TW202428265A

TW202428265A - Kit抑制劑、化合物、醫藥組合物、及其使用方法

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Publication number: TW202428265A
Application number: TW112146222A
Authority: TW
Inventors: 高橋泰輔; 清水喬史; 寺田央; 浦上武雄; 威廉辛科; 瑞姆魯波杜圖瑞; 溫凱特碩勞格瑪迪
Original assignee: 日商亞力維克希斯股份有限公司
Priority date: 2022-11-30
Filing date: 2023-11-29
Publication date: 2024-07-16
Also published as: WO2024117179A1

Abstract

本發明提供適用於抑制受體酪胺酸激酶KIT之化合物及組合物。本發明所提供之化合物及組合物適用於預防或治療一或多種KIT介導之疾病或病狀(例如，癌症、自體免疫疾病、過敏性疾病、發炎疾病、纖維化、代謝病症及神經退化性疾病)。

Description

KIT抑制劑、化合物、醫藥組合物、及其使用方法

本申請案係關於受體酪胺酸激酶KIT (c-KIT)之抑制劑，及其使用方法，以便預防或治療一或多種KIT介導之疾病或病狀。

蛋白質磷酸化為一種重要的細胞調節機制，因為許多酶及受體藉助於激酶及磷酸酶進行之磷酸化及去磷酸化事件而活化/去活化。受體酪胺酸激酶(Receptor tyrosine kinase；RTK)在各種細胞過程，包括生長、運動、分化及代謝中起重要作用。KIT (c-KIT)為一種酪胺酸激酶受體，其充當兼性致癌蛋白且調節多種不同細胞譜系之發育及功能。此等細胞譜系包括造血前驅細胞、黑色素細胞、生殖細胞及肥大細胞(MC)，其均受到KIT或其細胞介素配位體，幹細胞因子(SCF)之功能喪失型突變的顯著影響(Valent等人， Theranostics2020，10(23)，10743)。

KIT之表現及功能的異常與若干種人類疾病相關。KIT活化牽涉各種人類癌症，包括肥大細胞增多症、生殖細胞腫瘤、小細胞肺癌、胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor；GIST)、急性骨髓性白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌及乳癌(Turner等人， Blood1992, 80: 374-381；Heinrich等人， J Clin Oncol2002, 20: 1692-1703)。此等腫瘤中之KIT活化通常藉由以下三種機制中之一或多者實現：SCF之自分泌及/或旁分泌刺激、其他激酶之交叉活化及/或活化突變之獲得(Hirota等人， Science (Wash DC)1998, 279: 577-580；Heinrich等人2002)。用小分子抑制劑或特異性抗體對KIT或SCF進行藥理學抑制亦可影響表現KIT受體之健康及致癌細胞的功能(Valent等人， J Allergy Clin Immunol2022, 149:1866-74)。實際上，批准若干種激酶抑制劑用於在人類及非人類哺乳動物兩者中治療伴有KIT活化之GIST及其他惡性腫瘤。

明顯的是，KIT及其配位體參與多種不同細胞譜系之發育及功能。此等細胞譜系包括中樞神經系統之部分細胞、腸道中之卡氏間質細胞(interstitial cells of Cajal)、味覺細胞，以及除MC以外之若干種造血細胞譜系，包括樹突狀細胞、嗜酸性球及ILC2 (Tsai M等人， J. Allergy Clin. Immunol.2022, 149:1845-54)。雖然大多數譜系在分化時會丟失KIT，但MC為少數即使在分化為成熟細胞之後仍保留KIT表現的細胞類型中之一者(Lennartsson J等人， Stem Cells2005, 23:16-43)。

KIT及其配位體SCF在組織MC之發育及成熟中起主要作用。與其他骨髓細胞相比，MC之壽命很長。此係因為完全成熟之MC自幹細胞發育成富潛能及定型之MC前驅細胞可能需要數月。另外，一些成熟的組織MC在駐存於局部組織微環境內時可存活數月或可能存活數年(Cerny-Reiterer S等人， Oncotarget2015, 6:3071-84)。在成熟時，MC駐存於表現SCF及其他生長因子及細胞介素之局部組織部位中，該等部位支援長期存活以及效應細胞功能。

作為先天性免疫系統之多功能細胞，MC有助於適應性免疫反應，且其在過敏及其他發炎反應中同樣發揮作用。MC表現IgE之高親和力受體且產生大量具有生物活性之物質，該等物質中之一些儲存於細胞質顆粒中以便快速釋放(Valent等人2020)。MC可藉由多種不同刺激，包括經由IgE及IgE受體之過敏原；藉由IgG免疫複合體；藉由補體及細胞介素；藉由毒素、毒液及細菌副產物，以及藉由某些藥品來活化(Valent等人2020)。MC活化發生在多種不同疾病病狀及病變中。臨床症狀可能很嚴重，給日常生活帶來挑戰。在患有過敏性(異位性)病症之患者及患有肥大細胞增多症之患者中，MC活化可為實質性及全身性的，甚至引起明顯之重度過敏。

伊馬替尼(Imatinib)為一種小分子TKI，其阻斷KIT及其他激酶，包括ABL1、ABL2、PDGFR及更多。伊馬替尼起初作為靶向癌症之藥物而開發，其經美國食品藥物管理局(US Food and Drug Administration)及歐洲藥品局(European Medicines Agency)兩者批准用於治療MC數目過度升高之全身性肥大細胞增多症(SM)。在SM中使用伊馬替尼之基本原理來自若干研究。在一份報告中，患有慢性骨髓性白血病之患者用伊馬替尼治療數年。在此療法期間，發現骨髓中之MC數目在12個月之後減少；且在24個月之後，骨髓切片中之MC幾乎完全消失(Cerny-Reiterer S等人2015)。同時，血清類胰蛋白酶(一種MC活化標記物)含量下降至其低至無法偵測之程度(Cerny-Reiterer S等人2015)。在不同研究中，用伊馬替尼(每天口服400 mg)治療62名患有控制較差或不可控之重度氣喘且儘管接受最大醫學療法仍具有氣道高反應性的患者24週。發現用伊馬替尼之療法比安慰劑對照更有效地降低此等患者中之氣道高反應性及支氣管肺泡灌洗類胰蛋白酶含量(Cahill KN等人， N Engl J Med2017, 376:1911-20)。綜合而言，此等資料表明，用KIT靶向藥物之療法可使得患有各種MC疾病之患者中之MC譜系部分或甚至完全地根除。另外，此等TKI中之一些亦可抑制MC及嗜鹼性球之IgE依賴性活化(Valent等人2022)。因此，具有高度特異性之KIT抑制劑可為患有重度MC疾病之患者提供新的、更安全的治療選項。

本文尤其提供適用於抑制KIT之化合物及包含此類化合物之組合物。特定言之，本文揭示抑制KIT活性之方法，該等方法藉由向個體投與治療有效量之本文中所提供之一或多種化合物或組合物來預防或治療與MC激酶信號轉導之不恰當調節相關的KIT介導之疾病或病狀，諸如癌症、自體免疫疾病、過敏性疾病、發炎疾病、纖維化、代謝病症及神經退化性疾病。

在一個實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及由下式(I)表示之化合物：

[化學式1]

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹為氫、C _1-3烷基或C _1-3氘代烷基， R ²為氫、鹵素、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、硝基、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基， R ³為氫或C _1-4烷基， R ⁴為鹵素、羥基、硝基、胺基、單-(C _1-4烷基)矽基或二-(C _1-4烷基)矽基或三-(C _1-4烷基)矽基、R ^A、-O-R ^A、-N(R ^A)(R ^B)或-CO-N(R ^A)(R ^C)，且 R ⁵為氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、R ^A、-O-R ^A、-N(R ^A)(R ^B)或-CO-N(R ^A)(R ^C)，或 R ⁴與R ⁵一起形成下式之基團：

[化學式2]

波浪線指示與分子之其餘部分之連接點， R ⁶為氫、鹵素或C _1-4烷基， R ⁷為氫或R ^A， R ⁸為氫或-N(R ^A)(R ^B)， X ¹及X ²各自獨立地為N或C-R ⁹， R ⁹為氫、鹵素、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、硝基、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基， R ¹⁰為氫、鹵素或C _1-4烷基， Y為O或S， n為0、1、2或3的整數值， R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _1-4烷基：鹵素、-O-(C _1-4烷基)、單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基、C _3-6環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，其中該C _3-6環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可進一步經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜環基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；或視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代； R ^B為氫、C _1-4烷基或C _3-6環烷基，且 R ^C為C _1-4烷基或C _3-6環烷基，或 -N(R ^A)(R ^B)中的R ^A及R ^B或-CO-N(R ^A)(R ^C)中的R ^A及R ^C與氮原子一起形成含N雜環，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，限制條件為該化合物不為

[化學式3] 。

在另一實施例中，本文提供一種由下式(Ia)表示之化合物：

[化學式4]

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹為氫、C _1-3烷基或C _1-3氘代烷基， R ^2A為氫或鹵素， R ³為氫或C _1-4烷基， R ^4A為單-(C _1-4烷基)矽基或二-(C _1-4烷基)矽基或三-(C _1-4烷基)矽基、R ^A、-O-R ^A或-N(R ^A)(R ^B)，且 R ^5A為氫、鹵素或-O-R ^A，或 R ^4A與R ^5B一起形成下式之基團：

[化學式5] ，

波浪線指示與分子之其餘部分之連接點， R ⁶為氫、鹵素或C _1-4烷基， R ^7A為R ^A， R ^9A為氫或鹵素， R ¹⁰為氫、鹵素或C _1-4烷基， n為0、1、2或3的整數值， R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _1-4烷基：鹵素、-O-(C _1-4烷基)、單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基、C _3-6環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，其中該C _3-6環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可進一步經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜環基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；或視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；且 R ^B為氫、C _1-4烷基或C _3-6環烷基，或 R ^A及R ^B與氮原子一起形成含N雜環，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基。

另一實施例包含用於預防或治療個體中KIT介導之疾病或病狀的方法，該方法係藉由向該個體投與治療有效量之一或多種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或包含該(該等)化合物之醫藥組合物來實現。

本文亦提供一或多種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用以預防或治療KIT介導之疾病或病狀的藥劑。

在另一實施例中，本文提供一或多種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或包含該(該等)本發明化合物之醫藥組合物，其係用於預防或治療KIT介導之疾病或病狀。

＜定義＞單獨或作為較大部分體之部分使用的術語「烷基」，諸如「鹵烷基」、「環烷基」、「烷胺基」及其類似術語意謂飽和脂族直鏈或分支鏈單價烴基。除非另外說明，否則烷基通常具有1至4個碳原子，亦即C ₁-C ₄-烷基。如本文中所使用，「C _1-4烷基」意謂具有1至4個呈直鏈或分支鏈排列之碳原子的基團，且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。

術語「氘代烷基」意謂具有一或多個氘原子之烷基。舉例而言，術語「C _1-3氘代烷基」意謂具有1至3個碳原子之基團，且包括單氘代甲基、二氘代甲基及三氘代甲基。

術語「烷胺基」意謂經一或多個烷基取代之胺基。舉例而言，「單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基」包括甲胺基、乙胺基、異丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、(乙基)(甲基)胺基、(異丙基)(甲基)胺基及(三級丁基)(甲基)胺基。

術語「烷基矽基」意謂經一或多個烷基取代的矽基。舉例而言，「單-(C _1-4烷基)矽基或二-(C _1-4烷基)矽基或三-(C _1-4烷基)矽基」包括甲基矽基、乙基矽基、二甲基矽基、二乙基矽基及三甲基矽基。

術語「鹵烷基」意謂經一或多個鹵素原子取代之烷基。舉例而言，「C _1-4鹵烷基」包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、溴甲基、氟乙基、二氟乙基、二氯乙基及氯丙基。在一個態樣中，C _1-4鹵烷基之實例包括二氟甲基或三氟甲基，且在另一態樣中，C _1-4鹵烷基之實例包括三氟甲基。

術語「鹵素」或「鹵基」意謂氟或氟基(F)、氯或氯基(Cl)、溴或溴基(Br)，或碘或碘基(I)。

術語「芳基」意謂單環或雙環芳族烴基，諸如苯基、萘基、蒽基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茀基(fluorenyl)、二氫茚基(indanyl)及茚基。在一個態樣中，芳基之實例包括苯基或萘基，且在另一態樣中，芳基之實例包括苯基。

術語「環烷基」意謂3員至12員飽和脂族環烴基。其可為單環、雙環(例如橋接、螺稠合或稠合雙環)或三環。舉例而言，單環C _3-6環烷基意謂具有3至6個呈單環排列之碳原子的基團。舉例而言，「C _3-6環烷基」包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[3.1.0]己基及螺[2.3]己基。

術語「雜芳基」係指具有至少一個(通常1至4個，更通常1或2個)雜原子(例如氧、氮或硫)之單環或雙環芳環基。此類雜芳基之實例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、吡并吡啶基及咪唑并吡啶基。

術語「雜環基」係指具有至少一個(通常1至4個，更通常1或2個)雜原子(例如氧、氮或硫)之單環或雙環非芳環基。各雜原子獨立地選自氮、四級氮、氧化氮(例如NO)；氧；及硫，包括亞碸及碸。構成雜環基的鍵中之一些可為不飽和鍵。雙環雜環基之一部分可具有芳族性。其實例包括：呈其中具有5員及6員環之單環雜環基與苯環、吡咯環、呋喃環、噻吩環、吡唑環、咪唑環、㗁唑環、噻唑環或吡啶環稠合之狀態，及呈其中具有5員及6員環之至少部分不飽和烴環與吡咯環、呋喃環、噻吩環、吡唑環、咪唑環、㗁唑環、噻唑環或吡啶環稠合之狀態的態樣。此類雜環基之實例包括氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嗒𠯤基、四氫嗒𠯤基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、二氫吡𠯤基、四氫吡𠯤基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫硫代哌喃基、二氫硫代哌喃基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、四氫苯并㗁唑基、二氫呋喃吡啶基、二氫吡唑并𠰌啉基、吡啶二㗁烷基、二氫氮雜苯并呋喃基、二氫氮雜異苯并呋喃基、二氫氮雜吲哚基、2-氧雜螺[3.5]壬基及2-氧雜螺[3.3]庚基。

由-N(R ^A)(R ^B)中之R ^A及R ^B或-CO-N(R ^A)(R ^C)中之R ^A及R ^C與氮原子一起所形成之「含N雜環」之實例包括氮雜環丁烷、吡咯啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、哌啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌𠯤、𠰌啉及硫代𠰌啉。

若基團被描述為「經取代」，則非氫取代基替代該取代基之碳、硫或氮上之氫取代基。因此，舉例而言，經取代之烷基為其中至少一個非氫取代基替代該烷基取代基上之氫取代基的烷基。舉例而言，單氟烷基為經一個氟取代基取代之烷基，且二氟烷基為經兩個氟取代基取代之烷基。應認識到，若取代基上存在超過一個取代，則各非氫取代基可相同或不同(除非另外規定)。

具有一或多個對掌性中心之化合物可以各種立體異構形式存在。立體異構物為僅在其空間排列上不同的化合物。立體異構物包括所有非鏡像異構、鏡像異構及差向異構形式以及其外消旋物及混合物。若化合物含有經雙取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。術語「幾何異構物」係指具有至少一個雙鍵之化合物以及其混合物，其中雙鍵可以順式(亦稱為順(syn)或異側(E))或反式(亦稱為反(anti)或同側(Z))形式存在。當藉由結構命名或描繪所揭示化合物而不指示立體化學時，應理解，該名稱或結構涵蓋可能之立體異構物、或幾何異構物、或所涵蓋之立體異構物或幾何異構物之混合物中之一或多者。

當藉由名稱或結構描繪幾何異構物時，應理解，所命名或描繪之異構物與另一異構物相比存在程度更大，亦即所命名或描繪之幾何異構物的幾何異構純度大於50重量%，諸如至少60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%之純度。藉由將混合物中所命名或描繪之幾何異構物之重量除以混合物中所有幾何異構物之總重量來確定幾何異構純度。

外消旋混合物意謂50%為一種鏡像異構物且50%為對應鏡像異構物。當命名或描繪具有一個對掌性中心之化合物而不指示該對掌性中心之立體化學時，應理解，該名稱或結構涵蓋化合物之兩種可能的鏡像異構形式(例如，兩種鏡像異構性純、鏡像異構性增濃或外消旋)。當命名或描繪具有兩個或更多個對掌性中心之化合物而不指示該等對掌性中心之立體化學時，應理解，該名稱或結構涵蓋化合物之所有可能的非鏡像異構形式(例如，非鏡像異構性純、非鏡像異構性增濃及一或多種非鏡像異構物之等莫耳混合物(例如，外消旋混合物))。

可藉由熟知方法將鏡像異構及非鏡像異構混合物拆分為其組分鏡像異構物或立體異構物，該等方法諸如對掌性相氣相層析法、對掌性相高效液相層析法、使化合物結晶成對掌性鹽錯合物或使化合物在對掌性溶劑中結晶。亦可藉由熟知的不對稱合成方法自非鏡像異構性或鏡像異構性純中間物、試劑及催化劑獲得鏡像異構物及非鏡像異構物。

當藉由指示單一鏡像異構物之名稱或結構指示化合物時，除非另外指明，否則該化合物為至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光學純(亦稱為「鏡像異構性純」)。光學純度為所命名或描繪之鏡像異構物之混合物的重量除以兩種鏡像異構物之混合物的總重量。

當藉由結構命名或描繪所揭示化合物之立體化學，且所命名或描繪之結構包涵超過一個立體異構物(例如，作為非鏡像異構對)時，應理解包括所涵蓋之立體異構物或所涵蓋之立體異構物之任何混合物中之一者。應進一步理解，所命名或描繪之立體異構物之立體異構純度為至少60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%。藉由將名稱或結構所涵蓋之立體異構物之混合物的總重量除以所有立體異構物之混合物的總重量來確定此情況下之立體異構純度。

應理解，當本文中之化合物在本文中由結構式表示或由化學名稱指代時，針對該化合物可存在之所有其他互變異構形式均由該結構式涵蓋。

如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸使用而無異常毒性、刺激及過敏反應且與合理益處/風險比相稱的醫藥鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。舉例而言，S. M. Berge等人在 J. Pharm. Sci.，1977, 66:1-19中描述藥理學上可接受之鹽。

本發明教示內容包括本文中所揭示化合物之醫藥學上可接受之鹽。具有鹼性胺基之化合物可與醫藥學上可接受之酸形成醫藥學上可接受之鹽。本文中所描述之化合物的適合之醫藥學上可接受之酸加成鹽包括無機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸及硫酸)及有機酸(諸如，例如乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲烷磺酸及對甲苯磺酸)之鹽。具有酸基(諸如羧酸)之化合物可與醫藥學上可接受之鹼形成醫藥學上可接受之鹽。適合之醫藥學上可接受之鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽及鉀鹽)及鹼土金屬鹽(諸如鎂鹽及鈣鹽)。

此外，本發明亦包括式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽的各種水合物或溶劑合物，及結晶多晶型物中之任一者。另外，本發明亦包括用各種放射性或非放射性同位素標記之化合物。

應注意，式(Ia)化合物包括於式(I)化合物之範疇內，且因此式(Ia)化合物之適合實例或實施例將稱作如關於式(I)化合物所例示之化合物。

＜本發明之組合物及化合物＞在第一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及由下式(I)表示之化合物。

[化學式6]

[化學式7]

[化學式8] 。

在第2實施例中，本發明提供一種根據第1實施例之醫藥組合物，其為包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及由下式(I)表示之化合物的醫藥組合物：

[化學式9]

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹為氫或C _1-3烷基， R ²為氫、鹵素、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、硝基、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基， R ³為氫或C _1-4烷基， R ⁴為鹵素、羥基、硝基、胺基、R ^A、-O-R ^A、-N(R ^A)(R ^B)或-CO-N(R ^A)(R ^C)，且 R ⁵為氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、R ^A、-O-R ^A、-N(R ^A)(R ^B)或-CO-N(R ^A)(R ^C)，或 R ⁴與R ⁵一起形成下式之基團：

[化學式10]

波浪線指示與分子之其餘部分之連接點， R ⁶為氫、鹵素或C _1-4烷基， R ⁷為氫或R ^A， R ⁸為氫或-N(R ^A)(R ^B)， X ¹及X ²各自獨立地為N或C-R ⁹， R ⁹為氫、鹵素、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、硝基、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基， Y為O或S， n為0、1、2或3的整數值， R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _1-4烷基：鹵素、-O-(C _1-4烷基)、單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基、C _3-6環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，其中該C _3-6環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可進一步經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜環基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；或視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基； R ^B為氫、C _1-4烷基或C _3-6環烷基，且 R ^C為C _1-4烷基或C _3-6環烷基，或 -N(R ^A)(R ^B)中的R ^A及R ^B或-CO-N(R ^A)(R ^C)中的R ^A及R ^C與氮原子一起形成含N雜環，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，限制條件為該化合物不為

[化學式11] 。

在第3實施例中，本發明提供一種根據第2實施例之醫藥組合物，其中R ¹為氫、甲基、乙基或異丙基，且R ³為氫或甲基。

在第4實施例中，本發明提供一種根據第3實施例之醫藥組合物，其中 R ⁴為R ^A、-O-R ^A或-N(R ^A)(R ^B)，且 R ⁵為氫、鹵素或-O-R ^A，或 R ⁴與R ⁵一起形成下式之基團：

[化學式12] 。

在第5實施例中，本發明提供一種根據第2至第4實施例之醫藥組合物，其中R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _1-4烷基：鹵素、-O-(C _1-4烷基)、單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基、C _3-6環烷基、苯基、四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基及吲唑基，其中該C _3-6環烷基、苯基、四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基及吲唑基可進一步經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的苯基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經四氫哌喃基、哌啶基或哌𠯤基取代，其中各者可進一步經以下取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；四氫哌喃基、哌啶基或哌𠯤基，其中各者可經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；或吡啶基、嘧啶基、吡唑基或吲唑基，其中各者可經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；且R ^B為甲基。

在第6實施例中，本發明提供一種根據第5實施例之醫藥組合物，其中R ^A為異丙基；經一或多個選自由以下組成之群之基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、C _1-4烷基及C _1-4鹵烷基；經一或多個選自由以下組成之群之基團取代的苯基：鹵素、氰基、C _1-4烷基及C _1-4鹵烷基；或經一或多個選自由以下組成之群之基團取代的吡啶基：鹵素、氰基、C _1-4烷基及C _1-4鹵烷基。

在第7實施例中，本發明提供一種根據第1實施例之醫藥組合物，其中 R ⁴為R ^A、-O-R ^A或-N(R ^A)(R ^B)， R ⁵為氫或鹵素， R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜環基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；或視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；且 R ^B為氫、C _1-4烷基或C _3-6環烷基。

在第8實施例中，本發明提供一種根據第1實施例之醫藥組合物，其中化合物係選自由以下組成之群： N-((1-(2,6-二氟苯基)吲哚啉-5-基)甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物13)， N-(4-(異丙基(甲基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物52)， N-(2,6-二氟-4-(甲基( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物21)， N-(4-((3,3-二氟環丁基)(甲基)胺基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物22)， N-(2,6-二氟-4-((4,4-二氟環己基)(甲基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物56)， N-(4-((4,4-二氟環己基)(甲基)胺基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物57)， N-(2-氟-4-(甲基( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物59)， N-(2-氟-4-(甲基( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物63)， 4-氟- N-(4-(甲基( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物64)，及 N-(4-((4,4-二氟環己基)(甲基)胺基)苯甲基)-4-氟-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物66)，或其醫藥學上可接受之鹽。

在第9實施例中，本發明提供由下式(Ia)表示之化合物：

[化學式13]

[化學式14] ,

在第10實施例中，本發明提供一種根據第9實施例之化合物，其為由下式(Ia)表示之化合物：

[化學式15]

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹為氫或C _1-3烷基， R ^2A為氫或鹵素， R ³為氫或C _1-4烷基， R ^4A為R ^A、-O-R ^A或-N(R ^A)(R ^B)，且 R ^5A為氫、鹵素或-O-R ^A，或 R ^4A與R ^5B一起形成下式之基團：

[化學式16] ，

波浪線指示與分子之其餘部分之連接點， R ⁶為氫、鹵素或C _1-4烷基， R ^7A為R ^A， R ^9A為氫或鹵素， n為0、1、2或3的整數值， R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _1-4烷基：鹵素、-O-(C _1-4烷基)、單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基、C _3-6環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，其中該C _3-6環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可進一步經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜環基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；或視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；且 R ^B為氫、C _1-4烷基或C _3-6環烷基，或 R ^A及R ^B與氮原子一起形成含N雜環，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基。

在第11實施例中，本發明提供一種根據第10實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹為氫或甲基，且R ³為氫或甲基。

在第12實施例中，本發明提供一種根據第11實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^4A為-N(R ^A)(R ^B)，且R ^5A為氫或鹵素，或R ^4A與R ^5B一起形成下式之基團：

[化學式17] 。

在第13實施例中，本發明提供一種根據第12實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _1-4烷基：鹵素、-O-(C _1-4烷基)、單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基、C _3-6環烷基、苯基、四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基及吲唑基，其中該C _3-6環烷基、苯基、四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基及吲唑基可進一步經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的苯基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經四氫哌喃基、哌啶基或哌𠯤基取代，其中各者可進一步經以下取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；四氫哌喃基、哌啶基或哌𠯤基，其中各者可經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；或吡啶基、嘧啶基、吡唑基或吲唑基，其中各者可經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；且R ^B為甲基。

在第14實施例中，本發明提供一種根據第13實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹為氫或甲基， R ^2A為氫或鹵素， R ³為氫或甲基， R ^4A為-N(R ^A)(R ^B)，且 R ^5A為氫或鹵素，或 R ^4A與R ^5B一起形成下式之基團：

[化學式18] ，

波浪線指示與分子之其餘部分之連接點， R ⁶為氫、鹵素或C _1-4烷基， R ^7A為R ^A， R ^9A為氫或鹵素， n為0、1、2或3的整數值， R ^A為異丙基；經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、C _1-4烷基及C _1-4鹵烷基；經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的苯基：鹵素、氰基、C _1-4烷基及C _1-4鹵烷基；或經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的吡啶基：鹵素、氰基、C _1-4烷基及C _1-4鹵烷基；且 R ^B為甲基。

在第15實施例中，本發明提供一種根據第9實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^4A為-O-R ^A或-N(R ^A)(R ^B)， R ^5A為氫或鹵素， R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜環基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；或視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；且 R ^B為氫、C _1-4烷基或C _3-6環烷基。

在第16實施例中，本發明提供一種根據第9實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^4A為-N(R ^A)(R ^B)， R ^5A為氫或鹵素， R ^A為經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，且 R ^B為氫或C _1-4烷基。

在第17實施例中，本發明提供一種根據第9實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^4A為R ^A， R ^5A為氫或鹵素，且 R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；經一或多個選自由以下組成之群的基團取代之雜環基：鹵素、氰基、羥基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；或經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代。

在第18實施例中，本發明提供一種根據第9實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^4A為R ^A， R ^5A為氫或鹵素，且 R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；或經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜芳基，諸如噻唑基或吡唑基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代。

在第19實施例中，本發明提供一種根據第9實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^4A為R ^A或-N(R ^A)(R ^B)，且R ^5A為-O-R ^A。

在第20施例中，本發明提供一種根據第9實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^4A為經鹵素取代之C _1-4烷基， R ^5A為-O-R ^A，且 R ^A為經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _1-4烷基：C _3-6環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，其中該C _3-6環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可進一步經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基。

在第21實施例中，本發明提供一種根據第9實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^4A與R ^5B一起形成下式之基團：

[化學式19] 。

在第22個實施例中，本發明提供一種根據第21實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^7A為R ^A， R ¹⁰為氫、鹵素或C _1-4烷基，且 R ^A為經C _3-6環烷基取代之C _1-4烷基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜環基：鹵素、氰基、羥基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；或視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代。

在第23實施例中，本發明提供一種根據第9實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^4A為-N(R ^A)(R ^B)， R ^5A為氫或鹵素， R ^A為異丙基，且 R ^B為甲基。

在第24實施例中，本發明提供一種根據第9實施例之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群： N-((1-(2,6-二氟苯基)吲哚啉-5-基)甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物13)， N-(4-(異丙基(甲基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物52)， N-(2,6-二氟-4-(甲基( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物21)， N-(4-((3,3-二氟環丁基)(甲基)胺基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物22)， N-(2,6-二氟-4-((4,4-二氟環己基)(甲基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物56)， N-(4-((4,4-二氟環己基)(甲基)胺基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物57)， N-(2-氟-4-(甲基( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物59)， N-(2-氟-4-(甲基( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物63)， 4-氟- N-(4-(甲基( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物64)，及 N-(4-((4,4-二氟環己基)(甲基)胺基)苯甲基)-4-氟-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物66)，或其醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明為本申請案之例證部分中所描繪之化合物中之任一者；且本發明亦包括此等化合物之醫藥學上可接受之鹽以及中性形式。特定言之，本發明為實例1至96中所描繪之化合物中之任一者；且本發明亦包括此等化合物之醫藥學上可接受之鹽以及中性形式。在較佳實施例中，本發明為化合物1至96中之任一者；且本發明亦包括此等化合物之醫藥學上可接受之鹽以及中性形式。

＜製備本發明化合物之方法＞揭示製備式(I)化合物之方法。一般而言，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由使式(II)化合物

[化學式20]

或其鹽與式(III)化合物

[化學式21]

或其鹽反應來製備。

化合物(II)及(III)之適合之鹽可參考如關於化合物(I)所例示之鹽。

通常在存在諸如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(EDC)或其鹽酸鹽、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)或丙烷膦酸酐(T3P)之習知縮合劑的情況下，在諸如二氯甲烷、氯仿、吡啶、二㗁烷、四氫呋喃或 N,N-二甲基甲醯胺之習知溶劑中進行反應。

反應溫度並不關鍵且反應可在冷卻下、在室溫下或在加熱下進行。

此反應較佳在存在習知無機鹼之情況下或在存在習知有機鹼之情況下進行。

藉由以上方法獲得之化合物可藉由習知方法(諸如粉碎、再結晶、層析及再沉澱)分離及純化。

用於製備例示性式(I)化合物及其中間化合物之詳細合成方案可參考下文之實例及製劑或與其類似之方式或習知方式。

＜醫藥組合物＞其中揭示之式(I)化合物為KIT抑制劑。本發明之醫藥組合物包含一或多種KIT抑制劑，或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。

「醫藥學上可接受之載劑」及「醫藥學上可接受之稀釋劑」係指有助於調配活性劑及/或向個體投與活性劑及/或個體對活性劑之吸收，且可包括於本發明之組合物中而不對個體造成顯著不良毒理學影響之物質。醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑之非限制性實例包括水、NaCl、標準生理鹽水溶液、乳酸林格氏液(lactated Ringer's)、標準蔗糖、標準葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑、鹽溶液(諸如林格氏溶液)、醇、油、明膠、諸如乳糖之碳水化合物、直鏈澱粉或澱粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶及色素及其類似物。此類製劑可經滅菌且視需要與佐劑，諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、用於影響滲透壓之鹽、緩衝液、著色劑及/或芳族物質及其類似物混合，該等佐劑不會與本文中所提供之化合物有害地反應或干擾本文中所提供之化合物的活性。一般熟習此項技術者將認識到，其他醫藥賦形劑適合於與所揭示化合物一起使用。

本發明教示內容之醫藥組合物視情況包括一或多種其醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑，諸如乳糖、澱粉、纖維素及右旋糖。亦可包括其他賦形劑，諸如調味劑；甜味劑；及防腐劑，諸如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯及對羥苯甲酸丁酯。適合之賦形劑之更完整清單可見於 Handbook of Pharmaceutical Excipients(第5版，Pharmaceutical Press (2005))中。熟習此項技術者將知曉如何製備適用於各種類型之投與途徑的調配物。用於選擇及製備適合之調配物的習知程序及成分描述於例如 Remington's Pharmaceutical Sciences(2003 -第20版)及於1999年出版之 The United States Pharmacopeia: The National Formulary(USP 24 NF19)中。載劑、稀釋劑及/或賦形劑在與醫藥組合物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上為「可接受的」。

＜治療方法＞揭示預防或治療個體中KIT介導之疾病或病狀，尤其與肥大細胞之激酶信號轉導的不恰當調節相關之KIT介導之疾病或病狀的方法。方法可包括向個體投與治療有效量之本文中所提供之一或多種式(I)化合物或組合物。

「個體」為哺乳動物，較佳為人類，但亦可為需要獸醫治療之動物，例如伴侶動物(例如狗、貓及其類似動物)、農場動物(例如母牛、綿羊、豬、馬及其類似動物)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠(guinea pigs)及其類似動物)。

在一個實施例中，KIT介導之疾病或病狀為癌症。癌症之實例包括(但不限於)肥大細胞增多症、肥大細胞瘤、實體腫瘤、胃腸道間質瘤(「GIST」)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髓細胞性白血病、急性淋巴球性白血病、骨髓發育不良症候群、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌(colorectal carcinoma)、胃癌、睪丸癌、神經膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、肥大細胞瘤、神經母細胞瘤、肉瘤及精原細胞瘤。

在其他實施例中，KIT介導之疾病或病狀為自體免疫疾病。自體免疫疾病之實例包括(但不限於)多發性硬化、牛皮癬、腸道發炎疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、類風濕性關節炎及多發性關節炎、局部及全身性硬皮病、全身性紅斑性狼瘡症、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮肌炎、多發性肌炎、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、結節性全動脈炎、自體免疫性腸病及增生性腎絲球腎炎。

在一些實施例中，KIT介導之疾病或病狀為過敏性疾病。過敏性疾病之實例包括(但不限於)氣喘、重度氣喘、過敏性鼻炎、慢性鼻炎、過敏性竇炎、過敏性症候群、蕁麻疹、食物過敏、季節性過敏、血管性水腫、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死性靜脈炎、昆蟲叮咬皮膚發炎及吸血寄生蟲感染。

在其他實施例中，KIT介導之疾病或病狀為發炎疾病。發炎疾病之實例包括(但不限於)類風濕性關節炎、結膜炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病狀、發炎性腸病(inflammatory bowel diseases；IBD)、大腸急躁症(irritablebowel syndrome；IBS)及嗜伊紅球性食道炎(eosinophilic esophagitis)。

在又其他實施例中，KIT介導之疾病或病狀為纖維化。纖維化之實例包括(但不限於)肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化及骨髓纖維化。

在再其他實施例中，KIT介導之疾病或病狀為代謝病症。代謝病症之實例包括(但不限於)糖尿病及其慢性併發症；肥胖；I型糖尿病或II型糖尿病；高血脂病及血脂異常；動脈粥樣硬化；高血壓；及心血管疾病。

在其他實施例中，KIT介導之疾病或病狀為神經退化性疾病。神經退化性疾病之實例包括(但不限於)阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨丁頓氏病(Huntington's disease)、普里昂疾病(prion diseases)、運動神經元疾病(motor neuron disease；MND)及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis；ALS)。

在又其他實施例中，KIT介導之疾病或病狀包括骨質流失、腫瘤血管生成、間質性膀胱炎、肺動脈高血壓(PAH)及原發性肺高血壓(PPH)。

＜投與方法及劑型＞為了向個體提供「有效量」而投與之化合物的確切量將視投藥模式、疾病或病狀之類型及嚴重度，以及個體之特徵，諸如一般健康狀況、年齡、性別、體重及耐藥性而定。熟習此項技術者將能夠根據此等及其他因素來確定適當之劑量。當與其他治療劑組合投與時，例如當與抗癌劑組合投與時，任何額外治療劑之「有效量」將視所使用之藥物類型而定。經批准之治療劑的適合劑量為已知的，且可藉由熟習此項技術者根據個體之病狀、所治療病狀之類型及所使用之本發明化合物之量，遵循例如文獻中所報導及 Physician's Desk Reference(第57版，2003)中所推薦之劑量來調整該等劑量。

術語「有效量」意謂當向個體投與時產生有益或所需結果之量，該等結果包括臨床結果，例如與對照相比，抑制、遏制或減輕個體所治療之病狀的症狀。舉例而言，治療有效量可以單位劑型(例如每天0.1 mg至約50 g，或者每天1 mg至約5公克；且在另一替代方案中為每天10 mg至1公克)給出。

如本文中所使用，術語「投與(administer)」、「投與(administering)」、「投與(administration)」及其類似術語係指可用於實現將組合物遞送至所需生物作用部位之方法。此等方法包括(但不限於)關節內(於關節中)、靜脈內、肌肉內、腫瘤內、皮內、腹膜內、皮下、經口、體表、鞘內、吸入、經皮、經直腸及其類似方法。可與本文中所描述之藥劑及方法一起使用的投與技術見於例如Goodman及Gilman， The Pharmacological Basis of Therapeutics,當前版，Pergamon；及 Remington's Pharmaceutical Sciences(當前版)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中。

此外，式(I)化合物可與其他治療劑共投與。如本文中所使用，術語「共投與」、「與……組合投與」及其文法等效物意欲涵蓋向單一個體投與兩種或更多種治療劑，且意欲包括藉由相同或不同投與途徑或在相同或不同時間投與藥劑之治療方案。在一些實施例中，本文中所描述之一或多種化合物將與其他藥劑共投與。此等術語涵蓋向個體投與兩種或更多種藥劑，從而使得兩種藥劑及/或其代謝物同時存在於個體中。其包括以單獨組合物之形式同時投與、以單獨組合物之形式在不同時間投與及/或以存在兩種藥劑之組合物之形式投與。因此，在一些實施例中，本文中所描述之化合物及其他藥劑係以單一組合物形式投與。在一些實施例中，本文中所描述之化合物及其他藥劑摻合於組合物中。在一些實施例中，式(I)化合物可與已知對式(I)化合物具有有益活性之其他藥劑組合使用以用於治療或預防KIT介導之疾病或病狀。舉例而言，式(I)化合物可單獨投與或與一或多種其他抗癌劑、免疫調節劑、抗過敏劑、消炎劑、抗纖維化劑、抗代謝物及抗神經退化性疾病藥劑組合投與以用於治療或預防KIT介導之疾病或病狀。

特定投藥模式及給藥方案將由主治臨床醫師考量病例細節(例如個體、疾病、所涉及之疾病病狀、特定治療)來選擇。治療可涉及在幾天至數月或甚至數年之時段內之每日或多日或少於每日(諸如每週或每月等)劑量。然而，一般熟習此項技術者使用式(I)化合物作為指標，探查用於預防或治療KIT介導之疾病或病狀的核准組合物之劑量，即很容易認知適當及/或等效劑量。

如熟習此項技術者將理解，本文中所教示之化合物或對應醫藥組合物可視所選投與途徑而定，以各種形式投與患者。可例如藉由口服、非經腸、頰內、舌下、經鼻、經直腸、貼片、泵送或經皮式投藥法投與本發明教示內容之化合物，且依此調配醫藥組合物。非經腸投藥包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、經上皮、經鼻、肺內、鞘內、經直腸及局部投藥模式。可在所選時段內進行連續輸注之非經腸式投藥。

本發明之醫藥組合物經調配以與其計畫的投藥途徑相容。在一實施例中，組合物係根據常規程序調配為適合對人類進行靜脈內、皮下、肌肉內、經口、鼻內或局部投與之醫藥組合物。在較佳實施例中，醫藥組合物經調配用於經口或靜脈內投藥。

通常，對於經口治療性投與，本發明教示內容之化合物可與賦形劑合併且呈可攝取之錠劑、經頰錠劑、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、藥片及其類似物之形式使用。

通常，對於非經腸投藥，一般可在已與諸如羥丙基纖維素之界面活性劑適當混合之水中製備本發明教示內容之化合物的溶液。亦可以在有或沒有醇之情況下，在甘油、液體聚乙二醇、DMSO及其混合物中、及在油中製備分散液。在普通之儲存及使用條件下，此等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。

通常，對於可注射用途，本文中所描述化合物的無菌水溶液或分散液及用於現場製備無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末均適合。 [實例]

＜化合物實施例之合成製備＞縮寫

[表1]

AIBN	2,2'-偶氮二(異丁腈)
BINAP	2,2'-雙(二苯基膦基)-l,l'-聯萘
Boc	三級丁氧羰基
bs	寬單峰
CDI	1,1 '-羰基二咪唑
d	雙峰
DBU	l,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM	二氯甲烷
dd	雙雙峰
DIAD	偶氮二甲酸二異丙酯
DIPEA	二異丙基乙胺
DMAP	4-(二甲胺基)吡啶
DMF	N,N-二甲基甲醯胺
DMSO	二甲亞碸
EDC	1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺
EtOAc	乙酸乙酯
EtOH	乙醇
h	一或數小時
HATU	1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HOBt	1-羥基苯并三唑
HPLC	高效液相層析
LAH	氫化鋁鋰
LC-MS	液相層析-質譜法
LiHMDS	雙(三甲基矽基)胺基鋰
m	多重峰
M	莫耳
MeOH	甲醇
min	分鐘
MHz	百萬赫
N	正常酸或鹼
NBS	N-溴代丁二醯亞胺
NMP	N-甲基-2-吡咯啶酮
NMR	核磁解析度
Pd ₂(dba) ₃	參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
Pd(OAc) ₂	乙酸鈀(II)
PyBOP	苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽
RT	室溫
s	單峰
t	三重峰
t-BuOH	三級丁醇
TBTU	1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓3-氧化物四氟硼酸鹽
t-BuXPhos	2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
TFA	三氟乙酸
TFAA	三氟乙酸酐
THF	四氫呋喃
TPP	三苯基膦
Ts	甲苯磺醯基

實例-1 [化學式22]

步驟-1：(4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯向(4-羥基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.50 g，2.23 mmol)於NMP (10 mL)中之經攪拌溶液中添加Cs ₂CO ₃(2.20 g，6.7 mmol)，隨後添加2-氯-5-氟嘧啶(0.25 g，1.88 mmol)且在130℃攪拌16 h。將反應混合物倒入冰冷水中，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。將其藉由combi flash管柱層析，使用30% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化，得到標題化合物(0.25 g，41%)。 ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 8.41-8.39 (s，2H)，7.36-7.34 (d，2H)，7.15-7.13 (d，2H)，4.88 (bs，1H)，4.35-4.33 (d，2H)，1.47 (s，9H)。

步驟-2：(4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)甲胺鹽酸鹽向(4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.25 g，0.78 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加4 N HCl/1,4-二㗁烷(5 mL)且在RT攪拌1 h。濃縮反應混合物，向其中添加二乙醚，且藉由過濾收集殘餘物，得到標題化合物(0.17 g，85%)。LC-MS: 221 [M+H] ⁺

步驟-3： N-(4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物1) 向2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.11 g，0.62 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (0.32 g，0.84 mmol)及DIPEA (0.39 g，3.0 mmol)且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加(4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)甲胺鹽酸鹽(0.14 g，0.56 mmol)且在RT攪拌混合物16 h。將反應混合物添加至冰冷水中，且藉由過濾收集所形成的沉澱物且乾燥，得到標題化合物(0.09 g，42%)。LC-MS: 380 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 10.83-10.80 (d，2H)，8.91-8.88 (t，1H)，8.65 (s，2H)，7.52-7.49 (dd，1H)，7.43 (s，1H)，7.30-7.28 (d，2H)，7.09-7.07 (d，2H)，6.92-6.90 (d，1H)，4.40-4.39 (d，2H)。

實例-2 [化學式23]

步驟-1：4-異丙氧基苯甲腈向4-羥基苯甲腈(0.20 g，1.68 mmol)於丙酮(4 mL)中之經攪拌溶液中添加K ₂CO ₃(0.7 g，5.03 mmol)，隨後添加2-溴丙烷(0.62 g，5.03 mmol)且在55℃攪拌12 h。經由矽藻土過濾反應物質且濃縮濾液，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用10% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物(0.24 g，88.6%)。LC-MS: 162 [M+H] ⁺

步驟-2：(4-異丙氧基苯基)甲胺向4-異丙氧基苯甲腈(0.19 g，1.17 mmol)於EtOH (8 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(0.20 g)，隨後添加7 M氨之甲醇溶液(0.50 mL)且在RT在氫氣壓力下攪拌2 h。經由矽藻土過濾反應物質且濃縮濾液，得到標題化合物(0.11 g，56.4%)。LC-MS: 166 [M+H] ⁺

步驟-3： N-(4-異丙氧基苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽(化合物2) 向1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.13 g，0.67 mmol) 於DMF (6 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl (0.13 g，0.67 mmol)及HOBt (0.06 g，0.44 mmol)，且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加(4-異丙氧基苯基)甲胺(0.11 g，0.68 mmol)，然後添加三乙胺(0.41 g，4.05 mmol)，且在RT攪拌混合物16 h。將反應混合物倒入冰冷水中，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。將其藉由製備型HPLC，使用方法A純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(0.06 g，19.6%)。LC-MS: 340 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，CD ₃OD) δ 8.80-8.77 (bs，1H)，7.65-7.63 (dd，1H)，7.56 (bs，1H)，7.25-7.23 (d，2H)，7.15-7.13 (d，1H)，6.85-6.83 (d，2H)，4.58-4.55 (m，1H)，4.49-4.47 (d，2H)，3.39 (s，3H)，1.27-1.26 (d，6H)。

實例-3 [化學式24]

步驟-1：4-((4,4-二氟環己基)胺基)苯甲腈向4-氟苯甲腈(0.20 g，1.65 mmol)於DMSO (10 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.45 g，3.48 mmol)，然後添加4,4-二氟環己-1-胺鹽酸鹽(0.29 g，1.69 mmol)且在100℃攪拌12 h。濃縮反應混合物以移除DIPEA，接著倒入冰冷水中，且藉由過濾收集所分離之固體並乾燥，得到標題化合物(0.25 g，64%)。LC-MS: 237 [M+H] ⁺

步驟-2：4-((4,4-二氟環己基)(甲基)胺基)苯甲腈向4-((4,4-二氟環己基)胺基)苯甲腈(0.32 g，1.35 mmol)於DMF (3 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH (於礦物油中之60%分散液) (0.07 g，1.75 mmol)，然後在0℃逐滴添加碘甲烷(0.23 g，1.62 mmol)且在RT攪拌3 h。將反應混合物倒入冰冷水中，且藉由過濾收集所分離之固體並乾燥，得到標題化合物(0.30 g，88.7%)。LC-MS: 251 [M+H] ⁺

步驟-3：4-(胺基甲基)- N-(4,4-二氟環己基)- N-甲基苯胺向4-((4,4-二氟環己基)(甲基)胺基)苯甲腈(0.30 g，1.20 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(0.30 g)且在RT在氫氣球下攪拌2 h。經由矽藻土過濾反應物質且濃縮濾液，得到標題化合物(0.28 g，92.1%)。LC-MS: 255 [M+H] ⁺

步驟-4： N-(4-((4,4-二氟環己基)(甲基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽(化合物3) 向1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.24 g，1.25 mmol) 於DMF (5 mL)中之溶液中添加EDC.HCl (0.26 g，1.36 mmol)及HOBt (0.07 g，0.52 mmol)，且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加4-(胺基甲基)- N-(4,4-二氟環己基)- N-甲基苯胺(0.27 g，1.06 mmol)，然後添加三乙胺(0.32 g，3.16 mmol)，且在RT攪拌混合物16 h。將反應混合物倒入冰冷水中，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。將其藉由製備型HPLC，使用方法A純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(0.02 g，3.48%)。LC-MS: 429 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，CD ₃OD) δ 7.66-7.63 (dd，1H)，7.57 (d，1H)，7.47-7.45 (d，2H)，7.28 (bs，2H)，7.16-7.14 (dd，1H)，4.55 (s，2H)，3.79-3.76 (m，1H)，3.40 (s，3H)，3.11 (s，3H)，2.13-1.68 (m，8H)。

實例-4 [化學式25]

步驟-1：3-胺基-4-氯苯甲腈向4-氯-3-硝基苯甲腈(2.00 g，10.9 mmol)於37% HCl(100 mL)中之溶液中添加SnCl ₂(2.07 g，10.9 mmol)且在RT攪拌16 h。將反應混合物用碳酸氫鈉溶液淬滅，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(1.50 g，90%)。LC-MS: 153 [M+H] ⁺

步驟-2：2-硫酮基-2,3-二氫苯并噻唑-5-甲腈向3-胺基-4-氯苯甲腈(2.00 g，13.10 mmol)於NMP (10 mL)中之溶液中添加乙基黃原酸鉀(3.15 g 19.6 mmol)且在140℃在微波中攪拌1 h。將反應混合物添加至冰冷水中，且藉由過濾收集所形成的沉澱物並乾燥，得到標題化合物(1.80 g，72%)。LC-MS: 191 [M-H] ^-

步驟-3：2-氯苯并噻唑-5-甲腈在10℃向2-硫酮基-2,3-二氫苯并噻唑-5-甲腈(2.00 g，10.4 mmol)於DCM (15 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(5.00 g，42.0 mmol)且在RT攪拌3 h。將反應混合物倒入水中，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(2.00 g，98.7%)。所得化合物不經任何進一步純化即用於下一步驟。

步驟-4：2-N-𠰌啉基苯并噻唑-5-甲腈向2-氯苯并噻唑-5-甲腈(0.50 g，2.57 mmol)於DMSO (10 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.66 g，5.13 mmol)，然後添加𠰌啉(0.36 g，4.13 mmol)且在RT攪拌2 h。將反應混合物倒入冰冷水中，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(0.50 g，79.3%)。LC-MS: 246 [M+H] ⁺

步驟-5：((2-N-𠰌啉基苯并噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯向2-N-𠰌啉基苯并噻唑-5-甲腈(0.50 g，2.03 mmol)於MeOH (10 mL)中之經攪拌溶液中添加NiCl ₂.6H ₂O (0.39 g，1.63 mmol)，然後在0℃逐滴添加二碳酸二-三級酯(1.12 g，5.09 mmol)且攪拌5 min。隨後藉由維持相同溫度分數份向其中添加NaBH ₄(0.30 g，7.93 mmol)。在RT攪拌3 h之後，濃縮反應物質以移除溶劑。將殘餘物用EtOAc稀釋，用水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(0.22 g，31%)。LC-MS: 350 [M+H] ⁺

步驟-6：(2-N-𠰌啉基苯并噻唑-5-基)甲胺鹽酸鹽向((2-N-𠰌啉基苯并噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.22 g，0.63 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加4 N HCl/1,4-二㗁烷(4 mL)且在RT攪拌3 h。隨後濃縮反應混合物，添加二乙醚，且藉由過濾收集固體，得到標題化合物(0.15 g，83%)。LC-MS: 250 [M+H] ⁺

步驟-7：1-甲基- N-((2-N-𠰌啉基苯并噻唑-5-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽(化合物4) 向1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.10 g，0.52 mmol)於DMF (6 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (0.27 g，0.72 mmol)及DIPEA (0.24 g，1.80 mmol)，且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加(2-N-𠰌啉基苯并噻唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(0.15 g，0.52 mmol)且在RT攪拌混合物16 h。將反應混合物添加至冰冷水中，且藉由過濾收集所形成的沉澱物並乾燥。藉由製備型HPLC，使用方法A進一步純化粗化合物，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(0.03 g，12.5%)。LC-MS: 424 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 11.09 (s，1H)，8.98-8.95 (t，1H)，7.72-7.70 (d，1H)，7.67-7.64 (dd，1H)，7.54 (s，1H)，7.40 (s，1H)，7.17-7.15 (d，1H)，7.07-7.05 (d，1H)，4.51-4.50 (d，2H)，3.73-3.71 (t，4H)，3.53-3.51 (t，4H)，3.31 (s,3H)。

實例-5 [化學式26]

步驟-1：1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-6-甲腈向1 H-吲哚-6-甲腈(1.00 g，7.03 mmol)於DMF (6 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH (60%礦物油中之分散液) (0.32 g，8.00 mmol)，然後添加2-氯- N,N-二甲基乙-1-胺鹽酸鹽(1.02 g，7.03 mmol)且在RT攪拌16 h。將反應混合物倒入冰冷水中，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(1.3 g，86.6%)。LC-MS: 214 [M+H] ⁺

步驟-2：2-(6-(胺基甲基)-1 H-吲哚-1-基)- N,N-二甲基乙-1-胺向1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-6-甲腈(0.25 g，1.17 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(0.25 g)，然後添加7 M氨之甲醇溶液(1 mL)且在RT在氫氣球壓力下攪拌3 h。經由矽藻土過濾反應物質且濃縮濾液，得到標題化合物(0.25 g，98%)。LC-MS: 218 [M+H] ⁺

步驟-3： N-((1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-6-基)甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺三氟乙酸(化合物5) 向1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.24 g，1.34 mmol)於DMF (6 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (0.74 g，1.91 mmol)及三乙胺(0.64 g，6.37 mmol)，且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加2-(6-(胺基甲基)-1 H-吲哚-1-基)- N,N-二甲基乙-1-胺(0.27 g，1.24 mmol)且在RT攪拌16 h。將反應混合物添加至冰冷水中，且藉由過濾收集所形成的沉澱物並乾燥。藉由製備型HPLC，使用方法A進一步純化粗化合物，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(0.02 g，3.9%)。LC-MS: 392 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，CD ₃OD) δ 7.69-7.66 (dd，1H)，7.60-7.56 (m，2H)，7.50 (s，1H)，7.29-7.28 (d，1H)，7.18-7.14 (t，2H)，6.54-6.53 (d，1H)，4.7 (s，2H)，4.62-4.59 (t，2H)，3.64-3.61 (t，2H) 3.42 (s，3H)，2.95-2.89 (m，6H)。

實例-6 [化學式27]

步驟-1：4-(((三級丁氧羰基)胺基)甲基)苯甲酸向4-(胺基甲基)苯甲酸(2.00 g，13.23 mmol)於1,4-二㗁烷(32 mL)及水(16 mL)中之經攪拌溶液中添加NaOH (0.79 g，19.84 mmol)，然後添加二碳酸二-三級丁酯(2.88 g，13.23 mmol)，且在RT攪拌12 h。濃縮反應混合物且將混合物用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮，得到標題化合物(2.90 g，87.30%)。LC-MS: 250 [M-H] ^-

步驟-2：(4-(𠰌啉-4-羰基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯向4-(((三級丁氧羰基)胺基)甲基)苯甲酸(0.45 g，1.79 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HATU (0.81 g，2.14 mmol)及三乙胺(0.36 g，3.58 mmol)。在RT攪拌反應物質10 min，然後添加𠰌啉(0.17 g，1.96 mmol)。在RT攪拌2 h之後，將反應混合物用冰冷水淬滅，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(0.55 g，96%)。LC-MS: 321 [M+H] ⁺

步驟-3：(4-(胺基甲基)苯基)(N-𠰌啉基)甲酮向(4-(𠰌啉-4-羰基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.55 g，1.71 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加4 N HCl/1,4-二㗁烷(5 mL)且在RT攪拌2 h。隨後濃縮反應混合物，添加二乙醚，且藉由過濾收集固體，得到標題化合物(0.36 g，95%)。LC-MS: 221 [M+H] ⁺

步驟-4： N-(4-(𠰌啉-4-羰基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽(化合物6) 向2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.145 g，0.82 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加EDC.HCl (0.19 g，1.01 mmol)及HOBt (0.13 g，1.01 mmol)，且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加(4-(胺基甲基)苯基)(N-𠰌啉基)甲酮(0.18 g，0.82 mmol)，然後添加三乙胺(0.42 g，4.20 mmol)，且在RT攪拌混合物16 h。將反應混合物倒入冰冷水中，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。將其藉由製備型HPLC，使用方法A純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(0.06 g，14.4%)。LC-MS: 381 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 10.89-10.86 (d，2H)，8.98-8.95 (t，1H)，7.58-7.56 (d，1H)，7.49 (bs，1H)，7.37-7.35 (m，4H)，6.98-6.96 (d，1H)，4.49-4.47(d，2H)，3.7-3.4 (m，8H)。

實例-7 [化學式28]

步驟-1：3-(苯甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲腈向3-羥基-4-(三氟甲基)苯甲腈(0.60 g，3.20 mmol)於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加KI (0.11 g，0.66 mmol)，然後添加NaH (於礦物油中之60%分散液) (0.13 g，3.25 mmol)。隨後向其中添加苯甲基溴(0.66 g，3.84 mmol)且在RT攪拌12 h。將反應混合物用冰冷水淬滅，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用2% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物(0.50 g，56%)。LC-MS: 276 [M-H] ^-

步驟-2 (3-(苯甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯在0℃向3-(苯甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲腈(0.50 g，1.80 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NiCl ₂.6H ₂O (0.21 g，0.90 mmol)，然後逐滴添加二碳酸二-三級丁酯(0.79 g，3.60 mmol)，且攪拌5 min。隨後藉由維持相同溫度分數份向其中添加NaBH ₄(0.08 g，2.11 mmol)。在RT攪拌2 h之後，濃縮反應物質以移除溶劑，用EtOAc稀釋且經矽藻土床過濾。將濾液用水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用8% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物(0.35 g，51%)。LC-MS: 380 [M-H] ^-

步驟-3：(3-(苯甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽向(3-(苯甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.35 g，0.91 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加4 N HCl/1,4-二㗁烷(5 mL)且在RT攪拌2 h。隨後濃縮反應混合物，添加二乙醚且過濾，得到標題化合物(0.28 g，96%)。LC-MS: 282 [M+H] ⁺

步驟-4： N-(3-(苯甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物7) 向1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.10 g，0.52 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加EDC.HCl (0.12 g，0.62 mmol)及HOBt (0.08 g，0.59 mmol)，且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加(3-(苯甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽(0.15 g，0.47 mmol)，然後添加三乙胺(0.16 g，1.56 mmol)且在RT攪拌混合物16 h。將反應混合物倒入冰冷水中，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用40% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物(0.01 g，4.7%)。LC-MS: 456 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，CD ₃OD) δ 7.68-7.63 (d，1H)，7.58-7.57 (m，1H)，7.53-7.51 (d，1H)，7.42-7.36 (m，2H)，7.27-7.21 (m，3H)，7.17-7.16 (m，2H)，7.01-6.99 (d，1H)，5.19 (s，2H)，4.56 (s，2H)，3.41 (s，3H)。

實例-8 [化學式29]

步驟-1：3-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲腈向3-羥基-4-(三氟甲基)苯甲腈(0.50 g，2.67 mmol)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加TPP (1.05 g，4.00 mmol)，然後添加(4,4-二氟環己基)甲醇(0.60 g，4.00 mmol)且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加DIAD (0.81 g，4.00 mmol)，且在RT攪拌反應混合物2 h。濃縮反應混合物，用戊烷洗滌，且藉由過濾收集所得固體且乾燥，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用30% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物(0.50 g，58.6%)。LC-MS: 320 [M+H] ⁺

步驟-2：(3-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)甲胺向3-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲腈(0.50 g，1.56 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NiCl ₂.6H ₂O (0.19 g，0.79 mmol)。隨後藉由維持相同溫度分數份向其中添加NaBH ₄(0.09 g，2.38 mmol)。在RT攪拌2 h之後，濃縮反應物質以移除溶劑。用EtOAc稀釋殘餘物且經矽藻土床過濾。將濾液用水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗標題化合物(0.41 g，81%)。LC-MS: 324 [M+H] ⁺

步驟-3： N-(3-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物8) 向1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.30 g，1.56 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加EDC.HCl (0.36 g，1.87 mmol)及HOBt (0.25 g，1.87 mmol)，且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加(3-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)甲胺(0.40 g，1.24 mmol)，然後添加三乙胺(0.47 g，4.68 mmol)且在RT攪拌混合物16 h。將反應混合物倒入冰冷水中，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用80% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物(0.12 g，19.5%)。LC-MS: 498 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，CD ₃OD) δ 7.67-7.65 (dd，1H)，7.58-7.57 (d，1H)，7.51-7.49 (d，1H)，7.17-7.15 (d，1H)，7.11 (s，1H)，7.01-6.99 (d，1H)，4.58 (s，2H)，3.94-3.93 (d，2H)，3.4 (s，3H)，2.04-1.99 (bs，2H)，1.92-1.69 (m，5H)，1.48-1.42 (m，2H)。

實例-9 [化學式30]

步驟-1：3-(吡啶-4-基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲腈向3-羥基-4-(三氟甲基)苯甲腈(0.50 g，2.67 mmol)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加TPP (1.05 g，4.00 mmol)，然後添加吡啶-4-基甲醇(0.44 g，4.00 mmol)且在RT攪拌10分鐘。隨後向其中添加DIAD (0.81 g，4.00 mmol)，且在RT攪拌反應混合物3 h。將反應混合物倒入冰冷水中，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用30% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物(0.65 g，87.50%)。LC-MS: 279 [M+H] ⁺

步驟-2：(3-(吡啶-4-基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)甲胺在0℃向3-(吡啶-4-基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲腈(0.35 g，1.25 mmol)於THF (3 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LAH溶液(2 M於THF中之溶液)(0.07 g，1.80 mmol)。在RT攪拌4 h之後，在0℃用飽和NH ₄Cl溶液淬滅反應物質且用EtOAc稀釋。將有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(0.24 g，68%)。LC-MS: 283 [M+H] ⁺

步驟-3：1-甲基-2-側氧基- N-(3-(吡啶-4-基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物9) 向1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.23 g，1.19 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加TBTU (0.42 g，1.31 mmol)。隨後向其中添加(3-(吡啶-4-基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)甲胺(0.24 g，0.85 mmol)，然後添加DIPEA (0.46 g，3.59 mmol)且在RT攪拌混合物16 h。將反應混合物倒入冰冷水中，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用10% MeOH/DCM作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物(0.02 g，6.5%)。LC-MS: 457 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，CD ₃OD) δ 8.45-8.44 (d，2H)，7.63-7.61 (dd，1H)，7.58-7.55 (m，2H)，7.47-7.45 (d，2H)，7.18 (s，1H)，7.15 (bs，1H)，7.07-7.05 (d，1H)，5.29 (s，2H)，4.58 (s，2H)，3.41 (s，3H)。

實例-10 [化學式31]

步驟-1：5-甲基-1 H-吲唑-1-甲酸三級丁酯在0℃向5-甲基-1 H-吲唑(3.00 g，22.70 mmol)於DCM (25 mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(8.04 g，79.44 mmol)，然後添加DMAP (1.63 g，13.24 mmol)。隨後向其中添加二碳酸二-三級丁酯(8.67 g，39.72 mmol)且在RT攪拌16 h。濃縮反應混合物以移除溶劑。藉由combi flash管柱層析，使用10% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化粗殘餘物，得到標題化合物(2.30 g，43.62%)。 ¹H-NMR (400 MHz，CDCl ₃) δ 8.04 (s，1H)，8.01-7.99 (d，1H)，7.44 (s，1H)，7.31-7.29 (d，1H)，2.42 (s，3H)，1.67 (s，9H)。

步驟-2：5-(溴甲基)-1 H-吲唑-1-甲酸三級丁酯在0℃向5-甲基-1 H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(2.10 g，9.04 mmol)於CCl ₄(10 mL)中之經攪拌溶液中添加AIBN (0.15 g，0.90 mmol)，然後添加NBS (1.77 g，9.94 mmol)，且在80℃攪拌16 h。將反應物質用硫代硫酸鈉淬滅，用水稀釋，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。將其藉由combi flash管柱層析，使用11% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化，得到標題化合物(1.80 g，63.98%)。 ¹H-NMR (400 MHz，CD ₃OD) δ 8.18-8.15 (m，2H)，7.75 (s，1H)，7.58-7.56 (d，1H)，4.63 (s，2H)，1.73 (s，9H)。

步驟-3：5-((5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1 H-吲唑-1-甲酸三級丁酯向3-羥基-4-(三氟甲基)苯甲腈(0.15 g，0.80 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加K ₂CO ₃(0.17 g，1.2 mmol)，然後添加5-(溴甲基)-1 H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(0.30 g，0.96 mmol)且在RT攪拌3 h。濃縮反應混合物以移除溶劑，隨後倒入冰冷水中，且藉由過濾收集所分離之固體且乾燥。將其藉由combi flash管柱層析，使用30% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化，得到標題化合物(0.25 g，74.80%)。LC-MS: 416 [M-H] ^-

步驟-4：5-((5-(胺基甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1 H-吲唑-1-甲酸三級丁酯向5-((5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1 H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(0.25 g，0.60 mmol)於EtOH (4 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(0.25 g)，然後添加7 M氨之甲醇溶液(1 mL)且在RT在氫氣球壓力下攪拌2 h。經由矽藻土過濾反應物質且濃縮濾液，得到標題化合物(0.18 g，71.4%)。LC-MS: 422 [M+H] ⁺

步驟-5：5-((5-((1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1 H-吲唑-1-甲酸三級丁酯向1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸(0.07 g，0.36 mmol)於DMF (3 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl (0.09 g，0.46 mmol)及HOBt (0.06 g，0.44 mmol)，且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加5-((5-(胺基甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1 H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(0.16 g，0.39 mmol)，然後添加三乙胺(0.12 g，1.17 mmol)，且在RT攪拌混合物16 h。將反應混合物添加至冰冷水中，且藉由過濾收集所形成的沉澱物並乾燥。將其藉由combi flash管柱層析，使用5% MeOH/DCM作為溶離劑來純化，得到標題化合物(0.06 g，28.03%)。LC-MS: 594 [M-H] ^-

步驟-6： N-(3-((1 H-吲唑-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物10) 向5-((5-((1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1 H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(0.03 g，0.05 mmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之溶液中添加4 N HCl/1,4-二㗁烷(1 mL)且在RT攪拌2 h。隨後濃縮反應混合物，添加二乙醚且藉由過濾收集固體，得到標題化合物(0.02 g，80%)。LC-MS: 496 [M+H] ⁺； ¹HNMR (400 MHz，CD ₃OD) δ 8.19 (bs，1H)，7.87 (s，1H)，7.61-7.53 (m，5H)，7.24 (s，1H)，7.15-7.12 (d，1H)，7.03-7.00 (d，1H)，5.32 (s，2H)，4.57 (s，2H)，3.42 (s，3H)。

實例-11 [化學式32]

步驟-1：( E)-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮肟向1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1.00 g，6.65 mmol)於MeOH (5 mL)及水(1 mL)中之經攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽(0.69 g，9.90 mmol)，然後添加乙酸鈉(1.09 g，13.00 mmol)且在70℃攪拌5 h。濃縮反應物質以移除MeOH。將殘餘物用EtOAc稀釋，用水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗標題化合物(1.00 g，91%)。LC-MS: 166 [M+H] ⁺

步驟-2：1-(4-甲氧基苯基)乙-1-胺向( E)-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮肟(0.25 g，1.50 mmol)於MeOH (3 mL)中之經攪拌溶液中添加氯化銨(0.40 g，7.50 mmol)，然後添加鋅粉(0.98 g，15.00 mmol)且在70℃攪拌5 h。將反應物質用10% NaOH溶液淬滅，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(0.20 g，88.50%)。LC-MS: 152 [M+H] ⁺

步驟-3： N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物11) 向2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.15 g，0.84 mmol)於DMF (3 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (0.48 g，1.26 mmol)，且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加1-(4-甲氧基苯基)乙-1-胺(0.19 g，1.26 mmol)，然後添加DIPEA (0.33 g，2.55 mmol)且在RT攪拌混合物16 h。將殘餘物用EtOAc稀釋，用水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。將其藉由combi flash管柱層析，使用4% MeOH/DCM作為溶離劑來純化，得到標題化合物(0.03 g，11.4%)。LC-MS: 312 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 10.86-10.82 (d，2H)，8.60-8.58 (d，1H)，7.55-7.53 (d，1H)，7.46 (s，1H)，7.30-7.28 (d，2H)，6.95-6.93 (d，1H)，6.88-6.86 (d，2H)，5.12-5.09 (m，1H)，3.72 (s，3H)，1.44-1.42 (d，3H)。

實例-12 [化學式33]

步驟-1：1-苯基-1 H-吲哚-5-甲腈向1 H-吲哚-5-甲腈(1.00 g，7.03 mmol)於甲苯(10 mL)中之經攪拌溶液中添加碘化銅(0.13 g，0.70 mmol)及磷酸鉀(1.49 g，7.03 mmol)。用氬氣吹掃反應物質持續10 min。隨後向其中添加 N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.12 g，1.40 mmol)，然後添加碘苯(1.72 g，8.44 mmol)。此外，用氬氣使反應物質脫氣15分鐘，且隨後在110℃在微波中攪拌4 h。將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮，得到粗化合物。將其藉由combi flash管柱層析，使用20% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化，得到標題化合物(0.18 g，11.73%)。 ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 8.22 (s，1H)，7.88-7.87 (d，1H)，7.67-7.55 (m，5H)，7.53-7.50 (d，1H)，7.49-7.45 (m，1H)，6.87-6.86 (d，1H)。

步驟-2：(1-苯基-1 H-吲哚-5-基)甲胺向1-苯基-1 H-吲哚-5-甲腈(0.18 g，0.82 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(0.18 g)，然後添加7 M氨之甲醇溶液(2 mL)且在RT在氫氣球壓力下攪拌1 h。經由矽藻土過濾反應物質且濃縮濾液，得到標題化合物(0.17 g，92.8%)。 ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 7.62-7.61 (d，1H)，7.58-7.57 (m，6H)，7.39-7.37 (m，1H)，7.18-7.16 (d，1H)，6.64-6.63 (d，1H)，3.79 (s，2H)。

步驟-3：1-甲基-2-側氧基- N-((1-苯基-1 H-吲哚-5-基)甲基)-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物12) 向1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.18 g，0.94 mmol)於DMF (3 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl (0.22 g，1.15 mmol)及HOBt (0.15 g，1.12 mmol)，且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加(1-苯基-1 H-吲哚-5-基)甲胺(0.17 g，0.76 mmol)，然後添加三乙胺(0.28 g，2.8 mmol)且在RT攪拌混合物2 h。將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮，得到粗化合物。將其藉由combi flash管柱層析，使用60% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化，得到標題化合物(0.02 g，6.6%)。LC-MS: 397 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 11.07 (s，1H)，8.98-8.93 (m，1H)，7.64-7.63 (m，2H)，7.58-7.57 (m，5H)，7.55 (s，2H)，7.40-7.36 (m，1H)，7.2-7.18 (d，1H)，7.16-7.14 (d，1H)，6.68-6.66 (d，1H)，4.56-4.55 (d，2H)，3.30 (s，3H)。

製法-1 [化學式34]

步驟-1：1-(2-甲氧基苯基)-1 H-吲哚-5-甲腈向1 H-吲哚-5-甲腈(0.25 g，1.76 mmol)於甲苯(5 mL)中之經攪拌溶液中添加碘化銅(0.07 g，0.36 mmol)及磷酸鉀(0.75 g，3.53 mmol)。用氬氣吹掃反應物質持續10 min。隨後向其中添加 N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.08 g，0.87 mmol)，然後添加1-碘-2-甲氧基苯(0.49 g，2.11 mmol)。將反應物質用氬氣再脫氣15 min且在120℃攪拌16 h。將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮，得到粗化合物。將其藉由combi flash管柱層析，使用30% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化，得到標題化合物(0.05 g，11.46%)。LC-MS: 249 [M+H] ⁺

製法-2 [化學式35]

步驟-1：1-(2-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-甲腈向1 H-吲哚-5-甲腈(0.05 g，0.35 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加碘化銅(0.02 g，0.10 mmol)及碳酸鉀(0.19 g，1.4 mmol)。隨後向其中添加L-脯胺酸(0.02 g，0.17 mmol)，然後添加1-碘-2-(三氟甲基)苯(0.11 g，0.4 mmol)且在110℃攪拌16 h。將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮，得到粗化合物。將其藉由combi flash管柱層析，使用20% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化，得到標題化合物(0.01g，10%)。LC-MS: 287 [M+H] ⁺

製法-3 [化學式36]

步驟-1：1-(2,6-二氟苯基)-1 H-吲哚-5-甲腈向1 H-吲哚-5-甲腈(0.05 g，0.35 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加碘化銅(0.01 g，0.05 mmol)及磷酸鉀(0.22 g，1.04 mmol)。隨後添加反式- N,N′-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.02 g，0.14 mmol)，然後添加1,3-二氟-2-碘苯(0.13 g，0.54 mmol)且在120℃攪拌16 h。將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮，得到粗化合物。將其藉由combi flash管柱層析，使用30% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化，得到標題化合物(0.02 g，22.50%)。

實例-13 [化學式37]

步驟-1：吲哚啉-5-甲腈向5-溴吲哚啉(2.00 g，10.10 mmol)於 t-BuOH (5 mL)及水(5 mL) 中之經攪拌溶液中添加DBU (0.38 g，2.50 mmol)及六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(1.71 g，4.03 mmol)。用氬氣使反應物質脫氣15 min。隨後向其中添加肆(三苯基膦)鈀(0.58 g，0.50 mmol)且在90℃攪拌12 h。將反應混合物倒入冰冷水中，且藉由過濾收集所分離之固體且乾燥，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用20% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物(0.56 g，38.80%)。LC-MS: 145 [M+H] ⁺

步驟-2：1-(2,6-二氟苯基)吲哚啉-5-甲腈向吲哚啉-5-甲腈(2.5 g，17.34 mmol)於甲苯(10 mL)中之經攪拌溶液中添加磷酸三鉀(7.36 g，34.67 mmol)及2-溴-1,3-二氟苯(10.03 g，51.97 mmol)。用氬氣使反應物質脫氣15 min。隨後向其中添加 t-BuXPhos (0.74 g，1.73 mmol)，然後添加Pd ₂(dba) ₃(0.79 g，0.86 mmol)且在110℃攪拌12 h。濃縮反應物質且藉由combi flash管柱層析，使用10% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到標題化合物(0.90 g，20.27%)。LC-MS: 257 [M+H] ⁺

步驟-3：(1-(2,6-二氟苯基)吲哚啉-5-基)甲胺向1-(2,6-二氟苯基)吲哚啉-5-甲腈(0.80 g，3.12 mmol)於EtOH (20 mL)中之經攪拌溶液中添加阮尼鎳(0.80 g)，然後添加7 M氨之甲醇溶液(1 mL)且在RT在氫氣球壓力下攪拌1 h。經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮濾液，得到標題化合物(0.70 g，86.20%)。LC-MS: 261 [M+H] ⁺

步驟-4： N-((1-(2,6-二氟苯基)吲哚啉-5-基)甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物13) 向1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.52 g，2.68 mmol)於DMF (20 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl (0.62 g，3.22 mmol)、HOBt (0.44 g，3.22 mmol)、三乙胺(0.82 g，8.06 mmol)及(1-(2,6-二氟苯基)吲哚啉-5-基)甲胺(0.70 g，2.68 mmol)。在RT攪拌反應物質12 h且用水淬滅，且藉由過濾收集所沉澱的固體並乾燥。藉由用DCM/己烷(1:1比率)洗滌來純化粗化合物，得到標題化合物(0.45 g，38.46%)。LC-MS: 435 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 11.07 (s，1H)，8.81-8.80 (m，1H)，7.65-7.63 (d，1H)，7.53 (s，1H)，7.34-7.30 (m，1H)，7.22-7.18 (m，2H)，7.15-7.12 (m，2H)，6.95-6.93 (d，1H)，6.12-6.10 (d，1H)，4.35-4.34 (m，2H)，3.89-3.85 (t，2H)，3.30 (s，3H)，3.16-3.11 (t，2H)。

實例-14 [化學式38]

步驟-1：1-(5-溴吲哚啉-1-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮向5-溴吲哚啉(1.00 g，5.05 mmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(1.53 g，15.14 mmol)，然後添加TFAA (1.27 g，6.06 mmol)且在RT攪拌12 h。將反應物質用水淬滅，用DCM萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash管柱，使用20% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物(1.00 g，67.34%)。 ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 7.98-7.96 (d，1H)，7.58 (s，1H)，7.48-7.45 (dd，1H)，4.31-4.27 (t，2H)，3.27-3.23 (t，2H)。

步驟-2：5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉在10℃向1-(5-溴吲哚啉-1-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(0.80 g，2.72 mmol)於THF (40 mL)中之經攪拌溶液中添加硼烷/THF (11.69 g，136.00 mmol)且在RT攪拌24 h。將反應混合物用MeOH淬滅且濃縮，得到粗化合物，將其藉由combi flash管柱，使用20% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化，得到標題化合物(0.20 g，26.25%)，LC-MS: 279 [M-H] ^-

步驟-3：1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-5-甲腈向5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉(0.25 g，0.89 mmol)於 t-BuOH (5 mL)及水(5 mL)中之經攪拌溶液中添加DBU (0.27 g，1.78 mmol)及六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(0.19 g，0.44 mmol)。用氬氣使反應物質脫氣15 min。隨後向其中添加肆(三苯基膦)鈀(0.52 g，0.44 mmol)且在95℃攪拌12 h。將反應物質用水淬滅，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash管柱，使用20% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物(0.10 g，49.75%)。LC-MS: 227 [M+H] ⁺

步驟-4：(1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-5-基)甲胺向1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-5-甲腈(0.10 g，0.44 mmol)於EtOH (5 mL)中之經攪拌溶液中添加阮尼鎳(0.10 g)，然後添加7 M氨之甲醇溶液(1 mL)且在RT在氫氣球壓力下攪拌1 h。經由矽藻土過濾反應混合物且減壓濃縮，得到標題化合物(0.10 g，99.0%)。LC-MS: 214 [M-NH ₂] ⁺

步驟-5：1-甲基-2-側氧基- N-((1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-5-基)甲基)-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺甲酸鹽(化合物14) 向1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.08 g，0.43 mmol)於DMF (4 mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.22 g，2.17 mmol)、EDC.HCl (0.08 g，0.43 mmol)、HOBt (0.03 g，0.22 mmol)及(1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-5-基)甲胺(0.10 g，0.43 mmol)。隨後在RT攪拌反應物質16 h。用冰冷水淬滅反應物質，且藉由過濾收集所沉澱之固體且乾燥，得到粗化合物。將其藉由製備型HPLC，使用方法B進一步純化，得到呈甲酸鹽形式之標題化合物(0.01 g，5.70%)。LC-MS: 405 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，CD ₃OD) δ 7.63-7.61 (dd，1H)，7.55-7.51 (d，1H)，7.14-7.12 (d，1H)，7.09 (bs，1H)，7.05-7.03 (d，1H)，6.51-6.49 (d，1H)，4.43 (s，2H)，3.74-3.67 (q，2H)，3.57-3.46 (t，2H)，3.39 (s，3H)，3.0-2.9 (t，2H)。

製法-4 [化學式39]

步驟-1：(5-溴吲哚啉-1-基)(環丙基)甲酮向環丙烷甲酸(0.13 g，1.51 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl (0.51 g，2.66 mmol)，然後添加DMAP (0.17 g，1.38 mmol)。在RT攪拌反應物質10 min，接著向其中添加5-溴吲哚啉(0.25 g，0.1.26 mmol)且在RT拌16 h。用冷水稀釋反應混合物，且藉由過濾收集沉澱之固體且乾燥，得到標題化合物(0.33 g，98.50%)。LC-MS: 266 [M+H] ⁺

實例-15 [化學式40]

步驟-1：1-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)吲哚啉-5-甲腈向吲哚啉-5-甲腈(0.69 g，4.8 mmol)於DMF (15 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸銫(4.69 g，14.40 mmol)及5-碘-1-甲基-1 H-吡唑(1.00 g 4.8 mmol)。用氬氣使反應物質脫氣15 min。隨後向其中添加 t-BuXPhos (0.74 g，1.74 mmol)，然後添加Pd ₂(dba) ₃(0.79 g，0.86 mmol)且在100℃攪拌16 h。將反應物質用水稀釋，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash，使用50% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物(0.40 g，37.03%)。LC-MS: 225 [M+H] ⁺

步驟-2：(1-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)吲哚啉-5-基)甲胺向1-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)吲哚啉-5-甲腈(0.25 g，1.11 mmol)於EtOH (6 mL)中之經攪拌溶液中添加阮尼鎳(0.25 g)，然後添加7 M氨之甲醇溶液(1 mL)且在RT在氫氣球壓力下攪拌1 h。經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮濾液，得到粗標題化合物(0.25 g，98.4%)。LC-MS: 229 [M+H] ⁺

步驟-3：1-甲基- N-((1-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)吲哚啉-5-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺甲酸鹽(化合物15) 向1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.19 g，0.99 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.55 g，5.47 mmol)、EDC.HCl (0.19 g，0.99 mmol)、HOBt (0.07 g，0.49 mmol)及(1-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)吲哚啉-5-基)甲胺(0.25 g，1.09 mmol)。在RT攪拌反應物質12 h。用冷水淬滅反應物質，且藉由過濾收集所沉澱之固體並乾燥，得到粗化合物。將其藉由製備型HPLC，使用方法B進一步純化，得到呈甲酸鹽形式之純標題化合物(0.11 g，24.70%)。LC-MS: 403 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 11.04 (s，1H)，8.82-8.79 (d，1H)，7.61-7.59 (dd，1H)，7.49-7.48 (d，1H)，7.4-7.39 (d，2H)，7.12-7.10 (m，2H)，6.96-6.94 (d，1H)，6.28-6.26 (d，1H)，6.04-6.03 (d，1H)，4.33-4.31 (d，2H)，3.70-3.65 (m，5H)，3.27 (s，3H)，3.07-3.03 (t，2H)。

實例-16 [化學式41]

步驟-1：4-((2,6-二氟苯基)胺基)-3-硝基苯甲腈在0℃向4-氟-3-硝基苯甲腈(1.50 g，9.03 mmol)於THF (30 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH (於礦物油中之60%分散液) (0.43 g，10.83 mmol)且在RT攪拌1 h。隨後向其中添加2,6-二氟苯胺(1.17 g，9.03 mmol)且回流16 h。將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。藉由combi flash管柱層析，使用20% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化所得殘餘物，得到標題化合物(1.70 g，68.50%)。LC-MS: 274 [M-H] ^-

步驟-2：3-胺基-4-((2,6-二氟苯基)胺基)苯甲腈向4-((2,6-二氟苯基)胺基)-3-硝基苯甲腈(0.60 g，2.18 mmol)於EtOH (14 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C (0.24 g)且在RT在氫氣球壓力下攪拌1 h。經由矽藻土過濾反應物質且濃縮濾液，得到標題化合物(0.52 g，97.30%)。LC-MS: 244 [M-H] ^-

步驟-3：1-(2,6-二氟苯基)-1 H-苯并咪唑-5-甲腈向3-胺基-4-((2,6-二氟苯基)胺基)苯甲腈(0.20 g，0.816 mmol)於原甲酸三乙酯(5 mL)中之經攪拌溶液中添加37% HCl (0.5 mL)且在85℃回流3 h。濃縮反應混合物且藉由管柱層析，使用40% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到標題化合物(0.18 g，86.53%)。LC-MS: 256 [M+H] ⁺

步驟-4：(1-(2,6-二氟苯基)-1 H-苯并咪唑-5-基)甲胺向1-(2,6-二氟苯基)-1 H-苯并咪唑-5-甲腈(0.15 g，0.58 mmol)於EtOH (5 mL)中之經攪拌溶液中添加阮尼鎳(0.15 g)且在RT在氫氣球壓力下攪拌2 h。經由矽藻土過濾反應物質且濃縮，得到標題化合物(0.15 g，98.60%)。LC-MS: 260 [M+H] ⁺

步驟-5： N-((1-(2,6-二氟苯基)-1 H-苯并咪唑-5-基)甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽(化合物16) 向1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.14 g，0.72 mmol)於DMF (4 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl (0.17 g，0.87 mmol)，然後添加HOBt (0.12 g，0.87 mmol)且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加(1-(2,6-二氟苯基)-1 H-苯并咪唑-5-基)甲胺(0.13 g，0.51 mmol)，然後添加三乙胺(0.22 g，2.18 mmol)且在RT攪拌混合物16 h。用冰冷水稀釋反應混合物，且藉由過濾收集所沉澱之固體並乾燥。將其藉由製備型HPLC，使用方法A進一步純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(0.02 g，6.10%)。LC-MS: 434 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 11.10 (s，1H)，9.06-9.00 (t，1H)，8.58 (s，1H)，7.74-7.66 (m，3H)，7.56-7.48 (m，3H)，7.36-7.34 (dd，1H)，7.33-7.29 (d，1H)，7.18-7.16 (d，1H)，4.76-4.59 (bs，2H)，3.31 (s，3H)。

實例-17 [化學式42]

步驟-1：1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺在0℃向4-(三氟甲基)苯甲醛(2.0 g，11.48 mmol)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液中添加LiHMDS (2.30 g，13.74 mmol)且攪拌15 min。隨後在0℃添加含3 M溴化甲基鎂(2.73 g，22.88 mmol)之THF且在70℃攪拌16 h。將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。將其藉由combi flash管柱層析，使用30% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化，得到標題化合物(0.30 g，13.8%)。LC-MS: 190 [M+H] ⁺。

步驟-2：2-側氧基- N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物17) 向2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.15 g，0.84 mmol)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (0.48 g，1.26 mmol)，然後添加DIPEA (0.43 g，3.36 mmol)，且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(0.12 g，0.64 mmol)且在RT攪拌混合物16 h。將反應混合物倒入冰冷水中，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用2% MeOH/DCM作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物。(0.03 g，13%)。LC-MS: 350 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 10.89-10.85 (m，2H)，8.77-8.75 (d，1H)，7.69-7.67 (d，2H)，7.60-7.55 (m，3H)，7.48 (s，1H)，6.97-6.95 (d，1H)，5.19 (m，1H)，1.49-1.47 (d，3H)。

實例-18 [化學式43]

步驟-1： N-甲氧基- N-甲基-1 H-吲哚-6-甲醯胺向1 H-吲哚-6-甲酸(10.0 g，62.0 mmol)於DMF (100 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (47.18 g，0.12 mol)及DIPEA (40.09 g，0.31 mol)，且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加 N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(18.15 g，0.19 mol)且在RT攪拌16 h。將反應混合物倒入冰冷水中，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用5% MeOH/DCM作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物(10.0 g，78.9%)。LC-MS: 205 [M+H] ⁺

步驟-2： N-甲氧基- N-甲基-1-甲苯磺醯基-1 H-吲哚-6-甲醯胺向 N-甲氧基- N-甲基-1 H-吲哚-6-甲醯胺(6.80 g，33.30 mmol) DMF (100 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH (於礦物油中之60%分散液) (1.59 g，39 mmol)。隨後向其中添加對甲苯磺醯氯(8.25 g，43.0 mmol)且在RT攪拌36 h。將反應混合物倒入冰冷水中，且藉由過濾收集所分離之固體並乾燥，得到標題化合物(6.50 g，54.5%)。LC-MS: 359 [M+H] ⁺

步驟-3：1-(1-甲苯磺醯基-1 H-吲哚-6-基)乙-1-酮在0℃向 N-甲氧基- N-甲基-1-甲苯磺醯基-1 H-吲哚-6-甲醯胺(6.50 g，18.13 mmol)於THF (65 mL)中之經攪拌溶液中添加含3 M溴化甲基鎂(6.49 g，54.40 mmol)之THF且在RT攪拌1 h。將反應混合物用氯化銨溶液淬滅，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。將其藉由combi flash管柱層析，使用30% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化，得到標題化合物(3.75 g，66.13%)。LC-MS: 314 [M+H] ⁺

步驟-4：( S,E)-2-甲基- N-(1-(1-甲苯磺醯基-1 H-吲哚-6-基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺向1-(1-甲苯磺醯基-1 H-吲哚-6-基)乙-1-酮(1.00 g，3.19 mmol)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加異丙醇鈦(2.72 g，9.57 mmol)，然後添加( S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.77 g，6.35 mmol)且在60℃攪拌32 h。用水稀釋反應混合物，過濾所分離固體，且用EtOAc萃取濾液。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。藉由combi flash管柱層析，使用30% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物(0.80 g，60.24%)。LC-MS: 418 [M+H] ⁺

步驟-5：( S)-2-甲基- N-(( S)-1-(1-甲苯磺醯基-1 H-吲哚-6-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺在0℃向( S,E)-2-甲基- N-(1-(1-甲苯磺醯基-1 H-吲哚-6-基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(0.40 g，0.96 mmol)於MeOH (4 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加NaBH4 (0.09 g，2.40 mmol)且在RT攪拌2 h。將反應物質用水淬滅，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮，得到粗化合物，其藉由combi flash管柱，使用30% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到標題化合物(0.23 g，57.35%)。LC-MS: 419 [M+H] ⁺

步驟-6：( S)-1-(1-甲苯磺醯基-1 H-吲哚-6-基)乙-1-胺鹽酸鹽向( S)-2-甲基- N-(( S)-1-(1-甲苯磺醯基-1 H-吲哚-6-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(0.23 g，0.55 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加37% HCl水溶液(3 mL)且在RT攪拌2 h。濃縮反應混合物，得到標題化合物(0.17 g，98.83%)。 ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 8.37 (bs，2H)，8.11 (s，1H)，7.97-7.95 (d，2H)，7.84-7.83 (d，1H)，7.66-7.64 (d，1H)，7.40-7.36 (m，3H)，6.84-6.83 (d，1H)，4.60-4.57 (m，1H)，2.32 (s，3H)，1.54-1.52 (d，3H)。

步驟-7：( S)-2-側氧基- N-(1-(1-甲苯磺醯基-1 H-吲哚-6-基)乙基)-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺向2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.09 g，0.50 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加PyBOP (0.52 g，1.00 mmol)，然後添加DIPEA (0.32 g，2.47 mmol)且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加( S)-1-(1-甲苯磺醯基-1 H-吲哚-6-基)乙-1-胺鹽酸鹽(0.17 g，0.50 mmol)且在RT攪拌16 h。將反應混合物倒入冰冷水中，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗標題化合物。(0.12 g，50.63%)。LC-MS: 473 [M-H] ^-

步驟-8：( S)- N-(1-(1 H-吲哚-6-基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物18) 向( S)-2-側氧基- N-(1-(1-甲苯磺醯基-1 H-吲哚-6-基)乙基)-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(0.12 g，0.25 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加NaOH (0.10 g，2.52 mmol)且在60℃攪拌16 h。將反應混合物倒入冰冷水中，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用4% MeOH/DCM作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物。(0.07 g，86.42%)。LC-MS: 321 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 11.00 (s，1H)，10.87-10.84 (d，2H)，8.68-8.66 (d，1H)，7.58-7.56 (dd，1H)，7.49-7.44 (m，2H)，7.36 (s，1H)，7.28-7.27 (m，1H)，7.05-7.03 (dd，1H)，6.96-6.94 (d，1H)，6.35 (bs，1H)，5.25-5.22 (m，1H)，1.51-1.50 (d，3H)。

實例-19 [化學式44]

步驟-1： N-(1-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物19) 向2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.38 g，2.13 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (1.22 g，3.20 mmol)，然後添加DIPEA (1.10 g，8.54 mmol)，且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加1-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)乙-1-胺(0.40 g，2.13 mmol)且在RT攪拌16 h。將反應混合物添加至冰冷水中，且藉由過濾收集所形成的沉澱物並乾燥，得到標題化合物(0.30 g，40.43%)。LC-MS: 348 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 10.87-10.83 (d，2H)，8.71-8.69 (d，1H)，8.43-8.42 (d，1H)，7.76-7.70 (m，3H)，7.56-7.54 (dd，1H)，7.48-7.46 (m，3H)，6.96-6.94 (d，1H)，6.51-6.50 (t，1H)，5.20-5.15 (m，1H)，1.48-1.46 (d，3H)。

步驟-2： N-(1-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(異構物分離) (化合物19a及化合物19b) 使用製備型HPLC方法C分離 N-(1-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(0.30 g)之外消旋混合物。在分離之後，用10% NaHCO ₃溶液鹼化各異構物，且藉由過濾收集固體並乾燥，得到標題化合物：15 mg (異構物-1：化合物19a)；LC-MS: 348 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 10.90-10.86 (d，2H)，8.73-8.71 (d，1H)，8.45-8.44 (d，1H)，7.78-7.76 (d，2H)，7.71 (s，1H)，7.56 (d，1H)，7.50-7.48 (m，3H)，6.97-6.95 (d，1H)，6.52 (s，1H)，5.19 (m，1H)，1.50-1.48 (d，3H);及25 mg (異構物-2：化合物19b)。LC-MS: 348.0 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 10.90-10.86 (d，2H)，8.72-8.70 (d，1H)，8.44-8.43 (d，1H)，7.78-7.76 (d，2H)，7.71 (s，1H)，7.56 (d，1H)，7.50-7.48 (m，3H)，6.97-6.95 (d，1H)，6.52 (s，1H)，5.19 (m，1H)，1.50-1.48 (d，3H)。

實例-20 [化學式45]

步驟-1：1-甲基-2-側氧基- N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物20) 向1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.10 g，0.52 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加PyBOP (0.54 g，1.04 mmol)，然後添加DIPEA (0.33 g，2.55 mmol)且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(0.09 g，0.47 mmol)且在RT攪拌16 h。將反應混合物倒入冰冷水中，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用4% MeOH/DCM作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物。(0.07 g，41%)。LC-MS: 364 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 11.12 (s，1H)，8.83-8.81 (d，1H)，7.70-7.65 (m，3H)，7.60-7.58 (m，2H)，7.54 (s，1H)，7.17-7.15 (d，1H)，5.23-5.19 (m，1H)，3.31 (s，3H)，1.50-1.48 (d，3H)。

實例-21 [化學式46]

步驟-1：2,6-二氟-4-((順式-3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲腈向4-溴-2,6-二氟苯甲腈(0.50 g，2.29 mmol)於甲苯(7 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸銫(1.49 g，4.57 mmol)，然後添加順式-3-(三氟甲基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.40 g 2.29 mmol)。用氬氣使反應物質脫氣15 min。隨後向其中添加BINAP (71 mg，0.11 mmol)，然後添加Pd(OAc) ₂(26 mg，0.11 mmol)且在110℃攪拌16 h。將反應物質用水稀釋，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash層析，使用20% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物(0.40 g，63.13%)。LC-MS: 275 [M-H] ^-

步驟-2：2,6-二氟-4-(甲基(順式-3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲腈向2,6-二氟-4-((順式-3-(三氟甲基)環丁基)胺基)-苯甲腈(0.40 g，1.44 mmol)於DMF (6 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH (於礦物油中之60%分散液) (0.09 g，2.17 mmol)，然後在0℃逐滴添加碘甲烷(0.31 g，2.17 mmol)且在RT攪拌1 h。將反應物質用冰水稀釋，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash層析，使用10% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物(0.40 g，95.69%)。LC-MS: 291 [M+H] ⁺。

步驟-3：4-(胺基甲基)-3,5-二氟- N-甲基- N-( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)苯胺向2,6-二氟-4-(甲基( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)-胺基)苯甲腈(0.32 g，1.10 mmol)於EtOH (6 mL)中之經攪拌溶液中添加阮尼鎳(0.07 g，1.10 mmol)，然後添加7 M氨之甲醇溶液(2 mL)且在RT在氫氣球壓力下攪拌4 h。經由矽藻土過濾反應物質且濃縮濾液，得到粗標題化合物(0.31 g，95.6%)。 LC-MS: 295 [M+H] ⁺。

步驟-4： N-(2,6-二氟-4-(甲基( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物21) 向1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.15 g，0.78 mmol)於DMF (6 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl (0.15 g，0.78 mmol)，然後添加HOBt (0.07 g，0.52 mmol)且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加4-(胺基甲基)-3,5-二氟- N-甲基- N-( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)苯胺(0.23 g，0.78 mmol)，隨後添加三乙胺(0.47 g，4.68 mmol)且在RT攪拌混合物16 h。將反應混合物倒入冰冷水中，且藉由過濾收集所形成之固體並乾燥。將其用戊烷洗滌，得到標題化合物(0.08 g，23.56%)。LC-MS: 469 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，CD ₃OD) δ 7.95-7.57 (dd，1H)，7.51-7.50 (d，1H)，7.12-7.10 (d，1H)，6.41-6.36 (m，2H)，4.86 (s，2H)，4.16-4.08 (m,1H)，3.38 (s，3H)，2.87-2.74 (m，4H)，2.52-2.45 (m，2H)，2.26-2.15 (m，2H)。

實例-22 [化學式47]

步驟-1：4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-氟苯甲腈向4-溴-2-氟苯甲腈(1.0 g，5.0 mmol)於甲苯(20 mL)中之經攪拌溶液中添3,3-二氟環丁-1-胺鹽酸鹽(0.72 g，5.0 mmol)，然後添加碳酸銫(3.26 g，10 mmol)。用氬氣使反應物質脫氣15 min。隨後向其中添加BINAP (0.16 g，0.25 mmol)，然後添加Pd (OAc) ₂(0.05 g，0.25 mmol)且在110℃攪拌16 h。將反應物質用水稀釋，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash層析，使用10% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物(0.90 g，80.35%)。LCMS: 225 [M-H] ^-

步驟-2：4-((3,3-二氟環丁基)(甲基)胺基)-2-氟苯甲腈向4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-氟苯甲腈(0.90 g，3.98 mmol)於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(0.23 g，5.92 mmol)，然後逐滴添加碘甲烷(0.84 g，5.92 mmol)且在RT攪拌12 h。將反應物質用水稀釋，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash層析，使用10% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化該粗化合物，得到標題化合物(0.80 g，83.70%)。 ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 7.61-7.57 (t，1H)，6.85-6.80 (d，1H)，6.75- 6.72 (d，1H)，4.28-4.26 (m，1H)，3.06-2.99 (m，2H)，2.90 (s，3H)，2.83-2.76 (s，2H)。

步驟-3：4-(胺基甲基)- N-(3,3-二氟環丁基)-3-氟- N-甲基苯胺鹽酸鹽向4-((3,3-二氟環丁基)(甲基)胺基)-2-氟苯甲腈(0.60 g，2.50 mmol)於MeOH (10 mL)中之經攪拌溶液中添加NiCl ₂.6H ₂O (0.08 g，0.37 mmol)，然後在0℃逐滴添加二碳酸二-三級丁酯(1.09 g，5.0 mmol)且攪拌5 min。隨後藉由維持相同溫度分數份向其中添加NaBH ₄(0.66 g，17.48 mmol)。在RT攪拌4 h之後，濃縮反應物質以移除溶劑。將殘餘物用EtOAc稀釋，用水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。將其藉由combi flash管柱層析，使用20% EtOAc/己烷作為溶離劑純化。將其與1,4-二㗁烷(2 mL)一起溶解，且向其中添加4 M HCl/1,4-二㗁烷(2 mL)，接著在RT攪拌4 h。濃縮反應混合物且用乙醚洗滌，得到標題化合物(0.34 g，55.7%)。LCMS: 228 [M-NH ₂] ⁺。

步驟-4： N-(4-((3,3-二氟環丁基)(甲基)胺基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物22) 向1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.10 g，0.53 mmol)於DMF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl (0.10 g，0.53 mmol)，然後添加HOBt (0.03 g，0.26 mmol)且在RT攪拌10 min。隨後向其中添4-(胺基甲基)- N-(3,3-二氟環丁基)-3-氟- N-甲基苯胺(0.13 g，0.53 mmol)，然後添加三乙胺(0.26 g，2.66 mmol)且在RT攪拌混合物12 h。將反應混合物倒入冰冷水中，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。將其用戊烷洗滌，得到標題化合物(0.07 g，31.1%)。LC-MS: 419 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 11.10 (s，1H)，8.79 (bs，1H)，7.65-7.63 (d，1H)，7.52 (s，1H)，7.21-7.14 (q，2H)，6.65-6.62 (m，2H)，4.39-4.38 (d，2H)，3.93-3.92 (d，1H)，3.31 (s，3H)，3.05-2.95 (m，2H)，2.80 (s，3H)，2.74-2.61 (m，2H)。

製法-5 [化學式48]

步驟-1：4-胺基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯向2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(2.50 g，11.51 mmol)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液中添加NH ₄OH (0.59 g，16.85 mmol)且在40℃攪拌16 h。濃縮反應混合物以移除THF，隨後倒入冰冷水中，且藉由過濾收集所分離之固體且乾燥，得到標題化合物(2.30 g，93.3%)。LC-MS: 215 [M+H] ⁺.

步驟-2：4,5-二胺基-2-氟苯甲酸甲酯向4-胺基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(2.30 g，10.74 mmol)於THF (15 mL)及水(7 mL)中之經攪拌溶液中添加氯化銨(5.74 g，107.4 mmol)，然後添加鋅粉(4.91 g，75.18 mmol)且在RT攪拌3 h。用EtOAc稀釋反應物質且經矽藻土床過濾。將濾液用水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(1.90 g，96.1%)。LC-MS: 185 [M+H] ⁺。

步驟-3：6-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯向4,5-二胺基-2-氟苯甲酸甲酯(1.80 g，9.77 mmol)於THF (36 mL)中之經攪拌溶液中添加CDI (2.22 g，13.68 mmol)且在65℃攪拌4 h。濃縮反應混合物以移除THF，隨後倒入冰冷水中，且藉由過濾收集所分離之固體且乾燥，得到標題化合物(1.90 g，92.54%)。LC-MS: 211 [M+H] ⁺

步驟-4：6-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸向6-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.90 g，9.04 mmol)於THF (15 mL)、MeOH (10 mL)及水(6 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH (1.30 g，54.23 mmol)且在RT攪拌16 h。將反應混合物濃縮以移除THF及MeOH，用水稀釋且用1 N HCl酸化。藉由過濾收集所形成之沉澱物且乾燥，得到標題化合物(1.70 g，96.04%)。LC-MS: 197 [M+H] ⁺

製法-6 [化學式49]

步驟-1：3-氟- N-甲基-2-硝基苯胺在0℃向1,3-二氟-2-硝基苯(2.0 g，12.57 mmol)於MeOH (30 mL)中之經攪拌溶液中添加含2 M甲胺(0.47 g，15.13 mmol)之THF且在RT攪拌16 h。濃縮反應物質以移除溶劑。將殘餘物用EtOAc稀釋，用水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(2.10 g，98%)。LC-MS: 171 [M+H] ⁺。

步驟-2：4-溴-3-氟- N-甲基-2-硝基苯胺在0℃向3-氟- N-甲基-2-硝基苯胺(2.0 g，11.75 mmol)於DMF (30 mL)中之經攪拌溶液中添加NBS (2.09 g，11.75 mmol)且在RT攪拌3 h。用水稀釋反應混合物，且藉由過濾收集所形成之固體並乾燥，得到標題化合物(2.10 g，72%)。LC-MS: 251 [M+H] ⁺。

步驟-3：4-溴-3-氟- N ¹-甲苯-1,2-二胺向4-溴-3-氟- N-甲基-2-硝基苯胺(0.90 g，3.61 mmol)於THF (12 mL)及水(3 mL)中之經攪拌溶液中添加氯化銨(1.16 g，21.68 mmol)，然後添加鋅粉(0.71 g，10.84 mmol)，且在RT攪拌2 h。過濾反應混合物且用EtOAc萃取濾液。將有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(0.75 g，95%)。LC-MS: 219 [M+H] ⁺。

步驟-4：5-溴-4-氟-1-甲基-1,3-二氫-2 H-苯并咪唑-2-酮向4-溴-3-氟- N ¹-甲苯-1,2-二胺(0.75 g，3.42 mmol)於THF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加CDI (1.10 g，6.78 mmol)，且在65℃攪拌3 h。濃縮反應混合物以移除THF，隨後倒入冰冷水中，且藉由過濾收集所形成之固體並乾燥，得到標題化合物(0.80 g，95.5%)。LC-MS: 245 [M+H] ⁺。

步驟-5：4-氟-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲腈向5-溴-4-氟-1-甲基-1,3-二氫-2 H-苯并咪唑-2-酮(1.00 g，4.08 mmol)於 t-BuOH (5 mL)及水(5 mL)中之經攪拌溶液中添加DBU (0.12 g，0.81 mmol)及六氰亞鐵酸鉀(II)三水合物(0.69 g，1.63 mmol)。用氬氣使反應物質脫氣15 min。隨後向其中添加肆(三苯基膦)鈀(0.47 g，0.40 mmol)且在90℃攪拌12 h。將反應混合物倒入冰冷水中，且藉由過濾收集所分離之固體並乾燥，得到標題化合物(0.63 g，80.76%)。LC-MS: 190 [M-H] ^-。

步驟-6：4-氟-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸向4-氟-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲腈(1.0 g，5.23 mmol) 於水(1 mL)及EtOH (12 mL)中之經攪拌溶液中添加KOH (1.17 g，20.9 mmol)且在RT攪拌16 h。隨後濃縮反應混合物，用水稀釋且用1 N HCl酸化。藉由過濾收集所形成之沉澱物且乾燥，得到標題化合物(0.80 g，87%)。LC-MS: 211 [M+H] ⁺。

實例-74 [化學式50]

步驟-1：4-(噻唑-2-基)苯甲醛向(4-甲醯基苯基)硼酸(1 g，6.66 mmol)於1,2-二氯乙烷(5 mL)及水(2 mL)中之經攪拌溶液中添加2-溴噻唑(1.20 g，7.31 mmol)，然後添加碳酸鉀(0.40 g，2.89 mmol)。用氬氣使反應物質脫氣15 min。隨後向其中添加肆(三苯基膦)鈀(0.77 g，0.66 mmol)且在100℃攪拌12 h。將反應物質用水稀釋，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用50% EtOAc/正己烷作為溶離劑來純化粗化合物，得到標題化合物(0.90 g，71.42%)。 LC-MS: 190 [M+H] ⁺。

步驟-2：(4-(噻唑-2-基)苯基)甲醇在0℃向4-(噻唑-2-基)苯甲醛(0.9 g，4.75 mmol)於EtOH (10 mL)中之經攪拌溶液中添加NaBH ₄(0.09 g，2.38 mmol)且在RT攪拌1 h。將反應物質用水稀釋，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用30% EtOAc/正己烷作為溶離劑來純化粗化合物，得到標題化合物(0.62 g，68.28%)。 LC-MS: 192 [M+H] ⁺。

步驟-3：2-(4-(溴甲基)苯基)噻唑在0℃向(4-(噻唑-2-基)苯基)甲醇(0.3 g，1.56 mmol)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中添加PBr ₃(0.21 g，0.78 mmol)且在RT攪拌3 h。將反應物質用DCM稀釋，用NaHCO ₃溶液洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(0.3 g，75.75%)。 LC-MS: 254 [M+H] ⁺。

步驟-4： N-(三級丁氧羰基)- N-(4-(噻唑-2-基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯向2-(4-(溴甲基)苯基)噻唑(0.3 g，1.18 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.32 g，2.35 mmol)，然後在0℃逐滴添加二碳酸二-三級丁酯(0.26 g，1.19 mmol)且在RT攪拌3 h。將反應物質用水稀釋，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(0.41 g，89.13%)。 LC-MS: 391 [M+H] ⁺。

步驟-5：(4-(噻唑-2-基)苯基)甲胺鹽酸鹽在0℃向 N-(三級丁氧羰基)- N-(4-(噻唑-2-基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.4 g，1.02 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之經攪拌溶液中添加4 M HCl/1,4-二㗁烷(2 mL)且在RT攪拌1 h。濃縮反應混合物，用二乙醚洗滌且乾燥，得到標題化合物(0.23 g，99.13%)。 LCMS: 191 [M+H] ⁺。

步驟-6：1-甲基-2-側氧基- N-(4-(噻唑-2-基)苯甲基)-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物74) 向1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.20 g，1.01 mmol)於DMF (6 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl (0.19 g，1.01 mmol)，然後添加HOBt (0.54 g，0.40 mmol)且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加(4-(噻唑-2-基)苯基)甲胺鹽酸鹽(0.23 g，1.01 mmol)，然後添加三乙胺(0.61 g，6.06 mmol)且在RT攪拌16 h。用冰冷水稀釋反應混合物，且藉由過濾收集所沉澱之固體並乾燥。將其藉由製備型HPLC，使用方法B進一步純化，得到標題化合物(0.05 g，14%)。 LC-MS: 365 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 11.11 (s，1H)，9.03-9.00 (t，1H)，7.93-7.91 (m，3H)，7.77-7.76 (d，1H)，7.69-7.67 (dd，1H)，7.56-7.55 (d，1H)，7.45-7.43 (d，2H)，7.18-7.16 (d，1H)，4.53-4.51 (d，2H)，3.32 (s，3H)。

實例-75 [化學式51]

步驟-1：4-(3-甲基-1 H-吡唑-1-基)苯甲腈在0℃向3-甲基-1 H-吡唑(0.17 g，2.07 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH (於礦物油中之60%分散液) (0.08 g，2.07 mmol)，然後添加4-氟苯甲腈(0.25 g，2.07 mmol)且在RT攪拌1 h。將反應物質用水淬滅，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用10% EtOAc/正己烷作為溶離劑來純化粗化合物，得到標題化合物(0.25 g，66.1%)。 LC-MS: 184 [M+H] ⁺。

步驟-2：(4-(3-甲基-1 H-吡唑-1-基)苯基)甲胺向4-(3-甲基-1 H-吡唑-1-基)苯甲腈(0.25 g，1.36 mmol)於EtOH (2 mL)中之經攪拌溶液中添加阮尼鎳(0.25 g，4.26 mmol)，然後添加7 M氨之甲醇溶液(8 mL)且在RT在氫氣球壓力下攪拌2 h。經由矽藻土過濾反應物質且濃縮濾液，得到標題化合物(0.25 g，98.4%)。 LC-MS: 188 [M+H] ⁺。

步驟-3：1-甲基- N-(4-(3-甲基-1 H-吡唑-1-基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺(化合物75) 向1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲酸(0.26 g，1.34 mmol)於DMF (6 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl (0.26 g，1.38 mmol)，然後添加HOBt (0.05 g，0.37 mmol)且在RT攪拌10 min。隨後向其中添加(4-(3-甲基-1 H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(0.25 g，1.34 mmol)，然後添加三乙胺(0.76 g，7.47 mmol)且在RT攪拌12 h。用冰冷水稀釋反應混合物，且藉由過濾收集所沉澱之固體並乾燥。將其藉由製備型HPLC，使用方法B進一步純化，得到標題化合物(0.02 g，4.14%)。 LC-MS: 362 [M+H] ⁺； ¹H-NMR (400 MHz，CD ₃OD) δ 8.02-8.01 (d，1H)，7.71-7.62 (dd，1H)，7.65-7.62 (m，3H)，7.49-7.47 (d，2H)，7.17-7.15 (d，1H)，6.31-6.30 (d，1H)，4.62 (s，2H)，3.44 (s，3H)，2.35 (s，3H)。

製法-7 [化學式52]

步驟-1：2-氟-4-肼基苯甲腈向2,4-二氟苯甲腈(1.00 g，7.18 mmol)於MeOH (20 mL)中之經攪拌溶液中添加肼(0.23 g，7.18 mmol)且在85℃攪拌3 h。將反應物質用水稀釋，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(0.75 g，69.03%)。 LC-MS: 152 [M+H] ^-

步驟-2：2-氟-4-(1 H-吡唑-1-基)苯甲腈向2-氟-4-肼基苯甲腈(0.70 g，4.63 mmol)於EtOH (20 mL)中之經攪拌溶液中添加1,1,3,3-四乙氧基丙烷(1.02 g，4.63 mmol)，然後在0℃逐滴添加濃HCl (0.01 g，0.46 mmol)且在80℃攪拌1 h。濃縮反應物質且用NaHCO ₃中和。藉由過濾收集所形成之沉澱物且乾燥，得到粗化合物，其藉由combi flash管柱層析，使用20% EtOAc/正己烷作為溶離劑純化，得到標題化合物(0.30 g，34.61%)。 LC-MS: 188 [M+H] ⁺。

製法-8 [化學式53]

步驟-1：4-(3-環丙基-1 H-吡唑-1-基)苯甲腈向4-溴苯甲腈(0.60 g，3.29 mmol)於DMF (15 mL)中之經攪拌溶液中添加3-環丙基-1 H-吡唑(0.36 g，3.29 mmol)，然後添加K ₃PO ₄(2.35 g，11.09 mmol)。隨後向其中添加(1S,2 S)- N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.05 g，0.33 mmol)，然後添加碘化銅(I) (0.63 g，3.29 mmol)，且在100℃在微波中攪拌混合物1 h。將反應混合物過濾且用水稀釋，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用25% EtOAc/正己烷作為溶離劑來純化粗化合物，得到標題化合物(0.22 g，31.89%)。 LC-MS: 210 [M+H] ⁺。

製法-9 [化學式54]

步驟-1：4-溴硫代苯甲醯胺向4-溴苯甲腈(2.00 g，10.98 mmol)於吡啶(20 mL)中之經攪拌溶液中添加硫化銨(2.17 g，16.48 mmol)，然後添加三乙胺(1.22 g，12.08 mmol)，且在50℃攪拌3天。將反應物質用EtOAc稀釋，用0.1 N HCl洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(2.30 g，97.87%)。 LC-MS: 216 [M+H] ^-

步驟-2：2-(4-溴苯基)-4-環丙基噻唑向4-溴硫代苯甲醯胺(1.0 g，4.62 mmol)於EtOH (6 mL)中之經攪拌溶液中添加2-溴-1-環丙基乙-1-酮(0.75 g，4.62 mmol)，然後添加乙酸銅(II)單水合物(0.04 g，0.23 mmol)且在80℃攪拌2 h。將反應物質用水稀釋，用EtOAc萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(1.20 g，93.75%)。 LC-MS: 280 [M+H] ⁺。

步驟-3：4-(4-環丙基噻唑-2-基)苯甲腈向2-(4-溴苯基)-4-環丙基噻唑(0.50 g，1.78 mmol於1,4-二㗁烷(6 mL)及水(2 mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸鉀(0.35 g，3.56 mmol)及鐵氰化鉀(0.29 g，0.89 mmol)。用氬氣使反應物質脫氣15 min。隨後向其中添加2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.01 g，0.03 mmol)，然後添加Pd ₂(dba) ₃(0.01 g，0.01 mmol)且在90℃攪拌16 h。過濾反應物質且用EtOAc洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(0.37 g，92.03%)。 LCMS: 227 [M+H] ⁺。

步驟-4：(4-(4-環丙基噻唑-2-基)苯基)甲胺向4-(4-環丙基噻唑-2-基)苯甲腈(0.15 g，0.66 mmol)於EtOH (3 mL)中之經攪拌溶液中添加阮尼鎳(0.15 g，8.51 mmol)，然後添加7 M氨之甲醇溶液(6 mL)且在RT在氫氣球壓力下攪拌1 h。經由矽藻土過濾反應物質且濃縮濾液，得到標題化合物(0.10 g，65.78%)。 LC-MS: 231 [M+H] ⁺。

製法-10 [化學式55]

步驟-1：(4-溴苯甲基)胺基甲酸三級丁酯在0℃向4-溴苯甲腈(0.5 g，2.75 mmol)於MeOH (100 mL)中之經攪拌溶液中添加NiCl ₂.6H ₂O (0.07 g，0.27 mmol)，然後逐滴添加二碳酸二-三級丁酯(1.2 g，5.49 mmol)且攪拌5 min。隨後藉由維持相同溫度分數份向其中添加NaBH ₄(0.52 g，13.74 mmol)。在RT攪拌2 h之後，濃縮反應物質以移除溶劑。將殘餘物用EtOAc稀釋，用水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(0.65 g，82.7%)。 ¹H-NMR (400 MHz，DMSO-D ₆) δ 7.54-7.49 (d，2H)，7.42-7.40 (t，1H)，7.22-7.18 (d，2H)，4.13-4.09 (d，2H)，1.41 (s，9H)。

步驟-2：(4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯向(4-溴苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(1.0 g，3.50 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)及水(0.5 mL)中之經攪拌溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1 H-吡唑(0.72 g，3.50 mmol)，然後添加碳酸鉀(1.0 g，7.30 mmol)。用氬氣使反應物質脫氣15 min。隨後添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) DCM複合物(0.14 g，0.01 mmol)且在微波照射下在90℃攪拌30 min。用EtOAc稀釋反應物質且經矽藻土床過濾。將濾液用水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用50% EtOAc/正己烷作為溶離劑來純化粗化合物，得到標題化合物(0.36 g，35.87%)。 LCMS: 288 [M+H] ⁺

步驟-3：(4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)苯基)甲胺鹽酸鹽向(4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.36 g，1.25 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之經攪拌溶液中添加4 M HCl/1,4-二㗁烷(4 mL)，隨後在RT攪拌1h。濃縮反應混合物且用正戊烷洗滌，得到標題化合物(0.27 g，96.42%)。 LCMS: 188 [M+H] ⁺。

製法-11 [化學式56]

步驟-1：4-溴-2-環丙基噻唑向2,4-二溴噻唑(0.25 g，1.03 mmol)於THF (3 mL)中之經攪拌溶液中添加環丙基硼酸(0.11 g，1.24 mmol)，然後添加K ₃PO ₄(0.66 g，3.08 mmol)。用氬氣使反應物質脫氣15 min。隨後向其中添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.04 g，0.07 mmol)，然後添加Pd(OAc) ₂(0.02 g，0.07 mmol)且在100℃攪拌16 h。用EtOAc稀釋反應物質且經矽藻土床過濾。濃縮濾液，得到粗化合物。藉由combi flash管柱層析，使用10% EtOAc/正己烷作為溶離劑來純化粗化合物，得到標題化合物(0.20 g，95.23%)。LC-MS: 206 [M+H] ⁺

步驟-2：4-(2-環丙基噻唑-4-基)苯甲腈向4-溴-2-環丙基噻唑(0.25 g，1.23 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5 mL)中之經攪拌溶液中添加(4-氰基苯基)硼酸(0.2 g，1.35 mmol)，然後添加碳酸鉀(0.51 g，3.67 mmol)。用氬氣使反應物質脫氣15 min。隨後向其中添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) DCM複合物(0.07 g，0.08 mmol)且在110℃攪拌16 h。用EtOAc稀釋反應物質且經矽藻土床過濾。將濾液用水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮，得到粗化合物。藉由combi flash層析，使用30% EtOAc/正己烷作為溶離劑來純化粗化合物，得到標題化合物(0.2 g，72.15%)。 ¹H-NMR (400 MHz，CD ₃Cl ₃) δ 8.02-7.99 (d，2H)，7.72-7.69 (d，2H)，7.40 (s，1H)，2.40-2.36 (m，1H)，1.23-1.15 (m，4H)。

製備型HPLC方法： -方法A：管柱-LUNA C18 (250 mm × 19 mm)，5.0 µ；溶離劑-A 0.05% TFA/水，B-ACN，梯度-在0 min為10% B、在2 min為20% B、在10 min為50% B、在15 min為70% B，流速：18 mL/min -方法B：管柱-Waters，Xselect，c18 (250 mm × 21.2 mm)，5.0 µ；溶離劑-A 0.05% HCOOH/水，B-ACN，梯度-在0 min為10% B、在2 min為30% B、在8 min為70% B，流速：13 mL/min -方法-C：管柱：Chiralpak IA (250×20×5µm)，稀釋度：IPA:DCM (90:10)+TFA；溶離劑-A-0.1% TFA/己烷，B-EtOH (100%)，等度-A: B (50:50)，流速：15 mL/min

實例-23至96 表2至表51中所示之實例(Ex.)-23至96之化合物係根據與所提及實例及步驟類似之方式製備。舉例而言，表中「Ref.」欄之術語「E1-S3」顯示，化合物係根據與上文所提及之「實例(Example)」-「1」-「步驟(Step)」-「3」類似的方式製備。同樣地,表中「Ref.」欄之術語「P9-S3」顯示，化合物係根據與上文所提及之「製劑(Preparation)」-「9」-「步驟(Step)」-「3」類似的方式製備。應理解，化合物可由於分離條件而以游離形式或鹽形式獲得。

化合物之化學結構式附近具有「HCl」表示化合物分離為鹽酸鹽。

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

[表12]

[表13]

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

[表18]

[表19]

[表20]

[表21]

[表22]

[表23]

[表24]

[表25]

[表26]

[表27]

[表28]

[表29]

[表30]

[表31]

[表32]

[表33]

[表34]

[表35]

[表36]

[表37]

[表38]

[表39]

[表40]

[表41]

[表42]

[表43]

[表44]

[表45]

[表46]

[表47]

[表48]

[表49]

[表50]

[表51]

＜生物分析法＞實例97 KIT酪胺酸激酶分析法開發利用重組人類KIT酪胺酸激酶蛋白之活體外分析法以量測KIT之化合物抑制。藉由具有聚(Glu4-Tyr)肽受質之ADP-Glo激酶分析法系統來量測KIT酪胺酸激酶活性。在白色384孔盤中進行激酶分析且藉由Victor X5多標記計數器(Perkin Elmer)量測發光。

材料及方法人類KIT蛋白之重組胞內域係購自Carna Biosciences (Kobe，Japan)。聚(Glu4-Tyr)肽係購自Sigma-Aldrich (St. Louis，Missouri，USA)。ADP-Glo激酶分析試劑係購自Promega (Madison，Wisconsin，USA)。將各測試化合物溶解於100% DMSO中以製備10 mM儲備溶液。將儲備溶液稀釋至400 μM，接著在100% DMSO中以1:3連續稀釋，製得9點連續稀釋液。為了製備化合物工作溶液，用由50 mM Tris-HCl pH 7.5、20 mM MgCl ₂、0.01% Tween-20、2 mM MnCl ₂、50 μM二硫蘇糖醇(DTT)組成之分析緩衝液，以1:8進一步稀釋各經連續稀釋之溶液。

用分析緩衝液將重組KIT蛋白稀釋至1 μM。將聚(Glu4-Tyr)肽及ATP用分析緩衝液分別稀釋至300 μg/mL及250 μM，接著進行混合以製得受質溶液。在384孔盤中，將2 μL工作化合物及5 μL重組KIT蛋白混合且在室溫下培育30分鐘。在預培育之後，添加3 μL受質/ATP混合物且在室溫下培育1小時。遵循製造商之方案，藉由ADP-Glo激酶分析套組定量KIT激酶之酪胺酸磷酸化。簡言之，藉由添加10 μL ADP-Glo試劑來終止磷酸化反應且在室溫下培育60分鐘。將20 μL激酶偵測試劑添加至各孔中且藉由盤讀出器量測發光。用於此實驗之分析對照組為2.5% DMSO且分析緩衝液係用作空白組。

使用GraphPad Prism (GraphPad Software)，藉由四參數邏輯斯回歸模型(Four Parameters Logistic Regression model)計算半數最大抑制濃度(IC50)。將不含重組KIT蛋白及不含測試化合物之值用作陰性對照(分析背景)。含重組KIT蛋白但不含測試化合物之值為陽性對照(100%活性)。

下表52列出本發明之代表性化合物對KIT之抑制作用。

[表52]

值得注意的是，本發明之代表性化合物對KIT展示選擇性抑制活性，而對其他激酶不展現顯著抑制。

實例98 SCF依賴性M-07e細胞增殖分析法開發SCF依賴性細胞增殖分析法以量測化合物在表現野生型人類KIT蛋白之M-07e細胞中的抑制效能。在96孔盤中進行分析且藉由CellTiter Glo分析試劑及Victor X5多標記計數器(Perkin Elmer)測定各KIT抑制劑之IC50。

材料及方法 M-07e細胞係購自AcceGen Biotechnology。用以下M-07e生長培養基維持細胞：含有20% FBS、100 U/mL青黴素及100 μg/mL鏈黴素、10 ng/mL rhGM-CSF、10 ng/mL rhSCF之RPMI-1640。將M-07e細胞以5000個細胞/90微升/孔之密度接種於96孔盤中。將測試化合物溶解於100% DMSO中以製備20 mM儲備溶液，且用100% DMSO以1:3連續稀釋，製得濃度為15 mM至0.024 μM之11點稀釋系列。接著將經連續稀釋之化合物各自用培養基以1:50進行稀釋，獲得含有2% DMSO之分析化合物溶液。將10 μL分析化合物溶液添加至96孔盤中之90 μL培養細胞懸浮液中，其中最終DMSO濃度為0.2%。接著在5% CO ₂培育箱中在37℃培育盤3天。為了獲得用於背景計算之第零天對照組，將細胞以5000個細胞/100微升接種於新的96孔盤中且在同一天進行處理。如下處理第零天對照組及第3天培養盤兩者。將100 μL CellTiter Glo分析試劑添加至各孔中，且在室溫下以200至300 RPM在振盪器上培育盤15分鐘。接著將100 μL細胞溶解物樣品轉移至白壁96孔盤中且藉由盤讀出器量測發光。自第3天培養物讀出之發光強度減去第零天對照組之發光。用於此實驗之分析對照組為在培養基中經0.2% DMSO處理之細胞，且具有100 μL培養基(0.2% DMSO，不含細胞)之孔係用作資料分析之空白組。

藉由使用下式方法將經DMSO處理之對照孔中之抑制相對於0%標準化，使用抑制%來測定各化合物之IC50值：抑制%=100-[(空白組減實驗孔之L)/(空白組減0.2% DMSO對照孔之L)×100] *其中L為發光

根據化合物之各別濃度標繪三份之增殖抑制百分比，並使用S形劑量反應方程擬合劑量反應曲線以在GraphPad Prism 8軟體中生成IC50。

下表53列出本發明之代表性化合物對M-07e細胞之抑制作用。

[表53]

實例99 GIST細胞增殖分析法胃腸道間質瘤(GIST)為最常見之成人肉瘤，且大部分(85%至90%) GIST病例係由受體酪胺酸激酶(RTK)、KIT或PDGFRA中之致癌突變引起，該等突變引起此等受體之組成性活化。將在KIT之外顯子11中含有突變的人類GIST衍生之細胞株GIST-T1用於量測化合物之抑制效能。

材料及方法 GIST-T1細胞係購自Cosmo Bio (Tokyo，Japan)且在含有10% FBS之DMEM中培養。在96孔盤中進行分析且藉由CellTiter Glo分析試劑及Victor X5多標記計數器測定各化合物之IC50。將細胞以2000個細胞/90微升/孔之密度接種於96孔盤中。以M-07e細胞增殖分析法之分析方法中所描述進行化合物稀釋、細胞處理及IC50之測定。

下表54列出本發明之代表性化合物對GIST-T1細胞之抑制作用。

[表54]

Claims

一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及由下式(I)表示之化合物： [化學式1] 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹為氫、C _1-3烷基或C _1-3氘代烷基， R ²為氫、鹵素、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、硝基、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基， R ³為氫或C _1-4烷基， R ⁴為鹵素、羥基、硝基、胺基、單-(C _1-4烷基)矽基或二-(C _1-4烷基)矽基或三-(C _1-4烷基)矽基、R ^A、-O-R ^A、-N(R ^A)(R ^B)或-CO-N(R ^A)(R ^C)，且 R ⁵為氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、R ^A、-O-R ^A、-N(R ^A)(R ^B)或-CO-N(R ^A)(R ^C)，或 R ⁴與R ⁵一起形成下式之基團： [化學式2] 波浪線指示與分子之其餘部分之連接點， R ⁶為氫、鹵素或C _1-4烷基， R ⁷為氫或R ^A， R ⁸為氫或-N(R ^A)(R ^B)， X ¹及X ²各自獨立地為N或C-R ⁹， R ⁹為氫、鹵素、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、硝基、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基， R ¹⁰為氫、鹵素或C _1-4烷基， Y為O或S， n為0、1、2或3的整數值， R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _1-4烷基：鹵素、-O-(C _1-4烷基)、單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基、C _3-6環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，其中該C _3-6環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可進一步經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜環基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；或視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代； R ^B為氫、C _1-4烷基或C _3-6環烷基，且 R ^C為C _1-4烷基或C _3-6環烷基，或 -N(R ^A)(R ^B)中的R ^A及R ^B或-CO-N(R ^A)(R ^C)中的R ^A及R ^C與氮原子一起形成含N雜環，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，限制條件為該化合物不為 [化學式3] 。
如請求項1之醫藥組合物，其為包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及由下式(I)表示之化合物的醫藥組合物： [化學式4] 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹為氫或C _1-3烷基， R ²為氫、鹵素、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、硝基、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基， R ³為氫或C _1-4烷基， R ⁴為鹵素、羥基、硝基、胺基、R ^A、-O-R ^A、-N(R ^A)(R ^B)或-CO-N(R ^A)(R ^C)，且 R ⁵為氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、R ^A、-O-R ^A、-N(R ^A)(R ^B)或-CO-N(R ^A)(R ^C)，或 R ⁴與R ⁵一起形成下式之基團： [化學式5] 波浪線指示與分子之其餘部分之連接點， R ⁶為氫、鹵素或C _1-4烷基， R ⁷為氫或R ^A _，R ⁸為氫或-N(R ^A)(R ^B)， X ¹及X ²各自獨立地為N或C-R ⁹， R ⁹為氫、鹵素、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、硝基、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基， Y為O或S， n為0、1、2或3的整數值， R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _1-4烷基：鹵素、-O-(C _1-4烷基)、單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基、C _3-6環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，其中該C _3-6環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可進一步經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜環基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；或視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基； R ^B為氫、C _1-4烷基或C _3-6環烷基，且 R ^C為C _1-4烷基或C _3-6環烷基，或 -N(R ^A)(R ^B)中的R ^A及R ^B或-CO-N(R ^A)(R ^C)中的R ^A及R ^C與氮原子一起形成含N雜環，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，限制條件為該化合物不為 [化學式6] 。
如請求項2之醫藥組合物，其中R ¹為氫、甲基、乙基或異丙基，且R ³為氫或甲基。
如請求項3之醫藥組合物，其中 R ⁴為R ^A、-O-R ^A或-N(R ^A)(R ^B)，且 R ⁵為氫、鹵素或-O-R ^A，或 R ⁴與R ⁵一起形成下式之基團： [化學式7] 。
如請求項2至4中任一項之醫藥組合物，其中R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _1-4烷基：鹵素、-O-(C _1-4烷基)、單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基、C _3-6環烷基、苯基、四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基及吲唑基，其中該C _3-6環烷基、苯基、四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基及吲唑基可進一步經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的苯基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經四氫哌喃基、哌啶基或哌𠯤基取代，其中各者可進一步經以下取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；四氫哌喃基、哌啶基或哌𠯤基，其中各者可經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；或吡啶基、嘧啶基、吡唑基或吲唑基，其中各者可經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；且R ^B為甲基。
如請求項5之醫藥組合物，其中R ^A為異丙基；經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、C _1-4烷基及C _1-4鹵烷基；經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的苯基：鹵素、氰基、C _1-4烷基及C _1-4鹵烷基；或經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的吡啶基：鹵素、氰基、C _1-4烷基及C _1-4鹵烷基。
如請求項1之醫藥組合物，其中 R ⁴為R ^A、-O-R ^A或-N(R ^A)(R ^B)， R ⁵為氫或鹵素， R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜環基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；或視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；且 R ^B為氫、C _1-4烷基或C _3-6環烷基。
如請求項1之醫藥組合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： N-((1-(2,6-二氟苯基)吲哚啉-5-基)甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺， N-(4-(異丙基(甲基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺， N-(2,6-二氟-4-(甲基( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺， N-(4-((3,3-二氟環丁基)(甲基)胺基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺， N-(2,6-二氟-4-((4,4-二氟環己基)(甲基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺， N-(4-((4,4-二氟環己基)(甲基)胺基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺， N-(2-氟-4-(甲基( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺， N-(2-氟-4-(甲基( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺， 4-氟- N-(4-(甲基( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺及 N-(4-((4,4-二氟環己基)(甲基)胺基)苯甲基)-4-氟-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
一種由下式(Ia)表示之化合物： [化學式8] 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹為氫、C _1-3烷基或C _1-3氘代烷基， R ^2A為氫或鹵素， R ³為氫或C _1-4烷基， R ^4A為單-(C _1-4烷基)矽基或二-(C _1-4烷基)矽基或三-(C _1-4烷基)矽基、R ^A、-O-R ^A或-N(R ^A)(R ^B)，且 R ^5A為氫、鹵素或-O-R ^A，或 R ^4A與R ^5B一起形成下式之基團： [化學式9] ，波浪線指示與分子之其餘部分之連接點， R ⁶為氫、鹵素或C _1-4烷基， R ^7A為R ^A， R ^9A為氫或鹵素， R ¹⁰為氫、鹵素或C _1-4烷基， n為0、1、2或3的整數值， R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _1-4烷基：鹵素、-O-(C _1-4烷基)、單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基、C _3-6環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，其中該C _3-6環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可進一步經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜環基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；或視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；且 R ^B為氫、C _1-4烷基或C _3-6環烷基，或 R ^A及R ^B與氮原子一起形成含N雜環，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基。
如請求項9之化合物，其為由下式(Ia)表示之化合物： [化學式10] 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹為氫或C _1-3烷基， R ^2A為氫或鹵素， R ³為氫或C _1-4烷基， R ^4A為R ^A、-O-R ^A或-N(R ^A)(R ^B)，且 R ^5A為氫、鹵素或-O-R ^A，或 R ^4A與R ^5B一起形成下式之基團： [化學式11] ，波浪線指示與分子之其餘部分之連接點， R ⁶為氫、鹵素或C _1-4烷基， R ^7A為R ^A， R ^9A為氫或鹵素， n為0、1、2或3的整數值， R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _1-4烷基：鹵素、-O-(C _1-4烷基)、單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基、C _3-6環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，其中該C _3-6環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可進一步經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜環基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；或視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；且 R ^B為氫、C _1-4烷基或C _3-6環烷基，或 R ^A及R ^B與氮原子一起形成含N雜環，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基。
如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹為氫或甲基，且R ³為氫或甲基。
如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^4A為-N(R ^A)(R ^B)，且R ^5A為氫或鹵素，或R ^4A與R ^5B一起形成下式之基團： [化學式12] 。
如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _1-4烷基：鹵素、-O-(C _1-4烷基)、單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基、C _3-6環烷基、苯基、四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基及吲唑基，其中該C _3-6環烷基、苯基、四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基及吲唑基可進一步經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的苯基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經四氫哌喃基、哌啶基或哌𠯤基取代，其中各者可進一步經以下取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；四氫哌喃基、哌啶基或哌𠯤基，其中各者可經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；或吡啶基、嘧啶基、吡唑基或吲唑基，其中各者可經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；且R ^B為甲基。
如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹為氫或甲基， R ^2A為氫或鹵素， R ³為氫或甲基， R ^4A為-N(R ^A)(R ^B)，且 R ^5A為氫或鹵素，或 R ^4A與R ^5B一起形成下式之基團： [化學式13] ，波浪線指示與分子之其餘部分之連接點， R ⁶為氫、鹵素或C _1-4烷基， R ^7A為R ^A， R ^9A為氫或鹵素， n為0、1、2或3的整數值， R ^A為異丙基；經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、C _1-4烷基及C _1-4鹵烷基；經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的苯基：鹵素、氰基、C _1-4烷基及C _1-4鹵烷基；或經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的吡啶基：鹵素、氰基、C _1-4烷基及C _1-4鹵烷基；且 R ^B為甲基。
如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^4A為-O-R ^A或-N(R ^A)(R ^B)， R ^5A為氫或鹵素， R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜環基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；或視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；且 R ^B為氫、C _1-4烷基或C _3-6環烷基。
如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^4A為R ^A， R ^5A為氫或鹵素，且 R ^A為視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的C _3-6環烷基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代；經一或多個選自由以下組成之群的基團取代之雜環基：鹵素、氰基、羥基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基；或經一或多個選自由以下組成之群的基團取代的雜芳基：鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、C _3-6環烷基、胺基、及單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基，其中該C _1-4烷基可進一步經視情況具有鹵素、氰基、羥基、C _1-4烷基、-O-(C _1-4烷基)、C _1-4鹵烷基、-O-(C _1-4鹵烷基)、胺基、或單-(C _1-4烷基)胺基或二-(C _1-4烷基)胺基的雜環基取代。
如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^4A為R ^A或-N(R ^A)(R ^B)，且R ^5A為-O-R ^A。
如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^4A與R ^5B一起形成下式之基團： [化學式14] 。
如請求項9之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： N-((1-(2,6-二氟苯基)吲哚啉-5-基)甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺， N-(4-(異丙基(甲基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺， N-(2,6-二氟-4-(甲基( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺， N-(4-((3,3-二氟環丁基)(甲基)胺基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺， N-(2,6-二氟-4-((4,4-二氟環己基)(甲基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺， N-(4-((4,4-二氟環己基)(甲基)胺基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺， N-(2-氟-4-(甲基( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺， N-(2-氟-4-(甲基( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺， 4-氟- N-(4-(甲基( 順式 -3-(三氟甲基)環丁基)胺基)苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺及 N-(4-((4,4-二氟環己基)(甲基)胺基)苯甲基)-4-氟-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并咪唑-5-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之醫藥組合物，其為用於治療KIT介導之疾病或病狀的醫藥組合物。
一種如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療KIT介導之疾病或病狀的藥劑。
一種如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療KIT介導之疾病或病狀。
如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療KIT介導之疾病或病狀。
一種治療個體中KIT介導之疾病或病狀之方法，其包含向有需要個體投與治療有效量之一或多種如請求項1至8中任一項之醫藥組合物或如請求項9至19中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項24之方法，其中該KIT介導之疾病或病狀為癌症、自體免疫疾病、過敏性疾病、發炎疾病、纖維化、代謝病症、神經退化性疾病、骨質流失、腫瘤血管生成、間質性膀胱炎、肺動脈高血壓(pulmonary arterial hypertension；PAH)及原發性肺高血壓(pulmonary hypertension；PPH)。
如請求項25之方法，其中：該癌症係選自肥大細胞增多症、肥大細胞瘤、實體腫瘤、胃腸道間質瘤(「gastrointestinal stromal tumor；GIST」)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髓細胞性白血病、急性淋巴球性白血病、骨髓發育不良症候群、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌(colorectal carcinoma)、胃癌、睪丸癌、神經膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、肥大細胞瘤、神經母細胞瘤、肉瘤及精原細胞瘤；該自體免疫疾病係選自多發性硬化、牛皮癬、腸道發炎疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、類風濕性關節炎及多發性關節炎、局部及全身性硬皮病、全身性紅斑性狼瘡症、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮肌炎、多發性肌炎、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、結節性全動脈炎、自體免疫性腸病及增生性腎絲球腎炎；該過敏性疾病係選自氣喘、重度氣喘、過敏性鼻炎、慢性鼻炎、過敏性竇炎、過敏性症候群、蕁麻疹、食物過敏、季節性過敏、血管性水腫、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死性靜脈炎、昆蟲叮咬皮膚發炎及吸血寄生蟲感染；該發炎疾病係選自類風濕性關節炎、結膜炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病狀、發炎性腸病(inflammatory bowel diseases；IBD)、大腸急躁症(irritablebowel syndrome；IBS)及嗜伊紅球性食道炎(eosinophilic esophagitis)；該纖維化係選自肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化及骨髓纖維化；該代謝病症係選自糖尿病及其慢性併發症；肥胖；I型糖尿病或II型糖尿病；高血脂病及血脂異常；動脈粥樣硬化；高血壓；及心血管疾病；及該神經退化性疾病係選自阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨丁頓氏病(Huntington's disease)、普里昂疾病(prion diseases)、運動神經元疾病(motor neuron disease；MND)及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis；ALS)。