JPH04221368A - 抗炎症剤としての３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルメタノン並びに類似化合物 - Google Patents

抗炎症剤としての３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルメタノン並びに類似化合物

Info

Publication number
JPH04221368A
JPH04221368A JP3084475A JP8447591A JPH04221368A JP H04221368 A JPH04221368 A JP H04221368A JP 3084475 A JP3084475 A JP 3084475A JP 8447591 A JP8447591 A JP 8447591A JP H04221368 A JPH04221368 A JP H04221368A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxyphenyl
dimethylethyl
bis
compound according
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP3084475A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3099401B2 (ja
Inventor
Thomas Capiris
トマス・カピリス
David T Connor
デイビツド・トマス・コナー
Jagadish C Sircar
ジヤガデイツシユ・チヤンドラ・サーカー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Publication of JPH04221368A publication Critical patent/JPH04221368A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3099401B2 publication Critical patent/JP3099401B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】〔発明の背景〕３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−
ブチル−４−ヒドロキシフェニルは多種の化合物中の一
部分として開示されている。
【０００２】例えば、同時出願係続中の米国特許出願第
３９５，１６５号にはそのスチリルピラゾール類、イソ
キサゾール類、イソチアゾール類またはイミダゾール類
中に該部分が開示されている。しかし、本発明化合物は
３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニルおよび、チアゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾ
リル環のそれぞれの間にあるメタノン基またはメタノン
オキシムによって上記開示とは異なっている。
【０００３】その他の参考としては３，５−ジ−ｔｅｒ
ｔ．−ブチル−４−ヒドロキシフェニルを種々のその他
の環例えばチアジアゾール類、オキサジアゾール類また
はトリアゾール類と合一した化合物が開示されている。 同時出願係続中の米国出願０７／４２６，８１４号を参
照されたい。そこにはさらにその他のかかる組合せが引
用されている。Ｄｅｒｗｅｎｔ　ＡｂｓｔｒａｃｔＮｏ
．８８−３２６０１６／４６に記載のＪ６　３２３９−
２７３−Ａにはメチレンまたはカルボニルにより架橋さ
れたイミダゾールおよびフェニル（場合により置換され
た）が包含されている。ＥＰ２４１−０４３ＡにはＣ（
Ｚ）基（ここでＺはＯ、Ｓ、ＮＯＲ３またはＮＨである
）で中断された種々のアルキレニルまたはアルケニレニ
ル鎖によって架橋されたチアゾリル、オキサゾリルおよ
びイミダゾリル並びにフェニル（場合により置換された
）が示されている。オキサゾールまたはイミダゾール環
はＤｅｒｗｅｎｔ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｎｏ．８３−７
８６５１３／４１に記載のＪ５　８１４８−８５８−Ａ
では１結合手により、またはＤｅｒｗｅｎｔ　Ａｂｓｔ
ｒａｃｔ　Ｎｏ．１９７４３　Ｄ／１２のＥＰ２４−８
２９ではＣＯまたはＣＨＲ５により３，５−ジ−ｔｅｒ
ｔ．−ブチル−４−ヒドロキシフェニルに結合している
。
【０００４】しかし、このような参考はヘテロアリール
環部分並びに、該ヘテロアリール環と３，５−ジ−ｔｅ
ｒｔ．−ブチル−４−ヒドロキシフェニル部分との間の
置換分の両方において本発明とは異なっている。本発明
は２個のヘテロ原子を有しかつ各環の間に１個のメタノ
ンまたはメタノンオキシムを有する環に限定されている
。
【０００５】最後に、３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル
−４−ヒドロキシフェニルを包含しないフェニルへの種
々の架橋基並びに１個のヘテロアリールに関しての非常
に広い一般的開示はＤｅｒｗｅｎｔ　Ａｂｓｔｒａｃｔ
　Ｎｏ．８８−１９９３５１−２９のＥＰ２７４−８６
７Ａに開されている。
【０００６】〔発明の構成〕本発明は式（Ｉ）
【化８】 で表される新規化合物およびその薬学的に許容し得る塩
基または酸付加塩である。式中ＺはＯ、ＮＯＨまたはＮ
ＯＣＨ３であり；Ａｒは
【０００７】
【化９】 であり；ここでＸはＮＲ１、ＯまたはＳであり、Ｒは独
立して水素、低級アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ２また
はＣＲ３ＨＣＯ２Ｒ２であり、ここでＲ１は水素または
低級アルキルであり、そしてＲ２およびＲ３は独立して
水素であるかまたは低級アルキルであり；そしてｎは１
または２であるがただしｎが２である場合にはＲはＣＯ
２Ｒ２またはＣＲ３ＨＣＯ２Ｒ２であることはできない
ものとする。
【０００８】本発明はまた例えばリウマチ様関節炎、骨
関節炎、その他の炎症性状態、乾癬、アレルギー性疾患
、炎症性結腸疾患、ＧＩ潰瘍、心血管病例えば虚血性心
疾患およびアテローム性動脈硬化症、および虚血による
細胞損傷特に卒中による脳損傷のような疾患または状態
、好適には炎症性の疾患または状態の治療用医薬組成物
であって、それは前述の定義を有する式Ｉの化合物また
はその薬学的に許容し得る塩の抗炎症量、抗乾癬量、抗
アレルギー量、抗潰瘍量、抗虚血量、抗アテローム性動
脈硬化量または細胞保護量並びに製薬的に許容し得る担
体を含有する。
【０００９】本発明はまた、前述の定義を有する式Ｉの
化合物またはその塩を単位剤形で投与することからなる
、前記疾患を患う哺乳類特にヒトの場合の前記疾患また
は状態の治療法である。
【００１０】本発明はまた医薬治療剤の製造におけるい
ずれかのかかる式Ｉの化合物またはその塩の使用を提供
する。
【００１１】本発明である医薬組成物または治療法は、
前記した疾患または状態の１種に対して予防的であると
理解される処置をも包含することを意味する。
【００１２】式Ｉの化合物は５−リポキシゲナーゼ、シ
クロオキシゲナーゼまたは両者の阻害剤としての活性を
有し、本発明の医薬組成物および製薬法での使用を提供
する。
【００１３】式Ｉの好ましい化合物は下記のとおりであ
る。
【００１４】〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕（５−メチル−３−イソ
キサゾリル）メタノン、〔３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−２−チアゾ
リルメタノン、および〔３，５−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕（５−メチル−
３−イソキサゾリル）メタノン，Ｏ−メチルオキシム。
【００１５】より好ましい化合物は下記のとおりである
。〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕−２−チアゾリルメタノン、および
〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕（５−メチル−３−イソキサゾリル）
メタノン，Ｏ−メチルオキシム。
【００１６】最も好ましい化合物は〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−
２−チアゾリルメタノンである。
【００１７】本発明において「低級アルキル」は１〜６
個の炭素を有するアルキルであり、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルおよび
それらの異性体を意味する。ハロゲンはクロロ、ヨード
、ブロモまたはフルオロである。Ｍｅはメチルである。
【００１８】本発明化合物は幾何または光学異性体を含
有することができる。従って、本発明は個々の異性体お
よびその混合物を包含する。個々の異性体は本技術分野
で知られた手法によって製造されまたは単離され得る。
【００１９】本発明化合物は、特に例えば式Ｉの化合物
のＲ置換基（それはＣＨＲ３ＣＯ２Ｒ２である）におい
て不斉炭素原子を含有することができる。すなわち本発
明は個個の鏡像異性体、純粋なＳ異性体、純粋なＲ異性
体およびそれらの混合物を包含する。個々の鏡像異性体
は本技術分野で知られた手法によって製造されまたは単
離され得る。同様にジアステレオマーも、可能ならばそ
れの個々としてまたは混合物としての両者で本発明中に
包含される。
【００２０】式Ｉの選択された化合物の互変異性形態は
、当業者ならば本発明内にあるものと認識されるであろ
う。
【００２１】式Ｉの化合物は、遊離塩基および可能な場
合には遊離酸形態またはその塩基性塩の形態並びに酸付
加塩の形態での両者において有用である。全形態は本発
明の範囲内にある。実際には、塩形態での使用は酸また
は遊離塩基形態での使用に等しい。本発明範囲内の適当
な薬学的に許容し得る塩は鉱酸例えば塩酸および硫酸；
並びに有機酸例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等から誘導される塩であ
って、それぞれ塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等を
与える。または前記の薬学的に許容し得る塩は塩基例え
ば適当な有機および無機塩基から誘導される塩である。 本発明化合物の塩形成用に適当な無機塩基の例としては
アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛等の水酸化物
、炭酸塩および重炭酸塩がある。
【００２２】塩はまた適当な有機塩基で形成され得る。 本発明化合物との薬学的に許容し得る塩基付加塩の形成
に適当な塩基としては、無毒性であってしかもこのよう
な塩を形成させるのに十分強い有機塩基がある。これら
の有機塩基は当業者ならばその範囲を容易に理解する一
つの群を形成する。単に説明のために挙げれば該群に包
含されるものとしてはモノ−、ジ−およびトリアルキル
アミン例えばメチルアミン、ジメチルアミンおよびトリ
エチルアミン；モノ−、ジ−またはトリヒドロキシアル
キルアミン例えばモノ−、ジ−およびトリエタノールア
ミン；アミノ酸例えばアルギニンおよびリジン；コリン
；グアニジン；Ｎ−メチルグルコスアミン；Ｎ−メチル
ピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベン
ジルフェネチルアミン；トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン等がある（例えば“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ　Ｓａｌｔｓ”，　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ
．，　６６（１）、１〜１９（１９７７）参照）。
【００２３】前記塩基性化合物の酸付加塩は、式Ｉの化
合物の遊離塩基を、適当な酸または塩基を含有する水溶
液もしくはアルコール水溶液またはその他の適当な溶媒
中に溶解しついでその溶液を蒸発させて塩を単離するこ
とにより製造されるか、または各反応混合物が有機溶媒
中にあるようにして式Ｉの化合物の遊離塩基を酸と反応
させ、並びに酸性基を有する式Ｉの化合物を塩基と反応
させる（この場合には塩を直接分離させるかまたは溶液
の濃縮によって得ることができる）ことによって製造さ
れるかのいずれかである。
【００２４】前記式Ｉの化合物の塩基塩は、適当な塩基
を化学量論的当量の式Ｉの酸化合物と反応させてその薬
理学的に許容し得る塩基塩を得ることによって製造され
る。
【００２５】前記塩基性化合物の酸溶液塩は、該遊離塩
基を、適当な酸を含有する水溶液もしくはアルコール水
溶液またはその他の適当な溶媒中に溶解しついでその溶
液を蒸発させて塩を単離することにより製造されるか、
または有機溶媒中において該遊離塩基および酸を反応さ
せる（この場合には塩を直接分離させるか、または溶液
の濃縮によって得ることができる）ことによって製造さ
れるかのいずれかである。
【００２６】本発明化合物はまた、水和または溶媒和形
態で存在することもできる。実際にはまた、これら形態
のいずれかの使用は該遊離塩基または酸形態の使用に等
しい。
【００２７】〔有用性〕５−リポキシゲナーゼ酵素、シ
クロオキシゲナーゼの各阻害剤としてまたは関連の疾患
もしくは状態の治療における本発明化合物の有用性は、
種々の標準的な試験法での該化合物の有効性によって証
明されうる。以下に各手法を記載する。
【００２８】〔薬理試験〕ＡＲＢＬ／ＡＲＢＣ細胞５−
リポキシゲナーゼ検定およびシクロオキシゲナーゼ検定
材料 　　ラットの塩基性染色細胞である白血病細胞系統（Ｒ
ＢＬ−１）は米国型培養菌委託期間（ｔｈｅ　Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔ
ｉｏｎ，　Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，　ＭＤ）から得た。
【００２９】ＬＴＢ４およびＰＧＦ２αの放射線免疫検
定法（ＲＩＡ）キットはそれぞれＡｍｅｒｓｈａｍ社（
Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ　Ｈｅｉｇｈｔｓ，　ＩＬ）および
Ｓｅｒａｇｅｎ社（Ｂｏｓｔｏｎ，　ＭＡ）から得た。 細胞培養基は全てＧＩＢＣＯ社（Ｇｒａｎｄ　Ｉｓｌａ
ｎｄ，　ＮＹ）から得た。
【００３０】方法 　　ＲＢＬ−１は空気−５％二酸化炭素を供給したイン
キュベーター中で３７℃において、１２％胎児牛血清を
補充したイーグルの最小必須培地中の懸濁培養で増殖さ
せる。細胞は遠心分離により収穫する。該細胞をりん酸
塩で緩衝された冷塩水ｐＨ７．４（ＰＢＳ；ＮａＣｌ、
　７．１ｇ；Ｎａ２ＨＰＯ４、１．１５ｇ；ＫＨ２ＰＯ
４、０．２ｇ；およびＫＣｌ、０．２ｇ／ｌ）で洗浄す
る。最終的には細胞を１ｍ１当たり２×１０６個の細胞
密度にして１．０ｍＭカルシウムを含有するＰＢＳ中に
懸濁する。これらの細胞を試験剤（ＤＭＳＯ中の）（１
％　ＤＭＳＯはアラキドン酸代謝に影響しない）と一緒
にそしてまた試験剤なしで室温において１０分間インキ
ュベートする。 カルシウムイオン透過担体Ａ２３１８７（５μＭ）を加
え次いで細胞を３７℃で７分間インキュベートする。こ
れらの管を氷上で１０分間冷却することによって該反応
を停止させる。細胞を遠心分離によって分離し、上澄み
液を−２０°に保持する。適量（１００μｌ）を前記供
給会社からの放射線免疫検定キットを用いてＬＴＢ４お
よびＰＧＦ２αについて分析する。
【００３１】表１はＬＴＢ４またはＰＧＦ２α生成を５
０％阻害するかまたは指定のマイクロモル（μＭ）での
阻害％をもたらす供試化合物の量として計算されている
ＩＣ５０について前記全細胞検定より得られた生化学デ
ータを包含している。
【００３２】カラゲーナン惹起によるラットの足浮腫−
２（ＣＥＦ−２）検定：プロトコルカラゲーナン溶液（
１％　ｗ／ｖ）は、カラゲーナン（Ｍａｒｉｎｅ　Ｃｏ
ｌｌｏｉｄａｌ　Ｄｉｖ．，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，
　ＮＪ）１００ｍｇを滅菌塩水（０．９％）溶液（Ｔｒ
ａｖｅｎｏｌ）１０ｍ１中に溶解することにより調製さ
れる。該溶液は３０〜４５分間渦巻き運動させる。カラ
ゲーナン攻撃の１時間前に化合物を動物に投与する。足
浮腫は、軽く麻酔したラット各々の右後足の足底部分に
１％カラゲーナン０．１０ｍ１を皮下注射することによ
り生起される。最初の足容積をカラゲーナン攻撃直後に
水銀肢体容積記録計（Ｂｕｘｃｏ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉ
ｃｓ社製）を用いて測定する。浮腫はカラゲーナン攻撃
の５時間後に測定する。５時間経過後と最初との足容積
の差を△浮腫として表示する。動物の各試験群に関する
△浮腫を用いて、ビヒクル対照群との比較において前記
試験投与量での本発明化合物によって得られる浮腫阻害
の％を計算する。表１のデータ（膨化が記載の％によっ
て阻害される投与量）は、阻害％が生じる投与量につい
てのプロビット分析によって計算される。
【００３３】
【表１】 ａ　　ＬＴＢ４阻害のＩＣ５０ ｂ　　１０μＭにおけるＬＴＢ４の阻害％（Ｎは供試投
与量で活性でないことを意味する） ｃ　　ＰＧＦ２αのＩＣ５０ ｄ　　１０μＭにおけるＰＧＦ２αの阻害％（Ｎは供試
投与量で活性でないこと　　　を意味する）
【００３４
】〔医薬組成物〕従って、本発明はまた前記の疾患また
は状態の１種を治療するための医薬組成物を包含し、そ
れは前記式Ｉの化合物またはその塩の、該疾患または状
態の阻止有効量を製薬的に許容し得る担体とともに含有
することからなる。
【００３５】本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物の前
記疾患または状態の１種の治療法を包含し、それは式Ｉ
の化合物またはその塩を含有する相当する医薬組成物を
該哺乳動物に経口的または非経口的のいずれか、好まし
くは経口的に投与することからなる。
【００３６】通常の技術を有する内科医または獣医なら
ば、１種以上の前記疾患のいずれかの症状を示している
患者を容易に診断する。選択される投与経路にかかわら
ず、前記医薬組成物中に、記載の式Ｉを有する本発明化
合物は製薬技術で知られた慣用法によって製薬的に許容
し得る剤形に処方される。
【００３７】該化合物は錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤
または顆粒のような経口単位剤形で投与され得る。それ
らはまた、坐剤またはブジーのような形態で直腸または
膣に投与され得る。それらはまた製薬技術で知られた形
態を用いて非経口的（例えば皮下、静脈内または筋肉内
）に導入され得る。それらはまた患部に直接導入され得
る（例えば点眼剤の形態でまたは吸入により）。喘息ま
たはアレルギー特に皮膚疾患例えば紅斑、乾癬およびア
クネの治療の場合には、該化合物はまた軟こう、ゲル等
の形態で局所的に投与され得る。しかし、一般的には好
ましい投与経路は経口である。
【００３８】治療には該化合物の有効かつ無毒量が用い
られる。通常の技術を有する内科医または獣医ならば、
疾患状態の進行を予防または阻止するために処置投与さ
れる該化合物の有効量を容易に決定し、指示するであろ
う。そのような処置において内科医または獣医は、最初
は比較的少ない投与量を用いついで最高の応答が得られ
るまでその投与量を増加させながら用いるであろう。
【００３９】リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ
または両リポキシゲナーゼ／シクロオキシゲナーゼ阻害
剤が処方される際の診断にあたっては、勿論とりわけ、
治療すべき患者の問題になっている個々の疾患状態およ
びその重症度並びに年令、性、体重等を考慮しなければ
ならないが、かかりつけの内科医ならば容易に該診断を
適正に下すであろう。
【００４０】医薬の使用において、治療効果を達成する
のに必要とされる式（Ｉ）の化合物またはその生理学的
に許容し得る塩の量は勿論、両者とも個々の化合物、投
与経路、治療を受ける哺乳動物および関連する個々の疾
患または病気によって変化する。前記いずれかの疾患状
態にかかっているかまたはかかりそうになっている哺乳
動物に対する、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に
許容し得る塩の適量は体重１ｋｇあたり該化合物０．１
μｇ〜５００ｍｇである。全身投与の場合、投与量は体
重１ｋｇあたり該化合物０．５〜５００ｍｇであること
ができるが、最も好ましい投与量は１日あたり２回また
は３回で投与される哺乳動物の体重１ｋｇについて０．
５〜５０ｍｇである。例えば皮膚または眼に対する局所
投与の場合には、適当な投与量は１ｋｇあたり該化合物
０．１ｎｇ〜１００μｇ、代表的には約０．１μｇ／ｋ
ｇであることができる。
【００４１】任意の経過によるが、関節炎または炎症一
般の治療または予防のために経口投与する場合には、式
（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容しうる塩の適
当な投与量は前記で具体的に示した通りであるが、好ま
しくは体重１ｋｇあたり該化合物１ｍｇ〜１０ｍｇであ
り、最も好ましくは１ｍｇ〜５ｍｇ例えば１〜２ｍｇで
ある。
【００４２】通常の技術を有する内科医または獣医なら
ば、疾患の状態の進行を予防または阻止するために処置
投与される該化合物の有効量を容易に決定し、指示する
であろう。そのような処置において内科医または獣医は
、最初は比較的少ない投与量を用いついで最高の応答が
得られるまでその投与量を増加させながら用いるであろ
う。
【００４３】活性成分は単独で投与されることも可能で
あるが、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容し
うる酸付加塩または塩基性塩並びにそのための薬理学的
に許容しうる担体を含有する製剤として提供する方が好
ましい。このような製剤も本発明のさらに別の特徴であ
る。
【００４４】式Ｉの化合物の外に、該医薬組成物はまた
その他の活性成分例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、
非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、末梢性ア
レルギー剤例えばゾメピラック、ジフルニサル等を含有
することもできる。式Ｉの化合物対第２活性成分の重量
比は変えることができるが、各成分の有効投与量による
であろう。一般に、それぞれの有効投与量が用いられる
。すなわち、例えば式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと一緒に
する場合、式Ｉの化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は一般的
には約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２
００：１〜約１：２００である。式Ｉの化合物とその他
の活性成分との組合せはまた、一般的に上記範囲内にあ
るが、しかし各場合においてそれぞれの活性成分の有効
投与量が使用されるはずである。
【００４５】式Ｉの化合物とその他活性成分との組合せ
は一般に前記の割合にあるであろう。
【００４６】ＮＳＡＩＤは下記の５種の群：（１）　　
プロピオン酸誘導体； （２）　　酢酸誘導体； （３）　　フェナミン酸誘導体； （４）　　ビフェニルカルボン酸誘導体および（５）　
　オキシカム類 またはそれらの製薬的に許容しうる塩に特徴づけられる
。
【００４７】使用できる前記プロピオン酸誘導体は、イ
ブプロフェン、イブプルフェンアルミナム、インドプロ
フェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロ
フェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェ
ンブフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサ
プリジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキ
サプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チ
アプロフェン、フルプロフェンおよびブクロキン酸から
なる。また同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構造的
に類似したプロピオン酸誘導体も該群に包含されうるも
のである。
【００４８】すなわち、ここに定義される“プロピオン
酸誘導体”は、遊離−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨまたは−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ基（これは場合により製薬的に許
容しうる塩の基例えば−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯ−Ｎａ＋
　または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ＋の形態であるこ
とができる）を有していて、しかも該基は典型的には環
系好ましくは芳香族環系に直接またはカルボニル官能基
を介して結合されたものである非麻痺性鎮痛剤／非ステ
ロイド系抗炎症性薬物である。
【００４９】使用できる前記酢酸誘導体はインドメタシ
ン（これはより好ましいＮＳＡＩＤである）、スリンダ
ック、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナック、
フェンクロフェナック、アルクロフェナック、イブフェ
ナック、イソキセパック、フロフェナック、チオピナッ
ク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、
クリダナック、オキシピナックおよびフェンクロジン酸
からなる。また同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構
造的に類似した酢酸誘導体も該群によって包含されうる
。
【００５０】すなわち、ここに定義される“酢酸誘導体
”は、遊離−ＣＨ２ＣＯＯＨ基（これは場合により製薬
的に許容しうる塩の基例えば−ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ＋の
形態であることができる）を有していて、しかも該基は
典型的には環状系好ましくは芳香族またはヘテロ芳香族
環系に直接結合されたものである非麻痺性鎮痛剤／非ス
テロイド系抗炎症性薬物である。
【００５１】使用できる前記フェナム酸誘導体はメファ
ナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミ
ック酸およびトルフェナム酸からなる。また同様の鎮痛
および抗炎症性質を有する構造的に類似した酢酸誘導体
も該群によって包含されうる。
【００５２】すなわち、本明細書中で定義される前記の
“フェナム酸誘導体”は下記の基本構造：
【００５３】
【化１０】 を含有し、そこでは種々の置換基を担持することができ
しかも式中遊離−ＣＯＯＨ基は製薬的に許容しうる塩の
基、例えば−ＣＯＯ−Ｎａ＋の形態であることができる
非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物である。
【００５４】使用できる前記のビフェニルカルボン酸誘
導体は、ジフルニサルおよびフルフェニサルからなる。 また同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構造的に類似
したビフェニルカルボン酸誘導体も該群によって包含さ
れる。
【００５５】すなわち、ここに定義された“ビフェニル
カルボン酸誘導体”は下記の基本構造：
【化１１】 を含有し、そこでは種々の置換基を担持することができ
しかも式中遊離−ＣＯＯＨ基は製薬的に許容しうる塩の
基例えば−ＣＯＯ−Ｎａ＋の形態であることができる非
麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物である。
【００５６】本発明で使用しうるオキシカム類はピロキ
シカム、スドキシカム、イソキシカムおよび４−ヒドロ
キシ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド４
−（Ｎ−フェニル）−カルボキサミドからなる。また同
様の鎮痛および抗炎症性質を有する構造的に類似したオ
キシカム類も該群によって包含される。
【００５７】すなわち、ここに定義された“オキシカム
類”は下記の一般式
【化１２】 （式中Ｒはアリールまたはヘテロアリール環系である）
を有する非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物
である。
【００５８】また以下のＮＳＡＩＤを使用することもで
きる：アセメタシン、アルミノプロフェン、アンフェナ
ックナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェン
、アントラフェニン、アウラノフィン、ベンダザックリ
ジネート、ベンジダミン、ベプロジン、ブロペラモル、
ブフェゾラック、カルプロフェン、シンメタシン、シプ
ロクアゾン、クリダナック、クロキシメート、ダジダミ
ン、デボキサメット、デルメタシン、デトミジン、デキ
シンドプロフェン、ジアセレイン、ジフィサラミン、ジ
フェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナム酸、エ
ノリカム、エピリゾール、エテルサレート、エトドラッ
ク、エトフェナメート、ファネチゾールメシレート、フ
ェンクロフェナック、フェンクロラック、フェンドサル
、フェンフルミゾール、フェンチアザック、フェプラゾ
ン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロ
フェン、フルプロクアゾン、フォピルトリン、フォスフ
ォサル、フルクロプロフェン、フロフェナック、グルカ
メタシン、グァイメサル、イブプロキサム、イソフェゾ
ラック、イソニキム、イソプロフェン、イソキセパック
、イソキシカム、レフェタミンＨＣｌ、レフルノミド、
ロフェミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチファゾ
ール、ロキソプロフェン、リシン、クロニキシネート、
メクロフェナメートナトリウム、メセクラゾン、ミクロ
プロフェン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド
、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパドール、
オキサプロジン、ペリソキサルシトレート、ピメプロフ
ェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラック、ピル
フェニドン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロ
グルメタシンマレアート、プロクアゾン、ピリドキシプ
ロフェン、スドキシカム、スプロフェン、タルメタシン
、タルニフルメート、テノキシカム、チアゾリノブタゾ
ン、チェラビンＢ、チアプロフェン酸、チアラミドＨＣ
ｌ、チフラミゾール、チメガジン、チオキサプロフェン
、トルフェナム酸、トルパドール、トリプタミド、ウフ
ェナメートおよびジドメタシン。
【００５９】最後に、さらに使用されうるＮＳＡＩＤと
しては例えばサリシレート類具体的にはアスピリンおよ
びフェニルブタゾン類並びにそれらの製薬的に許容しう
る塩がある。
【００６０】また、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物
は第２活性成分として抗ヒスタミン剤例えばベナドリル
、ドラマミン、ヒスタジル、フェネルガン等を含有する
ことができる。あるいはまた、それらは例えばヨーロッ
パ特許出願第１１，０６７号に開示されているようなプ
ロスタグランジンアンタゴニストまたは例えば米国特許
第４，２３７，１６０号に開示されているようなトロン
ボキサンアンタゴニストを包含することができる。また
、それらはヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤例えば
米国特許第４，３２５，９６１号に開示されているα−
フルオロメチルヒスチジンを含有しうる。式Ｉの化合物
はまたＨ１またはＨ２−レセプターアンタゴニスト例え
ばシメチジン、ラニチジン、テルフェナジン、ファモチ
ジン、テメラスチン、アクリバスチン、ロラチジン、セ
トリジン、タジフィルリン、アゼラスチン、ヨーロッパ
特許第８１１０２９７６．８号に開示されているような
アミノチアジアゾール類並びに例えば米国特許第４，２
８３，４０８号、第４，３６２，７３６号、第４，３９
４，５０８号およびヨーロッパ特許出願第４０，６９６
号に開示されているような化合物と合一されるのが有利
であることもある。該医薬組成物はまたＫ＋／Ｈ＋　Ａ
ＴＰアーゼ阻害剤例えば米国特許第４，２５５，４３１
号に開示されているオメプラゾール等を含有することも
できる。上記参考文献のそれぞれは参考までに本明細書
中に組み込まれる。
【００６１】〔製造方法〕式Ｉの化合物は一般的には下
記方法で製造され、それは本発明のさらに別の特徴を構
成する。
【００６２】一般に、式Ｉの化合物は後記スキームＩ、
ＩＩまたはＩＩＩのそれぞれに示されている方法Ａ：、
Ｂ：またはＣ：のうちの１つによって製造される。
【００６３】
【化１３】
【００６４】
【化１４】
【００６５】
【化１５】
【００６６】〔３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−４−
ヒドロキシフェニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイ
ミダゾリルメタノンの一般的合成法〕目的化合物は３つ
の相異なる方法によって製造される。前記スキームＩに
示された１つの方法はフリーデル−クラフツ反応からな
る。 ２，６−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルフェノールを例えばＣ
Ｓ２、１，２−ジクロロエタンおよびＣＣｌ４のような
溶媒中、ルイス酸例えばＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４または
その他の存在下において−１０℃〜＋２０℃で１〜２４
時間酸クロライドと反応させる。生成物を本技術分野で
知られた標準操作で単離しついでフラッシュクロマトグ
ラフィー処理を行なって精製する。前記スキームＩＩに
示した別の方法はアニオン化学を包含する。３，５−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４−〔（２−メトキシエトキシ）
メトキシ〕ベンズアルデヒドを溶媒例えばＴＨＦまたは
エーテル中において複素環式化合物のアニオンの僅かに
過剰な量を−７８℃〜＋１０℃で１〜２０時間反応させ
る。生成物は本技術分野で知られた技法により単離しつ
いで必要によりフラッシュクロマトグラフィーにより精
製する。中間体カルビノールは溶媒例えばメチレンクロ
ライド、クロロホルムまたは四塩化炭素中、トリス〔２
−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミンの存在下に
おいて２４℃で０．２５〜４．０時間ＫＭｎＯ４により
酸化する。単離した生成物は１％〜１０％ＨＣｌ／Ｍｅ
ＯＨを用いて２４℃で０．２５時間〜３日間脱保護する
。最後に、スキームＩＩＩに示した方法もまた、アニオ
ン化学を利用する。 ３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ
イルクロライドは溶媒例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３
、Ｅｔ２Ｏまたはその他の有機溶媒中においてＮ，Ｏ−
ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌおよび塩基例えば
Ｎ−メチルピペリジン、トリエチルアミンまたはジイソ
プロピルアミンと１〜２０時間反応させることによって
対応するＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキサメートに変換され
る。次にこのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキサメートを溶媒
例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３またはＥｔ２Ｏ中にお
いて２−メトキシエトキシメチルクロライドおよび１〜
３当量のジイソプロピルエチルアミンと還流温度で２４
〜９６時間反応させる。保護したＮ，Ｏ−ジメチルヒド
ロキサメートを溶媒例えばＥｔ２ＯまたはＴＨＦ中にお
いて複素環式化合物のアニオンと−７８℃〜２５℃で１
〜４時間反応させる。反応混合物を本技術分野で知られ
たように後処理しついでフラッシュクロマトグラフィー
により精製する。生成物を１〜１０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ
で２４℃において０．２５〜３日間脱保護して最終生成
物を得る。
【００６７】当業者ならば本明細書中に記載の式Ｉの化
合物を製造する前記方法で適当に使用されうる反応順序
の変更を認識するであろうし、またここに示されている
かまたは知られている類似反応から適当な反応条件の変
更を認識するであろう。
【００６８】前記の適当な酸素保護基の導入および除去
は有機化学の技術分野でよく知られている〔例えば“Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．Ｆ．Ｗ．　ＭｃＯｍ
ｉｅ，ｅｄ．，　（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９７３）、
ｐａｇｅｓ　４３ｆｆ，　９５ｆｆ，　Ｊ．Ｆ．Ｗ．　
ＭｃＯｍｉｅ，　Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｖｏｌ．３，　１５９〜１
９０（１９６３）；Ｊ．Ｆ．Ｗ．　ＭｃＯｍｉｅ，Ｃｈ
ｅｍ．　＆　Ｉｎｄ．，　６０３（１９７９）；および
Ｔ．Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
”，Ｗｉｌｅｙ　（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ），１９８１，Ｃ
ｈａｐｔｅｒｓ　２，３ａｎｄ７参照〕。
【００６９】適当な酸素保護基の例としてはベンジル、
トリアルキルシリル、エトキシエチル、メトキシエトキ
シメチル、メトキシメチル、トリアルキルシリルエチル
等がある。
【００７０】本発明化合物の製造について本明細書中に
記載した方法において、保護基の必要は有機化学分野の
当業者ならば一般によく認識しており、従って適当な保
護基の使用は該基が特に説明されていなくても、本明細
書中に示された図式の各方法に必要に応じて包含される
。
【００７１】本明細書中に記載の各反応の生成物は慣用
手法例えば抽出、蒸留、クロマトグラフィー等により単
離される。
【００７２】ここに製法の記載されていない出発物質は
所業的に入手しうるか、知られているかまたは本技術分
野で知られた方法で製造されうる。
【００７３】前記式Ｉの化合物の塩は適当な塩基または
酸を式Ｉの化合物の化学量論的当量と反応させることに
よって製造される。
【００７４】
【実施例】以下に本発明を各実施例によりさらによく説
明する。これらの実施例は本発明を限定するものではな
い。
【００７５】実施例１ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕（５−メチル−３−イソキサゾリル）
メタノンＣＳ２　１００ｍ１中に溶解した２，６−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチルフェノール２０．６ｇ（０．１モル）
および５−メチルイソキサゾール−３−カルボン酸クロ
ライド１５．６ｇ（０．１０７モル）の溶液にＡｌＣｌ
３　１４．３ｇ（０．１０７モル）を＋５℃で加えた。 ＋５℃で１時間次に室温で１時間激しい撹拌を維持した
。ＣＳ２を傾写し、残留物を氷冷１ＮＨＣｌ　３５０ｍ
１で処理しついでＥｔ２Ｏで抽出した。抽出物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥しついで蒸発して生成物の混合物を得た。所望生
成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
（０％〜５０％　ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサン）により
分離して粗ケトン４．４ｇを得、それをｎ−ペンタンか
ら再結晶して淡黄色結晶である〔３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕（５−
メチル−３−イソキサゾリル）メタノン２．３ｇ（１４
％）を得た。ｍｐ（融点）１２０℃。
【００７６】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（
ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　２．５２（ｓ
，　３Ｈ，　ＣＨ３）、　５．８５（ｓ，１Ｈ，　ＯＨ
）、　６．４８（ｓ，　１Ｈ，　イソキサゾール芳香族
）、　８．２３（ｓ，　２Ｈ，　フェニル芳香族）；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）　１５９０、１６００、１６５０、３６０
０　ｃｍ−１；ＭＳ（ＤＥＩ）ｍ／ｅ　３１５（Ｍ＋）
、　３００（Ｍ−ＣＨ３）。
【００７７】元素分析値（Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ３として）
計算値：　　Ｃ　７２．３５　　　　Ｈ　７．９９　　
　　Ｎ　４．４４実測値：　　Ｃ　７１．９６　　　　
Ｈ　８．０８　　　　Ｎ　４．３４
【００７８】実施例
２ ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−〔（２
−メトキシエトキシ）−メトキシ〕ベンズアルデヒドＣ
Ｈ２Ｃｌ２　１５０ｍ１中における３，５−ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド１１．７
ｇ（０．０５モル）およびジイソプロピルエチルアミン
１９．４ｇ（０．１５モル）の混合物を２−メトキシエ
トキシメチルクロライド（ＭＥＭ−Ｃｌ）１８．７ｇ（
０．１５モル）で処理し、得られた溶液を還流下で４８
時間加熱しついで蒸発乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２
中に取入れ、１Ｎ　ＨＣｌおよびブラインで洗浄しつい
でＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を蒸発し、残留物を、１
：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンで洗浄しながらフラ
ッシュ等級シリカゲルで濾過した。蒸発して黄複色油状
物である３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕ベンズアルデ
ヒド１２．２ｇ（７６％）を得た。これはそれ以上の精
製なしで使用された。
【００７９】β１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４（
ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　３．３（ｓ，
　３Ｈ，　ＣＨ３）、　３．５（ｍ，２Ｈ，　ＣＨ２）
、　３．８（ｍ，　２Ｈ，　ＣＨ２），　４．９（ｓ，
　２Ｈ，　ＯＣＨ２Ｏ）、　７．７（ｓ，　２Ｈ，　芳
香族）、　９．８（ｓ，１Ｈ，　ＣＨＯ）。
【００８０】元素分析値（Ｃ１９Ｈ３０Ｏ４として）計
算値：　　Ｃ　７０．７７　　　　Ｈ　９．３８実測値
：　　Ｃ　７０．８７　　　　Ｈ　９．３３
【００８１
】実施例３ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）メタノンＴＨＦ　１００ｍ１中に溶解したジ
イソプロピルアミン１．６７ｇ（０．０１６５モル）の
溶液に１．６Ｍ　ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液１０．３
ｍ１（０．０１６５モル）を−７８℃で加えた。−７８
℃で１５分経過後に１−メチルイミダゾール１．３１ｇ
（０．０１６モル）を徐々に加え、反応混合物を＋１０
℃に加温しついで再冷却した。ＴＨＦ２５ｍ１中におけ
る実施例２のＭＥＭ−保護されたアルデヒド（４．６ｇ
、０．０１４３モル）を加え、反応混合物を室温に１７
時間放置した。反応混合物を氷冷０．５Ｎ　ＨＣｌ　３
５０ｍ１中に注ぎついでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出
物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥しついで蒸発した。残留物をＥｔ２Ｏ−ｎ
−ヘキサンから再結晶して白色固形の中間体カルビノー
ル３．８５ｇを得た。ｍｐ　１３４〜１３６℃。
【００８２】元素分析値（Ｃ２３Ｈ３６Ｎ２Ｏ４として
）計算値：　　Ｃ　６８．２８　　　　Ｈ　８．９７　
　　　Ｎ　６．９３実測値：　　Ｃ　６８．１８　　　
　Ｈ　８．９１　　　　Ｎ　６．８３
【００８３】上記
中間体４０５ｍｇ（０．００１モル）および（トリス〔
２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミン３２．３
ｍｇ（０．０００１モル）をＣＨ２Ｃｌ２　２０ｍ１中
に溶解した溶液を室温で５分かけて粉末ＫＭｎＯ４　３
１６ｍｇ（０．００２モル）で処理した。混合物を２時
間撹拌し、セライトで濾過しついで蒸発して黄色油状物
０．４ｇを得た。ＩＲ（フィルム）１６４５ｃｍ−１。
【００８４】この黄色油状物を５％（ｗ／ｖ）ＨＣｌ／
ＭｅＯＨ　２５ｍ１中に溶解し、室温で２４時間放置し
ついで蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃ−ｉＰｒ２Ｏから
再結晶して白色結晶性塩酸塩を得た。１１０℃での真空
乾燥により塩化水素を除去して〔３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕（１−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン　１
２５ｍｇ（２４％全収率）を得た。ｍｐ　１７２〜１７
４℃。
【００８５】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４
２（ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　３．９５
（ｓ，　３Ｈ，　ＮＣＨ３）、　７．１８（ｓ，１Ｈ，
　ＯＨ）、　７．５２（ｓ，　１Ｈ，　イミダゾール芳
香族）、　７．８３（ｓ，　１Ｈ，　イミダゾール芳香
族）、　８．２３（ｓ，　２Ｈ，　フェニル芳香族）；
ＩＲ（ＫＢｒ）　１５８０、　１６３０　ｃｍ−１；Ｍ
Ｓ（ＤＥＩ）ｍ／ｅ　３１４（Ｍ＋）、　２９９（Ｍ−
ＣＨ３）。
【００８６】元素分析値（Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ２として
）計算値：　　Ｃ　７２．５８　　　　Ｈ　８．３４　
　　　Ｎ　８．９１実測値：　　Ｃ　７２．１９　　　
　Ｈ　８．２３　　　　Ｎ　８．５３
【００８７】実施
例４ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕−２−チアゾリルメタノン本実施例の
化合物は実施例３に記載の方法に従って実施例２の化合
物およびチアゾールから出発して製造された。黄色がか
った白色結晶である〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−２−チアゾリル
メタノン１．１７ｇ（２９％全収率）が得られた。ｍｐ
　１０６〜１０８．５℃。
【００８８】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（
ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　５．８３（ｓ
，　１Ｈ，　ＯＨ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝３．１５，　
１Ｈ，　チアゾール芳香族）、　８．０６（ｄ，　Ｊ＝
３．０７，　１Ｈ，　チアゾール芳香族）、　８．４８
（ｓ，２Ｈ，　フェニル芳香族）；ＩＲ　（ＫＢｒ）　
１４８０、　１５９３、　１６３９、　３６０２　ｃｍ
−１；ＭＳ　（ＤＥＩ）　ｍ／ｅ　３１７（Ｍ＋）、　
３０２。
【００８９】 　　元素分析値（Ｃ１８Ｈ２３ＮＳＯ２として）　　　
　計算値：　　Ｃ　６８．１２　　Ｈ　７．３１　　Ｎ
　４．４１　　Ｓ　１０．１０　　　　実測値：　　Ｃ
　６８．２１　　Ｈ　７．３４　　Ｎ　４．４０　　Ｓ
　１０．１３
【００９０】実施例５ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−４−ヒドロキシ）ベンズアミドＣＨ２Ｃｌ２　
５００ｍ１中に溶解した３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
−４−ヒドロキシ安息香酸６２．６ｇ（０．２５モル）
の溶液をオキサリルクロライド６６．１９ｇ（０．５２
７モル）およびＤＭＦ４滴で処理した。室温で１６時間
撹拌した後に反応混合物を蒸発して黄色固形物を得、そ
れをＣＨ２Ｃｌ２２００ｍ１中に溶解した。この溶液を
２５分かけて、ＣＨ２Ｃｌ２　４００ｍ１中に溶解した
Ｎ−メチルピペリジン６４ｇ（０．６４５モル）および
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩３１．６ｇ
（０．３２４モル）の溶液に、＋５〜＋１０℃の温度を
維持しながら加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌
し次に氷冷５％Ｎａ２ＣＯ３　５００ｍ１中に注いだ。 ＣＨ２Ｃｌ２層を５％Ｎａ２ＣＯ３、３Ｎ　ＨＣｌおよ
びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＣＯ４で乾燥しついで蒸発
して黄色固形物を得た。ｎ−ヘキサンから再結晶して灰
色がかった白色結晶のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−（３
，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベンズ
アミド６０．８ｇ（８３％）を得た。ｍｐ１１２〜１１
３．５℃。
【００９１】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（
ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　３．３４（ｓ
，　３Ｈ，　ＮＣＨ３）、　３．６３（ｓ，３Ｈ，　Ｏ
ＣＨ３）、　５．４９（ｓ，　１Ｈ，　ＯＨ）、　７．
５７（ｓ，　２Ｈ，　芳香族）。
【００９２】元素分析値（Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ３として）
計算値：　　Ｃ　６９．５９　　　　Ｈ　９．２８　　
　　Ｎ　４．７７実測値：　　Ｃ　６９．７１　　　　
Ｈ　９．６１　　　　Ｎ　４．５６
【００９３】実施例
６ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−〔３，５−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−４−〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕〕
ベンズアミドこの化合物は実施例２に記載の方法に従っ
て実施例５の化合物から製造された。それは５０％収率
で、こはく色油状物のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−〔３
，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−〔（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ〕〕ベンズアミドとして得られ、それ
以上精製せずに使用された。
【００９４】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（
ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　３．３５（ｓ
，　３Ｈ，　Ｃ−ＯＣＨ３）、　３．４３（ｓ，３Ｈ，
　ＮＣＨ３）、　３．６１（ｓ，　３Ｈ，　ＮＯＣＨ３
）、　３．６３〜３．７０（ｍ，　２Ｈ，　ＣＨ２）、
　３．９７〜４．００（ｍ，２Ｈ，　ＣＨ２）、　５．
００（ｓ，　２Ｈ，　ＯＣＨ２Ｏ）、　７．６０（ｓ，
　２Ｈ，　芳香族）。
【００９５】元素分析値（Ｃ２１Ｈ３５ＮＯ５として）
計算値：　　Ｃ　６６．１１　　　　Ｈ　９．２５　　
　　Ｎ　３．６７実測値：　　Ｃ　６６．０８　　　　
Ｈ　９．２８　　　　Ｎ　３．３５
【００９６】実施例
７ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕（５−クロロ−１，３−ジメチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノンＥｔ２Ｏ（１００
ｍ１）中の４−ブロモ−５−クロロ−１，３−ジメチル
ピラゾール（Ｂｕｔｌｅｒ，　Ｄ．Ｅ．　ＤｅＷａｌｄ
，　Ｈ．Ａ．，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　１９
７１，３６，２５４５）（６．３ｇ、０．０３モル）を
＋１０℃に冷却し、迅速に（２５秒）１．６Ｍ　ｎ−ブ
チルリチウム（２０ｍ１）で処理した。この懸濁液を室
温で１５分間撹拌した後に、それを１回で、Ｅｔ２Ｏ（
１００ｍ１）中に溶解したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−
〔３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−〔（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ〕〕ベンズアミド（実施例６）（
１１．４３ｇ、０．０３モル）の溶液に−７０℃で加え
た。 反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に氷冷の０．４
Ｎ　ＨＣｌ　２２０ｍ１で処理した。Ｅｔ２Ｏ層を飽和
ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ４で乾燥しついで蒸
発してこはく色油状物を得、それを５％（ｗ／ｖ）ＨＣ
ｌ／ＭｅＯＨ　１００ｍ１中で３日間放置した。蒸発し
て油状物を得、それをＥｔ２Ｏ中に取入れ、飽和ＮａＨ
ＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
ついで蒸発した。残留物をシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ
２）により精製して粗生成物７．２ｇを得た。ｎ−ヘキ
サンから再結晶して白色結晶の〔３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕（５−
クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）メタノン３．７８ｇ（３５％）を得た。ｍｐ　１１
５．５〜１１７℃。
【００９７】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（
ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　２．２９（ｓ
，　３Ｈ，　Ｃ−ＣＨ３）、　３．８５（ｓ，３Ｈ，　
Ｎ−ＣＨ３）、　５．７５（ｓ，１Ｈ，　ＯＨ）、　７
．６８（ｓ，　２Ｈ，　芳香族）；ＩＲ　（ＫＢｒ）　
１４２１、１５７２、１５８６、１６２５、１６３４　
ｃｍ−１；　ＭＳ　（ＤＥＩ）　ｍ／ｅ　３６３（Ｍ＋
）、　３４７、　１５７。
【００９８】 　　元素分析値（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ２Ｏ２Ｃｌとして）　
　　　計算値：　　Ｃ　６６．２０　　Ｈ　７．５０　
　Ｎ　７．７２　　Ｃｌ　　　９．７７　　　　実測値
：　　Ｃ　６６．０４　　Ｈ　７．４８　　Ｎ　７．６
５　　Ｃｌ　１０．２１
【００９９】実施例８ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメタノ
ンＴＨＦ（７５ｍ１）中に溶解した１−（１−ピロリジ
ノメチル）ピラゾール（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，　Ａ．Ｒ
．；Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ，　Ｇ．Ｗ．；Ｆａｎ，　Ｗ−
Ｑ．，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　１９８８，５
３，５６８８）（３．３２ｇ、０．０２２モル）の溶液
に１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウム（１４ｍ１）を−７０
℃で２０分かけて加えた。−７０℃で１．５時間撹拌し
た後に、ＴＨＦ（７５ｍ１）中に溶解したＮ−メトキシ
−Ｎ−メチル−〔３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４〔
（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕〕ベンズアミド（
実施例６）（７．６２ｇ、０．０２モル）の溶液を３０
分かけて加えた。反応混合物を室温に加温させ、氷冷２
Ｎ　ＨＣｌ（２００ｍ１）で処理しついで濃縮してＴＨ
Ｆを除去した。濃縮した混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し
た。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しついで蒸発した。残留物をシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％
ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して油状物６．
２５ｇを得た。この生成物を、５％（ｗ／ｖ）ＨＣｌ／
ＭｅＯＨ（１５０ｍ１）中に２日間放置することにより
脱保護した。酸溶液を蒸発し、残留物をＥｔ２Ｏ中に取
入れた。生成する溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブライ
ンで洗浄しついでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。エーテル溶
液を濃縮して白色固形物の〔３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イルメタノン３．６２ｇ（７５％）を沈
殿させた。ｍｐ　２１６〜２１９℃。
【０１００】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４
２（ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　６．８４
（ｍ，　１Ｈ，　ＯＨ）、　８．１９（ｓ，２Ｈ，　フ
ェニル芳香族）；ピラゾール芳香族およびＮＨは互変異
性のために７．６〜７．９、１３．４、１３．９におけ
るいくつかの不完全に限定されたシグナルとして現れた
。
【０１０１】ＩＲ　（ＫＢｒ）　１４３０、１５９２、
１６４３　ｃｍ−１；ＭＳ　（ＤＥＩ）　ｍ／ｅ　３０
１（Ｍ＋＋１）、　３００（Ｍ＋）、　９５。
【０１０２】元素分析値（Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ２として
）計算値：　　Ｃ　７１．９７　　Ｈ　８．０５　　Ｎ
　９．３３実測値：　　Ｃ　７１．８５　　Ｈ　８．１
３　　Ｎ　９．２２
【０１０３】実施例９ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメタ
ノンＴＨＦ（１００ｍ１）中に溶解した１−〔（ジメチ
ルアミノ）メチル〕イミダゾール（５．６６ｇ、０．０
３７５モル）（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，　Ａ．Ｒ．；Ｒｅ
ｗｃａｓｔｌｅ，　Ｇ．Ｗ．；Ｆａｎ，　Ｗ−Ｑ，　Ｊ
．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　１９８８，５３，５６８８
）の溶液に１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウム（２５ｍ１）
を−７０℃で２０分かけて加えた。この混合物を１時間
撹拌し、ＴＨＦ（７５ｍ１）中に溶解したＮ−メトキシ
−Ｎ−メチル−〔３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４〔
（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕〕ベンズアミド（
実施例６）１１．８３ｇ（０．０３モル）の溶液を徐々
に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷冷２
Ｎ　ＨＣｌ　１００ｍ１で処理しついで濃縮してＴＨＦ
で取出した。沈殿を集め、Ｈ２Ｏで洗浄しついで乾燥し
て白色固形物１１．６ｇを得た。これの一部分（７．７
ｇ）を、５％（ｗ／ｖ）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ　１２０ｍ１
中で２４時間放置することにより脱保護した。酸溶液を
蒸発した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３中に懸濁し、濾去
し、Ｈ２Ｏで洗浄しついでＭｅＯＨから再結晶して白色
結晶の〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ルメタノン３．８ｇ（６４％）を得た。ｍｐ　２８６〜
２８８℃。
【０１０４】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４
４（ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　７．２８
（ｓ，　１Ｈ，　ＯＨ）、　７．４５（幅広の一重項，
１Ｈ，　イミダゾール）、　７．８５（幅広の一重項，
　１Ｈ，　イミダゾール）、　８．５０（ｓ，　２Ｈ，
　フェニル）、　１３．２２（幅広，　１Ｈ，　ＮＨ）
；ＩＲ　（ＫＢｒ）　１５９５、１６４４、３６０３　
ｃｍ−１；ＭＳ　（ＤＥＩ）　ｍ／ｅ　３０１（Ｍ＋＋
１）、　２８５（Ｍ−１５）。
【０１０５】元素分析値（Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ２として
）計算値：　　Ｃ　７１．９７　　Ｈ　８．０５　　Ｎ
　９．３３実測値：　　Ｃ　７１．９５　　Ｈ　８．２
８　　Ｎ　９．１８
【０１０６】実施例１０ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメタ
ノンオキシムｉＰｒＯＨ　１００ｍｌ中に溶解した実施
例９の化合物（１．０２ｇ，０．００３４モル）および
ピリジン１．７４ｇ（０．０２２モル）の溶液にヒドロ
キシルアミン塩酸塩１．１８ｇ（０．０１７モル）を加
えた。反応混合物を還流下で２４時間加熱しついで蒸発
した。残留物をＨ２Ｏ中に懸濁しついでＣＨ２Ｃｌ２で
抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥しついで蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃから
再結晶して白色固形物の〔３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イルメタノンオキシム０．４３ｇ（４０
％）を得た。ｍｐ　１１５〜１１６．５℃。
【０１０７】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３
８（ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　（１．０
４でのｉＰｒＯＨ二重項および４．０２での多重項）、
　７．３１および７．４１（オキシム異性体による２つ
の単重項、２Ｈ，　フェニル芳香族）；イミダゾール芳
香族、　ＮＨおよびＯＨは全部で５個のプロトンになる
非常に幅広でかつ断片状態のシグナル（６．９〜７．３
、１１．１、１２〜１２．５）として現れた。
【０１０８】ＩＲ　（ＫＢｒ）　１４２０、１４４０、
１４６０、　１５００、　３３５０、　３６１０　ｃｍ
−１；ＭＳ　（ＤＥＩ）　３１６（Ｍ＋＋１）、　２９
８（Ｍ−ＯＨ）、　２８２。
【０１０９】 　　元素分析値（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２・０．３ｉＰｒ
ＯＨとして）　　　　計算値：　　Ｃ　６８．０８　　
Ｈ　８．２８　　Ｎ　１２．６０　　　　実測値：　　
Ｃ　６８．００　　Ｈ　８．１４　　Ｎ　１２．６１
【
０１１０】実施例１１ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕−２−チアゾリルメタノンオキシム本
実施例の化合物は、実施例１０に記載の方法に従って実
施例４の化合物から製造された。白色固形物の〔３，５
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
ェニル〕−２−チアゾリルメタノンオキシム０．４５４
ｇ（５５％）が得られた。ｍｐ　２４３〜２４４℃。
【０１１１】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３
９（ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　７．１９
（ｓ，　１Ｈ，　フェノール系ＯＨ）、　７．４１（ｓ
，　２Ｈ，　フェニル芳香族）、　８．０３（２つの重
なり合った二重項），２Ｈ，イミダゾール芳香族）、１
２．８（ｓ，　１Ｈ，　ＮＯＨ）；ＩＲ　（ＫＢｒ）　
１４６０、１４８５、３６００　ｃｍ−１；ＭＳ　（Ｄ
ＥＩ）　３３２（Ｍ＋）、　３１７、　３０２。
【０１１２】 　　元素分析値（Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２ＳＯ２として）　　
　　計算値：　　Ｃ　６５．０４　　Ｈ　７．２８　　
Ｎ　８．４３　　Ｓ　９．６５　　　　実測値：　　Ｃ
　６５．０２　　Ｈ　７．２１　　Ｎ　８．１９　　Ｓ
　９．４６
【０１１３】実施例１２ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）メタノンオキシム本実施例の化合物は実施例
１０に記載の操作に従って実施例３の化合物から製造さ
れた。白色固形物の〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕（１−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノンオキシム０．２
８ｇ（４２％）が得られた。ｍｐ　２８４〜２８６℃。
【０１１４】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３
３（ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　３．５０
（ｓ，　３Ｈ，　ＮＣＨ３）、　７．０２（ｓ，　１Ｈ
，　フェノール系ＯＨ）、　７．２５（２つの単重項，
　４Ｈ，　芳香族）、　１１．６（ｓ，　１Ｈ，　ＮＯ
Ｈ）；ＩＲ　（ＫＢｒ）　１４１０、１４３４、１４７
２、　３６３９　ｃｍ−１；ＭＳ　（ＤＥＩ）　３３０
（Ｍ＋１）、　３１２（Ｍ−ＯＨ）、　２９６。
【０１１５】元素分析値（Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２として
）計算値：　　Ｃ　６９．２７　　Ｈ　８．２６　　Ｎ
　１２．７６実測値：　　Ｃ　６９．２４　　Ｈ　８．
３０　　Ｎ　１２．４４
【０１１６】実施例１３ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメタノ
ンオキシム標記化合物は実施例１０に記載の操作に従っ
て実施例８の化合物から製造された。白色固形物の〔３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメタノンオ
キシム０．４９ｇ（３９％）が得られた。ｍｐ　１５６
〜１６３℃。
【０１１７】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ１．４４（ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）
、　５．６８（ｓ，　１Ｈ，　ＯＨ）、７．３９（ｓ，
　２Ｈ，　フェニル芳香族）、　６．４および７．４〜
７．６（ピラゾール芳香族、　２Ｈ，互変異性およびＨ
−結合による多重項および幅広の単重項として分散）、
　１１．８〜１２．６（幅広，　ＯＨ　ＮＨ，　２Ｈ）
；ＩＲ　（ＫＢｒ）　１４２０、３６２０　ｃｍ−１；
ＭＳ　（ＤＥＩ）　３１５（Ｍ＋）、　３００。
【０１１８】元素分析値（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２・３Ｈ
２Ｏとして） 計算値：　　Ｃ　６７．３９　　Ｈ　８．０４　　Ｎ　
１３．１０実測値：　　Ｃ　６７．３７　　Ｈ　８．２
２　　Ｎ　１３．１１
【０１１９】実施例１４ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕（５−メチル−３−イソキサゾリル）
メタノン，Ｏ−メチルオキシムｉ−ＰｒＯＨ２５ｍ１中
における〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕（５−メチル−３−イソキサ
ゾリル）メタノン（実施例１）（０．７２５ｇ、０．０
０２３モル）およびメトキシルアミン塩酸塩１．２５ｇ
（０．０１５モル）の混合物にピリジン１．９ｇ（０．
０２４モル）を加えた。混合物を還流下で３８時間加熱
し、蒸発しついで残留物をＨ２Ｏ中に懸濁しそしてＥｔ
２Ｏで抽出した。抽出物を０．２Ｎ　ＨＣｌ、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３、ブラインで洗浄しついでＮａ２ＳＯ４で乾燥
した。蒸発して油状物を得、それをクロマトトロン（Ｃ
ｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）装置でシリカゲル上でクロマ
トグラフィー（１：１　ＣＨ２Ｃｌ２−ｎ−ヘキサン）
処理した。生成物フラクションを蒸発しついでｎ−ペン
タンで結晶化して白色結晶の３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕（５−メチ
ル−３−イソキサゾリル）メタノン，Ｏ−メチルオキシ
ム０．１７ｇ（２２％）を得た。ｍｐ　１０７．５〜１
１１．５℃。
【０１２０】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（
ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　２．４８（２
つの単重項、３Ｈ，Ｃ−ＣＨ３）、　４．０（２つの単
重項，　３Ｈ，　ＯＣＨ３）、　５．４（２つの単重項
，　１Ｈ，　ＯＨ）、　６．３４（２つの重なり合った
単重項，　１Ｈ，　イソキサゾール）、　７．４０（ｓ
，　２Ｈ，　フェニル芳香族）；ＩＲ　（ＫＢｒ）　１
４２０、１６００、３６００　ｃｍ−１；ＭＳ　（ＤＥ
Ｉ）　３４５（Ｍ＋１）、　３２９（Ｍ−ＣＨ３）、　
３１３、　２９７。
【０１２１】元素分析値（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ３として
）計算値：　　Ｃ　６９．７４　　Ｈ　８．１９　　Ｎ
　８．１３実測値：　　Ｃ　６９．４５　　Ｈ　８．２
３　　Ｎ　８．０６
【０１２２】実施例１５ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕（５−クロロ−１，３−ジメチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノンオキシム標記化合
物は実施例１０の操作に従って実施例７の化合物から製
造された。白色結晶の〔３，５−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕（５−クロロ−
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタ
ノンオキシム０．７５ｇ（５３％）が得られた。ｍｐ　
＞１４７℃。
【０１２３】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（
ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　２．１３（ｓ
，　３Ｈ，　Ｃ−ＣＨ３）、　３．８７（ｓ，３Ｈ，　
Ｎ−ＣＨ３）、　５．３９（ｓ，　１Ｈ，　フェノール
系　ＯＨ）、　７．３５（ｓ，　２Ｈ，　芳香族）、　
８．７０（ｓ，　１Ｈ，　Ｎ−ＯＨ）；　ＩＲ　（ＫＢ
ｒ）　１４３８、１５４１、　３６３１　ｃｍ−１；Ｍ
Ｓ　（ＥＩ）　３７９（Ｍ＋１）、　３７８（Ｍ＋）、
　３７７（Ｍ−１）、３６２（Ｍ−１６）、　１９１。
【０１２４】 　　元素分析値（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｃｌとして）　
　　　計算値：　　Ｃ　６３．５６　　Ｈ　７．４７　
　Ｎ　１１．１２　　Ｃｌ　９．３８　　　　実測値：
　　Ｃ　６３．１６　　Ｈ　７．４３　　Ｎ　１１．０
２　　Ｃｌ　９．５２
【０１２５】実施例１６ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕−２−オキサゾリルメタノン標記化合
物は実施例８に記載の方法を用いてオキサゾールから製
造された。白色結晶０．３７８ｇ（１１％）が得られた
。 ｍｐ　１２７〜１３０℃。
【０１２６】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５０（
ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　５．８７（ｓ
，　１Ｈ，　ＯＨ）、７．４０（ｓ，１Ｈ，　オキサゾ
ール）、　７．８７（ｓ，　１Ｈ，　オキサゾール）、
　８．４５（ｓ，　２Ｈ，　フェニル）；ＩＲ　（ＫＢ
ｒ）　１６４７、３５９３　ｃｍ−１；ＭＳ　（ＥＩ）
　３０１（Ｍ＋）、　２８７、　２８６、　２１７。
【０１２７】元素分析値（Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ３として）
計算値：　　Ｃ　７１．７３　　Ｈ　７．６９　　Ｎ　
４．６５実測値：　　Ｃ　７２．０８　　Ｈ　７．８１
　　Ｎ　４．４０
【０１２８】実施例１７ ２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕カルボニル〕−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボン酸モノ塩酸塩ＴＨＦ（７５ｍ１）中
に−７８°で溶解したイミダゾール（Ｋａｔｒｉｔｚｋ
ｙ，　Ａ．Ｒ．，　Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ，　Ｇ．Ｗ．，
　Ｆａｎ，　Ｗ−Ｑ．，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．
　１９８８，５３，５６８８）（３．０２ｇ、０．０２
モル）の溶液に１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウム（１４ｍ
１、０．０２２モル）を加えた。混合物を０℃で２０分
加温し、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍ１）中に溶
解したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−〔３，５−ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−４〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ
〕〕ベンズアミド（実施例６）の溶液を徐々に加えた。 室温で１７時間撹拌しついで−７８℃に再冷却した後に
、１．７Ｍ　ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１３ｍ１、０
．０２２モル）を加えた。混合物を放置して−１０℃に
しついで−７８℃に再冷却した。 固形ＣＯ２のいくらかを加え、反応混合物を放置して室
温にしついで１Ｎ　ＨＣｌ（１００ｍ１）を加えた。Ｔ
ＨＦを濃縮により除去し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出
した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
しついで蒸発した。粗生成物を、５％（ｗ／ｖ）ＨＣｌ
／ＭｅＯＨ（１００ｍ１）中に５０時間放置することに
より脱保護した。この溶液を蒸発し、残留物を２０％（
ｗ／ｖ）ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ中で結晶化して黄色固形物１
．９２ｇ（２５％）を得た。ｍｐ　＞１７２℃。
【０１２９】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４
４（ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　７．９９
（ｓ，　２Ｈ，　芳香族）、　８．４９（ｂ，　２Ｈ，
　芳香族＋ＯＨ）、　８．６〜１１．０（幅広，　２Ｈ
，　交換可能）；ＩＲ　（ＫＢｒ）　１５９０、１６３
０、　１６６０、　１７３０（幅広）、　３６０９　ｃ
ｍ−１；ＭＳ　（ＥＩ）　３４４（Ｍ＋）、　３２９（
Ｍ−１５）、　３１１、　３００（Ｍ−ＣＯ２）。
【０１３０】 　　元素分析値（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌとして
）　　　　計算値：　　Ｃ　５９．９２　　Ｈ　６．６
２　　Ｎ　７．３６　　Ｃｌ−　９．３１　　　　実測
値：　　Ｃ　５９．８９　　Ｈ　６．８３　　Ｎ　７．
１６　　Ｃｌ−　８．９７
【０１３１】実施例１８ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕−２−チアゾリルメタノン，Ｏ−メチ
ルオキシム標記化合物は、実施例１４に記載の方法に従
って実施例４の化合物から製造された。白色結晶０．８
７７ｇ（５４％）が得られた。ｍｐ　１１３〜１１５℃
。
【０１３２】１Ｈ　ＮＭＲ　１．４４（２つの単重項，
１８Ｈ，　各オキシム異性体のｔｅｒｔ−ブチル）、４
．０５および４．２２（２ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ３）、
　５．３７および５．４５　（２ｓ，１Ｈ，　ＯＨ）、
　７．３１〜８．００（ｍ，　４Ｈ，芳香族）；ＩＲ　
（ＫＢｒ）　１０６０、３５５５，　３５８８　ｃｍ−
１；ＭＳ　（ＥＩ）　３４６（Ｍ＋）、　３３１（Ｍ−
ＣＨ３）、　３１５（Ｍ−ＯＣＨ３）、２９９。
【０１３３】 　　元素分析値（Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓとして）　　
　　計算値：　　Ｃ　６５．８７　　Ｈ　７．５７　　
Ｎ　８．０９　　Ｓ　９．２６　　　　実測値：　　Ｃ
　６６．２１　　Ｈ　７．８１　　Ｎ　８．０６　　Ｓ
　９．１６
【０１３４】実施例１９ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメタノ
ン，Ｏ−メチルオキシム（各異性体の２：１混合物）標
記化合物は、実施例１４に記載の方法に従って実施例８
の化合物から製造された。白色結晶０．０３３ｇ（６％
）が得られた。ｍｐ　１９２〜１９４℃。
【０１３５】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．３５（ｓ
，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　３．９（２つの
単重項，　３Ｈ，ＣＨ３　オキシム異性体）、　６．３
〜７．８（ｍ，　５Ｈ，　４芳香族＋ＯＨ）、　１３．
２（２つの単重項，　１Ｈ，ＮＨ）；ＩＲ　（ＫＢｒ）
　１４３０、１５２０、　３６００　ｃｍ−１；ＭＳ　
（ＥＩ）　３２９（Ｍ＋）、　３１４（Ｍ−１５）、　
２９８。
【０１３６】元素分析値（Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２として
）計算値：　　Ｃ　６９．２７　　Ｈ　８．２６　　Ｎ
　１２．７５実測値：　　Ｃ　６９．２９　　Ｈ　８．
２６　　Ｎ　１２．６１
【０１３７】実施例２０ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕−（５−クロロ−１，３−ジメチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン，Ｏ−メチルオ
キシム標記化合物は、実施例１４に記載の方法に従って
実施例７の化合物から製造された。黄色結晶０．４０３
ｇ（４２％）が得られた。ｍｐ　１２０〜１２２℃。
【０１３８】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４
１（ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　２．０６
（ｓ，　３Ｈ，　メチル）、　３．８３（ｓ，　３Ｈ，
　ＮＣＨ３）、　４．００（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ３）
、　５．３７（ｓ，　１Ｈ，　ＯＨ）、　７．３３（ｓ
，　２Ｈ，　芳香族）；ＩＲ　（ＫＢｒ）　１５５０、
１６２０、３５００（幅広）ｃｍ−１；ＭＳ　（ＥＩ）
　３９１（Ｍ＋）、　３７６（Ｍ−ＣＨ３）、　３６０
（Ｍ−ＯＣＨ３）、　３４４。
【０１３９】 　　元素分析値（Ｃ２１Ｈ３０Ｎ３Ｏ２Ｃｌとして）　
　　　計算値：　　Ｃ　６４．３５　　Ｈ　７．７２　
　Ｎ　１０．７２　　Ｃｌ　９．０５　　　　実測値：
　　Ｃ　６４．４５　　Ｈ　７．８７　　Ｎ　１０．６
５　　Ｃｌ　９．１４
【０１４０】実施例２１ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕−２−オキサゾリルメタノンオキシム
（単一の知られていないオキシム異性体）標記化合物は
、実施例１０の方法に従って実施例１６の化合物から製
造された。白色結晶０．２９７ｇ（５７％）が得られた
。ｍｐ　２４５〜２４８℃。
【０１４１】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３
７（ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　７．３１
（ｍ，　４Ｈ，　芳香族）、　８．１８（ｓ，　１Ｈ，
　ＯＨ）、　１１．９０（ｓ，　１Ｈ，　ＮＯＨ）；Ｉ
Ｒ　（ＫＢｒ）　１５５０、１６３３、　１６５３、　
３６２２　ｃｍ−１；ＭＳ　（ＥＩ）　３１６（Ｍ＋）
、　３０１、２８６、　２８３。
【０１４２】元素分析値（Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３として
）計算値：　　Ｃ　６８．３３　　Ｈ　７．６５　　Ｎ
　８．８５実測値：　　Ｃ　６７．９５　　Ｈ　７．５
０　　Ｎ　８．７４
【０１４３】実施例２２ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕−２−オキサゾリルメタノン，Ｏ−メ
チルオキシム（オキシム異性体の４：１混合物）標記化
合物は、実施例１４に記載の方法に従って実施例１６の
化合物から製造された。これからは白色結晶０．３６０
ｇ（６８％）が得られた。ｍｐ　１２７〜１３２℃。
【０１４４】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（
２つの単重項，１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル（２オキシ
ム異性体））、　４．０９（ｓ，　３Ｈ，　ＣＨ３）、
　５．４２および５．４７（２つの単重項，１Ｈ，　Ｏ
Ｈ）、　７．２６〜７．７９（ｍ，　４Ｈ，　芳香族）
；ＩＲ　（ＫＢｒ）　１４４０、３１５０、　３６００
　ｃｍ−１；ＭＳ　（ＥＩ）　３３０（Ｍ＋）、　３１
５（Ｍ−ＣＨ３）、　２９９（Ｍ−ＯＣＨ３）。
【０１４５】元素分析値（Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３として
）計算値：　　Ｃ　６９．０６　　Ｈ　７．９３　　Ｎ
　８．４８実測値：　　Ｃ　６９．４０　　Ｈ　８．０
６　　Ｎ　８．５６
【０１４６】実施例２３ ２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕−（ヒドロキシイミノ）メチル
〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（異性体混合
物）ｉ−ＰｒＯＨ３５ｍ１中に溶解した実施例１７の化
合物（０．５０ｇ、０．００１３モル）およびピリジン
（１．４７ｇ、０．０１８５モル）の溶液にヒドロキシ
ルアミン塩酸塩０．４５２ｇ（０．００６５モル）を加
えた。反応混合物を還流下で４８時間加熱しついで蒸発
した。残留物をＥｔ２Ｏ中に取入れ、ｐＨを４にするの
に十分なＨＯＡｃを含有するＨ２Ｏで２回ついでブライ
ンで１回洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥しついで溶媒を蒸
発した後に残留物をＥｔ２Ｏ−ｎ−ヘキサンから再結晶
して白色固形物０．２２ｇ（４７％）を得た。ｍｐ＞１
６８℃。
【０１４７】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤＣｌ
３）１．４４（ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、
　５．５７（幅広，　１Ｈ），　７．１９〜７．７８（
ｍ，　４Ｈ，　３芳香族＋１交換可能）、　１１．６〜
１２．３（幅広，　１Ｈ）；ＩＲ　（ＫＢｒ）　１７０
１、３６３０　ｃｍ−１；ＭＳ　（ＥＩ）　３５９（Ｍ
＋）、　３４４、　３１５（Ｍ−ＣＯ２）。
【０１４８】 　　元素分析値（Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ４・０．３Ｈ２Ｏ
として）　　　　計算値：　　Ｃ　６２．５５　　Ｈ　
７．０７　　Ｎ　１１．５２　　Ｈ２Ｏ　１．６４　　
　　実測値：　　Ｃ　６２．９０　　Ｈ　７．１４　　
Ｎ　１１．２７　　Ｈ２Ｏ　１．９３
【０１４９】実施
例２４ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）メタノン，Ｏ−メチルオキシムｉ−ＰｒＯＨ
３５ｍ１中における〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イルメタノン（実施例９）（０．４１ｇ、１
．３６ミリモル）およびメトキシルアミン塩酸塩０．５
５ｇ（６．６ミリモル）の混合物にピリジン０．８ｇ（
１０．０ミリモル）ピリジンを加えた。混合物を還流下
で４８時間加熱し、蒸発しそして残留物をＣＨ２Ｃｌ２
中に取入れ、１Ｎ　ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しついで蒸発した。残留物を
Ｅｔ２Ｏ−ｎ−ヘキサンから再結晶して白色結晶０．３
０５ｇ（６３％）を得た。ｍｐ　２２２〜２２３℃。
【０１５０】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（
ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　３．９８およ
び４．１６（２つの単重項，３Ｈ，　ＯＣＨ３　オキシ
ム異性体）、５．３および５．４（２つの単重項，１Ｈ
，　ＯＨ）、　７．０〜７．５（ｍ，　４Ｈ，　芳香族
）、　０．８〜１．３（ｍ，　４．６Ｈ，　ｎ−ヘキサ
ン）；ＩＲ　（ＫＢｒ）　１０４０、１４５０、　３６
００　ｃｍ−１；ＭＳ　（ＥＩ）　３２９（Ｍ＋）、　
３１４（Ｍ−ＣＨ３）、　２９８（Ｍ−ＯＣＨ３）、２
８２。
【０１５１】 　　元素分析値（Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２・０．３３Ｃ６
Ｈ１４として）　　　　計算値：　　Ｃ　７０．４２　
　Ｈ　８．９１　　Ｎ　１１．７３　　　　実測値：　
　Ｃ　７０．４０　　Ｈ　８．８７　　Ｎ　１１．５５
【０１５２】実施例２５ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）メタノン，Ｏ−メチルオキシム標記化合物
は、実施例１４の方法に従って実施例３の化合物から製
造された。これからは白色結晶０．０３ｇ（１３％）が
得られた。ｍｐ　１２２〜１２７℃。
【０１５３】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（
ｓ，　１８Ｈ，　ｔｅｒｔ−ブチル）、　３．５７（ｓ
，　３Ｈ，　ＮＣＨ３）、　４．００（ｓ，　３Ｈ，　
ＯＣＨ３）、　５．３９（ｓ，　１Ｈ，　ＯＨ）、　６
．９９（ｓ，　１Ｈ，　イミダゾール）、　７．１７（
ｓ，　１Ｈ，　イミダゾール）、　７．３１（ｓ，　２
Ｈ，　フェニル）；ＩＲ　（ＫＢｒ）　１４３５、１４
６４　ｃｍ−１；ＭＳ　（ＥＩ）　３４４、　３４３（
Ｍ＋）、　３２８、　３１２、　３０１、　２９６。

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式 【化１】 （式中、ＺはＯ、ＮＯＨまたはＮＯＣＨ３であり；Ａｒ
    は 【化２】 であり；ここでＸはＮＲ１、ＯまたはＳであり、Ｒは水
    素、低級アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ２またはＣＲ３
    ＨＣＯ２Ｒ２であり、ここでＲ１は水素または低級アル
    キルであり、そしてＲ２およびＲ３は独立して水素であ
    るかまたは低級アルキルであり；そしてｎは１または２
    であるが、ただしｎが２である場合にはＲはＣＯ２Ｒ２
    またはＣＲ３ＨＣＯ２Ｒ２であることはできない）で表
    される化合物およびその薬学的に許容し得る塩基または
    酸付加塩。
  2. 【請求項２】　　ＸがＮＲ１でありそしてＲ１、Ｒ、Ｒ
    ２、Ｒ３およびＺが前述の定義を有する請求項１記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】　　ＸがＯでありそしてＲ、Ｒ２、Ｒ３お
    よびＺが前述の定義を有する請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　ＸがＳでありそしてＲ、Ｒ２、Ｒ３お
    よびＺが前述の定義を有する請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　ＺがＯでありそしてＡｒが前述の定義
    を有する請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】　　ＸがＮＯＨでありそしてＡｒが前述の
    定義を有する請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】　　ＺがＮＯＣＨ３でありそしてＡｒが前
    述の定義を有する請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
    チル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−ピラゾール
    −３−イルメタノンである請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
    チル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−ピラゾール
    −３−イルメタノンオキシムである請求項１記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕（５−クロロ−１
    ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノ
    ンである請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕（５−メチル−３
    −イソキサゾリル）メタノンである請求項１記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−２−チアゾリル
    メタノンである請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−２−チアゾリル
    メタノンオキシムである請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕（５−メチル−３
    −イソキサゾリル）メタノン，Ｏ−メチルオキシムであ
    る請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−イミダゾ
    ール−２−イルメタノンである請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−イミダゾ
    ール−２−イルメタノンオキシムである請求項１記載の
    化合物。
  17. 【請求項１７】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕（１−メチル−１
    Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノンである請求項１
    記載の化合物。
  18. 【請求項１８】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕（１−メチル−１
    Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン，オキシムであ
    る請求項１記載の化合物。
  19. 【請求項１９】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕（５−クロロ−１
    ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノ
    ンオキシムである請求項１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−２−オキサゾリ
    ルメタノンである請求項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−４−カル
    ボキシイミダゾール−２−イルメタノンである請求項１
    記載の化合物。
  22. 【請求項２２】　　２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジ
    メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕カルボニル
    〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸モノ塩酸塩で
    ある請求項１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−２−チアゾリル
    メタノン，Ｏ−メチルオキシムである請求項１記載の化
    合物。
  24. 【請求項２４】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−ピラゾー
    ル−３−イルメタノン，Ｏ−メチルオキシムである請求
    項１記載の化合物。
  25. 【請求項２５】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−（５−クロロ−
    １，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタ
    ノン，Ｏ−メチルオキシムである請求項１記載の化合物
    。
  26. 【請求項２６】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル−２−オキサゾリル
    メタノンオキシムである請求項１記載の化合物。
  27. 【請求項２７】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−２−オキサゾリ
    ルメタノン，Ｏ−メチルオキシムである請求項１記載の
    化合物。
  28. 【請求項２８】　　２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジ
    メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕（ヒドロキ
    シイミノ）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボ
    ン酸である請求項１記載の化合物。
  29. 【請求項２９】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−イミダゾ
    ール−２−イルメタノン，Ｏ−メチルオキシムである請
    求項１記載の化合物。
  30. 【請求項３０】　　〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕（１−メチル）−
    １Ｈ−イミダゾール−２−イルメタノン，Ｏ−メチルオ
    キシムである請求項１記載の化合物。
  31. 【請求項３１】　　５−リポキシゲナーゼ、シクロオキ
    シゲナーゼまたは両者の阻害量の請求項１記載の化合物
    および製薬的に許容し得る担体を含有する、５−リポキ
    シゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたは両者の阻害剤
    用医薬組成物。
  32. 【請求項３２】　　請求項１記載の化合物を単位剤形で
    投与することからなる、ヒトの炎症性疾患または状態の
    治療法。
  33. 【請求項３３】　　請求項１記載の化合物の製造におい
    て、場合により１）　　式 【化３】 ２）　　式 【化４】 の化合物をＡｒ−で処理し次に酸化を行なうか、または
    ３）　　式 【化５】 の化合物をＡｒ−で処理して式 【化６】 の化合物を得、またはさらに上記式Ｉ′の化合物をＨ２
    ＮＯＨまたはＨ２ＮＯＣＨ３で処理して式【化７】 （式中Ａｒは前述の定義を有する）の化合物を得ること
    からなる、前記の製造方法。
  34. 【請求項３４】　　前記式Ｉの化合物および非ステロイ
    ド性抗炎症剤を１０００：１〜１：１０００の重量比で
    含有する医薬組成物。
JP03084475A 1990-03-27 1991-03-26 抗炎症剤としての３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルメタノン並びに類似化合物 Expired - Fee Related JP3099401B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50017590A 1990-03-27 1990-03-27
US500175 1990-03-27
US646411 1991-01-31
US07/646,411 US5086064A (en) 1990-03-27 1991-01-31 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl thiazolyl, oxazolyl, and imidazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH04221368A true JPH04221368A (ja) 1992-08-11
JP3099401B2 JP3099401B2 (ja) 2000-10-16

Family

ID=27053435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP03084475A Expired - Fee Related JP3099401B2 (ja) 1990-03-27 1991-03-26 抗炎症剤としての３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルメタノン並びに類似化合物

Country Status (3)

Country Link
US (1) US5086064A (ja)
EP (1) EP0449223A1 (ja)
JP (1) JP3099401B2 (ja)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234939A (en) * 1990-03-27 1993-08-10 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl imidazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
US5234937A (en) * 1990-03-27 1993-08-10 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxphenyl oxazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
GB9307247D0 (en) * 1993-04-07 1993-06-02 Zeneca Ltd Fungicidal compounds
DE4408084A1 (de) * 1994-03-10 1995-09-14 Hoechst Ag 3,5-Disubstituierte und 3,4,5-trisubstituierte 2-Isoxazoline und Isoxazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5476876A (en) * 1994-05-24 1995-12-19 The Procter & Gamble Company Di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684204A (en) * 1995-11-15 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Sulfur containing di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents
DE19614858A1 (de) * 1996-04-16 1997-10-23 Basf Ag Herbizide heterocyclisch substituierte Benzoylisothiazole
DE19614856A1 (de) * 1996-04-16 1997-10-23 Basf Ag Herbizide heterocyclisch anellierte Benzoylisothiazole
DE19614859A1 (de) * 1996-04-16 1997-10-23 Basf Ag Herbizide Benzoylisothiazole
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
MX2009002893A (es) 2006-09-18 2009-07-10 Raptor Pharmaceutical Inc Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap).
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
NZ624963A (en) 2009-04-29 2016-07-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
NZ596876A (en) 2009-05-06 2014-01-31 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN105237491B (zh) * 2015-09-17 2017-12-19 上海大学 异噁唑类化合物及其合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU518569B2 (en) * 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
US4636516A (en) * 1981-02-19 1987-01-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-substituted heterocyclic compounds
US4535165A (en) * 1981-11-23 1985-08-13 Riker Laboratories, Inc. Substituted diazoles and thiazoles
US4562187A (en) * 1985-01-22 1985-12-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (Isoxazol-3-yl)arylmethanones, compositions and pharmaceutical use
US4810716A (en) * 1986-04-11 1989-03-07 Warner-Lambert Company Diarylalkanoids having activity as lipoxygenase inhibitors
US4833155A (en) * 1986-11-25 1989-05-23 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(ω-(3,5,-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-alkanoyl)pyrroles, and anti-inflammatory uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP3099401B2 (ja) 2000-10-16
US5086064A (en) 1992-02-04
EP0449223A1 (en) 1991-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5290800A (en) 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents
US5124347A (en) 3-5-ditertiarybutylphenyl-4-hydroxymethylidene derivatives of 1,3-dihydro-2H-indole-2-ones as antiinflammatory agents
US5208250A (en) Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents
US5143929A (en) 2-substituted thiazolidinone, oxazolidinone, and imidazolidinone derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
JPH04221368A (ja) 抗炎症剤としての３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルメタノン並びに類似化合物
US5234939A (en) 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl imidazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
US5102897A (en) 3,5-ditertiarybutyl-4-hydroxyphenyl, 1,3,4-thiadiazoles and oxadiazoles linked by carbon, oxygen, and sulfur residues
US5340815A (en) 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
US5270319A (en) 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents
US5240929A (en) 2-heterocyclic-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
JP3086692B2 (ja) 抗炎症剤としてのフエナメート１，３，４‐チアジアゾール類および１，３，４‐オキサジアゾール類
US5143927A (en) 3-(thiazolidone, oxazolidinone, imidazolidinone)-indoles as antiinflammatory agents
US5212189A (en) Thiadiazole or oxadiazole analogs of fenamic acids containing substituted hydroxamate side chains as antiinflammatory agents
US5234937A (en) 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxphenyl oxazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
US5250552A (en) 3-[thiazolidinone, oxazolidinone, imidazolidinone]-indoles as antiinflammatory agents
US5288896A (en) 3,5-di-t-butyl-4-hydroxylphenylmethylhydroxylamines and their derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use therefor
US5248682A (en) 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
US5187175A (en) 2-carbonyl substituted-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5215986A (en) 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene oxaza heterocycles

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees