΜ80-ά6, 400 ΜΗζ): δ 4,01 (8, 3Н), 5,12 (δ, 2Η), 7,10 (т, 3Н), 7,40 (т, 1Н), 7,85 (Ьг δ, 1Н), 7,93 (ά, I = 8,80 Ш, 2Н), 8,13 (Ьг δ, 1Н) и 8,25 (δ, 1Н). Μ8 Е8 + (361,16), НРЬС (метод I), Κι = 15,47 мин.
Пример 294. 3-[2-(4-Хлорфенил)оксазол-4-илметокси]-2,6-дифторбензамид
К раствору 4-хлорметил-2-(4-хлорфенил)оксазола (0,20 г, 0,87 ммол) в 2 мл безводного ΌΜΡ добавляли 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид (0,15 г, 0,78 ммол) и карбонат калия (0,363 г, 2,60 ммол). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 24 ч при температуре 25°С. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (60-120 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (50 : 50) с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,10 г, 31%).
1Н ΝΜΚ (ΌΜ80-ά6, 400 Μ№ι): δ 5,14 (δ, 2Н), 7,12 (е, I = 9,20 Ш, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,63 (ά, I = 8,40 Ш, 2Н), 7,85 (Ьг δ, 1Н), 8,0 (ά, I = 8,40 Ш, 2Н), 8,13 (Ьг δ, 1Н) и 8,36 (δ, 1Н). Μ8 Е8 + (365,13), НРЬС (метод I), Κι = 16,36 мин.
Пример 295. 2,6-Дифтор-3-(2-п-толилоксазол-4-илметокси)бензамид
К раствору 4-хлорметил-2-п-толилоксазола (0,10 г, 0,50 ммол) в 2 мл безводного ΌΜΡ добавляли
2,6-дифтор-3-гидроксибензамид (0,08 г, 0,50 ммол) и карбоната калия (0,233 г, 1,50 ммол). Реакционную смесь в атмосфере азота перемешивали в течение 24 ч при температуре 25°С. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (60-120 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (50 : 50) с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,03 г, 18%).
1Н ΝΜΚ (ΌΜ80-ά6, 400 Μ№) δ 2,37 (δ, 3Н), 5,13 (δ, 2Н), 7,11 (т, 1Н), 7,36 (ά, I = 8,0 Ш, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 7,88 (т, 3Н), 8,12 (Ьг δ, 1Н) и 8,29 (δ, 1Н). Μ8 Е8 + (345,24), НРЬС (метод I), Κι = 16,07 мин.
- 82 015198
ΟΟΝΗ, / , ΎΥ о-О но' ....., Πη Ν р- сомн2
К2СО3> ОМЕ хЛЧ
1. Хя ОМе, Пример 296
2. Х= СI, Пример 297
Схема 36.
о „V
С1 χ·
2-(4-Метоксифенил)-4,5-диметилоксазол (общий метод)
Смесь 3-хлор-2-бутанона (2,1 г, 10,0 ммол) и 4-метоксибензамида (0,30 г, 1,0 ммол) нагревали в атмосфере азота в течение 15 ч при температуре 115°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг). Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали над силикагелем (230-400 М, 20% ЕЮЛс/гексан) с целью получения целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,17 г, 42%). Соответствующее хлорпроизводное было получено при помощи такого же общего метода.
4-Бромметил-2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол
К раствору 4-бромметил-2-(4- метоксифенил)-5-метилоксазола (0,17 г, 0,80 ммол) в ацетонитриле (4,0 мл) добавляли ЫВЗ (7,43 г, 41,74 ммол). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч при температуре 25°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С и добавляли 2 мл воды. Получающийся осадок отфильтровывали и высушивали с целью получения желаемого продукта (0,11 г, 46%). Соответствующее хлорпроизводное также получали с применением этого же общего метода.
Пример 296. 2,6-Дифтор-3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензамид
К раствору 4-бромметил-2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазола (0,10 г, 0,35 ммол) в 2 мл безводного ОМЕ добавляли 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид (0,61 г, 0,35 ммол) и карбонат калия (0,171 г, 1,05 ммол). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 24 ч при температуре 25°С. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (60-120 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (50 : 50) с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,117 г, 87%).
1Н ЫМК ЩМЗО-б6, 400 МН/): δ 2,42 (8, 3Н), 3,82 (8, 3Н), 5,06 (8, 2Н), 7,10 (т, 3Н), 7,37 (т, 1Н), 7,86 (т, 3Н) и 8,13 (Ьг 8, 1Н). МЗ ЕЗ + (375.12), НРЬС (метод I), Κί = 15,78 мин.
Пример 297. 3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-2,6-дифторбензамид
К раствору 4-бромметил-2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазола (0,12 г, 0,42 ммол) в 2 мл безводного ОМЕ добавляли 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид (0,072 г, 0,42 ммол) и карбонат калия (0,203 г, 1,20 ммол). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 24 ч при температуре 25°С. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (60-120 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (50 : 50) с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,01 г, 6%).
1Н ЫМК ЩМЗО-б6, 400 МН/): δ 2,49 (8, 3Н), 5,09 (8, 2Н), 7,11 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,60 (б, 1 = 8,40
- 83 015198
Нг, 2Н), 7,85 (Ъг 8, 1Н), 7,95 (б, I = 8,40 Нг, 2Н) и 8,13 (Ъг 8, 1Н). Μ8 Е8 + (379,25), НРЬС (метод I), Κΐ = 16,71 мин.
Схема 37: (а) РВг3; (Ъ) 8ПСБ-2НЮ; (с) 2-бензоилоксиацетилхлорид; (б) реагент Лавессона; (е) ВВг3 (ί) 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид, К2СО3, ΏΜΡ; (д) условия 8ιιζιιΚΐ или 81аппу1.
2,5-Дибром-3 -нитропиридин
К раствору 5-бром-3-нитропиридин-2-ола (10,0 г, 45,66 ммол) в 70 мл толуола мл ΏΜΡ добавляли РВг3 (6,60 мл, 68,49 ммол) и реакционную смесь в атмосфере азота нагревали в течение 20 мин при температуре 120°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) добавляли воду (100 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 200 мл). Объединенные органические фракции промывали водой и рассолом, высушивали над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали с целью получения желаемого продукта (10,30 г, 80,03%).
2,5-Дибромпиридин-3-иламин
К раствору 2,5-дибром-3-нитропиридина (10,30 г, 35,47 ммол) в 100 мл этанола медленно добавляли 8пС12 (24,0 г, 106,42 ммол). Реакционную смесь в течение 2 ч нагревали при температуре 80°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Добавляли воду (250 мл), отделяли твердое вещество белого цвета, затем повышали основность реакционной смеси раствором ΝαΟΙ I. К этому добавляли этилацетат (250 мл). Фильтровали и промывали остаток этилацетатом, разделяли слои, высушивали над Να28Ο4, фильтровали, концентрировали с целью получения желаемого продукта (6,20 г, 67,39%).
2-Бензилокси-Х-(2,5-дибромпиридин-3-ил)ацетамид
К раствору 2,5-дибромпиридин-3-иламина (8,6 г, 34,12 ммол) в 50 мл ^СΜ добавляли триэтиламин (5,3 мл, 37,53 ммол). Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С. К этому добавляли раствор 2бензилоксиацетилхлорида (7,45 г, 40,95 ммол) в 35 мл ^СΜ. Реакционную смесь в течение 12 ч перемешивали при температуре 25°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (60-120 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (10 : 90) с целью получения целевого соединения (3,2 г, 24,17%).
2-Бензилоксиметил-5-бромтиазол[5,4-Ъ]пиридин
К раствору 2-бензилокси-Х-(2,5-дибромпиридин-3-ил)ацетамида (2,5 г, 6,248 ммол) в 30 мл толуола добавляли реагент Лавессона (1,51 г, 3,74 ммол). Реакционную смесь в течение 2 ч нагревали при температуре 120°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (60-120 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (5 : 95) с целью получения целевого соединения (1,60 г, 76,5%).
- 84 015198
5-Бром-2-бромметилтиазол[5,4-Ь]пиридин
Раствор 2-бензилоксиметил-5-бромтиазол[5,4-Ь]пиридина (1,60 г, 4,77 ммол) в 15 мл 1)СМ охлаждали до температуры -78°С с последующим добавлением ВВг3 (2,27 мл, 23,86 ммол). Реакционную смесь в течение 2 ч перемешивали при температуре 25°С. После завершения реакции (ТИС мониторинг) добав ляли раствор \а11СО: (20 мл) при температуре 0°С и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические фракции промывали водой, рассолом, высушивали над Nа28Ο4, фильтровали и концентрировали с целью получения желаемого продукта (2,0 г, выход сырого вещества).
Пример 298. 3-(5-Бромтиазол[5,4-Ь]пиридин-2-илметокси)-2,6-дифторбензамид
/.........·\
Р соын2
К раствору 5-бром-2-бромметилтиазол[5,4-Ь]пиридина (2,0 г, 6,493 ммол) в 10 мл безводного ОМЕ добавляли 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид (1,01 г, 5,84 ммол) и карбонат калия (3,09 г, 22,72 ммол). Реакционную смесь в течение 24 ч перемешивали при температуре 25°С в атмосфере азота. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (60-120 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (50 : 50) с целью получения целевого соединения (1,80 г, 69%).
1Н NΜΚ (^Μ8Ο-ά6, 400 МШ): δ 5,72 (8, 2Н), 7,12 (ΐ, 1 = 7,60 4ζ, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,90 (Ьг 8, 1Н),
8,18 (Ьг 8, 1Н) и 8,80 (т, 2Н). М8 Е8 + (402.08), НРЬС (метод I), Κΐ = 15,50 мин.
3-(5-Аллилтиазол[5,4-Ь]пиридин-2-илметокси)-2,6-дифторбензамид
К раствору 3-(5-бромтиазол[5,4-Ь]пиридин-2-илметокси)-2,6-дифторбензамида (0,15 г, 0,37 ммол) в 5 мл безводного ОМЕ добавляли аллилтрибутилолово (0,26 мл, 0,86 ммол) и в течение 10 мин дегазировали реакционную смесь. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин) палладия (О) (0,007 г, 0,0056 ммол) и реакционную смесь в течение 1 ч нагревали при температуре 120°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (25 мл) и экстрагировали соединение с этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным Nа28Ο4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Соединение очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (100-200 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (60 : 40) с целью получения целевого соединения (0,10 г, 75%).
Пример 299. 2,6-Дифтор-3-(5-пропилтиазол[5,4-Ь]пиридин-2-илметокси)бензамид
К раствору 3- (5- аллилтиазол [5,4 - Ь] пиридин -2- илметокси) -2,6-дифторбензамида (0,018 г, 0,049 ммол) в 5 мл безводного метанола добавляли Рй-С (10%, 5 мг) и реакционную смесь в течение 12 ч перемешивали при температуре 25°С в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,0078 г, 43%).
1Н NΜΚ (^Μ8Ο-ά6, 400 МШ): δ 0,91 (т, 3Н), 1,65 (т, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 5,69 (8, 2Н), 7,12 (т, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,90 (Ьг 8, 1Н), 8,18 (Ьг 8, 1Н), 8,27 (Ьг 8, 1Н) и 8,52 (Ьг 8, 1Н). М8 Е8 + (364,11), НРЬС (метод I), Κΐ = 15,85 мин.
Пример 300. 2,6-дифтор-3-[5-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиазол[5,4-Ь]пиридин-2-илметокси]бензамид
К раствору 3-(5-бромтиазол[5,4-Ь]пиридин-2-илметокси)-2,6-дифторбензамида (0,10 г, 0,24 ммол) в 5 мл безводного ОМЕ добавляли 1-метил-2-трибутилстаннанил-1Н-имидазол (0,120 г, 0,32 ммол) и реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин) палладия (О) (0,004 г, 0,0037 ммол) и реакционную смесь в течение 12 ч нагревали при температуре 120°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (25 мл) и
- 85 015198 экстрагировали соединение с этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным Ж2804 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Соединение очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (230-400 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (40 : 60) с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества кирпичного цвета (0,020 г, 20 %).
1Н ΝΜΚ (ΌΜ80-ά6, 400 ΜΗζ): δ 3,14 (§, 3Н), 5,67 (§, 2Н), 7,07 (т, 1Н), 7,28-7,37 (т, 2Н), 7,87 (т, 2Н), 8,28 (§, 1Н), 8,53 (8, 1Н) и 8,75 (Ьг 8, 1Н). М8 Е8 + (402,22), НРЬС (метод I), Κ = 12,05 мин.
Пример 301. 2,6-Дифтор-3-[5-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)тиазол[5,4-Ь]пиридин-2-илметокси] бензамид
К раствору 3-(5-бромтиазол[5,4-Ь]пиридин-2-илметокси)-2,6-дифторбензамида (0,10 г, 0,24 ммол) в 5 мл безводного ΌΜΕ добавляли 1-метил-2-трибутилстаннанил-1Н-пиррол (0,120 г, 0,32 ммол) и реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия (О) (0,004 г, 0,0037 ммол) и реакционную смесь нагревали в течение 12 ч при температуре 120°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (25 мл) и экстрагировали соединение с этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным №2804 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Соединение очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (230-400 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (40 : 60) с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ΝΜΚ (ΌΜ80-ά6, 400 МН) δ 3,73 (8, 3Н), 5,72 (8, 2Н), 6,13 (Ьг 8, 1Н), 6,40 (Ьг 8, 1Н), 6,97 (8, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,90 (Ьг 8, 1Н), 8,18 (Ьг 8, 1Н), 8,48 (8, 1Н) и 8,75 (8, 1Н). М8 Е8 + (401.26), НРЬС (метод I), Κί = 15,61 мин.
Пример 302. 2,6-Дифтор-3-(5-фенилтиазол[5,4-Ь]пиридин-2-илметокси)бензамид
К раствору 3-(5-бромтиазол[5,4-Ь]пиридин-2-илметокси)-2,6-дифторбензамида (0,20 г, 0,49 ммол) в 4 мл ΌΜΕ и воды (2,0 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (0,12 г, 0,99 ммол) и фосфат калия (0,13 г, 0,59 ммол). Реакционную смесь в течение 10 мин дегазировали и затем добавляли дихлорбис(трифенилфосфин) палладия (II) (0,070 г, 0,099 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при температуре 120°С в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) добавляли воду (25 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над Ж2804, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 60% ЕЮАс-гексан) с целью получения желаемого продукта (0,080 г, 41%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
1Н ΝΜΚ (ΌΜ80-ά6, 400 МШ): δ 5,74 (8, 2Н), 7,10 (т, 1Н), 7,41-7,56 (т, 4Н), 7,85 (т, 3Н), 8,19 (т, 1Н), 8,71 (Ьг 8, 1Н) и 8,98 (Ьг 8, 1Н). М8 Е8 + (398,09), НРЬС (метод I), Κί = 16,07 мин.
Схема 38.
Х=Ме,У«Н; Пример 303
Х«ОН,У“Н; Пример 304
Χ»Ρ, УвН; Пример 305
Х«ОСГЗ, У»Н; Пример
307
Х=С1, Υ-Н; Пример 306
Х«Н, У=ОН; Пример 308
4-Хлорметил-2-п-толилтиазол (Типичный пример)
К раствору 1,3-дихлорацетона (0,84 г, 6,62 ммол) в толуоле (5 мл) добавляли 4-метилтиобензамид
- 86 015198 (0,50, 3,31 ммол) и реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при температуре 120°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали над силикагелем (230-400 М, 15% ЕЮАс/гексан) с целью получения желаемого продукта (0,49 г, 67%). Другие производные получали путем применения того же типичного метода.
3-(4-Хлорметилтиазол-2-ил)фенол ¢-4-- N ί
он
К раствору 1,3-дихлорацетона (0,42 г, 3,26 ммол) в толуоле (5 мл) добавляли 3гидрокситиобензамид (0,25, 1,63 ммол) и реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при температуре 120°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха, добавляли воду и экстрагировали с ЕЮАс (три раза). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над УАСЕ фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали над силикагелем (230-400 М, 10% ЕЮАс/гексан) с целью получения желаемого продукта (0,14 г, 38%).
Схема 39: (а) 2-бензилоксиацетамид; (Ь) ВВг3, 1)С\1; (с) 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид, К2СО3, ΌΜΡ.
2-Бензилоксиметил-4-(4-хлорфенил)оксазол (Типичная методика)
К раствору 2-бензилоксиацетамида (1,40 г, 8,56 ммол) в 4 мл ΌΜΡ добавляли 2-бром-1-(4хлорфенил) этанон (2,0 г, 8,56 ммол) и реакционную смесь нагревали в течение 6 ч при температуре 130°С в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЕС мониторинг) добавляли воду (25 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над Ж^Од, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали над силикагелем (230400 М, 10% ЕЮАс-гексан) с целью получения желаемого продукта (1,1 г, 44%).
2-Бромметил-4-(4-хлорфенил)оксазол (Типичная методика)
Раствор 2-бензилоксиметил-4-(4-хлорфенил)оксазола (1,10 г, 3,6 ммол) в 10 мл □('%! охлаждали до температуры -78°С, затем добавляли ВВг3 (1,76 мл, 18,0 ммол). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 25°С. После завершения реакции (ТЕС мониторинг), добавляли раствор ЖНСО3 (20 мл) при температуре 0°С и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над Ж28О4, фильтровали и концентрировали с целью получения желаемого продукта (0,5 г, 49%, сырое вещество).
Примеры 303-310 (таблица Р).
Соединения, указанные в примерах 303-310, были синтезированы в соответствии со следующей типичной методикой: к раствору реагента (А) в 2 мл безводного ΌΜΡ добавляли 2,6-дифтор-3гидроксибензамид (В) и карбонат калия (С). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при температуре 25°С в атмосфере азота. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (60-120 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (50 : 50) с целью получения соединения.
- 87 015198
Таблица О
Пример ( 303 304
! Продукт ! 1 2,6-дифтор-3-(2-п-толил-тиазол-4-ил- 2,6-дифтор-3-[2-(4-гидроксифенил)-тиазол-
1 метокси)бензамид 1 4-ил-метокси]бензамид
Схема реакции уЧг· N ......... ,/Ά су.....'У/ N р 'С0МНг 8 —\ ΟΙ рДД' ---- НО'£^ ?Ά_/° КЛ ί Т р сомн2 нсА^
Реагент (А) 4-хлорметил-2-п-толил-тиазол 4-(4-хлорметил-тиазол-2-ил)-феиол
Количество А; В; С 0.100 г, 0.4 ммол; 0.069 г, 0.40 ммол; 0.18 г, 1,30 ммол 0.25 г, 1.10 ммол; 0.17 г, 0.99 ммол ; 0.535 г, 3.87 ммол
Выход 0.022 г, 13%, белый продукт 0.012 г, 3%, белый продукт
1Н ΝΜΗ (0М£О-8й. 400 ΜΙ4ζ) δ 2.36 (5, ЗН), 5.28 (ε, 2Н), 7.09 (1, 3= 8.40 Ηζ. 1Н), 7.33 (8, 3= 8.0 Ηζ, 2Н), 7.40 (т, 1Н), 7.75 (з, 1Н), 7.84 (т. ЗН) и 8.13 (Ьгз, 1Н) δ 5.25 (е, 2Н), 6.85 (т, 2Н), 7.09 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.66 (δ, 1Н), 7.78 (т, 2Н), 7.85 (Ьг ε, 1Н), 8.13 (ЬГ8,1Н) и 10.03 (Ьгз, 1Н)
МЗ-Е8+ 361.14 363.14
НРЬС метод Ν , ΗΙ (мин) 8, 16.63 8, 14.53
305 306
2.6-дифтор-3-[2-(4-фтор-фенил)-ти азол-4- 3-[2-(4-хлор-фенил)-тиазол-4-илметокси]-
илметокси]-бензамад 2,6-дифтор-бензамид
δ ^Р!
ε чу N .....................................*'
г гу Λλ АХУ N г/ \ Н р СОМН, α>Χχγ' Ν ρ οονη2
дэ Е х.- Да 2
4-хлорметил-2-(4-фтор-фенил )-тиазол 4-хлорметил-2-(4-хлор-фенил)таазол
0.15 г, 0.65 ммол ; 0,10г, 0.59 ммол; 0.27г, 0.06 г, 0.27ммол ; 0.04 г, 0.27 ммол ; 0.12 г,
1.97 ммол 0,93 ммол
0.06 г, 25%, белый продукт 0.035 г, 34%, белый продукт
8 5.29 (δ, 2Н), 7.11 (1, 3= 8.80 Ηζ, 1Н), 7.3.3-7.43 δ 5.30 (з, 2Н), 7.11 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н),
(т. ЗН), 7.81 (ε, 1Н), 7.85 (Ьг 5, 1Н), 8.0 (т, 2Н) 7.59 (8,3= 8.80 Ηζ, 2Н), 7.86 (т, 2Н), 7.97
и 8.13 (Ьгз, 1Н) (8, 3= 8.80 Ηζ, 2Н) и 8.14 (Ьг 5. 1Н)
365.03 381.16
8, 16.18 8, 16.88
307 308
2,6-дифтор-3-[2-(4-трифторметокси-фенил)- тиазол-4-илметокси (-бензамид 2,6-дифтор-3-[2-(3-гидрокси-фенил)-ти азол-4 илметокси]-бензамид
- 88 015198
гу_/с| ζγγ —..........................- Ач/ N Г СОМН? А ' Е3СО 0^ - ..... Ρ ΟΟΝΗ? м он
4-хлорметил-2-(4-1рифторметокси-фенил)- тиачол 3 -(4-хл ормети л-тиазол -2-ил)-фенол
0.04 г. 0 11 ммоя ; 0.02 г, 0.11 ммол ; 0.056 г , 0.38 ммол 0.Ϊ2 г, 0.53 ммол ; 0.08 г, 0.49 ммол ; 0.26 г , 1.93 ммол
0.008 г, 16%, ммол 0.014 г, 7%, ммол
8 5.31 (5. 2Н), 7.12 (1, 3= 8.80 Ηζ, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.52 (8, 3= 8.40 Ηζ, 2Н), 7.87 (Ьг ε, 2Н), 8.09 (б, 3“ 8.40 Ηζ, 2Н) и 8.15 (Ьгь, 1Н) δ 5.29 (δ, 2Н), 6.89 (т, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7.28-7.41 (т, 4Н), 7.78 (δ, 1Н), 7.86 (Ьг в. 1Н), 8.13 (Ьг δ, 1Н) и 9.79(6, 1Н)
431.21 363.12
8, 17.13 8, 14.66
309 310
3-[4-(4-хлор-фенил)оксазол-2-илметокси]-2,6- дифтор-бензамид 2,6-дифтор-3-(4-фенил-<)кса’«>л-2-илметокси)- бензамид
О иг „ ί! гДа N г
Λ С( ...........ч и
β........ р соннг г Οζ а1 Р сонн2
2-бромметш1-4-(4-хлор-фенил)-оксазол 2-бромиетил-4-фенил-оксазол
0,07 г, 0.24 ммол ; 0.037г, 0.24 ммол ; 0.ΪΊ г, 0.84 ммол 0,2 г, 0.84 ммол ; 0.14 г, 0.84 ммол : 0.405 г, 2.94 ммол
0.02 г, 22%, белый продукт 0.04 г, , 14%, белый продукт
5 5.38 (δ, 2Н), 7,12 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.52 (8, 3= 8.40 Ηζ, 2Н), 7.80 (й, 3= 8.40 Ηζ, 2Н), 7.88 (Ьгз, 1Н), 8.16 (Ьгй, 1Н) и 8.73 (в, 1Н) δ 5.39 (в, 2Н), 7.13 (1, 3= 8.80 Ηζ, 1Н), 7.32- 7.46 (пл, 4Н), 7.78 (Ь, 3= 7.20 Ηζ, 2Н), 7.88 < (Ьгδ, 1Н), 8.16 (Ьгδ, 1Н) и. 6.70(8, 1Н)
365.03 331.15
9, 16.25 В, 15.46
Схема 40: (а) Ацетамид; (Ь) ΝΒ8, А1ВН СС14; (с) 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид, К2СО3, ЭМЕ; (ά) Ζη/уксусная кислота; (е) ВВг3, ЭСМ
4-(4-Метоксифенил)-2-метилоксазол
Получены по методу, описанному на схеме 31. 5-Бром-2-бромметил-4-(4-метоксифенил)оксазол
Вг
Получен по методу, описанному на схеме 31.
- 89 015198
3-[5-Бром-4-(4-метоксифенил)оксазол-2-илметокси]-2,6-дифторбензамид
Вг
р Л“кн2 о
Получен по методу, описанному на схеме 31.
Пример 311. 2,6-Дифтор-3-[4-(4-метоксифенил)оксазол-2-илметокси]бензамид
К раствору 3-[5-бром-4-(4-метоксифенил)оксазол-2-илметокси]-2,6-дифторбензамида (0,06 г, 0,13 ммол) в 5 мл уксусной кислоты добавляли 50 мг цинковой пыли. Реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при температуре 120°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) добавляли воду (25 мл), раствором ХаОН устанавливали рН в размере 8-9 и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над ХсЧС)(, фильтровали и концентрировали с целью получения желаемого продукта (0,02 г, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ΝΜΚ (ΌΜ^-ά^ 400 Μ^): δ 3,77 (8, 3Н), 5,36 (8, 2Н), 6,99 (ά, I = 8,40 Н^, 2Н), 7,12 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,71 (ά, I = 8,40 Нг, 2Н), 7,87 (Ьг 8, 1Н), 8,15 (Ьг 8, 1Н) и 8,56 (8, 1Н). Μ8 Е8 + (361,24), НРЬС (метод I), Κΐ = 15,41 мин.
Пример 312. 2,6-Дифтор-3-[4-(4-гидроксифенил)оксазол-2-илметокси]бензамид
Раствор 2,6-дифтор-3-[4-(4-метоксифенил)оксазол-2-илметокси]бензамида (0,20 г, 0,55 ммол) в 10 мл ^СΜ охлаждали до температуры -78°С, затем добавляли ВВг3 (0,10 мл, 2,20 ммол). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 25°С. После завершения реакции (ТЕС мониторинг) добавляли раствор №НСО3 (20 мл) при температуре 0°С и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над ^г^Од, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (60-120 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат / гексан с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,012 г, 6%).
1Н ΝΜΚ (ΌΜ^-ά^ 400 Μ^): δ 5,35 (8, 2Н), 6,82 (ά, I = 8,40 Н^, 2Н), 7,14 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,58 (ά, I = 8,40 Πζ, 2Н), 7,87 (Ьг 8, 1Н), 8,15 (Ьг 8, 1Н), 8,47 (8, 1Н) и 9,63 (8, 1Н). Μ8 Е8 + (347,22), НРЬС (метод I), Κΐ = 14,00 мин.
Схема 41: (а) Тиоацетамид; (Ь) ΝΒ8, Α1ΒΝ, СС14; (с) СиСН пиридин; (ά) ΜеΟΗ, сухой НС1; (е) ΝΒ8,
Смесь тиоацетамида (16,0 г, 213 ммол) и 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанона (4,0 г, 17,5 ммол) нагревали в течение 24 ч при температуре 140°С в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) добавляли воду (25 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над ЖгЗОд, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали над силикагелем (230-400 М, 1% ЕЮАс-гексан) с целью получения желаемого продукта
- 90 015198 (2,5 г, 69%).
5-Бром-4-(4-метоксифенил)-2-метилтиазол
К раствору 5-бром-2-бромметил-4-(4-метоксифенил)тиазола (5,0 г, 24,3 ммол) в 20 мл СС14 добавляли NΒ8 (4,32 г, 24,3 ммол) и А1ΒN (0,4 г, 2,43 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при температуре 100°С в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (230- 400 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан с целью получения желаемого продукта (4,0 г, 58%).
4-(4-Метоксифенил)-2-метилтиазол-5-карбонитрил
МС,
К раствору 5-бром-4-(4-метоксифенил)-2-метилтиазола (2,0 г, 7,0 ммол) в 15 мл пиридина добавляли СиСN (3,10 г, 35,2 ммол) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 2 ч до температуры 150°С. После завершения реакции 1 Ν раствором НС1 рН доводили до 3-4 и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали над силикагелем (60-120 М, 12% ЕЮАс-гексан) с целью получения желаемого продукта (1,5 г, 92%) в виде твердого вещества белого цвета.
Метиловый эфир 4-(4-метоксифенил)-2-метилтиазол-5-карбоновой кислоты
МеООС.
О'
В раствор 4-(4-метоксифенил)-2-метилтиазол-5-карбонитрила (0,50 г, 2,1 ммол) в 15 мл метанола пропускали газообразный сухой НС1 при температуре 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при температуре 25°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Добавляли воду (50 мл), раствором NаΗСΟ3 доводили рН до 7-8 и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали с целью получения желаемого продукта (0,25 г, 44%) в виде твердого вещества белого цвета.
Метиловый эфир 2-бромметил-4-(4-метоксифенил)тиазол-5-карбоновой кислоты
МеООС,
О'
К раствору метилового эфира 4-(4-метоксифенил)-2-метилтиазол-5-карбоновой кислоты (0,25 г, 0,94 ммол) в 20 мл СС14 добавляли Nв8 (0,16 г, 0,94 ммол) и А1ΒN (0,015 г, 0,094 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при температуре 100°С в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (230-400 М), используя в качестве элюента смесь 10% этилацетат/гексан с целью получения желаемого продукта.
Пример 313. Метиловый эфир 2-(3-карбамоил-2,4-дифторфеноксиметил)-4-(4-метоксифенил)тиазол -5-карбоновой кислоты
О
О'
К раствору метилового эфира 2-бромметил-4-(4-метоксифенил)тиазол-5-карбоновой кислоты (0,05 г, 0,14 ммол) в 2 мл безводного ΌΜΡ добавляли 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид (0,025 г, 0,14 ммол) и
- 91 015198 карбонат калия (0,07 г, 0,50 ммол). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при температуре 25°С в атмосфере азота. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (60-120 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (50:50) с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,025 г, 40%).
1Н NΜΚ (^Μ8Ο-ά6, 400 МШ): δ 3,76 (8, 3Н), 3,81 (8, 3Н), 5,60 (8, 2Н), 7,01 (ά, 1 = 8,40 Ш, 2Н), 7,12 (т, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,74 (ά, 1 = 8,40 Ш, 2Н), 7,90 (Ьг 8, 1Н) и 8,18 (Ьг 8, 1Н). М8 Е8 + (435,06), НРЬС (метод I), Κΐ = 15,86 мин.
Схема 42: (а) Ангидрид трифторметансульфокислоты, пиридин, ОСМ; (Ь) 2,6-дифтор-3-[5-(4,4,5,5тетраметил-[1,3.2] диоксаборолан-2-ил)-1 Н-инден-2-илметокси] бензамид, Рй-катализатор, фосфат калия; (с) Н2, Рй-С.
Пример 314 Пример 315
Циклогекс-1-ениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
К раствору циклогексанона (5,0 г, 51 ммол) в 80 мл 1)СМ добавляли пиридин (4,48 мл, 56,0 ммол) и получающуюся реакционную смесь охлаждали до температуры -78°С. К реакционной смеси добавляли в течение около 1 ч раствор ангидрида трифторметансульфокислоты (7,40 мл, 56,0 ммол) в 30 мл ОСМ. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при температуре 25°С. После завершения реакции (ТИС мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с н-пентаном и сливали органический слой, высушивали над Nа28Ο4, фильтровали и концентрировали с целью получения желаемого продукта (5,0 г, 42%).
Пример 314. 3-(5-циклогекс-1-енил-1Н-инден-2-илметокси)-2,6-дифторбензамид
К раствору 2,6-дифтор-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)-1Н-инден-2-илметокси] бензамида (0,10 г, 0,20 ммол) в 3 мл безводного ОМЕ и воды (1,5 мл) добавляли циклогекс-1-ениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (0,15 г, 0,60 ммол) и фосфат калия (0,057 г, 0,20 ммол). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин, затем добавляли дихлорбис(трифенилфосфин) палладия (II) (0,02 г, 0,03 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при температуре 80°С в атмосфере азота. После завершения реакции (ТИС мониторинг) добавляли воду (25 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над №28Ο4, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали над силикагелем (230-400 М, 45% ЕЮАсгексан) с целью получения желаемого продукта (0,017 г, 19%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н NΜΚ (^Μ8Ο-ά6, 400 МШ): δ 1,63 (т, 4Н), 2,20 (т, 2Н), 2,45 (т, 2Н), 5,67 (8, 2Н), 6,29 (т, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 7,90 (Ьг 8, 1Н), 8,03 (ά, 1 = 8,40 Н^ 1Н) и 8,18 (Ьг 8, 1Н). М8 Е8 + (401.16), НРЬС (метод II), Κΐ = 14,13 мин.
Пример 315. 3-(5-Циклогексил-1Н-инден-2-илметокси)-2,6-дифторбензамид
К раствору 3-(5-циклогекс-1-енил-1Н-инден-2-илметокси)-2,6-дифторбензамида (0,01 г, 0,25 ммол) в 5 мл безводного метанола добавляли Рй-С (10%, 100 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при температуре 25°С в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и выпаривали досуха при пониженном давлении с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,01 г, 10%).
1Н NΜΚ (^Μ8Ο-ά6, 400 МШ): δ 1,40 (т, 6Н), 1,72 (т, 4Н), 2,63 (т, 1Н), 5,66 (8, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,83 (Ьг 8, 1Н), 7,89 (ά, 1 = 8,40 Ш, 1Н), 7,99 (ά, 1 = 8,40 Ш, 1Н) и 8,18 (Ьг 8, 1Н). М8 Е8 + (403,33), НРЬС (метод II), Κΐ = 16,76 мин.
- 92 015198
Схема 43: (а) Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, пиридин, Ω0Μ; (Ь) 2,6-дифтор-3-[5(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)-1Н-инден-2-илметокси]бензамид, Р6 - катализатор, фосфат калия; (с) Н2, Рб-С.
Циклопент-1-ениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
К раствору циклопентанона (5,0 г, 59 ммол) в 80 мл ΩΟΜ добавляли пиридин (5,2 мл, 65,0 ммол) и получающуюся реакционную смесь охлаждали до температуры -78°С. К реакционной смеси в течение около 1 ч добавляли раствор ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (9,2 мл, 65,0 ммол) в 30 мл Ω0Μ. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при температуре 25°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с н-пентаном и сливали органический слой, высушивали над ЖгЗОд, фильтровали и концентрировали с целью получения желаемого продукта (2,4 г, 22%).
Пример 316. 3-(5-Циклопент-2-енил-1Н-инден-2-илметокси)-2,6-дифторбензамид отг
К раствору 2,6-дифтор-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил]-1Н-инден-2-илметокси] бензамида (0,25 г, 0,56 ммол) в 7 мл безводного ΏΜΡ и воде (3,5 мл) добавляли циклопент-1 ениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (0,37 г, 1,70 ммол) и фосфат калия (0,14 г, 0,60 ммол). Реакционную смесь в течение 10 мин дегазировали и затем добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (ΙΙ) (0,05 г, 0,08 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при температуре 80°С в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) добавляли воду (25 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над Ж^О^ фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали на силикагеле (230-400 М, 45% ЕЮАсгексан) с целью получения желаемого продукта (0,14 г, 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ΝΜΚ (ΐ:)Μ8()-ά6, 400 ΜΗζ): δ 1,22 (т, 2Н), 2,01 (т, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 5,68 (з, 2Н), 6,43 (з, 1Н), 7,01 (ί, I = 9,20 Ηζ, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,67 (ά, I = 8,40 Ηζ, 1Н), 7,89 (Ьг з, 1Н), 7,94 (з, 1Н), 8,07 (ά, I = 8,40 Ηζ, 1Н) и 8,18 (Ьг з, 1Н). Μ8 Е8 + (387,15), НРЬС (метод II), Κί =13,74 мин.
Пример 317. 3-(5-Циклопентил-1Н-инден-2-илметокси)-2,6-дифторбензамид
К раствору 3-(5-циклопент-1-енил-1Н-инден-2-илметокси)-2,6-дифторбензамида (0,05 г, 0,10 ммол) в 5 мл безводного метанола добавляли Рб-С (10%, 100 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при температуре 25°С в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и выпаривали досуха при пониженном давлении с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,005 г, 10%).
1Н ΝΜΚ (^Μ8Ο-ά6, 400 ΜΗζ): δ 1,22 (т, 2Н), 1,67 (т, 4Н), 1,80 (т, 2Н), 2,07 (т, 2Н), 3,20 (т, 1Н), 5,67 (з, 2Н), 7,09 (т, 1н), 7,37 (т, 2Н), 7,87 (т, 2Н), 8,0 (т, 1Н) и 8,18 (Ьг з, 1Н). Μ8 Е8 + (389,12), НРЬС (метод II), Κί =18,19 мин.
Примеры 318-333
Схема 44. (Примеры 318-320): (а) реагент Лавессона; (Ь) замещенные бромацетофеноны; (с) ЬАН, ΊΉΡ; (ά) РВг3, толуол; (е) 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид, К2СО3, ΏΜΡ.
- 93 015198
Х=Р, Пример 318
Х=СРЗ, Пример 319
Х=ОСГЗ, Пример 320
Этилтиооксамат
К раствору этилоксамата (Ю,0 г, 85,30 ммол) в ^0 мл толуола добавляли реагент Лавесона (24Д5 г, 59,7 ммол) и реакционную смесь нагревали в течение П ч при температуре ^0°С. После завершения реакции (ΤΙ,С мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (230-400 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (5 : 95) с целью получения целевого соединения (Ц8 г, ^%).
Этиловый эфир 4-(4-трифторметилфенил)тиазол-2-карбоновой кислоты (Типичный пример)
К раствору 2-бром-1-(4-трифторметилфенил)этанона (0,50 г, 0,80 ммол) в 7 мл этанола добавляли этилтиооксамат (0Д5 г, ЦМ ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при температуре 80°С в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду (25 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над Να28 04, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали на силикагеле (230-400 М, 2% ΕΐОΑс/гексан) с целью получения желаемого продукта (0^ г, 76%). Другие производные были также получены путем применения этого же общего метода.
[4-(4-Трифторметилфенил)тиазол-2-ил]метанол
в 8 мл безводного ΤΗΤ по каплям добавляли раствор
К ледяной суспензии ΕΛΗ (0,056 г, С40 ммол) этилового эфира 4-(4-трифторметилфенил)тиазол-2-карбоновой кислоты (0^ г, 0^ ммол) в 5 мл ΤΗΓ. Реакционную смесь перемешивали в течение I ч при температуре 25°С. После завершения реакции (ТБС мониторинг) реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С и резко охлаждали водой (2,5 мл) с последующим добавлением ^% раствора Να0Η (2 мл) и в конце водой (4 мл). Получающийся раствор фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над Να2804, фильтровали и концентрировали с целью получения желаемого продукта (0Д3 г, 70%). Другие производные также получали путем применения этого же общего метода.
2-Бромметил-4-(4-трифторметилфенил)тиазол
К раствору [4-(4-трифторметилфенил)тиазол-2-ил]метанола (0,0 г, 0,50 ммол) в 2 мл толуола добавляли РВгз (0,072 мл, 0,752 ммол) и реакционную смесь нагревали в течение 20 мин при температуре ^0°С в атмосфере азота. После завершения реакции (ТИС мониторинг) добавляли воду (25 мл) и экстра
- 94 015198 гировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над Nа28Ο4, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали на силикагеле (230-400 М, 1% ЕЮАс-гексан) с целью получения желаемого продукта (0,04 г, 25%). Другие производные получали путем применения этого же общего метода.
Схема 45 (пример 321): (а) МеОН, Н2804; (Ь) 8пС12-2Н20, Е10Н; (с) 2-бензилоксиацетилхлорид; (ά) реагент Лавессона; (е) ВВг3, ЭСМ; (ί) РВг3, толуол-ЭМР; (д) 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид, К2С03, ΌΜΡ.
Метиловый эфир 4-хлор-3-нитробензойной кислоты
К раствору 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (5,0 г, 24,81 ммол) в 50 мл метанола добавляли Н2804 (2 мл, 37,02 ммол) и реакционную смесь в течение 5 ч нагревали при температуре 70°С. После завершения реакции (ТРС мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над Nа28Ο4, фильтровали и концентрировали с целью получения желаемого продукта (5,04 г, 94%).
Метиловый эфир 3-амино-4-хлорбензойной кислоты ХС1
К раствору метилового эфира 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (5,0 г, 23,19 ммол) в 100 мл этано ла добавляли 8пС12 · 2Н2О (26,0 г, 115,96 ммол) и реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при температуре 80°С. После завершения реакции (ТРС мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Добавляли воду (100 мл), раствором NаΟΗ повышали основность реакционной смеси и экстрагировали с горячим ЕЮАс (3 х 250 мл). Объединенные органические слои высушивали над Nа28Ο4, фильтровали и концентрировали с целью получения желаемого продукта (3,0 г, 69%).
Метиловый эфир 3-(2-бензилоксиацетиламино)-4-хлорбензойной кислоты
Раствор монобензилового эфира карбоновой кислоты (3,50 г, 21,0 ммол) в 50 мл ЭСМ и 0,50 мл ЭМР охлаждали до температуры -78°С с последующим добавлением оксалилхлорида (11,79 мл, 105 ммол). Получающуюся реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакции (ТРС мониторинг) реакционную смесь концентрировали с целью получения 2-бензилоксиацетилхлорида (3,0 г, 96%). К ледяному раствору метилового эфира 3-амино-4хлорбензойной кислоты в 10 мл ЭСМ добавляли триэтиламин (2,47 мл, 17,78 ммол), затем добавляли 2бензилоксиацетилхлорид (3,0 г, 17,78 ммол) в 10 мл ЭСМ. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при температуре 25 °С. После завершения реакции (ТРС мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали путем применения хроматрграфической колонки на двуокиси кремния (60-120 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (5 : 95) с целью получения целевого соединения (1,70 г, 31%).
- 95 015198
Метиловый эфир 3-(2-бензилокситиоацетиламин)-4-хлорбензойной кислоты
К раствору метилового эфира 3-(2-бензилоксиацетиламино)-4-хлорбензойной кислоты (1,70 г, 5,10 ммол) в 20 мл толуола добавляли реагент Левессона (1,03 г, 2,50 ммол) и реакционную смесь в течение 2 ч нагревали при температуре 120°С. После завершения реакции (ТЕС мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния, используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (5 : 95) с целью получения целевого соединения (1,20 г, 67%).
Метиловый эфир 2-бензилоксиметилбензотиазол-6-карбоновой кислоты
Л'Ч- -Ν ОВп
И 1 X.......>
хО. Л·.
О
К раствору метилового эфира 3-(2-бензилокситиоацетиламино)-4-хлорбензойной кислоты (1,20 г, 3,40 ммол) в 8 мл ЫМР добавляли по частям ЫаН (0,12 г, 5,10 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при температуре 160°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь выливали в ледяную воду (150 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 150 мл). Объединенные органические слои высушивали над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали с целью получения желаемого продукта (1,07 г, 56%).
Метиловый эфир 2-гидроксиметилбензотиазол-6-карбоновой кислоты
Раствор метилового эфира 2-бензилоксиметилбензотиазол-6-карбоновой кислоты (0,10 г, 0,32 ммол) в 2 мл ОСМ охлаждали до температуры -78°С, затем добавляли ВВг3 (0,06 мл, 0,64 ммол). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 25°С. После завершения реакции (ТЕС мониторинг) добавляли раствор ΝαΙ 1СО3 (20 мл) при температуре 0°С и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали с целью получения желаемого продукта (0,08 г, сырое вещество).
Метиловый эфир 2-бромметилбензотиазол-6-карбоновой кислоты
К раствору метилового эфира 2-гидроксиметил-бензотиазол-6-карбоновой кислоты (0,08 г, 0,40 ммол) в 5 мл толуола и 1 мл ОМЕ добавляли РВг3 (0,06 мл, 0,60 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 20 мин при температуре 120°С в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) добавляли воду (25 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали с целью получения желаемого продукта (0,044 г, 36%).
Схема 46 (пример 322):
м'0н
м„О О-<л \......Р
Μ-'' >-<
Ν р ΟΟΝΗ2 < Х'Г)
Бензо[1,3] диоксол-5-карбонитрил
К раствору 3,4-дигидроксибензонитрила (5,0 г, 37,0 ммол) в 20 мл ОМЕ добавляли дибромометан (19,25 г, 110,0 ммол) и карбонат калия (25,50 г, 184,9 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при температуре 120°С в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и экстрагиро
- 96 015198 вали соединение с этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Να28Ο4 и выпаривали досуха при пониженном давлении с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (5,16 г, 94,8%).
Ν-Гидроксибензо [1,3 ] диоксол-5-карбоксамидин
К раствору бензо[1,3]диоксол-5-карбонитрила (5,0 г, 33,9 ммол) в ЕЮН (100 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (4,68 г, 67,90 ммол) и NаΟΗ (2,71 г, 67,9 ммол). Получающуюся реакционную смесь в течение 12 ч нагревали в сосуде с обратным холодильником. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь концентрировали, добавляли ЕЮН и фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и использовали на следующей стадии (4,8 г сырого вещества, 78,68%).
3-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-бромметил-[1,2,4]оксадиазол
Бромацетил бромид (0,22 г, 1,10 ммол) добавляли к Х-гидроксибензо[1,3]диоксол-5- карбоксамидину (0,40 г, 0,55 ммол) и К2СО3 (0,38 г, 0,78 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 15 мин при температуре 100°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) добавляли воду (25 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали на силикагеле (60-120 М, 5% ЕЮАс-гексан) с целью получения желаемого продукта (0,05 г, 31%).
Схема 47 (пример 323): (а) этилбромпируват, ЕЮН; (Ъ) ЬАН, ТНР; (с) РВг3, толуол; (6) 2,6-дифтор3-гидроксибензамид, Κ2СΟ3, ΌΜΡ.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенил)тиазол-4-карбоновой кислоты
К ледяному раствору 4-метокситиобензамида (0,50 г, 2,98 ммол) в этаноле (25 мл) добавляли триэтиламин (0,41 мл, 2,98 ммол), затем по каплям добавляли этилбромопируват (0,56 мл, 4,40 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 12 ч при температуре 65°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении, добавляли воду (25 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали на силикагеле (60-120 М, 10% ЕЮАс-гексан) с целью получения желаемого продукта (0,38 г, 48%).
[2-(4-Метоксифенил)тиазол-4-ил]метанол
К ледяной суспензии ЬАН (0,08 г, 2,07 ммол) в 10 мл безводного ТНР добавляли раствор этилового эфира 2-(4-метоксифенил)тиазол-4-карбоновой кислоты (0,26 г, 0,98 ммол) в 5 мл ТНР. Реакционную смесь нагревали в течение 1 ч до температуры 60°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С, добавляли воду (2,0 мл), затем добавляли 15% раствор NаΟΗ и окончательно воду (4 мл). Получающийся раствор фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении; добавляли воду (25 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над Να28Ο4, фильтровали и
- 97 015198 концентрировали с целью получения желаемого продукта (0,14 г, 64%).
4-Бромометил-2-(4-метоксифенил)тиазол
К раствору [2-(4-метоксифенил)тиазол-4-ил]метанола (0,12 г, 0,50 ммол) в 3 мл толуола добавляли РВг3 (0,078 мл, 0,813 ммол) и реакционную смесь нагревали в течение 20 мин при температуре 120°С в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЕС мониторинг) добавляли воду (25 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над ^гВО^ фильтровали и концентрировали с целью получения желаемого продукта (0,13 г, 84%).
Схема 48 (пример 324): (а) пропионовый ангидрид, К2СО3; (Ь) ΝΒ8, А1ВЧ СС14; (с) 2,6-дифтор-3гидроксибензамид, К2СО3, ΏΜΕ
ΗΖΝΟΟ
3-(4-Хлорфенил)-5-этил-[ 1,2,4] оксадиазол
Пропионовый ангидрид (0,75 мл, 5,79 ммол) добавляли к 4-хлор-N-гидроксибензамиду (0,50 г, 2,89 ммол) и К2СО3 (2,0 г, 14,48 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 30 мин при температуре 100°С. После завершения реакции (ТЕС мониторинг) реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С, добавляли воду (25 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над Ж^О^ фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали на силикагеле (60-120 М, 5% ЕЮАс-гексан) с целью получения желаемого продукта (0,29 г, 48%).
5-(1 -Бромэтил)-3-(4-хлорфенил)-[1,2,4] оксадиазол
К раствору 3-(4-хлорфенил)-5-этил[1,2,4]оксадиазола (0,29 г, 1,38 ммол) в СС14 (10 мл) добавляли ΝΕΒ (0,24 г, 1,38 ммол) и Α1ΒN (0,02 г, 0,0001 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при температуре 100°С в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЕС мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (230-400 М), используя в качестве элюента смесь 1% этилацетат/гексан с целью получения желаемого продукта (0,12 г, 30%).
Схема 49 (пример 325): (а) РВг3, толуол; (Ь) 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид, К2СО3, ΏΜΕ
4-Бромметил-5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол
О 'ν··'νΝ Вг
О-7
I
К раствору (5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)метанола (0,25 г, 1,30 ммол) в 10 мл толуола добавляли РВг3 (0,53 г, 1,90 ммол) и реакционную смесь нагревали в течение 20 мин при температуре 120°С в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЕС мониторинг) добавляли воду (25 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над Ж^О^ фильтровали и концентрировали с целью получения желаемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (0,30 г, 90%).
Схема 50 (пример 326): (а) СиСН пиридин; (Ь) гидрохлорид гидроксиламина, этанол; (с) хлорацетила хлорид, К2СО3; (ά) 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид, К2СО3, ΏΜΕ
- 98 015198
Тиазол-2-карбонитрил χ- Ν || Д-си Ύ
К раствору 2-бромтиазола (1,0 г, 6,09 ммол) в 4 мл пиридина добавляли СиСN (1,09 г, 12,19 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при температуре 150°С. После завершения реакции 1 N раствором НС1 устанавливали рН до 3-4 и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали с целью получения желаемого продукта (0,42 г, 63%).
№Гидрокситиазол-2-карбоксамид „Ν ΝΟΗ
II >.......<
ΝΗ2
К раствору тиазол-2-карбонитрила (0,42 г, 3,80 ммол) в ΕΐОН (20 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,53 г, 7,60 ммол) и пиридин (0,27 г, 3,40 ммол). Получающуюся реакционную смесь в течение 15 ч нагревали в сосуде с обратным холодильником. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь концентрировали, добавляли ΕΐОН и фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и использовали на следующей стадии (сырое вещество 0,50 г, 91%).
5-Хлорметил-3 -тиазол-2-ил-[ 1,2,4] оксадиазол
Хлорацетила хлорид (5,0 мл, 44,5 ммол) добавляли к №гидрокситиазол-2-карбоксамидину (0,50 г, 3,49 ммол) и К2СО3 (1,0 г, 7,20 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 15 мин при температуре 100°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) добавляли воду (25 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали на силикагеле (230-400 М, 10% ΕΐОАС-гексан) с целью получения желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,18 г, 25%).
Схема 51 (Пример 327): (а) ацетилхлорид, Εΐ3Ν; (Ь) реагент Лавессона; (с) Вг2, ЭСМ; (ά) ΝΉ8, А1В\, СС14; (е) 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид, К2СО3, ЭМЕ.
№(4-фенбоксифенил)ацетамид
К ледяному раствору 4-феноксифениламина (1,0 г, 5,39 ммол) в 10 мл ЭСМ добавляли триэтиламин (0,90 мл, 5,93 ммол), затем добавляли ацетилхлорид (0,50 г, 6,47 ммол). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 25°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) добавляли воду и экстрагировали с ЭСМ (3 х 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали с целью получения желаемого продукта (1,20 г, выход сырого продукта).
№(4-Феноксифенил)тиоацетамид
К раствору №(4-феноксифенил)ацетамида (1,20 г, 5,28 ммол) в 10 мл толуола добавляли реагент Лавессона (1,50 г, 3,70 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при температуре 120°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давле
- 99 015198 нии. Остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (60-120 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (5 : 95) с целью получения целевого соединения (0,78 г, 60,7%).
2-метил-6-феноксибензотиазол
К ледяному раствору \-(4-феноксифенил)тиоацетамида (0,78 г, 3,20 ммол) в 10 мл ΙΧ'Μ добавляли по каплям Вг2 (0,32 мл, 6,40 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при температуре 45°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Раствором Ν ЕО11 повышали основность остатка и экстрагировали с этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над \а28Ο4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (230-400 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (3 : 97) с целью получения целевого соединения (0,08 г, 10,3%).
2-Бромометил-6-феноксибензотиазол
К раствору 2-метил-6-феноксибензотиазола (0,06 г, 0,24 ммол) в 5 мл СС14 добавляли \Β8 (0,039 г, 0,22 ммол) и Α1Β\ (0,004 г, 0,024 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при температуре 100°С в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (230-400 М), используя в качестве элюента смесь 1% этилацетат/гексан с целью получения желаемого продукта (0,005 г, 6,3%).
Схема 52 (Пример 330): (а) \Β8, АНЗУ СС14; (Ь) 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид, К2СО3, ΏΜΡ.
7-Бромометилхинолин
К раствору 7-метилхинолина (0,10 г, 0,70 ммол) в 5 мл СС14 добавляли КВ8 (0,14 г, 0,77 ммол) и Α1Β\ (0,025 г, 0,15 ммол). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при температуре 100°С в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния (230-400 М), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан с целью получения желаемого продукта (0,090 г, 58%).
Примеры 318-333 (таблица Κ).
Соединения в примерах 318-333 были синтезированы в соответствии со следующим общим методом: К раствору реагента (А) в безводном ΏΜΡ добавляли 2,6-дифтор-3-гидроксибензамид (В) и карбонат калия (С). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при температуре 25°С в атмосфере азота. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали путем применения хроматографической колонки на двуокиси кремния, используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан с целью получения целевого соединения.
- 100 015198
Таблица Κ
Пример 318 319
Продукт 2,6-дифтор-3-[4-(4-фтор-фен ил)тиазол-2-илметокси]-бензамид 2,6 - дифтор-3-|4-(4-трифторметил-фенил)- тиазол-2-илметокси)-бензамид
ХУх Щ ,Вг ..........г «Ун Уг νΒΓ —~ -У
ту
к.1 .. . /=\ . -δ р хсоын? Р3С. .. Γί . /=\ ... О-С />-+ ЧУ У \ з р οονη2
Реагент (А) 2-бромметил-4-(4-фтор-фенил)- тиазод 2-бромметил-4-(4-трифторметил- фенил)-тиазол
Количество А; В; С; объем ϋΜΡ 0.30 т, 1.10 ммол ; 0.17 г, 0.99 ммол ; 0.52 г, 3.5 ммол ; 2 мл 0.04 г, 0.01 ммол , 0.02 г, 0.01 ммол ; 0.05 г, 0.30 ммол ; 2 мл
Отношение этилацетат: гексан 50:50 50:50
Кварц 230-400 М 60-120 М
Выход 0,035 г, 8%, белый 0.017 г, 33%, белый
1Н ΝΜΚ (0М80-6б, 400 ΜΗζ) δ 5.58 (ε, 2Н), 7.15 (6. 3= 8.80 Ηζ, 1Н), 7.32 (т, 2Н), 7.44 (т. 1Н), 7.89 (Ьг ε, 1Н), 8.03 (т; 2Н) и 8.18(5, 2Н) δ 5.61 (ε, 2Н), 7.15 (1, 6= 8.80 Ηζ, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.84 (в. Е 8.40 Ηζ, 2Н). 7.89 (Ьг ε, 1Н), 8.20 (т, ЗН) и 8.43 (5, 1Н)
М5-Е8+ 364.97 415.23
НР1..С метод Ν , Κί (мин) 9, 16.50 8, 16.96
I 320 321
ί 2,6-дифтор-3-[4-(4-трифторметокси-фенил)- ί тиазол-2-илметокси]-бензамид Метиловый эфир 2-(3-карбамоил-2,4-дифторфенокси метил)-бензотиазол-6-карбоксиловой кислоты
р3со_^ /Вг - >. у-7 8 РзСОХ,>-\ УгрУУ *δ р СОЫН2 р соын2 О
2-бромометил-4-(4~трифторметокси-фенил)- тиазол Метиловый эфир 2-бромометил-бензотиазол- 6-карбоксиловой кислоты
0.14 г, 0.40 ммол ; 0.07 г, 0.04 ммол ; 0.16 г, 1.2 ммол ; 2 мл 1.40 г, 4.89 ммол; 0.76 г, 4.40 ммол; 2.37 г, 17.12 ммол; 15 мл
50:50 50:50
230-400 М 60-120 М
0.005 г, 2%, белый 1.20 г, 64.8%, белый
δ 5.59 (ε, 2Н), 7.12 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.46 (6. 8.40 Ηζ, 2Н), 7.87 (Ьг 5, 1 И), 8.09 (6, 3= 8.80 Ηζ, 2Н), 8.16 (Ьг ε, 1Н) и 8.27(8, 1Н) δ 3.91 (2, ЗН), 5.74 (δ, 2Н), 7.12 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.90 (Ьгя, 1Н), 8.0 (6, Л=8.40 Ηζ, 1Н), 8.18 (Ьг β, 1Н), 8.32 (6, 0= 8.40 Ηζ, 1Н) и 8.52 (δ, 1Н)
431.28 379.11
8, 17.10 9, 15.22
- 101 015198
322 323
3-(3-бензо[ 1,3]диоксол-5-ил-[ 1,2,4]оксадиазол-5- 2,6-дифтор-3-[3-(4-метокси-фенил)-тиазол-
илмстокси)-2,6-дифтор-бснзамид 4-илметокси]-бензамид
Ν-О. 0г /< А- У 5~А Вг
руу Ν ............. * Γί Ν +
νυ
! 0.. /'''V Ν Ρ ΟΟΝΗ-, уУ %У ε- οονη2
; < 1
Ο 0
3-бензо[ 1,3]диоксол-5-ил-5-бромметил- [1,2,4]оксадиазол 4-бромметил-2-(4-метокси-фенил)-тиазол
0.30 г, 1.08 ммол; 0.18 г, 1.06 ммол ; 0.312 г, 0.11 г, 0.40 ммол; 0.063 г, 0.36ммол ; 0,19
3.70 ммол ; 2 мл г, 1.40 ммол ; 2 мл
50:50 50:50
60-120 М 60-120 Μ
0.13 г, 32.67%, белый 0.035 г, 23%, белый
δ 5.66 (ε, 2Н). 6.14 (ε, 2Н), 7.10 (т, 2Н). 7.38 8 3.82 (5, 3Η), 5.27 (5, 2Η), 7.07 (6, ϋ= 8.80
(ίίί, ιп;, (.*+и (ь, ι л! .иО (ίίί, ίίί), ι .ου (υι а, 114,, ΛΛ 1), ( . 14. (Л 1, 1 ГЦ, 1 .П4. μ II, Η1), 1 . ί 1 (Ο,
1Н) и 8.18 (Ьг 5, 1Н) 1Η), 7.89 (т, 3Η) Μ 8.14 (Ьг 5, ΙΗ)
376.16 377.21
8, 15.43 8, 15.93
324 325
3-{1 -[3-(4-хлор-фенил )-(1,2,4]оксадиазол-5-ил1- этокси}-2,б-дифтор-бензамид 2,6-дифтор-3-(5-метил-2-фенил-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-илметокси)-бензамид
с.......Л-Й ‘ Вг /ГА Уо С1.....{ .....X .Л \:=/ Н2ЫОС Д р οονη2
5-(1-бром-этил)-3-(4-хлор-фенил)-[ 1,2,41оксадиазол 4-бромметил-5-метил-2-фен ил-2 Н- [1,2,3]триазол
0.11 г, 0.38 ммол ; 0.05 г, 0.34 ммол ; 0.18 г, 1.33 ммол ; 2 мл 0.23 г, 0.90 ммол ; 0.15 г, 0.90 ммол ; 0,44г ( 3.1 ммол ; 5 мл
50:50 50:50
60-120 М 60-120 М
0.06 г, 41%, белый 0.03 г, 9.5%, белый
δ 1.81 (6, ΰ= 6.80 Ηζ, ЗН), 5.98 (η, ΰ= 6.80 Ηζ, ί Η), 7.08 (т, 1Η), 7.40 (гл, ΙΗ), 7.66 (ά, 7= 8.40 Ηζ, 2Η), 7.88 (Ьг ε, 1 Η), 8.02 (6, 0= 8.40 Ηζ, 2Η) и 8.16 (Ьг 8, 1Η) δ 2.39 (5, ЗН), 5.34 (8, 2Н). 7.12 (ГЛ, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.55 (т, 2Н), 7.86 (Ьг 5, 1Н), 7.96 (6, 3=8.0 Ηζ, 2Н) и 8.14 (Ьг δ, 1Н)
380.09 345.20
8. 16.81 8, 16.18
- 102 015198
326 327
2,6-дифтор-3-(3-тиазол-2-ил-[ 1,2,4]оксадиазол-5- 2,6-дифтор-3-(5-фенокси-бензогиазол-2-
илметокси)-бензамид илметокси)-бензамид
Α Ν-0
γγ°γνν г
А, ДО М ЧАХ Вг
р/МАр
I А ЧА--5 р соин2
сАмнг
5-хлормстил-3-тиазол-2-ил-[1,2,4]оксадиазол 2-бромметил-5-фепокси-бензотиазол
0.18 г, 0.89 ммол; 0.014 г, 0.89 ммол ; 0.36 г, 0.005 г, 0.015 ммол ; О.ООЗг, 0.015ммол ;
2.68 ммол ; 2. мл 0.008 г, 0.054 ммол ; 1 мл
45:55 50:50
230-400 М 60-120 М
0.10 г, 33%, лимонно-желтый 0.001 г, 16%, белый
δ 5.73 (ε, 2Н), 7.11-7.16 (т, 1Н), 7.37-7.43 (т, 1Н), 7.90 (Ьг ε, 1Н) и 8.16-8.19 (ш, ЗН) 5 5.76 (δ, 2Н). 7.03-7.23 (т. 5Н), 7.35-7.43 (т, ЗН), 7,56 (т, 1Н), 7.90 (Ьгз, 1Н) и Я 4/СЯ 4Я /т от
339.20 413.24
8, 13.99 п/а
328 329
3-[3-(4-дифторметокси-3-метокси-фенил)-[ 1,2,4]- 3-[3-(4-хлор-3-нитро-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-
оксадиазол-5-илметокси]-2,б-дифтор-бензамид 5-илметокси]-2,6-дифтор-бензамид
ΡγΡ о2н Я
к. ί N Р> а г у а__
с/·5^ А у-7 с \=/ν°
I Ν-Ό
ΝΟ?
СЕ.1
/ II у .-4.-4
чАл р-ч Чр II \\__/ у—
' Ν-/ р уМН2 О ΝΟ/ г соын2
(а) 2,6-дифтор-З-гидрокси бензамид, К2СОз, ОМР (а) 2,6-дифтор-З-гидрокси бензамид , КгСОз, ОМР
5 -хлорм етил-3 -(4-дифторметокси-З-ме токснфенил)- 5-хлорметил-3-(4-хлор-3-нитро-фе.нил)-
[1,2,4]оксадиазол [1,2,4]оксадиазол
0.10 г, 0.34 ммол ; 0.059 г, 0.34 ммол ; 0.16 г,. 0.15 г, 0.54 ммол ; 0.085 г, 0.49 ммол ; 0.26
1.20 ммол; 2 мл г, 1.90 ммол ; 2 мл
50:50 50:50
60-120 М 60-120 М
0.035 г, 23%, белый 0.06 г, 26%, белый
δ 3.92 (5, ЗН), 5.70 (5, 2Н), 7.14 (т, 1Н), 7.22 (5, δ 5.76 (5, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н).
1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.65 (т, 2Н), 7.91 ГЬг з, 1Н) 7.90 (Ьг 8, 1Н), 8.01 (6, 3= 8.40 Ηζ, 1Н), 8.18
И 8.19 (Ьгз, 1Н) (Ьгз, 1Н), 8.29(т, 1Н) и 8.61(8, 1Н)
428.27 411.15
8, 15.96 8, 16.20
- 103 015198
330 331
2,6-дифтор-3-(хинолин-7-илметокси)-бензамид 3-(3-хлор-бензилокси )-2,6- дифтор-бензамид
ΝΗ? Е с'ХЧ^вг а
| *
ί
θ'Ύ*! с'ХУ°ЧАр
V ΓΎΊ
ι Ε γ-ΝΗ?
ι О
(а) 2.6-дифтор-З-гидрокси бензамид, Κ,-СОз, ОМЕ
; 7-броммегилхинолин 1 -бромметил-3-хлорбензол
0.90 г, 0.40 ммол ; 0.071 г, 0.40 ммол : 0.19 г, 0.20 г, 0.98 ммол ; 0.17 г, 0.98 ммол I 0.47г ,
1.40 ммол ; 2 мл 3.45 ммол; 2 мл
50:50 40:60 .
60-120 М 60-120 М
0.012 г, 10%, белый 0.14 п, 48%, белый
й 5.44 (δ, 2Н), 7.07 (т, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.54 (т, 1Н), 7.66 (т, 1Н), 7.86 (Ьг е, 1Н), 8.04 (б, б= 8.40 Ηζ, 1Н), 8.08(5, 1Н). 8.15 (Ьг 5. 1Н), 8.37 (а, б= 8.40 Ηζ, 1Н) и 8.91 (т,1Н) 8 5.19 (δ, 2Н), 7.07 (1, б= 9.20 Ηζ, 1Н), 7.27 т, 1Н), 7.42 (т, ЗН), 7.51 (ε. 1Н), 7.86 (Ьг в, 1Н) и 8.14 (Ьг δ, 1Н)
315.02 298.05
9, 12.46 9, 16.37
332 333
2,6-дифтор-3-(3-нитро-бензилокси)-бензамид 2,6-дифтор-3-[2-(5-ме1ил-2-1]-толил-оксахол- 4-ил)-этокси]-бензамид
ίΡΡΒΓ а а
т νο2 р / ХЧ сЧ
ΝΗ г
мог
(а) 2,6-дифтор-З-гидрокси бензамид, К?СОз, ОМЕ /О
(а) 2,6-дифтор-З-гидрокси бензамид , КгСОа, ОМГ-
1-бромметил-З-нитро-бензол 4-(2-бром-этил)-5-метил-2п-толил-оксазол
0.216 г, 1.0 ммол; 0.17 г, 1.0 ммол ; 0.48 г, 3.5 0.10 г, 0.35 ммол ; 0.061 г, 0.35 ммол ; 0.17
ммол ; 2 мл г, 1.24 ммол ; 2 мл
50:50 50:50
60-120 М 60-120 М
δ 5.34 (з, 2Н), 7.07 (т, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 7.72 (ί, б= 8.0 Ηζ, 1Н), 7.90 (т, 2Н), 8.15 (Ьг 8,1Н), 8.23(6, 3= 8.40 Ηζ, 1Н) и 8.33 (Ьгδ, 1Н) δ 2.34 (Ьг δ, 6Н), 2.93 (ί, 6= 6.40 Ηζ, 2Н), 4.26 (ί, ΰ= 6.40 Ηζ, 2Н), 7.04 (1, 8.80 Ηζ, 1 Η), 7.21-7.31 (т, ЗН), 7.80 (6, 6= 8.0 Ηζ, 2Η), 7.84 (Ьг δ, 1Η) и 8.11 (Ьгэ, 1Η)
0.11 г, 35%, белый 0.022 г, 16%, белый
309.23 373.21
9, 15.32 8, 16.61
Схема 53: (а) тиоацетамид, ΌΜΡ; (Ъ) ИВ8, А1ВЧ, СС14; (с) 2,6- дифтор -3-гидроксибензамид, Ι<Χ.’Ο3, ΌΜΡ; (б) Ζη, АЮН; (ΐ) ВВц, ΙΧΑ1
- 104 015198
4-(3-Метоксифенил)-2-метилтиазол
ОМе
Смесь тиоацетамида (8,0 г, 106,0 ммол) и 2-бром-1-(3-метоксифенил)этанона (2,0 г, 8,81 ммол) нагревали при 140°С в течение 6 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) добавляли воду (50 мл) и экстрагировали соединение этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили ^а^ОД фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (230-400 М, 2% ЕЮАс-гексан) с получением желаемого продукта (1,5 г, 83%).
5-Бром-2-бромметил-4-(3-метоксифенил)тиазол
ОМе
К раствору 4-(3-метоксифенил)-2-метилтиазола (1,50 г, 4,30 ммол) в 20 мл СС14 добавляли NΒ8 (2,60 г, 14,60 ммол) и Α1ΒN (0,12 г, 0,73 ммол). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали методом хроматографии на колонке с двуокисью кремния (230-400 М), применяя 2% этилацетата/гексан в качестве элюента, получали желаемый продукт (1,20 г, 45%).
3-[5-Бром-4-(3-метоксифенил)тиазол-2-илметокси]-2,6-дифторбензамид ) Л| р >-МН2
Ж' О
ОМе
К раствору 5-бром-2-бромметил-4-(3-метоксифенил)тиазола (0,80 г, 2,20 ммол) в 5 мл безводного ΌΜΡ добавляли 2,6-дифтор-3 гидроксибензамид (0,38 г, 2,20 ммол) и карбонат калия (1,06 г, 7,70 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток очищали методом хроматографии на колонке с двуокисью кремния (60-120 М), применяя смесь этилацетат/гексан (50 : 50) в качестве элюента, получая желаемое соединение белого цвета (0,50 г, 49%).
2,6-Дифтор-3-[4-(3-метоксифенил)тиазол-2-илметокси]бензамид
ОМе
К раствору 3-[5-бром-4-(3-метоксифенил)тиазол-2-илметокси]-2,6-дифторбензамида (0,50 г, 1,10 ммол в 10 мл уксусной кислоты добавляли цинковую пыль (0,50 г, вес/вес). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 1 ч. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) добавляли воду (50 мл) и устанавливали рН, равный 8-9 при помощи раствора ЖОН, полученное соединение экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили (Ж28ОД фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (0,22 г, 53%).
Пример 334. 2,6-Дифтор-3-[4-(3-гидроксифенил)тиазол-2-илметокси)бензамид
Раствор 2,6-дифтор-3-[4-(3-метоксифенил)тиазол-2-илметокси]бензамида (0,20 г, 0,53 ммол) в 15 мл ^СΜ охлаждали до -78 °С с последующим добавлением ВВг3 (0,20 мл, 2,14 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) добавляли раствор
- 105 015198
NаНС0з (20 мл) при 0°С и экстрагировали полученное соединение этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили (№2804), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии в колонке с двуокисью кремния (60-120 М), применяя смесь этилацетат/гексан (50 : 50) в качестве элюента, получали желаемое соединение белого цвета (0,065 г, 33%).
1Н МИК (ОМ80-д6, 400 МЭД: δ 5,60 (8, 2Н), 6,74 (ш, 1Н), 7,10 (ш, 1Н), 7,24 (ш, 1Н), 7,37-7,45 (ш, 3Н), 7,90 (Ьг 8, 1Н), 8,10 (з, 1Н), 8,17 (Ьг з, 1Н) и 9,55 (з, 1Н). М8 Ε8 + (362.99), НРЬС (метод II), Κΐ = 14,95 мин.
Определение минимальной ингибирующей концентрации (М1С)
Соединения по изобретению испытывали на антимикробную активность при испытании в жидкой среде. М1Сз соединений в отношении каждого штамма определяли путем микроразбавления бульона в соответствии с инструкцией №Шопа1 СошшШее Гог С11шса1 ЬаЬота1огу 81апдагдз (ЖСЬ8). (Ж.’С'Ъ8. 2000. МеШойз Гог Й11и1юп апйшютоЫа зизсерйЬййу 1ез1з Гог Ьас1епа ΐΐιηΐ дтоте аетоЫсаПу - ΓίΓΐΙι едШоп. Лррготед з1апдагд М7 -А5. Ж.’С'Ъ8. Шаупе, Ра.).
Вкратце метод состоял в следующем. Испытуемые соединения растворяли в 100 мкл 1,6% раствора ЭМ80 в микропланшете с множеством лунок. Несколько колоний бактерий из планшета с посевом штрихом переносили в соответствующий концентрированный бульон, такой как Мие11ег Нш1оп. Регулировали плотность клеточной суспензии до 0,09 и затем разбавляли 1 : 100 теплым 2х бульоном. Эту клеточную суспензию помещали в лунки, содержащие раствор испытуемого соединения, конечный объем составлял 200 мкл. Планшеты инкубировали в течение ночи (16-20 ч) при температуре 37°С и на глаз оценивали мутность и определяли ее количественное значение при помощи спектрофотометра. МК.' определялась как наименьшая концентрация, ингибирующая видимый рост бактерий.
Соединения по изобретению обладают антимикробной активностью, как показывает определение М1С, описанное выше.
Результаты
В табл. 1 приведены величины минимальной ингибирующей концентрации (М1С) соединений, полученных в примерах в отношении ВасШиз зиЬ1Шз 168СА. Активность оценивалась как А, если М1С составляла < 8 мкг/мл, как В, если М1С составляла от 16 до 64 мкг/мл и как С, если М1С была больше 64 мкг/мл.
- 106 015198
Таблица 1. Μ!Ο по отношению к Вас111и8 8иЫ1118
Пример Активность Пример Активность Пример Активность
1 А 33 С 65 А
2 С 34 В 66 А
3 С 35 В 67 А
4 С 36 А 68 А
5 в 37 С 69 А
6 с 38 А 70 А
7 с 39 В 71 А
8 в 40 А 72 В
9 с 41 В 73 А
10 А 42 В 74 А
11 С 43 В 75 А
12 В 44 А 76 А
13 В 45 А 77 В
14 в 46 А 78 А
15 в 47 А 79 В
16 с 48 А 80 В
17 в 49 А 81 А
18 с 50 А 82 А
19 А 51 А 83 А
20 А 52 А 84 А
21 В 53 С 85 А
22 в 54 В 86 А
23 в 55 А 87 А
24 А 56 А 88 А
25 С 57 А 89 А
26 С 58 А 90 А
27 с 59 А 91 А
28 А 60 В 92 А
29 В 61 А 93 А
30 С 62 А 94 А
31 В 63 А 95 В
32 А 64 А
Пример Активность Пример
96 В 153
97 А 154
98 А 155
99 А 156
100 А 157
101 В 158
102 А 159
Активность Пример Активность
А 210 А
А 211 А
А 212 А
А 213 А
А 214 В
А 215 А
А 216 А
- 107 015198
103 А 160
104 А 161
105 А 162
106 А 163
107 А 164
108 В 165
109 А 166
110 А 167
111 А 168
112 А 169
113 А 170
114 А 171
115 В 172
116 В 173
117 А 174
118 А 175
119 А 176
120 А 177
121 А 178
122 А 179
123 А 180
124 А 181
125 А 182
126 А 183
127 А 184
128 А 185
129 С 186
130 А 187
131 В 188
132 А 189
133 А 190
134 В 191
135 А 192
136 А 193
137 В 194
138 С 195
139 А 196
140 С 197
141 А 198
142 А 199
143 С 200
144 С 201
145 В 202
146 А 203
147 В 204
148 А 205
149 А 206
150 А 207
151 А 208
152 В 209
А 217 А
А 218 А
А 219 А
А 220 А
А 221 А
А 222 А
С 223 А
В 224 В
С 225 С
с 226 В
с 227 А
В 228 А
с 229 А
с 230 А
в 231 А
А 232 В
А 233 А
А 234 А
В 235 А
С 236 А
А 237 В
А 238 В
С 239 В
В 240 А
В 241 А
с 242 А
А 243 А
В 244
В 245 А
с 246 А
В 247 А
в 248 А
с 249 А
в 250 А
с 251 В
А 252 А
А 253 В
В 254 А
В 255 А
с 256 А
А 257 А
А 258 А
А 259 А
С 260 А
В 261 В
А 262 В
А 263 А
А 264 В
А 265 А
В 266 В
- 108 015198
Таблица 1 (продолжение). МТС по отношению к ВасШиз зиЫШз
Пример Активность Пример Активность Пример Активность
267 А 290 А 314 А
268 А 291 А 315 А
269 А 292 А 316 А
270 А 293 А 317 А
271 А 294 А 318 А
272 А 295 А 319 А
273 А 296 А 320 А
274 А 297 А 321 А
275 В 298 А 322 А
276 А 299 А 323 А
277 А 301 А 324 А
278 А 302 А 325 А
279 А 303 А 326 В
280 А 304 А 327 А
281 А 305 А 328 А
282 А 306 А 329 А
283 А 307 А 330 В
284 А 308 А 331 А
285 А 309 А 332 В
286 А 310 А 333 А
287 А 311 А 334 В
288 А 312 В
289 Α ί 313 А
Некоторые соединения, полученные в примерах, испытывали на активность в отношении патогенного организма 8&рИу1ососсиз аигеиз АТСС29213. В табл. 2 приведены величины М!С соединений по примерам в отношении 8&рйу1ососсиз аигеиз. Активность оценивалась как А, если М!С составляла < 8 мкг/мл, как В, если М!С составляла от 16 до 64 мкг/мл и как С, если М!С была больше 64 мкг/мл.
Таблица 2. М!С в отношении 8ΐарйу1οсοссиз аигеиз
Пример Активность Пример
1 А 46
5 В 47
8 В 49
12 А 51
15 В 52
17 В 53
18 С 54
19 А 55
24 А 56
26 С 57
27 С 58
28 С 59
29 В 60
30 С 61
31 В 62
32 в 64
36 с 65
39 В 66
40 А 67
41 В 68
42 В 69
43 в 70
45 А 7Ϊ
Активность Пример Активность
А 72 В
В 73 А
А 74 А
В 75 А
А 76 А
С 77 В
В 78 А
А 79 В
А 80 В
В 81 А
А 82 А
В 83 В
В 84 А
А 85 А
А 86 А
А 87 А
А 88 А
А 89 А
А 90 А
А 91 А
А 93 В
А 94 А
А 95 С
- 109 015198
Таблица 2 (продолжение). ΜΚ' в отношении 8ίаρку1ососсиз аигеиз
Пример Активность Пример Активность Пример Активность
98 А 153 А 208 А
99 А 155 А 209 С
100 А 156 А 210 А
101 В 157 А 211 В
102 А 158 А 212 В
103 А 159 А 213 В
104 А 161 А 214 В
105 А 162 А 215 А
106 А 163 А 216 А
107 А 164 А 217 А
108 В 165 А 218 А
109 В 166 С 219 А
111 А 167 В 220 А
114 А 168 с 221 А
115 А 169 с 222 А
116 В 170 с 223 А
117 А 171 в 224 С
118 А 172 с 225 С
119 А 173 с 226 В
120 А 174 в 227 А
121 А 175 А 228 в
122 А 176 В 229 А
123 А 177 А 230 А
124 А 178 В 231 А
125 А 179 С 232 А
126 А 180 В 233 А
127 А 181 В 235 А
128 В 182 с 236 А
129 В 183 в 237 в
130 А 184 в 239 в
132 А 185 с 240 А
133 А 186 в 241 А
134 В 187 в 242 А
135 А 188 в 243 А
136 А 189 с 245 А
137 В 190 в 246 А
138 С 191 в 247 А
139 А 192 с 248 А
140 А 193 в 249 А
141 А 194 с 250 А
143 А 195 в 251 В
ι С 196 в 252 А
145 С 197 в 256 В
146 в 200 в 257 А
147 в 201 в 260 А
148 А 202 в 262 В
149 В 204 в 263 В
150 В 205 А 265 В
151 В 206 с 266 в
152 в 207 в
- 110 015198
Таблица 2 (продолжение). М1С в отношении 81арйу1о соссиз аигеиз
Пример Активность Пример
267 А 289
268 В 290
269 А 291
270 А 292
271 А 293
272 А 294
273 А 295
274 А 296
275 В 297
276 А 298
277 А 299
278 А 300
279 А 301
280 А 302
281 А 303
282 А 304
283 А 305
284 А 306
285 А 307
286 А 308
287 А 309
288 А 310
Активность Пример Активность
А 311 А
А 312 А
А 313 А
А 314 В
А 315 А
А 316 А
А 317 А
А 318 А
А 319 А
А 320 А
А 321 А
В 322 А
В 323 А
А 324 А
А 325 В
А 326 В
А 327 А
А 331 В
А 333 А
В 334 А
А
В
Некоторые из соединений по примерам испытывали также на активность в отношении других видов бактерий. В табл. 3 приведены М1С этих соединений в отношении различных видов бактерий. Активность оценивалась как А, если М1С составляла < 8 мкг/мл, как В, если М1С составляла от 16 до 64 мкг/мл и как С, если М1С была больше 64 мкг/мл.
Таблица 3. М1С соединений в отношении различных видов бактерий
Активность
Пример ВасШиз сегеиз АТСС 14579 81арЬу1ососсиз ерМегткЯз АТСС 12228 81арпу1ососсиз 1гаето1уИси8 АТСС 29970 81ар1гу1ососсиз заргорИуИсиз АТСС 15305
46 А
84 А
87 А
88 А
175 А
215 А
177 А
217 А А А
218 А А А А
236 А А
111 А
208 А А
44 г Л г\ Л /Л
106 А А А А
246 А А А А
242 А А
135 А
139 А А
287 А
271 А
282 А
311 .................................. А
Некоторые из соединений по примерам испытывали также на активность в отношении стафилококковых клинических изолятов. В табл. 4 приведены величины М1С в отношении различных клинических изолятов. Активность оценивалась как А, если М1С составляла < 8 мкг/мл, как В, если М1С составляла от 16 до 64 мкг/мл и как С, если М1С была больше 64 мкг/мл.
- 111 015198
Таблица 4. МПС в отношении различных клинических изолятов
Пример - активность
ί Организм N Оксациллин (3/Я1) Восприимчивость к антибиотику 2 Другая информация 217 236 218
ί 5. аигеиз 0100 8 АТСС 29213 А А А
1134 8 Клиника А А А
753 8 Клиника А А А
ί ...... 1662 8 Клиника А А А
ί 1--- 1015 Р Уап-8, ίΣΟ-8 Клиника А А А
1135 К Уап-8, Ι Ζ0~3 Клиника А А А
2012 К Уап-Ι, 1 Ζ0-3 Клиника А А А
2018 К Уап-1, ΙΖϋ-8 Клиника А А А
1651 К Уап-3, ΙΖΟ-Ρ Клиника (О2576Т,6) А А А
1652 К Уап-3, Ι,ΖΟ-Ρ Клиника (Т2500Т,А) А А А
1725 к Уап-8,Ι.ΖΟ-Ρ Клиника (Θ2576Τ) А А А
2011 р ТеЕЯ, МЕЗ Клиника (1е1К) А А А
757 к ТеЕР, МЕР Клиника (ΙΘΙΜ) А А А
1729 р ТеЕЯ, МЕК Клиника А А А
2147 к СС-8, 8ХТ-8 Сообщество А А А
....................................... 2142 н СС-8, 8ХТ-8 Сообщество А А А
2158 к СС-Р, Ооху-1 Сообщество А А А
2150 р СС-Я, 8ХТ-5 Сообщество А А А
2149 я СС-Я (ΪΜ13), 8ХТ-3 Сообщество А А А
2175 Я ТМР-Р Сообщество А А А
2143 Я ян-я Сообщество А А А
5. ер1дегт1сИ$ 835 8 А А А
1139 8 А А А
831 К А А А
1142 Я А А А
1144 Р А А А
18, восприимчивый; I, промежуточный; К, стойкий 2Уап, ванкомицин; ΕΖΌ, линезолид; Те1, тетрациклин; М миноциклин; СС, клиндамицин; 8ХТ, триметоприм/сульфаметоксазол; Эоху, доксициклин; 1МЕ8, резистентность к индуцируемому макролидулинкозамиду-стрептограмину В; ТМР, триметоприм, ΚΐΓ, рифампин.
Некоторые из соединений, полученных в примерах, испытывали также на активность в мышиной модели инфекции 81арКу1ососсиз аигеиз зерПсаениа. В табл. 5 приведены данные о выживаемости на 7 день инфицированных мышей, получивших одноразовую интраперитонеальную дозу равную 100 мг/кг соединения через 1 ч после интраперитонеальной инокуляции с летальной дозой 81арКу1ососсиз аигеиз.
Таблица 5. Выживаемость грызунов
| Пример % выживаемости
! Контроль с носителем 0
218 100
ι 106 100
241 100
247 100
246 100
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (45)

1. Применение соединения, которое представляет собой замещенный бензамид или пиридиламид формулы (I), или его соли, гидрата или сольвата для изготовления лекарственного препарата, используемого для лечения бактериальной инфекции
- 112 015198 где Κ обозначает водород или 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из водорода, галогена, ОН и ЫН2; обозначает С(К.1)- или =Ν-;
Κ1 обозначает водород или фтор и Κ2 обозначает метил, водород или фтор;
Κ3 обозначает радикал формулы (АЮ^-^^АЮ^-Р, где т, р и η независимо равны 0 или 1, при условии, что по меньшей мере один из т, η и р равен 1,
Ζ обозначает -О-, -8-, -8(О)-, -8(02)-, -8(03)-, ХН, -N(0^)-, -N(0^0^)-, -С(=О)-, -О-С(=О)-, -С(=О)-О-, или возможно замещенный двухвалентный моноциклический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащий 3-6 атомов в кольце; или возможно замещенный двухвалентный бициклический гетероциклический радикал, содержащий 5-10 атомов в кольце, или нафтил;
А1к1 и А1к2 обозначают возможно замещенные С1-С6алкилен, С2-С6алкенилен или С2-С6алкинилен, которые могут заканчиваться или прерываться -О-, -8-, -8(О)-, -8(О2)-, -8(О3)-, -ХН-, -Х(СН3)- или -Х(СН2СН3)-; и
О обозначает водород, галоген, нитрил (0Ν) или гидроксил, или возможно замещенный моноциклический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащий 3-7 атомов в кольце, или возможно замещенный двухвалентный бициклический гетероциклический радикал, содержащий 5-10 ато мов в кольце; при этом, возможно замещенный означает замещенный 1-4 совместимыми заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, (С2-Сб)алкенила, (С2-Сб)алкинила, (С1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси (С1-С6)алкила, меркапто, меркапто(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилтио, галогена, полностью или частично фторированного (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкилтио, нитро, нитрила (-0Ν), оксо (=О), фенила, фенокси, моноциклического гетероарила или гетероарилокси, содержащего 5 или 6 атомов в кольце, -сооЮ, -сокА, -осокА, -8О2кА, -соыЮЮ, -8Ο2ΝΚΑΚΒ, -νκακβ, осоыЮЮ, -ыЮсоЮ, -ΝΚΒΟΟΟΚΑ, -ХКв8О2ОКА или -ΝΚΑ00ΝΚΑΚΒ, где КА и КВ независимо обозначают водород или (С1С6)алкил или, в случае когда КА и Кв соединены с одним и тем же атомом Ν, КА и Кв, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое азотсодержащее кольцо, и где гетероциклил включает гетероарил и означает моно- или бициклический неароматический радикал, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из 8, N и О, и гетероарил относится к моно- или бициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из 8, N и О.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что галоген представляет собой фтор, бром или хлор.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что полностью или частично фторированный (С1С3)алкил, (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкилтио представляют собой трифторметил, трифторметокси или трифторметилтио.
4. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение имеет формулу (ТА) где Κ4 и Κ5 независимо обозначают фтор или хлор или один из Κ4 и Κ5 обозначает водород, а другой обозначает фтор или хлор и Κ1, К2 и К3 указаны в п.1.
5. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение имеет формулу (!В) где К2 обозначает водород, метил или фтор и К3 указан в п.1.
6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что Κ1 и К2 обозначают водород.
7. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что р равен 0 и т и/или η равен 1.
8. Применение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что р равен 1, Ζ обозначает возможно замещенный гетероарил, содержащий от 3 до 6 атомов в кольце, или возможно замещенный бициклический гетероарильный радикал, содержащий от 5 до 10 атомов в кольце, который соединен с -(А1к1)т- частью К3 и с -(А1к)„-С) частью К3 через атомы углерода или азота.
9. Применение по п.8, отличающееся тем, что двухвалентный радикал Ζ выбран из следующих радикалов, возможно замещенных в любой ориентации:
- 113 015198
10. Применение по п.8, отличающееся тем, что двухвалентный радикал Ζ выбран из следующих радикалов, возможно замещенных в любой ориентации:
11. Применение по п.8, отличающееся тем, что двухвалентный радикал Ζ выбран из следующих радикалов, возможно замещенных в любой ориентации:
12. Применение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что р равен 1 и Ζ обозначает возможно замещенный моноциклический неароматический карбоциклический или гетероциклический радикал с 36 атомами в кольце или возможно замещенный бициклический неароматический карбоциклический или гетероарильный радикал, содержащий от 5 до 10 атомов в кольце, который соединен с -(А1к1)т- частью Κ3 и с -(А1к2)п-р частью Κ3 через атомы углерода или азота.
13. Применение по п.12, отличающееся тем, что двухвалентный радикал Ζ выбран из возможно замещенных следующих радикалов в любой ориентации:
14. Применение по любому из пп.8-13, отличающееся тем, что О является водородом.
15. Применение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что О обозначает радикал, выбранный из любых двухвалентных радикалов, указанных в любом из пп.8-11 с одной ненасыщенной валентностью, насыщенной водородом или возможным заместителем.
16. Применение по любому из пп.8-15, отличающееся тем, что п равен 0.
17. Применение по любому из пп.8-16, отличающееся тем, что т равен 0.
18. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что длина радикала Κ3 не превышает длину неразветвленной насыщенной углеводородной цепи с 14 атомами углерода.
19. Применение по любому из пп.1-17, отличающееся тем, что длина радикала Κ3 эквивалентна длине неразветвленного насыщенного углеводородного радикала, содержащего от 6 до 12 или от 9 до 12 атомов углерода.
20. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что А1к1 и А1к2, если они имеются, являются возможно замещенными линейным С1-С6алкиленом, С2-С6алкениленом или С2С6алкиниленом, каждый из которых может оканчиваться или прерываться -О-, -8-, -8(О)-, -8(О2)-, -ΝΗ-,
- 114 015198
-Ν(εΗ3)- или -ХСН2СН3)-, -С(=О)-, -О-(С=О)-, -С(=О)-О-.
21. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что Κ и любые возможные заместители, содержащиеся в А1к1, А1к, Ζ и О, выбраны из метила, этила, циклопропила, оксо, гидроксила, галогена, циано, ацетила, амино, метиламино, диметиламино, ацетиламино, карбаматной группы и СН2ОН.
22. Применение по п.4, отличающееся тем, что Κ2 обозначает водород и Κ3 обозначает радикал, выбранный из радикалов формул А-Н:
А ВС где О указан в п.1 и где любой незамещенный атом углерода в кольце может быть замещен.
23. Применение по п.22, отличающееся тем, что О представляет собой водород или возможно замещенный фенил.
24. Применение по п.4, отличающееся тем, что Κ2 является водородом и Κ3 является возможно замещенным хинолин-2-илом, бензотиазол-2-илом, тиазолпиридин-2-илом, тиазол-2-илом, тиазол-4-илом, тиазол-5-илом, оксазол-2-илом, оксазол-4-илом, оксадиазол-3-илом или оксадиазол-5-илом.
25. Применение по п.24, отличающееся тем, что Κ3 замещен возможно замещенным фенилом.
26. Применение по любому из пп.22-24, отличающееся тем, что любой возможный заместитель в Κ3 выбран из метила, -ОСН3, -СР3, -ОСР3, этила, циклопропила, оксо, гидроксила, -Р, -С1, -Вг, циано, ацетила, амино, метиламино, диметиламино, ацетиламино, карбаматной группы, -СΟΝΗ2, нитро, -СООН и СН2ОН.
27. Применение по любому из пп.8-13, 15, 20, 22-25, отличающееся тем, что возможные заместители, содержащиеся в А1к1, А1к2, Ζ и О, выбраны из 1-4 совместимых заместителей, каждый из которых может независимо означать (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси (С1-С6)алкил, меркапто, меркапто(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилтио, галоген, полностью или частично фторированный (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкилтио, нитро, нитрил (-СК), оксо (=О), фенил, фенокси, моноциклический гетероарил или гетероарилокси, содержащие 5 или 6 атомов в кольце, -СООКА, -СОКа, -ОСОКа, -8О2Ка, -СО№аКв, ^ΝΚΚ*, -ΝΚΛΚΗ, ОСОУУКЛ -№ВСОКА, -№ВСООКА, -МК!8О2ОКа или -ΝΚλ(ΌΝΚλΚΙ!, где КА и КВ независимо обозначают водород или (С1С6)алкил или, в случае когда КА и КВ соединены с одним и тем же атомом Ν, КА и КВ, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое азотсодержащее кольцо.
28. Соединение, которое представляет собой замещенный бензамид или пиридиламид формулы (1С), или его соль, гидрат или сольват где обозначает =С(К1)- или =Ν-; К1 обозначает водород или фтор и К2 обозначает водород, метил или фтор; Κ4 и Κ5 независимо обозначают фтор или хлор или один из Κ4 и Κ5 обозначает водород, в то время как другой является фтором или хлором; и Κ3 обозначает радикал, выбранный из радикалов следующих формул А-Н, где каждое свободное положение в кольце может быть замещено:
- 115 015198 где Р обозначает водород, галоген, нитрил или гидроксил; или возможно замещенный моноциклический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащие 3-6 атомов в кольце, или возможно замещенный бициклический гетероциклический радикал, содержащий 5-10 атомов в кольце, причем возможно замещенный означает замещенный 1-4 совместимыми заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкила, меркапто, меркапто(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилтио, галогена, полностью или частично фторированного (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкилтио, нитро, нитрила (-СЫ), оксо (=О), фенила, фенокси, моноциклического гетероарила или гетероарилокси, содержащего 5 или 6 атомов в кольце, -СООКА, -СОКА, -ОСОКА, -ЗО2КА, -СОЫКАКВ, -ЗО2ЫЯАЯВ, -ΝΚАКВ, ОСОЫКАКВ, -ЫКВСОКА, -ЫКВСООКА, -ЫКВЗО2ОКА или -ЫКАСОЫКАКВ, где КА и КВ независимо обозначают водород или (С1С6)алкил или, в случае когда КА и КВ соединены с одним и тем же атомом Ν, КА и КВ, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое азотсодержащее кольцо.
29. Соединение по п.28, отличающееся тем, что обозначает =СН- и К2 является водородом.
30. Соединение по п.28, отличающееся тем, что О в радикале К3 является водородом или возможно замещенным фенилом.
31. Соединение по п.28 или 29, отличающееся тем, что К3 является возможно замещенным хинолин-2-илом, бензотиазол-2-илом, тиазолпиридин-2-илом, тиазол-2-илом, тиазол-4-илом, тиазол-5-илом, оксадиазол-3-илом, оксадиазол-5-илом, оксазол-2-илом, оксазол-4-илом, оксазол-5-илом.
32. Соединение по п.30, отличающееся тем, что К3 замещен возможно замещенным фенилом.
33. Соединение по любому из пп.28-32, отличающееся тем, что любой возможный заместитель в К3 выбран из метила, -ОСН3, -СЕ3, -ОСЕ3, этила, циклопропила, оксо, гидроксила, -Е, -С1, -Вг, циано, ацетила, амино, метиламино, диметиламино, ацетиламино, карбаматной группы, -СОЫН2, нитро, -СООН и -СН2ОН.
34. Соединение, которое представляет собой пиридиламид формулы (ГО) или его соль, гидрат или сольват где Κ2 обозначает водород, метил или фтор и Κ3 имеет значения, указанные в п.28.
35. Соединение по п.34, отличающееся тем, что К2 обозначает водород.
36. Соединение по п.34 или 35, отличающееся тем, что О в радикале К3 является водородом или возможно замещенным фенилом.
37. Соединение по п.34 или 35, отличающееся тем, что К3 является возможно замещенным хинолин-2-илом, бензотиазол-2-илом, тиазолпиридин-2-илом, тиазол-2-илом, тиазол-4-илом, тиазол-5-илом, оксадиазол-3-илом, оксадиазол-5-илом, оксазол-2-илом, оксазол-4-илом, оксазол-5-илом.
38. Соединение по п.37, отличающееся тем, что К3 замещен возможно замещенным фенилом.
39. Соединение по любому из пп.34-38, отличающееся тем, что любой возможный заместитель в К3 выбран из метила, -ОСН3, -СЕ3, -ОСЕ3, этила, циклопропила, оксо, гидроксила, -Е, -С1, -Вг, циано, ацетила, амино, метиламино, диметиламино, ацетиламино, карбаматной группы, -СОЫН2, нитро, -СООН и -СН2ОН.
40. Соединение по любому из пп.28, 30-32 или 36-38, отличающееся тем, что возможные заместители, содержащиеся в С), выбраны из 1-4 совместимых заместителей, каждый из которых может независи
- 116 015198 мо означать (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси (С1С6)алкил, меркапто, меркапто(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилтио, галоген, полностью или частично фторированный (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкилтио, нитро, нитрил (-ΟΝ), оксо (=О), фенил, фенокси, моноциклический гетероарил или гетероарилокси, содержащие 5 или 6 атомов в кольце, -СООНА, -СОНА, -ОСОНА, -8О2Ка, -ίΌΝΚΑΚΒ, -^ΝΚ’Κ13, -ΝΚΑΚΒ, ОСОАН ΊΕ. -ΝΚ СОН'’. -ΝΚ СООН'’. ХВ|58О2ОКА или -ΝΚΑίΌΝΚΑΚΒ, где КА и ΚΒ независимо обозначают водород или (С1-С6)алкил или, в случае когда КА и ΚΒ соединены с одним и тем же атомом Ν, КА и ΚΒ, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое азотсодержащее кольцо.
41. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.28-39, и фармацевтически приемлемый носитель.
42. Антибактериальная композиция, содержащая соединение по любому из пп.28-39 в количестве, эффективном для ингибирования роста бактерий, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
43. Применение соединения по любому из пп.28-39 для лечения бактериальной инфекции.
44. Способ лечения бактериальной инфекции, включающий введение субъекту страдающему от такой инфекции, соединения по любому из пп.28-39 в количестве, достаточном для ингибирования роста бактерий.
45. Способ обработки бактериального загрязнения субстрата, включающий нанесение на участок такого загрязнения соединения по любому из пп.28-39 в количестве, достаточном для ингибирования роста бактерий.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200802036A 2006-03-23 2007-03-22 Антибактериальные агенты EA015198B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0605881A GB0605881D0 (en) 2006-03-23 2006-03-23 Antibacterial Agents
GB0623070A GB0623070D0 (en) 2006-11-16 2006-11-16 Antibacterial agents
PCT/GB2007/001012 WO2007107758A1 (en) 2006-03-23 2007-03-22 Antibacterial agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200802036A1 EA200802036A1 (ru) 2009-04-28
EA015198B1 true EA015198B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=38045577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200802036A EA015198B1 (ru) 2006-03-23 2007-03-22 Антибактериальные агенты

Country Status (17)

Country Link
US (3) US8088791B2 (ru)
EP (1) EP1996180B1 (ru)
JP (1) JP2009531322A (ru)
KR (1) KR20090017483A (ru)
CN (1) CN102008459B (ru)
AT (1) ATE518564T1 (ru)
AU (1) AU2007228539B2 (ru)
BR (1) BRPI0709110A2 (ru)
CA (1) CA2648785A1 (ru)
DK (1) DK1996180T3 (ru)
EA (1) EA015198B1 (ru)
IL (1) IL193834A0 (ru)
MX (1) MX2008011857A (ru)
MY (1) MY148430A (ru)
NZ (1) NZ571271A (ru)
PL (1) PL1996180T3 (ru)
WO (1) WO2007107758A1 (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4999923B2 (ja) * 2006-06-13 2012-08-15 中国科学院上海薬物研究所 複素環非ヌクレオシド系化合物、抗ウィルス医薬組成物、及びウィルス性疾病治療薬物
ES2363178T3 (es) 2006-12-04 2011-07-26 Astrazeneca Ab Compuestos de urea policíclicos antibacterianos.
GB0718335D0 (en) * 2007-09-20 2007-10-31 Prolysis Ltd Antibacterial agents
GB0718735D0 (en) 2007-09-25 2007-11-07 Prolysis Ltd Antibacterial agents
HUE033711T2 (en) * 2008-10-10 2017-12-28 Vm Discovery Inc Preparations and methods for treating alcohol related disorders, pain and other diseases
ES2603032T3 (es) 2010-07-15 2017-02-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Compuestos de 3-piridil-heteroarilcarboxamida como pesticidas
WO2012109527A2 (en) 2011-02-10 2012-08-16 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Class of hdac inhibitors expands the renal progenitor cells population and improves the rate of recovery from acute kidney injury
CN103635466A (zh) * 2011-04-20 2014-03-12 生物科学管理有限责任公司 芳族酰胺及其用途
WO2013106756A2 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US9505728B2 (en) 2012-03-09 2016-11-29 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
AU2013235038A1 (en) 2012-03-21 2014-10-09 Malvika Kaul Antimicrobial agents
CN103724360B (zh) * 2012-10-10 2016-08-10 上海医药工业研究院 吡啶(或苯)并噻唑化合物及其中间体、制备方法和应用
US9670236B2 (en) * 2012-10-31 2017-06-06 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Class of HDAC inhibitors expands the renal progenitor cells population and improves the rate of recovery from acute kidney injury
CA2891092C (en) * 2012-11-08 2020-12-15 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial agents
US20150299178A1 (en) 2012-11-12 2015-10-22 Lupin Limited Thiazole Derivatives as Alpha 7 NACHR Modulators
EP2935228B9 (en) 2012-12-20 2017-12-06 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
SG11201601066VA (en) 2013-09-06 2016-03-30 Inception 2 Inc Triazolone compounds and uses thereof
US9458150B2 (en) 2013-11-08 2016-10-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
JP6327841B2 (ja) * 2013-12-06 2018-05-23 住友精化株式会社 芳香族チアゾール化合物の製造方法
WO2015179697A1 (en) 2014-05-21 2015-11-26 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Compounds for the treatment of bacterial infections
CN105461585A (zh) * 2014-09-09 2016-04-06 香港理工大学 作为β-内酰胺辅助抗生素的3-氨基苯甲酰胺衍生物、制备方法及应用
CN107922362B (zh) 2015-07-27 2021-06-15 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物及含有其的医药组合物
PT3328844T (pt) 2015-07-27 2020-03-04 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Derivados de 1,3,4-oxadiazol sulfamida como inibidor de histona desacetilase 6 e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
RU2700696C2 (ru) 2015-07-27 2019-09-19 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. 1,3,4,-оксадизоламидное производное соединение в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая его фармацевтическая композиция
US10717716B2 (en) * 2015-08-04 2020-07-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
RU2695133C1 (ru) 2015-10-12 2019-07-22 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. Производные оксадиазоламина в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
WO2017147316A1 (en) * 2016-02-25 2017-08-31 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and intermediates
US10774093B2 (en) 2017-03-30 2020-09-15 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and synthetic intermediates
CN111989325A (zh) 2018-04-18 2020-11-24 星座制药公司 甲基修饰酶的调节剂、其组合物和用途
WO2019226491A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CN108929273A (zh) * 2018-06-27 2018-12-04 合肥医工医药有限公司 一种咪唑乙基香草酸醚钠盐的制备方法
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP3643705A1 (en) * 2018-10-24 2020-04-29 Basf Se Pesticidal compounds
AR118673A1 (es) * 2019-04-18 2021-10-20 Syngenta Crop Protection Ag Procedimiento para la preparación de derivados de oxadiazol microbiocidas
CN111728837A (zh) * 2020-07-22 2020-10-02 万贤能 一种能揉动腹胸和甩蝴蝶袖运动按摩带及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000066120A1 (en) * 1999-05-05 2000-11-09 Merck & Co., Inc. Novel catechols as antimicrobial agents
WO2004078748A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel bicyclic urea derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
EP1500643A1 (en) * 2002-04-03 2005-01-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Benzamide derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5032617A (en) * 1985-05-03 1991-07-16 Sri International Substituted benzamide radiosensitizers
US5510375A (en) * 1993-11-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Coumarin derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
PE20050444A1 (es) * 2003-10-31 2005-08-09 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa
JP2006063064A (ja) * 2004-07-27 2006-03-09 Takeda Chem Ind Ltd 受容体作動剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000066120A1 (en) * 1999-05-05 2000-11-09 Merck & Co., Inc. Novel catechols as antimicrobial agents
EP1500643A1 (en) * 2002-04-03 2005-01-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Benzamide derivatives
WO2004078748A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel bicyclic urea derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders

Also Published As

Publication number Publication date
CA2648785A1 (en) 2007-09-27
KR20090017483A (ko) 2009-02-18
MY148430A (en) 2013-04-30
MX2008011857A (es) 2008-12-15
WO2007107758A1 (en) 2007-09-27
NZ571271A (en) 2011-10-28
AU2007228539A1 (en) 2007-09-27
CN102008459A (zh) 2011-04-13
DK1996180T3 (da) 2011-10-31
IL193834A0 (en) 2009-08-03
PL1996180T3 (pl) 2012-05-31
AU2007228539B2 (en) 2013-01-10
EP1996180B1 (en) 2011-08-03
US20150191420A1 (en) 2015-07-09
JP2009531322A (ja) 2009-09-03
US8088791B2 (en) 2012-01-03
EA200802036A1 (ru) 2009-04-28
CN102008459B (zh) 2013-05-29
US20120122918A1 (en) 2012-05-17
US20100173933A1 (en) 2010-07-08
ATE518564T1 (de) 2011-08-15
US8865736B2 (en) 2014-10-21
EP1996180A1 (en) 2008-12-03
BRPI0709110A2 (pt) 2011-06-28
US20130072520A2 (en) 2013-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015198B1 (ru) Антибактериальные агенты
JP4805916B2 (ja) 化合物、組成物、および方法
EP2203219B1 (en) Substituted benzamidines as antibacterial agents
US8466290B2 (en) STAT3 inhibitor containing quinolinecarboxamide derivative as active ingredient
US8796320B2 (en) 1,3,4-Oxadiazole-2-carboxamide compound
US4857539A (en) Heterocyclic substituted-phenoxyalkylisoxazoles as antiviral useful agents
ES2370529T3 (es) Derivados de benzamida y de pirilamida como agentes antibacterianos.
WO2004087641A1 (ja) ヒドラゾン誘導体
AU2009201867C1 (en) Compounds and compositions as LXR modulators
JP2021528454A (ja) 化合物
JP3218045B2 (ja) 新規なチオフェン誘導体及びその医薬組成物
Barbosa et al. Synthesis of 1, 3, 4-thiadiazole derivatives and microbiological activities: A review
KR102405760B1 (ko) 벤즈이미다졸 화합물 및 알츠하이머 질환 또는 헌팅톤병을 치료하기 위한 그의 용도
US10584120B1 (en) Benzimidazole compounds and use thereof for treating Alzheimer&#39;s Disease or Huntington&#39;s Disease
JP2021525792A6 (ja) ベンズイミダゾール化合物、及びアルツハイマー病又はハンチントン病の治療のためのその使用
MR Synthesis and Pharmacological Evaluation of Some Novel Series of 1, 3, 4-thiadiazole and Imidazo (2, 1-b) 1, 3, 4-Thiadiazole Derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU