BRPI0710473A2 - ácidos 4-fenil-tiazol-5-carboxìlicos e amidas de ácido 4-fenil-tiazol-5-carboxìlico como inibidores de plk1 - Google Patents

ácidos 4-fenil-tiazol-5-carboxìlicos e amidas de ácido 4-fenil-tiazol-5-carboxìlico como inibidores de plk1 Download PDF

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benzoimidazol
phenyl
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Nader Fotouhi
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Hoffmann La Roche
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Abstract

<B>áCIDOS 4-FENIL-TIAZOL-5-CARBOXìLICOS E AMIDAS DE áCIDO 4-FENIL-TIAZOL-5-CARBOXìLICO COMO INIBIDORES DE PLK1<D>. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (1) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, métodos para a preparação dos mesmos, e métodos de emprego dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ÁCIDOS 4-FENIL-TIAZOL-5-CARBOXÍLICOS E AMIDAS DE ÁCIDO 4-FENIL-TIAZOL-5-CARBOXÍLICO COMO INIBIDORES DE PLK1".
A presente invenção está relacionada com derivados de tiazolil-benzimidazol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a fabricação dossupracitados e seu emprego como agentes terapêuticos.
PLK1 é um membro da família de cinase do tipo Polo. Cinasesdo tipo Polo são altamente preservadas de levedura para seres humanos edesempenham uma variedade de papéis na transição de fase de G2/M e napassagem através da fase mitótica do ciclo celular. Quatro cinases do tipoPolo, PLK1, PLK2 (Snk), PLK3 (Fnk)1 e PLK4 foram identificadas em sereshumanos. Estas proteínas compartilham homologias extensivas através deseus domínios de cinase, em caixas de "Polo" do terminal de C. Empregan-do-se anticorpos neutralizadores, oligos de anti-sentido, e proteína negativadominante, foi mostrado que PLK1 é essencial para a mitose de células cul-tivadas in vitro. Além disso, a sub-regulação de PLK1 parece ter efeitos dife-rentes em tumor versus células "normais" pelo fato de que a ablação dePLK1 induziu catástrofe mitótica e morte celular eventual mas G2 impede emcélulas "normais". Uma explicação plausível é que células de tumor são defi-cientes em controles de ponto de checagem e incapazes para impedir edesse modo sofrem catástrofe mitótica. Os papéis de PLK2, PLK3, e PLK4permanecem de difícil compreensão.
A expressão de PLK1 está restrita a tecidos proliferativos. A su-perexpressão de PLK1 foi detectada em tumores sólidos de várias origens(mama, pulmão, cólon, estômago, ovário, músculo liso, e esôfago) e em Iin-fomas de não-Hodgkin. Além disso PLK1 tem atividade transformadora; aexpressão constitutiva de PLK1 em células de NIH3T3 causa formação defoco oncogênico, células transformadas crescem em ágar macio e formamtumores em camundongos nus.
Por esse motivo, o bloqueio da atividade de PLK1 cinase por uminibidor de molécula pequena representa um novo método para alvejar mito-se e pode ser claramente diferenciado de outros agentes de alvejamento demitose no mercado tais como aglutinantes de tubulina.
Outras terapias que envolvem a interrupção da formação e de-gradação de microtúbulos através do emprego de taxanos e alcalóides devinca se tornaram maneiras bem-sucedidas de tratamento de câncer. Algu-mas células cancerosas são capazes de evadir o efeito de interrupção dociclo celular de G2/M de taxanos e alcalóides de vinca. A inibição de PLK1fornece um meio para alvejar essas células que são capazes de evadir oefeito de interrupção do ciclo celular de G2/M de taxanos e alcalóides devinca.
A Patente dos Estados Unidos N9 4.818.270 descreve compos-tos de benzimidazol-tiazol não relacionados estruturalmente para empregocomo herbicidas.
O W0200212242 descreve compostos de biciclo-pirazol que sãoinibidores de PLK1. O W0200262804 descreve derivados de oxazolil-pirazolque são inibidores de PLK1. O W02003070283 descreve oligonucleotídeosde anti-sentido de RNAs dúplices que são inibidores de PLK1. OW02003072062 descreve benzilsulfonas (E)-2,6-dialcoxiestiril-4-substituídasque são inibidores de PLK1. W02003093249 descreve compostos de tiazo-Iidinona que são inibidores de PLK1. O W02004011610 descreve compos-tos de anti-sentido que são inibidores de PLK1. O W02004014899 descrevecompostos de tiofeno que são inibidores de PLK1. O W02004043936 des-creve compostos de pirimidina que são inibidores de PLK1. OW02004046317 descreve produtos e processos para modulação de intera-ções de domínio de ligação de peptídeo-peptídeo incluindo uma invençãopara fornecimento de estruturas de 3-D de PLK. O W02004067000 descrevebenzotiazol-3-óxidos que são inibidores de PLK1. O W02004074244 des-creve compostos de pirimidina que são inibidores de PLK1. OW02004087652 descreve compostos de imidazotriazina que são inibidoresde PLK1. O W02005019193 descreve compostos de feniluréia que são ini-bidores de PLK1. O W02005042505 descreve tiazolidinonas que são inibi-dores de PLK1. O W02005042525 descreve compostos de pirimidin-4-il-3,4-tiona que são inibidores de PLK1. O W02005075470 descreve compostosde tiazol que são inibidores de PLK1.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com um primeiro aspecto da invenção, nesse contex-to é fornecido um composto de fórmula (1):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
η é um número inteiro de 0 a 2;
cada Q2 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em hidroxila, alcóxi inferior, alquila inferior, carboxila, halogênio, -O(CH2)mO(CH2)mCH3, -O(CH2)mOH1 -0(CH2)mNR8R9, em que R8 e R9 sãocada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em hi-drogênio e alquila inferior, e -0(CH2)m-heterociclila, e em que cada m é, in-dependentemente, um número inteiro de 2 a 4;
ou η é 2 e os grupos Q2 estão nas posições 5 e 6 ou 6 e 7 noanel de benzimidazol e, juntamente com os átomos de carbono aos quaiseles estão ligados, formam um anel heterocíclico de quatro a seis membroscontendo pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupoque consiste em oxigênio, nitrogênio, e enxofre;
R1 é um membro selecionado do grupo que consiste em -CH2C(0)R4, -CH(OH)CF3, -C(0)R5 e heterociclila, em que R4 é selecionadodo grupo que consiste em hidroxila e -NH2 e R5 é selecionado do grupo queconsiste em hidroxila e -NR6R7, em que R6 e R7 são independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, ciano, alquilainferior, cicloalquila inferior, heterociclila opcionalmente substituída, arila op-cionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída por -NH-C(O); e
R2 é arila opcionalmente substituída com um ou mais substituin-tes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio,alcóxi inferior, alquila inferior, hidroxila, alquenila inferior, halo-alquila inferior,hidróxi-alquila inferior, e -C(O)NR8R9 em que R8 e R9 são cada qual inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e alquilainferior, em que dois dos referidos substituintes opcionais podem, juntamen-te com os átomos aos quais eles estão ligados, formar um anel heterocíclicode quatro a seis membros contendo pelo menos um átomo independente-mente selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio, e enxofre;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em outro aspecto a invenção refere-se à composições farma-cêuticas que compreendem um composto de fórmula (1). Em uma modalida-de, a composição farmacêutica também compreende um veículo, diluente,ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em um terceiro aspecto da invenção, nesse contexto é fornecidoum método para tratamento de um paciente sofrendo de uma doença oucondição que responde à modulação da atividade de PLK1, compreendendoadministrar ao paciente uma quantidade de um composto de fórmula (1) ouum sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamenteaceitável deste, ou uma composição que compreende uma quantidade deum composto de fórmula (1) ou um sal, solvato ou derivado fisiologicamentefuncional farmaceuticamente aceitável deste e um ou mais excipientes ouadjuvantes farmaceuticamente aceitáveis eficazes para modular a atividadede PLK1 no paciente, no qual a modulação melhora a doença ou condição.
Em um quarto aspecto desta invenção, nesse contexto é forne-cido um método de tratamento de um neoplasma que é suscetível à inibiçãoou modulação da atividade de PLK em um animal.
Em um quinto aspecto desta invenção, nesse contexto é descritoum método para tratamento de uma condição mediada por PLK caracteriza-da por proliferação celular inadequada.
Em um sexto aspecto desta invenção, nesse contexto é descritoum método para inibição da proliferação de células. O método envolve incu-bação de células com uma quantidade de um composto de fórmula (1) ouum sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamenteaceitável deste suficiente para inibir a proliferação de tais células tratadas,por meio do que tal tratamento celular inibe PLK. Em outro aspecto da pre-sente invenção, nesse contexto é descrito o método para inibir células nafase de mitose por tratamento das células com quantidade suficiente de umcomposto de fórmula (1) ou um sal, solvato ou derivado fisiologicamentefuncional farmaceuticamente aceitável deste desse modo inibindo PLK.
Em outro aspecto, nesse contexto é fornecido um processo paraa preparação de compostos de fórmula (1) compreendendo as etapas de:reação de um composto de fórmula (2)
<formula>formula see original document page 6</formula>
com um composto de fórmula (3)
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
X é Cl, Br, I, O-triflato, ou outro grupo de saída, Q é tal como de-finido para Q2 acima e pode estar presente de O a 2 vezes na porção carbo-cíclica do anel de benzimidazol, e R1 e R2 são tais como apresentados aci-ma, para produzir um composto de fórmula (1); e
opcionalmente conversão de um composto de fórmula (1) paraum sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamenteaceitável deste; ou
opcionalmente conversão de um composto de fórmula (1) ou umsal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente acei-tável deste para um composto de fórmula (1) diferente ou um sal, solvato ouderivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitável deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula(1) radiorrotulado ou um sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcionalfarmaceuticamente aceitável deste.Todas as patentes, pedidos de patentes e publicações mencio-nados na presente especificação estão por meio deste incorporados por re-ferência em sua totalidade. No caso de um conflito em terminologia, a pre-sente especificação está no controle.
A menos que de outra forma indicado, as definições seguintessão apresentadas para ilustrar e definir o significado e escopo dos váriostermos empregados para descrever a invenção anexa.
O termo "halogênio" refere-se a um ou mais membros selecio-nados de flúor, cloro, bromo, e iodo, de preferência à flúor e cloro.
O termo "alquila", sozinho ou em combinação com outros grupos,refere-se a um radical de carboneto alifático saturado monovalente de ca-deia linear ou ramificada de um a vinte átomos de carbono, de preferênciaum a dezesseis átomos de carbono, mais preferivelmente um a dez átomosde carbono.
Grupos alquila podem opcionalmente ser substituídos, unica-mente ou multiplamente, por exemplo com halogênio, hidróxi, alcóxi inferior,alcóxi inferior-carbonila, NH2, NH(alquila inferior) e/ou N(alquila inferior)2.Grupos alquila não-substituídos são preferidos.
O termo "alquila inferior", sozinho ou em combinação com outrosgrupos, refere-se a um radical de alquila monovalente de cadeia linear ouramificada de um a sete átomos de carbono, de preferência um a quatro á-tomos de carbono. Este termo é também exemplificado por radicais tais co-mo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, t-butila e outros mais.
Um grupo alquila inferior pode opcionalmente ter um padrão de substituiçãotal como descrito anteriormente com relação ao termo "alquila". Grupos al-quila inferior não-substituídos são preferidos.
O termo "alquileno" sozinho ou em combinação com outros gru-pos, refere-se a um radical de carboneto alifático saturado divalente de ca-deia linear ou ramificada de um a vinte átomos de carbono, ou um a dezes-seis átomos de carbono, ou um a dez átomos de carbono, ou um a sete á-tomos de carbono, ou um a quatro átomos de carbono.
Grupos alquileno podem opcionalmente ser substituídos, única-mente ou multiplamente, por exemplo com halogênio, hidróxi, alcóxi inferior,alcóxi inferior-carbonila, NH2, NH(alquila inferior) e/ou N(alquila inferior)2.Grupos alquileno não-substituídos são preferidos.
O termo "alquileno inferior", sozinho ou em combinação com ou-tros grupos, refere-se a um radical de alquila divalente de cadeia linear ouramificada de um a sete átomos de carbono, de preferência um a quatro á-tomos de carbono. Este termo é também exemplificado por radicais similarestais como metileno, etileno, propileno, butileno e similares. Um grupo alqui-leno inferior pode opcionalmente ter um padrão de substituição tal comodescrito anteriormente com relação ao termo "alquila". Grupos alquileno infe-rior não-substituídos são preferidos.
O termo "alcóxi" refere-se ao grupo R1-O-, em que R' é alquila. Otermo "alcóxi inferior" refere-se ao grupo R'-0-, em que R1 é alquila inferior.Exemplos de grupos alcóxi inferior são por exemplo metóxi, etóxi, propóxi,isopropóxi, butóxi, isobutóxi e hexilóxi. Grupos alcóxi e alcóxi inferior podemopcionalmente ter um padrão de substituição tal como descrito anteriormentecom relação ao termo "alquila". Grupos alcóxi e alcóxi inferior não-substituídos são preferidos.
O termo "alquilenoóxi" refere-se ao grupo -R1-O-, em que R' éalquileno. O termo "alquilenoóxi inferior" refere-se ao grupo -R1-O-, em queR1 é alquileno inferior.
O termo "arila" refere-se a um anel ou sistema de anel carbocí-clico ou heterocíclico aromático. Exemplos de grupos arila incluem fenila,furanila, tiofenila, piridinila, tiazolila e oxazolila que podem opcionalmente sermono- ou multiplamente substituídos por alquila inferior, alcóxi inferior, halo-gênio, CN, CF3, hidróxi, NO2, NH2, NH(alquila inferior) e/ou N(alquila inferi-or)2. Os substituintes preferidos são alquila inferior, alcóxi inferior e halogê-nio. Arila também pode significar sistemas aromáticos bicíclicos fundidos taiscomo naftaleno e benzimidazol.
A expressão "anel carbocíclico" refere-se a um sistema de anelde carboneto monocíclico ou bicíclico substituído ou não-substituído de 5 a10 membros, de preferência 5 ou 6 membros. Grupos preferidos incluemfenila, naftila, tolila, xilila, etc.
A expressão "anel heterocíclico" ou "heterociclila" refere-se a umanel de 5 ou 6 membros que pode compreender 1 a 4 átomos selecionadosde nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre tais como tetraidropiridina, diidrofurano,diidropirano, furila, pirrolila, piridila, 1,2-, 1,3- e 1,4-diazinila, tienila, oxazolila,oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, tetrazolila, ou imidazolila. Oanel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído com um grupo arila oupode ser opcionalmente substituído tal como descrito anteriormente comrelação ao termo "arila". Arila heterocíclica, também referida aqui como hete-roarila, inclui sistemas aromáticos bicíclicos fundidos tais como quinolina,isoquinolina, benzo[b]tiofeno, e benzimidazol.
A expressão "alquenila inferior", sozinha ou em combinação comoutros grupos, refere-se a um radical monovalente de cadeia linear ou rami-ficada de um a sete átomos de carbono, de preferência um a quatro átomosde carbono, que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono a carbo-no. Esta expressão é também exemplificada por radicais similares tais comovinila, propenila, e butenila.
A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" abrange saisdos compostos de fórmula (I) com ácidos inorgânicos ou orgânicos tais comoácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fos-fórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido fumá-rico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares, que são não-tóxicos a organismos vivos.
Esta expressão também abrange sais de carboxilato tendo cá-tions inorgânicos, tais como cátions de metal de álcali e alcalino terroso (porexemplo, lítio, sódio, potássio, magnésio, bário e cálcio); cátions de amônio;ou cátions orgânicos, por exemplo, dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxietilamônio, bis(2-hidroxietil)amônio, feniletilbenzilamônio, e similares.Outros cátions abrangidos pela expressão acima incluem a forma protonadade procaína, quinina e N-metilglicosamina, e as formas protonadas de ami-noácidos básicos tais como glicina, ornítina, histidina, fenilglicina, lisina, earginina.A expressão "grupo de saída" é um grupo químico que é remo-vido ou substituído durante uma reação. Exemplos de grupos de saída sãohalogênio, mesilato e tosilato.
Por conseguinte, a invenção fornece um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que:
n é um número inteiro de O a 2;
cada Q2 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em hidroxila, alcóxi inferior, alquila inferior, carboxila, halogênio, -O(CH2)mO(CH2)mCH3, -O(CH2)mOH, -0(CH2)mNR8R9, em que R8 e R9 sãocada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em hi-drogênio e alquila inferior, e -0(CH2)m-heterociclila, e em que cada m é, in-dependentemente, um número inteiro de 2 a 4;
ou n é 2 e os grupos Q2 estão nas posições 5 e 6 ou 6 e 7 noanel de benzimidazol e, juntamente com os átomos de carbono aos quaiseles estão ligados, formam um anel heterocíclico de quatro a seis membroscontendo pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupoque consiste em oxigênio, nitrogênio, e enxofre;
R1 é um membro selecionado do grupo que consiste em -CH2C(0)R4, -CH(OH)CF3, -C(0)R5 e heterociclila, em que R4 é selecionadodo grupo que consiste em hidroxila e -NH2 e R5 é selecionado do grupo queconsiste em hidroxila e -NR6R7, em que R6 e R7 são independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, ciano, alquilainferior, cicloalquila inferior, heterociclila opcionalmente substituída, arila op-cionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída por -NH-C(O); e
R2 é arila opcionalmente substituída com um ou mais substituin-tes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio,alcóxi inferior, alquila inferior, hidroxila, alquenila inferior, halo-alquila inferior,hidróxi-alquila inferior, e -C(0)NR8R9 em que R8 e R9 são cada qual inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e alquilainferior, em que dois dos referidos substituintes opcionais podem, juntamen-te com os átomos aos quais eles estão ligados, formar um anel heterocíclicode quatro a seis membros contendo pelo menos um átomo independente-mente selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio, e enxofre;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Outra modalidade está direcionada a compostos de fórmula 1onde R2 é arila opcionalmente substituída.
Outra modalidade está direcionada a compostos de fórmula 1onde R2 é arila opcionalmente substituída e onde R1 é -C(0)R5.
Outra modalidade está direcionada a compostos de fórmula 1onde R2 é arila opcionalmente substituída e onde R1 é -C(0)R5 e onde R5 é-OH.
Outra modalidade está direcionada a compostos de fórmula 1onde R2 é heteroarila opcionalmente substituída.
Outra modalidade está direcionada a compostos de fórmula 1onde R2 é heteroarila opcionalmente substituída onde R1 é C(0)R5 e R5 é -OH.
Outra modalidade está direcionada a compostos de fórmula 1onde R2 é fenila opcionalmente substituída onde R1 é -C(0)R5 e R5 é -OH.
Outra modalidade está direcionada a compostos de fórmula 1onde R2 é fenila substituída com pelo menos um membro selecionado dogrupo que consiste em hidroxila e halogênio onde R1 é -C(0)R5 e R5 é -OH,de preferência onde R2 é fenila substituída com halogênio, de preferênciaonde R2 é fenila substituída na posição 3 com halogênio.
Outra modalidade está direcionada a compostos de fórmula 1onde R2 é arila opcionalmente substituída e onde R1 é -C(0)R5 e R5 é -NR6R7, de preferência onde R6 e R7 são independentemente selecionadosdo grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, e arila opcionalmentesubstituída.
Outra modalidade está direcionada a compostos de fórmula 1onde η é 1 ou 2 e Q2 é independentemente selecionado do grupo que con-siste em halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior-alquilenoóxi inferior, e alqui-la inferior.
Outra modalidade está direcionada a compostos de fórmula 1onde R1 é -C(O)OH; η é 2; e Q2 é metóxi.
Outra modalidade está direcionada a compostos de fórmula 1onde R2 é arila opcionalmente substituída e R1 é heterociclila, de preferên-cia um grupo heterociclila contendo pelo menos um átomo de nitrogênio.
Outra modalidade está direcionada aos compostos de fórmula 1para o uso como um medicamento, em particular para o uso como um medi-camento para o tratamento de câncer, de preferência tumores sólidos.
Outra modalidade está direcionada ao emprego de compostosde fórmula 1 para a fabricação de medicamentos para o tratamento de cân-cer, em particular tumores sólidos conforme definido acima.
Os compostos de fórmula geral 1 nesta invenção podem ser de-rivados em grupos funcionais para fornecer derivados que são capazes deconversão de volta para o composto origem in vivo.
A invenção também refere-se à composições farmacêuticascompreendendo um composto tal como definido acima e um veículo e/ouadjuvante farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula 1 podem ser fabricados pelos métodosdados abaixo, pelos métodos dados nos exemplos ou através de métodosanálogos. Com base na presente descrição, condições de reação adequa-das para as etapas de reação individuais ficam evidentes para a pessoa ver-sada na técnica. Materiais de partida ou estão comercialmente disponíveisou podem ser preparados através de métodos análogos aos métodos dadosabaixo ou nos exemplos ou através de métodos conhecidos na técnica.
Os compostos de fórmula 1 e/ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis podem ser empregados como medicamentos, por exemplo naforma de composições farmacêuticas para administração entérica, parenteralou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, porexemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsu-las de gelatina duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões, retal-mente, por exemplo na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo na forma de soluções para injeção ou soluções para infusão, ou topicamente,por exemplo na forma de ungüentos, cremes ou óleos.
A produção das composições farmacêuticas pode ser efetuadade uma maneira que seja bem-conhecida para qualquer pessoa versada natécnica introduzindo os compostos de fórmula (1) descritos e/ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outrassubstâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração ga-lênica juntamente com materiais veículos sólidos ou líquidos terapeutica-mente compatíveis inertes, não-tóxicos, adequados e, se desejado, adjuvan-tes farmacêuticos habituais.
Materiais veículos adequados não são apenas materiais veículosinorgânicos, mas também materiais veículos orgânicos. Dessa forma, porexemplo, lactose, amido de milho ou derivados deste, talco, ácido esteáricoou seus sais podem ser empregados como materiais veículos para compri-midos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Mate-riais veículos adequados para cápsulas de gelatina macias são, por exemplo,óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (dependen-do da natureza do ingrediente ativo nenhum veículo pode, entretanto, serrequerido no caso de cápsulas de gelatina macias). Materiais veículos ade-quados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, po-lióis, sacarose, açúcar invertido e outros mais. Materiais veículos adequadospara soluções para injeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerole óleos vegetais. Materiais veículos adequados para supositórios são, porexemplo, óleos naturais ou hidrogenados, ceras, gorduras e polióis semilí-quidos ou líquidos. Materiais veículos adequados para preparações tópicassão glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados,ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietile-no glicóis e derivados de celulose.Estabilizadores, preservativos, agentes umectantes e emulsifi-cantes, agentes de melhora de consistência, agentes de melhora de sabor,sais para variação da pressão osmótica, substâncias de tamponamento, so-lubilizantes, corantes e agentes de mascaramento e antioxidantes habituaisentram em consideração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos de fórmula 1 pode variar dentro deamplos limites dependendo da doença a ser controlada, da idade e da con-dição individual do paciente e do modo de administração, e deve, certamen-te, ser ajustada às exigências individuais em cada caso particular. Para pa-cientes adultos uma dosagem diária de cerca de 1 a 1000 mg, especialmen-te cerca de 1 a 750 mg, ou 1 a 500 mg, ou 1 a 250 mg, ou 1 a 200 mg, ou 1a 150 mg, ou 1 a 100 mg, ou 1 a 75 mg, ou 1 a 50 mg, ou 1 a 25 mg, ou 1 a10 mg, pode ser administrada. Dependendo da gravidade da doença e o per-fil farmacocinético exato, o composto pode ser administrado com uma ouvárias unidades de dosagem diárias, por exemplo em 1 a 4 unidades de do-sagem.
As preparações farmacêuticas contêm convenientemente cercade 1 a 500 mg, 1 a 250 mg, 1 a 200 mg, 1 a 150 mg, 1 a 100 mg, 1 a 75 mg,1 a 50 mg, 1 a 25 mg, ou 1 a 10 mg de um composto de fórmula 1.
Compostos de fórmula (1) podem ser preparados conveniente-mente pelos métodos esboçados no Esquema 1 abaixo.Esquema I
<formula>formula see original document page 15</formula>
DESCRIÇÃO DE SÍNTESE DE NÚCLEO
Um composto de fórmula 3 pode ser preparado por halogenaçãode material de partida 2 comercialmente disponível.
<formula>formula see original document page 15</formula>
A reação de halogenação pode ser efetuada por tratamento deum composto de fórmula 2 (2,4-tiazolidinadiona) com oxibrometo de fósforona presença de DMF. Alternativamente, a reação de halogenação tambémpode ser efetuada por tratamento de um composto de fórmula 2 com oxiclo-reto de fósforo na presença de DMF para formar o dicloreto análogo.Um composto de fórmula 5 pode ser formado por duas etapasde química como indicado abaixo. Um composto de fórmula 3 pode ser oxi-dado para ácido carboxílico na presença de um oxidante tal como, mas nãolimitado a, permanganato de potássio em água. Outros métodos para oxida-ção de aldeídos conhecidos para aqueles versados na técnica podem seraplicados de forma bem-sucedida à oxidação de um composto de fórmula 3para produzir um composto de fórmula 4.
<formula>formula see original document page 16</formula>
Um composto de fórmula 5 pode ser produzido por esterificaçãode um composto de fórmula 4. Esta transformação pode ser efetuada poraplicação de condições de reação tal como, mas não limitada a, reação com[N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida em metanol. Outros métodospara formação de ésteres de alquila inferior estão disponíveis e bem-conhecidos para aqueles versados na técnica.
DESCRIÇÃO DE QUÍMICA PARA INTRODUÇÃO DE BENZIMIDAZOL
Um composto de fórmula 7 pode ser obtido por meio de trata-mento de um composto de fórmula 5 com um benzimidazol de fórmula 6 sobcondições básicas. Uma base forte, tal como mais não limitada a, hidreto desódio pode ser empregada para tratar um derivado de benzimidazol de fór-mula 6 antes da adição de um composto de fórmula 5. Esta reação pode serrealizada em um solvente e a temperaturas tais como, mas não limitados a,N-metilpirrolidina a 0°C, respectivamente. Outras temperaturas de reaçãotambém podem ser úteis. A reação de acoplamento de tiazol 5 e benzimida-zol 6 pode também ser realizada através de reação com carbonato de po-tássio em pirrolidina de N-metila ou por reação com hexametildissilazida de lítio em tetraidrofurano.<formula>formula see original document page 17</formula>
DESCRIÇÃO DE QUÍMICA PARA FORMAÇÃO DE BENZIMIDAZOL
Os compostos seguintes de fórmula 6 estão comercialmentedisponíveis de acordo com MDL® Available Chemicals Directory e podemser úteis a esta invenção.
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Compostos de fórmula 6 também podem ser preparados conve-nientemente por reagentes convencionais e métodos de síntese relatados.Um composto de fórmula 6 pode ser sintetizado de acordo com o esquemaabaixo.
Esquema 2
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Dinitrobenzeno substituído (fórmula 8) pode ser reduzido A diani-lina (fórmula 9) na presença de um redutor tal como metal de zinco em ácidoacético. Alternativamente, a dianilina pode ser obtida por redução empre-gando-se gás de hidrogênio em um solvente adequado, tal como metanol,na presença de um catalisador adequado, de preferência óxido de platina oucarbono sobre paládio a 5%. A dianilina pode ser reagida com um reagente de formação de anel, de preferência ácido fórmico, para preparar um com-posto da fórmula 6. Este método foi informado na literatura química empre-gando-se formaldeído como um reagente de formação de anel: síntese de 2-arilbenzotiazóis e imidazóis empregando-se triflato de escândio como umcatalisador para ambos, um anel de fechamento e nas etapas de oxidação. Itoh, Takashi; Nagata, Kazuhiro; Ishikawa, Hiroyuki; Ohsawa, Akio. School ofPharmmaceutical Sciences, Showa University, Tóquio, Japão. Heterocycles(2004), 63(12), 2769-2783. Alternativamente, o emprego do reagente deformação de anel de trietilformiato foi relatado: um procedimento eficientepara a síntese de derivado de benzimidazol empregando-se Yb(OTf)3 como catalisador sob condições sem solventes. Wang, Limin; Sheng, Jia; Tian, He;Qian, Changtao. Institute of Fine Chemicals, Universidade da China Orientalde Ciência e Tecnologia, Shanghai, Peop. Rep. China. Synthetic Communi-cations (2004), 34(23), 4265-4272.
Compostos adequadamente substituídos de fórmula 6 podem também ser preparados de acordo com o seguinte esquema de química 3.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 20</formula>
Neste método, 3-hidróxi-4-metóxi-anilina (CAS 1687-53-2) podeser reagido com um grupo de proteção, de preferência mas não limitado acloreto de terc-butildimetilsilila gerando um composto de fórmula 11. Um composto de fórmula 11 pode ser nitrado através de tratamento com ácidonítrico, seguido por de redução como descrito acima. O produto de dianilinaresultante pode ser reagido com um reagente de formação de anel, comodescrito acima, de preferência ácido fórmico ou um reagente quimicamenteequivalente.
DESCRIÇÃO DE REAÇÕES DE ACOPLAMENTO DE ARILA
Compostos de fórmula 8 podem ser preparados de compostosde fórmula 7 através de reação com ácidos ou ésteres borônicos substituí-dos sob condições de catálise de paládio.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 21</formula>
As condições deste método estão descritas em muitas publica-ções que foram revisadas por A. Suzuki em um artigo intitulado "The Suzukireaction with arylboron compounds in arene chemistry" em Modem AreneChemistry 2002, 53-106. Na execução desta reação qualquer uma das con-dições convencionais em uma reação de Suzuki pode ser utilizada.
Geralmente estas reações são realizadas na presença de umcatalisador de metal tal como um catalisador de paládio utilizando qualquersolvente orgânico convencional e uma base inorgânica fraca. Entre os sol-ventes orgânicos preferidos estão os solventes apróticos polares. Qualquerum dos solventes apróticos polares convencionais pode ser utilizado na pre-paração de compostos da invenção. Solventes adequados habituais são,especialmente solventes de ebulição elevada, por exemplo dimetoxietano. Abase inorgânica fraca pode ser um carbonato ou bicarbonato, tal como car-bonato de potássio, carbonato de césio.
Ácidos borônicos comercialmente disponíveis empregados nesteprocedimento estão listados abaixo. O Banco de Dados de Produtos Quími-cos Disponíveis MDL® (ACD) indica a disponibilidade de mais de setecentosácidos borônicos de arila comercialmente disponíveis. Alguns ácidos borôni-cos úteis para a preparação de compostos da invenção estão listados abaixo.
<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>
Ácidos borônicos e ésteres borônicos de fenila úteis na prepara-ção de compostos de fórmula 8 podem estar comercialmente disponível co-mo etabelecido acima ou eles podem ser feitos por reações que são bem-conhecidas no campo de síntese orgânica, tais como aqueles esboçadosabaixo. Ácidos borônicos e ésteres borônicos de fenila podem ser formadoscomo estabelecido abaixo no Esquema 5 por tratamento de haletos de arila(13) com um reagente organometálico tal como lítio de n-butila seguido portratamento com triisopropóxido de boro ou 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano seguido por preparação acídica como é bem-conhecidopara aqueles versados na técnica.Esquema 5
<formula>formula see original document page 24</formula>
HIDRÓLISE DE ÉSTER
Compostos de fórmula 8 podem ser hidrolisados para compostosde fórmula 9 onde X representa hidrogênio através de tratamento com con-dições de hidrólise, como apresentado no Esquema 6.Esquema 6
A reação pode ser realizada sob condições básicas em solven-tes mistos. Exemplos de reagentes adequados incluem mas não estão limi-tados a hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio dissolvido em solvente talcomo tetraidrofurano ou metanol, qualquer um dos quais contém algumaquantidade de água. A condição preferível é a reação com hidróxido de só-dio em uma mistura de solvente de tetraidrofurano ou metanol, e água. Areação pode ser realizada em várias temperaturas; é preferível conduzir areação a temperatura ambiente.
FORMAÇÃO DE AMIDA
Esquema 7
Compostos de fórmula 10 podem ser preparados pelo acopla-mento de ácidos carboxílicos de estrutura 9 onde X é próton com aminas ouaril-hidrazidas de estrutura HNR6R7, de acordo com o Esquema 7, podemser obtidos empregando-se métodos bem-conhecidos para aqueles de ordi-nária versatilidade na técnica. Por exemplo, a transformação pode ser reali-zada pela reação de ácidos carboxílicos de estrutura 9 ou de derivados a-propriados destes tais como ésteres ativados, com aminas de estrutura di-versas ou seus sais de adição de ácido correspondentes (por exemplo, ossais de cloridrato) ou com aril-hidrazidas na presença, se necessário, de umagente de acoplamento, muitos exemplos do qual são conhecidos de per sina química de peptídeo. A reação pode ser convenientemente realizada portratamento de ácido carboxílico de estrutura 9 com o cloridrato da amina ouhidrazida de reação na presença de uma base apropriada, tal como diiso-propiletilamina, um agente de acoplamento tal como hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônío, e na presença adicional opcionalde uma substância que aumenta a taxa da reação, tal como 1-hidroxibenzotriazol ou 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, em um solvente inerte, talcomo um carboneto clorado (por exemplo, diclorometano) ou N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidinona, a uma temperatura entre cerca de0 graus e aproximadamente a temperatura ambiente, de preferência a apro-ximadamente a temperatura ambiente. Alternativamente, a reação pode rea-lizada por conversão do ácido carboxílico de fórmula 9 para um derivado deéster ativado, tal como o éster de N-hidroxissucinimida, e subseqüentementereação deste com uma aril-hidrazida ou amina ou seu sal de adição de ácidocorrespondente. Esta seqüência de reação também pode ser realizada porreação do ácido carboxílico de fórmula 9 com reagentes para formar seucognato haleto de acila, de preferência cloreto de acila na presença de base,de preferência amina de diisopropiletila. Cloretos de acila podem ser forma-dos convenientemente por reação de ácidos carboxílicos de estrutura 9 comreagentes de cloração, tais como cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, depreferência o último em diclorometano seco a uma temperatura entre cercade 0 graus e aproximadamente a temperatura ambiente.
Compostos de fórmula 10 podem ser preparados por acopla-mento do éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ila de ácidos 2-aril-tiazol-5-carboxílicos comercialmente disponíveis com um número grande de aminasou hidrazidas. Esteres de 5-dioxo-pirrolidin-1-ila são preparados por reaçãode ácidos 2-aril-tiazol-5-carboxílicos 1 comercialmente disponíveis com TS-TU (etanamínio, N-[(dimetilamino)[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)óxi]metileno]-N-metil-, tetrafluoroborato). A reação pode ser convenientemente realizada napresença de uma base orgânica tal como trietilamina ou diisopropiletilamina.A reação pode ser realizada em solventes polares tais como misturas dedimetilformamida e dioxano de acordo com a solubilidade do ácido carboxíli-co. A reação pode ser realizada a uma temperatura entre aproximadamente0 graus Celsius e aproximadamente a temperatura ambiente, de preferênciaem torno da temperatura ambiente. Esta química pode ser realizada na sín-tese de um único composto ou na síntese de bibliotecas de compostos em-pregando-se métodos de síntese paralelos automatizados.
Os compostos de fórmula 10 também podem ser preparadospelo acoplamento de ésteres de carboxilato de estrutura 9 onde X é alquilainferior tal como metila ou etila com aminas ou hidrazidas de estruturaHNR6R7, de acordo com o Esquema 7, pode ser obtido empregando-se mé-todos bem-conhecidos para alguém versado na técnica. Por exemplo, atransformação pode ser realizada por reação de ésteres de ácidos carboxíli-cos de estrutura 9 com aminas ou hidrazidas de estrutura diversa ou seussais de adição ácido correspondentes (por exemplo, os sais de cloridrato)em solventes polares tais como água ou metanol ou alquila a temperaturaelevada tal como 60°C na presença de catálise básica, se necessário. Mui-tos exemplos dos quais são bem-conhecidos para transformação de ésterpara amida por aqueles versados na técnica.Esquema 8
<formula>formula see original document page 27</formula>
Uma síntese alternativa de compostos da invenção é mostradano Esquema 8. De acordo com este processo, uma aril-metil-cetona de fór-mula 14 pode ser convertida à cetona de bromo-metila de fórmula 15. Estareação pode ser realizada por quaisquer meios convencionais, e métodosapropriados são bem-conhecidos para alguém versado na técnica de sínteseorgânica. Por exemplos, diversos métodos são enumerados em "Compre-hensive Organic Transformations: "A Guide to Funcional Group Preparati-ons" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc., N.Y. 1989, páginas 370 a 371] eem "Advanced Organic Chemistry" [J. Março, 3- Edição, Wiley Interscience,NY, 1985, páginas 529 a 531]. Por exemplo, a reação pode ser realizadaconvenientemente por tratamento da cetona de metila de fórmula 14 combromo em um solvente inerte adequado como um carboneto halogenado(por exemplo, tetracloreto de carbono) na presença opcional de outros agen-tes que facilitam a reação, tais como um catalisador de ácido Bronsted ouLewis (por exemplo, cloreto de alumínio ou ácido acético). A temperatura dereação ideal depende se um catalisador é empregado ou não no caso ondecloreto de alumínio é empregado, a reação pode ser realizada conveniente-mente a aproximadamente 0°C. Nos casos onde o ácido acético é adiciona-do, ou onde nenhum catalisador é empregado, a reação pode ser convenien-temente realizada a uma temperatura entre aproximadamente a temperaturaambiente e cerca de 80 °C, de preferência em torno da temperatura ambien-te. Alternativamente, cetona de metila de fórmula 14 pode ser convertidapara bromometilcetona de fórmula 15 através de tratamento com brometo decobre(ll) em um solvente não-reativo adequado tal como acetato de etila, depreferência à temperatura de refluxo. Condições de reação adequadas po-dem ser encontradas na literatura, por exemplo em R., A. Glennon e outros.J. Med. Chem. 2004, 47, 6034-6041; em C. Ma e outros J. Am. Chem. Soe.2005, 127, 1463-1472; em B. A. Bakke e outros J. Org. Chem. 2005, 70,4338-4345; e em D. L. J. Clive e outros J. Org. Chem. 2003, 68, 9247-9254.A cetona de aril-bromometila de fórmula 15 também pode ser conveniente-mente preparada a partir da cetona de arila correspondente empregando-seperbrometo de brometo de piridínio suportado por polímero. Condições dereações podem ser encontradas na literatura, por exemplo em J., Haber-mann e outros J. Chem. Soe. Perkin Trans. 11999, 2425-2427. Como ficaclaro para alguém versado, há métodos alternativos disponíveis para prepa-rar a bromometilcetona de fórmula 15, incluindo mas não limitado a reaçõesde Friedel-Crafts de uma arena com brometo de bromoacetila ou cloreto debromoacetila; oxidação de uma 2-bromo-1-hidroxietil-arena; reação de umacetona de diazometila com HBr; tratamento de um aril-lítio com o derivadode amida de Weinreb de ácido acético; e redução de uma cetona de dibro-mometila.
A cetona de aril-bromometila de fórmula 15 reage com tiouréiapara produzir um 2-amino-tiazol de fórmula 16. A reação pode ser realizadaconvenientemente através de tratamento da cetona de aril-bromometila defórmula 15 com tiouréia em um solvente inerte, tal como um álcool (por e-xemplo álcool de isopropila ou etanol) ou tetraidrofurano, na temperatura derefluxo. As condições de reação adequadas para esta reação podem serencontradas na literatura, por exemplo em J., B. Dickey e outros J. Org.
Chem. 1959, 24, 187-196; em Ε. B. Knott J. Chem. Soe. 1947, 1656-1659;em R. L. McKee e J. D. Thayer J. Org. Chem. 1952, 17, 1494-1496; em J.Breinholt e outros J. Heterocycl. Chem. 2001, 38, 569-578; em M. Okhubo eoutros Chem. Pharm. Buli. 1995; 43, 1497-1504; em Y. Katsura e outros J.Med. Chem. 2000, 43, 3315-3321; e em F. Sanchez-Viesca e outros Hete-rocycl. Commun. 2003, 9, 165-170.
O 2-amino-tiazol de fórmula 16 pode ser convertido em um 2-amino-5-bromo-tiazol de fórmula 17 por meio de tratamento com um agentede halogenação tal como bromo, ou N-bromossucinimida. Por exemplo, umcomposto de fórmula 16 pode ser tratada com N-bromossucinimida em umsolvente inerte como metanol a uma temperatura entre aproximadamente atemperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, conveniente-mente em torno da temperatura ambiente. Se bromo for empregado como oagente de halogenação, então os solventes convenientes incluem dioxano,ácido acético, e metanol, e a reação pode ser realizada a uma temperaturade aproximadamente 70°C. As condições de reação para esta reação dehalogenação são bem-conhecidas e condições detalhadas podem ser en-contradas na literatura, por exemplo em K., J. Hodgetts e Μ. T. Kershaw Org.Lett. 2002, 4, 1363-1365; em H. Yamamoto e outros Bioorg. Med. Chem.2002, 10, 1535-1545; em J. C. Quada e outros Bioorg. Med. Chem. 2001, 9,2303-2314; em E. Ceulemans e outros Tetrahedron 1999, 55, 1977-1988;em C. Bew e outros J. Chem. Soe. Perkin Trans. 11982, 945-948; em L For-Iani e A. Mediei J. Chem. Soe. Perkin Trans. 11978, 1169-1171; em H. Tripa-thy e G. N. Mahapatra J. Ind. Chem. Soe. 1975, 52, 766-767; e em M. Boscoe outros. J. Chem. Soe. Perkin Trans. Il 1976, 398-402.
O 2-amino-tiazol de fórmula 17 pode ser convertido em um 2,5-dibromo-tiazol de fórmula 19 empregando-se uma reação do tipo Sandmeyer.Esta reação pode ser realizada em também em solução aquosa, empregan-do-se nitrito de sódio, ou em solução orgânica empregando-se nitrito de iso-amila ou nitrito de terc-butila. Por exemplo, no caso onde a reação é realiza-da em solução aquosa, o 2-amino-tiazol de fórmula 1 que usa 17 pode sertratado com nitrito de sódio na presença de ácido mineral aquoso (tal comoácido clorídrico ou ácido sulfúrico) para produzir um sal de diazônio interme-diário que não é isolado. O sal de diazônio pode ser preparado a uma tem-peratura abaixo de cerca de 10 °C e de preferência abaixo de 0 °C. O sal dediazônio intermediário pode então ser tratado com um haleto de metal deálcali, ou mais convenientemente um haleto de cobre que pode ser gerado insitu. Exemplos de reagentes convenientes incluem cobre(l) brometo; cobre(II) sulfato/ brometo de sódio; e brometo de potássio. Exemplos de condi-ções de reações específicas para esta transformação podem ser encontra-dos na literatura, por exemplo em P., Chen e outros Bioorg. Med. Chem. Lett.2004, 14, 6061-6066; em R. Houssin e outros J. Med. Chem. 2002, 45, 533-536; em A. Barton e outros J. Chem. Soe. Perkin Trans. Eu 1982, 159-164; eem T. R. Kelly e F. Lang J. Org. Chem. 1996, 61, 4623-4633. No caso ondea reação é realizada em solvente orgânico, o 2-amino-tiazol de fórmula 17pode ser tratado com um nitrito de alquila (de preferência nitrito de isoamilaou especialmente nitrito de terc-butila) e um sal de brometo de cobre. A rea-ção pode ser realizada empregando-se acetonitrila como solvente, e podeser realizada inicialmente à temperatura ambiente, com a temperatura au-mentada para cerca de 65°C se isto for requerido para conduzir a reaçãopara a conclusão. Exemplos de condições de reação específicas para estatransformação podem ser encontrados na literatura, por exemplo em D. E.Podhorez e outros US 6.096.898; em R. N. Misra e outros Bioorg. Med.Chem. Lett. 2004, 14, 2973-2977; em K. J. Hodgetts e Μ. T. Kershaw Org.Lett. 2002, 4, 1363-1365; e em A. T. Ung e S. G. Pyne Tetrahedron: Asymm.1998, 9, 1395-1407.
O dibromo-tiazol de fórmula 19 pode ser convenientemente con-vertido no derivado de benzimidazol 23 por deslocamento do bromo na posi-ção 2 empregando-se reações análogas àquelas descritas acima para apreparação de um composto de fórmula 7.<formula>formula see original document page 31</formula>
Alternativamente, o benzimidazol de fórmula 23 pode ser prepa-rado em duas etapas do derivado de aminotiazol fórmula 17. Na primeiraetapa, o amino-tiazol de fórmula 17 pode ser convertido à derivado de nitro-anilina de fórmula 20. Esta reação pode ser realizada por quaisquer meiosconvencionais. Por exemplo, o amino-tiazol de fórmula 17 pode ser tratadocom um derivado de nitrobenzeno fórmula 41 onde X representa um grupode partida tal como flúor ou cloro, na presença de uma base tal como carbo-nato de potássio em um solvente inerte tal como Ν,Ν-dimetilacetamida ouacetonitrila a uma temperatura em torno de 80 °C. Exemplos de condiçõesapropriadas para uma tal reação pode ser encontrado na literatura, por e-xemplo em T., Obata e outros JP 06056808 Chemical Abstracts CAN121:76161; em J. Das e outros US 20040054186; e em B. S. Jensen e ou-tros US 6.380.180. O nitrobenzeno intermediário de fórmula 20 pode ser emseguida convertido para o benzimidazol de fórmula 23 empregando um dosvários procedimentos que são bem-conhecidos para alguém versado na téc-nica de síntese orgânica. Por exemplo, a reação pode ser efetuada por re-dução do grupo nitro para um grupo NH2 empregando-se dos vários proce-dimentos de redução possíveis (por exemplo, tratamento com cloreto de es-tanho(ll) em um solvente inerte tal como Ν,Ν-dimetilformamida à temperatu-ra ambiente, ou por hidrogenação na presença de um catalisador de metalnobre tal como paládio sobre carbono em um solvente alcoólico, tal comoetanol). O derivado de fenilenodiamina resultante pode em seguida ser tra-tado com acetato de formamidina ou ácido fórmico em metanol ou etanol ou2-metoxietanol ao refluxo para produzir o benzimidazol. Exemplos de condi-ções exatas podem ser encontrados na literatura, por exemplo em N. J. Tome outros WO 2004113322; em Β. M. O1NeiII e J. Org. Chem. 2002, 67, 5869-5875; em H. A. Burch e R. M. Herbst J. Heterocycl. Chem. 1966, 3, 198-201;e em B. D. Palmer e outros J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382. A conver-são de um intermediário de nitrobenzeno de fórmula 20 para um benzimida-zol de fórmula 23 também pode ser efetuada em uma única etapa por trata-mento de um composto de fórmula 20 com ácido fórmico e diidrato de clore-to de estanho(ll) em um forno de microondas, de acordo com o procedimen-to descrito em D. S. VanVIiet e outros Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6741-6743.
Um benzimidazol de fórmula 23 pode ser convertido para umcomposto da invenção de fórmula 1 onde R2 representa um grupo arila, eR1 representa um heterociclo (isto é, um composto de fórmula 24), empre-gando-se um acoplamento catalisado por paládio com um reagente organo-metálico de fórmula R1—M, seguindo as condições de reação bem-conhecidas de Suzuki, Stille, ou Negishi1 onde M representa ácido borônico,éster de boronato, trimetilestanho, tri-n-butil-estanho, ou ZnBr. Informaçãoadicional sobre a reação de Suzuki pode ser encontrada em um artigo de A.Suzuki em Modern Arene Chemistry, D. Astruc, Ed.; WiIey-VCH Verlag, Wei-nheim, 2002, páginas 53-106. Informação adicional sobre a reação de Stillepode ser encontrada em um artigo em M. Kosugi e K. Fugami em Handbookof Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; Ε. -I Negishi, Ed.;John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, N. J, 2002, páginas 263-283. Por exem-plo, a reação pode ser realizada convenientemente por reação de um com-posto de fórmula 23 com um composto de fórmula R1—M onde M represen-ta B(OH)2, em um solvente inerte conveniente tal como um solvente apróticopolar (por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida) ou um éter (por exemplo, dioxa-no) ou água, na presença de uma quantidade catalítica de um complexo depaládio(O) (por exemplo, tetracis(trifenilfos-fina)paládio(0)) ou um compostoque pode ser reduzido in situ para produzir paládio(O) (por exemplo, acetatode paládio(ll) ou cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll)), na presença adicio-nal opcional de uma quantidade catalítica de um ligando de fosfina, por e-xemplo tri-o-tolilfosfina ou tri-terc-butilfosfina, ou alternativamente na presen-ça de um complexo pré-formado de paládio(O) com um ligando de fosfinacomo bis(tri-cicloexilfosfina)paládio, e também na presença de uma baseinorgânica, por exemplo, um carbonato de metal de álcali, bicarbonato oufosfato (por exemplo, fosfato de potássio ou carbonato de sódio) a uma tem-peratura entre aproximadamente a temperatura ambiente e cerca de 100graus, e de preferência até entre aproximadamente a temperatura ambientee cerca de 50 graus. É também possível para o emprego de um hidróxido demetal de álcali tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio como abase desta reação. Alternativamente, a reação pode ser realizada por rea-ção de um composto de fórmula 23 com um composto de fórmula R1—Monde M representa SnMe3 ou SnBu3, em um solvente inerte conveniente talcomo dioxano, na presença de uma quantidade catalítica de um complexode paládio(O) (por exemplo, tetracis(trifenilosfina)palàdio(0)) ou um compostoque pode ser reduzido in situ para produzir paládio(O) (por exemplo, palá-dio(11) acetato ou cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll)), na presença deuma quantidade catalítica de um ligando de fosfina, por exemplo tri-o-tolilfosfina, a uma temperatura de aproximadamente 100°C. Outra alternativaé para executar a reação através de uma reação de um composto de fórmu-la 23 com um reagente de organozinco de fórmula R1—ZnBr em um solven-te inerte conveniente tal como tetraidrofurano, na presença de uma quanti-dade catalítica de um complexo de paládio(O) (por exemplo, tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0)) ou Cl2Pd(dppf)-CH2Cl2), a uma temperatura deaproximadamente 65°C. Condições de reação adequadas podem ser ade-quadas na literatura, por exemplo em J. A. Miller e R. P Farrell TetrahedronLett. 1998, 39, 6441-6444; e em K. J. Hodgetts e Μ. T. Kershaw Org. Lett.2002, 4, 1363-1365.
Um composto de fórmula 23 pode ser convertido para um com-posto da invenção de fórmula 1 onde R1 representa COOH (que é, um com-posto de fórmula 27) através da permuta de lítio-halogênio seguida por car-boxilação. A reação pode ser realizada convenientemente através de trata-mento de uma solução resfriada de um composto de fórmula 23 em um sol-vente inerte como tetraidrofurano com butillítio em uma baixa temperatura,por exemplo em torno de -78 °C. A solução resultante pode ser em seguida30 despejada sobre gelo seco, ou então gás de dióxico de carbono seco podeser borbulhado através da solução para produzir um composto de fórmula 1onde R1 representa COOH.Vários métodos para sintetizar 5-formil-tiazóis de fórmula 39 sãoóbvios para alguém versado na técnica. Por exemplo, um composto de fór-mula 39 pode ser preparado em três etapas de um composto de fórmula 16.A primeira reação pode ser a conversão de um composto de fórmula 16 parao derivado de nitro-anilina 18 empregando uma reação análoga àquela des-crita acima para a preparação de um composto de fórmula 20 e em seguidaum composto de fórmula 18 pode ser convertido para um composto de fór-mula 21 empregando uma reação análoga àquela descrita acima para a pre-paração de um composto de fórmula 23 de um composto de fórmula 20. Fi-nalmente, um tiazol de fórmula 21 pode ser submetido às condições da rea-ção de formilação de Vilesmeier-Haack. Por exemplo, o tiazol de fórmula 21pode ser tratado com um reagente gerado de Ν,Ν-dimetilformamida e oxiclo-reto de fósforo em Ν,Ν-dimetilformamida como solvente, convenientementea aproximadamente à temperatura ambiente para produzir o 5-formil-tiazol.As condições de reação adequadas para a reação de Vilsmeier podem serencontradas na literatura, por exemplo em H., Meier e R. Petermann Helv.Chim. Acta 2004, 87, 1109-1118; em D. W. Gillon e outros J. Chem. Soe.Perkin Trans. I 1983, 341-347; e em C. Hahnemann e H. Hartmann Helv.Chim. Acta 2003, 86, 1949-1965. Outros métodos para a preparação de umcomposto de fórmula 39 incluem (1) carbonilação de paládio catalisado dobromo-tiazol de fórmula 23; (2) tratamento do derivado de 5-litio-tiazol 21através de tratamento com base forte, ou do 23 por permuta de lítio-halogênio, com Ν,Ν-dimetilformamida, ou um reagente similar que é conhe-cido para transferir um grupo de carbonila para um reagente de organolítio;(3) redução de níquel Raney do nitrila de fórmula 30; e (4) conversão do áci-do carboxílico de fórmula 27 para a amida de Weinreb de fórmula 54, e emseguida tratamento desta com hidreto de alumínio de lítio. A reação de car-bonilação catalisada por paládio pode ser realizada tratando-se o bromo-tiazol de fórmula 23 com gás de monóxido de carbono na presença de umpaládio(O) ou catalisador de paládio(ll) tal como tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) ou cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll)), napresença de um agente de redução tal como hidreto de tributilestanho ouácido fórmico, em um solvente inerte tal como tolueno ou formamida de di-metila a uma temperatura de aproximadamente 50 a 60°C. Condições ade-quadas podem ser encontradas na literatura, por exemplo em V. P. Baillar-geon e J. K. Stille J. Am. Chem. Soe. 1983, 105, 7175-7176; em I. Carelli eoutros Eur. J. Org. Chem. 1999, 1471-1473; A. Scoenberg e R. F. Heck J.Am. Chem. Soe. 1974, 96, 7761-7764; e em I. Pri-bar e O. Buchman J. Org.Chem. 1984, 49, 4009-4011. Uma alternativa é tratar um composto de fór-mula 23 com lítio de n-butila a baixa temperatura (tal como -78 0C) em sol-vente inerte tal como tetraidrofurano a fim de efetuar permuta de Iftio-halogênio. O ânion resultante pode ser em seguida tratado com N-formil-morfolina, N-formil-piperidina, ou Ν,Ν-dimetilformamida para produzir o 5-formiltiazol. Condições para esta reação podem ser encontradas na literatura,por exemplo em P. Stanetty e outros J. Org. Chem. 2005, 70, 567-574; em P.J. Gilligan e outros Heterocycles 2003, 60, 1329-1337; em L. N. Lucas e ou-tros Eur. J. Org. Chem. 2003, 155-166; e em I. C. Choo e outros J. Med.Chem. 2002, 45, 5005-5022. Um nitrila de fórmula 30 pode ser reduzido a-través de hidrogenação na presença de níquel de Raney. A reação pode serconvenientemente realizada tratando-se o nitrila com níquel de Raney emácido fórmico aquoso a uma temperatura de aproximadamente 100°C. Paracondições, vide C. D. Selassie e outros J. Med. Chem. 1998, 41, 4261-4272;Y. - A.Kim Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2557-2560; e B. Cao e outros J. Am.Chem. Soe. 2002, 124, 520-521. A reação de redução pode ser realizadaempregando-se hidreto de diisobutilalumínio em vez de hidrogênio / níquelde Raney. Esta reação pode ser convenientemente realizada tratando-se onitrila com hidreto de diisobutilalumínio em um carboneto halogenado (porexemplo, diclorometano) ou carboneto aromático (por exemplo, tolueno ouclorobenzeno) a uma temperatura de aproximadamente 0°C. Para detalhes,vide C. A. Dvorak e outros J. Med. Chem 2005, 48, 2229-2238; X. - Z. Wange outros Synlett 2004, 469-472·, ou 7". Kline e outros Bioorg. Med. Chem.2000, 8, 73-94. Como uma opção final mas não limitadora, o ácido carboxíli-co de fórmula 27 pode ser convertido para a amida de N-metóxi-N-metila (aassim chamada amida de Weinreb) de fórmula 54 tratando-se o ácido comcloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina na presença de uma base, tal comodiisopropiletilamina, um agente de acoplagem tal como hexafluorofosfato de0-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, e na presença adicional opcio-nal de uma substância que aumenta a taxa da reação, tal como 1-hidroxibenzotriazol ou 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, em um solvente inerte, talcomo um carboneto clorado (por exemplo, diclorometano) ou N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidinona, a uma temperatura entre aproxi-madamente 0 graus e cerca de temperatura ambiente, de preferência a a-proximadamente a temperatura ambiente. A amida resultante pode ser emseguida convertida ao aldeído através de tratamento com hidreto de diisobu-tilalumínio ou hidreto de alumínio de lítio em um solvente inerte, tal comotetraidrofurano ou diclorometano, a aproximadamente 0 °C. Para condiçõesadequadas, vide S. Nahm e S. M. Weinreb Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815-3818 e J. J. Hale e outros. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3495-3500.
Esquema 8a
<formula>formula see original document page 36</formula>Um composto de fórmula 32 onde Ra representa hidrogênio po-de ser preparado em uma etapa do derivado de cloreto de ácido do ácidocarboxílico de fórmula 27 em uma reação de Arndt-Eistert (vide F. Arndt e B.Eister Ber. dtsch. Chem. Ges. 1935, 68, 200-208. De acordo com este pro-cesso, o ácido carboxílico pode ser convertido para o cloreto de ácido atra-vés de tratamento com um agente cloração tal como cloreto de tionila oucloreto de oxalila, ou puro, ou em um solvente inerte tal como benzeno, e areação pode ser convenientemente realizada a aproximadamente a tempera-tura ambiente. Na segunda etapa da síntese de Arndt-Eistert, o cloreto deácido pode ser tratado com diazometano para produzir a diazo-cetona, quepode ser em seguida tratada com óxido de mercúrio(l) e óxido de prata(l)para produzir o ácido carboxílico desejado de fórmula 32 onde Ra representahidrogênio. O ácido de fórmula 32 onde Ra representa hidrogênio pode serconvenientemente convertido para o éster de metila de fórmula 32 onde Rarepresenta metila por tratamento de uma solução etérea do ácido com dia-zometano. Condições adequadas da reação de Arndt-Eistert podem ser en-contradas por exemplo em A. Gaucher, e outros Tetrahedron Asymmetry2005, 16, 857-864; ém T. Aoyama e outros Chem. Pharm. Buli. 1981, 29,3249-3255; e em Μ. N. Samimi e outros Heterocycles 1976, 5, 73-75.
Um composto de fórmula 43 pode ser preparado por qualquermeio convencional. Por exemplo, ele pode ser preparado do ácido carboxíli-co de fórmula 27 por tratamento do ácido com sulfato de aminoguanidina eem seguida aquecendo a mistura a aproximadamente 210 °C para produzir otriazol de fórmula 43. Condições para esta reação podem ser encontradasem C. A. Lipinski J. Med. Chem. 1983, 26, 1-6.
A amida de fórmula 31 pode ser convenientemente preparada doácido carboxílico de fórmula 27 como um caso particular da reação geraldescrita acima para a preparação de um composto de fórmula 10. Neste ca-so, R6 e R7 ambos representam hidrogênio.
O nitrila de fórmula 30 pode ser preparado da amida de fórmula31 por uma reação de desidratação ou de um composto de fórmula 23 poruma reação de cianação. A reação de desidratação pode ser efetuada sobuma variedade de condições que são bem-conhecidas na técnica. Por e-xemplo, a amida pode ser tratada com uma mistura de cloreto de oxalila edimetilsulfóxido em diclorometano a baixa temperatura (por exemplo, -78 °C),seguido pela adição de trietilamina. Outras condições de reação de desidra-tação incluem o seguinte: tratamento com cloreto de pivaloíla e piridina emdiclorometano a temperatura ambiente; tratamento com oxicloreto de fósforoem piridina a aproximadamente 5 °C; e tratamento com hexafluorofosfato debenzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio (PyBOP) e diisopropiletilamina emdiclorometano a aproximadamente 40 °C. Condições de reação podem serencontradas em C. M. Pedersen e M. Bols Tetrahedron 2005, 61, 115-122; N.Nakajima e outros Tetrahedron 2002, 58, 3561-3578; A. Narsaiah e outrosAdv. Synth. Catai. 2004, 346, 1271-1274; R. Delaby e outros Buli. Soe. Chim.França 1958; 409-414; D. S. Bose e outros Synthesis 2001, 373-375; e R.Kusurkar e outros Indian J. Chem. Sect. B. 2003, 42, 3148-3151. Como umexemplo adicional, a reação de cianação pode ser efetuada tratando-se umcomposto de fórmula 23 com cianeto de zinco na presença de tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) catalítico em Ν,Ν-dimetilformamida sob de irradi-ação de microonda. Para condições para esta reação, vide M. Alterman eoutros J. Org. Chem. 2000, 65, 7984-7989. Uma reação de cianação catali-sada por paládio similar pode ser conduzida sem empregar irradiação demicroonda. Para exemplos de condições, vide R. Chidambaram TetrahedronLett. 2004, 45, 1441-1444; Ρ. E. Maligres e outros Tetrahedron Lett. 1999, 40,8193-8196; D. M. Tschaen e outros J. Org. Chem. 1995, 60, 4324-4330; e M.- J. Wu e outros Tetrahedron 1999, 55, 13193-13200.
A nitrila de fórmula 30 pode ser convertido convenientementepara o imidato de fórmula 34 onde Ra representa alquila inferior, empregan-do uma reação chamada a reação de Pinner que é bem-conhecida no cam-po da síntese orgânica. A reação pode ser realizada tratando-se uma mistu-ra do nitrila de fórmula 30 com um álcool inferior de fórmula RaOH com clo-reto de hidrogênio seco a aproximadamente a temperatura ambiente. Condi-ções adequadas para esta reação podem ser encontradas na literatura, porexemplo em J. B. Chaires e outros J. Med. Chem. 2004, 47, 5729-5742; emJ. D. Williams e outros J. Med. Chem. 2004, 47, 5766-5772; e em M. Ace-moglyu e outros Tetrahedron 2004, 60, 11571-11586.
Q imidato de fórmula 34 pode ser convertido convenientementepara a amidina de fórmula 38 através de tratamento com amônia. A reaçãopode ser realizada em um solvente alcoólico (por exemplo, etanol) e a apro-ximadamente a temperatura ambiente. Condições adequadas para esta rea-ção podem ser encontradas na literatura, por exemplo em J. B. Chaires eoutros J. Med. Chem. 2004, 47, 5729-5742; em S. Komoriya e outros Tetra-hedron 2004, 12, 2099-2114; e em A. Nicolaides e outros J. Am. Chem. Soe.2001,723,2628-2636.
<formula>formula see original document page 39</formula>
O imidato de fórmula 34 pode ser tratado com hidrazida de ácidoacético ao refluxo em metanol para produzir o 5-metil-1,2,4-triazol de fórmula44. Condições para esta reação podem ser encontradas na literatura, em C.A. Lipinski e outros J. Med. Chem. 1985, 28, 1628-1636. O mesmo compostode fórmula 44 pode ser preparado a partir do ácido de fórmula 27. Seguindoeste procedimento, o ácido pode ser ativado através de reação com diimida-zol de carbonila em tetraidrofurano ao refluxo e o intermediário de imidazoli-da de acila resultante pode ser tratado com amidrazona de ácido acético,novamente em tetraidrofurano ao refluxo. Condições para esta reação po-dem ser encontradas na literatura, por exemplo em Ρ. H. Olesen e outros J.Med. Chem. 2003, 46, 3333-3341.
O nitrila de fórmula 30 podem ser convertidos ao hidroxiamidinade fórmula 35 através de tratamento com cloridrato de hidroxilamina na pre-sença de uma base (tal como trietilamina) em etanol ou metanol a cerca de50 °C. Alternativamente, terc-butóxide de potássio podem ser empregadoscomo a base, e nesta situação, DMSO anidroso é um solvente conveniente ea reação pode ser realizada à temperatura ambiente. Condições adequadaspara esta reação pode ser encontrada na literatura, por exemplo em P. S.Anderlu e outros J. Med. Chem. 2005, 48, 3110-3113; em J. H. Ansede eoutros J. Med. Chem. 2004, 47, 4335-4338; e em M. A. Ismail e outros J.Med. Chem. 2003, 46, 4761-4769.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Compostos da invenção de fórmula 1 onde R1 representa umanel de oxadiazol opcionalmente substituído pode ser preparado por reaçõesque são bem-conhecidas no campo da química orgânica, vários dos quaissão esboçados em uma publicação por B. S. Orlek e outros J. Med. Chem.1991, 34, 2726-2735. Por exemplo, para a preparação do composto da in-venção de fórmula 1 onde R1 representa 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, umcomposto de fórmula 31 pode ser tratado com acetal de dimetila de N,N-dimetilacetamida a cerca de 120 cC e a acilamidina resultante reage comhidroxilamina em uma mistura de dioxano e ácido acético a cerca de 90 0Cpara produzir o produto desejado. No caso do composto da invenção defórmula 1 onde R1 representa 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ila, a hidroxiamidinade fórmula 35 pode ser tratada com anidrido acético a cerca de 120 0C paraproduzir o oxadiazol desejado. No caso do composto da invenção de fórmula1 onde R1 representa 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ila, a hidrazida de fórmula 48pode ser tratada com ortoacetato de trietila a cerca de 120 0C para produziro oxadiazol desejado. A hidrazida de fórmula 48 pode ser preparada tratan-do-se uma solução do ácido de fórmula 27 em éter com diazometano paraproduzir o éster de metila, e em seguida tratando-se este éster com hidratode hidrazina em etanol ao refluxo.
Para preparar o composto da invenção de fórmula 49, a hidroxi-amidina de fórmula 35 pode ser reagida com um equivalente de fosgêniopara produzir o 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona desejado. Vários exemplos de e-quivalentes de fosgênio adequados são bem-conhecidos na técnica, incluin-do carbonato de dietila (onde a reação pode ser realizada tratando-se a hi-droxiamidina com o reagente na presença de hidróxido de sódio em etanolao refluxo); 1,1'-carbonil-diimidazol (onde a reação pode ser realizada tra-tando-se a hidroxiamidina com o reagente na presença de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno básico em dioxano ao refluxo); cloroformiatode metila ou cloroformiato de etila (onde a reação pode ser realizada tratan-do-se a hidroxiamidina com o reagente em piridina ou na presença de car-bonato de potássio em acetona e aquecendo a cerca de 125 °C. Exemplosde condições adequadas podem ser encontrados na literatura em S. Kitamu-ra e outros J. Med. Chem. 2001, 44, 2438-2450; em Μ. H. Gezginci e outrosJ. Med. Chem. 2001, 44, 1560-1563; e em G. D. Diana e outros J. Med.Chem. 1994, 37, 2421-2436.
O composto da invenção de fórmula 50 pode ser preparado emduas etapas de um composto de fórmula 23. A primeira etapa envolve umareação de acoplamento paládio catalisado conhecida como uma reação deSonogashira para produzir o acetileno de fórmula 28 onde Ra representaC(=0)0CH3. De acordo com este processo um composto de fórmula 23 po-de ser tratado com éster de metila ácido propargílico na presença de um ca-talisador de paládio(O) (ou um precursor de paládio(O)) tal como tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) ou acetato de paládio(ll) ou cloreto debis(trifenilfosfina)paládio(ll), na presença de uma quantidade catalítica de umligando de fosfina, por exemplo tri-o-tolilfosfina, na presença de uma baseorgânica (por exemplo, trietilamina ou dietilamina ou diisopropiletilamina) ouuma base inorgânica (por exemplo, um carbonato de metal de álcali ou bi-carbonato tal como carbonato de sódio) e também na presença de umaquantidade catalítica de iodeto de cobre em um solvente tal como tetraidrofu-rano a uma temperatura entre cerca de temperatura ambiente e aproxima-damente 50 °C. Exemplos de condições adequadas podem ser encontradosna literatura, por exemplo em R., P. Hsung e outros Tetrahedron Lett. 1995,36, 4525-4528; em K. - L. Yu e outros Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6,2859-2864; em T. Eckert e J. Ipaktschi Synth. Commun. 1998, 28, 327-336;e em M. de Kort e outros Eur. J. Org. Chem. 2000, 3085-3092. O intermediá-rio resultante de fórmula 28 onde Ra representa C(=0)0CH3 pode ser emseguida tratado com cloridrato de hidroxilamina na presença de base (talcomo hidróxido de sódio) em um solvente tal como etanol/tetraidrofurano auma temperatura próximo de temperatura ambiente para produzir o compos-to da invenção de fórmula 50. Exemplos de condições adequadas podem serencontrados na literatura, por exemplo em C. Liljebris e outros J. Med. Chem2002, 45, 1785-1798; em I. Iwai e N. Nakamura Chem. Pharm. Buli. 1966, 14,1277-1286; e em R. G. Micetich e C. G. Chin Can. J. Chem. 1970, 48, 1371-1376.
O composto da invenção de fórmula 51 pode ser preparado emduas etapas do halo-tiazol de fórmula 23. A primeira etapa envolve uma rea-ção de acoplamento de paládio catalisado conhecido como uma reação deSonogashira, similar à reação descrita acima. De acordo com este processoum composto de fórmula 23 pode ser tratado com um derivado de acetilenoque transporta um grupo de proteção (de preferência um grupo 2-hidróxi-propila ou trimetilsilila, mais de preferência um grupo de trimetilsilila) na pre-sença de um catalisador de paládio(O) (ou um precursor de paládio(O) talcomo tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) ou acetato de paládio(ll)ou cloreto debis(trifenilfosfina)paládio(ll)), na presença de uma quantidade catalítica deum ligando de fosfina, por exemplo tri-o-tolilfosfina, na presença de um or-gânico (por exemplo, trietilamina ou dietilamina ou diisopropiletilamina) ouuma base inorgânica (por exemplo, um carbonato de metal de álcali ou bi-carbonato tal como carbonato de sódio) e também na presença de umaquantidade catalítica de iodeto de cobre em um solvente tal como tetraidrofu-rano ou dietilamina a uma temperatura entre cerca de temperatura ambientee aproximadamente 50 °C. Exemplos de condições adequadas podem serencontrados na literatura, por exemplo em S. Takahashi e outros Synthesis1980, 627-630; em T. Nussbaumer e R. Neidlein Heterocycles 2000, 52,349-364; em M. S. Khan e outros J. Chem. Soe. Dalton Trans. 2002, 2441-2448; e em Τ. Η. M. Jonckers e outros J. Med. Chem. 2002, 45, 3497-3508.O grupo de proteção de acetileno pode ser em seguida removido para pro-duzir o intermediário de fórmula 28 onde Ra representa hidrogênio. No casoonde o grupo de proteção é trimetilsilila, isto pode ser convenientemente rea-lizado tratando-se o acetileno protegido com carbonato de potássio em me-tanol a temperatura ambiente. No caso onde o grupo de proteção é 2-hidróxi-propila, a desproteção pode ser obtida tratando-se o intermediáriocom hidreto de sódio em tolueno ao refluxo. O intermediário resultante defórmula 28 onde Ra representa hidrogênio pode ser em seguida tratado comtrimetiisilil-ãzida ou com ou sem catálise de cobre. No método não catalítico,a reação pode ser realizada na ausência de solvente a uma temperatura deaproximadamente 170°C. Na versão catalítica, a reação pode ser realizadana presença de um catalisador de cobre (tal como brometo de cobre(II), póde cobre, ou de preferência iodeto de cobre(I)) em uma mistura de N,N-dimetilformamida e metanol a uma temperatura de cerca de 100 °C. Exem-plos de condições adequadas podem ser encontrados na literatura, por e-xemplo em T. Jin e outros Eur. J. Org. Chem 2004, 3789-3791; e em T. Bailee outros J. Med. Chem. 2003, 46, 265-285.
<formula>formula see original document page 43</formula>
O composto da invenção de fórmula 52 pode ser preparado doaldeído de fórmula 39 de acordo com o processo de A. M. van Leusen e ou-tros (J. Org. Chem. 1981, 46, 2069-2072). O 5-formil-tiazol de fórmula 39podem ser em seguida tratado empregando-se condições de van Leusencom N-(tosilmetil)-N'-(trifenilmetil)-carbodiimida na presença de brometo detetra-n-butilamônio de catalisador de fase de transferência em uma misturade duas fases de água e diclorometano a temperatura ambiente para produ-zir o oxazol de tritila protegida. O grupo de proteção pode ser conveniente-mente removido através de tratamento com ácido clorídrico concentrado emmetanol a cerca de 50 0C para produzir o composto da invenção de fórmula52.
Um composto de fórmula 53 pode ser preparado em duas eta-pas do ácido carboxílico de fórmula 27. Na primeira etapa, o ácido carboxíli-co pode ser convertido à amida de propargila. Um número grande de condi-ções de reação são bem-conhecidos para alguém versado na técnica, e mui-tos destes podem ser empregados na situação atual. Por exemplo, a trans-formação pode ser realizada por reação de ácido carboxílico de fórmula 27com amina de propargila na presença de um agente de acoplagem, muitosexemplos de que são bem-conhecidos per se em química de peptídeo. Areação pode ser convenientemente realizada tratando-se o ácido carboxílicode fórmula 27 com amina de propargila na presença de uma base, tal comodiisopropiletilamina, um agente de acoplagem tal como hexafIuorofosfato deO-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, e na presença adicional opcio-nal de uma substância que aumenta a taxa da reação, tal como 1-hidroxibenzotriazol ou 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, em um solvente inerte, talcomo um carboneto clorado (por exemplo, diclorometano) ou N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidinona, a uma temperatura entre aproxi-madamente O graus e cerca de temperatura ambiente, de preferência a a-proximadamente a temperatura ambiente. A amida resultante pode ser emseguida convertida ao oxazol empregando o procedimento de A. S. K. Ha-shmi e outros (Org. Lett. 2004, 6, 4391-4394). A reação pode ser convenien-temente realizada tratando-se a amida de propargila com cloreto de ou-ro(III)em diclorometano a aproximadamente a temperatura ambiente paraproduzir o composto da invenção de fórmula 53. Uma aproximação alternati-va para o mesmo composto inicia com a carboxamida de fórmula 31. Estematerial pode ser combinado com cloroacetona em tolueno e a mistura a-quecida a aproximadamente 110 0C para produzir o mesmo produto. Condi-ções para esta reação podem ser encontradas em A. O Hassner e B. FischerTetrahedron 1989, 45, 6249-6262.
<formula>formula see original document page 44</formula>
A cetona de fórmula 26 pode ser convenientemente preparadada amida de Weinreb de fórmula 54 através de tratamento com metil-lítio oubrometo de metil-magnésio em um solvente inerte tal como éter ou tetraidro-furano a aproximadamente 0 °C. Condições para esta reação podem serencontradas na literatura, por exemplo em E. Verner e outros J. Med. Chem.2001, 44, 2753-2771; em L. B. Schenkel e J. A. Ellman Org. Lett. 2003, 5,545-548; e em S. Nahm e S. M. Weinreb Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815-3818.
0 composto da invenção de fórmula 55 pode ser preparado emtrês etapas da cetona de fórmula 26. A cetona pode ser tratada com cicloexi-lamina em um solvente adequado tal como um carboneto (por exemplo, hep-tano) ao refluxo com remoção de água em uma armadilha Dean-Stark paraproduzir a imina. A imina pode ser em seguida desprotonada empregandodiisopropilamida de lítio a baixa temperatura (por exemplo, -10 0C a aproxi-madamente 0 °C) e o ânion resultante pode ser tratado com acetato de etilapara produzir uma ceto-enamina crua. A ceto-enamina reage com hidroxila-mina em um solvente tal como água ou metanol para produzir o isoxazol de-sejado. Condições para uma tal reação podem ser encontradas na literatura,por exemplo em W. H. Bunnelle e outros Synthesis 1997, 439-442.
<formula>formula see original document page 45</formula>
O composto da invenção de fórmula 56 pode ser preparado emtrês etapas do ácido carboxílico de fórmula 27. Na primeira etapa, o ácidopode ser convertido ao éster de metila através de tratamento com diazome-tano, como descrito acima. Na segunda etapa, o éster pode ser tratado comacetonitrila na presença de uma base forte tal como hidreto de sódio, em umsolvente inerte tal como tetraidrofurano ao refluxo, para produzir um acetoni-trila de acila. Finalmente, este intermediário pode ser tratado com cloridratode hidroxilamina na presença de uma base tal como acetato de sódio em umsolvente tal como um álcool (por exemplo, etanol) ao refluxo para produzir a5-amino-isoxazol. Condições para uma tal reação podem ser encontradas naliteratura, por exemplo em K. W. Burow US 4.322.429.
O composto da invenção de fórmula 57 pode ser preparado emduas etapas da amidina de fórmula 38. A amidina pode ser tratada primeirocom hipobromito de sódio em água a 0 - 5 cC para produzir a N-bromo-amidina que pode ser tratado subseqüentemente com tiocianato de potássioem refluxação de etanol para produzir o 5-amino-1,2,4-tiadiazol. Condiçõesde reação para esta reação podem ser encontradas em J. Goerdeler e ou-tros Chemische Ber. 1960, 93, 397-405.
O composto da invenção de fórmula 58 pode ser preparado emduas etapas do éster de metila de fórmula 32 onde Ra representa metila. Deacordo com este processo, um composto de fórmula 32 onde Ra representametila pode ser dissolvido em formiato de etila e em seguida tratado comhidreto de sódio. O composto de dicarbonila resultante pode ser dissolvidoem metanol/água, tratado com cloridrato de hidroxilamina, e aquecido aorefluxo para produzir o 5(2H)-isoxazolona.
O composto da invenção de fórmula 59 pode ser preparado emuma etapa do nitrila de fórmula 30. De acordo com este processo, um com-posto de fórmula 30 pode ser tratada com azida de sódio, e um sal de amina(por exemplo, cloridrato de trietilamina, cloridrato de dietilamina, cloridrato deisoproliamina, ou similares) em um solvente aromático (por exemplo, tolueno,benzeno, xileno, nitrobenzeno, ou similares) a uma temperatura de aproxi-madamente 100°C para produzir o produto de tetrazol. Condições adequa-das para esta reação podem ser encontradas na literatura, por exemplo emK., Koguro e outros Synthesis 1998, 910-914; em Μ. B. Young e outros J.Med. Chem. 2004, 47, 2995-3008; e em A. Zhang e outros J. Med. Chem.2004, 47, 165-174. A reação também pode ser administrada sob irradiaçãode microonda (vide M. Alterman e outros J. Org. Chem. 2000, 65, 7984-7989). Alternativamente, a reação pode ser realizada empregando-se azidade trimetilsilila ao invés de azida de sódio. Neste caso, a reação pode serrealizada na ausência de solvente mas na presença de uma quantidade ca-talítica de fluoreto de tetrabutilamônio. A reação pode ser convenientementerealizada a uma temperatura de aproximadamente 85°C. Condições ade-quadas para esta reação podem ser encontradas na literatura, por exemploem D. Amantini e outros J. Org. Chem 2004, 69, 2896-2898; em A. B. Pin-kerton e outros Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5329-5332; e em M. J.Schulz e outros Org. Lett. 2004, 6, 3265-3268.Esquema 12
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma aproximação alternativa para a síntese de compostos defórmula 24 é mostrada no Esquema 12. De acordo com esta aproximação,um heterociclo de metila substituída de fórmula 60 pode ser acilado paraproduzir a cetona de fórmula 61. Esta reação pode ser realizada empregan-do-se qualquer meio convencional. Por exemplo, um composto de fórmula60 pode ser convenientemente tratado com uma base, tal como amida desódio ou amida de potássio ou diisopropilamida de lítio. Quando amida desódio ou amida de potássio é empregada, a base pode ser convenientemen-te preparada empregando procedimentos convencionais em amônia e emseguida a amônia pode ser substituída como um solvente através de éter.Quando diisopropilamida de lítio é empregada como uma base, um solventeconveniente é tetraidrofurano. Uma vez formado, e sem isolamento, a baseformada do heterociclo substituído por metila pode ser tratado com um agen-te de acilação tal como um éster de fórmula ArC(=0)0R| onde Rt representaum grupo alquila inferior, de preferência metila, ou alternativamente com umanidrido ácido de fórmula ArC(=0)0C(=0)Ar. A reação é realizada a umatemperatura entre cerca de temperatura ambiente e aproximadamente 40 °C.Condições adequadas para esta reação podem ser encontradas na literatura,por exemplo em D. R. Howton e D. R. V. Golding J. Org. Chem. 1950, 15, 1-7; em A. Ohsawa e outros Chem. Pharm. Buli. 1978, 26, 3633-3640; em Ja-hangir e outros J. Can. Chem. 1990, 68, 587-591; e em F. Gellibert e outrosJ. Med. Chem. 2004, 47, 4494-4506. Alternativamente, um composto defórmula 60 pode ser tratado com benzoato de etila e etóxido de potássio emetanol ao refluxo para produzir um composto de fórmula 61. Condições ade-quadas para esta reação podem ser encontradas na literatura, por exemploem A., Dornow e K. Bruncken Chem. Ber. 1950, 83, 189-193. Como outraalternativa, um composto de fórmula 60 pode ser tratado com benzoato demetila e hidreto de sódio em dimetoxietano ao refluxo para produzir umcomposto de fórmula 61. Condições adequadas para esta reação podem serencontradas na literatura, por exemplo em J. F. Wolfe e outros J. Org. Chem.1974, 39, 2006-2010.
A cetona de fórmula 61 pode ser convenientemente convertidapara um bromo-cetona de fórmula 62 empregando qualquer um de um nú-mero de reações de brominação que são bem-conhecidos na técnica. Porexemplo, um composto de fórmula 51 pode ser tratado com perbrometo debrometo de piridínio em um solvente inerte tal como tetraidrofurano a tempe-ratura ambiente. Exemplos de condições adequadas podem ser encontrados,por exemplo, em F. Gellibert e outros J. Med. Chem. 2004, 47, 4494-4506.ou por tratamento com bromo e na presença adicional opcional de um catali-sador tal como ácido hidrobrômico ou cloreto de alumínio em um solventeinerte. Quando cloreto de alumínio está presente, éter pode ser um solventeconveniente; de outo modo ácido acético pode ser um solvente conveniente.A reação pode ser convenientemente realizada a temperatura ambiente. E-xemplos de condições adequadas podem ser encontrados, por exemplo, emK. C. Rupert e outros Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 347-350; em B.Eister e E. Endres Liebigs Ann. Chem. 1970, 734, 56-69; em J. M. Smith, Jr.e outros J. Am. Chem. Soe. 1948, 70, 3997-4000.
A bromo-cetona de fórmula 62 pode ser em seguida convertidapara o composto da invenção de fórmula 24 empregando reações que sãoanálogas às reações descritas acima. Por exemplo, a bromo-cetona de fór-mula 62 pode ser convertida para o tiazol de fórmula 63 empregando rea-ções análogas àquelas descritas para a preparação de um composto defórmula 16. O tiazol de fórmula 63 pode ser convertido ao bromo-tiazol defórmula 64 empregando reações análogas àquelas descritas para a prepara-ção de um composto de fórmula 19, e o bromo-tiazol resultante de fórmula64 pode ser convertido para o tiazol desejado de fórmula 24 empregandoreações análogas àquelas descritas para a preparação de um composto defórmula 23 do bromo-tiazol de fórmula 19. Alternativamente, o tiazol de fór-mula 63 pode ser convertido para o derivado de anilina de fórmula 65 atra-vés de reações análogas àquelas descritas para a preparação de compostosde fórmula 20, e um composto de fórmula 65 pode ser em seguida converti-do para o tiazol de fórmula 24 empregando reações análogas àquelas des-critas para a preparação de um composto de fórmula 23 do derivado de ani-lina de fórmula 20.
<formula>formula see original document page 49</formula>
O ácido carboxílico de fórmula 71 pode ser convenientementepreparado do éster de fórmula 32 através de hidrólise. Esta reação é bem-conhecida na técnica e uma seleção pode ser feita de uma variedade decondições para realizá-la. Por exemplo, o éster de fórmula 32 pode ser tra-tado com um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de sódio ou hi-dróxido de lítio em solução aquosa, ou de preferência em uma mistura deágua e tetraidrofurano. A reação pode ser realizada entre aproximadamente0 °C e a temperatura de refluxo, convenientemente a aproximadamente atemperatura ambiente.
A amida de fórmula 72 pode ser convenientemente preparada doácido carboxílico de fórmula 71 através de tratamento com amônia ou um salde adição de ácido de amônia tal como cloreto de amônio na presença deum reagente de acoplamento, muitos dos quais são bem-conhecidos na téc-nica de química, e especialmente na técnica de química de peptídeo. Porexemplo, o ácido carboxílico de fórmula 71 pode ser tratado com amônia oucloreto de amônio na presença de uma base adequada, tal como diisopropi-letilamina, na presença de um agente de acoplagem tal como hexafluorofos-fato de 0-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, e na presença adicionalopcional de uma substância que aumenta a taxa da reação, tal como 1-hidroxibenzotriazol ou 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, em um solvente inerte, talcomo um carboneto clorado (por exemplo, diclorometano) ou N1N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidinona, a uma temperatura entre aproxi-madamente 0 graus e aproximadamente temperatura ambiente, de preferên-cia a aproximadamente a temperatura ambiente
O derivado de ácido hidroxámico de fórmula 73 onde Ra repre-senta hidrogênio ou alquila inferior pode ser convenientemente preparada doácido carboxílico de fórmula 27. O ácido carboxílico pode ser tratado comcloridrato de hidroxilamina (para preparar um composto de fórmula 73 ondeRa representa hidrogênio) ou um cloridrato alcóxi-amina inferior (para prepa-rar um composto de fórmula 73 onde Ra representa alquila inferior) na pre-sença de uma base adequada, tal como diisopropiletilamina, e na presençade um agente de acoplagem tal como hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, e na presença adicional opcional de uma subs-tância que aumenta a taxa da reação, tal como 1-hidroxibenzotriazol ou 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, em um solvente inerte, tal como um carboneto declorado (por exemplo, diclorometano) ou Ν,Ν-dimetilformamida ou N-metilpirrolidinona, a uma temperatura entre aproximadamente 0 graus e cer-ca de temperatura ambiente, de preferência a aproximadamente a tempera-tura ambiente.
<formula>formula see original document page 50</formula>
O derivado de ciano-amida de fórmula 74 pode ser convenien-temente preparado em duas etapas do ácido carboxílico de fórmula 27. Naprimeira etapa, o ácido carboxílico de fórmula 27 pode ser convertido a umderivado ativado tal como um cloreto de ácido, ou um anidrido, ou um fluore-to de ácido. Esto pode ser feito por reação de um composto de fórmula 27com um reagente que é geralmente empregado para a conversão de ácidoscarboxílicos para cloretos de ácidos tais como cloreto de tionila ou cloreto deoxalila na presença ou ausência de um solvente inerte tal como um carbone-to aromático (por exemplo, benzeno) ou diclorometano. No caso onde clore-to de tionila é empregado, a reação pode ser realizada a uma temperaturade cerca de 80 graus. No caso onde cloreto de oxalila é empregado, a rea-ção pode ser convenientemente realizada a uma temperatura de cerca detemperatura ambiente. O cloreto de ácido (ou outro derivado de ácido ativa-do) pode ser em seguida tratado com cianamida na presença de uma basetal como hidróxido de sódio em solução aquosa. Condições adequadas paraesta reação podem ser encontrada na literatura, por exemplo em C., T. Su-puran e outros J. Enz. Inhib. 1999, 14, 289-306; e em J. Dannheim e outrosEP 601416.
O álcool de trifluoroetila de fórmula 76 pode ser conveniente-mente preparado do bromo-tiazol de fórmula 23. De acordo com este pro-cesso, o bromo-tiazol de fórmula 23 pode ser convertido para o reagente deorganolítio correspondente através de reação com butil-lítio em tetraidrofura-no a temperatura ambiente, seguido por tratamento com trifluoroacetato deetila para produzir a cetona de trifluorometila. Esta cetona pode ser em se-guida reduzida através de tratamento com boroidreto de sódio em metanol atemperatura ambiente para produzir o álcool de trifluoroetila de fórmula 76.Será óbvio para alguém vesadi na técnica que há reagentes alternativos quepoderiam ser empregados para efetuar a redução da cetona, incluindo masnão limitado a hidreto de alumínio de lítio e Red-AI. Condições apropriadaspara esta transformação podem ser encontradas na literatura, por exemploem A. Gossauer e outros J. Am. Chem. Soe. 2004, 126, 1772-1780. Alterna-tivamente, o álcool de trifluoroetila de fórmula 76 pode ser convenientementepreparado do tiazol-carboxaldeído de fórmula 39 através de tratamento comum agente de trifluorometilação tal como trimetil(trifluorometil)silano em umsolvente inerte tal como Ν,Ν-dimetilformamida a aproximadamente a tempe-ratura ambiente. Condições apropriadas para esta reação podem ser encon-tradas em G. Κ. Surya Prakash e outros J. Am. Chem. Soe. 1989, 111, 393.
PREPARAÇÃO DE ISÔMEROS MONOSSUBSTITUÍDOS DE ANÁLOGOSDE BENZlMIDAZOL
Neste método, compostos de éster de estrutura geral 88 e 89podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 14. Neste método, umamistura isomérica de éster de etila ácido 2-(5-metóxi-benzoimidazol-1-il)-4-R2-tiazol-5-carboxílico ou outro éster e éster de etila ácido de 2-(6-metóxi-benzoimidazol-1-il)-4-R2-tiazol-5-carboxílico ou outro éster pode ser separa-do através de recristalização ou através de meios cromatográficos tais comocom a aplicação de cromatografia de fluido super crítico. Os isômeros sepa-rados resultantes são tratados com um agente de desmetilação tal comotribrometo de boro e em seguida subseqüentemente com um agente de al-quilção Ra-X onde X é um grupo de saída. É então possível saponificar osderivados de éster para obter os ácidos que podem ser também derivadospara, por exemplo, amidas tal como descrito acima.
Esquema 14
<formula>formula see original document page 52</formula>
DESCRIÇÃO DE PREPARAÇÃO DE ISOMEROS 5-,6-DISSUBSTITUÍDOSDE ANÁLOGOS DE BENZlMIDAZOLNeste método, um composto de éster de estrutura geral 95 podeser sintetizado de acordo com Esquema 15. Neste método, éster de etila deácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico ou outroéster pode ser tratado com um agente de desmetilação tal como tribrometo de boro e em seguida subseqüentemente com cloreto de pivaloíla ou rea-gente de pivaloíla similar para efetuar a formação de um éster de pivaloato92. O composto 92 pode ser em seguida tratado com um agente de alquila-ção Ra-X onde X é um grupo de saída, composto de geração 93. O compos-to 93 pode ser em seguida tratado com condições de clivagem de éster tais como com etóxido de sódio em etanol para gerar o composto 94. O compos-to 94 pode ser em seguida tratado sob condições de alquilação para introdu-zir Rb e para produzir o composto 95. É então possível saponificar os deri-vados de éster para obter os ácidos que também podem ser derivados porexemplo para amidas como descrito acima. Esquema 15
<formula>formula see original document page 53</formula>
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invençãocom mais detalhes. Entretanto, não se pretende que eles limitem seu escopode modo algum.
Protocolos e Exemplos Experimentais: Ensaio de caracterização bioquímica: Materiais e Métodos
GST-Plk1 ativo, de tamanho natural foi purificado de células deinseto Sf9, e GST-p53 de tamanho natural foi purificado em E. coli. O anti-corpo antifosfo p53 foi adquirido de Cell Signaling Technology. O anticorpoanticoelho conjugado com európio foi adquirido de PerkinEImer Life and A- nalytical Sciences. O anticorpo anti-GST conjugado com APC foi adquiridode Prozyme.
A dois microlitros de composto (0,6 nM a 4 mM) em DMSO ouDMSO comum para cavidades de controle, 38 microlitros de HEPES pH 7 a20 mM, NaCI a 50 mM, MgCI2 a 10 mM, TCEP a 0,5 mM, ortovanadato desódio a 0,1 mM, BSA a 0,1 mg/ml, e Triton X-100 a 0,05% (Tampão de En-saio de Cinase) foram adicionados. Oito microlitros da solução de compostoforam adicionados a uma placa de microtítulo preta de 384 cavidades, se-guidos por seis microlitros de GST-p53 (17 ug/ml) e ATP (333 uM) em Tam-pão de Ensaio de Cinase. Seis microlitros de GST-PIkI (3 ug/ml) em Tam-pão de Ensaio de Cinase foram em seguida adicionados e a solução incuboua 37°C durante 35 minutos. Seis microlitros de solução contendo EDTA a 43mM para interromper a reação e uma diluição de 1:600 de anticorpo antifos-fo-p53 em HEPES pH 7 a 20 mM, NaCI a 50 mM, e BSA a 0,5 mg/ml (Tam-pão de Ligação de Anticorpo) foram adicionados e a solução incubou a 37°Cdurante 30 minutos. Seis microlitros de solução contendo anticorpo anticoe-Iho conjugado com európio a 9 nM e anticorpo anti-GST conjugado com APCa 120 nM em Tampão de Ligação de Anticorpo foram em seguida adiciona-dos e a mistura incubou a temperatura ambiente durante 1,5 horas. O sinalde HTRF foi lido na leitora Envision (PerkinEImer Life and Analytical Scien-ces).
Resultados de ensaios bioquímicos:
<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><formula>formula see original document page 63</formula><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table>
Protocolos de síntese química:
Os exemplos seguintes ilustram métodos preferidos para a sinte-tização dos compostos e formulações da presente invenção. Além disso,nesse sentido podem existir outras maneiras para sintetizar estas moléculas.
Os reagentes foram adquiridos de Aldrich, Sigma, Maybridge,Advanced ChemTech1 e Lancaster ou outros fornecedores como indicadoabaixo e empregados sem purificação adicional.
A pureza dos compostos exemplificados foi determinada atravésde HPLC analítica. Onde a pureza do composto não excedeu 85 por centoconforme avaliado por absorção de UV a 214 nm, o composto foi purificadoatravés de HPLC preparativa. As condições para HPLC analítica e preparati-va são dadas abaixo.
HPLC Analítica
A HPLC analítica foi realizada com uma bomba Waters 600 LC ecoluna Supelco Discovery C18 (5 pm, 50 mm χ 4,6 mm). As fases móveis A(ácido fórmico a 0,1% em água) e B (ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila)foram empregadas em um gradiente de 5% de B que se eleva à 98% de Bdepois de 5 minutos, mantidas durante 4 minutos a uma taxa de fluxo de 2mL/minuto. A detecção de Arranjo de Fotodiodo (PDA) foi através de um De-tectar de Arranjo de Fotodiodo Waters 996, faixa 210 a 400 nm de UV e de-tecção de ELS com um Polymer Laboratories PL-ELS 1000 (Taxa de fluxode nitrogênio 1,3 L/minuto. Temp. de nebulizador 80°C, Temp. de Evap.110°C). O espectrômetro de massa foi um Micromass ZQ que opera em mo-do de ionização por eletrovaporização.
HPLC Preparativa
Os compostos foram purificados através do Método A de HPLCa menos que de outra forma indicado.
Método A:
As amostras que requeriam purificação foram purificadas comum sistema de purificação conduzido por massa Waters utilizando umabomba Waters 600 LC, coluna Waters Xterra C18 (5 pm, 19 mm χ 50 mm) eespectrômetro de massa Micromass ZQ, operando em modo de ionizaçãopor eletrovaporização de ionização positiva. As fases móveis A (ácido fórmi-co a 0,1% em água) e B (ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila) foram em-pregadas em um gradiente; 5% de B a 30% de B durante 7 minutos, manti-das durante 1 minuto, a uma taxa de fluxo de 20 mL/minuto. Gradientes nosquais o ácido fórmico foi substituído com ácido trifluoroacético também sãopossíveis; gradientes sem emprego de modificadores ácidos também sãopossíveis.
Método B:
A purificação também foi realizada empregando-se um sistemade manipulador de líquido Gilson 215, módulo de injeção Gilson 819, bom-bas Gilson 322 e detectar Gilson UV/VIS-155 com uma coluna de 12 mmYMC-Pack ODS-A AA-12S11-L530WT SH-36605-10P 75x30 I.D. S-10 pm. Afase móvel empregada foi acetonitrila e água pura.
Preparação dos Intermediários
Intermediários preparados para os Exemplos 1, 2 e exemplos subseqüentes
Éster de etila de ácido 2-cloro-4-feniltiazol-5-carboxílico<formula>formula see original document page 70</formula>
Éster de etila de ácido 2-cloro-4-feniltiazol-5-carboxílico (12,71 g,produção de 78%) foi preparado de éster de etila de ácido 2-amino-4-feniltiazol-5-carboxílico (15,21 g, 61,25 mmols) (Lancaster) por reação com1,1 equivalentes de CuCI2 e 1,1 equivalentes de nitrito de terc-butila em 80ml_ de acetonitrila agitado ao refluxo duratnte 20 minutos. Neste momento, oacetonitrila foi removido; o resíduo foi diluído com -100 mL de acetato deetila e lavado com 30 mL de ácido cloridrato aquoso a 3N seguidos por umalavagem de água. A camada de acetato de etila foi secada sobre MgS04,filtrada e em seguida concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado emuma coluna instantânea em sílica-gel ISCO eluindo com 5 a 30% de EtOAcem hexano para produzir o produto em 78% de produção. 1H-RMN (300MHz, CDCI3) 7,77(m, 2H); 7,41 (m, 3H); 4,26(q, J = Hz, 2H); 1,23(t, J = Hz,3H). MS M/z 268(M+1)
Intermediários preparados para os Exemplos 1, 2 e exemplos subseqüentesÉster de etila de ácido 2-(5,6-dimetoxibenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 70</formula>
5,6-Dimetoxibenzimidazol (470 mg, 2,64 mmols) foi adicionado auma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 112 mg, 2,8 mmols) emNMP (5 ml) a < 5 °C. A mistura foi agitada durante 20 minutos, em seguidauma solução de éster de etila de ácido 2-cloro-4-feniltiazol-5-carboxílico (589mg, 2,2 mmols) em NMP (1,5 ml) foi adicionada durante 2 - 3 minutos. Amistura foi agitada 2,5 horas a temperatura ambiente. Água (15 ml) foi adi-cionada e agitada durante 20 minutos. O sólido foi coletado através de filtra-gem para fornecer o produto éster de etila de ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico (753 mg. Produção de 84%).1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 8,44(s, 1H); 7,87 - 7,90(m, 2H); 7,72(2,1 H); 7,44 -7,49(01, 3H); 7,30(s, 1H); 4,32(q, J = Hz, 2H); 3,98(s, 3H); 3,97(s, 3H); 1,33(t,J = Hz, 3H). MS M/z 410 (M+1).
Intermediário preparado para o Exemplo 2:
Éster de etila de ácido 2-(benzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílicocarboxílico (134 mg, 0,5 mmol), benzimidazol (AIdrich) (73,8 mg, 0,625mmol) e LiN(TMS)2 (solução de tetraidrofurano a 1N, 0,63 ml) em tetraidrofu-rano (2 ml) foi aquecida em um forno de microonda a 120 0C durante 30 mi-nutos. Água (3 ml) foi adicionada e a mistura foi filtrada, lavada com água eacetato de etila, secada em corrente de ar para produzir éster de etila deácido 2-(benzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico (108 mg, 61%). A so-lução aquosa foi concentrada para remover tetraidrof urano e em seguidaextraída com acetato de etila para recuperar uma quantidade adicional doproduto (100 mg, 75% puro). 1H-RMN (CDCI3) 8,84 (s, 1H); 8,16 (d, 1H);7,81 - 7,90 (m, 3H); 7,39 - 7,58 (m, 5H); 4,37 (q, 2H); 1,27 (t, 3H). MS M/z350 (M+1).
Métodos gerais para a preparação de benzimidazóis substituídos úteis paraa sintetização de compostos da invenção podem ser encontrados em J Med.Chem. 2000, 43, 4084 - 4097; Synthetic Comm. 1998, 28, 4137 - 4142; J.Med. Chem. 1987, 30, 2216 - 2221; e J. Org. Chem. 1985, 50, 2205 - 2210.Procedimento geral para benzimidazóis:
Diaminobenzenos foram ou comercialmente disponíveis ou fo-ram preparados de o-dinitrobenzenos ou o-nitro-anilinas através de hidroge-nação catalítica com paládio sobre carbono a 5% em metanol ou acetato de
Uma mistura de éster de etila de ácido 2-cloro-4-feniltiazol-5-etila sob pressão atmosférica de gás de hidrogênio a temperatura ambiente.A reação foi monitorada para conclusão que normalmente requer várias ho-ras a reação durante noite. Em conclusão, a mistura de reação é filtrada elavada através de Celita. O filtrado é concentrado a vácuo para produzir o o-diaminobenzeno. O orto-diaminobenzeno foi em seguida agitado ao refluxoem ácido fórmico durante 1 - 2 horas. Depois da remoção de ácido fórmico avácuo, o resíduo foi diluído com água e neutralizado com NaOH a 15% paraaproximadamente pH = 8. O sólido foi filtrado e lavado com água e secadoem ar.
5,6-Dimetóxi-1H-benzoimidazol
<formula>formula see original document page 72</formula>
5,6-Dimetóxi-1 H-benzoimidazol (2,57 g, 14,9 mmols, produçãode 60%) foi preparado de 4,5-dimetóxi-1,2-dinitrobenzeno (5,68 g, 24,9mmols) de acordo com o procedimento geral para benzimidazóis acima. 1H-RMN (CDCI3) 10,41 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 3,90 (s, 6H). MS M/z179 (M+1).
5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol
<formula>formula see original document page 72</formula>
5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol (6,06 g, 0,324 mol, produção de100%) foi preparado de 1,2-diamino-4,5-diclorobenzeno (5,73 g, 0,324 mol)de acordo com o procedimento geral para benzimidazóis acima. 1H-RMN(DMSO-D6) 8,30 (s, 1H); 7,83 (s, 2H). MS M/z 188. (M+1).
5-Metóxi-1 H-benzoimidazol
<formula>formula see original document page 72</formula>5-Metóxi-1H-benzoimidazol (7,5 g, 50,4 mmols, produção de95%) foi preparado de 1,2-diamino-4-metoxibenzeno diidrocloreto (11,2 g,53,3 mmols) de acordo com o procedimento geral para benzimidazóis acima.1H-RMN (DMSO-D6) 8,14 (s, 1H); 7,46 (d, 1H);7,08(s, 1H); 6,82 (d, 1H);3,79 (s, 3H). MS M/z 149. (M+1).3H-lmidazof4.5-f1auinolina
<formula>formula see original document page 73</formula>
3H-lmidazo[4,5-f]quinolina foi preparado de quinolina-5,6-diamina de acordo com o procedimento geral para benzimidazóis acima. 1H-RMN (CDCI3) 8,87 - 9,30 (m, 2H); 8,19 (s, 1H); 7,94 (s, 2H); 7,50 (q, 1H).MS M/z 170 (M+1).
4-Hidróxi-1 H-benzoimidazol
<formula>formula see original document page 73</formula>
4-Hidróxi-1H-benzoimidazol foi preparado de 2,3-dinitrofenol deacordo com o procedimento geral para benzimidazóis acima. MS M/z 135(M+1).
6-Cloro-5-metil-1 H-benzoimidazol
<formula>formula see original document page 73</formula>
6-Cloro-5-metil-1 H-benzoimidazol foi preparado de 5-cloro-4-metil-2-nitroanilina de acordo com o procedimento geral para benzimidazóisacima. 1 H-RMN(CDCI3) 8,23 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 4,40 (s, 3H).MS M/z 167 (M+1).
Éster de metila de ácido 1 H-benzoimidazol-4-carboxílicoÉster de metila de ácido 1 H-benzoimidazol-4-carboxílico foi pre-parado de éster de metila de ácido 2-amino-3-nitrobenzóico de acordo com oprocedimento geral para benzimidazóis acima. M/z 177 (M+1).1.8-Diidro-5.7-dioxa-1.3-diaza-ciclopentaíblnaftaleno
<formula>formula see original document page 74</formula>
1,8-Diidro-5,7-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[b]naftaleno foi prepara-do através de nitração da 4,5-diidro-1,3-benzodioxina-6-amina comercial-mente disponível seguida por tratamento com condições de reação descritasno procedimento geral para benzimidazóis acima.
Procedimento geral empregado para a formação de amidas de ésteres deácidos 2-benzoimidazol-1 -il-4-fenil-tiazol-5-carboxílicos
Ésteres de etila de ácido 2-(benzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico em solução de álcool ou água de uma amina foram aquecidosem um tubo lacrado a 85 a 130°C durante 2 a 5 horas. O produto foi precipi-tado adicionando-se água à mistura e secado a ar, ou purificado através deHPLC preparativa se a reação contém numerosos subprodutos.
Preparação de intermediários para o Exemplo 26 e análogos relacionados2,4 Dibromo-taizol-5-carbaldeido
<formula>formula see original document page 74</formula>
A uma mistura de 2,4-tiazolidinadiona (grau técnico, 90%; 19,1 g,147 mmols) e POBr3 (210 g, 734 mmols) a 0 0C foi adicionado dimetilforma-mida gota a gota (12,5 ml, 161,5 mmols). O sólido resultante foi aquecido a105 °C durante 8 horas. O óleo escuro solidificou sob resfriamento. Umagrande quantidade de gelo foi adicionada para extinguir o excesso de POBr3.O precipitado foi filtrado e o filtrado foi extraído com 3 χ 200 ml de CH2CI2.Os orgânicos combinados foram lavados com 50 ml NaHCO3 saturada e 100ml de salmoura, secados com MgSO4 e concentrados a vácuo para produzirum sólido marrom. O produto produto bruto foi purificado através de croma-tografia instantânea com 0 a 5% acetato de etila / Hexano para produzir 2,4-dibromo-tiazol-5-carbaldeído (14,8 g, 37%) como um sólido amarelo. 1HRMN (300 MHz, CDCI3) 9,89 (s, 1H).
Ácido 2.4-dibromo-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 75</formula>
Permanganato de potássio sólido (2,19 g, 13,85 mmols) foi adi-cionado em porções a uma suspensão quente de 2,4-dibromo-tiazol-5-carbaldeído (2,5 g, 9,23 mmols) em água (20 ml). O progresso da reação foimonitorado através de HPLC. Mais permanganato de potássio foi adicionadoaté todo o aldeído ser consumido. A suspensão escura foi filtrada enquantoquente. O filtrado foi resfriado e acidificado com ácido clorídrico concentradopara pH = 2 a 3. O precipitado resultante foi filtrado para produzir um sólidobranco como o produto desejado. O filtrado foi Iiofilizado e metanol foi adi-cionado para dissolver o produto de ácido restante. A suspensão foi filtrada eo filtrado foi concentrado a vácuo. Duas culturas foram combinadas paraproduzir ácido 2,4-dibromo-tiazol-5-carboxílico 1,8 g (68%). 1H RMN (300MHz, DMSO-de) δ 11,87 (s, 1H).
Éster de metila de ácido 2,4-dibromo-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma solução de ácido 2,4-dibromo-tiazol-5-carboxílico (1,7 g,5,92 mmols) em metanol (20 ml) foi tratada com N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (920 mg, 5,92 mmols). A mistura foi agitada durante a noitea temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e água (30 ml) foi adicio-nada. A mistura foi em seguida extraída com 3 χ 30 ml de EtOAc. Os orgâni-cos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04 e con-centrados a vácuo. O produto produto bruto foi purificado através de croma-tografia instantânea (O a 5% EtOAc/Hexanos) para produzir éster de metilade ácido 2,4-dibromo-tiazol-5-carboxílico (1,4 g, 78%) como um sólido bran-co. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3,91 (s, 3H).
Éster de metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução de 5,6-dimetóxi-1H-benzimidazol (1,0 g, 5,65mmols) em 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml) a 0 °C foi adicionado NaH (60% dedispersão; 339 mg, 8,475 mmols). Depois que a evolução de gás foi inter-rompida, éster de metila de ácido 2,4-dibromo-tiazol-5-carboxílico (1,7 g,5,65 mmols) foi adicionado. A solução resultante foi agitada a temperaturaambiente durante 1 hora. 50 ml de água foram adicionados. A suspensão foiagitada durante 10 minutos e filtrada para produzir éster de metila de ácido4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-tiazol-5-carboxílico (1,6 g, 73%)como um sólido marrom claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 3,96 (s, 3H),3,98 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H).
EXEMPLOSExemplo 1
Ácido 2-(5,6-dimetoxibenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 76</formula>
Éster de etila de ácido 2-(5,6-dimetoxibenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico (180 mg, 0,44 mmol) foi suspenso em THF (4 ml),NaOH (15%, 1,5 ml) e água (2 ml) e a mistura foi agitada a 40 - 50 °C duran-te 3 horas. Depois que THF foi removido, o resíduo foi extraído com acetatode etila (2x2 mL). O aquoso foi em seguida neutralizado com HCI a 3N parapH = 3. O sólido foi coletado através de filtragem e foi lavado com água, se-cado em corrente de ar para produzir ácido 2-(5,6-dimetoxibenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico (147 mg, 0,38 mmol, 88%). 1H-RMN (DMSO-D6)8,74 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,57 - 7,63 (m, 2H); 7,40 - 7,56 (m, 3H); 7,38 (s,1H); 3,83 (d, 6H). MS M/z 382 (M+1).
Exemplo 2
Ácido 2-(benzoimidazol-1 -il)-4-feniltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 77</formula>
Ester de etila de ácido 2-(benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico foi hidrolisado de uma maneira similar como o Exemplo 1 paraproduzir ácido 2-(benzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico. MS M/z 322(M+1).
Exemplo 3
Amida de ácido 2-benzoimidazol-1 -il-4-fenil-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 77</formula>
Amida de ácido 2-benzoimidazol-1-il-4-fenil-tiazol-5-carboxílicofoi preparada de éster de etila de ácido 2-benzoimidazol-1-il-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (75 mg, 0,21 mmol) e hidróxido de amônia como descrito acimano procedimento de formação de amida geral. HPLC preparativa com ácidode trifluoroacético, 9,1 mg, 13% de produção. MS M/z 321 (M+1).
Exemplo 4
Ácido 2-(5-metilbenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico e ácido 2-(6-metilbenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico<formula>formula see original document page 78</formula>
Ácido 2-(5-metilbenzoimidazol-1 -il)-4-feniltiazol-5-carboxílico eácido 2-(6-metilbenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico foram prepara-dos de uma maneira similar como aquela para o Exemplo 1 iniciando com areação de 5-metilbenzoimidazol (AIdrich) e éster de etila de ácido 2-cloro-4-feniltiazol-5-carboxílico. 1H-RMN (DMSO-D6) 8,90 (d, 1H); 8,18 - 8,24 (m,2H); 8,12 (d, 1/2H); 8,00 (s, 1/2H); 7,69 (d, 1/2H); 7,60 (s, 1/2H); 7,31 - 7,43(m, 3H); 7,18 - 7,26 (m, 1H); 2,46 (d, 3H). MS M/z 336 (M+1).
Exemplo 5
ácido 2-(5,6-dimetilbenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 78</formula>
Ácido 2-(5,6-dimetilbenzoimidazol-1 -il)-4-feniltiazol-5-carboxílicofoi preparado de uma maneira similar como aquela para o Exemplo 1 inici-ando com a reação de 5,6-dimetilbenzoimidazol e éster de etila de ácido 2-cloro-4-feniltiazol-5-carboxílico. 1H-RMN(DMSO-D6) 8,82 (s, 1H); 7,98 (s,1H); 7,82 - 7,92 (m, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,42 - 7,52 (m, 3H); 2,39 (s, 3H); 2,38(s, 3H). MS M/z 350 (M+1).
Exemplo 6
amida de ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 78</formula>
Amida de ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico foi preparada de éster de etila de ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (80 mg, 0,20 mmol) e amôniaem etanol (29 molar) como descrito acima no procedimento de formação deamida geral. O produto foi isolado através de HPCL preparativa: 7,7 mg,36% de produção. 1H-RMN (DMSO-D6) 8,78 (s, 1H); 7,80 - 7,90 (m, 4H);7,789s, 1H); 7,40 - 7,55 (m, 3H); 7,38 (s, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,83 (s, 3H). MSM/z 381 (M+1).
Exemplo 7
Ácido 2-(4-hidróxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico e ácido 2-(7-hidróxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 79</formula>
Ácido 2-(4-hidróxi-benzoimidazol-1 -il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílicoe ácido 2-(7-hidróxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico foram pre-parados de uma maneira similar como aquela para o Exemplo 1 iniciandocom a reação de 4-Hidróxi-benzoimidazol e éster de etila de ácido 2-cloro-4-feniltiazol-5-carboxílico. 1H-RMN (DMSO-D6) 8,84 (s, 1H); 7,86 - 7,92 (m,2H); 7,66 (d, 1H); 7,42 - 7,52 (m, 3H); 7,27 (t, 1H); 6,80 (d, 1H). MS M/z 338(M+1).
Exemplo 8
Ácido 1-(5-carbóxi-4-fenil-tiazol-2-il)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico e ácido3-(5-carbóxi-4-fenil-tiazol-2-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 79</formula>
Ácido 1-(5-carbóxi-4-fenil-tiazol-2-il)-1H-benzoimidazol-4-carbo-xílico e ácido 3-(5-carbóxi-4-fenil-tiãzol-2-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílicoforam preparados de uma maneira similar como aquela para o Exemplo 1iniciando com a reação de 5-Carbóxi-4-fenil-tiazol-2-il)-1H-benzoimidazol eéster de etila de ácido 2-cloro-4-feniltiazol-5-carboxílico. 1H-RMN (DMSO-D6) 9,20 (d, 1H); 8,84 (s, 1/2H); 8,32 (dd, 1-1/2H); 8,60 (dd, 1H); 7,82 - 7,92(m, 2H); 7,48 - 7,55 (m, 3H). MS M/z 366 (M+1).
Exemplo 9ácido 2-(8H-5.7-dioxa-1,3-diaza-ciclopentarb1naftalen-3-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico e ácido 2-(8H-5.7-dioxa-1.3-diaza-ciclopentaíb1naftalen-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 80</formula>
Ácido 2-(8H-5,7-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[b]naftalen-3-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico e ácido 2-(8H-5,7-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[b]naftalen-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico foram preparados de uma maneira similar como aquela para o Exemplo 1 iniciando com a reaçãode 8H-5,7-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[b]naftaleno e éster de etila de ácido 2-cloro-4-feniltiazol-5-carboxílico. MS M/z 380 (M+1).Exemplo 10
Dimetilamida de ácido 2-(5.6-dimetóxi-benzoimidazol-1-iD-4-fenil-tiazol-5- carboxílico
<formula>formula see original document page 80</formula>
Dimetilamida de ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico foi preparado de éster de etila de ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (48,8 mg, 0,12 mmol) e aminade dimetila em metanol (2 molar) como descrito acima no procedimento deformação de amida geral. O produto foi isolado através de HPLC preparati-va: 15 mg, 30%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,81 (s, 1 H); 7,84 (s,1 H); 7,73 - 7,79 (m, 2H); 7,44 - 7,59 (m, 3 H); 7,40 (s, 1 H); 3,91 (s, 3 H,NCH3), 3,86 (s, 3 H); 3,01 (s, 3 H); 2,74 (s, 3 Η). MS Μ/ζ 409 (Μ+1).
Exemplo 11
Etilamida de ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 81</formula>
Etilamida de ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico foi preparado de éster de etila de ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (30 mg, 0,07 mmol) e etilaminaem metanol (2 molar) como descrito acima no procedimento de formação deamida geral. O produto foi isolado através de HPLC preparativa: 16 mg, 56%.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,81 (s, 1H); 8,53 (t, 1H); 7,88 - 7,69(m, 3H); 7,55 - 7,44 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,25 (q,2H); 1,08 (t, 3H). MS M/z 409 (M+1).
Exemplo 12
2-Cloro-4-fenil-tiazol-5-carbonitrila
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma mistura de éster de etila de ácido 2-cloro-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (1 g, 3,74 mmols) em tetraidrofurano (10 ml) e NaOH (15%, 4,8ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da remoçãode tetraidrof urano, o aquoso foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso (3N) para ~ pH = 3. O sólido foi filtrado e lavado com água, secado a ar paraproduzir ácido 2-cloro-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (0,83 g). O ácido foi em se-guida dissolvido em acetonitrila, e EDC (0,62 g, 4 mmol) foi adicionado. Amistura foi agitada sob um balão de amônia durante 2 horas. Acetonitrila foiremovido, o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com água. So-lução de acetato de etila foi secada sobre MgSO4. Depois da remoção deMgS04 e solvente, o resíduo foi diluído com tetraidrofurano (10 ml), seguidopor adição de amina de trietila (0,5 ml). A mistura foi resfriada em gelo, eanidrido trifluoroacético (0,85 ml) foi adicionado gota a gota. Depois da adi-ção, a mistura de reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente.A mistura foi em seguida diluída com acetato de etila e lavada com bicarbo-nato de sódio saturado, secada sobre MgSO4. Depois da remoção do sulfatode magnésio e solvente, o resíduo foi purificado em Isco (0 - 20% de acetatode etila gradiente em hexano) para produzir o produto (287,9 mg, produçãode 35% total). 1H-RMN (CDCl3) 8,07 - 8,13 (m, 2H); 7,47 - 7,53 (m, 3H);4,11 (q, 1H); 1,22 (t, 3H). MS M/z 221 (M+1)
2-(5,6-Dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carbonitrila
<formula>formula see original document page 82</formula>
2-(5,6-Dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carbonitrila(48,8 mg, produção de 47%) foi preparado de 5,6-dimetoxibenzimidazol (76mg, 0,43 mmol) e 2-cloro-4-fenil-tiazol-5-carbonitrila como descrito no Exem-plo 1 (63 mg, 0,28 mmol). MS M/z 363 (M+1)
5,6-Dimetóxi-1-f4-fenil-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il1-1H-benzoimidazol
<formula>formula see original document page 82</formula>
Uma mistura de 2-(5,6-Dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carbonitrila (261 mg, 0,72 mmol), azida de sódio (220 mg) e cloretode amônio (250 mg) em N-metilpirrolidona (2,5 ml) foi agitada a 110 °C du-rante 1 hora. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com cloreto de me-tileno. Depois da remoção de solvente, o resíduo foi purificado através deHPLC para produzir o produto (138,1 mg, produção de 47%). 1H-RMN (DM-S0-D6) 8,78 (s, 1H); 8,21 - 8,29 (m, 2H); 7,86 (s, 1H); 7,36 - 7,50 (m, 3H);3,90 (s, 3H); 3,88 (s, 3Η). MS Μ/ζ 406 (Μ+1).
Exemplo 13
Ciclopropilamida ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 83</formula>
Ciclopropilamida ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico foi preparado de éster de etila de ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (24 mg, 0,06 mmol) eciclopropilamina em metanol (4 molar) como descrito acima no procedimentode formação de amida geral. O produto foi isolado através de HPLC prepara-tiva: 10 mg, 40%. 1H-RMN (DMSO-D6) 8,8 (s, 1H); 8,54 (t, 1H); 7,80 - 7,87(m, 2H), 7,41 - 7,55 (m, 3H); 7,38 (s, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,25 (q,2H); 1,08 (t, 3H). MS M/z 421 (M+1).
Exemplo 14
Ácido 2-(5-clorobenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico e ácido 2-(6-clorobenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 83</formula>
Ácido 2-(5-clorobenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico eácido 2-(6-clorobenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico foram prepara-dos de uma maneira similar como aquela para o exemplo 1 iniciando com areação de 5-clorobenzoimidazol (AIdrich) e éster de etila de ácido 2-cloro-4-feniltiazol-5-carboxílico. MS M/z 356 (M+1).
Exemplo 15
Ácido 2-(5-metilbenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico e ácido 2-(6-metilbenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico
Ácido 2-(5-metilbenzoimidazol-1 -il)-4-feniltiazol-5-carboxílico eácido 2-(6-metilbenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico foram prepara-dos de uma maneira similar como aquela para o exemplo 1 iniciando com areação de 5-metóxi-benzoimidazol e éster de etila de ácido 2-cloro-4-feniltiazol-5-carboxílico. 1H-RMN (DMSO-D6) 8,88 (d, 1H); 8,17 (d, 1/2H);7,80 (s, 1/2H); 7,82 - 7,92 (m, 2H); 7,71 (d, 1H); 7,41 - 7,54 (m, 3H); 7,00 -7,13 (m, 1H); 3,82 (s, 3H). MS M/z 351 (M+1).
Exemplo 16
Ácido 2-(5-Cloro-6-metilbenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico e ácido2-(6-cloro-5-metilbenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 84</formula>
Ácido 2-(5-cloro-6-metilbenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico e ácido 2-(6-cloro-5-metilbenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico foram preparados de uma maneira similar como aquela para oexemplo 1 iniciando com a reação de 5-cloro-6-metilbenzoimidazol e ésterde etila de ácido 2-cloro-4-feniltiazol-5-carboxílico. MS M/z 370 (M+1).
Exemplo 17
Ácido 2-(5.6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-4-(3-metóxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 84</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 3-metoxifenilborônico (22,8 mg, 0,15mmol) produzem ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-metóxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico (17,6 mg, 43%) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,63 (br.s., 1 H); 8,83 (s, 1 H); 7,83 (s, 1 H); 7,49 -7,54 (m, 2 H); 7,40 (s, 1 H); 7,41 (t, 1 H); 7,06 (ddd, 1 H); 3,86 (s, 3 H);3,85(s, 3 H); 3,82 (s, 3 H). MS m/z 412 (M+1).Exemplo 18
Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 85</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de acido 4-bromo-2-(5,6-dimetoxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 3,4-dimetoxifenilborônico (27,3 mg,0,15 mmol) produzem ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico(26,4 mg, 60%) como um sólido branco. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,45 (br.s., 1 H); 8,83 (s, 1 H); 7,86 (s, 1H); 7,66 (d, 1 H); 7,60 (dd, 1 H); 7,40 (s, 1 H); 7,08 (d, 1H); 3,87 (s, 3 H);3,85 (s, 3 H); 3,84 (s, 3 H); 3,82 (s, 3 H). MS m/z 442 (M+1).Exemplo 19
Ácido 4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 85</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, éster
de metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 3-cloro-4-fluorofenilborônico (26,2 mg,0,15 mmol) produzem ácido 4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (8,2 mg, 19%) como um sólido branco.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,79 (br.s., 1H); 8,84 (s, 1 H,); 8,22(dd, 1 H); 8,01 (ddd, 1 H); 7,81 (s, 1 H); 7,57 (t, 1H); 7,39 (s, 1 H); 3,87 (s, 3H); 3,85 (s, 3 H). MS m/z 434 (M+1).
Exemplo 20
Ácido 2-(5.6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-flúor-fenil)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 86</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 3-fIuorofenilborônico (21 mg, 0,15mmol) produzem ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-flúor-fenil)-tiazol-5-carboxílico (7,8 mg, 20%) como um sólido branco. MS 400 m/z(M+1).
Exemplo 21
Ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(5.6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 86</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 2-clorofenilborônico (23,5 mg, 0,15mmol) produzem ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (19,2 mg, 46%) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,63 (br.s., 1 H); 8,82 (s, 1 H); 7,73 (s, 1 H); 7,59 -7,65 (m, 2 H); 7,51 (td, 1 H); 7,46 (d, 1H); 7,39 (s, 1 H); 3,85 (s, 3 H); 3,81 (s,3 H). MS m/z 416 (M+1).
Exemplo 22
Ácido 4-benzof1,31dioxol-5-il-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 87</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 3,4-metilenodioxibenzenoborônico(24,9 mg, 0,15 mmol) produziram ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (10,5 mg, 25%) como umsólido branco. MS m/z 426 (M+1).
Exemplo 23
Ácido 4-(3.4-Dicloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 87</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 3,4-diclorofenilborônico (28,6 mg, 0,15mmol) produziram ácido 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (15,9 mg, 35%) como um sólido branco. 1H RMN(400 MHz, DMSO-de) δ ppm 13,81 (br.s., 1 H); 8,85 (s, 1 H); 8,25 (d, 1 H);7,97 (dd, 1 H); 7,81 (s, 1 H); 7,79 (d, 1 H); 7,39 (s, 1 H); 3,85 (s, 3 H); 3,87 (s,3 H). MS m/z 450 (M+1).
Exemplo 24
2-(5,6-Dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-isopropil-fenil)-tiazol-5-carboxílicoácido
<formula>formula see original document page 88</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 3-isopropilfenilborônico (24,6 mg, 0,15mmol) produziram ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-isopropil-fenil)-tiazol-5-carboxílico (18,6 mg, 44%) como um sólido branco. 1H RMN(400 MHz, DMSO-de) δ ppm 13,61 (br.s., 1 H); 8,83 (s, 1 H); 7,88 (s, 1 H);7,83 (t, 1 H); 7,74 (dt, 1 H); 7,39 (s, 1 H); 7,40 (t, 1 H); 7,36 (dt, 1 H); 3,86 (s,3 H); 3,85 (s, 3 H); 2,93 - 3,03 (m, 1 H); 1,26 (d, 6 H). MS m/z 424(M+1).
Exemplo 25
Ácido 2-(5.6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-tiofen-3-il-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 88</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido tiofeno-3-borônico (19,2 mg, 0,15mmol) produziram ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-tiofen-3-il-tiazol-5-carboxílico (30,1 mg, 78%) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,74 (br.s., 1H); 8,84 (s, 1H); 8,55 (dd, 1H); 7,91(dd, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,40 (s, 1H); 3,891 (s, 3H); 3,85(s, 3H)=. MS m/z 388 (M+1).
Exemplo 26
Metila de ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-p-tolil-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 89</formula>
A uma solução de éster de metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol), ácido 4-metilfenilborônico (20,4 mg, 0,15 mmol) em éter de dimetila de etileno glicol(1 ml) foi adicionada Na2CO3 (2M, 100 μL, 0,2 mmol) e paládio de [1,1-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro (II) (4 mg, 0,005 mmol). A mistura foi a-quecida a 100 ºC durante 3 horas. O solvente foi evaporado e 2 ml de águaforam adicionados. Ele foi em seguida extraído com 2 χ 3 ml de EtOAc. Osorgânicos combinados foram concentrados a vácuo. A este bruto foi adicio-nado THF (0,5 ml), água (0,5 ml), metanol (0,2 ml) e NaOH (20 mg, 0,05mmol). A mistura foi aquecida a 60 0C durante 3 horas. Os solventes foramevaporados e o produto bruto foi purificado através de HPLC preparativapara produzir ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-4-p-tolil-tiazol-5-carboxílico (21,1 mg, 53%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz,DMSO-de) δ ppm 13,57 (br.s., 1H); 8,82 (s, 1 H); 7,83 (m, 3 H); 7,39 (s, 1H);7,31 (d, 2 H); 3,86 (s, 3 H); 3,85(s, 3 H), 2,39 (s, 3 H). MS m/z 396 (M+1).
Exemplo 27
Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-o-tolil-tiazol-5-carboxílico<formula>formula see original document page 90</formula>-
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 2-metilfenilborônico (20,4 mg, 0,15mmol) produziram ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-o-tolil-tiazol-5-carboxílico (22,5 mg, 57%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz,DMSOd6) δ ppm 13,43 (br.s., 1 H); 8,82 (s, 1 H); 7,68 (s, 1 H); 7,41 (d, 1 H);7,40 (s, 1 H); 7,31 - 7,39 (m, 2 H); 7,27 (td, 1 H); 3,85 (s, 3 H); 3,81 (s, 3 H);2,29 (s, 3 H). MS m/z 396 (M+1).
Exemplo 28
Ácido_2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 90</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 4-metoxifenilborônico (22,8 mg, 0,15mmol) produziram ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico (20,3 mg, 49%) como um sólido branco. 1H RMN(400 MHz, DMSOd6) δ ppm 13,53 (br.s., 1 H); 8,82 (s, 1 H); 7,94 (d, 1 H);7,83 (s, 1 H); 7,39 (s, 1 H); 7,05 (d, 1 H); 3,87 (s, 3 H); 3,85 (s, 3 H); 3,84 (s,3 H). MS m/z 412 (M+1).Exemplo 29
Ácido 4-(2,3-diflúor-fenin-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 91</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 2,3-difluorofenilborônico (23,7 mg,0,15 mmol) produziram ácido 4-(2,3-diflúor-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (16,2 39%) como um sólido branco.1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 13,81 (br.s., 1 H); 8,83 (s, 1 H); 7,74 (s,1 H); 7,52 - 7,64 (m, 2 H); 7,40 (s, 1 H); 7,33 - 7,39 (m, 1 H); 3,85 (s, 3 H);3,83 (s, 3 H). MS m/z 418 (M+1).
Exemplo 30
Ácido_2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(2-hidróxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (33,0 mg, 0,15 mmol) produziram ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzõimidazol-1-il)-4-(2-hidróxi-fenil)-tiazol-5-carboxílÍco (3,5 mg, 9%) comoum sólido branco. MS m/z 398 (M+1).
Exemplo 31Acido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetoxxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxilixo
<formula>formula see original document page 92</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 3-clorofenilborônico (23,5 mg, 0,15mmol) produziram ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (8,6 mg, 21%) como um sólido branco. MS m/z 416(M+1).
Exemplo 32Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-4-naftalen-1 -il-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 92</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 1-naftalenoborônico (25,8 mg, 0,15mmol) produziram ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-naftalen-1-il-tiazol-5-carboxílico (15,9 mg, 37%) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,41 (br.s., 1 H); 8,85 (s, 1 H); 8,01 - 8,09 (m, 2H);7,92 (dd, 1 H); 7,72 (dd, 1 H); 7,69 (s, 1H); 7,50 - 7,65 (m, 3H); 7,40 (s, 1 H);3,84 (s, 3 H); 3,68 (s, 3 H). MS m/z 432 (M+1).
Exemplo 33
Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-piridin-3-il-tiazol-5-carboxílico<formula>formula see original document page 93</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido piridina-3-borônico (18,4 mg, 0,15mmol) produziram ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-piridih-3-il-tiazol-5-carboxílico (2,6 mg, 7%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz,DMSO-de) δ ppm 13,68 (br.s., 1H); 9,07 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,66 (dd, 1H);8,31 (dt, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,55 (ddd, 1H); 7,40 (s, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,85(s, 3H). MS m/z 383 (M+1).
Exemplo 34
ácido 2-(5.6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-hidróxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 93</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 3-hidroxifenilborônico (20,7 mg, 0,15mmol) produziram ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-hidróxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico (2,4 mg, 6%) como um sólido branco. MS m/z 398(M+1).Exemplo 35
Ácido 2-(5-cloro-6-flúor-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico e ácido2-(6-cloro-5-flúor-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico<formula>formula see original document page 94</formula>
Ácido 2-(5-cloro-6-flúor-benzoimidazol-1 -il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico e ácido 2-(6-cloro-5-flúor-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico foram preparados de uma maneira similar como aquela para oExemplo 1 iniciando com a reação de 5-cloro-6-fluorobenzoimidazol e ésterde etila de ácido 2-cloro-4-feniltiazol-5-carboxílico. MS M/z 374 (M+1).Exemplo 36
Amida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 94</formula>
Uma suspensão de hidreto de sódio (60%, 638 mg, 15,93mmols) em dimetilformamida seco (30 ml) foi resfriado a 0 °C (banho de ge-lo). 5,6-Dimetoxibenzimidazol (1,42 g, 7,96 mmols) foi adicionado em umaporção e a mistura foi agitado a 0 °C durante 15 minutos. Uma solução deéster de metila de ácido 2,4-dicloro-tiazol-5-carboxílico (1,69 g, 7,96 mmols)em dimetilformamida seco (10 ml) foi adicionado gota a gota a 0 °C e agita-ção foi continuada durante 15 minutos. A reação foi extinguida a 0 °C comácido clorídrico aquoso a 1N (30 ml). O precipitado resultante foi coletadoatravés de filtragem, lavado com água e secado em um forno a vácuo paraproduzir o produto desejado como um sólido bege (2,64 g, 94% de produ-ção). LC-MS m/e 340,0 (M+H+)<formula>formula see original document page 95</formula>
Uma solução de éster de metila de ácido 4-cloro-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (1,00 g, 2,83 mmols) em DME (15ml)/Na2CO3 a 2M (4,94 ml, 9,9 mmols) foi tratada com ácido 3-clorofenilborônico (660 mg, 4,24 mmols) e Pd[PPh3]4 (320 mg, 0,285 mmol)durante 20 minutos a 120 °C em um sintetizador de microonda. A reação foiextinguida com água a temperatura ambiente e o precipitado foi coletadoatravés de filtragem de sucção, lavado com água e secado em um forno avácuo. O produto bruto foi absorvido em sílica e purificado em uma colunaem sílica-gel com um gradiente de 30 - 100% de acetato de etila / hexanodurante 30 minutos para produzir o produto como um sólido bege (850 mg,70% de produção). LC-MS m/e 430,0 (M+H+)
<formula>formula see original document page 95</formula>
Uma suspensão de éster de metila de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (850 mg, 1,98 mmol)em THF/água (50 ml/25 ml) foi tratada com LiOH-H2O (830 mg, 19,8 mmols)a temperatura ambiente durante 2,25 horas. A mistura de reação foi extin-guida com ácido clorídrico aquoso a 1N e resfriada em um banho de gelo. Oprecipitado foi coletado por filtragem de sucção, lavado com água e éter, eem seguida secado sob vácuo a temperatura ambiente para produzir o pro-duto desejado como um sólido bege (718 mg, 87% de produção). LC-MSm/e 416,0 (M+H+).
<formula>formula see original document page 96</formula>
HBTU (228 mg, 0,60 mol) foi adicionado a temperatura ambienteem 2 porções durante 90 minutos a uma solução de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (30 mg, 0,07 mmol),bicarbonato de amônia (30 mg, 0,35 mmol) e trietilamina (0,10 ml, 0,70mmol) em NMP (1 ml). A reação foi extinguida com água a temperatura am-biente e o precipitado foi coletado através de filtragem de sucção. Este pro-duto bruto foi absorvido em sílica e purificado em uma coluna de sílica-gelcom 100% de acetato de etila para produzir o produto como um sólido bran-co (25 mg, 84% de produção). LC-MS m/e 415,0 (M+H+)
Exemplo 37:
fenilamida de ácido 2-(5.6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico:
<formula>formula see original document page 96</formula>
A uma solução de ácido 2-(5,6-Dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (30 mg, 0,075 mmol) em dimetilformamida (1 ml) foiadicionada dietilisopropilamina (15,6 μL, 0,09 mmol) e HATU (28,5 mg,0,075 mmol). A mistura foi agitada sob temperatura ambiente durante 5 mi-nutos. Anilina (6,8 μL, 0,075 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada du-rante 1 hora. Acetato de etila (5 ml) foi adicionado. A mistura foi lavada comágua (2x3 ml), salmoura, secada com sulfato de magnésio e concentrada avácuo. O produto bruto foi purificado com cromatografia instantânea (0 a 2%de diclorometano de metanol) para produzir fenilamida de ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (30 mg, 86,4%) comoum sólido amarelo. MS m/z 457 (M+1).
Exemplo 38
Éster de etila de ácido 2-(5.6-diidróxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico
Dimetilsulfeto de trifluoreto de boro (4,1 ml, 39 mmols) foi adicio-nada em multiporções durante 5 horas a uma suspensão de éster de etila deácido 2-(5,6-dimetoxibenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico (2,04 g,4,99 mmols) em cloreto de metileno a temperatura ambiente. A mistura foiagitada durante um adicional de 40 minutos. Água gelada foi adicionada.Cloreto de Metileno foi removido, o resíduo foi filtrado, o sólido foi lavadocom água e uma quantidade pequena de metanol, e em seguida secado a arpara produzir o produto (1,72 g, produção de 90%). 1H-RMN (DMSO-D6)8,72 (s, 1H); 8,78 - 8,88 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,42 - 7,51 (m, 3H); 7,08 (s,1H); 4,22 (q, 2H), 1,22 (t, 3H). MS M/z 382 (M+1)
Exemplo 39
Ácido 2-(5.6-diidroxibenzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico<formula>formula see original document page 98</formula>
Ácido 2-(5,6-diiclroxibenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxNicofoi preparado de uma maneira similar como aquela para o Exemplo 1 atravésde hidrólise sob condições básicas aquosas com LiOH a temperatura ambi-ente iniciando com a reação de 5,6-hidroxibenzoimidazol e éster de etila deácido 2-cloro-4-feniltiazol-5-carboxílico. 1H-RMN (DMSO-D6) 9,47 (s, 1H);9,07 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 7,84 - 7,80 (m, 2H); 7,63 (s, 1H); 7,50 - 7,41 (m,3H); 7,06(s, 1H). MS M/z 354 (M+1).
Exemplo 40
Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-vinil-fenil)-tiazol-5-carboxnico
<formula>formula see original document page 98</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 3-vinilfenilborônico (22 mg, 0,15 mmol)produziram ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-vinil-fenil)-tiazol-5-carboxílico (26 mg, 64%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DM-SO-d6) δ ppm 8,84 (s, 1 H); 8,04(t,1 H); 7,85 (s, 1 H); 7,83 (dt, 1 H); 7,59 (dt,1 H); 7,48 (t, 1 H); 7,40 (s, 1 H); 6,83 (dd, 1 H); 5,92 (dd, 1 H); 5,33 (dd, 1H);3,86 (s, 3 H); 3,85 (s, 3 H). MS 408 m/z (M+1).
Exemplo 41Ácido_4-(3,5-dicloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico<formula>formula see original document page 99</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 3,5-diclorofenilborônico (27 mg, 0,15mmol) produziram ácido 4-(3,5-dicloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (23 mg, 51%) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,84 (s, 1 H); 8,15 (s, 2 H); 7,83 (s, 1 H); 7,73 (s, 1H); 7,39 (s, 1 H); 3,89 (s, 3 H); 3,85 (s, 3 H). MS 450 m/z (M+1).Exemplo 42
Ácido 4-(3-bromo-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 99</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 3-bromofenilborônico (30 mg, 0,15mmol) produziram ácido 4-(3-bromo-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (4,0 mg, 9%) como um sólido branco. MS 460 m/z(M+1).Exemplo 43
Ácido 2(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico<formula>formula see original document page 100</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 3-trifluorometilfenilborônico (28,5 mg,0,15 mmol) produziram ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico (26,1 mg, 58%) como um sólido bran-co. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,90 (br.s,1H); 8,82 (s, 1 H); 8,37- 8,47 (m, 2 H); 7,87 (s, 1 H); 7,82 (d, 1 H); 7,72 (t, 1 H); 7,39 (s, 1 H); 3,87 (s,3 H); 3,85 (s, 3 H). MS 450 m/z (M+1).
Exemplo 45
Ácido 4-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 100</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 3-cloro-4-trifluorometilfenilborônico(33,7 mg, 0,15 mmol) produziram ácido 4-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (7,7 mg, 16%) como umsólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 13,91 (br.s., 1 H); 8,85(s, 1 H); 8,48 (d, 1 H); 8,31 (dd, 1 H); 7,89 (d, 1 H); 7,84 (s, 1 H); 7,39 (s, 1H); 3,86 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H). MS 484 m/z (M+1).Exemplo 46
Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-4-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 101</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido de N-metilindol-5-borônico (26,2 mg,0,15 mmol) produziram ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(1-metil-1H-indol-5-il)-tiazol-5-carboxílico (5,1 mg, 12%) como um sólido branco. MS435 m/z (M+1).
Exemplo 47
Ácido_4-(3,4-diflúor-fenil)-2-(5.6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 101</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 3,4-difluorofenilborônico (23,7 mg,0,15 mmol) produziram ácido 4-(3,4-diflúor-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (8,7 mg, 21%) como um sólido branco.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,81 (s, 1 H); 8,22 - 8,32 (m, 1 H); 7,88- 8,00 (m, 1 H); 7,80 (s, 1 H); 7,55 (dt, 1 H); 7,39 (s, 1 H); 3,88 (s, 3 H), 3,85(s, 3 H). MS 418 m/z (M+1).Exemplo 48
Ácido_2-[5,6-bis-(2-metóxi-etóxi)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma mistura de éster de etila de ácido 2-(5,6-diidróxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (118,8 mg, 0,31 mmol, inter-mediário para o exemplo 39), éter de metila de bromoetila (0,1 ml) e carbo-nato de potássio (200 mg) em N-metilpirrolidona (2 ml) foram agitados du-rante a noite a temperatura ambiente e 80 0C durante 4 horas. Água foi adi-cionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Depois da remoção desolvente, o resíduo foi diluído com metanol (3 ml) e solução de hidróxido desódio (1N, 1,5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a temperatura ambi-ente durante 105 minutos. Metanol foi removido, o aquoso foi neutralizadopara pH 3. O precipitado foi coletado e purificado através de HPLC prepara-tiva para produzir o produto desejado (24,6 mg, produção de 17%). 1H-RMN(DMSO-D6) 8,71 (s, 1H); 8,20 - 8,27 (m, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,24 - 7,41 (m,3H); 4,17 - 4,22 (m, 4H); 3,66 - 3,75(m, 4H); 3,33(s, 6H). MS M/z 470 (M+1).
Exemplo 49
Ácido 2-(5.6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-hidroximetil-fenil)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 102</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 3-hidroximetilfenilborônico (22,9 mg,0,15 mmol) produziram ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-hidroximetil-fenil)-tiazol-5-carboxílico (0,8 mg, 2,0%) como um sólido branco.MS 412 m/z (M+1).
Exemplo 50
Ácido 4-(2.3-diidro-benzoM .41dioxin-6-il)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 103</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, éster de metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 1,4-benzodioxano-6-borônico (27 mg,0,15 mmol) produziram ácido 4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (9,5 mg, 22%) como um só-lido branco. MS 440 m/z (M+1).
Exemplo 51
Ácido 2-(5.6-dimetóxi-benzoimidazol-1-in-4-(4-vinil-fenil)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 103</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 4-vinilborônico (22,2 mg, 0,15 mmol) produziram ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(4-vinil-fenil)-tiazol-5-carboxílico (15,2 mg, 37%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 13,69 (br.s., 1 H); 8,82 (s, 1 H); 7,95 (d, 2 H); 7,84 (s, 1 H);7,60 (d, 2 H); 7,39 (s, 1 H); 6,82 (dd, 1 H); 5,97 (dd, 1 H); 5,37 (dd, 1 H); 3,86(s, 3 H); 3,86 (s, 3 H). MS 408 m/z (M+1).
Exemplo 52
Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-dimetilcarbamoil-fenil)-tiazol-5-carboxílico
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) e ácido 3-dimetilcarbamoilfenilborônico (29 mg,0,15 mmol) produziram ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-dimetilcarbamoil-fenil)-tiazol-5-carboxílico (1,8 mg, 4%) como um sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,81 (s, 1 H); 7,84 (s, 1 H);7,73 - 7,79 (m, 2H); 7,44 - 7,59 (m, 3 H); 7,40 (s, 1 H); 3,91 (s, 3 H, NCH3),3,86 (s, 3 H); 3,01 (s, 3 H); 2,74 (s, 3 H). MS 453 m/z (M+1).
Exemplo 53
N'-[4-(3-Cloro-fenil)-2-(5.6-dimetoxibenzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carbonil]-hidrazida de acido tiofeno-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma solução de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (41 mg, 0,1 mmol) e hidrazida de áci-do tiofeno-2-carboxílico (14,2 mg, 0,1 mmol, Aldrich) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi adicionado HATU (38 mg, 0,1 mmol) e diisopropi-letilamina (26 μΙ, 0,15 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a tempe-ratura ambiente. O solvente foi reduzido a vácuo e água (3 ml) foi adicionada.Após a sonicação, o produto bruto foi filtrado e enviado diretamente comHPLC preparativa para produzir N'-[4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetoxibenzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carbonil]-hidrazida de ácido tiofeno-2-carboxílico (37,9 mg, 70,2%) como um sólido branco. MS m/z 540 (M+1).Exemplo 54
Pirimidin-4-ilamida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5.6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 105</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 53, ácido4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (41mg, 0,1 mmol) e 4-aminopirimidina (9,5 mg, 0,1 mmol, Aldrich) produzirampirimidin-4-ilamida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (34,3 mg, 69,7%) como um sólido branco. MS m/z 493(M+1).
Exemplo 55
(3-metóxi-fenil)-amida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 105</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 53, ácido4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-tiazol-5-carboxílico (41mg, 0,1 mmol) e 3-anisidina (12,3 mg, 0,1 mmol, Aldrich) produziram (3-metóxi-fenil)-amida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (45,1 mg, 86,6%) como um sólido branco. MS m/z521 (M+1).
Exemplo 56
Tiazol-2-ilamida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 106</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 53, ácido4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (41mg, 0,1 mmol) e 2-aminotiazol (10,0 mg, 0,1 mmol, Aldrich) produziram tia-zol-2-ilamida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (39,6 mg, 79,5%) como um sólido branco. MS m/z 498(M+1).
Exemplo 57
[1,2,4]triazol-4-ilamida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5.6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxilicio
<formula>formula see original document page 106</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 53, ácido4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (41mg, 0,1 mmol) e 4-amino-1,2,4-triazol (8,4 mg, 0,1 mmol, Aldrich) produziram[1,2,4]triazol-4-ilamida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (2,4 mg, 5,0%) como um sólido bran-co. MS m/z 482 (M+1).
Exemplo 58
N'-f4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carbonil1-hidrazida de ácido 3-metil-benzóico
<formula>formula see original document page 107</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 53, ácido4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (4110 mg, 0,1 mmol) e hidrazida de ácido m-toluíco (15,0 mg, 0,1 mmol, Lancaster)produziram N^^-ÍS-cloro-feniO^-íS.e-dimetóxi-benzoimidazol-l-iO-tiazol-S-carbonil]-hidrazida de ácido 3-metil-benzóico (2,1 mg, 3,8%) como um sólidobranco. MS m/z 548 (M+1).
Exemplo 59
5-Metóxi-6metil-1H-benzoimidazol
<formula>formula see original document page 107</formula>
5-Metóxi-6-metil-1H-benzoimidazol foi preparado de 5-metóxi-4-metil-2-nitrofenol de acordo com o procedimento geral para benzimidazóisacima. MS M/z 163 (M+1).
Ácido 2-(5-metóxi-6-metilbenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico e áci-do 2-(6-metóxi-5-metilbenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico<formula>formula see original document page 108</formula>
Acido 2(5-metoxi-6-metilbenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico e ácido 2-(6-metóxi-5-metilbenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico foi preparados de uma maneira similar como aquela para o e-xemplo 1 iniciando com a reação de 5-metóxi-6-metil-1H-benzoimidazol eéster de etila de ácido 2-cloro-4-feniltiazol-5-carboxílico. MS M/z 366 (M+1).
Exemplo 60
(2-oxo-1,2-diidro-pirimidin-4-il)-amida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetoxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 108</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 53, ácido4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (41mg, 0,1 mmol) e citosina (11,1 mg, 0,1 mmol, Aldrich) produziram (2-oxo-1,2-diidro-pirimidin-4-il)-amida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (5,6 mg, 11,0%) como um sólidobranco. MS m/z 509 (M+1).
Exemplo 61
Ácido 2-(7-hidróxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 108</formula>foi preparado separando o produto de mistura de Exemplo 7 em HPLC elu-indo com água e acetonitrila. MS M/z 338 (M+1).
Exemplo 62
Ácido 2-(5-metilbenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico
Ácido 2-(5-metilbenzoimidazol-1-il)-4-feniltiazol-5-carboxílico foipreparado separando o produto de mistura de Exemplo 15 em cromatografiade fluido supercrítica com as condições seguintes: 10 mPa (100 bar), 30 °C,2,0 mL/minuto eluindo uma coluna AD de 12 mm com 40% de MeOH emCO2 de fluido super crítico. MS M/z 352 (M+1).
Exemplo 63
Éster de etila de ácido 2-[5-(2-metóxi-etóxi)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-tiazol-5-carboxílico e ácido 2-f6-(2-metóxi-etóxi)-benzoimidazol-1-in-4-fenil-tiazol-5-carboxílico
Éster de etila de ácido 2-[5-(2-metóxi-etóxi)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-tiazol-5-carboxílico e ácido 2-[6-(2-metóxi-etóxi)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (13,6 mg) foram preparados empregando-se o pro-cedimento descrito para o exemplo 48 de éster de etila de ácido 2-(5-hidróxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico e éster de etila de ácido 2-(6-hidróxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico. MS M/z 396 (M+1).
Exemplo 64
Ácido 4-(2-Cloro-piridin-4-il)-2-(5.6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 110</formula>
De uma maneira similar como descrito para o exemplo 26, ésterde metila de ácido 4-bromo-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (120 mg, 0,3 mmol) e ácido 2-cloropiridina-2-borônico (71 mg,0,45 mmol) produziram ácido 4-(2-cloro-piridin-4-il)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico (58 mg, 46,4%) como um sólido bran-co. MS 417 m/z (M+1).
Exemplo 65
Éster de etila de ácido 2-(5-hidróxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico e éster de etila de ácido 2-(6-hidróxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 110</formula>
Éster de etila de ácido 2-(5-hidróxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico e éster de etila de ácido 2-(6-hidróxi-benzoimidazol-1 -il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (1,91 g, 5,2 mmols 70% puro) foram preparadosem um mesmo procedimento para o Exemplo 38 de éster de etila de ácido 2-(5-metóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico e éster de etila deácido 2-(6-metóxi-benzoimidazol-1 -il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico (2,53 g, 6,67mmols) e dimetilsulfeto de trifluoreto de boro (1,5 ml, 14 mmols). MS M/z 366(M+1).

Claims (27)

1. Composto de fórmula (1)<formula>formula see original document page 111</formula>em que:n é um número inteiro de 0 a 2;cada Q2 é independentemente selecionado do grupo que consis-te em hidroxila, alcóxi inferior, alquila inferior, carboxila, halogênio, -O(CH2)mO(CH2)mCH3, -O(CH2)mOH, -0(CH2)mNR8R9, em que R8 e R9 sãocada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em hi-drogênio e alquila inferior, e -0(CH2)m-heterociclila, e em que cada m é, in-dependentemente, um número inteiro de 2 a 4;ou n é 2 e os grupos Q2 estão nas posições 5 e 6 ou 6 e 7 noanel de benzimidazol e, juntamente com os átomos de carbono aos quaiseles estão ligados, formam um anel heterocíclico de quatro a seis membroscontendo pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupoque consiste em oxigênio, nitrogênio, e enxofre;R1 é um membro selecionado do grupo que consiste em -CH2C(0)R4, -CH(OH)CF3, -C(0)R5 e heterociclila, em que R4 é selecionadodo grupo que consiste em hidroxila e -NH2 e R5 é selecionado do grupo queconsiste em hidroxila e -NR6R7, em que R6 e R7 são independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, ciano, alquilainferior, cicloalquila inferior, heterociclila opcionalmente substituída, arila op-cionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída por-NH-C(O); eR2 é arila opcionalmente substituída com um ou mais substituin-tes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio,alcóxi inferior, alquila inferior, hidroxila, alquenila inferior, halo-alquila inferior,hidróxi-alquila inferior, e-C(0)NR8R9 em que R8 e R9 são cada qual inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e alquilainferior, em que dois dos referidos substituintes opcionais podem, juntamen-te com os átomos aos quais eles estão ligados, formar um anel heterocíclicode quatro a seis membros contendo pelo menos um átomo independente-mente selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio, e enxofre;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é arilaopcionalmente substituída.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é - C(0)R5.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R5 é -OH.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é he-teroarila opcionalmente substituída.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R1 éC(0)R5 e R5 é-OH.
7. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R2 é feni-Ia opcionalmente substituída.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R2 é feni-la substituída com pelo menos um membro selecionado do grupo que con-siste em hidroxila e halogênio.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R2 é feni-la substituída com halogênio.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R2 éfenila substituída na posição 3 com halogênio.
11. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R5 é -NR6R7.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R6 eR7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidro-gênio, alquila inferior, e arila opcionalmente substituída.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que η é 1 ou-2 e Q2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogê-nio, alcóxi inferior, alcóxi inferior-alquilenoóxi inferior, e alquila inferior.
14. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 éheterociclila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que o refe-rido grupo heterociclila compreende um átomo de nitrogênio.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é -C(O)OH; η é 2; e Q2 é metóxi.
17. Composto de acordo com a reivindicação 4, selecionado dogrupo que consiste em:Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-benzoimidazol-1-il-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5-metil-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetil-benzoimidazol-1 -il)-4-fenil-tiazol-5- carboxílico;Ácido 2-(4-hidróxi-benzoimidazol-1 -il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;Ácido 1 -(5-carbóxi-4-fenil-tiazol-2-il)-1 H-benzoimidazol-4-carboxílico;Ácido 2-(8H-5,7-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[b]naftalen-3-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5-cloro-benzoimidazol-1 -il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílicocom ácido 2-(6-cloro-benzoimidazol-1 -il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5-metóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílicocom ácido 2-(6-metóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5-cloro-6-metil-benzoimidazol-1 -il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico com ácido 2-(6-cloro-5-metil-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-flúor-fenil)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-4-(3-metóxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico; Ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-isopropil-fenil)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-4-p-tolil-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-o-tolil-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 4-(2,3-diflúor-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-4-(2-hidróxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-4-naftalen-1 -il-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-4-(3-hidróxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5-cloro-6-flúor-benzoimidazol-1 -il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico com ácido 2-(6-cloro-5-flúor-benzoimidazol-1 -il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-diidróxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidàzol-1-il)-4-(3-vinil-fenil)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 4-(3,5-dicloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 4-(3-bromo-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-tNfluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 4-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 4-(3,4-diflúor-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-[5,6-bis-(2-metóxi-etóxi)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(3-hidroximetil-fenil)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(4-vinil-fenil)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-4-(3-dimetilcarbamoil-fenil)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5-metóxi-6-metil-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico com ácido 2-(6-metóxi-5-metil-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(7-hidróxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5-metóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-(1-metil-1H-indol-5-il)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-piridin-3-il-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-4-tiofen-3-il-tiazol-5-carboxílico;Ácido 4-(2-cloro-piridin-4-il)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico;Ácido 2-[5-(2-metóxi-etóxi)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-tiazol-5-carboxílico com ácido 2-[6-(2-metóxi-etóxi)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-tiazol--5-carboxílico; eÁcido 2-(5-hidróxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílicocom ácido 2-(6-hidróxi-benzoimidazol-1 -il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico.
18. Composto de acordo com a reivindicação 11, selecionado dogrupo que consiste em:Amida de ácido 2-benzoimidazol-1 -il-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;Amida de ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol--5-carboxílico;Dimetilamida de ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;Etilamida de ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;Ciclopropilamida de ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;Amida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico;Fenilamida de ácido 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-tiazol-5-carboxílico;N'-[4-(3-Cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carbonil]-hidrazida de ácido tiofeno-2-carboxílico;Pirimidin-4-ilamida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico;(3-Metóxi-fenil)-amida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico;Tiazol-2-ilamida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico;[1,2,4]Triazol-4-ilamida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico;N'-[4-(3-Cloro-fenil)-2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1 -il)-tiazol-5-carbonil]-hidrazida de ácido 3-metil-benzóico; e(2-Oxo-l ,2-diidro-pirimidin-4-il)-amida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-- 2-(5,6-dimetóxi-benzoimidazol-1-il)-tiazol-5-carboxílico.
19. Composto de acordo com a reivindicação 12 que é 5,6-dimetóxi-1 -[4-fenil-5-(1 H-tetrazol-5-il)-tiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol.
20. Composição que compreende um composto como definidona reivindicação 1, e um ou mais membros selecionados do grupo que con-siste em veículos e adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
21. Método para tratamento de um paciente sofrendo de umadoença ou condição que responde à modulação da atividade de PLK1, com-preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade de um com-posto como definido na reivindicação 1 eficaz para modular a atividade dePLK1 no referido paciente, no qual a referida modulação melhora a referidadoença ou condição.
22. Método para tratamento de um paciente sofrendo de umadoença ou condição que responde à modulação da atividade de PLK1, com-preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade de uma com-posição de acordo com a reivindicação 15 eficaz para modular a atividade dePLK1 no referido paciente, no qual a referida modulação melhora a referidadoença ou condição.
23. Método para a preparação de um composto como definidona reivindicação 1 que compreende as etapas de:reação de um composto de fórmula (2)<formula>formula see original document page 117</formula>com um composto de fórmula (3)<formula>formula see original document page 117</formula>em que:X é um grupo de saída, e os substituintes restantes têm os signi-ficados dados na reivindicação 1.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que X é ummembro selecionado do grupo que consiste em -Cl, -Br, -I, e -O-triflato.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, para o uso comoum medicamento, em particular para o uso como um medicamento para otratamento de câncer, de preferência tumores sólidos.
26. Emprego de um composto como definido na reivindicação 1,para a fabricação de medicamentos para o tratamento de câncer, em parti-cular tumores sólidos.
27. Compostos, processos, empregos e intermediários substan-cialmente como descritos aqui anteriormente.
BRPI0710473-1A 2006-02-27 2007-02-19 ácidos 4-fenil-tiazol-5-carboxìlicos e amidas de ácido 4-fenil-tiazol-5-carboxìlico como inibidores de plk1 BRPI0710473A2 (pt)

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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8412867B2 (en) * 2007-06-08 2013-04-02 Nec Corporation Semiconductor integrated circuit and filter and informational delivery method using same
WO2009094224A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
CA2721722C (en) * 2008-04-17 2015-12-08 The Johns Hopkins University On01910.na enhances chemotherapeutic agent activity in drug-resistant tumors
EP2324477B1 (en) * 2008-09-10 2012-07-25 DataLase Ltd Data storage medium
WO2010077295A1 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 King Faisal Specialist Hospital & Research Centre Substituted tricyclic heterocycles and uses to treat tumors and proliferative disorders
JP2012512223A (ja) * 2008-12-18 2012-05-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー チアゾリル−ベンズイミダゾール類
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9090601B2 (en) * 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
CN102395585A (zh) * 2009-01-30 2012-03-28 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其作为pi3k抑制剂的用途
EP2603216A4 (en) 2010-08-11 2013-12-18 Millennium Pharm Inc HETEROARYLE AND USES THEREOF
CA2807971A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9062038B2 (en) 2010-08-11 2015-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
UY33671A (es) 2010-10-13 2012-04-30 Millenium Pharmaceuticals Inc Heteroarilos y sus usos

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4322429A (en) * 1980-09-16 1982-03-30 Eli Lilly And Company Isoxazolylbenzamides as insecticides
US4818270A (en) * 1986-08-28 1989-04-04 Monsanto Company 2-(Heteroamino)-4,5-substituted-oxazole/thiazole compounds as herbicide antidotes, compositions and use
US6194447B1 (en) * 1998-07-02 2001-02-27 Neurosearch A/S Bis (benzimidazole) derivatives serving as potassium blocking agents
AU2001287654B2 (en) 2000-08-10 2006-12-14 Pfizer Italia S.R.I. Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US20050107316A1 (en) 2002-02-22 2005-05-19 Klaus Strebhardt Agent for inhibiting development or progress of proliferative diseases and especially cancer diseases and pharmaceutical composition containing said agent
US7183276B2 (en) * 2002-02-28 2007-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Azole compounds
IL163607A0 (en) 2002-02-28 2005-12-18 Univ Temple Amino-substituted 2,6-dialkoxystyryl 4-substitutedbenzylsulfones for treating proliferative disorders
JP2003321460A (ja) * 2002-02-28 2003-11-11 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物
RS95404A (en) 2002-05-03 2006-10-27 Schering Aktiengesellschaft Thiazolidinones and the use thereof as polo-like kinase inhibitors
US6906186B1 (en) 2002-07-30 2005-06-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of polo-like kinase expression
CA2493908A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Smithkline Beecham Corporation Thiophene compounds
CA2506246A1 (en) 2002-11-14 2004-06-03 Massachusetts Institute Of Technology Products and processes for modulating peptide-peptide binding domain interactions
JPWO2004043936A1 (ja) 2002-11-14 2006-03-09 協和醗酵工業株式会社 Ｐｌｋ阻害剤
JP3837670B2 (ja) 2002-12-12 2006-10-25 富士通株式会社 データ中継装置、連想メモリデバイス、および連想メモリデバイス利用情報検索方法
GB0302220D0 (en) 2003-01-30 2003-03-05 Cyclacel Ltd Use
DE602004021472D1 (en) 2003-02-20 2009-07-23 Smithkline Beecham Corp Pyrimiidinverbindungen
ES2326808T3 (es) 2003-04-01 2009-10-20 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de imidazotriazina para el tratamiento de enfermedades cancerosas.
NZ543714A (en) 2003-06-24 2009-06-26 Pfizer Prod Inc Processes for the preparation of 1-[(benzoimidazol-1yl)quinolin-8-yl]piperidin-4-ylamine derivatives
WO2005019193A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Smithkline Beecham Corporation Phenylurea derivatives useful in the treatment of conditions mediated by polo-like kinases (plk)
AU2004285745A1 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Cyclacel Limited Pyrimidin-4-YL-3, 4-thione compounds and their use in therapy
DE10351744A1 (de) 2003-10-31 2005-06-16 Schering Ag Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JP2007519720A (ja) 2004-01-28 2007-07-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション チアゾール化合物

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