KR20080090550A - Ｐｌｋ1 저해제로서의 4-페닐-티아졸-5-카르복실산 및 4-페닐-티아졸-5-카르복실산 아미드 - Google Patents

Ｐｌｋ1 저해제로서의 4-페닐-티아졸-5-카르복실산 및 4-페닐-티아졸-5-카르복실산 아미드

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Abstract

본 발명은 화학식 (1) 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조 방법, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

ＰＬＫ1 저해제로서의 4-페닐-티아졸-5-카르복실산 및 4-페닐-티아졸-5-카르복실산 아미드 {4-PHENYL-THIAZOLE-5-CARBOXYLIC ACIDS AND 4-PHENYL-THIAZOLE-5- CARBOXYLIC ACID AMIDES AS PLK1 INHIBITORS}
본 발명은 티아졸릴-벤즈이미다졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조 및 약학적 제제로서의 그 용도에 관한 것이다.
PLK1 는 폴로-유사 카이네이즈 패밀리의 일원(member)이다. 폴로-유사 카이네이즈는 이스트에서 인간에 이르기까지 잘 보존되어 있고, 세포 주기의 G2/M 상 전환 및 유사분열 상 동안 다양한 역할을 수행한다. 네 가지 폴로-유사 카이네이즈, PLK1, PLK2 (Snk), PLK3 (Fnk) 및 PLK4 가 인간에서 확인되었다. 이러한 단백질들은 그 카이네이즈 도메인, C-말단 "폴로" 박스에서 광범위한 상동성을 공유한다. 중화 항체, 안티-센스 올리고 및 우성-음성 단백질을 사용하여 PLK1 가 시험관내(in vitro) 에서 배양된 세포의 유사분열에 필수라는 것을 보였다. 또한, PLK1 를 제거하자 종양 세포에서는 유사분열 재해를 유도하여 결국 세포 사멸에 이르게 하나, "정상" 세포에서는 G2 정지를 유도한 것으로 보아, PLK1 의 감소 조절은 "정상" 세포와 비교하여 종양에서 상이한 효과를 가지는 것으로 보인다. 한가지 타당한 설명은 종양 세포는 체크포인트 제어에 결함이 있어서, 정지를 할 수가 없고, 따라서 유사분열 재해에 이르게 된다는 것이다. PLK2, PLK3 및 PLK4 의 역할은 아직 파악되지 않는다.
PLK1 의 발현은 증식성 조직에만 제한되어 있다. 다양한 유래 (유방, 폐, 결장, 위, 난소, 평활근 및 식도) 의 고형 종양 및 비-호지킨 림프종에서 PLK1 의 과다발현이 탐지되었다. 또한, PLK1 은 변환 활성을 가지는데, NIH3T3 세포에서 PLK1 의 항상적(constitutive) 발현은 발암성 포커스 형성을 야기하고, 변환된 세포는 소프트 아가에서 자라고, 누드 마우스에서 종양을 형성한다.
따라서, 소 분자 저해제로 PLK1 카이네이즈 활성을 막는 것은 목표 유사분열에 대한 신규 접근법이고, 시판되고 있는 튜불린 결합제와 같은 기타 유사분열-목표 제제와 확실히 차이가 있을 수 있다.
탁산 및 빈카 알칼로이드를 이용한 마이크로튜불 형성의 붕괴 및 분해를 포함하는 기타 요법은 성공적인 암 치료법이 되었다. 일부 암성 세포는 탁산 및 빈카 알칼로이드의 G2/M 세포 주기 정지 효과를 피할 수 있다. PLK1 저해는, 탁산 및 빈카 알칼로이드의 G2/M 세포 주기 정지 효과를 피할 수 있는 세포를 목표로 하는 수단을 제공한다.
미국 특허 4,818,270 에는 제초제 용도로서의 구조적으로 관련되지 않은 벤즈이미다졸-티아졸 화합물이 개시되어 있다.
WO200212242 에는 PLK1 의 저해제인 바이사이클로-피라졸 화합물이 개시되어 있다. WO200262804 에는 PLK1 의 저해제인 옥사졸릴-피라졸 유도체가 개시되어 있다. WO2003070283 에는 PLK1 의 저해제인 듀플렉스 RNA 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 개시되어 있다. WO2003072062 에는 PLK1 의 저해제인 (E)-2,6-디알콕시스티릴-4-치환 벤질설폰이 개시되어 있다. WO2003093249 에는 PLK1 의 저해제인 티아졸리디논 화합물이 개시되어 있다. WO2004011610 에는 PLK1 의 저해제인 안티센스 화합물이 개시되어 있다. WO2004014899 에는 PLK1 의 저해제인 티오펜 화합물이 개시되어 있다. WO2004043936 에는 PLK1 의 저해제인 피리미딘 화합물이 개시되어 있다. WO2004046317 에는 펩타이드-펩타이드 결합 도메인 상호작용을 조정하는 생성물 및 방법이 기재되어 있고, 이는 PLK 의 3-D 구조를 제공하는 발명을 포함한다. WO2004067000 에는 PLK1 의 저해제인 벤조티아졸-3-옥사이드가 개시되어 있다. WO2004074244 에는 PLK1 의 저해제인 피리미딘 화합물이 개시되어 있다. WO2004087652 에는 PLK1 의 저해제인 이미다조트리아진 화합물이 개시되어 있다. WO2005019193 에는 PLK1 의 저해제인 페닐우레아 화합물이 개시되어 있다. WO2005042505 에는 PLK1 의 저해제인 티아졸리디논이 개시되어 있다. WO2005042525 에는 PLK1 의 저해제인 피리미딘-4-일-3,4-티온 화합물이 개시되어 있다. WO2005075470 에는 PLK1 의 저해제인 티아졸 화합물이 개시되어 있다.
본 발명의 개요
본 발명의 제 1 측면에 따르면, 하기 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[식 중, n 은 0 내지 2 의 정수이고;
각 Q2 는 하이드록실, 저급 알콕시, 저급 알킬, 카르복실, 할로겐, -O(CH2)mO(CH2)mCH3, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mNR8R9 (여기서 R8 및 R9 는 수소 및 저급 알킬로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택됨), 및 -O(CH2)m-헤테로사이클릴 (여기서 각 m 은 독립적으로 2 내지 4 의 정수임) 으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되며;
또는 n 은 2 이고, Q2 기는 벤즈이미다졸 고리 상의 5 및 6 또는 6 및 7 위치에 있고, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 함유하는 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R1 은 -CH2C(O)R4, -CH(OH)CF3, -C(O)R5 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 일원이며 (여기서 R4 는 하이드록실 및 -NH2 으로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고, R5 는 하이드록실 및 -NR6R7 로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 R6 및 R7 은 수소, 하이드록실, 시아노, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 임의 치환 헤테로사이클릴, 임의 치환 아릴 및 -NH-C(O)-임의 치환 아릴로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨);
R2 는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 하이드록실, 저급 알케닐, 할로-저급알킬, 하이드록시-저급알킬 및 -C(O)NR8R9 (여기서, R8 및 R9 는 수소 및 저급 알킬로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택됨) 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 아릴이고, 여기서 상기 임의 치환체 중 둘은 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 함유하는 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있음].
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (1) 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 한 구현예에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 운반체, 희석제, 또는 부형제을 추가로 함유한다.
본 발명의 제 3 측면에서는, PLK1 활성의 조절에 반응하는 질병 또는 상태에 시달리는 환자를 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 환자의 PLK1 활성을 조절하는데 효과적인 양의 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적 기능성 유도체, 또는 PLK1 활성을 조절하는데 효과적인 양의 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적 기능성 유도체 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제를 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 조절은 질병 또는 상태를 완화시키는 것이다.
본 발명의 제 4 측면에서는, 동물에서 PLK 활성의 저해 또는 조절에 영향을 받기 쉽도록 하는 신생물 치료법을 제공한다.
본 발명의 제 5 측면에서는, 부적절한 세포 증식으로 특징지어지는 PLK-매개되는 상태의 치료 방법을 기재한다.
본 발명의 제 6 측면에서는, 세포의 증식을 저해하는 방법을 기재한다. 이 방법은 처리된 세포의 증식을 저해하는데 충분한 양의 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 생리학적 기능성 유도체와 함께 세포를 배양하는 것을 포함하며, 이러한 세포 처리는 PLK 를 저해한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 충분한 양의 화학식 (1) 의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 생리학적으로 기능성인 유도체를 세포를 처리하여 유사분열 단계에서 세포를 저해하여 PLK 를 저해하는 수단을 기재한다.
또 다른 측면에서, 다음 단계들을 포함하는 화학식 (1) 의 화합물 제조 방법을 제공한다:
화학식 (2) 의 화합물을:
화학식 (3) 의 화합물과 반응시켜 화학식 (1) 의 화합물을 수득하고:
[식 중, X 는 Cl, Br, I, O-트리플레이트, 또는 기타 이탈기이고, Q 는 상기 Q2 에 정의된 바와 같고, 벤즈이미다졸 고리의 카르보사이클릭 부분 상에 0 내지 2 회 존재할 수 있고, R1 및 R2 은 상기 정의와 같음];
화학식 (1) 의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 생리학적 기능성 유도체로 임의 전환하고; 또는
화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 생리학적 기능성 유도체를 상이한 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적 기능성 유도체로 임의 전환함.
또 다른 측면에서 본 발명은 방사선 표식된 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 생리학적 기능성 유도체를 제공한다.
본 명세서에 언급되는 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 그 전체가 참고로 도입되어 있다. 용어에서 모순이 있을 경우, 본원이 제어한다.
달리 지시되지 않는 한, 하기 정의는 본 발명을 설명하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시 및 정의하기 위하여 개시되어 있다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 및 요오드에서 선택되는 하나 이상의 일원, 바람직하게 불소 및 염소를 지칭한다.
용어 "알킬" 은 단독 또는 다른 기와의 조합으로, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게 1 내지 16, 더 바람직하게 1 내지 10 의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
알킬기는 예를 들어 할로겐, 하이드록시, 저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐, NH2, NH(저급-알킬) 및/또는 N(저급-알킬)2 으로 단일 또는 다중으로 임의 치환될 수 있다. 비치환 알킬기가 바람직하다.
용어 "저급-알킬" 은 단독 또는 다른 기와의 조합으로, 탄소수 1 내지 7, 바람직하게 1 내지 4 의 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 추가적으로 다음과 같은 라디칼로 예시될 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등. 저급 -알킬기는 용어 "알킬" 에 대해 상기 기재한 치환 패턴을 임의로 가질 수 있다. 비치환 저급-알킬기가 바람직하다.
용어 "알킬렌" 은 단독 또는 다른 기와의 조합으로, 탄소수 1 내지 20, 또는 1 내지 16, 또는 1 내지 10, 또는 1 내지 7, 또는 1 내지 4 의 분지쇄 또는 직쇄 2가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
알킬렌기는 할로겐, 하이드록시, 저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐, NH2, NH(저급-알킬) 및/또는 N(저급-알킬)2 으로 단일 또는 다중으로 임의 치환될 수 있다. 비치환 알킬렌기가 바람직하다.
용어 "저급-알킬렌" 은 단독 또는 다른 기와의 조합으로, 탄소수 1 내지 7, 바람직하게 1 내지 4 의 분지쇄 또는 직쇄 2가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 추가적으로 다음과 같은 라디칼로 예시될 수 있다: 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등. 저급-알킬렌기는 용어 "알킬" 에 대해 상기 기재한 치환 패턴을 임의로 가질 수 있다. 비치환 저급-알킬렌기가 바람직하다.
용어 "알콕시" 는 R'-O- 기 (여기서 R 은 알킬임) 을 지칭한다. 용어 "저급-알콕시" 는 R'-O- 기 (여기서 R 은 저급-알킬임) 을 지칭한다. 저급-알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 헥실옥시이다. 알콕시 및 저급-알콕시기는 용어 "알킬" 에 대해 상기 기재한 치환 패턴을 임의로 가질 수 있다. 비치환 알콕시 및 저급-알콕시기가 바람직하다.
용어 "알킬렌옥시" 는 -R'-O- 기 (여기서 R' 은 알킬렌임) 를 지칭한다. 용어 "저급-알킬렌옥시" 는 -R'-O- 기 (여기서 R' 은 저급-알킬렌임)를 지칭한다.
용어 "아릴" 은 방향족 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 아릴기의 예는 페닐, 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴을 포함하고, 이들은 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN, CF3, 하이드록시, NO2, NH2, NH(저급-알킬) 및/또는 N(저급-알킬)2 으로 단일 또는 다중으로 임의 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 저급-알킬, 저급-알콕시 및 할로겐이다. 아릴은 또한 축합 바이사이클릭 방향족 시스템, 예컨대 나프탈렌 및 벤즈이미다졸을 나타낼 수 있다.
용어 "카르보사이클릭 고리" 는 5~10 원, 바람직하게 5 또는 6 원의 치환 또는 비치환 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 바람직한 기는 페닐, 나프틸, 톨릴, 자일릴 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클릴" 은 질소, 산소 및/또는 황에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라하이드로피리딘, 디하이드로푸란, 디하이드로피란, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-디아지닐, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이족사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴 또는 이미다졸릴을 지칭한다. 헤테로사이클릭 고리는 아릴기로 임의 치환될 수 있고 또는 용어 "아릴" 과 관련하여 상기한 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 아릴은 또한 본원에서 헤테로아릴로 지칭되며, 축합 바이사이클릭 방향족 시스템, 예컨대 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조[b]티오펜 및 벤즈이미다졸을 포함한다.
용어 "저급 알케닐" 은 단독 또는 다른 기와의 조합으로, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게 1 내지 4 의 분지쇄 또는 직쇄 1가 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 추가적으로 다음과 같은 라디칼로 예시될 수 있다: 비닐, 프로페닐 및 부테닐.
용어 "약학적으로 허용되는 염" 은 화학식 (I) 의 화합물과 무기산 또는 유기산, 예컨대 생물체에 비독성인 염산, 하이드로브롬산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 염을 포함한다.
이 용어는 또한 무기 양이온을 가지는 카르복실레이트 염, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 바륨 및 칼슘); 암모늄 양이온; 또는 유기 양이온, 예를 들어, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-하이드록시에틸암모늄, 비스(2-하이드록시에틸) 암모늄, 페닐에틸벤질암모늄 등을 포함한다. 상기 용어로 포함되는 기타 양이온은 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루코오스아민 및 염기성 아미노산, 예컨대 글라이신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글라이신, 라이신 및 아르기닌의 양자부가 형태를 포함한다.
용어 "이탈기" 는 반응 도중에 제거 또는 교체되는 화학기이다. 이탈기의 예는 할로겐, 메실레이트 및 토실레이트이다.
따라서, 본 발명은 화학식 (1) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[식 중, n 은 0 내지 2 의 정수이고;
각 Q2 는 하이드록실, 저급 알콕시, 저급 알킬, 카르복실, 할로겐, -O(CH2)mO(CH2)mCH3, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mNR8R9 (여기서 R8 및 R9 는 수소 및 저급 알킬로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택됨) 및 -O(CH2)m-헤테로사이클릴 (여기서 m 은 독립적으로 2 내지 4 의 정수임) 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는
n 은 2 이고, Q2 기는 벤즈이미다졸 고리 상 5 및 6 또는 6 및 7 위치에 있고, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 함유하는 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 성형하고;
R1 은 -CH2C(O)R4, -CH(OH)CF3, -C(O)R5 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 일원이며(여기서 R4 는 하이드록실 및 -NH2 으로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고, R5 는 하이드록실 및 -NR6R7 로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 R6 및 R7 은 수소, 하이드록실, 시아노, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 임의 치환 헤테로사이클릴, 임의 치환 아릴 및 -NH-C(O)-임의 치환 아릴로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨);
R2 는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 하이드록실, 저급 알케닐, 할로-저급알킬, 하이드록시-저급알킬 및 -C(O)NR8R9 (여기서, R8 및 R9 는 수소 및 저급 알킬로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택됨) 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 아릴이고, 여기서 상기 임의 치환체 중 둘은 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 함유하는 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있음].
또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 (1) 의 화합물에 관한 것이다:
R2 는 임의 치환 아릴임.
또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 (1) 의 화합물에 관한 것이다:
R2 는 임의 치환 아릴이고, R1 은 -C(O)R5 임.
또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 (1) 의 화합물에 관한 것이다:
R2 는 임의 치환 아릴이고, R1 은 -C(O)R5 이고, R5 는 -OH 임.
또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 (1) 의 화합물에 관한 것이다:
R2 는 임의 치환 헤테로아릴임.
또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 (1) 의 화합물에 관한 것이다:
R2 는 임의 치환 헤테로아릴이고, R1 은 C(O)R5 이고, R5 는 -OH 임.
또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 (1) 의 화합물에 관한 것이다:
R2 는 임의 치환 페닐이고, R1 은 -C(O)R5 이고, R5 는 -OH 임.
또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 (1) 의 화합물에 관한 것이다:
R2 는 하이드록실 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 일원으로 치환되는 페닐이고, R1 가 -C(O)R5 이고, R5 는 -OH 이고, 바람직하게, R2 는 할로겐으로 치환되는 페닐이고, 바람직하게 R2 는 할로겐으로 3-위치가 치환되는 페닐임.
또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 (1) 의 화합물에 관한 것이다:
R2 는 임의 치환 아릴이고, R1 은 -C(O)R5 이고, R5 는 -NR6R7 이고, 바람직하게 R6 및 R7 는 수소, 저급 알킬 및 임의 치환 아릴로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨.
또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 (1) 의 화합물에 관한 것이다:
n 은 1 또는 2 이고, Q2 는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급알킬렌옥시 및 저급 알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨.
또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 (1) 의 화합물에 관한 것이다:
R1 은 -C(O)OH; n 은 2; 및 Q2 는 메톡시임.
또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 (1) 의 화합물에 관한 것이다:
R2 는 임의 치환 아릴이고, R1 은 헤테로사이클릴, 바람직하게 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴기임.
또 다른 구현예는 약제, 특히 암, 바람직하게 고형 종양의 치료를 위한 약제에 사용하기 위한 화학식 (1) 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예는 암, 특히 상기한 바와 같은 고형 종양의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 (1) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에서 화학식 (1) 의 화합물은 기능성기가 유도체화되어, 생체내(in vivo) 에서 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화합물 및 약학적으로 허용되는 운반체 및/또는 보조제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 (1) 의 화합물은 하기 방법, 실시예에 주어지는 방법 또는 이의 유사 방법으로 제조될 수 있다. 출발 재료는 본 발명을 바탕으로, 개별 반응 단계에 적합한 반응 조건은 당업자에게 명백할 것이다. 시판되거나 하기 방법 또는 실시예에 주어진 방법과 유사한 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된다.
화학식 (1) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 장관, 비장관 또는 국소 투여용 약학적 조성물 형태의 약제로 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당과, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로 비경구 투여, 예를 들어 좌제 형태로 직장 투여, 예를 들어 주사 용액 또는 주입 용액 형태로 비장관 투여, 또는 예를 들어 연고, 크림 또는 오일 형태로 국소 투여될 수 있다.
약학적 조성물의 제조는, 상기 화학식 (1) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 임의적으로 약학적으로 가치있는 물질과 조합을, 적합하고, 비독성이고, 불활성인 약학적으로 사용가능한 고체 또는 액체 운반체 재료 및 필요시 보통의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제조되도록 하는 당업자에게 친숙한 방식으로 이루어질 수 있다.
적합한 운반체 재료는 무기 운반체 재료뿐 아니라, 유기 운반체 재료이기도 한다. 따라서, 예를 들어, 락토오스, 옥수수 녹말 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당과 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 운반체 재료로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 운반체 재료는 예를 들어, 식물성 기름, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다 (그러나 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 운반체가 필요하지 않을 수 있음). 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 운반체 재료는 예를 들어 물, 폴리올, 수크로오스, 전환당 등이다. 주사 용액에 적합한 운반체 재료는 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 기름이다. 좌제에 적합한 운반체 재료는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 운반체 재료는 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오스 유도체이다.
보통의 안정화제, 방부제, 습윤제 및 유화제, 점도 개선제, 향료-개선제, 삼투압 변화용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제 및 항산화제가 약학적 보조제로서 고려된다.
화학식 (1) 의 화합물의 복용량은 제어할 질병, 환자의 연령 및 개별적 상태 및 복용 방식에 따라 넓은 범위 안에서 변화시킬 수 있고, 당연히 각각의 특별 경우에 맞도록 조정할 수 있다. 성인 환자 1 일 복용량으로 약 1 내지 1000 mg, 특히 약 1 내지 750 mg, 또는 1 내지 500 mg, 또는 1 내지 250 mg, 또는 1 내지 200 mg, 또는 1 내지 150 mg, 또는 1 내지 100 mg, 또는 1 내지 75 mg, 또는 1 내지 50 mg, 또는 1 내지 25 mg, 또는 1 내지 10 mg 이 투여될 수 있다. 질병의 심각성 및 정확한 약동학적 프로파일에 따라 화합물은 1 회 또는 수회 1일 복용 단위로, 예를 들어 1 내지 4 개의 복용 단위로 투여될 수 있다.
약학적 제제는 간단하게 약 1 내지 500　mg, 1 내지 250 mg, 1 내지 200 mg, 1 내지 150 mg, 1 내지 100 mg, 1 내지 75 mg, 1 내지 50 mg, 1 내지 25 mg, 또는 1 내지 10 mg 의 화학식 (1) 의 화합물을 함유한다.
화학식 (1) 의 화합물은 하기 도식 1 에 약술한 방법에 따라 제조할 수 있다.
도식 I
중심 합성의 설명
화학식 3 의 화합물은 시판되는 출발 재료 2 를 할로겐화하여 제조할 수 있다.
할로겐화 반응은 화학식 2 의 화합물 (2,4-티아졸리딘디온) 을 DMF 존재하에 포스포러스 옥시브로마이드로 처리하여 수행할 수 있다. 대안적으로 할로겐화 반응은 화학식 2 의 화합물을 DMF 존재하에서 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하여 유사한 디클로라이드를 형성할 수 있다.
화학식 5 의 화합물은 하기 지시한 반응의 2-단계에 따라 형성될 수 있다. 화학식 3 의 화합물은 산화제, 비제한적 예로써 물 중 포타슘 퍼망가네이트의 존재하에서 카르복실산으로 산화될 수 있다.
당업자에게 공지된 알데하이드의 기타 산화 방법이 화학식 3 의 화합물의 산화에 성공적으로 적용되여 화학식 4 의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 5 의 화합물은 화학식 4 의 화합물을 에스테르화하여 제조할 수 있다. 이러한 변환은 비제한적 예로써 메탄올 중 [N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드와의 반응과 같은 반응 조건을 적용하여 수행할 수 있다. 저급 알킬 에스테르를 형성하는 기타 방법은 이용가능하고, 당업자에게 공지되어 있다.
벤즈이미다졸 도입을 위한 화학적 설명
화학식 7 의 화합물은, 화학식 5 의 화합물을 화학식 6 의 벤즈이미다졸로 염기성 조건하에서 처리하여 수득될 수 있다. 화학식 5 의 화합물의 첨가 전에 화학식 6 의 벤즈이미다졸 유도체를 처리하는데 강염기, 비제한적 예로써 소듐 하이드라이드를 사용할 수 있다. 이 반응은 비제한적으로, N-메틸피롤리딘과 같은 용매 중 및 0 ℃ 와 같은 온도에서 수행할 수 있다. 다른 반응 온도도 유용할 수 있다. 티아졸 5 및 벤즈이미다졸 6 의 커플링 반응도 N-메틸 피롤리딘 중 포타슘 카르보네이트와의 반응 또는 포타슘 카르보네이트 중 리튬 헥사메틸디실아지드와의 반응으로 수행할 수 있다.
벤즈이미다졸 형성을 위한 화학적 설명
하기 화학식 6 의 화합물은 MDL® Available Chemicals Directory 에 따라 시판되고, 본 발명에서 유용할 수 있다.
화학식 6 의 화합물은 통상적 시약 및 보고된 합성법으로 간단하게 제조될 수 있다. 화학식 6 의 화합물은 하기 도식에 따라 합성될 수 있다.
도식 2
치환 디니트로벤젠 (화학식 8) 은 아세트산 중 환원제, 예컨대 아연 금속의 존재하 디아닐린 (화학식 9) 으로 환원될 수 있다. 대안적으로 디-아닐린은, 촉매, 바람직하게 5 % 탄소 상 팔라듐 또는 백금 옥사이드의 존재하 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중 수소 기체를 사용하여 환원시켜 수득할 수 있다. 디-아닐린은 고리 형성 시약, 바람직하게 포름산과 반응시켜 화학식 6 의 화합물을 제조할 수 있다. 이 방법은 고리 형성 시약으로서 포름알데하이드를 사용하는 하기와 같은 화학적 문헌에 보고되어 있다: Synthesis of 2-arybenzothiazoles and imidazoles using scandium triflate as a catalyst for both a ring closing and an oxidation steps. Itoh, Takashi; Nagata, Kazuhiro; Ishikawa, Hiroyuki; Ohsawa, Akio. School of Pharmaceutical Sciences, Showa University, Tokyo, Japan. Heterocycles (2004), 63(12), 2769-2783. 대안적으로, 트리에틸포르메이트를 고리 형성 시약으로 사용하는 것이 하기 문헌에 보고되어 있다: An efficient procedure for the synthesis of benzimidazole derivatives using Yb(OTf)3 as catalyst under solvent-free conditions. Wang, Limin; Sheng, Jia; Tian, He; Qian, Changtao. Institute of Fine Chemicals, East China University of Science and Technology, Shanghai, Peop. Rep. China. Synthetic Communications (2004), 34(23), 4265-4272.
적절하게 치환된 화학식 6 의 화합물은 하기 반응 도식 3 에 따라 제조될 수 있다.
도식 3
이 방법에서, 3-하이드록시-4-메톡시-아닐린 (CAS 1687-53-2) 을 보호기, 바람직하게 비제한적으로 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 11 의 화합물을 생성시킬 수 있다. 화학식 11 의 화합물은 질산으로 처리하여 질산염화 시킨 후, 상기 정의와 같이 환원시킬 수 있다. 생성된 디-아닐린 생성물은 상기 고리 형성 시약, 바람직하게 포름산 또는 화학적으로 동등한 시약과 반응시킬 수 있다.
아릴 커플링 반응의 설명
화학식 8 의 화합물은 화학식 7 의 화합물로부터 팔라듐 촉매 조건 하에서, 치환된 붕소산 또는 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다.
도식 4
Modern Arene Chemistry 2002, 53-106 에 실린 A. Suzuki 가 리뷰한 "The Suzuki reaction with arylboron compounds in arene chemistry" 라는 논문에서 실린 이러한 방법의 조건은 많은 문헌에서 기재되었다. 이 반응을 수행할 때, Suzuki 반응에 통상적으로 사용되는 임의 조건에 사용될 수 있다.
일반적으로 이러한 반응은 통상의 임의 유기 용매 및 무기 약염기를 사용하는 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매의 존재하에서 수행된다. 이 중 바람직한 유기 용매는 극성 비프로톤성 용매이다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 임의의 통상적인 극성 비프로톤성 용매가 사용될 수 있다. 적합한 용매는 통상적이고, 특히 높은 끓는점을 가지는 용매, 예를 들어, 디메톡시에탄이다. 무기 약염기는 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 예컨대 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트일 수 있다.
이 공정에 사용되는 시판되는 보론산을 하기에 나열하였다.
MDL®Available Chemicals Database (ACD) 는 700 개 이상의 이용가능한 아릴 보론산이 시판됨을 알려준다. 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 일부 보론산을 하기 나열하였다.
보론산
3-클로로-페닐보론산
3-클로로-5-메틸페닐보론산
3-클로로-6-메톡시페닐보론산
3-클로로-4-플루오로페닐보론산
3-클로로-4-메틸페닐보론산
3-클로로-2-메틸페닐보론산
4-클로로-3-메틸페닐보론산
2,4-디-클로로페닐보론산
4-클로로-2-메틸페닐보론산
4-클로로-2-메톡실페닐보론산
4-클로로-2-에톡실페닐보론산
4-클로로-3-아미노페닐보론산
3-이소프로필페닐보론산
2,5-디클로로페닐보론산
티오펜-3-보론산
2-메틸페닐보론산
3-메틸페닐보론산
(2-하이드록시메틸페닐)보론산 탈수화물
(3-하이드록시메틸페닐)보론산 탈수화물
4-하이드록시페닐)보론산 탈수화물
2-메톡시페닐보론산
3-메톡시페닐보론산
2-트리플루오로메톡시페닐보론산
3-트리플루오로메톡시페닐보론산
6-플루오로-2-메톡시페닐보론산
2-플루오로-3-메톡시페닐보론산
5-플루오로-2-메톡시페닐보론산
3,4-디메톡시페닐보론산
2,5-디메톡시페닐보론산
5-벤조[1,3]디옥솔보론산
2,3,4-트리메톡시페닐보론산
1H-인돌-5-보론산
퀴놀린-8-보론산
꼭 ACD 에 나열되지 않았어도 다른 공급자가 시판하는 보론산도 이용가능하다.
3-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)피리딘 Atlantic Scientific Co., Inc., Jersey City, NJ, 791819-04-0
퀴놀린-2-보론산 LANCASTER 745784-12-7
3-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)피리딘 Atlantic Scientific Co., Inc., Jersey City, NJ, 652148-93-1
6-클로로피리딘-2-보론산 피나콜 에스테르 Interchim, Montlucon, France 652148-92-0
보론산, (2-메틸-4-피리미디닐)- Chemstep, Talence, France 647853-31-4
보론산, (3-메톡시-2-피리디닐)- Chemstep, Talence, France 500707-34-6
보론산, (6-메톡시-2-피리디닐)- Chemstep, Talence, France 372963-51-4
보론산, (6-메틸-2-피리디닐)- Chemstep, Talence, France 372963-50-3
보론산, (5-메틸-2-피리디닐)- Chemstep, Talence, France 372963-49-0
보론산, (4-메틸-2-피리디닐)- Chemstep, Talence, France 372963-48-9
보론산, 2-피리디닐- Chemstep, Talence, France 197958-29-5
화학식 8 의 화합물의 제조에 유용한 페닐 보론산 및 보론산 에스테르는 상기와 같이 시판될 수 있고, 또는 아래 제시한 것과 같은 유기 합성 분야에 공지된 반응으로 제조할 수 있다.
아릴 할라이드 (13) 를 유기금속성 시약, 예컨대 n-부틸 리튬으로 처리한 후, 붕소 트리이소프로폭사이드 또는 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란으로 처리하고, 그 후, 당업자에게 공지된 산성 워크업 작업을 하여 하기 도식 5 에 제시한 것과 같이 아릴 보론산 및 아릴 보론산 에스테르를 형성할 수 있다.
도식 5
에스테르 가수분해
화학식 8 의 화합물을, X 가 수소를 표시하는 화학식 9 의 화합물로 하기 도식 6 에 제시한 바와 같은 가수분해 조건으로 처리하여 가수분해할 수 있다.
도식 6
혼합 용매 중 염기성 조건하 반응을 수행할 수 있다. 적합한 시약의 예는 비제한적으로, 일정량의 물을 함유할 수 있는 테트라하이드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매 내에 용해된 소듐 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드를 포함한다. 바람직한 조건은 테트라하이드로푸란 또는 메탄올, 및 물의 용매 혼합물 중 소듐 하이드록사이드와의 반응이다. 반응은 다양한 온도에서 수행할 수 있으나, 실온에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
아미드 형성
도식 7
화학식 10 의 화합물은, 도식 7 에 따라 X 가 양성자인 구조 9 의 카르복실산과 구조 HNR6R7 의 아릴-하이드라지드를 커플링시켜 제조할 수 있고, 이는 당업자에게 공지된 방법 중 하나를 이용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 구조 9 또는 이의 적절한 유도체, 예컨대 활성화 에스테르의 카르복실산과 다양한 구조의 아민 또는 이의 대응 산부가염 (예, 염산염) 과의 또는 아릴-하이드라지드와의, 필요시 펩타이드 반응에 많이 그 예가 많이 공지된 커플링제의 존재하에서 반응을 수행할 수 있다. 반응은 간단하게 구조 9 의 카르복실산을 반응성 아민의 하이드로콜로라이드 또는 하이드라지드로, 적절한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 커플링제, 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하, 및 반응 속도를 증가시키는 물질, 예컨대 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸의 임의적 부가 존재하, 불활성 용매, 예컨대 염소화 탄화수소 (예, 디클로로메탄) 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논내에서 약 0 ℃ 내지 실온, 바람직하게 약 실온에서 반응시킬 수 있다. 대안적으로, 반응은 화학식 9 의 카르복실산을 활성화 에스테르 유도체, 예컨대 N-하이드록시숙신아미드 에스테르로 전환하여, 이어서 이를 아릴-히드라지드 또는 아민 또는 이의 대응 산부가염과 반응시켜 수행할 수 있다. 이 반응 순서는 화학식 9 의 카르복실산을 시약과, 염기, 바람직하게 디-이소프로필에틸 아민의 존재하 반응시켜 이의 동계열(cognate) 아실 할라이드, 바람직하게 아실 클로라이드를 형성하여 수행할 수 있다. 아실 클로라이드는 간단하게 구조 9 의 카르복실산과 염소화 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드, 바람직하게 옥살릴 클로라이드를, 건조 디클로로메탄 중에서, 약 0 ℃ 내지 약 실온에서 반응시켜 형성할 수 있다.
화학식 10 의 화합물은 시판되는 2-아릴-티아졸-5-카르복실산의 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르와 다수의 아민 또는 하이드라지드와 커플링시켜 제조될 수 있다. 5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르는 시판되는 2-아릴-티아졸-5-카르복실산 1 과 TSTU (에탄아미늄, N-[(디메틸아미노)[(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)옥시]메틸렌]-N-메틸-, 테트라플루오로보레이트) 을 반응시켜 제조된다. 반응은 간단하게 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 수행될 수 있다. 반응은 극성 용매, 예컨대 카르복실산의 용해도에 따라 디메틸포름아미드 및 디옥산의 혼합물 내에서 수행될 수 있다. 반응은 약 0 ℃ 내지 약 실온, 바람직하게 약 실온에서 수행될 수 있다. 이 반응은 단일 화합물의 합성 또는 자동화 평행 합성법을 사용하여 여러 화합물의 합성으로 수행될 수 있다.
화학식 10 의 화합물은 X 가 저급 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸인 구조 9 의 카르복실레이트 에스테르와 구조 HNR6R7 의 아민 또는 하이드라지드와 도식 7 에 따라 커플링되어 제조될 수 있고, 보통의 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어 필요시 염기성 촉매의 존재하 60 ℃ 와 같이 승온에서 물 또는 메탄올 또는 알킬과 같은 극성 용매 중, 구조 9 의 카르복실산 에스테르와 다양한 구조의 아민 또는 하이드라지드 또는 이의 대응 산부가염 (예, 염산염) 과의 반응과 같은 변환으로 수행할 수 있다. 에스테르에서 아미드로의 변환의 여러 예는 당업자에게 공지되어 있다.
도식 8
본 발명의 화합물의 대안적인 합성을 도식 8 에 나타내었다. 이 방법에 따르면, 화학식 14 의 아릴-메틸-케톤은 화학식 15 의 브로모-메틸 케톤으로 전환될 수 있다. 이 반응은 임의의 통상적인 수단으로 수행될 수 있고, 적절한 방법 또한 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 여러 방법은 "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc., N.Y. 1989, 페이지 370-371] 및 "Advanced Organic Chemistry" [J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, NY, 1985, 페이지 529-531] 에 기재되어 있다. 예를 들어, 반응은 간단하게 화학식 14 의 메틸 케톤을 적합한 불활성 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소 (예, 탄소 테트라클로라이드) 내, 반응을 용이하게하는 기타 제제, 예컨대 브론스테드 또는 루이스산 촉매 (예, 알루미늄 클로라이드 또는 아세트산)의 임의 존재하에서 브롬으로 처리하여 수행될 수 있다. 최적인 반응 온도는 촉매가 사용되는지의 여부에 달려있다. 알루미늄 클로라이드가 사용되는 경우, 반응은 간단하게 약 0 ℃ 에서 수행된다. 아세트산이 사용되는 경우 또는 촉매가 사용되지 않는 경우, 반응은 간단하게 약 실온 내지 약 80 ℃, 바람직하게 약 실온에서 수행된다. 대안적으로, 화학식 14 의 메틸 케톤은 적합한 비활성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 바람직하게 환류 온도에서 구리(II) 브로마이드로 처리하여 화학식 15 의 브로모메틸케톤으로 전환될 수 있다. 적합한 반응 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 R. A. Glennon 등 J. Med. Chem. 2004, 47, 6034-6041; C. Ma 등 J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1463-1472; B. A. Bakke 등 J. Org. Chem. 2005, 70, 4338-4345; 및 D. L. J. Clive 등 J. Org. Chem. 2003, 68, 9247-9254. 화학식 15 의 아릴-브로모메틸 케톤은 또한 간단하게 중합체-지지된 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드를 사용하여 대응 아릴 케톤으로부터 제조될 수 있다. 반응 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 J. Habermann 등 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1999, 2425-2427. 화학식 15 의 브로모메틸케톤을 제조하는 대안적인 방법이 존재한다는 것은 당업자들이 명확히 알고 있을 것이며, 이는 비제한적으로 다음을 포함한다: 아렌과 브로모아세틸 브로마이드 또는 브로모아세틸 클로라이드와의 Friedel-Crafts 반응; 2-브로모-1-하이드록시에틸-아렌의 산화; 디아조메틸 케톤과 HBr 의 반응; 아릴-리튬의 아세트산에서 유도되는 Weinreb 아미드로의 처리; 및 디브로모메틸 케톤의 환원.
화학식 15 의 아릴-브로모메틸 케톤은 티오우레아와 반응하여 화학식 16 의 2-아미노-티아졸을 제공한다. 반응은 간단하게 화학식 15 의 아릴-브로모메틸 케톤을 불활성 용매, 예컨대 알코올 (예를 들어 에탄올 또는 이소프로필 알코올) 또는 테트라하이드로푸란내, 환류 온도에서서 티오우레아로 처리하여 수행될 수 있다. 이러한 반응에 적합한 반응 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 J. B. Dickey 등 J. Org. Chem. 1959, 24, 187-196; E. B. Knott J. Chem. Soc. 1947, 1656-1659; R. L. McKee 및 J. D. Thayer J. Org. Chem. 1952, 17, 1494-1496; J. Breinholt 등 J. Heterocycl. Chem. 2001, 38, 569-578; M. Okhubo 등 Chem. Pharm. Bull. 1995; 43, 1497-1504; Y. Katsura 등 J. Med. Chem. 2000, 43, 3315-3321; 및 F. Sanchez-Viesca 등 Heterocycl. Commun. 2003, 9, 165-170.
화학식 16 의 2-아미노-티아졸은 할로겐화제, 예컨대 브롬, 또는 N-브로모숙신아미드로 처리하여 화학식 17 의 2-아미노-5-브로모-티아졸로 전환될 수 있다. 예를 들어 화학식 16 의 화합물은 불활성 용매, 예컨대 메탄올 내, 약 실온 내지 약 환류 온도, 간단하게 약 실온에서 N-브로모숙신아미드로 처리하여 수행될 수 있다.
할로겐화제로서 브롬이 사용되면, 편리한 용매에는 디옥산, 아세트산 및 메탄올이 포함되고, 반응은 약 70 ℃ 에서 수행될 수 있다. 이 할로겐화 반응의 반응 조건은 공지되어 있고, 상세한 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 K. J. Hodgetts 및 M. T. Kershaw Org. Lett. 2002, 4, 1363-1365; H. Yamamoto 등 Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1535-1545; J. C. Quada 등 Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 2303-2314; E. Ceulemans 등 Tetrahedron 1999, 55, 1977-1988; C. Bew 등 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1982, 945-948; L. Forlani 및 A. Medici J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1978, 1169-1171; H. Tripathy 및 G. N. Mahapatra J. Ind. Chem. Soc. 1975, 52, 766-767; 및 M. Bosco 등 J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1976, 398-402.
그 후 화학식 17 의 2-아미노-티아졸을 Sandmeyer-타입 반응을 이용하여 화학식 19 의 2,5-디브로모-티아졸로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 수성 용액내에서 소듐 나이트라이트를 사용하여, 또는 유기 용매내에서 이소아밀 나이트라이트 또는 tert-부틸 나이트라이트를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어 수성 용액내에서 반응이 수행되는 경우, 화학식 17 의 2-아미노-티아졸을 수성 광물산 (예컨대, 염산 또는 황산) 의 존재하에서 소듐 나이트라이트로 처리하여 단리되지 않은 중간체 디아조늄 염을 제공할 수 있다. 디아조늄 염은 약 10 ℃ 미만, 바람직하게 0 ℃ 미만에서 제조될 수 있다. 그 후, 중간체 디아조늄 염을 알칼리 금속 할라이드로 또는 더 간단하게 그 자리(in situ)에서 발생될 수 있는 구리 할라이드로 처리될 수 있다. 편리한 시약의 예에는 구리(I) 브로마이드; 구리(II) 설페이트/소듐 브로마이드; 및 포타슘 브로마이드가 포함된다. 이러한 변환을 위한 구체적인 반응 조건의 예는 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 P. Chen 등 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 6061-6066; R. Houssin 등 J. Med. Chem. 2002, 45, 533-536; A. Barton 등 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1982, 159-164; 및 T. R. Kelly 및 F. Lang J. Org. Chem. 1996, 61, 4623-4633. 유기 용매 내에서 반응을 수행하는 경우, 화학식 17 의 2-아미노-티아졸은 알킬 나이트라이트 (바람직하게 이소아밀 나이트라이트 또는 특히 tert-부틸 나이트라이트) 및 구리 브로마이드 염으로 처리될 수 있다. 반응은 용매로서 아세토니트릴을 사용하여 수행될 수 있고, 처음에는 실온에서 시작하고, 반응을 완료시키는데 필요하다면 약 65 ℃ 로 승온시켜 수행될 수 있다. 이러한 변환의 구체적인 반응 조건의 예는 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 D. E. Podhorez 등 US 6,096,898; R. N. Misra 등 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2973-2977; K. J. Hodgetts 및 M. T. Kershaw Org. Lett. 2002, 4, 1363-1365; 및 A. T. Ung 및 S. G. Pyne Tetrahedron: Asymm. 1998, 9, 1395-1407.
화학식 19 의 디브로모-티아졸은 간단하게 화학식 7 의 화합물의 제조와 유사한 반응을 이용하여 2-위치에서 브롬을 변위시켜 벤즈이미다졸 유도체 23 으로 전환시킬 수 있다.
대안적으로, 화학식 23 의 벤즈이미다졸은 화학식 17 의 아미노티아졸 유도체로부터 2-단계로 제조될 수 있다. 제 1 단계에서, 화학식 17 의 아미노-티아졸은 화학식 20 의 니트로-아닐린 유도체로 전환될 수 있다. 이 반응은 임의의 통상의 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 17 의 아미노-티아졸은 X 가 이탈기, 예컨대 불소 또는 염소인 화학식 41 의 니트로벤젠 유도체로, 불활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 또는 아세토니트릴 내 염기, 예컨대 포타슘 카르보네이트의 존재하, 약 80 ℃ 에서 처리할 수 있다. 이러한 반응에 적합한 조건의 예는 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 T. Obata 등 JP 06056808 Chemical Abstracts CAN 121:76161; J. Das 등 US 20040054186; 및 B. S. Jensen 등 US 6,380,180. 화학식 20 의 니트로벤젠 중간체는 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되어 있는 여러 공정 중 하나를 이용하여 화학식 23 의 벤즈이미다졸로 전환될 수 있다. 예를 들어, 반응은 여러 가능한 환원 공정 (예, 실온에서 불활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 주석(II) 클로라이드로 처리 또는 알코올성 용매, 예컨대 에탄올 중 귀금속 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재하 수소화) 중 하나를 이용하여 니트로기를 NH2 기로 전환시켜 수행될 수 있다. 그 후 생성된 페닐렌디아민 유도체는 메탄올 또는 에탄올 또는 2-메톡시에탄올 중 포름아미딘 아세테이트 또는 포름산으로 환류하 처리하여 벤즈이미다졸을 제공할 수 있다. 정확한 조건의 예는 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 N. J. Tom 등 WO 2004113322; B. M. O'Neill 등 J. Org. Chem. 2002, 67, 5869-5875; H. A. Burch 및 R. M. Herbst J. Heterocycl. Chem. 1966, 3, 198-201; 및 B. D. Palmer 등 J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382. 화학식 20 의 니트로벤젠 중간체의 화학식 23 의 벤즈이미다졸로의 전환은, "D. S. VanVliet 등 Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6741-6743" 에 기재된 바와 같이 화학식 20 의 화합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 포름산 및 주석(II) 클로라이드 디하이드레이트로 처리하여 한단계로 처리할 수 있다.
화학식 23 의 벤즈이미다졸은 본 발명의 화학식 1 의 화합물 (R2 는 아릴기, R1 은 헤테로사이클 (즉, 화학식 24 의 화합물)) 로, 화학식 R1-M (여기서 M 은 보론산, 보로네이트 에스테르, 트리메틸주석, 트리-n-부틸-주석 또는 ZnBr 임) 의 유기금속성 시약을 사용한 팔라듐-촉매된 커플링으로 Suzuki, Stille, 또는 Negishi 의 공지된 반응 조건하 전환될 수 있다. Suzuki 반응에 대한 추가적인 정보는 A. Suzuki 의 Modern Arene Chemistry, D. Astruc, Ed.; Wiley-VCH Verlag, Weinheim, 2002, 페이지 53-106 에서 찾을 수 있다. Stille 반응에 대한 추가적인 정보는 M. Kosugi 및 K. Fugami 의 Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; E.-I. Negishi, Ed.; John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, N. J, 2002, 페이지 263-283 에서 찾을 수 있다. 예를 들어 반응은 간단하게 화학식 23 의 화합물을 화학식 R1 의 화합물(여기서, M 은 B(OH)2 임)로, 간단하게 불활성 용매, 예컨대 극성 비프로톤성 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드) 또는 에테르 (예, 디옥산) 또는 물 중에서, 촉매량의 팔라듐(0) 복합물 (예, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)) 또는 환원되어 그 자리에서 팔라듐(0) 을 제공할 수 있는 화합물 (예를 들어, 팔라듐(II) 아세테이트 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드) 의 존재하, 촉매량의 포스핀 리간드, 예를 들어 트리-o-톨릴포스핀 또는 트리-tert-부틸포스핀의 임의적 부가 존재하, 또는 대안적으로 팔라듐(0)과 포스핀 리간드의 미리형성된 복합물, 예컨대 비스(트리-사이클로헥실포스핀)팔라듐의 존재하, 또한 무기 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 카르보네이트, 바이카르보네이트 또는 포스페이트 (예, 포타슘 포스페이트 또는 소듐 카르보네이트)의 존재하 약 실온 내지 약 100 ℃, 바람직하게 약 실온 내지 약 50 ℃ 에서 수행될 수 있다. 또한 이 반응에서 염기로서 알칼리 금속 하이드록사이드, 예컨대 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드를 사용하는 것이 가능하다. 대안적으로, 반응은 화학식 23 의 화합물과 화학식 R1-M 의 화합물 (여기서, M 은 SnMe3 또는 SnBu3) 을, 간단하게 불활성 용매, 예컨대 디옥산 중에서, 촉매량의 팔라듐(0) 복합물 (예, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)) 또는 환원되어 그 자리에서 팔라듐(0) 을 제공할 수 있는 화합물 (예를 들어, 팔라듐(II) 아세테이트 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드) 의 존재하, 촉매량의 포스핀 리간드, 예를 들어 트리-o-톨릴포스핀의 존재하, 약 100 ℃ 에서 반응시켜 수행할 수 있다. 또 다른 대안은 화학식 23 의 화합물을 화학식 R1-ZnBr 의 유기노아연 시약을, 촉매량의 팔라듐(0) 복합물 (예, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)) 또는 Cl2Pd(dppf)-CH2Cl2) 존재하, 약 65 ℃ 에서 반응시켜 수행할 수 있다. 적합한 반응 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 J. A. Miller 및 R. P Farrell Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6441-6444; 및 K. J. Hodgetts 및 M. T. Kershaw Org. Lett. 2002, 4, 1363-1365.
화학식 23 의 화합물은 본 발명의 화학식 1 의 화합물 (여기서 R1 은 COOH 를 나타냄 (즉 화학식 27 의 화합물)) 로, 리튬-할로겐 교환 이후 카르복실화를 통해 전환될 수 있다. 반응은 간단하게 화학식 23 의 화합물의 냉각된 용액을 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란내에서 부틸리튬으로 저온, 예를 들어 약 -78 ℃ 에서 처리하여 수행할 수 있다. 생성된 용액은 그 후 드라이 아이스에 붓거나, 또는 달리 이산화탄소 기체를 용액 사이에 버블링하여 화학식 1 의 화합물 (여기서 R1 은 COOH 임) 을 제공할 수 있다.
화학식 39 의 5-포르밀-티아졸을 합성하는 여러 방법은 당업자에게 명확할 것이다. 예를 들어, 화학식 39 의 화합물은 화학식 16 의 화합물로부터 3 단계로 제조될 수 있다. 제 1 반응은 화학식 20 의 화합물에서 기재한 것과 유사한 방식을 이용하여 화학식 16 의 화합물을 니트로-아닐린 유도체 18 로 전환하고, 상기 화학식 23 의 화합물의 제조 방법과 유사하게 화학식 18 을 화학식 21 의 화합물로 전환할 수 있다. 최종적으로 화학식 21 의 티아졸을 Vilesmeier-Haack 포르밀화 반응 조건으로 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 21 의 티아졸은 용매로서 N,N-디메틸포름아미드내에서 N,N-디메틸포름아미드 및 포스포러스 옥시클로라이드로부터 발생된 시약으로, 간단하게 약 실온에서 처리하여, 5-포르밀-티아졸을 제공할 수 있다. Vilsmeier 반응의 적합한 반응 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 H. Meier 및 R. Petermann Helv. Chim. Acta 2004, 87, 1109-1118; D. W. Gillon 등 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1983, 341-347; 및 C. Hahnemann 및 H. Hartmann Helv. Chim. Acta 2003, 86, 1949-1965. 화학식 39 의 화합물을 제조하는 다른 접근법은: (1) 화학식 23 의 브로모-티아졸의 팔라듐-촉매된 카르보닐화; (2) 21 로부터 유도한 5-리티오-티아졸을 강염기로 처리 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 카르보닐기를 유기리튬시약으로 전달하는 것을 알려진 유사 시약을 사용하여 23 으로부터 리튬-할로겐 교환; (3) 화학식 30 의 니트릴의 Raney 니켈 환원; 및 (4) 화학식 27 의 카르복실산의 화학식 54 의 Weinreb 아미드로의 전환 후, 이를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하는 것을 포함한다. 팔라듐-촉매된 카르보닐화 반응은 화학식 23 의 브로모-티아졸을, 팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드) 존재하, 환원제 예컨대 트리-부틸주석 하이드라이드 또는 포름산의 존재하, 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 또는 디메틸 포름아미드내 약 50~60 ℃ 에서, 일산화탄소 기체로 처리하여 수행할 수 있다. 적합한 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 V. P. Baillargeon 및 J. K. Stille J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 7175-7176; I. Carelli 등 Eur. J. Org. Chem. 1999, 1471-1473; A. Scoenberg 및 R. F. Heck J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 7761-7764; 및 I. Pri-Bar 및 O. Buchman J. Org. Chem. 1984, 49, 4009-4011. 대안은, 화학식 23 의 화합물을 n-부틸 리튬으로 저온 (예컨대, -78 ℃) 에서, 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 내에서 처리하여 리튬-할로겐 교환시키는 것이다. 생성된 음이온은 그 후 N-포르밀-모르폴린, N-포르밀-피페리딘, 또는 N,N-디메틸포름아미드로 처리하여 5-포르밀티아졸을 제공할 수 있다. 이 반응의 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 P. Stanetty 등 J. Org. Chem. 2005, 70, 567-574; P. J. Gilligan 등 Heterocycles 2003, 60, 1329-1337; L. N. Lucas 등 Eur. J. Org. Chem. 2003, 155-166; 및 I. C. Choo 등 J. Med. Chem. 2002, 45, 5005-5022. 화학식 30 의 니트릴은 Raney 니켈 존재하 수소화로 환원시킬 수 있다. 반응은 간단하게 니트릴을 Raney 니켈로 약 100 ℃ 의 수성 포름산 중 처리하여 수행할 수 있다. 조건들은 C. D. Selassie 등 J. Med. Chem. 1998, 41, 4261-4272; Y.-A.Kim Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2557-2560; 및 B. Cao 등 J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 520-521 를 참고한다. 환원 반응은 수소/Raney 니켈 대신에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 이 반응은 간단하게 니트릴을 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 약 0 ℃ 의 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄) 또는 방향족 탄화수소 (예, 톨루엔 또는 클로로벤젠) 중에서 처리하여 수행할 수 있다. 상세한 내용은 C. A. Dvorak 등 J. Med. Chem 2005, 48, 2229-2238; X.-Z. Wang 등 Synlett 2004, 469-472; 또는 T. Kline 등 Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 73-94 를 참고한다. 최종적으로 그러나 비제한적인 옵션으로, 산을 N,O-디메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드로, 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 커플링제, 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 존재하, 반응의 속도를 증가시킬 수 있는 물질, 예컨대 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸의 임의적 부가 존재하, 약 0 ℃ 내지 약 실온, 바람직하게 약 실온에서 불활성 용매, 예컨대 염소화 탄화수소 (예, 디클로로메탄) 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논 내에서 처리하여 화학식 27 의 카르복실산을 화학식 54 의 N-메톡시-N-메틸 아미드 (소위 Weinreb 아미드) 로 전환시킬 수 있다. 생성된 아미드는 약 0 ℃ 에서 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄 중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하여 알데하이드로 전환시킬 수 있다. 적합한 조건은 S. Nahm 및 S. M. Weinreb Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815-3818 및 J. J. Hale 등 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3495-3500 를 참고한다.
도식 8a
화학식 32 의 화합물 (여기서 Ra 는 수소임) 은 Arndt-Eistert 반응 (F. Arndt 및 B. Eister Ber. dtsch. Chem. Ges. 1935, 68, 200-208 참고) 으로 화학식 27 의 카르복실산으로부터 유도되는 산 클로라이드로부터 1 단계로 제조될 수 있다. 이 방법에 따르면, 카르복실산은 염소화제, 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 순수하게 또는 불활성 용매, 예컨대 벤젠 내에서 처리하여 산 클로라이드로 전환시킬 수 있고, 반응은 간단하게 약 실온에서 수행된다. Arndt-Eistert 합성의 제 2 단계에서, 산 클로라이드는 디아조메탄으로 처리하여, 디아조-케톤을 제공할 수 있고, 이는 수은(I) 옥사이드 및 은(I) 옥사이드로 처리하여 요구되는 화학식 32 의 카르복실산 (여기서 Ra 는 수소임) 을 제공할 수 있다. 화학식 32 의 산 (여기서 Ra 은 메틸임) 은 간단하게, 산의 에테르성 용액을 디아조메탄으로 처리하여 화학식 32 의 메틸 에스테르로 전환될 수 있다. Arndt-Eistert 반응에 적합한 조건은 예를 들어 하기에서 찾을 수 있다: A. Gaucher, 등 Tetrahedron Asymmetry 2005, 16, 857-864; T. Aoyama 등 Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3249-3255; 및 M. N. Samimi 등 Heterocycles 1976, 5, 73-75.
화학식 43 의 화합물은 임의의 통상적인 수단으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 이는 화학식 27 의 카르복실산으로부터 산을 아미노구아니딘 설페이트로 처리한 후, 혼합물을 약 210 ℃ 로 가열하여 화학식 43 의 트리아졸을 제공할 수 있다. 이 반응의 조건은 C. A. Lipinski J. Med. Chem. 1983, 26, 1-6 에서 찾을 수 있다.
화학식 31 의 아미드는, 상기 화학식 10 의 화합물의 제조에 기재한 바와 같은 일반적인 반응의 특별한 경우로서, 간단하게 화학식 27 의 카르복실산으로부터 제조할 수 있다. 이 경우, R6 및 R7 은 모두 수소이다.
화학식 30 의 니트릴은 화학식 31 의 아미드로부터 탈수 반응으로, 또는 화학식 23 의 화합물로부터 시안화 반응으로 제조될 수 있다. 탈수 반응은 이 분야에 공지된 다양한 조건하에서 수행할 수 있다. 예를 들어, 아미드는 디클로로메탄 중 옥살릴 클로라이드 및 디메틸설폭사이드의 혼합물로 저온 (예, -78 ℃) 에서 처리한 후, 트리에틸아민을 첨가할 수 있다. 기타 탈수 반응 조건은 다음을 포함한다: 실온의 디클로로메탄 중 피발로일 클로라이드 및 피리딘으로 처리; 약 40 ℃ 의 디클로로메탄 중 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 및 디이소프로필에틸아민으로 처리. 반응 조건은 다음에서 찾을 수 있다: C. M. Pedersen 및 M. Bols Tetrahedron 2005, 61, 115-122; N. Nakajima 등 Tetrahedron 2002, 58, 3561-3578; A. Narsaiah 등 Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1271-1274; R. Delaby 등 Bull. Soc. Chim. France 1958; 409-414; D. S. Bose 등 Synthesis 2001, 373-375; 및 R. Kusurkar 등 Indian J. Chem. Sect. B. 2003, 42, 3148-3151. 추가적인 예로써, 시안화 반응은 화학식 23 을 마이크로웨이브 조사하에서 N,N-디메틸포름아미드 중 촉매성 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 의 존재하 아연 시아나이드로 처리하여 수행할 수 있다. 이 반응의 조건은 M. Alterman 등 J. Org. Chem. 2000, 65, 7984-7989 을 참고한다. 유사한 팔라듐-촉매된 시안화 반응은 마이크로웨이브 조사없이 수행할 수 있다. 예를 들어 조건은 R. Chidambaram Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1441-1444; P. E. Maligres 등 Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8193-8196; D. M. Tschaen 등 J. Org. Chem. 1995, 60, 4324-4330; 및 M.-J. Wu 등 Tetrahedron 1999, 55, 13193-13200 을 참고한다.
화학식 30 의 니트릴은 간단하게 화학식 34 의 이미데이트 (여기서 Ra 은 저급 알킬임) 로, 유기 합성 분야에 Pimmer 반응으로 공지된 반응을 이용하여 전환될 수 있다. 반응은 화학식 30 의 니트릴과 화학식 RaOH 의 저급 알코올의 혼합물을 약 실온에서 건조 수소 클로라이드로 처리하여 수행할 수 있다. 이 반응에 적합한 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 J. B. Chaires 등 J. Med. Chem. 2004, 47, 5729-5742; J. D. Williams 등 J. Med. Chem. 2004, 47, 5766-5772; 및 M. Acemoglyu 등 Tetrahedron 2004, 60, 11571-11586.
화학식 34 의 이미데이트는 간단하게 화학식 38 의 아미딘을 암모니아로 처리하여 전환시킬 수 있다. 반응은 알코올성 용매 (예, 에탄올) 중 약 실온에서 수행할 수 있다. 이 반응에 적합한 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 J. B. Chaires 등 J. Med. Chem. 2004, 47, 5729-5742; S. Komoriya 등 Tetrahedron 2004, 12, 2099-2114; 및 A. Nicolaides 등 J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2628-2636.
화학식 34 의 이미데이트는 메탄올 중 환류에서 아세트산 히드라지드로 처리하여 화학식 44 의 5-메틸-1,2,4-트리아졸을 제공할 수 있다. 이 반응의 조건은 문헌 C. A. Lipinski 등 J. Med. Chem. 1985, 28, 1628-1636 에서 찾을 수 있다. 화학식 44 의 화합물은 화학식 27 의 산으로부터 출발하여 제조할 수 있다. 이 공정 후, 산은 환류시키면서 테트라하이드로푸란 중 디이미다졸과 반응시켜 활성화시킬 수 있고, 생성된 아실 이미다졸리드 중간체는 아세트산 아미드라존으로 다시 환류하 테트라하이드로푸란 중에서 처리할 수 있다. 이 반응의 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 P. H. Olesen 등 J. Med. Chem. 2003, 46, 3333-3341.
화학식 30 의 니트릴은, 약 50 ℃ 의 에탄올 또는 메탄올 중 염기 (예컨대, 트리에틸아민) 의 존재하, 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 화학식 35 의 하이드록시아미딘으로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 포타슘 tert-부톡사이드가 염기로 사용될 수 있고, 이 경우, 무수 DMSO 가 편리한 용매이고, 반응은 실온에서 수행될 수 있다. 이 반응에 적합한 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 P. S. Anderlu 등 J. Med. Chem. 2005, 48, 3110-3113; J. H. Ansede 등 J. Med. Chem. 2004, 47, 4335-4338; 및 M. A. Ismail 등 J. Med. Chem. 2003, 46, 4761-4769.
본 발명의 화학식 1 의 화합물 (여기서 R1 은 임의 치환 옥사디아졸 고리임) 은 출판물 "B. S. Orlek 등 J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735" 에 다수 요약된, 유기 화학 분야에 공지된 반응으로 제조할 수 있다. 예를 들어 본 발명의 화학식 1 의 화합물 (여기서 R1 은 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일임) 의 제조는 화학식 31 의 화합물은 약 120 ℃ 에서 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈로 처리하고, 생성된 아실아미딘을 약 90 ℃ 의 디옥산 및 아세트산의 혼합물 중 하이드록실아민과 반응시켜 요구되는 생성물을 제공할 수 있다. 본 발명의 경우 화학식 1 의 화합물 (여기서 R1 은 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일임) 은, 화학식 35 의 하이드록시아미딘은 약 120 ℃ 에서 무수 아세트산으로 처리하여, 요구되는 옥사디아졸을 제공할 수 있다. 본 발명의 경우 화학식 1 의 화합물 (여기서 R1 은 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일임) 은, 화학식 48 의 히드라지드를 약 120 ℃ 에서 트리에틸 오르토아세테이트로 처리하여 요구되는 옥사디아졸을 제공할 수 있다. 화학식 48 의 히드라지드는 에테르 중 화학식 27 의 산의 용액을 디아조메탄으로 처리하여 메틸 에스테르를 제공한 후, 이 에스테르를 에탄올 중 환류에서 히드라진 하이드레이트로 처리하여 제조된다.
본 발명의 화학식 49 의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 35 의 하이드록시아미딘을 포스포젠-동등물로 처리하여, 요구되는 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온을 제공한다. 적합한 포스포젠 동등물의 여러 예가 당해 분야에 공지되어 있고, 이는 다음을 포함한다: 디에틸 카르보네이트 (여기서 반응은 소듐 하이드록사이드 존재하 에탄올 중 환류에서 하이드록시아미딘을 시약으로 처리하여 수행함); 1,1'-카르보닐-디이미다졸 (여기서 반응은 염기 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔의 존재하 디옥산 중 환류에서 하이드록시아미딘을 시약으로 처리하여 수행함); 메틸 클로로포르메이트 또는 에틸 클로로포르메이트 (여기서 반응은 아세톤 중 포타슘 카르보네이트의 존재하 또는 피리딘 중 약 125 ℃ 로 가열하면서 하이드록시아미딘을 시약으로 처리하여 수해함). 적합한 조건의 예는 하기 문헌에서 찾을 수 있다: S. Kitamura 등 J. Med. Chem. 2001, 44, 2438-2450; M. H. Gezginci 등 J. Med. Chem. 2001, 44, 1560-1563; 및 G. D. Diana 등 J. Med. Chem. 1994, 37, 2421-2436.
본 발명의 화학식 50 의 화합물은 화학식 23 의 화합물로부터 2 단계로 제조될 수 있다. 제 1 단계는 Sonogashira 반응으로 공지된 팔라듐-촉매된 커플링 반응시켜 화학식 28 의 아세틸렌 (여기서 Ra 는 C(=O)OCH3 임) 을 제공하는 것을 포함한다. 이 방법에 따르면 화학식 23 의 화합물은 팔라듐(0) 촉매 (또는 팔라듐(0) 의 전구체), 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 아세테이트 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 존재하, 촉매량의 포스핀 리간드, 예를 들어 트리-o-톨릴포스핀의 존재하, 유기 염기 (예, 트리에틸아민 또는 디에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 또는 무기 염기 (예를 들어, 알칼리 금속 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 예컨대 소듐 카르보네이트) 의 존재하, 또한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중 촉매량의 구리 요오다이드의 존재하, 약 실온 내지 약 50 ℃ 에서 프로파길산 메틸 에스테르로 처리할 수 있다. 적합한 조건의 예는 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 R. P. Hsung 등 Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4525-4528; K.-L. Yu 등 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2859-2864; T. Eckert 및 J. Ipaktschi Synth. Commun. 1998, 28, 327-336; 및 M. de Kort 등 Eur. J. Org. Chem. 2000, 3085-3092. 생성된 화학식 28 의 중간체 (여기서 Ra 은 C(=O)OCH3) 은 그 후 염기 (예컨대, 소듐 하이드록사이드) 존재하, 용매, 예컨대 에탄올/테트라하이드로푸란 중 약 실온에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 본 발명의 화학식 50 의 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 조건의 예는 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 C. Liljebris 등 J. Med. Chem 2002, 45, 1785-1798; I. Iwai 및 N. Nakamura Chem. Pharm. Bull. 1966, 14, 1277-1286; 및 R. G. Micetich 및 C. G. Chin Can. J. Chem. 1970, 48, 1371-1376.
본 발명의 화학식 51 의 화합물은 화학식 23 의 할로-티아졸로부터 2 단계로 제조될 수 있다. 제 1 단계는 상기 반응과 유사한 Sonogashira 반응으로 공지된 팔라듐-촉매된 커플링 반응을 포함한다. 이 방법에 따르면, 화학식 23 의 화합물은 하나의 보호기 (바람직하게 2-하이드록시-프로필 또는 트리메틸실릴기, 가장 바람직하게 트리메틸실릴기) 를 가지는 아세틸렌 유도체로, 팔라듐(0) 촉매 (또는 팔라듐(0) 의 전구체, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 아세테이트 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드)의 존재하, 촉매량의 포스핀 리간드, 예를 들어 트리-o-톨릴포스핀의 존재하, 유기 (예, 트리에틸아민 또는 디에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 또는 무기 염기 (예를 들어, 알칼리 금속 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 예컨대 소듐 카르보네이트) 의 존재하, 또한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 디에틸아민 중 촉매량의 구리 요오다이드의 존재하에서, 약 실온 내지 약 50 ℃ 에서 처리할 수 있다. 적합한 조건의 예는 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 S. Takahashi 등 합성 1980, 627-630; T. Nussbaumer 및 R. Neidlein Heterocycles 2000, 52, 349-364; M. S. Khan 등 J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2002, 2441-2448; 및 T. H. M. Jonckers 등 J. Med. Chem. 2002, 45, 3497-3508. 아세틸렌 보호기는 제거되어 화학식 28 의 중간체 (여기서 Ra 는 수소임) 를 제공할 수 있다. 보호기가 트리메틸실릴인 경우, 이는 간단하게 보호된 아세틸렌을 메탄올 중 포타슘 카르보네이트로 실온에서 처리하여 수행될 수 있다. 보호기가 2-하이드록시-프로필인 경우, 탈보호화는 중간체를 톨루엔 중 환류시키면서 소듐 하이드라이드로 처리하여 수행할 수 있다. 생성된 화학식 28 의 화합물 (Ra 는 수소임) 은 구리 촉매 존재 또는 부재하 트리메틸실릴-아지드로 처리할 수 있다. 비촉매성 방법에서, 반응은 약 170 ℃ 에서 용매의 부재하에서 수행할 수 있다. 촉매성 방법에서, 반응은 약 100 ℃ 에서 N,N-디메틸포름아미드 및 메탄올의 혼합물 중 구리 촉매 (예컨대, 구리(II) 브로마이드, 구리 분말, 또는 바람직하게 구리(I) 요오다이드) 존재하 수행될 수 있다. 적합한 조건의 예는 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 T. Jin 등 Eur. J. Org. Chem 2004, 3789-3791; 및 T. Balle 등 J. Med. Chem. 2003, 46, 265-285.
본 발명의 화학식 52 의 화합물은 화학식 39 의 알데하이드로부터 A. M. van Leusen 등 (J. Org. Chem. 1981, 46, 2069-2072) 의 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 39 의 5-포르밀-티아졸은 그 후, 실온에서 물 및 디클로로메탄의 2-상 혼합물 중의 상-전이 촉매 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 존재하 N-(토실메틸)-N'-(트리페닐메틸)-카르보디이미드로 van Leusen's 조건을 이용하여 처리하면 트리틸-보호된 옥사졸이 제공된다. 보호기는 간단하게 약 50 ℃ 에서 메탄올 중 농축 염산으로 처리하여 제거함으로써 본 발명의 화학식 52 의 화합물이 제공된다.
화학식 53 의 화합물은 화학식 27 의 카르복실산으로부터 2 단계로 제조될 수 있다. 제 1 단계에서, 카르복실산은 프로파길 아미드로 전환될 수 있다. 반응 조건의 다수는 당업자에게 공지되어 있으며, 그 중 많은 것이 상기 상황에 사용될 수 있다. 예를 들어, 변환은 화학식 27 의 카르복실산을 커플링제 존재하 프로파길 아민과 반응시켜 수행될 수 있고, 이의 많은 예는 그자체로 펩타이드 화학에 공지되어 있다. 반응은 간단하게 화학식 27 의 카르복실산을 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 커플링제, 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 존재하, 반응 속도를 증가시키는 물질, 예컨대 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸의 임의적 부가 존재하, 불활성 용매, 예컨대 염소화 탄화수소 (예, 디클로로메탄) 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논 중에서, 약 0 ℃ 내지 약 실온, 바람직하게 약 실온에서 프로파길 아민으로 처리하여 수행될 수 있다. 그 후, 생성된 아미드는 A. S. K. Hashmi 등 (Org. Lett. 2004, 6, 4391-4394) 의 공정을 이용하여 옥사졸로 전환될 수 있다. 반응은 간단하게 디클로로메탄 중 금(III) 클로라이드로 프로파길 아미드를 처리하여 본 발명의 화학식 53 의 화합물을 제공할 수 있다. 동일한 화합물에 대한 대안적인 접근법은 화학식 31 의 카르복스아미드에서 출발한다. 이 재료는 톨루엔 중 클로로아세톤과 조합될 수 있고, 그 후 혼합물을 약 110 ℃ 로 가열하여 동일한 생성물을 제공한다. 이 반응의 조건은 A. Hassner 및 B. Fischer Tetrahedron 1989, 45, 6249-6262 에서 찾을 수 있다.
화학식 26 의 케톤은 간단하게 화학식 54 의 Weinreb 아미드로부터 약 0 ℃ 불활성 용매, 예컨대 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중 메틸-리튬 또는 메틸-마그네슘 브로마이드로 처리하여 제조될 수 있다. 이 반응의 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 E. Verner 등 J. Med. Chem. 2001, 44, 2753-2771; L. B. Schenkel 및 J. A. Ellman Org. Lett. 2003, 5, 545-548; 및 S. Nahm 및 S. M. Weinreb Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815-3818.
본 발명의 화학식 55 의 화합물은 화학식 26 의 케톤으로부터 3 단계로 제조될 수 있다. 케톤을 적합한 용매, 예컨대 탄화수소 (예, 헵탄) 중 환류시키면서 사이클로헥실아민으로 처리하고, 딘-스탁 트랩에서 물을 제거하여 이민을 제공할 수 있다. 이민을 그 후 저온 (예를 들어, -10 ℃~약 0 ℃) 에서 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 탈양자화시킨 후, 생성된 음이온을 에틸 아세테이트로 처리하여, 미정제 케토-엔아민을 제공한다. 케토-엔아민을 용매, 예컨대 물 또는 메탄올 중에서 하이드록실아민과 반응시켜 요구되는 이족사졸을 제공한다. 이러한 반응의 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 W. H. Bunnelle 등 합성 1997, 439-442.
본 발명의 화학식 56 의 화합물은 화학식 27 의 카르복실산으로부터 3 단계로 제조될 수 있다. 제 1 단계에서, 상기한 바와 같이 산은 디아조메탄으로 처리하여 메틸 에스테르로 전환될 수 있다. 제 2 단계에서, 에스테르는 강염기, 예컨대 소듐 하이드라이드 존재하, 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중 환류시키면서, 아세토니트릴로 처리하여 아실 아세토니트릴을 제공한다. 최종적으로 이 중간체를 염기, 예컨대 소듐 아세테이트 존재하, 용매, 예컨대 알코올 (예, 에탄올) 중 환류시키면서 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 5-아미노-이족사졸을 제공한다. 이러한 반응의 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 K. W. Burow US 4,322,429.
본 발명의 화학식 57 의 화합물은 화학식 38 의 아미딘으로부터 2 단계로 제조할 수 있다. 아미딘은 첫번째로 0~5 ℃ 물 중에서 소듐 하이포브로마이트로 처리하여 N-브로모-아미딘을 제공하고, 그 후 에탄올을 환류시키면서 포타슘 티오시아네이트로 처리하여 5-아미노-1,2,4-티아디아졸을 제공할 수 있다. 이 반응을 위한 반응 조건은 J. Goerdeler 등 Chemische Ber. 1960, 93, 397-405 에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화학식 58 의 화합물은 화학식 32 의 메틸 에스테르 (예, Ra 는 메틸임) 로부터 2 단계로 제조될 수 있다. 이 방법에 따르면, 화학식 32 의 화합물 (여기서 Ra 는 메틸임) 은 에틸 포르메이트에 용해시킨 후, 소듐 하이드라이드로 처리할 수 있다. 생성된 디카르보닐 화합물은 메탄올/물에 용해시킬 수 있고, 이를 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하고, 환류에서 가열하여 5(2H)-이족사졸론을 제공할 수 있다.
본 발명의 화학식 59 의 화합물은 화학식 30 의 니트릴로부터 1 단계로 제조될 수 있다. 이 방법에 따르면, 화학식 30 의 화합물은 약 100 ℃ 에서 방향족 용매 (예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 니트로벤젠 등) 중 소듐 아지드 및 아민 염 (예, 트리에틸아민 하이드로클로라이드, 디에틸아민 하이드로클로라이드, 이소프로일아민 하이드로클로라이드 등) 로 처리하여, 테트라졸 생성물을 제공할 수 있다. 이 반응에 적합한 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 K. Koguro 등 합성 1998, 910-914; M. B. Young 등 J. Med. Chem. 2004, 47, 2995-3008; 및 A. Zhang 등 J. Med. Chem. 2004, 47, 165-174. 이 반응은 또한 마이크로웨이브를 조사하면서 수행할 수 있다 (M. Alterman 등 J. Org. Chem. 2000, 65, 7984-7989 참고). 대안적으로, 반응은 소듐 아지드 대신 트리메틸실릴 아지드를 사용하여 수행될 수 있다. 이 경우에서, 반응은 용매의 부재하지만 촉매량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재하 수행될 수 있다. 반응은 간단하게 약 85 ℃ 에서 수행될 수 있다. 이 반응에 적합한 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 D. Amantini 등 J. Org. Chem 2004, 69, 2896-2898; A. B. Pinkerton 등 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5329-5332; 및 M. J. Schulz 등 Org. Lett. 2004, 6, 3265-3268.
도식 12
화학식 24 의 화합물의 합성에 대한 대안적인 접근법은 도식 12 에 나타내었다. 이 접근법에 따르면, 화학식 60 의 메틸-치환 헤테로사이클을 아실화하여 화학식 61 의 케톤을 제공할 수 있다. 이 반응은 임의의 통상적 수단을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어 화학식 60 의 화합물은 간단하게 염기, 예컨대 소듐 아미드 또는 포타슘 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드로 처리될 수 있다. 소듐 아미드 또는 포타슘 아미드가 사용될 때, 염기는 암모니아 중에서 간단하게 통상적 방법으로 제조된 후, 에테르를 사용하여 아미노를 용매로서 교체할 수 있다. 리튬 디이소프로필아미드를 염기로서 사용하는 경우, 편리한 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일단 형성되면, 단리 없이, 메틸-치환 헤테로사이클로부터 형성된 염기는 아실화제, 예컨대 화학식 ArC(=O)ORl 의 에스테르 (여기서 Rl 은 저급 알킬기, 바람직하게 메틸), 또는 대안적으로 화학식 ArC(=O)OC(=O)Ar 의 산 무수물로 처리할 수 있다. 이 반응은 약 실온 내지 약 40 ℃ 에서 수행된다. 이 반응에 적합한 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 D. R. Howton 및 D. R. V. Golding J. Org. Chem. 1950, 15, 1-7; A. Ohsawa 등 Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 3633-3640; Jahangir 등 Can. J. Chem. 1990, 68, 587-591; 및 F. Gellibert 등 J. Med. Chem. 2004, 47, 4494-4506. 대안적으로, 화학식 60 의 화합물은 에탄올 중 환류에서 에틸 벤조에이트 및 포타슘 에톡사이드로 처리하여 화학식 61 의 화합물을 제공할 수 있다. 이 반응에 적합한 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 A. Dornow 및 K. Bruncken Chem. Ber. 1950, 83, 189-193. 다른 대안으로서, 화학식 60 의 화합물은 디메톡시에탄 중 환류시키면서 메틸 벤조에이트 및 소듐 하이드라이드로 처리하여 화학식 61 의 화합물을 제공할 수 있다. 이 반응에 적합한 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 J. F. Wolfe 등 J. Org. Chem. 1974, 39, 2006-2010.
화학식 61 의 케톤은 간단하게 당해 분야에 공지된 여러 브롬화 반응 중 하나를 이용하여 화학식 62 의 브로모-케톤으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 51 의 화합물은 실온 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드로 처리할 수 있다. 적합한 조건의 예는 예를 들어, F. Gellibert 등 J. Med. Chem. 2004, 47, 4494-4506 에서 찾을 수 있다. 또는 불활성 용매 중 촉매, 예컨대 브롬산 또는 알루미늄 클로라이드의 임의적 부가 존재하 브롬으로 처리할 수 있다. 알루미늄 클로라이드가 존재하는 경우, 에테르가 편리한 용매일 수 있고; 달리 아세트산이 편리한 용매일 수 있다. 반응은 간단하게 실온에서 수행된다. 적합한 조건의 예는 예를 들어, K. C. Rupert 등 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 347-350; B. Eister 및 E. Endres Liebigs Ann. Chem. 1970, 734, 56-69; J. M. Smith, Jr. 등 J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3997-4000 에서 찾을 수 있다.
화학식 62 의 브로모-케톤은 본 발명의 화학식 24 의 화합물로 상기한 반응과 유사한 반응을 이용하여 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 62 의 브로모-케톤은 화학식 63 의 티아졸로, 화학식 16 의 화합물의 제조에서 설명한 것과 유사한 반응을 이용하여 전환시킬 수 있다. 화학식 63 의 티아졸은 화학식 64 의 브로모-티아졸로, 상기 화학식 19 의 화합물의 제조에서 설명한 것과 유사한 반응을 이용하여 전환시킬 수 있고, 생성된 화학식 64 의 브로모-티아졸은 요구되는 화학식 24 의 티아졸로, 화학식 19 의 브로모-티아졸로부터 화학식 23 의 화합물을 제조하는 상기 방법과 유사한 방법으로 전환시킬 수 있다. 대안적으로 화학식 63 의 티아졸은 화학식 65 의 아닐린 유도체로, 화학식 20 의 화합물의 제조에서 설명한 것와 유사한 반응으로 전환시키고, 화학식 65 의 화합물을 화학식 24 의 티아졸로, 화학식 20 의 아닐린 유도체로부터 화학식 23 의 화합물을 제조하는 것과 유사한 반응으로 전환시킬 수 있다.
화학식 71 의 카르복실산은 간단하게 화학식 32 의 에스테르로부터 가수분해하여 제조할 수 있다. 이 반응은 당업계에 공지이며, 이를 수행하기 위해서 여러 조건 중에 선택을 할 수 있다. 예를 들어 화학식 32 의 에스테르는 수성 용액, 또는 바람직하게 물 및 테트라하이드로푸란의 혼합물 중에서 알칼리 금속 하이드록사이드, 예컨대 소듐 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드로 처리할 수 있다. 이 반응은 약 0 ℃ 내지 환류 온도에서, 간단하게 약 실온에서 수행할 수 있다.
화학식 72 의 아미드는 간단하게 화학식 71 의 카르복실산으로부터 화학 분야, 특히 펩타이드 화학 분야에 공지된 커플링 시약의 존재하 암모니아 또는 암모니아의 산 부가염, 예컨대 암모늄 클로라이드로 처리하여 제조될 수 있다. 예를 들어 화학식 71 의 카르복실산은 커플링제, 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 존재하, 불활성 용매, 예컨대 염소화 탄화수소 (예, 디클로로메탄) 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논 중 반응 속도를 증가시키는 물질, 예컨대 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸의 임의적 부가 존재하, 약 0 ℃ 내지 약 실온, 바람직하게 약 실온에서 암모니아 또는 암모늄 클로라이드로 처리할 수 있다.
화학식 73 의 하이드록사민산 유도체 (Ra 은 수소 또는 저급-알킬임) 는 간단하게 화학식 27 의 카르복실산으로부터 제조할 수 있다. 카르콕실산은 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 존재하, 커플링제, 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 존재하, 및 불활성 용매, 예컨대 염소화 탄화수소 (예, 디클로로메탄) 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논 중 반응 속도를 증가시키는 물질, 예컨대 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸의 임의적 부가 존재하, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (Ra 가 수소인 화학식 73 의 화합물을 제조하기 위함) 또는 저급-알콕시-아민 하이드로클로라이드 (Ra 가 저급-알킬인 화학식 73 의 화합물을 제조하기 위함) 로 처리할 수 있다.
화학식 74 의 시아노-아미드 유도체는 간단하게 화학식 27 의 카르복실산으로부터 2 단계로 제조될 수 있다. 제 1 단계에서, 화학식 27 의 카르복실산은 활성화 유도체, 예컨대 산 클로라이드, 또는 무수물, 또는 산 플루오라이드로 전환될 수 있다. 이는, 불활성 용매, 예컨대 방향족 탄화수소 (예, 벤젠) 또는 디클로로메탄 존재하, 카르복실산을 산 클로라이드로 전환시키는데 주로 사용되는 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 화학식 27 의 화합물을 반응시켜 수행될 수 있다. 티오닐 클로라이드가 사용되는 경우, 이 반응은 약 80 ℃ 에서 수행될 수 있다. 옥살릴 클로라이드가 사용되는 경우, 반응은 간단하게 약 실온에서 수행될 수 있다. 그 후, 산 클로라이드 (또는 기타 활성화산 유도체) 를 수성 용액 중 염기, 예컨대 소듐 하이드록사이드 존재하 시안아미드로 처리할 수 있다. 이 반응에 적합한 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 C. T. Supuran 등 J. Enz. Inhib. 1999, 14, 289-306; 및 J. Dannheim 등 EP 601416.
화학식 76 의 트리플루오로에틸 알코올은 화학식 23 의 브로모-티아졸로부터 제조될 수 있다. 이 방법에 따르면, 화학식 23 의 브로모-티아졸은 실온에서 테트라하이드로푸란 중 부틸-리튬과 반응시켜 대응 유기리튬 시약으로 전환시킨 후, 에틸 트리플루오로아세테이트로 처리하여 트리플루오로메틸 케톤을 제공할 수 있다. 이 케톤은 실온에서 메탄올 중 소듐 보로하이드라이드로 처리하여 환원시켜 화학식 76 의 트리플루오로에틸 알코올을 제공할 수 있다. 당업자는 케톤을 환원시키는데 사용할 수 있는 대안적인 시약을 명확히 알 것이며, 이는 비제한적으로 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 Red-Al 를 포함한다. 이 변환에 적합한 조건은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 예를 들어 A. Gossauer 등 J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1772-1780. 대안적으로, 화학식 76 의 트리플루오로에틸 알코올은, 약 실온에서 불활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 트리플루오로메틸화제, 예컨대 트리메틸(트리플루오로메틸)실란으로 처리하여 간단하게 화학식 39 의 티아졸-카르복스알데하이드로부터 제조될 수 있다. 이 반응에 적합한 조건은 G. K. Surya Prakash 등 J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393 에서 찾을 수 있다.
벤즈이미다졸 유사체의 단일-치환 이성질체의 제조
이 방법에서, 일반적 구조 88 및 89 의 에스테르 화합물은 각각 도식 14 에 따라 합성될 수 있다. 이 방법에서, 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-R2-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 또는 기타 에스테르 및 2-(6-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-R2-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 또는 기타 에스테르의 이성질체 혼합물은 재결정화 또는 크로마토그래피 수단, 예컨대 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 분리시킬 수 있다. 생성물인 분리된 이성질체는 탈-메틸화제, 예컨대 붕소 트리브로마이드로 처리한 후, 알킬화제 Ra-X (여기서 X 는 이탈기임) 으로 처리한다. 그 후, 에스테르 유도체를 비누화하여 예를 들어 상기한 바와 같은 아미드로 추가로 유도체화할 수도 있다.
도식 14
벤즈이미다졸 유사체의 5-,6-디-치환 이성질체의 제조 설명
이 방법에서, 일반적 구조 95 의 에스테르 화합물을 도식 15 에 따라 합성할 수 있다. 이 방법에서, 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 또는 기타 에스테르를 탈-메틸화제, 예컨대 붕소 트리브로마이드로 처리한 후, 이어서 피발로일 클로라이드 또는 유사한 피발로일 시약으로 처리하여 피발로에이트 에스테르 92 를 형성할 수 있다. 그 후 화합물 92 을 알킬화제 Ra-X (여기서, X 는 이탈기임) 로 처리하여 화합물 93 을 발생시킬 수 있다. 화합물 93 을 에스테르 분해 조건으로, 예컨대 에탄올 중 소듐 에톡사이드로 처리하여 화합물 94 를 발생시킬 수 있다. 그 후 화합물 94 를 알킬화 조건하에서 Rb 을 도입시키기 위해 처리하여 화합물 95 를 제공할 수 있다. 그 후, 에스테르 유도체를 비누화하여 예를 들어 상기 정의와 같은 아미드로 추가로 유도체화 될 수도 있는 산을 수득할 수 있다.
도식 15
하기 실시예는 본 발명을 더 자세히 설명하기 위함이다. 이는 그러나 본 발명의 범위를 절대로 제한하는 것이 아니다.
실험 프로토콜 및 실시예 :
생화학적 평가 어세이 : 재료 및 방법
완전한 길이의 활성 GST-Plk1 을 Sf9 곤충 세포로부터 정제하고, 완전한 길이의 GST-p53 를 E. coli 에서 정제하였다. 안티-포스포 p53 항체를 Cell Signaling Technology 에서 구입하였다. 유로피움-공액 안티-토끼 항체를 PerkinElmer Life and Analytical Sciences 에서 구입하였다. APC-공액 안티-GST 항체는 Prozyme 에서 구입하였다.
DMSO 또는 대조군 웰로써 순수한 DMSO 중 2 ㎕ 의 화합물 (0.6 nM~4 mM) 에 38 ㎕ 의 20 mM HEPES pH 7, 50 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 0.5 mM TCEP, 0.1 mM 소듐 오르토바나데이트, 0.1 mg/ml BSA 및 0.05 % Triton X-100 (카이네이즈 어세이 완충액) 을 첨가하였다. 8 ㎕ 의 화합물 용액을 384-웰 블랙 마이크로타이터 플레이트에 첨가하고, 그 후 카이네이즈 어세이 완충액 중 6 ㎕ 의 GST-p53 (17 ug/ml) 및 ATP(333 uM) 을 첨가하였다. 카이네이즈 어세이 완충액 중 6 ㎕ 의 GST-Plk1 (3 ug/ml) 을 첨가한 후, 용액을 37 ℃ 에서 35 분 동안 항온배양하였다. 반응을 중단시키기 위해 43 mM EDTA 를 함유하는 6 ㎕ 의 용액, 20 mM HEPES pH 7 중 안티-포스포-p53 항체 1:600 희석액, 50 mM NaCl 및 0.5 mg/ml BSA (항체 결합 완충액) 을 첨가하고, 용액을 37 ℃ 에서 30 분 동안 항온배양하였다. 9 nM 유로피움-공액 안티-토끼 항체를 함유하는 6 ㎕ 의 용액 및 항체 결합 완충액 중 120 nM APC-공액 안티-GST 항체를 첨가한 후, 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 항온배양하였다. HTRF 신호를 Envision 리더기 (PerkinElmer Life and Analytical Sciences) 로 읽었다.
생화학적 어세이의 결과:
화학적 합성 프로토콜:
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 제형의 합성에 바람직한 방법을 예시한다. 또한, 이러한 분자를 합성하는 다른 방법이 존재할 수 있다.
시약들은 Aldrich, Sigma, Maybridge, Advanced ChemTech, 및 Lancaster 또는 하기한 다른 공급자들로부터 구매하였고, 추가적인 정제 없이 사용하였다.
예시 화합물의 순도는 분석용 HPLC 로 측정하였다. 214 nm 에서 UV 흡수율로 판정한 화합물의 순도가 85 % 를 넘지 않으면, 화합물을 제조용 HPLC 로 정제하였다. 분석용 및 제조용 HPLC 의 조건은 하기에 나타내었다.
분석용 HPLC
분석용 HPLC 는 Waters 600 LC 펌프 및 Supelco Discovery C18 컬럼 (5 ㎛, 50 mm x 4.6 mm) 를 이용하여 수행하였다. 이동상 A (물 중 0.1 % 포름산) 및 B (아세토니트릴 중 0.1 % 포름산) 를 5 % B 에서 5 분 후 98 % B 로 증가하는 구배로, 4 분 동안 2 mL/분으로 유지하였다. 광-다이오드 어레이 (PDA) 검출은 Waters 996 Photodiode Array Detector로, 210~400 nm UV 범위에서, Polymer Laboratories PL-ELS 1000 (질소 유속 1.3 L/분. 분무기 온도 80 ℃, 증발 온도 110 ℃) 를 사용하여 이루어졌다. 전자분사 이온화 모드로 조작되는 질량 분석계는 Micromass ZQ 이었다.
제조용 HPLC
화합물을 달리 지시하지 않는 한, HPLC 방법 A 으로 정제하였다.
방법 A:
정제가 필요한 샘플을 Waters 600 LC 펌프, Waters Xterra C18 컬럼 (5 ㎛, 19 mm x 50 mm) 및 포지티브 이온 전자분사 이온화 모드에서 조작되는 Micromass ZQ 질량 분석계를 사용하여 Waters 질량에 의한 정제 시스템으로 정제하였다. 이동상 A (물 중 0.1 % 포름산) 및 B (아세토니트릴 중 0.1 % 포름산) 을 구배로 사용하였다; 7 분 동안 5 % B 에서 30 % B 까지, 유속 20 mL/분으로 1 분 동안 유지. 포름산을 트리플루오로아세트산으로 치환한 구배도 가능하다: 산 개질제를 사용하지 않는 구배도 가능하다.
방법 B:
또한, YMC-Pack ODS-A AA-12S11-L530WT SH-36605-10P 75x30 I.D. S-10 ㎛, 12 mm 컬럼이 장착된 Gilson UV/VIS-155 검출기 시스템, Gilson 215 액체 핸들러, Gilson 819 주사 모듈 및 Gilson 322 펌프를 사용하여 정제를 수행하였다. 이동상은 아세토니트릴 및 순수한 물이었다.
중간체의 제조
실시예 1, 2 및 후속 실시예들에서 제조되는 중간체
2- 클로로 -4- 페닐티아졸 -5- 카르복실산 에틸 에스테르
2-클로로-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (12,71 g, 수율 78 %) 을 2-아미노-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (15.21 g, 61.25 mmol.) (Lancaster) 에서부터, 80 ml 의 아세토니트릴 중 1.1 당량의 CuCl2 및 1.1. 당량의 tert-부틸 나이트라이트와 20 분 동안 환류에서 교반하면서 반응시켜 제조하였다. 이 때, 아세토니트릴을 제거하였고; 잔여물을 ~100 ml 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 30 ml 의 3N 수성 염산 그 후 물로 세정하였다.
에틸 아세테이트 층을 MgSO4 으로 건조시키고, 여과하고 진공하 농축시켰다. 미정제 생성물을 ISCO 실리카겔 플래쉬 컬럼으로 정제하고, 헥산 중 5 내지 30 % EtOAc 로 용리하여 78 % 수율로 생성물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 7.77(m, 2H); 7.41(m, 3H); 4.26(q, J=Hz, 2H); 1.23(t, J=Hz, 3H). MS M/z 268(M+1)
실시예 1, 2 및 후속 실시예들에서 제조되는 중간체
2-(5,6-디 메톡시벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐티아졸 -5- 카르복실산 에틸 에스테르
5,6-디메톡시벤즈이미다졸 (470 mg, 2.64 mmol) 을 NMP (5 ml) 중 NaH (광물 오일 중 60 %, 112 mg, 2.8 mmol) 의 현탁액에 <5 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 후 NMP (1.5 ml) 중 2-클로로-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (589 mg, 2.2 mmol) 용액을 2~3 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (15 ml) 을 첨가하고 20 분 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하여 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 생성물을 제공하였다 (753 mg. 수율 84 %). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 8.44(s, 1H); 7.87-7.90(m, 2H); 7.72(2,1H); 7.44-7.49(m, 3H); 7.30(s, 1H); 4.32(q, J=Hz, 2H); 3.98(s, 3H); 3.97(s, 3H); 1.33(t, J=Hz, 3H). MS M/z 410(M+1).
실시예 2 에서 제조된 중간체:
2-( 벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐티아졸 -5- 카르복실산 에틸 에스테르
테트라하이드로푸란 (2 ml) 중 2-클로로-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (134 mg, 0.5 mmol), 벤즈이미다졸 (Aldrich) (73.8 mg, 0.625mmol) 및 LiN(TMS)2 (1N 테트라하이드로푸란 용액, 0.63 ml) 혼합물을 마이크로 오븐 120 ℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 물 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하고, 공기 흐름 중에서 건조시켜 2-(벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다 (108 mg, 61 %). 수성 용액을 농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거한 후, 에틸 아세테이트로 추출하여 추가량의 생성물을 회수하였다 (100 mg, 75 % 순도). 1H-NMR (CDCl3) 8.84 (s, 1H); 8.16 (d, 1H); 7.81-7.90 (m, 3H); 7.39-7.58 (m, 5H); 4.37 (q, 2H); 1.27 (t, 3H). MS M/z 350 (M+1).
본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 치환 벤즈이미다졸을 제조하는 일반적인 방법은 J Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097; Synthetic Comm. 1998, 28, 4137-4142; J. Med. Chem. 1987, 30, 2216-2221; 및 J. Org. Chem. 1985, 50, 2205-2210 에서 찾을 수 있다.
벤즈이미다졸을 위한 일반적 방법:
디아미노벤젠은 시판되거나 또는 o-디니트로벤젠 또는 o-니트로-아닐린으로부터, 실온에서 수소 기체의 대기압하 메탄올 또는 에틸 아세테이트 중 5 % 탄소 상 팔라듐으로 촉매성 수소화시켜 제조하였다. 반응의 종결을 모니터링하였고, 주로 수 시간 내지 밤샘 반응이 필요하였다. 완결시, 반응 혼합물을 여과하고 셀라이트를 통과시켜 세정하였다. 여과물을 진공에서 농축시켜 o-디아미노벤젠을 수득하였다. 그 후, 오르토-디아미노벤젠 포름산 중 환류에서 1~2 시간 동안 교반하였다. 진공에서 포름산을 제거한 후, 잔여물을 물로 희석시키고 약 pH = 8 이도록 15 % NaOH 로 중화시켰다. 고체를 여과하고 물로 세정하고 공기중에서 건조시켰다.
5,6- 디메톡시 -1H- 벤조이미다졸
5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸 (2.57 g, 14.9 mmol, 수율 60 %) 를 4,5-디메톡시-1,2-디니트로벤젠 (5.68 g, 24.9 mmol) 으로부터, 상기 벤즈이미다졸에 있어서의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3) 10.41 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.06 (s, 2H); 3.90 (s, 6H). MS M/z 179 (M+1).
5,6- 디클로로 -1H- 벤조이미다졸
5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸 (6.06 g, 0.324 mol, 수율 100 %) 을 1,2-디아미노-4,5-디클로로벤젠 (5.73 g, 0.324 mol) 로부터, 상기 벤즈이미다졸에 있어서의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 1H-NMR (DMSO-D6) 8.30 (s, 1H); 7.83 (s, 2H). MS M/z 188. (M+1).
5- 메톡시 -1H- 벤조이미다졸
5-메톡시-1H-벤조이미다졸 (7.5 g, 50.4 mmol, 수율 95 %) 을 1,2-디아미노-4-메톡시벤젠 디하이드로클로라이드 (11.2 g, 53.3 mmol) 로부터, 상기 벤즈이미다졸에 있어서의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 1H-NMR (DMSO-D6) 8.14 (s, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.08 (s, 1H); 6.82 (d, 1H); 3.79 (s, 3H). MS M/z 149. (M+1).
3H- 이미다조[4,5-f]퀴놀린
3H-이미다조[4,5-f]퀴놀린을 퀴놀린-5,6-디아민으로부터, 상기 벤즈이미다졸에 있어서의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3) 8.87-9.30 (m, 2H); 8.19 (s, 1H); 7.94 (s, 2H); 7.50 (q, 1H). MS M/z 170 (M+1).
4- 하이드록시 -1H- 벤조이미다졸
4-하이드록시-1H-벤조이미다졸을 2,3-디니트로페놀로부터 상기 벤즈이미다졸에 있어서의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. MS M/z 135 (M+1).
6- 클로로 -5- 메틸 -1H- 벤조이미다졸
6-클로로-5-메틸-1H-벤조이미다졸을 5-클로로-4-메틸-2-니트로아닐린로부터 상기 벤즈이미다졸에 있어서의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 1H-NMR(CDCl3) 8.23 (s, 1H); 7.64 (s, 1H0; 7.56 (s, 1H); 4.40 (s, 3H). MS M/z 167 (M+1).
1H- 벤조이미다졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르
1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 2-아미노-3-니트로벤조산 메틸 에스테르로부터 상기 벤즈이미다졸에 있어서의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. M/z 177 (M+1).
1,8- 디하이드로 -5,7- 디옥사 -1,3- 디아자 - 사이클로펜타[b]나프탈렌
1,8-디하이드로-5,7-디옥사-1,3-디아자-사이클로펜타[b]나프탈렌을 시판되는 4,5-디하이드로-1,3-벤조디옥신-6-아민으로 질화시키고, 상기 벤즈이미다졸에 있어서의 일반적인 방법의 조건에 따라 처리하여 제조하였다.
2- 벤조이미다졸 -1-일-4- 페닐 -티아졸-5- 카르복실산 에스테르로부터 아미드의 형성에 사용되는 일반적인 방법
알코올 또는 아민의 물 용액 중 2-(벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 85~130 ℃ 에서 2~5 시간 동안 밀봉된 튜브 안에서 가열하였다. 물을 혼합물에 첨가하여 생성물을 침전시키고, 공기중에서 건조시키거나, 반응에 다양한 부산물이 함유되는 경우 제조용 HPLC 로 정제하였다.
실시예 26 의 중간체 및 관련 유사체의 제조
2,4- 디브로모 -티아졸-5- 카르브알데하이드
2,4-티아졸리딘디온 (기술적 등급, 90 %; 19.1 g, 147 mmol) 및 POBr3 (210 g, 734 mmol) 혼합물에 0 ℃ 에서, 디메틸포름아미드 (12.5 ml, 161.5 mmol) 를 적가하였다. 생성된 고체를 105 ℃ 까지 8 시간 동안 가열하였다. 어두운 색의 오일을 냉각시켜 고체화시켰다. 다량의 얼음을 첨가하여 초과량의 POBr3 을 켄치시켰다. 침전물을 여과하고 여과물을 3 x 200 ml CH2Cl2 로 추출하였다. 조합된 유기물을 50 ml 포화 NaHCO3 및 100 ml 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 미정제물을 0~5 % 에틸 아세테이트 / 헥산을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2,4-디브로모-티아졸-5-카르브알데하이드 (14.8 g, 37 %) 를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.89 (s, 1H).
2,4- 디브로모 -티아졸-5- 카르복실산
고체 포타슘 퍼망가네이트 (2.19 g, 13.85 mmol) 을 물 (20 ml) 중 2,4-디브로모-티아졸-5-카르브알데하이드 (2.5 g, 9.23 mmol) 의 고온 현탁액에 분량으로 첨가하였다. 반응의 진행을 HPLC 로 모니터하였다. 모든 알데하이드가 소비될 때까지 포타슘 퍼망가네이트를 더 첨가하였다. 고온일 때, 어두운 색의 현탁액을 여과하였다. 여과물을 냉각시키고 pH=2 내지 3 가 되도록 진한 염산으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과해내어 요구되는 생성물로서 백색 고체를 수득하였다. 여과물을 냉동건조하고 메탄올을 첨가하여 남은 산 생성물을 용해시켰다. 현탁액을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 두 수확물을 조합하여 2,4-디브로모-티아졸-5-카르복실산 1.8 g (68 %) 을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H).
2,4- 디브로모 -티아졸-5- 카르복실산 메틸 에스테르
메탄올 (20 ml) 중 2,4-디브로모-티아졸-5-카르복실산 (1.7 g, 5.92 mmol) 용액을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (920 mg, 5.92 mmol) 로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 물 (30 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 3 x 30 ml 의 EtOAc 으로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피 (0~5 % EtOAc/헥산) 로 정제하여 2,4-디브로모-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (1.4 g, 78 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.91 (s, 3H).
4- 브로모 -2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-티아졸-5- 카르복실산 메틸 에스테르
0 ℃ 에서 1-메틸-2-피롤리디논 (10 ml) 중 5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸 (1.0 g, 5.65 mmol) 용액에 NaH (60 % 분산액; 339 mg, 8.475 mmol) 를 첨가하였다. 기체 발생이 멈춘 후, 2,4-디브로모-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (1.7 g, 5.65 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 50 ml 물을 첨가하였다. 현탁액을 10 분 동안 교반하고, 여과하여 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (1.6 g, 73 %) 을 담갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.96 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
실시예 1
2-(5,6-디 메톡시벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐티아졸 -5- 카르복실산
2-(5,6-디메톡시벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (180 mg, 0.44 mmol) 를 THF (4 ml), NaOH (15 %, 1.5 ml) 및 물 (2 ml) 에 현탁시키고, 혼합물을 40~50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. THF 를 제거한 후, 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 2 mL). 수성상이 pH=3 가 되도록 3N HCl 으로 중화시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세정하고, 공기 흐름에서 건조시켜 2-(5,6-디메톡시벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산을 수득하였다 (147 mg, 0.38 mmol, 88 %). 1H-NMR (DMSO-D6) 8.74 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.57-7.63 (m, 2H); 7.40-7.56 (m, 3H); 7.38 (s, 1H); 3.83 (d, 6H). MS M/z 382 (M+1).
실시예 2
2-( 벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐티아졸 -5- 카르복실산
2-(벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 실시예 1 과 유사한 방식으로 가수분해하여 2-(벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산을 제조하였다. MS M/z 322 (M+1).
실시예 3
2- 벤조이미다졸 -1-일-4- 페닐 -티아졸-5- 카르복실산 아미드
2-벤조이미다졸-1-일-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 아미드를 2-벤조이미다졸-1-일-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (75 mg, 0.21 mmol) 및 암모늄 하이드록사이드로부터, 상기 일반적 아미드 형성 공정과 같이 제조하였다. 트리플루오로아세트산을 이용한 제조용 HPLC, 9.1 mg, 13 % 수율. MS M/z 321 (M+1).
실시예 4
2-(5- 메틸벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐티아졸 -5- 카르복실산 및 2-(6- 메틸벤조 이미다졸-1-일)-4- 페닐티아졸 -5- 카르복실산
2-(5-메틸벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산 및 2-(6-메틸벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산을 실시예 1 과 유사한 방식으로 5-메틸벤조이미다졸 (Aldrich) 및 2-클로로-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 반응에서 출발하여 제조하였다. 1H-NMR (DMSO-D6) 8.90 (d, 1H); 8.18-8.24 (m, 2H); 8.12 (d, 1/2H); 8.00 (s, 1/2H); 7.69 (d, 1/2H); 7.60 (s, 1/2H); 7.31-7.43 (m, 3H); 7.18-7.26 (m, 1H); 2.46 (d, 3H). MS M/z 336 (M+1).
실시예 5
2-(5,6- 디메틸벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐티아졸 -5- 카르복실산
2-(5,6-디메틸벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산을 실시예 1 과 유사한 방식으로 5,6-디메틸벤조이미다졸 및 2-클로로-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 반응에서 출발하여 제조하였다. 1H-NMR(DMSO-D6) 8.82 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.82-7.92 (m, 2H); 7.58 (s, 1H); 7.42-7.52 (m, 3H); 2.39 (s, 3H); 2.38 (s, 3H). MS M/z 350 (M+1).
실시예 6
2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐 -티아졸-5- 카르복실산 아미드
2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 아미드를 상기 일반적 아미드 형성 공정과 같이, 에탄올 (29 mol) 중 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (80 mg, 0.20 mmol) 및 암모니아로부터 제조하였다. 생성물을 제조용 HPCL 으로 단리하였다: 7.7 mg, 36 % 수율. 1H-NMR (DMSO-D6) 8.78 (s, 1H); 7.80-7.90 (m, 4H); 7.789s, 1H); 7.40-7.55 (m, 3H); 7.38 (s, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.83 (s, 3H). MS M/z 381 (M+1).
실시예 7
2-(4- 하이드록시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐 -티아졸-5- 카르복실산 및 2-(7-하이드록시- 벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐 -티아졸-5- 카르복실산
2-(4-하이드록시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 및 2-(7-하이드록시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산을 실시예 1 과 유사한 방식으로 4-하이드록시-벤조이미다졸 및 2-클로로-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 반응에서 출발하여 제조하였다. 1H-NMR (DMSO-D6) 8.84 (s, 1H); 7.86-7.92 (m, 2H); 7.66 (d, 1H); 7.42-7.52 (m, 3H); 7.27 (t, 1H); 6.80 (d, 1H). MS M/z 338 (M+1).
실시예 8
1-(5- 카르복시 -4- 페닐 -티아졸-2-일)-1H- 벤조이미다졸 -4- 카르복실산 및 3-(5-카르복시-4- 페닐 -티아졸-2-일)-3H- 벤조이미다졸 -4- 카르복실산
1-(5-카르복시-4-페닐-티아졸-2-일)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 및 3-(5-카르복시-4-페닐-티아졸-2-일)-3H-벤조이미다졸-4-카르복실산을 실시예 1 과 유사한 방식으로 5-(카르복시-4-페닐-티아졸-2-일)-1H-벤조이미다졸 및 2-클로로-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 반응에서 출발하여 제조하였다. 1H-NMR (DMSO-D6) 9.20 (d, 1H); 8.84 (s, 1/2H); 8.32 (dd, 1-1/2H); 8.60 (dd, 1H); 7.82-7.92 (m, 2H); 7.48-7.55 (m, 3H). MS M/z 366 (M+1).
실시예 9
2-(8H-5,7-디옥사-1,3-디아자-사이클로펜타[b]나프탈렌-3-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 및 2-(8H-5,7-디옥사-1,3-디아자-사이클로펜타[b]나프탈렌-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산
2-(8H-5,7-디옥사-1,3-디아자-사이클로펜타[b]나프탈렌-3-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 및 2-(8H-5,7-디옥사-1,3-디아자-사이클로펜타[b]나프탈렌-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산을 실시예 1 과 유사한 방식으로 8H-5,7-디옥사-1,3-디아자-사이클로펜타[b]나프탈렌 및 2-클로로-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 반응에서 출발하여 제조하였다. MS M/z 380 (M+1).
실시예 10
2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐 -티아졸-5- 카르복실산 디메틸아미드
2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 디메틸아미드를 상기 일반적 아미드 형성 공정과 같이 메탄올 (2 mol) 중 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (48.8 mg, 0.12 mmol) 및 디메틸 아민으로부터 제조하였다. 생성물을 제조용 HPLC 로 단리하였다: 15 mg, 30 %. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.73-7.79 (m, 2H); 7.44-7.59 (m, 3H); 7.40 (s, 1H); 3.91 (s, 3H, NCH3), 3.86 (s, 3H); 3.01 (s, 3H); 2.74 (s, 3H). MS M/z 409 (M+1).
실시예 11
2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸아미드
2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸아미드를 상기 일반적 아미드 형성 공정과 같이 메탄올 (2 mol) 중 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (30 mg, 0.07 mmol) 및 에틸아민으로부터 제조하였다. 생성물을 제조용 HPLC 로 단리하였다: 16 mg, 56 %. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (s, 1H); 8.53 (t, 1H); 7.88-7.69 (m, 3H); 7.55-7.44 (m, 3H); 7.40 (s, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.25 (q, 2H); 1.08 (t, 3H). MS M/z 409 (M+1).
실시예 12
2- 클로로 -4- 페닐 -티아졸-5- 카르보니트릴
테트라하이드로푸란 (10 ml) 및 NaOH (15 %, 4.8 ml) 중 2-클로로-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1 g, 3.74 mmol) 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 제거한 후, 수성상을 ~pH = 3 이 되도록 수성 염산 (3 N) 으로 중성화시켰다. 고체를 여과하고 물로 세정하고, 공기 중에서 건조시켜 2-클로로-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 (0.83 g) 을 수득하였다. 그 후 산을 아세토니트릴에 용해시키고, EDC (0.62 g, 4 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 암모니아 벌룬하에서 교반하였다. 아세토니트릴을 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하였다. 에틸 아세테이트 용액을 MgSO4 으로 건조시켰다. MgSO4 및 용매 제거 후, 잔여물을 테트라하이드로푸란 (10 ml) 으로 희석시키고, 트리에틸 아민 (0.5 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 얼음 속에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.85 ml) 을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 소듐 바이카르보네이트로 세정하고, MgSO4 으로 건조시켰다. 마그네슘 설페이트 및 용매 제거 후, 잔여물을 Isco (헥산 중 에틸 아세테이트 0~20 % 구배) 으로 정제하여 생성물을 수득하였다 (287.9 mg, 총 수율 35 %). 1H-NMR (CDCl3) 8.07-8.13 (m, 2H); 7.47-7.53 (m, 3H); 4.11 (q, 1H); 1.22 (t, 3H). MS M/z 221 (M+1)
2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르보니트릴
2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르보니트릴 (48.8 mg, 수율 47 %) 은 5,6-디메톡시벤즈이미다졸 (76 mg, 0.43 mmol) 및 2-클로로-4-페닐-티아졸-5-카르보니트릴로부터 실시예 1 에 기재한 바와 같이 제조하였다 (63 mg, 0.28 mmol). MS M/z 363 (M+1)
5,6- 디메톡시 -1-[4- 페닐 -5-(1H- 테트라졸 -5-일)-티아졸-2-일]-1H- 벤조이미다졸
N-메틸피롤리돈 (2.5 ml) 중 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르보니트릴 (261 mg, 0.72 mmol), 소듐 아지드 (220 mg) 및 암모늄 클로라이드 (250 mg) 혼합물을 110 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 용매 제거후 잔여물을 HPLC 로 정제하여 생성물을 수득하였다 (138.1 mg, 수율 47 %). 1H-NMR (DMSO-D6) 8.78 (s, 1H); 8.21-8.29 (m, 2H); 7.86 (s, 1H); 7.36-7.50 (m, 3H); 3.90 (s, 3H); 3.88 (s, 3H). MS M/z 406 (M+1).
실시예 13
2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐 -티아졸-5- 카르복실산 사이클로프로필아미드
2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 사이클로프로필아미드를 메탄올 (4 mol) 중 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (24 mg, 0.06 mmol) 및 사이클로프로필아민 용액으로부터, 상기 일반적 아미드 형성 공정과 같이 제조하였다. 생성물을 제조용 HPLC 로 단리하였다: 10 mg, 40 %. 1H-NMR (DMSO-D6) 8.8 (s, 1H); 8.54 (t, 1H); 7.80-7.87 (m, 2H), 7.41-7.55 (m, 3H); 7.38 (s, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 3.25 (q, 2H); 1.08 (t, 3H). MS M/z 421 (M+1).
실시예 14
2-(5- 클로로벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐티아졸 -5- 카르복실산 및 2-(6- 클로로벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐티아졸 -5- 카르복실산
2-(5-클로로벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산 및 2-(6-클로로벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산을 실시예 1 과 유사한 방식으로, 5-클로로벤조이미다졸 (Aldrich) 및 2-클로로-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 반응에서 출발하여 제조하였다. MS M/z 356 (M+1).
실시예 15
2-(5- 메틸벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐티아졸 -5- 카르복실산 및 2-(6- 메틸벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐티아졸 -5- 카르복실산
2-(5-메틸벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산 및 2-(6-메틸벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산을 실시예 1 과 유사한 방식으로, 5-메톡시-벤조이미다졸 및 2-클로로-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 반응에서 출발하여 제조하였다. 1H-NMR (DMSO-D6) 8.88 (d, 1H); 8.17 (d, 1/2H); 7.80 (s, 1/2H); 7.82-7.92 (m, 2H); 7.71 (d, 1H); 7.41-7.54 (m, 3H); 7.00-7.13 (m, 1H); 3.82 (s, 3H). MS M/z 351 (M+1).
실시예 16
2-(5- 클로로 -6- 메틸벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐티아졸 -5- 카르복실산 및 2-(6-클로로-5- 메틸벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐티아졸 -5- 카르복실산
2-(5-클로로-6-메틸벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산 및 2-(6-클로로-5-메틸벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산을 실시예 1 과 유사한 방식으로, 5-클로로-6-메틸벤조이미다졸 및 2-클로로-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 반응에서 출발하여 제조하였다. MS M/z 370 (M+1).
실시예 17
2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4-(3- 메톡시 - 페닐 )-티아졸-5- 카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3-메톡시페닐보론산 (22.8 mg, 0.15 mmol) 으로 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 (17.6 mg, 43 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.63 (br.s., 1H); 8.83 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.49-7.54 (m, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.06 (ddd, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.85(s, 3H); 3.82 (s, 3H). MS m/z 412 (M+1).
실시예 18
2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-티아졸-5- 카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3,4-디메톡시페닐보론산 (27.3 mg, 0.15 mmol) 으로 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 (26.4 mg, 60 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.45 (br.s., 1H); 8.83 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.08 (d, 1H); 3.87 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 3.82 (s, 3H). MS m/z 442 (M+1).
실시예 19
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로페닐보론산 (26.2 mg, 0.15 mmol) 으로 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (8.2 mg, 19 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.79 (br.s.,1H); 8.84 (s, 1H); 8.22 (dd, 1H); 8.01 (ddd, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.57 (t, 1H); 7.39 (s, 1H); 3.87 (s, 3H); 3.85 (s, 3H). MS m/z 434 (M+1).
실시예 20
2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4-(3- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-5- 카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3-플루오로페닐보론산 (21 mg, 0.15 mmol) 으로 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3-플루오로-페닐)-티아졸-5-카르복실산 (7.8 mg, 20 %) 를 백색 고체로 수득하였다. MS 400 m/z (M+1).
실시예 21
4-(2-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 2-클로로페닐보론산 (23.5 mg, 0.15 mmol) 으로 4-(2-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (19.2 mg, 46 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.63 (br.s., 1H); 8.82 (s, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.59-7.65 (m, 2H); 7.51 (td, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.39 (s, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.81 (s, 3H). MS m/z 416 (M+1).
실시예 22
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3,4-메틸렌디옥시벤젠보론산 (24.9 mg, 0.15 mmol) 으로 4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (10.5 mg, 25 %) 를 백색 고체로 수득하였다. MS m/z 426 (M+1).
실시예 23
4-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-티아졸-5- 카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3,4-디클로로페닐보론산 (28.6 mg, 0.15 mmol) 으로 4-(3,4-디클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (15.9 mg, 35 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.81 (br.s., 1H); 8.85 (s, 1H); 8.25 (d, 1H); 7.97 (dd, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.39 (s, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.87 (s, 3H). MS m/z 450 (M+1).
실시예 24
2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4-(3-이소프로필- 페닐 )-티아졸-5- 카르 복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3-이소프로필페닐보론산 (24.6 mg, 0.15 mmol) 으로 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3-이소프로필-페닐)-티아졸-5-카르복실산 (18.6 mg, 44 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.61 (br.s., 1H); 8.83 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.83 (t, 1H); 7.74 (dt, 1H); 7.39 (s, 1H); 7.40 (t, 1H); 7.36 (dt, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 2.93-3.03 (m, 1H); 1.26 (d, 6 H). MS m/z 424(M+1).
실시예 25
2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4-티오펜-3-일-티아졸-5- 카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 티오펜-3-보론산 (19.2 mg, 0.15 mmol) 으로 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-티오펜-3-일-티아졸-5-카르복실산 (30.1 mg, 78 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.74 (br.s., 1H); 8.84 (s, 1H); 8.55 (dd, 1H); 7.91 (dd, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.40 (s, 1H); 3.891 (s, 3H); 3.85(s, 3H)=. MS m/z 388 (M+1).
실시예 26
2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4-p- 톨릴 -티아졸-5- 카르복실산 메틸
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (1 ml) 중 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol), 4-메틸페닐보론산 (20.4 mg, 0.15 mmol) 용액에 Na2CO3 (2M, 100 ㎕, 0.2 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로 팔라듐(II) (4 mg, 0.005 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 로 3 시간 동안 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 2 ml 물을 첨가하였다. 그 후 이를 2 x 3 ml EtOAc 으로 추출하였다. 조합된 유기물을 진공에서 농축시켰다. 이 미정제 생성물에 THF (0.5 ml), 물 (0.5 ml), 메탄올 (0.2 ml) 및 NaOH (20 mg, 0.05 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물 60 ℃ 로 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 미정제물을 제조용-HPLC 로 정제하여 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-p-톨릴-티아졸-5-카르복실산 (21.1 mg, 53 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.57 (br.s., 1H); 8.82 (s, 1H); 7.83 (m, 3H); 7.39 (s, 1H); 7.31 (d, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.85(s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS m/z 396 (M+1).
실시예 27
2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4-o- 톨릴 -티아졸-5- 카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 2-메틸페닐보론산 (20.4 mg, 0.15 mmol) 으로 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-o-톨릴-티아졸-5-카르복실산 (22.5 mg, 57 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.43 (br.s., 1H); 8.82 (s, 1H); 7.68 (s, 1H); 7.41(d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.31-7.39 (m, 2H); 7.27 (td, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 2.29 (s, 3H). MS m/z 396 (M+1).
실시예 28
2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4-(4- 메톡시 - 페닐 )-티아졸-5- 카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 4-메톡시페닐보론산 (22.8 mg, 0.15 mmol) 으로 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 (20.3 mg, 49 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.53 (br.s., 1H); 8.82 (s, 1H); 7.94 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.39 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 3.87 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.84 (s, 3H). MS m/z 412 (M+1).
실시예 29
4-(2,3-디플루오로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 2,3-디플루오로페닐보론산 (23.7 mg, 0.15 mmol) 으로 4-(2,3-디플루오로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (16.2 mg, 39 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.81 (br.s., 1H); 8.83 (s, 1H); 7.74 (s, 1H); 7.52-7.64 (m, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.33-7.39 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.83 (s, 3H). MS m/z 418 (M+1).
실시예 30
2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(2-하이드록시-페닐)-티아졸-5-카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (33.0 mg, 0.15 mmol) 으로 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(2-하이드록시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 (3.5 mg, 9 %) 를 백색 고체로 수득하였다. MS m/z 398 (M+1).
실시예 31
4-(3- 클로로 - 페닐 )-2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-티아졸-5- 카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3-클로로페닐보론산 (23.5 mg, 0.15 mmol) 으로 4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (8.6 mg, 21 %) 를 백색 고체로 수득하였다. MS m/z 416 (M+1).
실시예 32
2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-나프탈렌-1-일-티아졸-5-카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 1-나프탈렌보론산 (25.8 mg, 0.15 mmol) 으로 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-나프탈렌-1-일-티아졸-5-카르복실산 (15.9 mg, 37 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.41 (br.s., 1H); 8.85 (s, 1H); 8.01-8.09 (m, 2H); 7.92 (dd, 1H); 7.72 (dd, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.50-7.65 (m, 3H); 7.40 (s, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.68 (s, 3H). MS m/z 432 (M+1).
실시예 33
2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-피리딘-3-일-티아졸-5-카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 피리딘-3-보론산 (18.4 mg, 0.15 mmol) 으로 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-피리딘-3-일-티아졸-5-카르복실산 (2.6 mg, 7 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.68 (br.s., 1H); 9.07 (d, 1H); 8.85 (s, 1H); 8.66 (dd, 1H); 8.31 (dt, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.55 (ddd, 1H); 7.40 (s, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.85 (s, 3H). MS m/z 383 (M+1).
실시예 34
2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4-(3- 하이드록시 - 페닐 )-티아졸-5- 카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3-하이드록시페닐보론산 (20.7 mg, 0.15 mmol) 으로 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3-하이드록시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 (2.4 mg, 6 %) 를 백색 고체로 수득하였다. MS m/z 398 (M+1).
실시예 35
2-(5- 클로로 -6- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐 -티아졸-5- 카르복실산 및 2-(6-클로로-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐 -티아졸-5- 카르복실산
2-(5-클로로-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 및 2-(6-클로로-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산을 실시예 1 과 유사한 방식으로 5-클로로-6-플루오로벤조이미다졸 및 2-클로로-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 반응에서 출발하여 제조하였다. MS M/z 374 (M+1).
실시예 36
4-(3- 클로로 - 페닐 )-2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-티아졸-5- 카르복실산 아미드
건조 디메틸포름아미드 (30 ml) 중 소듐 하이드라이드 (60 %, 638 mg, 15.93 mmol) 현탁액을 0 ℃ (빙수조) 로 냉각시켰다. 5,6-디메톡시벤즈이미다졸 (1.42 g, 7.96 mmol) 한 분량을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 건조 디메틸포름아미드 (10 ml) 중 2,4-디클로로-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (1.69 g, 7.96 mmol) 용액을 0 ℃ 에서 적가하고 15 분 동안 교반을 계속하였다. 1N 수성 염산 (30 ml) 을 이용하여 반응을 켄치시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고 물로 세정하고 진공 오븐에서 건조시켜 요구되는 생성물을 베이지색 고체로 수득하였다 (2.64 g, 94 % 수율). LC-MS m/e 340.0 (M+H+)
DME (15 ml)/ 2M Na2CO3 (4.94 ml, 9.9 mmol) 중 4-클로로-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (1.00 g, 2.83 mmol) 용액을 마이크로웨이브 합성기 120 ℃ 에서 20 분 동안 3-클로로페닐보론산 (660 mg, 4.24 mmol) 및 Pd[PPh3]4 (320 mg, 0.285 mmol) 로 처리하였다. 반응을 물로 실온에서 켄치시키고 침전물을 흡입 여과하여 수집하고 물로 세정하고 진공 오븐에서 건조시켰다. 미정제물을 실리카에 흡수시키고, 30~100 % 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하여 30 분 동안 실리카겔 컬럼으로 정제하여 베이지색 고체로 생성물을 수득하였다 (850 mg, 70 % 수율). LC-MS m/e 430.0 (M+H+)
THF/물 (50 ml/25 ml) 중 4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (850 mg, 1.98 mmol) 현탁액을 LiOH.H2O (830 mg, 19.8 mmol) 으로 실온에서 2.25 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 염산으로 켄치시키고 빙수조에서 냉각시켰다. 침전물을 흡입 여과하여 수집하고 물 및 에테르로 세정하고, 그 후 실온에서 진공하 건조시켜 요구되는 생성물을 베이지색 고체로 수득하였다 (718 mg, 87 % 수율). LC-MS m/e 416.0 (M+H+).
실온에서 HBTU (228 mg, 0.60 mol) 을 2 분량으로 90 분에 걸쳐, NMP (1 ml) 중 4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (30 mg, 0.07 mmol), 암모늄 바이카르보네이트 (30 mg, 0.35 mmol) 및 트리에틸아민 (0.10 ml, 0.70 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응을 물로 실온에서 켄치시키고 침전물을 흡입 여과하여 수집하였다. 이 미정제 생성물을 실리카에 흡수시키고, 100 % 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼으로 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (25 mg, 84 % 수율). LC-MS m/e 415.0 (M+H+)
실시예 37:
2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐 -티아졸-5- 카르복실산 페닐아미드 :
디메틸포름아미드 (1 ml) 중 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 (30 mg, 0.075 mmol) 용액에 디에틸이소프로필아민 (15.6 ㎕, 0.09 mmol) 및 HATU (28.5 mg, 0.075 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 5 분 동안 교반하였다. 아닐린 (6.8 ㎕, 0.075 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (5 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 물 (2 x 3 ml), 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 2 % 메탄올 디클로로메탄) 로 정제하여 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 페닐아미드 (30 mg, 86.4 %) 를 황색 고체로 수득하였다. MS m/z 457 (M+1).
실시예 38
2-(5,6- 디하이드록시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐 -티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르
붕소 트리플루오라이드 디메틸설파이드 (4.1 ml, 39 mmol) 를 5 시간 동안 여러 분량으로, 실온에서 메틸렌 클로라이드 중 2-(5,6-디메톡시벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (2.04 g, 4.99 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 추가 40 분 동안 교반하였다. 얼음 물을 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드을 제거하고, 잔여물을 여과하고, 고체를 물로 세정하고 소량의 메탄올로 세정하고, 그 후 공기 중에서 건조시켜 생성물을 수득하였다 (1.72 g, 수율 90 %). 1H-NMR (DMSO-D6) 8.72 (s, 1H); 8.78-8.88 (m, 2H); 7.64 (s, 1H); 7.42-7.51 (m, 3H); 7.08 (s, 1H); 4.22 (q, 2H), 1.22 (t, 3H). MS M/z 382 (M+1)
실시예 39
2-(5,6-디하이드록시벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산
2-(5,6-디하이드록시벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산을 실시예 1 과 유사한 방식으로 염기성, 수성 조건하 LiOH 를 이용하여 실온에서 5,6-하이드록시벤조이미다졸 및 2-클로로-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 가수분해하여 제조하였다. 1H-NMR (DMSO-D6) 9.47 (s, 1H); 9.07 (s, 1H); 8.67 (s, 1H); 7.84-7.80 (m, 2H); 7,63 (s, 1H); 7.50-7.41 (m, 3H); 7.06(s, 1H). MS M/z 354 (M+1).
실시예 40
2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4-(3-비닐- 페닐 )-티아졸-5- 카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3-비닐페닐보론산 (22 mg, 0.15 mmol) 으로 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3-비닐-페닐)-티아졸-5-카르복실산 (26 mg, 64 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (s, 1H); 8.04(t,1H); 7.85 (s, 1H); 7.83 (dt, 1H); 7.59 (dt, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.40 (s, 1H); 6.83 (dd, 1H); 5.92 (dd, 1H); 5.33 (dd, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.85 (s, 3H). MS 408 m/z (M+1).
실시예 41
4-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-티아졸-5- 카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3,5-디클로로페닐보론산 (27 mg, 0.15 mmol) 으로 4-(3,5-디클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (23 mg, 51 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (s, 1H); 8.15 (s, 2H); 7.83 (s, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.39 (s, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.85 (s, 3H). MS 450 m/z (M+1).
실시예 42
4-(3- 브로모 - 페닐 )-2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-티아졸-5- 카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3-브로모페닐보론산 (30 mg, 0.15 mmol) 으로 4-(3-브로모-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (4.0 mg, 9 %) 를 백색 고체로 수득하였다. MS 460 m/z (M+1).
실시예 43
2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티아졸-5-카 르복실 산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3-트리플루오로메틸페닐보론산 (28.5 mg, 0.15 mmol) 으로 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르복실산 (26.1 mg, 58 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.90 (br.s.1H); 8.82 (s, 1H); 8.37-8.47 (m, 2H); 7.87 (s, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.39 (s, 1H); 3.87 (s, 3H); 3.85 (s, 3H). MS 450 m/z (M+1).
실시예 45
4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐보론산 (33.7 mg, 0.15 mmol) 으로 4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (7.7 mg, 16 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.91 (br.s., 1H); 8.85 (s, 1H); 8.48 (d, 1H); 8.31 (dd, 1H); 7.89 (d, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.39 (s, 1H); 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). MS 484 m/z (M+1).
실시예 46
2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-티아졸-5-카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 N-메틸인돌-5-보론산 (26.2 mg, 0.15 mmol) 으로 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-티아졸-5-카르복실산 (5.1 mg, 12 %) 를 백색 고체로 수득하였다. MS 435 m/z (M+1).
실시예 47
4-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-티아졸-5- 카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3,4-디플루오로페닐보론산 (23.7 mg, 0.15 mmol) 으로 4-(3,4-디플루오로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (8.7 mg, 21 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (s, 1H); 8.22-8.32 (m, 1H); 7.88-8.00 (m, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.55 (dt, 1H); 7.39 (s, 1H); 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). MS 418 m/z (M+1).
실시예 48
2-[5,6-비스-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-4-페닐-티아졸-5-카르복실산
N-메틸피롤리돈 (2 ml) 중 2-(5,6-디하이드록시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (118.8 mg, 0.31 mmol, 실시예 39 의 중간체), 브로모에틸 메틸 에테르 (0.1 ml) 및 포타슘 카르보네이트 (200 mg) 혼합물을 실온에서 밤새 및 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매 제거후, 잔여물을 메탄올 (3 ml) 으로 희석시키고 소듐 하이드록사이드 용액 (1N, 1.5 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 105 분 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 제거하고, 수성상을 pH 3 으로 중화시켰다. 침전물을 수집하고 제조용 HPLC 로 정제하여 요구되는 생성물을 수득하였다 (24.6 mg, 수율 17 %). 1H-NMR (DMSO-D6) 8.71 (s, 1H); 8.20-8.27 (m, 2H); 7.83 (s, 1H); 7.24-7.41 (m, 3H); 4.17-4.22 (m, 4H); 3.66-3.75(m, 4H); 3.33(s, 6H). MS M/z 470 (M+1).
실시예 49
2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3-하이드록시메틸-페닐)-티아졸-5-카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3-하이드록시메틸페닐보론산 (22.9 mg, 0.15 mmol) 으로 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3-하이드록시메틸-페닐)-티아졸-5-카르복실산 (0.8 mg, 2.0 %) 를 백색 고체로 수득하였다. MS 412 m/z (M+1).
실시예 50
4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 1,4-벤조디옥산-6-보론산 (27 mg, 0.15 mmol) 으로 4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (9.5 mg, 22 %) 를 백색 고체로 수득하였다. MS 440 m/z (M+1).
실시예 51
2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(4-비닐-페닐)-티아졸-5-카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 4-비닐보론산 (22.2 mg, 0.15 mmol) 으로 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(4-비닐-페닐)-티아졸-5-카르복실산 (15.2 mg, 37 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.69 (br.s., 1H); 8.82 (s, 1H); 7.95 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.39 (s, 1H); 6.82 (dd, 1H); 5.97 (dd, 1H); 5.37 (dd, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.86 (s, 3H). MS 408 m/z (M+1).
실시예 52
2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3-디메틸카르바모일-페닐)-티아졸-5-카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3-디메틸카르바모일페닐보론산 (29 mg, 0.15 mmol) 으로 2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3-디메틸카르바모일-페닐)-티아졸-5-카르복실산 (1.8 mg, 4 %) 를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.73-7.79 (m, 2H); 7.44-7.59 (m, 3H); 7.40 (s, 1H); 3.91 (s, 3H, NCH3), 3.86 (s, 3H); 3.01 (s, 3H); 2.74 (s, 3H). MS 453 m/z (M+1).
실시예 53
티오펜-2- 카르복실산 N' -[4-(3- 클로로 - 페닐 )-2-(5,6- 디메톡시 벤조이미다졸 -1-일)-티아졸-5-카르보닐]- 히드라지드
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (41 mg, 0.1 mmol) 및 티오펜-2-카르복실산 히드라지드 (14.2 mg, 0.1 mmol, Aldrich) 용액에 HATU (38 mg, 0.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (26 ㎕, 0.15 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 환원시키고 물 (3 ml) 을 첨가하였다. 초음파 처리후, 미정제물을 여과하고 바로 제조용-HPLC 으로 정제하여 티오펜-2-카르복실산 N'-[4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시 벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르보닐]-히드라지드 (37.9 mg, 70.2 %) 를 백색 고체로 수득하였다. MS m/z 540 (M+1).
실시예 54
4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 피리미딘-4- 일아미드
실시예 53 에 기재한 것과 유사한 방식으로, 4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (41 mg, 0.1 mmol) 및 4-아미노피리미딘 (9.5 mg, 0.1 mmol, Aldrich) 으로 4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 피리미딘-4-일아미드 (34.3 mg, 69.7 %) 를 백색 고체로 수득하였다. MS m/z 493 (M+1).
실시예 55
4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (3- 메톡시 - 페닐 )-아미드
실시예 53 에 기재한 것과 유사한 방식으로, 4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (41 mg, 0.1 mmol) 및 3-아니시딘(12.3 mg, 0.1 mmol, Aldrich) 으로 4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드 (45.1 mg, 86.6 %) 를 백색 고체로 수득하였다. MS m/z 521 (M+1).
실시예 56
4-(3- 클로로 - 페닐 )-2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-티아졸-5- 카르복실 산 티아졸-2- 일아미드
실시예 53 에 기재한 것과 유사한 방식으로, 4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (41 mg, 0.1 mmol) 및 2-아미노티아졸 (10.0 mg, 0.1 mmol, Aldrich) 으로 4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 티아졸-2-일아미드 (39.6 mg, 79.5 %) 를 백색 고체로 수득하였다. MS m/z 498 (M+1).
실시예 57
4-(3- 클로로 - 페닐 )-2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-티아졸-5- 카르복실 산 [1,2,4] 트리아졸 -4- 일아미드
실시예 53 에 기재한 것과 유사한 방식으로, 4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (41 mg, 0.1 mmol) 및 4-아미노-1,2,4-트리아졸 (8.4 mg, 0.1 mmol, Aldrich) 으로 4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 [1,2,4]트리아졸-4-일아미드 (2.4 mg, 5.0 %) 를 백색 고체로 수득하였다. MS m/z 482 (M+1).
실시예 58
3- 메틸 -벤조산 N' -[4-(3- 클로로 - 페닐 )-2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-티아졸-5-카르보닐]- 히드라지드
실시예 53 에 기재한 것과 유사한 방식으로, 4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (41 mg, 0.1 mmol) 및 m-톨루산 히드라지드 (15.0 mg, 0.1 mmol, Lancaster) 으로 3-메틸-벤조산 N'-[4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르보닐]-히드라지드 (2.1 mg, 3.8 %) 를 백색 고체로 수득하였다. MS m/z 548 (M+1).
실시예 59
5- 메톡시 - 6메틸 -1H- 벤조이미다졸
5-메톡시-6-메틸-1H-벤조이미다졸을 5-메톡시-4-메틸-2-니트로페놀로부터 상기 벤즈이미다졸에 있어서의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. MS M/z 163 (M+1).
2-(5- 메톡시 -6- 메틸벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐티아졸 -5- 카르복실산 및 2-(6-메톡시-5- 메틸벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐티아졸 -5- 카르복실산
2-(5-메톡시-6-메틸벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산 및 2-(6-메톡시-5-메틸벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산을 실시예 1 과 유사한 방식으로, 5-메톡시-6-메틸-1H-벤조이미다졸 및 2-클로로-4-페닐티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 반응에서 출발하여 제조하였다. MS M/z 366 (M+1).
실시예 60
4-(3- 클로로 - 페닐 )-2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-티아졸-5- 카르복실 산 (2-옥소-1,2- 디하이드로 -피리미딘-4-일)-아미드
실시예 53 에 기재한 것과 유사한 방식으로, 4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (41 mg, 0.1 mmol) 및 사이토신(11.1 mg, 0.1 mmol, Aldrich) 으로 4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (2-옥소-1,2-디하이드로-피리미딘-4-일)-아미드 (5.6 mg, 11.0 %) 를 백색 고체로 수득하였다. MS m/z 509 (M+1).
실시예 61
2-(7- 하이드록시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐 -티아졸-5- 카르복실산
실시예 7 의 혼합 생성물을 HPLC 상에서 분리하고, 물 및 아세토니트릴으로 용리하여 2-(7-하이드록시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산을 제조하였다.
실시예 62
2-(5- 메틸벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐티아졸 -5- 카르복실산
2-(5-메틸벤조이미다졸-1-일)-4-페닐티아졸-5-카르복실산은 하기 조건으로 초임계 유체 크로마토그래피에서 실시예 15 의 혼합 생성물을 분리하여 제조되었다: 100 bar, 30 ℃, 2.0 mL/분, 초임계 유체 CO2 중 40 % MeOH 으로 12 mm AD 컬럼을 용리함. MS M/z 352 (M+1).
실시예 63
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 2-[6-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 벤조이미다졸 -1-일]-4- 페닐 -티아졸-5- 카르복실산
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 2-[6-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 (13.6 mg) 은, 2-(5-하이드록시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 2-(6-하이드록시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 48 에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. MS M/z 396 (M+1).
실시예 64
4-(2- 클로로 -피리딘-4-일)-2-(5,6- 디메톡시 - 벤조이미다졸 -1-일)-티아졸-5- 카르복실산
실시예 26 에서 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (120 mg, 0.3 mmol) 및 2-클로로피리딘-2-보론산 (71 mg, 0.45 mmol) 으로 4-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (58 mg, 46.4 %) 를 백색 고체로 수득하였다. MS 417 m/z (M+1).
실시예 65
2-(5-하이드록시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 2-(6- 하이드록시 - 벤조이미다졸 -1-일)-4- 페닐 -티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르
2-(5-하이드록시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 2-(6-하이드록시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.91 g, 5.2 mmol 70 % 순도) 는 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 2-(6-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (2.53 g, 6.67 mmol) 및 붕소 트리플루오라이드 디메틸설파이드 (1.5 ml, 14 mmol) 로부터 실시예 38 과 동일한 공정으로 제조하였다. MS M/z 366 (M+1).

Claims (27)

  1. 하기 화학식 (1) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [식 중, n 은 0 내지 2 의 정수이고;
    각 Q2 는 하이드록실, 저급 알콕시, 저급 알킬, 카르복실, 할로겐, -O(CH2)mO(CH2)mCH3, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mNR8R9 (여기서 R8 및 R9 는 수소 및 저급 알킬로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택됨), 및 -O(CH2)m-헤테로사이클릴 (여기서 각 m 은 독립적으로 2 내지 4 의 정수임) 으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되며;
    또는 n 은 2 이고, Q2 기는 벤즈이미다졸 고리 상의 5 및 6 또는 6 및 7 위치에 있고, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 함유하는 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R1 은 -CH2C(O)R4, -CH(OH)CF3, -C(O)R5 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 일원(member)이며 (여기서 R4 는 하이드록실 및 -NH2 으로 이루어지는 군에서 선택되는 기이고, R5 는 하이드록실 및 -NR6R7 로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 R6 및 R7 은 수소, 하이드록실, 시아노, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 임의 치환 헤테로사이클릴, 임의 치환 아릴 및 -NH-C(O)-임의 치환 아릴로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨);
    R2 는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 하이드록실, 저급 알케닐, 할로-저급알킬, 하이드록시-저급알킬 및 -C(O)NR8R9 (여기서, R8 및 R9 는 수소 및 저급 알킬로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택됨) 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 아릴이고, 여기서 상기 임의 치환체 중 둘은 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 함유하는 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있음].
  2. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R2 는 임의 치환 아릴임.
  3. 제 2 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R1 는 -C(O)R5 임.
  4. 제 3 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R5 는 -OH 임.
  5. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R2 는 임의 치환 헤테로아릴임.
  6. 제 5 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R1 는 C(O)R5 이고, R5 는 -OH 임.
  7. 제 4 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R2 는 임의 치환 페닐임.
  8. 제 7 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R2 는 하이드록실 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 일원으로 치환되는 페닐임.
  9. 제 8 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R2 는 할로겐으로 치환되는 페닐임.
  10. 제 9 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R2 는 할로겐으로 3-위치가 치환되는 페닐임.
  11. 제 3 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R5 는 -NR6R7 임.
  12. 제 11 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R6 및 R7 는 수소, 저급 알킬 및 임의 치환 아릴로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨.
  13. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    n 은 1 또는 2 이고, Q2 는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급알킬렌옥시 및 저급 알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨.
  14. 제 2 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R1 은 헤테로사이클릴임.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 헤테로사이클릴기가 질소 원자를 함유하는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R1 은 -C(O)OH 이고; n 은 2 이고; Q2 는 메톡시임.
  17. 제 4 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물:
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산;
    2-벤조이미다졸-1-일-4-페닐-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산;
    2-(4-하이드록시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산;
    1-(5-카르복시-4-페닐-티아졸-2-일)-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산;
    2-(8H-5,7-디옥사-1,3-디아자-사이클로펜타[b]나프탈렌-3-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5-클로로-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산과 2-(6-클로로-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산과 2-(6-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5-클로로-6-메틸-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산과 2-(6-클로로-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3-플루오로-페닐)-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산;
    4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산;
    4-(2-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산;
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3-이소프로필-페닐)-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-p-톨릴-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-o-톨릴-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산;
    4-(2,3-디플루오로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(2-하이드록시-페닐)-티아졸-5-카르복실산;
    4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-나프탈렌-1-일-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3-하이드록시-페닐)-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5-클로로-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산과 2-(6-클로로-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디하이드록시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3-비닐-페닐)-티아졸-5-카르복실산;
    4-(3,5-디클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산;
    4-(3-브로모-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르복실산;
    4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산;
    4-(3,4-디플루오로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산;
    2-[5,6-비스-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-4-페닐-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3-하이드록시메틸-페닐)-티아졸-5-카르복실산;
    4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(4-비닐-페닐)-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(3-디메틸카르바모일-페닐)-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5-메톡시-6-메틸-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산과 2-(6-메톡시-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산;
    2-(7-하이드록시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-피리딘-3-일-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-티오펜-3-일-티아졸-5-카르복실산;
    4-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-4-페닐-티아졸-5-카르복실산과 2-[6-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-4-페닐-티아졸-5-카르복실산; 및
    2-(5-하이드록시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 2-(6-하이드록시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산과의 화합물.
  18. 제 11 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물:
    2-벤조이미다졸-1-일-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 아미드;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 아미드;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 디메틸아미드;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸아미드;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 사이클로프로필아미드;
    4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 아미드;
    2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 페닐아미드;
    티오펜-2-카르복실산 N'-[4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르보닐]-히드라지드;
    4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 피리미딘-4-일아미드;
    4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
    4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 티아졸-2-일아미드;
    4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 [1,2,4]트리아졸-4-일아미드;
    3-메틸-벤조산 N'-[4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르보닐]-히드라지드; 및
    4-(3-클로로-페닐)-2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-티아졸-5-카르복실산 (2-옥소-1,2-디하이드로-피리미딘-4-일)-아미드.
  19. 제 12 항에 있어서, 5,6-디메톡시-1-[4-페닐-5-(1H-테트라졸-5-일)-티아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸인 화합물.
  20. 제 1 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 운반체 및 보조제로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 일원을 함유하는 조성물.
  21. PLK1 활성의 조절에 반응하는 질병 또는 상태에 시달리는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자의 PLK1 활성을 조절하는데 효과적인 양의 화학식 1 에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 이 조절이 상기 질병 또는 상태를 완화시키는 방법.
  22. PLK1 활성의 조절에 반응하는 질병 또는 상태에 시달리는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자의 PLK1 활성을 조절하는데 효과적인 양의 제 15 항에 따른 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 이 조절이 상기 질병 또는 상태를 완화시키는 방법.
  23. 다음 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 (2) 의 화합물을:
    화학식 (3) 의 화합물과 반응시킴:
    [식 중, X 는 이탈기이고, 나머지 치환체는 제 1 항의 정의와 같음].
  24. 제 23 항에 있어서, X 가 -Cl, -Br, -I 및 -O-트리플레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 일원인 방법.
  25. 약제로서, 특히 암, 바람직하게 고형 종양의 치료용 약제로서 사용하기 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 암, 특히 고형 종양의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 본원에 상기 기재된 바에 해당하는 신규 화합물, 방법, 용도 및 중간체.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5246158B2 (ja) * 2007-06-08 2013-07-24 日本電気株式会社 半導体集積回路及びフィルタ制御方法
WO2009094224A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
WO2009128805A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 The Johns Hopkins University On01910. na enhances chemotherapeutic agent activity in drug-resistant tumors
CN102150210B (zh) * 2008-09-10 2013-04-10 数据激光有限公司 数据存储介质
WO2010077295A1 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 King Faisal Specialist Hospital & Research Centre Substituted tricyclic heterocycles and uses to treat tumors and proliferative disorders
EP2379543A2 (en) 2008-12-18 2011-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Thiazolyl-benzimidazoles
US9090601B2 (en) * 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
JP2012516329A (ja) * 2009-01-30 2012-07-19 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロアリールおよびその使用
WO2012021611A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US8796268B2 (en) 2010-08-11 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
WO2012021615A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US8765746B2 (en) 2010-10-13 2014-07-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4322429A (en) 1980-09-16 1982-03-30 Eli Lilly And Company Isoxazolylbenzamides as insecticides
US4818270A (en) 1986-08-28 1989-04-04 Monsanto Company 2-(Heteroamino)-4,5-substituted-oxazole/thiazole compounds as herbicide antidotes, compositions and use
US6194447B1 (en) 1998-07-02 2001-02-27 Neurosearch A/S Bis (benzimidazole) derivatives serving as potassium blocking agents
PT1320531E (pt) 2000-08-10 2010-10-27 Pfizer Italia Srl Biciclo-pirazoles activos como inibidores da cinase, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas compreendendo estes
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
CA2515243A1 (en) 2002-02-22 2003-08-28 Klaus Strebhardt Agent for inhibiting development or progress of proliferative diseases and especially cancer diseases and pharmaceutical composition containing said agent
JP2003321460A (ja) * 2002-02-28 2003-11-11 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物
CA2477232C (en) 2002-02-28 2011-07-19 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Amino-substituted (e)-2,6-dialkoxystyryl 4-substituted benzylsulfones for treating proliferative disorders
AU2003211385A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds
RU2004135533A (ru) 2002-05-03 2005-07-20 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Тиазолидиноны и их применение в качестве ингибиторов polo- подобной киназы
US6906186B1 (en) 2002-07-30 2005-06-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of polo-like kinase expression
PL375532A1 (en) 2002-08-08 2005-11-28 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazol-1-yl-thiophene compounds for the treatment of cancer
JPWO2004043936A1 (ja) 2002-11-14 2006-03-09 協和醗酵工業株式会社 Ｐｌｋ阻害剤
CA2506246A1 (en) 2002-11-14 2004-06-03 Massachusetts Institute Of Technology Products and processes for modulating peptide-peptide binding domain interactions
JP3837670B2 (ja) 2002-12-12 2006-10-25 富士通株式会社 データ中継装置、連想メモリデバイス、および連想メモリデバイス利用情報検索方法
GB0302220D0 (en) 2003-01-30 2003-03-05 Cyclacel Ltd Use
WO2004074244A2 (en) 2003-02-20 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
US7462614B2 (en) 2003-04-01 2008-12-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazotriazine compounds
KR20070092333A (ko) 2003-06-24 2007-09-12 화이자 프로덕츠 인크. 1-[(벤조이미다졸-1-일)퀴놀린-8-일]피페리딘-4-일아민유도체의 제조 방법
WO2005019193A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Smithkline Beecham Corporation Phenylurea derivatives useful in the treatment of conditions mediated by polo-like kinases (plk)
JP5164380B2 (ja) 2003-10-21 2013-03-21 サイクラセル リミテッド ピリミジン−４−イル−３，４−チオン化合物及び治療におけるその使用
DE10351744A1 (de) 2003-10-31 2005-06-16 Schering Ag Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1711496A4 (en) 2004-01-28 2009-02-11 Smithkline Beecham Corp THIAZOLE COMPOUNDS

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Publication number Publication date
AU2007217575A1 (en) 2007-08-30
CA2642921A1 (en) 2007-08-30
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US7504513B2 (en) 2009-03-17
CN101415704A (zh) 2009-04-22
CR10206A (es) 2008-09-22
IL193481A0 (en) 2009-05-04
US20070203210A1 (en) 2007-08-30
JP2009528284A (ja) 2009-08-06
RU2008138163A (ru) 2010-04-10
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