CN101415704A - 作为plk1抑制剂的4-苯基-噻唑-5-羧酸和4-苯基-噻唑-5-羧酸酰胺 - Google Patents

作为plk1抑制剂的4-苯基-噻唑-5-羧酸和4-苯基-噻唑-5-羧酸酰胺 Download PDF

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CN101415704A CNA2007800068055A CN200780006805A CN101415704A CN 101415704 A CN101415704 A CN 101415704A CN A2007800068055 A CNA2007800068055 A CN A2007800068055A CN 200780006805 A CN200780006805 A CN 200780006805A CN 101415704 A CN101415704 A CN 101415704A
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Abstract

本发明涉及式(1)化合物及其药用盐，它们的制备方法及使用它们的方法。

Description

作为PLK1抑制剂的4-苯基-噻唑-5-羧酸和4-苯基-噻唑-5-羧酸酰胺
本发明涉及噻唑基-苯并咪唑衍生物和它们的药用盐，上述物质的制备及它们作为治疗剂的应用。
PLK1是Polo-类激酶家族成员。Polo-类激酶被从酵母高度保存到人类，并且在G2/M相转变中和在通过细胞周期的有丝分裂相时起着各种作用。在人类中已经找出四种Polo-类激酶，PLK1，PLK2(Snk)，PLK3(Fnk)和PLK4。这些蛋白在C-末端＂Polo＂盒中分享跨过它们的激酶域的广泛同源性。利用中和抗体、反义低聚糖和负优势的蛋白，表明PLK1对于在体外培养的细胞中的有丝分裂是不可缺少的。此外，PLK1的向下调节显示出对相对于“正常”细胞的肿瘤具有不同的效果，原因在于PLK1的去除诱导有丝分裂灾变和最终的细胞死亡，而G2滞留在“正常”细胞中。一种似乎可能的解释在于，肿瘤细胞在检验点控制方面有缺陷并且不能滞留，因此进行有丝分裂灾变。PLK2，PLK3和PLK4的任务仍然难以捉摸。
PLK1的表达被限于增生组织。在各种源(乳房、肺、直肠、胃、卵巢、平滑肌和食道)的实体瘤中并且在非霍奇金淋巴瘤中检测到PLK1的过表达。此外，PLK1具有转化活性；PLK1在NIH3T3细胞中的结构性表达引起致癌性焦点形成、转化细胞在软琼脂中生长并且在裸鼠中形成肿瘤。
因此，由小分子抑制剂封闭PLK1激酶活性代表着对靶向有丝分裂的新方法，并且可以清楚地与市场上的其它有丝分裂靶向剂如微管蛋白结合剂区分开。
其它包括通过使用紫杉烷和长春花生物碱破坏微管形成和降解的治疗法已经成为治疗癌症的成功路线。一些癌细胞能够逃避紫杉烷和长春花生物碱的G2/M细胞周期滞留效果。PLK1抑制提供靶向能够逃避紫杉烷和长春花生物碱的G2/M细胞周期滞留效果的那些细胞的手段。
美国专利4,818,270公开了用作除草剂的结构上不相关的苯并咪唑-噻唑化合物。
WO200212242公开了作为PLK1抑制剂的双环吡唑化合物。WO200262804公开了作为PLK1抑制剂的噁唑基-吡唑衍生物。WO2003070283公开了作为PLK1抑制剂的双链体RNA反义低聚核苷酸。WO2003072062公开了作为PLK1抑制剂的(E)-2.6-二烷氧基苯乙烯基-4-取代的苄基砜类。WO2003093249公开了作为PLK1抑制剂的噻唑烷酮化合物。WO2004011610公开了作为PLK1抑制剂的反义化合物。WO2004014899公开了作为PLK1抑制剂的噻吩化合物。WO2004043936公开了作为PLK1抑制剂的嘧啶化合物。WO2004046317公开了用于调制肽-肽结合域相互作用的产品和方法，包括用于提供PLK的3-D结构的发明。WO2004067000公开了作为PLK1抑制剂的苯并噻唑-3-氧化物。WO2004074244公开了作为PLK1抑制剂的嘧啶化合物。WO2004087652公开了作为PLK1抑制剂的咪唑并三嗪化合物。WO2005019193公开了作为PLK1抑制剂的苯基脲化合物。WO2005042505公开了作为PLK1抑制剂的噻唑烷酮类。WO2005042525公开了作为PLK1抑制剂的嘧啶-4-基-3，4-硫酮化合物。WO2005075470公开了作为PLK1抑制剂的噻唑化合物。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供式(1)化合物：
Figure A200780006805D00091
其中：
n是0至2的整数；
每个Q2独立地选自：羟基，低级烷氧基，低级烷基，羧基，卤素，-O(CH2)mO(CH2)mCH3，-O(CH2)mOH，-O(CH2)mNR8R9，其中R8和R9各自独立地选自：氢和低级烷基，和-O(CH2)m-杂环基，并且其中每个m独立地为2至4的整数；
或者n为2，并且Q2基团在苯并咪唑环上的5和6或6和7位且与它们连接的碳原子一起形成4至6元杂环，所述的杂环含有至少一个独立地选自氧、氮和硫中的原子；
R1是选自下列中的成员：-CH2C(O)R4，-CH(OH)CF3，-C(O)R5和杂环基，其中R4选自：羟基和-NH2，并且R5选自：羟基和-NR6R7，其中R6和R7独立地选自：氢，羟基，氰基，低级烷基，低级环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基，和-NH-C(O)-任选取代的芳基；和
R2是任选被一个或多个取代基取代的芳基，所述的取代基独立地选自：卤素，低级烷氧基，低级烷基，羟基，低级链烯基，卤代-低级烷基，羟基-低级烷基，和-C(O)NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自：氢和低级烷基，其中所述任选取代基中的两个可以与它们连接的原子一起形成4至6元杂环，所述的杂环含有至少一个独立地选自氧、氮和硫中的原子；或其药用盐。
在本发明的另一方面，涉及包含式(1)化合物的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物还包含药用载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的第三方面，提供一种用于治疗患有响应PLK1活性调节的疾病或症状的患者的方法，该方法包括对所述患者给药一定量的式(1)化合物，或其药用盐，溶剂化物或生理上的功能衍生物，或组合物，所述组合物包含一定量的式(1)化合物，或其药用盐，溶剂化物或生理上的功能衍生物，和一种或多种药用赋形剂或辅剂，所述的量对于调节所述患者中的PLK1活性的活性是有效的，其中所述的调节改善所述的疾病或症状。
在本发明的第四方面，提供一种用于治疗动物中对PLK活性的抑制或调节敏感的肿瘤的方法。
在本发明的第五方面，提供一种用于治疗特征在于不适宜细胞增殖的PLK-介导的症状的方法。
在本发明的第六方面，提供一种用于抑制细胞增殖的方法。该方法包括用一定量的式(1)化合物，或其药用盐，溶剂化物或生理上的功能衍生物温育细胞，所述的量足以抑制这些治疗细胞的增殖，从而这样的细胞治疗抑制PLK。在本发明的另一方面，提供一种通过用足够量的式(1)化合物，或其药用盐，溶剂化物或生理上的功能衍生物治疗细胞而抑制有丝色裂阶段中的细胞，从而抑制PLK。
在另一方面，提供一种用于制备式(1)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将式(2)化合物
Figure A200780006805D00111
与式(3)化合物反应，
Figure A200780006805D00112
其中：
X是Cl，Br，I，O-三氟甲磺酸酯，或另一离去基团，Q如上面对于Q2所定义的，并且可以在苯并咪唑环的碳环部分上出现0至2次，并且R1和R2如上所定义，得到式(1)化合物；并且
任选将式(1)化合物转化成其药用盐，溶剂化物，或生理上的功能衍生物；或
任选将式(1)化合物或其药用盐，溶剂化物，或生理上的功能衍生物转化成不同的式(1)化合物或其药用盐，溶剂化物，或生理上的功能衍生物。
在另一方面，本发明提供一种放射标记的式(1)化合物或其药用盐，溶剂化物，或生理上的功能衍生物。
在本说明书中提及的所有专利、专利申请和公布都通过引用它们的全部内容而结合在此。在术语方面冲突的情况下，本说明书是控制性的。
除非另外指出，列出下列定义以举例说明和限定用来此处描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“卤素”是指一个或多个选自氟、氯、溴和碘，优选氟和氯中的成员。
术语“烷基”，单独或与其它基团组合地，是指1至20个碳原子，优选1至16个碳原子，更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
烷基可以任选例如被以下基团取代一次或多次：卤素，羟基，低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，NH2，NH(低级-烷基)和/或N(低级-烷基)2。优选未取代的烷基。
术语“低级-烷基”，单独或与其它基团组合地，是指1至7个碳原子，优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。此术语进一步由诸如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等之类的基团示例。低级-烷基可以任选具有如在上面关于术语＂烷基＂所述的取代样式。优选未取代的低级-烷基。
术语“亚烷基”单独或与其它基团组合地，是指1至20个碳原子，或1至16个碳原子，或1至10个碳原子，或1至7个碳原子，或1至4个碳原子的支链或直链二价饱和脂族烃基。
亚烷基可以任选例如被以下基团取代一次或多次：卤素，羟基，低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，NH2，NH(低级-烷基)和/或N(低级-烷基)2。优选未取代的亚烷基。
术语“低级-亚烷基”，单独或与其它基团组合地，是指1至7个碳原子，优选1至4个碳原子的支链或直链二价烷基。此术语进一步由诸如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等之类的基团示例。低级-亚烷基可以任选具有如在上面关于术语＂烷基＂所述的取代样式。优选未取代的低级-亚烷基。
术语“烷氧基“是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语＂低级-烷氧基＂是指基团R’-O-，其中R’是低级-烷基。低级-烷氧基的实例是例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和己氧基。烷氧基和低级-烷氧基可以任选具有如在上面关于术语＂烷基＂所述的取代样式。优选未取代的烷氧基和低级-烷氧基。
术语“亚烷基氧基“是指基团-R’-O-，其中R’是亚烷基。术语＂低级-亚烷基氧基＂是指基团-R’-O-，其中R’是低级-亚烷基。
术语＂芳基＂是指芳族碳环或杂环或环体系。芳基的实例包括苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，噻唑基和噁唑基，其可以任选被以下基团单或多取代：低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN，CF3，羟基，NO2，NH2，NH(低级-烷基)和/或N(低级-烷基)2。优选的取代基是低级-烷基，低级-烷氧基和卤素。芳基还可以表示稠合双环芳族体系，如萘和苯并咪唑。
术语“碳环”是指5至10元，优选5或6元的取代或未取代的单环或双环烃环体系。优选的基团包括苯基，萘基，甲苯基，二甲苯基等。
术语＂杂环＂或“杂环基”是指可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子的5-或6-元环，如四氢吡啶，二氢呋喃，二氢吡喃，呋喃基，吡咯基，吡啶基，1，2-，1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基，噁唑基，噁二唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，四唑基，或咪唑基。杂环可以任选被芳基取代，并且可以任选如在上面关于术语＂芳基＂所述被取代。杂环的芳基，在本文中也称作杂芳基，包括稠合的双环芳族体系，如喹啉，异喹啉，苯并[b]噻吩，和苯并咪唑。
术语“低级链烯基”，单独或与其它基团组合地，是指1至7个碳原子，优选1至4个碳原子的支链或直链一价基团，其含有至少一个碳碳双键。此术语进一步由诸如乙烯基、丙烯基和丁烯基之类的基团示例。
术语＂药用盐＂包含式(I)化合物与无机或有机酸的盐，所述的无机或有机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等，它们对于活性有机物是无毒的。
此术语还包括：具有无机阳离子或有机阳离子的羧酸盐，所述的无机阳离子如碱金属和碱土金属阳离子(例如，锂，钠，钾，镁，钡和钙)；铵阳离子；有机阳离子例如二苄基铵，苄基铵，2-羟基乙基铵，双(2-羟基乙基)铵，苯基乙基苄基铵，等。由上述术语包括的其它阳离子包括质子化形式的普鲁卡因，奎宁和N-甲基葡糖胺，和质子化形式的基本氨基酸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸。
术语“离去基团”是在反应过程中被除去或置换的化学基团。离去基团的实例有卤素、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。
因此，本发明提供式(1)化合物：
Figure A200780006805D00141
其中：
n是0至2的整数；
每个Q2独立地选自：羟基，低级烷氧基，低级烷基，羧基，卤素，-O(CH2)mO(CH2)mCH3，-O(CH2)mOH，-O(CH2)mNR8R9，其中R8和R9各自独立地选自：氢和低级烷基，和-O(CH2)m-杂环基，并且其中每个m独立地为2至4的整数；
或者n为2，并且Q2基团在苯并咪唑环上的5和6或6和7位且与它们连接的碳原子一起形成4至6元杂环，所述的杂环含有至少一个独立地选自氧、氮和硫中的原子；
R1是选自下列中的成员：-CH2C(O)R4，-CH(OH)CF3，-C(O)R5和杂环基，其中R4选自：羟基和-NH2，并且R5选自：羟基和-NR6R7，其中R6和R7独立地选自：氢，羟基，氰基，低级烷基，低级环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基，和-NH-C(O)-任选取代的芳基；和
R2是任选被一个或多个取代基取代的芳基，所述的取代基独立地选自：卤素，低级烷氧基，低级烷基，羟基，低级链烯基，卤代-低级烷基，羟基-低级烷基，和-C(O)NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自：氢和低级烷基，其中所述任选取代基中的两个可以与它们连接的原子一起形成4至6元杂环，所述的杂环含有至少一个独立地选自氧、氮和硫中的原子；或其药用盐。
另一个实施方案涉及式1化合物，其中R2是任选取代的芳基。
另一个实施方案涉及式1化合物，其中R2是任选取代的芳基，并且其中R1是-C(O)R5。
另一个实施方案涉及式1化合物，其中R2是任选取代的芳基，并且其中R1是-C(O)R5，并且其中R5是-OH。
另一个实施方案涉及式1化合物，其中R2是任选取代的杂芳基。
另一个实施方案涉及式1化合物，其中R2是任选取代的杂芳基，其中R1是C(O)R5，并且R5是-OH。
另一个实施方案涉及式1化合物，其中R2是任选取代的苯基，其中R1是-C(O)R5，并且R5是-OH。
另一个实施方案涉及式1化合物，其中R2是被选自羟基和卤素中的至少一个成员取代的苯基，其中R1是-C(O)R5，并且R5是-OH，优选其中R2是被卤素取代的苯基，优选其中R2是被卤素在3位取代的苯基。
另一个实施方案涉及式1化合物，其中R2是任选取代的芳基，并且其中R1是-C(O)R5，并且R5是-NR6R7，优选其中R6和R7独立地选自：氢，低级烷基，和任选取代的芳基。
另一个实施方案涉及式1化合物，其中n是1或2，并且Q2独立地选自：卤素，低级烷氧基，低级烷氧基-低级亚烷基氧基，和低级烷基。
另一个实施方案涉及式1化合物，其中R1是-C(O)OH；n是2；并且Q2是甲氧基。
另一个实施方案涉及式1化合物，其中R2是任选取代的芳基和R1是杂环基，优选含有至少1个氮原子的杂环基。
另一个实施方案涉及式1化合物，其用作药剂，特别是用作用于治疗癌症，优选实体瘤的药剂。
另一个实施方案涉及式1化合物在制备用于治疗如上所定义的癌症，优选实体瘤的药剂中的应用。
本发明中通式1的化合物可以在官能团处衍生，以提供能够在体内转变回母体化合物的衍生物。
本发明还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
式1化合物可以由下面给出的方法、在实施例中给出的方法或类似方法制造。基于本公开内容，对于本领域技术人员而言，用于单个反应步骤的适宜反应条件是清楚的。原料是可商购的，或可以由与在下面或在实施例中给出的方法类似的方法或由本领域中已知的方法制备。
式1的化合物和/或它们的药用盐可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物组合物的制备可以是以本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(1)化合物和/或它们的药用盐，任选组合以其它治疗有价值的物质，与合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下，可以不需要载体)。制备溶液和糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式1化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可以给药的日剂量为约1至1000mg，特别是约1至750mg，或1至500mg，或1至250mg，或1至200mg，或1至150mg，或1至100mg，或1至75mg，或1至50mg，或1至25mg，或1至10mg。根据疾病的严重性和精确的药物动力学曲线，可以将化合物用一个或几个日剂量单位，例如以1至4个剂量单位给药。药物组合物合宜地含有约1至500mg，1至250mg，1至200mg，1至150mg，1至100mg，1至75mg，1至50mg，1至25mg，或1至10mg的式1化合物。
由下面的方案1中列出的方法，可以合宜地制备式(1)化合物。
Figure A200780006805D00171
方案I
核心合成的描述
通过卤化可商购原料2，可以制备式3化合物。
Figure A200780006805D00181
可以通过在DMF存在下，用三溴氧化磷处理式2化合物(2，4-噻唑烷二酮)，进行卤化反应。备选地，还可以通过在DMF存在下，用磷酰氯处理式2化合物，进行卤化反应，以形成类似的二氯化物。
可以由如下所示的两步化学反应，形成式5化合物。在氧化剂如但不限于在水中的高锰酸钾存在下，将式3化合物氧化成羧酸。本领域技术人员已知的氧化醛的其它方法可以成功地用来氧化式3化合物，以制备式4化合物。
Figure A200780006805D00182
可以通过酯化式4化合物，制备式5化合物。通过采用反应条件如但不限于在甲醇中的与[N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺的反应，可以进行此转变。形成低级烷基酯的其它方法是可用的，并且是本领域技术人员周知的。
用于苯并咪唑引入的化学的描述
通过在碱性条件下，用式6的苯并咪唑处理式5化合物，可以得到式7化合物。在加入式5化合物之前，可以将强碱如但不限于氢化钠用来处理式6的苯并咪唑衍生物。在溶剂和一定的温度，如但不限于分别为N-甲基吡咯烷，在0℃，进行此反应。其它反应温度也是有用的。噻唑5和苯并咪唑6的偶合反应也可以通过在N-甲基吡咯烷中与碳酸钾的反应或通过在四氢呋喃中与六甲基二硅氮烷的反应来进行。
Figure A200780006805D00191
用于苯并咪唑形成的化学的描述
下列式6化合物根据
Figure A200780006805D00192
可用化学品目录是可商购的，并且可以用于本发明。
Figure A200780006805D00193
Figure A200780006805D00201
式6化合物还可以由常规试剂和报道的合成方法合宜地制备。根据下面的方案可以合成式6化合物。
Figure A200780006805D00221
方案2
在还原剂如在乙酸中的锌金属存在下，可以将取代的二硝基苯(式8)还原成二苯胺(式9)。备选地，在适宜溶剂如甲醇中，在适宜催化剂，优选5％碳载钯或氧化铂存在下，通过使用氢气的还原，可以得到二苯胺。二苯胺可以与环形成剂反应，优选与甲酸反应，以制备式6化合物。使用甲醛作为环形成剂，此方法报道于化学文献：使用三氟甲磺酸钪作为同时用于闭环和氧化步骤的催化剂合成2-芳基苯并噻唑类和咪唑类(Synthesis of2-arylbenzothiazoles and imidazoles using scandium triflate as a catalyst forboth a ring closing and an oxidation steps).Itoh，Takashi；Nagata，Kazuhiro；Ishikawa，Hiroyuki；Ohsawa，Akio.School of Pharmaceutical Sciences，Showa University，Tokyo，Japan.Heterocycles(2004)，63(12)，2769-2783。备选地，报道了三乙基甲酸酯环形成剂的应用：在无溶剂条件下，使用Yb(OTf)3作为催化剂合成苯并咪唑衍生物的有效程序(An efficientprocedure for the synthesis of benzimidazole derivatives using Yb(OTf)3ascatalyst under solvent-free conditions).Wang，Limin；Sheng，Jia；Tian，He；Qian，Changtao.Institute of Fine Chemicals，East China University of Scienceand Technology，Shanghai，Peop.Rep.China.Synthetic Communications(2004)，34(23)，4265-4272。
还可以根据下面的化学方案3，制备适宜取代的式6化合物。
Figure A200780006805D00231
方案3
在此方法中，3-羟基-4-甲氧基-苯胺(CAS 1687-53-2)可以与保护基团，优选但不限于氯化叔丁基二甲基硅烷反应，产生式11化合物。通过用硝酸处理，可以将式11化合物硝化，接着如上所述还原。如上所述，得到的二苯胺产物可以与环形成剂优选甲酸或化学上相当的试剂反应。
芳基偶合反应的描述
在钯催化条件下，由式7化合物，通过与取代的硼酸或酯反应，可以制备式8化合物。
Figure A200780006805D00232
方案4
此方法的条件公开于许多出版物中，这些条件由A.Suzuki综述于在Modern Arene Chemistry 2002，53-106中的名称为：“在芳烃化学中采用芳基硼化合物的Suzuki反应(The Suzuki reaction with arylboron compounds inarene chemistry)”的文章中。在进行此反应时，可以采用在Suzuki反应中常用的任何条件。
通常，在金属催化剂如钯催化剂存在下，利用任何常规的有机溶剂和弱无机碱，进行这些反应。这些中，优选的有机溶剂是极性非质子溶剂。可以将任何常规的极性非质子溶剂用于制备本发明的化合物。适宜的溶剂是通常用的，特别是较高沸点的溶剂如二甲氧基乙烷。弱无机碱可以是碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钾，碳酸铯。
下面列出在此过程中使用的可商购硼酸。
可用化学品数据库(ACD)是指超过七百种可商购芳基硼酸的可用性。下面列出可以用于制备本发明化合物的一些硼酸。
 
硼酸
3-氯-苯基硼酸
3-氯-5-甲基苯基硼酸
3-氯-6-甲氧基苯基硼酸
3-氯-4-氟苯基硼酸
3-氯-4-甲基苯基硼酸
3-氯-2-甲基苯基硼酸
4-氯-3-甲基苯基硼酸
2，4-二-氯苯基硼酸
4-氯-2-甲基苯基硼酸
4-氯-2-甲氧基苯基硼酸
4-氯-2-乙氧基苯基硼酸
4-氯-3-氨基苯基硼酸
3-异丙基苯基硼酸
2，5-二氯苯基硼酸
噻吩-3-硼酸
2-甲基苯基硼酸
3-甲基苯基硼酸
 
脱水(2-羟甲基苯基)硼酸
脱水(3-羟甲基苯基)硼酸
脱水(4-羟基苯基)硼酸
2-甲氧基苯基硼酸
3-甲氧基苯基硼酸
2-三氟甲氧基苯基硼酸
3-三氟甲氧基苯基硼酸
6-氟-2-甲氧基苯基硼酸
2-氟-3-甲氧基苯基硼酸
5-氟-2-甲氧基苯基硼酸
3，4-二甲氧基苯基硼酸
2，5-二甲氧基苯基硼酸
5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯硼酸
2，3，4-三甲氧基苯基硼酸
1H-吲哚-5-硼酸
喹啉-8-硼酸
这些硼酸还可以获自其它可以不必列在ACD中的供应商中。
 
3-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶 ATLANTICSCIENTIFIC   CO.，INC.，JERSEY CITY，NJ， 791819-04-0
喹啉-2-硼酸 LANCASTER 745784-12-7
3-氯-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶 ATLANTICSCIENTIFIC   CO.，INC.，JERSEY CITY，NJ， 652148-93-1
6-氯吡啶-2-硼酸频哪醇酯 INTERCHIM，MONTLUCON，FRANCE 652148-92-0
 
硼酸，(2-甲基-4-嘧啶基)- CHEMSTEP，TALENCE，FRANCE 647853-31-4
硼酸，(3-甲氧基-2-吡啶基)- CHEMSTEP，TALENCE，FRANCE 500707-34-6
硼酸，(6-甲氧基-2-吡啶基)- CHEMSTEP，TALENCE，FRANCE 372963-51-4
硼酸，(6-甲基-2-吡啶基)- CHEMSTEP，TALENCE，FRANCE 372963-50-3
硼酸，(5-甲基-2-吡啶基)- CHEMSTEP，TALENCE，FRANCE 372963-49-0
硼酸，(4-甲基-2-吡啶基)- CHEMSTEP，TALENCE，FRANCE 372963-48-9
硼酸，2-吡啶基- CHEMSTEP，TALENCE，FRANCE 197958-29-5
可以用于制备式8化合物的苯基硼酸和硼酸酯可以是如上所述可商购的，或它们可以由有机合成领域周知的反应如在下面列出的那些制备的。如在下面方案5中列出的，通过如由本领域技术人员所周知的，用有机金属试剂如正丁基锂处理芳基卤，接着用三异丙醇硼或4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂戊硼烷处理，接着酸性后处理，可以形成芳基硼酸和芳基硼酸酯。
Figure A200780006805D00261
方案5
酯水解
通过如方案6中列出的，采用水解条件的处理，可以将式8化合物水解为式9化合物，其中X表示氢。
Figure A200780006805D00271
方案6
该反应可以在碱性条件下，在混合溶剂中进行。适宜的试剂的实例包括但不限于溶解在溶剂如四氢呋喃或甲醇中的氢氧化钠或氢氧化锂，所述的四氢呋喃或甲醇中的任一种含有一定量的水。优选的条件是在四氢呋喃或甲醇和水的溶剂混合物中，与氢氧化钠的反应。可以在各种温度进行该反应；优选在室温进行该反应。
酰胺形成
方案7
根据方案7，式10化合物可以通过其中X是质子的结构9的羧酸与结构HNR6R7的胺或芳基-肼的偶合制备，所述结构HNR6R7的胺或芳基-肼可以使用本领域普通技术人员周知的方法实现。例如，必要时在偶合剂存在下，通过结构9的羧酸或其适宜的衍生物如活性酯与不同结构的胺或它们相应的酸加成盐(如盐酸盐)或与芳基-肼反应，可以进行此转变，所述偶合剂的许多实例在肽化学领域中本身是已知的。在适宜碱如二异丙基乙胺，偶合剂如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐存在下，并且在提高反应速率的物质如1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑任选另外存在下，在惰性溶剂如氯化烃(如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在约0度和约室温之间的温度，优选在约室温，通过用所反应的胺或肼的盐酸盐处理结构9的羧酸，可以合宜地进行该反应。备选地，通过将式9的羧酸转化成活性酯衍生物，如N-羟基琥珀酰亚胺酯，随后将其与芳基-肼或胺或其相应的酸加成盐反应，可以进行该反应。在碱，优选二异丙基乙胺存在下，通过式9的羧酸与试剂反应以形成其关联酰卤，也可以进行此反应次序。在无水二氯甲烷中，在约0度和约室温之间的温度，通过结构9的羧酸与氯化剂如亚硫酰二氯或草酰氯，优选草酰氯反应，可以合宜地形成酰氯。
通过可商购2-芳基-噻唑-5-羧酸的2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯与大量胺或肼的偶合，可以制备式10化合物。通过可商购2-芳基-噻唑-5-羧酸1与TSTU(ethanaminium，N-[(二甲基氨基)[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]亚甲基]-N-甲基-，四氟硼酸盐)反应，制备5-二氧代-吡咯烷-1-基酯。该反应可以合宜地在有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下进行。根据羧酸的溶解度，该反应可以在极性溶剂如二甲基甲酰胺和二噁烷的混合物中进行。该反应可以在约0℃和约室温之间的温度，优选在约室温进行。可以在单一化合物的合成中，或在使用自动平行合成方法的化合物库的合成中，进行此化学反应。
根据方案7，式10化合物还可以通过其中X是低级烷基如甲基或乙基的结构9的羧酸酯与结构HNR6R7的胺或肼的偶合制备，所述结构HNR6R7的胺或肼可以使用本领域普通技术人员周知的方法实现。例如，在极性溶剂如水或甲醇或烷基，在高温如60℃，必要时在碱性催化存在下，通过结构9的羧酸酯与不同结构的胺或肼或它们相应的酸加成盐(如盐酸盐)反应，可以进行此转变。对于本领域技术人员而言，其许多实例对于酯成为酰胺的转变是周知的。
Figure A200780006805D00291
方案8
本发明化合物的备选合成示于方案8中。根据此方法，可以将式14的芳基-甲基-酮转化成式15的溴-甲基酮。由任何常规的方式可以进行此反应，并且适宜的方法对于有机合成领域中的普通技术人员是周知的。例如，几种方法举例于＂Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations＂[R.C.Larock，VCH Publishers，Inc.，N.Y.1989，第370-371页]中，和于＂Advanced Organic Chemistry＂[J.March，第3版，Wiley Interscience，NY，1985，第529-531页]中。例如，在适宜惰性溶剂如卤代烃(如四氯化碳)中，在有利于该反应的其它试剂如布朗斯台德或路易斯酸催化剂(如氯化铝或乙酸)任选存在下，用溴处理式14的甲基酮，可以合宜地进行该反应。最佳反应温度取决于是否使用催化剂。在使用氯化铝的情况下，可以合宜地在约0℃进行该反应。在其中加入乙酸或其中不使用催化剂的情况下，在约室温和约80℃之间的温度，优选在约室温，可以合宜地进行该反应。备选地，在适宜的非活性溶剂如乙酸乙酯中，优选在回流温度下，通过用溴化铜(II)处理，可以将式14的甲基酮转化成式15的溴甲基酮。适宜的反应条件可以发现于文献中，如在R.A.Glennon等，J.Med.Chem.2004，47，6034-6041中；在C.Ma等，J.Am.Chem.Soc.2005，127，1463-1472中；在B.A.Bakke等，J.Org.Chem.2005，70，4338-4345中；和在D.L.J.Clive等，J.Org.Chem.2003，68，9247-9254中。式15的芳基-溴甲基酮还可以合宜地由相应的芳基酮，使用聚合物承载的过溴化吡啶氢溴酸盐制备。反应条件可以发现于文献中，如在J.Habermann等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1999，2425-2427中。本领域普通技术人员很清楚，存在可用于制备式15的溴甲基酮的备选方法，包括但不限于芳烃与溴乙酰基溴或溴乙酰基氯的弗瑞德-克来福特反应；2-溴-1-羟基乙基-芳烃的氧化；重氮甲基酮与HBr的反应；用衍生自乙酸的Weinreb酰胺对芳基锂的处理；和二溴甲基酮的还原。
式15的芳基-溴甲基酮与硫脲反应，得到式16的2-氨基-噻唑。通过在惰性溶剂如醇(例如乙醇或异丙醇)或四氢呋喃中，在回流温度，用硫脲处理式15的芳基-溴甲基酮，可以合宜地进行该反应。用于此反应的适宜反应条件可以发现于文献中，例如在J.B.Dickey等，J.Org.Chem.1959，24，187-196中；在E.B.Knott J.Chem.Soc.1947，1656-1659中；在R.L.McKee和J.D.Thayer J.Org.Chem.1952，17，1494-1496中；在J.Breinholt等，J.Heterocycl.Chem.2001，38，569-578中；在M.Okhubo等，Chem.Pharm.Bull.1995；43，1497-1504中；在Y.Katsura等，J.Med.Chem.2000，43，3315-3321中；和在F.Sanchez-Viesca等，Heterocycl.Commun.2003，9，165-170中。
然后，通过用卤化剂如溴或N-溴琥珀酰亚胺处理，可以将式16的2-氨基-噻唑转化成式17的2-氨基-5-溴-噻唑。例如，在惰性溶剂如甲醇中，在约室温和溶剂的回流温度之间的温度，合宜地在约室温，可以用N-溴琥珀酰亚胺处理式16化合物。如果将溴用作卤化剂，则合宜的溶剂包括二噁烷，乙酸和甲醇，并且可以在约70℃的温度进行反应。用于此卤化反应的反应条件是周知的，并且详细的条件可以发现于文献中，如在K.J.Hodgetts和M.T.Kershaw Org.Lett.2002，4，1363-1365中；在H.Yamamoto等，Bioorg.Med.Chem.2002，10，1535-1545中；在J.C.Quada等，Bioorg.Med.Chem.2001，9，2303-2314中；在E.Ceulemans等，Tetrahedron 1999，55，1977-1988中；在C.Bew等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.I 1982，945-948中；在L.Forlani和A.Medici J.Chem.Soc.PerkinTrans.I 1978，1169-1171中；在H.Tripathy和G.N.Mahapatra J.Ind.Chem.Soc.1975，52，766-767中；和在M.Bosco等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 1976，398-402中。
然后，使用Sandmeyer-类型反应，可以将式17的2-氨基-噻唑转化成式19的2，5-二溴-噻唑。此反应可以在水溶液中，使用亚硝酸钠或在有机溶液中，使用亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯进行。例如，在水溶液中进行反应的情况下，可以在无机酸(如盐酸或硫酸)水溶液存在下，用亚硝酸钠处理式17的2-氨基-噻唑，得到没有分离的中间体重氮盐。此重氮盐可以在低于约10℃，并且优选低于0℃的温度制备。然后，可以用可以现场生成的碱金属卤化物，更合宜的是卤化铜处理中间体重氮盐。合宜的试剂的实例包括溴化亚铜(I)、硫酸铜(II)/溴化钠；和溴化钾。用于此转变的特定反应条件的实例可以发现于文献中，例如在P Chen等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，6061-6066中；在R.Houssin等，J.Med.Chem.2002，45，533-536中；在A.Barton等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1982，159-164中；和在T.R.Kelly和F.Lang J.Org.Chem.1996，61，4623-4633中。在有机溶剂中进行反应的情况下，可以用亚硝酸烷基酯(优选亚硝酸异戊酯或特别优选亚硝酸叔丁酯)和溴化亚铜盐处理式17的2-氨基-噻唑。此反应可以使用乙腈作为溶剂进行，并且如果要求驱动该反应完成，可以最初在室温，随后在温度升高到约65℃的条件下进行。用于此转变的特定反应条件的实例可以发现于文献中，例如在D.E.Podhorez等，US 6,096,898；在R.N.Misra等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，2973-2977中；在K.J.Hodgetts和M.T.Kershaw Org.Lett.2002，4，1363-1365中；和在A.T.Ung和S.G.PyneTetrahedron：Asymm.1998，9，1395-1407中。
采用类似于在上面对于制备式7化合物所述的那些反应，通过置换在2-位的溴，可以合宜地将式19的二溴-噻唑转化成苯并咪唑衍生物23。
Figure A200780006805D00321
备选地，可以由式17的氨基噻唑衍生物以两个步骤制备式23的苯并咪唑。在第一步骤中，可以将式17的氨基-噻唑转化成式20的硝基-苯胺衍生物。可以由任何常规的方式进行此反应。例如，在碱如碳酸钾存在下，在惰性溶剂如N，N-二甲基乙酰胺或乙腈中，在约80℃的温度，可以用其中X表示离去基团如氟或氯的式41的硝基苯衍生物处理式17的氨基-噻唑。适宜于这样的反应的条件的实例可以发现于文献中，例如在T.Obata等，JP 06056808 Chemical Abstracts CAN 121：76161中；在J.Das等，US20040054186中；和在B.S.Jensen等，US 6,380,180中。然后，使用有机合成领域中的普通技术人员周知的大量程序之一，可以将式20的硝基苯中间体转化成式23的苯并咪唑。例如，可以由下面的方法进行该反应：使用几种可能的还原程序(在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在室温，用氯化锡(II)处理，或通过在贵金属催化剂如碳载钯存在下，在醇溶剂如乙醇中的氢化)之一，将硝基还原成NH2基团。然后，可以将得到的亚苯基二胺衍生物在甲醇或乙醇或2-甲氧基乙醇中、在回流，用甲脒乙酸盐或甲酸处理，得到苯并咪唑。确切条件的实例发现于文献中，例如在N.J.Tom等，WO 2004113322中；在B.M.O′Neill等，J.Org.Chem.2002，67，5869-5875中；在H.A.Burch和R.M.Herbst J.Heterocycl.Chem.1966，3，198-201中；和在B.D.Palmer等，J.Med.Chem.1999，42，2373-2382中。根据在D.S.VanVliet等，TetrahedronLett.2005，46，6741-6743中所述的程序，通过在微波炉中，用甲酸和氯化锡(II)二水合物处理式20的化合物，也可以在一步中进行式20的硝基苯中间体至式23的苯并咪唑的转化。
使用采用式R1—M的有机金属试剂的钯催化偶合，按照Suzuki，Stille或Negishi的周知反应条件，其中M表示硼酸，硼酸酯，三甲基锡，三正丁基锡或ZnBr，可以将式23的苯并咪唑转化成式1的本发明化合物，其中R2表示芳基，并且R1表示杂环(即式24化合物)。关于Suzuki反应的进一步信息可以发现于A.Suzuki在Modern Arene Chemistry，D.Astruc，Ed.；Wiley-VCH Verlag，Weinheim，2002，第53-106页的文章中。关于Stille反应的进一步信息可以发现于M.Kosugi和K.Fugami在Handbook ofOrganopalladium Chemistry for Organic Synthesis；E.-I.Negishi，Ed.；JohnWiley & Sons，Inc.，Hoboken，N.J，2002，pages263-283中的文章中。例如，在合宜的惰性溶剂如极性非质子溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺)或醚(例如，二噁烷)或水中，在催化量的钯(0)配合物(例如，四(三苯膦)钯(0))或可以现场还原以得到钯(0)的化合物(例如，乙酸钯(II)或氯化二(三苯膦)钯(II))存在下，在催化量的膦配体如三-邻甲苯基膦或三叔丁基膦任选另外存在下，或备选地，在钯(0)与膦配体如双(三环己基膦)钯形成的配合物存在下，并且在无机碱如碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐(例如，磷酸钾或碳酸钠)存在下，在约室温和约100度之间，优选约室温和约50度之间的温度，通过式23化合物与其中M表示B(OH)2的式R1—M的化合物反应，可以合宜地进行该反应。在此反应中，还可以使用碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾作为碱。备选地，在合宜的惰性溶剂如二噁烷中，在催化量的钯(0)配合物(例如，四(三苯膦)钯(0))或可以现场还原以得到钯(0)的化合物(例如，乙酸钯(II)或氯化二(三苯膦)钯(II))存在下，在催化量的膦配体如三-邻甲苯基膦存在下，在约100℃的温度，通过式23化合物与其中M表示SnMe3或SnBu3的式R1—M的化合物反应，可以进行该反应。另一备选方案是：在合宜的惰性溶剂如四氢呋喃中，在催化量的钯(0)配合物(例如，四(三苯膦)钯(0))或Cl2Pd(dppf)-CH2Cl2)存在下，在约65℃的温度，通过式23化合物与式R1—ZnBr的有机锌试剂反应，进行该反应。适宜的反应条件可以发现于文献中，例如在J.A.Miller和R.P Farrell TetrahedronLett.1998，39，6441-6444中；和在K.J.Hodgetts和M.T.Kershaw Org.Lett.2002，4，1363-1365中。
通过锂-卤素交换，接着羧化，可以将式23化合物转化成式1的本发明化合物，其中R1表示COOH(即，式27化合物)。在低温，例如约-78℃，通过用丁基锂处理式23化合物在惰性溶剂如四氢呋喃中的冷却溶液，可以合宜地进行该反应。然后，可以将得到的溶液倾倒到干冰上，或者将干燥二氧化碳气体鼓泡通过该溶液，以得到式1化合物，其中R1表示COOH。
合成式39的5-甲酰基-噻唑的大量方法对于本领域普通技术人员是显而易见的。例如，可以由式16化合物以三个步骤制备式39化合物。第一反应可以是使用与上面对于式20化合物的制备所述的反应类似的反应，式16化合物至硝基-苯胺衍生物18的转化，然后使用与上面对于由式20化合物制备式23化合物所述的反应类似的反应，可以将式18化合物转化成式21化合物。最后，式21的噻唑可以经历Vilesmeier-Haack甲酰化反应的条件。例如，在作为溶剂的N，N-二甲基甲酰胺中，合宜地在约室温，可以用由N，N-二甲基甲酰胺和磷酰氯产生的试剂处理式21的噻唑，得到5-甲酰基-噻唑。用于Vilsmeier反应的适宜反应条件可以发现于文献中，例如在H.Meier和R.Petermann Helv.Chim.Acta 2004，87，1109-1118中；在D.W.Gillon等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1983，341-347中；和在C.Hahnemann和H.Hartmann Helv.Chim.Acta 2003，86，1949-1965中。用于制备式39化合物的其它方法包括：(1)式23的溴-噻唑的钯-催化的羰基化；(2)用N，N-二甲基甲酰胺或对于将羰基转化成有机锂试剂已知的类似试剂对5-lithio-噻唑的处理，所述的5-lithio-噻唑衍生自21、通过用强碱处理，或衍生自23、通过锂-卤素交换；(3)式30的腈的阮内镍还原；和式27的羧酸成为式54的Weinreb酰胺的转化，然后将其用氢化铝锂处理。在钯(0)或钯(II)催化剂如四(三苯膦)钯(0)或氯化双(三苯膦)钯(II))存在下，在还原剂如氢化三丁基锡或甲酸存在下，在惰性溶剂如甲苯或二甲基甲酰胺中，在约50-60℃的温度，通过用一氧化碳气体处理式23的溴-噻唑，可以进行钯-催化的羰基化反应。适宜的条件可以发现于文献中，例如在V.P.Baillargeon和J.K.Stille J.Am.Chem.Soc.1983，105，7175-7176；在I.Carelli等，Eur.J.Org.Chem.1999，1471-1473；A.Scoenberg和R.F.Heck J.Am.Chem.Soc.1974，96，7761-7764中；和在I.Pri-Bar和O.Buchman J.Org.Chem.1984，49，4009-4011中。备选方案是在低温(如-78℃)，在惰性溶剂如四氢呋喃中，用正丁基锂处理式23化合物，以进行锂-卤素交换。然后，可以将得到的阴离子用N-甲酰基-吗啉，N-甲酰基-哌啶或N，N-二甲基甲酰胺处理，得到5-甲酰基噻唑。用于此反应的条件可以发现于文献中，例如在P.Stanetty等，J.Org.Chem.2005，70，567-574中；在P.J.Gilligan等，Heterocycles 2003，60，1329-1337中；在L.N.Lucas等，Eur.J.Org.Chem.2003，155-166中；和在I.C.Choo等，J.Med.Chem.2002，45，5005-5022中。通过在阮内镍存在下的氢化，可以还原式30的腈。在甲酸水溶液中，在约100℃的温度，通过用阮内镍处理该腈，可以合宜地进行该反应。对于条件，参见C.D.Selassie等，J.Med.Chem.1998，41，4261-4272；Y.-A.KimTetrahedron Lett.2003，44，2557-2560；和B.Cao等，J.Am.Chem.Soc.2002，124，520-521。可以使用氢化二异丁基铝代替氢/阮内镍进行该还原反应。在卤代烃(例如，二氯甲烷)或芳族烃(例如，甲苯或氯苯)中，在约0℃的温度，通过用氢化二异丁基铝处理该腈，可以合宜地进行此反应。对于细节，参见C.A.Dvorak等，J.Med.Chem 2005，48，2229-2238；X.-Z.Wang等，Synlett 2004，469-472；或T.Kline等，Bioorg.Med.Chem.2000，8，73-94。作为最后但非限制性的选择，在碱如二异丙基乙胺，偶合剂如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐存在下，并且在提高反应速度的物质如1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑任选另外存在下，在惰性溶剂，如氯代烃(例如，二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在约0度和约室温之间的温度，优选在约室温，可以将式27的羧酸通过用N，O-二甲基-羟基胺盐酸盐处理该酸而转化成式54的N-甲氧基-N-甲基酰胺(所谓的Weinreb酰胺)。然后，在惰性溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中，在约0℃，通过用氢化二异丁基铝或氢化铝锂处理，可以将得到的酰胺转化成醛。对于合宜的条件，参见S.Nahm和S.M.WeinrebTetrahedron Lett.1981，22，3815-3818和J.J.Hale等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，3495-3500。
方案8a
可以由衍生自式27的羧酸的酰氯在Arndt-Eistert反应中以一步制备其中Ra表示氢的式32化合物(参见F.Arndt和B.Eister Ber.dtsch.Chem.Ges.1935，68，200-208。根据此方法，通过用纯的或在惰性溶剂如苯中的氯化剂如亚硫酰二氯或草酰氯的处理，可以将所述的羧酸转化成酰氯，并且该反应可以合宜地在约室温进行。在Arndt-Eistert合成的第二步骤中，可以将所述的酰氯用重氮甲烷处理，得到重氮酮，然后将其用氧化亚汞(I)和氧化银(I)处理，得到需要的式32的羧酸，其中Ra表示氢。可以合宜地将其中Ra表示氢的式32的酸通过用重氮甲烷处理该酸的醚溶液而转化成式32的甲基酯，其中Ra表示甲基。用于Arndt-Eistert反应的适宜条件可以发现例如于A.Gaucher，et al.Tetrahedron Asymmetry 2005，16，857-864中；在T.Aoyama等，Chem.Pharm.Bull.1981，29，3249-3255中；和在M.N.Samimi等，Heterocycles 1976，5，73-75中。
可以由任何常规的方式制备式43化合物。例如，它可以由式27的羧酸通过用硫酸氨基胍处理该酸，然后将混合物在约210℃加热以得到式43的三唑来制备。用于此反应的条件可以发现于C.A.Lipinski J.Med.Chem.1983，26，1-6中。
作为上面用于制备式10化合物所述的通用反应的特殊情况，可以合宜地由27的羧酸制备式31的酰胺。在此情况下，R6和R7都表示氢。
式30的腈可以由式31的酰胺通过脱水反应制备，或由式23化合物通过氰化反应制备。脱水反应可以在本领域周知的各种条件下进行。例如，在二氯甲烷中，在低温(例如，-78℃)，将该酰胺用草酰氯和二甲亚砜的混合物处理，接着加入三乙胺。其它的脱水反应条件包括下列：在二氯甲烷中，在室温，用新戊酰氯和吡啶的处理；在吡啶中，在约5℃，用磷酰氯的处理；和在二氯甲烷中，在约40℃，用苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)和二异丙基乙胺的处理。反应条件可以发现于C.M.Pedersen和M.Bols Tetrahedron 2005，61，115-122；N.Nakajima等，Tetrahedron 2002，58，3561-3578；A.Narsaiah等，Adv.Synth.Catal.2004，346，1271-1274；R.Delaby等，Bull.Soc.Chim.France1958；409-414；D.S.Bose等，Synthesis 2001，373-375；和R.Kusurkar等，Indian J.Chem.Sect.B.2003，42，3148-3151中。作为另外的实例，在催化的四(三苯膦)钯(0)存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中，在微波辐照下，通过用氰化锌处理式23化合物，可以进行所述的氰化反应。对于用于此反应的条件，参见M.Alterman等，J.Org.Chem.2000，65，7984-7989。可以在不使用微波辐照的情况下进行类似的钯催化的氰化反应。对于条件的实例，参见R.Chidambaram Tetrahedron Lett.2004，45，1441-1444；P.E.Maligres等，Tetrahedron Lett.1999，40，8193-8196；D.M.Tschaen等，J.Org.Chem.1995，60，4324-4330；和M.-J.Wu等，Tetrahedron 1999，55，13193-13200。
使用在有机合成领域中周知的称作Pinner反应的反应，可以合宜地将式30的腈转化成式34的亚氨酸酯，其中Ra表示低级烷基。在约室温，用无水氯化氢处理式30的腈与式RaOH的低级醇的混合物，可以进行该反应。适宜于此反应的条件可以发现于文献中，例如在J.B.Chaires等，J.Med.Chem.2004，47，5729-5742中；在J.D.Williams等，J.Med.Chem.2004，47，5766-5772中；和在M.Acemoglyu等，Tetrahedron 2004，60，11571-11586中。
通过用氨处理，可以合宜地将式34的亚氨酸酯转化成式38的脒。可以在醇溶剂(例如，乙醇)中并且在约室温，进行该反应。适宜于此反应的条件可以发现于文献中，例如在J.B.Chaires等，J.Med.Chem.2004，47，5729-5742中；在S.Komoriya等，Tetrahedron 2004，12，2099-2114中；和在A.Nicolaides等，J.Am.Chem.Soc.2001，123，2628-2636中。
Figure A200780006805D00381
可以在回流下，在甲醇中，用乙酸肼处理式34的亚氨酸酯，得到式44的5-甲基-1，2，4-三唑。适宜于此反应的条件可以发现于文献中，在C.A.Lipinski等，J.Med.Chem.1985，28，1628-1636中。可以由式27的酸开始，制备相同的式44化合物。按照此方法，该酸可以通过在四氢呋喃中，在回流下与羰基二咪唑的反应而活化，并且可以将得到的酰基咪唑化物(imidazolide)中间体用乙酸氨基腙处理，然后在回流下，在四氢呋喃中处理。用于此反应的条件可以发现于文献中，例如在P.H.Olesen等，J.Med.Chem.2003，46，3333-3341中。
在碱(如三乙胺)存在下，在乙醇或甲醇中，在约50℃，可以将式30的腈通过用羟基胺盐酸盐处理而转化成式35的羟基脒。备选地，可以将叔丁醇钾用作碱，并且在此情形下，无水DMSO是合宜的溶剂，并且该反应可以在室温进行。适宜于此反应的条件可以发现于文献中，例如在P.S.Anderlu等，J.Med.Chem.2005，48，3110-3113中；在J.H.Ansede等，J.Med.Chem.2004，47，4335-4338中；和在M.A.Ismail等，J.Med.Chem.2003，46，4761-4769中。
Figure A200780006805D00391
其中R1表示任选取代的噁二唑环的式1的本发明化合物可以由有机化学领域中周知的反应制备，所述的反应中的几种列于B.S.Orlek等，J.Med.Chem.1991，34，2726-2735的出版物中。例如，为了制备其中R1表示3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基的式1的本发明化合物，可以将式31化合物用N，N-二甲基乙酰胺二甲基乙缩醛在约120℃处理，并且得到的酰基脒在二噁烷和乙酸的混合物中，在约90℃与羟基胺反应，得到需要的产物。在其中R1表示5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基的式1的本发明化合物的情况下，可以将式35的羟基脒用乙酸酐在约120℃处理，得到需要的噁二唑。在其中R1表示5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基的式1的本发明化合物的情况下，可以将式48的肼用原乙酸三乙酯在约120℃处理，得到需要的噁二唑。通过用重氮甲烷处理式27的酸在醚中的溶液得到甲基酯，然后在乙醇中，在回流下，将此酯用水合肼处理，可以制备式48的肼。
为了制备式49的本发明化合物，可以将式35的羟基脒与光气等价物反应，得到需要的4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。适宜的光气等价物的几种实例在本领域中是周知的，包括碳酸二乙酯(其中，通过在氢氧化钠存在下，在乙醇中，在回流下，用所述的试剂处理羟基脒，可以进行该反应)；1，1′-羰基-二咪唑(其中，在碱1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下，在二噁烷中，在回流下，用所述的试剂处理羟基脒，可以进行该反应)；氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯(其中，在吡啶中，或在丙醇中在碳酸钾存在下，用所述的试剂处理羟基脒，并且在约125℃加热，可以进行该反应)。适宜条件的实例可以发现于文献中，在S.Kitamura等，J.Med.Chem.2001，44，2438-2450中；在M.H.Gezginci等，J.Med.Chem.2001，44，1560-1563中；和在G.D.Diana等，J.Med.Chem.1994，37，2421-2436中。
可以由式23化合物以两个步骤制备式50的本发明化合物。第一步骤涉及称作Sonogashira反应的钯-催化偶合反应，得到式28的炔，其中Ra表示C(＝O)OCH3。根据此方法，在钯(0)催化剂(或钯(0)的前体)如四(三苯膦)钯(0)或乙酸钯(II)或二(三苯膦)氯化钯(II)存在下，在催化量的膦配体如三-邻甲苯基膦存在下，在有机碱(例如，三乙胺或二乙胺或二异丙基乙胺)或无机碱(例如，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠)存在下，并且还在催化量的碘化铜存在下，在溶剂如四氢呋喃中，在约室温和约50℃之间的温度，可以用丙炔酸甲酯处理式23化合物。适宜条件的实例可以发现于文献中，例如在R.P.Hsung等，Tetrahedron Lett.1995，36，4525-4528中；在K.-L.Yu等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，2859-2864中；在T.Eckert和J.Ipaktschi Synth.Commun.1998，28，327-336中；和在M.de Kort等，Eur.J.Org.Chem.2000，3085-3092中。然后，在碱(如氢氧化钠)存在下，在溶剂如乙醇/四氢呋喃中，在约室温的温度，可以用羟基胺盐酸盐处理得到的式28的中间体，其中Ra表示C(＝O)OCH3，得到式50的本发明化合物。适宜条件的实例可以发现于文献中，例如在C.Liljebris等，J.Med.Chem2002，45，1785-1798中；在I.Iwai和N.Nakamura Chem.Pharm.Bull.1966，14，1277-1286中；和在R.G.Micetich和C.G.Chin Can.J.Chem.1970，48，1371-1376中。
式51的本发明化合物可以由式23的卤代-噻唑以两个步骤制备。第一步骤涉及称作Sonogashira反应的钯催化偶合反应，该反应类似于上面所述的反应。根据此方法，在钯(0)催化剂(或钯(0)的前体如四(三苯膦)钯(0)或乙酸钯(II)或二(三苯膦)氯化钯(II))存在下，在催化量的膦配体如三-邻甲苯基膦存在下，在有机碱(例如，三乙胺或二乙胺或二异丙基乙胺)或无机碱(例如，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠)存在下，并且还在催化量的碘化铜存在下，在溶剂如四氢呋喃中，在约室温和约50℃之间的温度，可以用带有一个保护基团(优选2-羟基-丙基或三甲代甲硅烷基，最优选为三甲代甲硅烷基)的乙炔衍生物处理式23化合物。适宜条件的实例可以发现于文献中，例如在S.Takahashi等，Synthesis 1980，627-630中；在T.Nussbaumer和R.Neidlein Heterocycles 2000，52，349-364中；在M.S.Khan等，J.Chem.Soc.Dalton Trans.2002，2441-2448中；和在T.H.M.Jonckers等，J.Med.Chem.2002，45，3497-3508中。然后可以除去乙炔保护基，得到式28的中间体，其中Ra表示氢。在保护基是三甲代甲硅烷基的情况下，这可以合宜地通过在甲醇中，在室温，用碳酸钾处理保护的乙炔而完成。在保护基是2-羟基-丙基的情况下，通过在甲苯中，在回流下，用氢化钠处理该中间体，可以实现该脱保护。然后，在有或没有铜催化的情况下，可以用三甲代甲硅烷基-叠氮化物处理得到的式28的中间体，其中Ra表示氢。在非催化方法中，在溶剂不存在下，在约170℃的温度，可以进行该反应。在催化方案中，在铜催化剂(如溴化铜(II)，铜粉，或优选碘化亚铜(I))存在下，在N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中，在约100℃的温度，可以进行该反应。适宜条件的实例可以发现于文献中，例如在T.Jin等，Eur.J.Org.Chem2004，3789-3791中；和在T.Balle等，J.Med.Chem.2003，46，265-285中。
Figure A200780006805D00411
可以由式39的醛，根据A.M.van Leusen等，(J.Org.Chem.1981，46，2069-2072)的方法，制备式52的本发明化合物。然后，在相转移催化剂溴化四正丁基铵存在下，在水和二氯甲烷的两相混合物中，在室温，使用vanLeusen条件，可以用N-(甲苯磺酰基甲基)-N′-(三苯基甲基)-碳二亚胺处理式39的5-甲酰基-噻唑，得到三苯甲基保护的噁唑。在约50℃，在甲醇中，通过用浓盐酸处理，可以合宜地除去保护基团，得到式52的本发明化合物。
式53化合物可以由式27的羧酸以两个步骤制备。在第一步骤中，可以将羧酸转化成炔丙基酰胺。大量的反应条件对于本领域技术人员是周知的，并且这些中的许多可以在目前的情形下使用。例如，在偶合剂存在下，通过式27的羧酸与炔丙胺反应，可以进行该转变，它们的许多实例在肽化学中本身是周知的。在碱如二异丙基乙胺，偶合剂如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐存在下，并且在提高反应速率的物质如1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑任选另外存在下，在惰性溶剂如氯代烃(例如，二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在约0度和约室温之间的温度，优选在约室温，通过用炔丙胺处理式27的羧酸，可以合宜地进行该反应。然后，使用A.S.K.Hashmi等，(Org.Lett.2004，6，4391-4394)的方法，可以将得到的酰胺转化成噁唑。通过在二氯甲烷中，在约室温，用氯化金(III)处理炔丙基酰胺，可以合宜地进行该反应，得到式53的本发明化合物。得到相同化合物的备选方法开始于式31的酰胺(carboxamide)。可以将此物质与氯丙酮在甲苯中合并，并且将混合物在约110℃加热，得到相同的产物。用于此反应的条件可以发现于A.Hassner和B.Fischer Tetrahedron 1989，45，6249-6262中。
Figure A200780006805D00421
在惰性溶剂如醚或四氢呋喃中，在约0℃，由式54的Weinreb酰胺，通过用甲基-锂或甲基-溴化镁处理，可以合宜地制备式26的酮。用于此反应的条件可以发现于文献中，例如在E.Verner等，J.Med.Chem.2001，44，2753-2771中；在L.B.Schenkel和J.A.Ellman Org.Lett.2003，5，545-548中；和在S.Nahm和S.M.Weinreb Tetrahedron Lett.1981，22，3815-3818中。
可以由式26的酮以三个步骤制备式55的本发明化合物。在适宜的溶剂如烃(例如，庚烷)中，在回流下，在迪安-斯达克榻分水器中除去水的情况下，可以用环己胺处理该酮，得到亚胺。然后，在低温(例如，-10℃至约0℃)，使用二异丙基氨基锂将所述的亚胺去质子化，并且将得到的阴离子用乙酸乙酯处理，得到粗制的酮-烯胺。在溶剂如水或甲醇中，酮-烯胺与羟基胺反应，得到需要的异噁唑。用于这样的反应的条件可以发现于文献中，例如在W.H.Bunnelle等，Synthesis 1997，439-442中。
Figure A200780006805D00431
可以由式27的羧酸以三个步骤制备式56的本发明化合物。在第一步骤中，如上所述，通过用重氮甲烷处理，可以将该酸转化成甲基酯。在第二步骤中，在强碱如氢化钠存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃中，在回流下，可以用乙腈处理该酯，得到酰基乙腈。最后，在碱如乙酸钠存在下，在溶剂如醇(例如，乙醇)中，在回流下，可以用羟基胺盐酸盐处理此中间体，得到5-氨基-异噁唑。用于这样的反应的条件可以发现于文献中，例如在K.W.Burow US 4,322,429中。
可以由式38的脒以两个步骤制备式57的本发明化合物。首先，在水中，在0-5℃，可以用次溴酸钠处理该脒，得到N-溴-脒，其随后可以在回流的乙醇中，用硫氰酸钾处理，得到5-氨基-1，2，4-噻二唑。用于此反应的条件可以发现于J.Goerdeler等，Chemische Ber.1960，93，397-405中。
可以由其中Ra表示甲基的式32的甲基酯以两个步骤制备式58的本发明化合物。根据此方法，可以将其中Ra表示甲基的式32化合物溶解于甲酸乙酯中，然后用氢化钠处理。可以将得到的二羰基化合物溶解于甲醇/水中，用羟基胺盐酸盐处理，并且在回流下加热，得到5(2H)-异噁唑酮。
可以由式30的腈以一个步骤制备式59的本发明化合物。根据此方法，在芳族溶剂(例如，甲苯，苯，二甲苯，硝基苯等)中，在约100℃的温度，可以用叠氮化钠和胺盐(例如，三乙胺盐酸盐，二乙胺盐酸盐，异丙胺盐酸盐等)处理式30化合物，得到四唑产物。适宜于此反应的条件可以发现于文献中，例如在K.Koguro等，Synthesis 1998，910-914中；在M.B.Young等，J.Med.Chem.2004，47，2995-3008中；和在A.Zhang等，J.Med.Chem.2004，47，165-174中。该反应也可以在微波辐照下进行(参见，M.Alterman等，J.Org.Chem.2000，65，7984-7989)。备选地，可以使用叠氮化三甲基硅烷代替叠氮化钠进行该反应。在此情况下，可以在没有溶剂存在下，但是在催化量的氟化四丁基铵存在下，进行该反应。反应可以合宜地在约85℃的温度进行。适宜于此反应的条件可以发现于文献中，例如在D.Amantini等，J.Org.Chem 2004，69，2896-2898中；在A.B.Pinkerton等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，5329-5332中；和在M.J.Schulz等，Org.Lett.2004，6，3265-3268中。
方案12
合成式24化合物的备选方法示于方案12中。根据此方法，可以酰化式60的甲基-取代的杂环，得到式61的酮。此反应可以使用任何常规的方式进行。例如，可以合宜地用碱如氨基钠或氨基钾或二异丙基氨基锂处理式60化合物。在使用氨基钠或氨基钾时，可以合宜地使用常规方法在氨中制备碱，然后，可以由醚置换氨作为溶剂。在使用二异丙基氨基锂作为碱时，合宜的溶剂是四氢呋喃。一旦形成并且在没有分离的情况下，由甲基-取代的杂环形成的碱可以用酰化剂如其中R1表示低级烷基，优选甲基的式ArC(＝O)OR1的酯处理，或备选地用式ArC(＝O)OC(＝O)Ar的酸酐处理。在约室温和约40℃的温度进行该反应。用于此反应的适宜条件可以发现于文献中，例如在D.R.Howton和D.R.V.Golding J.Org.Chem.1950，15，1-7中；在A.Ohsawa等，Chem.Pharm.Bull.1978，26，3633-3640中；在Jahangir等，Can.J.Chem.1990，68，587-591中；和在F.Gellibert等，J.Med.Chem.2004，47，4494-4506中。备选地，在乙醇中，在回流下，可以用苯甲酸乙酯和乙醇钾处理式60化合物，以得到式61化合物。用于此反应的适宜条件可以发现于文献中，例如在A.Dornow和K.Bruncken Chem.Ber.1950，83，189-193中。作为另一备选方案，在二甲氧基乙烷中，在回流下，可以用苯甲酸甲酯和氢化钠处理式60化合物，以得到式61化合物。用于此反应的适宜条件可以发现于文献中，例如在J.F.Wolfe等，J.Org.Chem.1974，39，2006-2010中。
使用本领域中周知的大量溴化剂之一，可以合宜地将式61的酮转化成式62的溴-酮。在惰性溶剂如四氢呋喃中，在室温，可以用过溴化吡啶氢溴酸盐处理式51化合物。适宜条件的实例可见例如于F.Gellibert等，J.Med.Chem.2004，47，4494-4506中。或者通过用溴处理，并且在催化剂如氢溴酸或氯化铝任选另外存在下，在惰性溶剂中。在存在氯化铝时，醚可以是合宜的溶剂；否则乙酸可以是合宜的溶剂。该反应可以合宜地在室温进行。适宜条件的实例可见例如于K.C.Rupert等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，347-350中；在B.Eister和E.Endres Liebigs Ann.Chem.1970，734，56-69中；在J.M.Smith，Jr.等，J.Am.Chem.Soc.1948，70，3997-4000中。
然后，使用与上面所述的反应类似的反应，可以将式62的溴-酮转化成式24的本发明化合物。例如，使用与用于制备式16化合物所述的反应类似的反应，可以将式62的溴-酮转化为式63的噻唑。使用与用于制备式19化合物所述的反应类似的反应，可以将式63的噻唑转化成式64的溴-噻唑，并且使用与用于由式19的溴-噻唑制备式23化合物所述的反应类似的反应，可以将得到的式64的溴-噻唑转化成需要的式24的噻唑。备选地，由与用于制备式20化合物所述的反应类似的反应，可以将式63的噻唑转化成式65的苯胺衍生物，然后，使用与用于由式20的苯胺衍生物制备式23化合物所述的反应类似的反应，可以将式65化合物转化成式24的噻唑。
Figure A200780006805D00461
可以合宜地由式32的酯通过水解制备式71的羧酸。此反应在本领域中是周知的，并且可以从各种条件中进行选择以使其进行。例如，在水溶液中，或优选在水和四氢呋喃的混合物中，可以用碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化锂处理式32的酯。该反应可以在约0℃和回流温度之间，合宜地在约室温进行。
在偶合剂存在下，由式71的羧酸，通过用氨或氨的酸加成盐如氯化铵处理，可以合宜地制备式72的酰胺，所述的偶合剂中的许多在化学领域，特别是在肽化学领域中是周知的。例如，在适宜的碱如二异丙基乙胺存在下，在偶合剂如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐存在下，并且在提高反应速率的物质如1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑任选另外存在下，在惰性溶剂如氯代烃(例如，二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在约0度和约室温之间的温度，优选在约室温，可以用氨或氯化铵处理式71的羧酸。
由式27的羧酸，可以合宜地制备式73的异羟肟酸衍生物，其中Ra表示氢或低级-烷基。在适宜的碱如二异丙基乙胺存在下，在偶合剂如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐存在下，并且在提高反应速率的物质如1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑任选另外存在下，在惰性溶剂如氯代烃(例如，二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在约0度和约室温之间的温度，优选在约室温，可以将该羧酸用羟基胺盐酸盐处理(以制备式73化合物，其中Ra表示氢)或用低级-烷氧基-胺盐酸盐处理(以制备式73化合物，其中Ra表示低级-烷基)。
Figure A200780006805D00471
由式27的羧酸以两个步骤可以合宜地制备式74的氰基-酰胺衍生物。在第一步骤中，可以将式27的羧酸转化成活化衍生物如酰氯或酐，或酰基氟。这可以通过如下进行：在惰性溶剂如芳族烃(例如，苯)或二氯甲烷存在或不存在下，将式27化合物与通常用于将羧酸转化成酰氯的试剂如亚硫酰二氯或草酰氯反应。在使用亚硫酰二氯的情况下，可以在约80度的温度进行该反应。在使用草酰氯的情况下，可以合宜地在约室温的温度进行该反应。然后，在碱如氢氧化钠存在下，在水溶液中，可以用氨腈处理酰氯(或其它的活性酸衍生物)。适宜于此反应的条件可以发现于文献中，例如在C.T.Supuran等，J.Enz.Inhib.1999，14，289-306中；和在J.Dannheim等，EP 601416中。
由式23的溴-噻唑，可以合宜地制备式76的三氟乙醇。根据此方法，可以在四氢呋喃中，在室温，通过将式23的溴-噻唑通过与丁基-锂的反应而转化成相应的有机锂试剂，然后用三氟乙酸乙酯处理，得到三氟甲基酮。然后，在甲醇中，在室温，通过用硼氢化钠处理，可以将此酮还原，得到式76的三氟乙醇。对于本领域技术人员而言，显而易见的是，存在可以用来进行该酮的还原的备选试剂，包括但不限于氢化铝锂和Red-Al。适宜于此转变的条件可以发现于文献中，例如在A.Gossauer等，J.Am.Chem.Soc.2004，126，1772-1780中。备选地，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在约室温，由式39的噻唑-甲醛(carboxaldehyde)，通过用三氟甲基化试剂如三甲基(三氟甲基)硅烷处理，可以合宜地制备式76的三氟乙醇。适宜于此反应的条件可以发现于G.K.Surya Prakash等，J.Am.Chem.Soc.1989，111，393中。
苯并咪唑类似物的单取代异构体的制备
在此方法中，可以根据方案14合成通用结构88和89的酯化合物。在此方法中，可以通过重结晶或通过色谱方式如采用超临界流体色谱，分离2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-R2-噻唑-5-羧酸乙酯或其它酯和2-(6-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-R2-噻唑-5-羧酸乙酯或其它酯的异构体混合物。将得到物-分开的异构体用去甲基化试剂如三溴化硼处理，然后接着用烷基化剂Ra-X处理，其中X是离去基团。可以皂化酯衍生物，以得到酸，所述的酸还可以如上所述进一步衍生为例如酰胺。
方案14
苯并咪唑类似物的5-，6-二-取代异构体的制备的描述
在此方法中，可以根据方案15合成通用结构95的酯化合物。在此方法中，可以用去甲基化试剂如三溴化硼处理，然后接着用新戊酰氯或类似的新戊酰试剂处理，以进行新戊酸酯92的形成。然后，可以将化合物92用烷基化剂Ra-X处理，其中X是离去基团，从而产生化合物93。然后，可以将化合物93用酯裂开条件，如用乙醇钠在乙醇中处理，产生化合物94。然后，可以将化合物94在烷基化条件下处理，以引入Rb并且得到化合物95。可以皂化酯衍生物，以得到酸，所述的酸还可以如上所述进一步衍生为例如酰胺。
Figure A200780006805D00491
方案15
下面的实施例用来更具体地举例说明本发明。但是，它们不以任何方式限制其范围。
实验流程和实施例
生物化学特性分析：材料和方法
由Sf9昆虫细胞纯化全长的活性GST-Plk1，并且在大肠杆菌中纯化全长GST-p53。抗磷酸p53抗体购自Cell Signaling Technology。铕共轭抗兔抗体购自PerkinElmer Life and Analytical Sciences。APC-共轭抗-GST抗体购自Prozyme。
向2微升在DMSO中的化合物(0.6nM-4mM)或用于对照孔的普通DMSO中，加入38微升的20mM HEPES pH 7，50mM NaCl，10mMMgCl2，0.5mM TCEP，0.1mM原钒酸钠，0.1mg/ml BSA，和0.05％TritonX-100(激酶分析缓冲液)。将8微升的化合物溶液加入到384-孔黑色微量滴定板中，接着加入6微升在激酶分析缓冲液中的GST-p53(17ug/ml)和ATP(333uM)。然后，加入6微升在激酶分析缓冲液中的GST-Plk1(3ug/ml)，并且将溶液在37℃温育35分钟。加入6微升含有43mM EDTA的溶液，以使反应停止，和在20mM HEPES pH7，50mM NaCl，和0.5mg/ml BSA(抗体结合缓冲液)中1：600稀释的抗磷酸-p53抗体，并且将溶液在37℃温育30分钟。然后，加入6微升在抗体结合缓冲液中含有9nM铕共轭抗兔抗体和120nM APC共轭抗-GST抗体的溶液，并且将混合物在室温温育1.5小时。在Envision读数器(PerkinElmer Life and AnalyticalSciences)上读出HTRF信号。
生物化学分析的结果
实施例             结构         系统名称            IC50
#                                                    (μM)
Figure A200780006805D00511
Figure A200780006805D00521
Figure A200780006805D00531
Figure A200780006805D00541
Figure A200780006805D00551
Figure A200780006805D00571
Figure A200780006805D00581
Figure A200780006805D00601
Figure A200780006805D00611
Figure A200780006805D00621
Figure A200780006805D00631
Figure A200780006805D00641
化学合成流程
下列实施例举例说明用于合成本发明化合物和制剂的优选方法。此外，可能存在其它合成这些分子的路线。
试剂购自Aldrich，Sigma，Maybridge，Advanced ChemTech，和Lancaster或如下所指出的其它供应商，并且在没有进一步纯化下使用。
示例化合物的纯度由分析HPLC确定，其中化合物的纯度如由在214nm的UV吸收判断不超过85％，该化合物由制备HPLC纯化。下面给出用于分析和制备HPLC的条件。
分析HPLC
用Waters 600 LC泵和Supelco Discovery C18柱(5μm，50mm x 4.6mm)进行分析HPLC。将移动相A(在水中的0.1％甲酸)和B(在乙腈中的0.1％甲酸)以5％B在5分钟后升至98％B的梯度使用，在2mL/分钟的流量下保持4分钟。光电二极管阵列(PDA)检测采用Waters 996 PhotodiodeArray Detector，范围210-400nm UV，并且ELS检测采用PolymerLaboratories PL-ELS 1000(氮气流量1.3L/分钟。雾化器温度80℃，蒸发温度110℃)。质谱仪是以电喷雾电离模式运行的Micromass ZQ。
制备HPLC
除非另外具体指明，化合物由HPLC方法A纯化。
方法A：
要求纯化的样品用Waters质量引导纯化系统纯化，该系统利用Waters600LC泵，Waters Xterra C18柱(5μm，19mm x 50mm)和Micromass ZQ质谱仪，以阳离子电喷雾电离模式运行。将移动相A(在水中的0.1％甲酸)和B(在乙腈中的0.1％甲酸)以5％B在7分钟内升至30％B的梯度使用，在20mL/分钟的流量下保持1分钟。其中甲酸被三氟乙酸代替的梯度也可以使用；还可以采用没有使用酸改性剂的梯度。
方法B：
还使用Gilson 215液相处理器，Gilson 819注射模块，Gilson 322泵和具有的YMC-Pack ODS-A AA-12S11-L530WT SH-36605-10P 75 x 30I.D.S-10μm，12mm柱的Gilson UV/VIS-155检测器系统进行纯化。使用的移动相是乙腈和纯水。
中间体的制备
为实施例1、2和随后实施例制备的中间体
2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯
Figure A200780006805D00681
在80mL的乙腈中，在回流下搅拌，由2-氨基-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(15.21g，61.25mmol.)(Lancaster)与1.1当量的CuCl2和1.1.eq.的亚硝酸叔丁酯反应20min，制备2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(12，71g，收率78％)。此时，除去乙腈，并且将剩余物用～100mL的乙酸乙酯稀释，用30mL的3N盐酸水溶液洗涤，接着用水洗涤。用MgSO4干燥乙酸乙酯层，过滤，然后真空浓缩。粗制产物由用在己烷中的5至30％EtOAc洗脱的ISCO硅胶快速柱纯化，以78％的收率得到产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.77(m，2H)；7.41(m，3H)；4.26(q，J＝Hz，2H)；1.23(t，J＝Hz，3H)。MS M/z 268(M+1)
为实施例1、2和随后实施例制备的中间体
2-(5，6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯
Figure A200780006805D00691
于<5℃，将5，6-二甲氧基苯并咪唑(470mg，2.64mmol)加入到NaH(60％，在矿物油中，112mg，2.8mmol)在NMP(5ml)中的悬浮液中。将混合物搅拌20min，然后在2-3min内加入2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(589mg，2.2mmol)在NMP(1.5ml)中的溶液。将混合物于RT搅拌2.5hrs。加入水(15ml)，并且搅拌20min。通过过滤收集固体，提供产物2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(753mg。收率84％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.44(s，1H)；7.87-7.90(m，2H)；7.72(2，1H)；7.44-7.49(m，3H)；7.30(s，1H)；4.32(q，J＝Hz，2H)；3.98(s，3H)；3.97(s，3H)；1.33(t，J＝Hz，3H)。MS M/z 410(M+1)。
为实施例2制备的中间体：
2-(苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯
Figure A200780006805D00692
将2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(134mg，0.5mmol)，苯并咪唑(Aldrich)(73.8mg，0.625mmol)和LiN(TMS)2(1N四氢呋喃溶液，0.63ml)在四氢呋喃(2ml)中的混合物在微波炉中，于120℃加热30min。加入水(3ml)，并且将混合物过滤，用水和乙酸乙酯洗涤，在空气流中干燥，得到2-(苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(108mg，61％)。将水溶液浓缩，以除去四氢呋喃，然后用乙酸乙酯萃取，以回收另外量的产物(100mg，75％纯)。1H-NMR(CDCl3)8.84(s，1H)；8.16(d，1H)；7.81-7.90(m，3H)；7.39-7.58(m，5H)；4.37(q，2H)；1.27(t，3H)。MS M/z 350(M+1)。
用于制备可以用于合成本发明化合物的取代的苯并咪唑的通用方法可以发现于J Med.Chem.2000，43，4084-4097；Synthetic Comm.1998，28，4137-4142；J.Med.Chem.1987，30，2216-2221；和J.Org.Chem.1985，50，2205-2210中。
用于苯并咪唑的通用程序：
二氨基苯是可商购的，或者在甲醇或乙酸乙酯中，在大气压的氢气下，在室温，通过用5％碳载钯的催化氢化，由邻-二硝基苯或邻-硝基-苯胺制备。监测反应完成，这通常需要几个小时至过夜反应。在完成后，将反应混合物过滤并且通过硅藻土洗涤。将滤液真空浓缩，得到邻-二氨基苯。然后，在甲酸中，将邻-二氨基苯在回流下搅拌1-2hrs。在真空除去甲酸后，将剩余物用水稀释，并且用15％ NaOH中和至大约pH＝8。并且固体过滤，用水洗涤，且在空气中干燥。
5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑
Figure A200780006805D00701
根据上面用于苯并咪唑的通用程序，由4，5-二甲氧基-1，2-二硝基苯(5.68g，24.9mmol)制备5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑(2.57g，14.9mmol，收率60％)。1H-NMR(CDCl3)10.41(s，1H)；7.95(s，1H)；7.06(s，2H)；3.90(s，6H)。MS M/z 179(M+1)。
5，6-二氯-1H-苯并咪唑
Figure A200780006805D00711
根据上面用于苯并咪唑的通用程序，由1，2-二氨基-4，5-二氯苯(5.73g，0.324mol)制备5，6-二氯-1H-苯并咪唑(6.06g，0.324mol，收率100％)。1H-NMR(DMSO-D6)8.30(s，1H)；7.83(s，2H)。MS M/z 188.(M+1)。
5-甲氧基-1H-苯并咪唑
Figure A200780006805D00712
根据上面用于苯并咪唑的通用程序，由1，2-二氨基-4-甲氧基苯二盐酸盐(11.2g，53，3mmol)制备5-甲氧基-1H-苯并咪唑(7.5g，50.4mmol，收率95％)。1H-NMR(DMSO-D6)8.14(s，1H)；7.46(d，1H)；7.08(s，1H)；6.82(d，1H)；3.79(s，3H)。MSM/z 149.(M+1)。
3H-咪唑并[4，5-f]喹啉
Figure A200780006805D00713
根据上面用于苯并咪唑的通用程序，由喹啉-5，6-二胺制备3H-咪唑并[4，5-f]喹啉。1H-NMR(CDCl3)8.87-9.30(m，2H)；8.19(s，1H)；7.94(s，2H)；7.50(q，1H)。MS M/z 170(M+1)。
4-羟基-1H-苯并咪唑
Figure A200780006805D00721
根据上面用于苯并咪唑的通用程序，由2，3-二硝基苯酚制备4-羟基-1H-苯并咪唑。MS M/z 135(M+1)。
6-氯-5-甲基-1H-苯并咪唑
Figure A200780006805D00722
根据上面用于苯并咪唑的通用程序，由5-氯-4-甲基-2-硝基苯胺制备6-氯-5-甲基-1H-苯并咪唑。1H-NMR(CDCl3)8.23(s，1H)；7.64(s，1H0；7.56(s，1H)；4.40(s，3H)。MS M/z 167(M+1)。
1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
根据上面用于苯并咪唑的通用程序，由2-氨基-3-硝基苯甲酸甲基酯制备1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。M/z 177(M+1)。
1，8-二氢-5，7-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[b]萘
Figure A200780006805D00731
通过硝化可商购的4，5-二氢-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-胺，接着用上面用于苯并咪唑的通用程序中所述的反应条件处理，制备1，8-二氢-5，7-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[b]萘。
用于由2-苯并咪唑-1-基-4-苯基-噻唑-5-羧酸酯形成酰胺的通用程序
在密封管中，将在胺的醇或水溶液中的2-(苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯于85-130℃加热2-5hrs。通过向混合物中加入水而将产物沉淀出，并且在空气中干燥，或如果反应物中含有大量的副产物，则由制备HPLC纯化。
用于实施例26的中间体及相关的类似物的制备
2，4-二溴-噻唑-5-甲醛
Figure A200780006805D00732
向2，4-噻唑烷二酮(工业级，90％；19.1g，147mmol)和POBr3(210g，734mmol)在0℃的混合物中，滴加二甲基甲酰胺(12.5ml，161.5mmol)。将得到的固体加热至105℃ 8hrs。通过冷却固化深色油状物。加入大量的冰，以猝灭过量的POBr3。将沉淀物过滤，并且将滤液用3 x 200mlCH2Cl2萃取。将合并的有机物用50ml饱和NaHCO3和100ml盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩，提供褐色固体。将粗制物由用0至5％乙酸乙酯/己烷的快速色谱纯化，提供2，4-二溴-噻唑-5-甲醛(14.8g，37％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)9.89(s，1H)。
2，4-二溴-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00741
将固体高锰酸钾(2.19g，13.85mmol)滴加到，4-二溴-噻唑-5-甲醛(2.5g，9.23mmol)在水(20ml)中的热悬浮液中。反应的进展由HPLC监测。加入更多的高锰酸钾，直到所有的醛被消耗掉。在深色悬浮液在热的同时过滤。将滤液冷却，并且用浓盐酸酸化至pH＝2至3。将得到的沉淀物滤出，提供白色固体，为需要的产物。将滤液冻干，并且加入甲醇以溶解余下的酸产物。将悬浮液过滤，并且将滤液真空浓缩。将两批合并，得到2，4-二溴-噻唑-5-羧酸1.8g(68％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.87(s，1H)。
2，4-二溴-噻唑-5-羧酸甲酯
Figure A200780006805D00742
将2，4-二溴-噻唑-5-羧酸(1.7g，5.92mmol)在甲醇(20ml)中的溶液用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(920mg，5.92mmol)处理。将混合物于环境温度搅拌过夜。蒸发溶剂，并且加入水(30ml)。然后将混合物用3 x 30mL的EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩。将粗制物由快速色谱(0至5％ EtOAc/己烷)纯化，提供2，4-二溴-噻唑-5-羧酸甲酯(1.4g，78％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.91(s，3H)。
4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯
Figure A200780006805D00751
于0℃，向5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑(1.0g，5.65mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中的溶液中，加入NaH(60％分散液；339mg，8.475mmol)。在气体逸出停止后，加入2，4-二溴-噻唑-5-羧酸甲酯(1.7g，5.65mmol)。将得到的溶液于环境温度搅拌1hr。加入50ml水。将悬浮液搅拌10min，并且过滤，提供4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(1.6g，73％)，为淡褐色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，4.03(s，3H)，7.32(s，1H)，7.58(s，1H)，8.39(s，1H)。
实施例
实施例1
2-(5，6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00761
将2-(5，6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(180mg，0.44mmol)悬浮在THF(4ml)，NaOH(15％，1.5ml)和水(2ml)中，并且将混合物于40-50℃搅拌3hrs。在除去THF后，将剩余物用乙酸乙酯(2x 2mL)萃取。然后，将水层用3N HCl中和至pH＝3。将固体通过过滤收集，并且用水洗涤，在空气流中干燥，得到2-(5，6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸(147mg，0.38mmol，88％)。1H-NMR(DMSO-D6)8.74(s，1H)；7.80(s，1H)；7.57-7.63(m，2H)；7.40-7.56(m，3H)；7.38(s，1H)；3.83(d，6H)。MS M/z 382(M+1)。
实施例2
2-(苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00762
将2-(苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯以类似于实施例1的方式水解，制备2-(苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。MS M/z 322(M+1)。
实施例3
2-苯并咪唑-1-基-4-苯基-噻唑-5-羧酸酰胺
Figure A200780006805D00771
如上面在通用酰胺形成程序中所述，由2-苯并咪唑-1-基-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(75mg，0.21mmol)和氢氧化铵制备2-苯并咪唑-1-基-4-苯基-噻唑-5-羧酸酰胺。采用三氟乙酸的制备HPLC，9.1mg，13％收率。MS M/z321(M+1)。
实施例4
2-(5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00772
类似于用于实施例1的方式，由5-甲基苯并咪唑(Aldrich)和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反应开始，制备2-(5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。1H-NMR(DMSO-D6)8.90(d，1H)；8.18-8.24(m，2H)；8.12(d，1/2H)；8.00(s，1/2H)；7.69(d，1/2H)；7.60(s，1/2H)；7.31-7.43(m，3H)；7.18-7.26(m，1H)；2.46(d，3H)。MS M/z 336(M+1)。
实施例5
2-(5，6-二甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00781
类似于用于实施例1所述的方式，由5，6-二甲基苯并咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反应开始，制备2-(5，6-二甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。1H-NMR(DMSO-D6)8.82(s，1H)；7.98(s，1H)；7.82-7.92(m，2H)；7.58(s，1H)；7.42-7.52(m，3H)；2.39(s，3H)；2.38(s，3H)。MS M/z 350(M+1)。
实施例6
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸酰胺
Figure A200780006805D00782
如上面在通用酰胺形成程序中所述，由2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(80mg，0.20mmol)和在乙醇中的氨(29molar)制备2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸酰胺。产物由制备HPCL分离：7.7mg，36％收率。1H-NMR(DMSO-D6)8.78(s，1H)；7.80-7.90(m，4H)；7.789s，1H)；7.40-7.55(m，3H)；7.38(s，1H)；3.84(s，3H)；3.83(s，3H)。MS M/z 381(M+1)。
实施例7
2-(4-羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸和2-(7-羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00791
类似于用于实施例1所述的方式，由4-羟基-苯并咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反应开始，制备2-(4-羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸和2-(7-羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸。1H-NMR(DMSO-D6)8.84(s，1H)；7.86-7.92(m，2H)；7.66(d，1H)；7.42-7.52(m，3H)；7.27(t，1H)；6.80(d，1H)。MS M/z 338(M+1)。
实施例8
1-(5-羧基-4-苯基-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸和3-(5-羧基-4-苯基-噻唑-2-基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸
Figure A200780006805D00792
类似于用于实施例1所述的方式，由5-羧基-4-苯基-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反应开始，制备1-(5-羧基-4-苯基-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸和3-(5-羧基-4-苯基-噻唑-2-基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸。1H-NMR(DMSO-D6)9.20(d，1H)；8.84(s，1/2H)；8.32(dd，1-1/2H)；8.60(dd，1H)；7.82-7.92(m，2H)；7.48-7.55(m，3H)。MS M/z 366(M+1)。
实施例9
2-(8H-5，7-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[b]萘-3-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸和2-(8H-5，7-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[b]萘-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00801
类似于用于实施例1所述的方式，由8H-5，7-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[b]萘和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反应开始，制备2-(8H-5，7-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[b]萘-3-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸和2-(8H-5，7-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[b]萘-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸。MS M/z 380(M+1)。
实施例10
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸二甲基酰胺
Figure A200780006805D00802
如上面在通用酰胺形成程序中所述，由2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(48.8mg，0.12mmol)和在甲醇中的二甲基胺(2molar)制备2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸二甲基酰胺。产物由制备HPLC分离：15mg，30％.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.81(s，1H)；7.84(s，1H)；7.73-7.79(m，2H)；7.44-7.59(m，3H)；7.40(s，1H)；3.91(s，3H，NCH3)，3.86(s，3H)；3.01(s，3H)；2.74(s，3H)。MS M/z 409(M+1)。
实施例11
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙基酰胺
如上面在通用酰胺形成程序中所述，由2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(30mg，0.07mmol)和在甲醇中的乙胺(2molar)制备2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙基酰胺。产物由制备HPLC分离：16mg，56％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.81(s，1H)；8.53(t，1H)；7.88-7.69(m，3H)；7.55-7.44(m，3H)；7.40(s，1H)；3.88(s，3H)；3.85(s，3H)；3.25(q，2H)；1.08(t，3H)。MS M/z 409(M+1)。
实施例12
2-氯-4-苯基-噻唑-5-腈
Figure A200780006805D00812
将2-氯-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(1g，3.74mmol)在四氢呋喃(10ml)和NaOH(15％，4.8ml)中的混合物于室温搅拌2hr。在除去四氢呋喃后，将水层用盐酸水溶液(3N)中和至～pH＝3。将固体过滤，并且用水洗涤，在空气中干燥，得到2-氯-4-苯基-噻唑-5-羧酸(0.83g)。然后，将该酸溶解于乙腈中，并且加入EDC(0.62g，4mmol)。将混合物在氨气球下搅拌2hrs。除去乙腈，将剩余物用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤。用MgSO4干燥乙酸乙酯溶液。在除去MgSO4和溶剂后，将剩余物用四氢呋喃(10ml)稀释，接着加入三乙胺(0.5ml)。将混合物在冰中冷却，并且滴加三氟乙酸酐(0.85ml)。在加入之后，将反应混合物于RT搅拌过夜。然后，用乙酸乙酯稀释混合物，并且用饱和碳酸氢钠洗涤，用MgSO4干燥。在除去硫酸镁和溶剂之后，将剩余物由Isco(在己烷中的0-20％梯度乙酸乙酯)纯化，得到产物(287.9mg，总的收率35％)。1H-NMR(CDCl3)8.07-8.13(m，2H)；7.47-7.53(m，3H)；4.11(q，1H)；1.22(t，3H)。MS M/z 221(M+1)
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-腈
Figure A200780006805D00821
由5，6-二甲氧基苯并咪唑(76mg，0.43mmol)和如实施例1中所述的2-氯-4-苯基-噻唑-5-腈(63mg，0.28mmol)，制备2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-腈(48.8mg，收率47％)。MS M/z 363(M+1)
5，6-二甲氧基-1-[4-苯基-5-(1H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-1H-苯并咪唑
Figure A200780006805D00822
将2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-腈(261mg，0.72mmol)，叠氮化钠(220mg)和氯化铵(250mg)在N-甲基吡咯烷酮(2.5ml)中的混合物于110℃搅拌1hr。加入水，并且将混合物用二氯甲烷萃取。在除去溶剂后，将剩余物由HPLC纯化，得到产物(138.1mg，收率47％)。1H-NMR(DMSO-D6)8.78(s，1H)；8.21-8.29(m，2H)；7.86(s，1H)；7.36-7.50(m，3H)；3.90(s，3H)；3.88(s，3H)。MS M/z 406(M+1)。
实施例13
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸环丙基酰胺
如上面在通用酰胺形成程序中所述，由2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(24mg，0.06mmol)和在甲醇中的环丙胺(4molar)制备2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸环丙基酰胺。产物由制备HPLC分离：10mg，40％。1H-NMR(DMSO-D6)8.8(s，1H)；8.54(t，1H)；7.80-7.87(m，2H)，7.41-7.55(m，3H)；7.38(s，1H)；3.90(s，3H)；3.86(s，3H)；3.25(q，2H)；1.08(t，3H)。MS M/z 421(M+1)。
实施例14
2-(5-氯苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-氯苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00832
类似于对于实施例1所述的方式，由5-氯苯并咪唑(Aldrich)和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反应开始，制备2-(5-氯苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-氯苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。MSM/z356(M+1)。
实施例15
2-(5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00841
类似于对于实施例1所述的方式，由5-甲氧基-苯并咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反应开始，制备2-(5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。1H-NMR(DMSO-D6)8.88(d，1H)；8.17(d，1/2H)；7.80(s，1/2H)；7.82-7.92(m，2H)；7.71(d，1H)；7.41-7.54(m，3H)；7.00-7.13(m，1H)；3.82(s，3H)。MS M/z 351(M+1)。
实施例16
2-(5-氯-6-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-氯-5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00851
类似于对于实施例1所述的方式，由5-氯-6-甲基苯并咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反应开始，制备2-(5-氯-6-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-氯-5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。MSM/z 370(M+1)。
实施例17
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-甲氧基苯基硼酸(22.8mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸(17.6mg，43％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm13.63(br.s.，1H)；8.83(s，1H)；7.83(s，1H)；7.49-7.54(m，2H)；7.40(s，1H)；7.41(t，1H)；7.06(ddd，1H)；3.86(s，3H)；3.85(s，3H)；3.82(s，3H)。MSm/z 412(M+1)。
实施例18
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00861
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3，4-二甲氧基苯基硼酸(27.3mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸(26.4mg，60％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.45(br.s.，1H)；8.83(s，1H)；7.86(s，1H)；7.66(d，1H)；7.60(dd，1H)；7.40(s，1H)；7.08(d，1H)；3.87(s，3H)；3.85(s，3H)；3.84(s，3H)；3.82(s，3H)。MS m/z 442(M+1)。
实施例19
4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00862
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-氯-4-氟苯基硼酸(26.2mg，0.15mmol)得到4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(8.2mg，19％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm13.79(br.s.，1H)；8.84(s，1H，)；8.22(dd，1H)；8.01(ddd，1H)；7.81(s，1H)；7.57(t，1H)；7.39(s，1H)；3.87(s，3H)；3.85(s，3H)。MS m/z 434(M+1)。
实施例20
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-氟苯基硼酸(21mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-羧酸(7.8mg，20％)，为白色固体。MS 400m/z(M+1)。
实施例21
4-(2-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和2-氯苯基硼酸(23.5mg，0.15mmol)得到4-(2-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(19.2mg，46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.63(br.s.，1H)；8.82(s，1H)；7.73(s，1H)；7.59-7.65(m，2H)；7.51(td，1H)；7.46(d，1H)；7.39(s，1H)；3.85(s，3H)；3.81(s，3H)。MS m/z 416(M+1)。
实施例22
4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00882
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3，4-亚甲二氧基苯硼酸(24.9mg，0.15mmol)得到4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(10.5mg，25％)，为白色固体。MSm/z 426(M+1)。
实施例23
4-(3，4-二氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00891
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3，4-二氯苯基硼酸(28.6mg，0.15mmol)得到4-(3，4-二氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(15.9mg，35％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm13.81(br.s.，1H)；8.85(s，1H)；8.25(d，1H)；7.97(dd，1H)；7.81(s，1H)；7.79(d，1H)；7.39(s，1H)；3.85(s，3H)；3.87(s，3H)。MS m/z 450(M+1)。
实施例24
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-异丙基-苯基)-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00901
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-异丙基苯基硼酸(24.6mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-异丙基-苯基)-噻唑-5-羧酸(18.6mg，44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm13.61(br.s.，1H)；8.83(s，1H)；7.88(s，1H)；7.83(t，1H)；7.74(dt，1H)；7.39(s，1H)；7.40(t，1H)；7.36(dt，1H)；3.86(s，3H)；3.85(s，3H)；2.93-3.03(m，1H)；1.26(d，6H)。MSm/z 424(M+1)。
实施例25
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-噻吩-3-基-噻唑-5-羧酸
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和噻吩-3-硼酸(19.2mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-噻吩-3-基-噻唑-5-羧酸(30.1mg，78％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.74(br.s.，1H)；8.84(s，1H)；8.55(dd，1H)；7.91(dd，1H)；7.86(s，1H)；7.66(dd，1H)；7.40(s，1H)；3.891(s，3H)；3.85(s，3H)＝。MS m/z 388(M+1)。
实施例26
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-对甲苯基-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00911
向4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)，4-甲基苯基硼酸(20.4mg，0.15mmol)在乙二醇二甲醚(1ml)中的溶液中，加入Na2CO3(2M，100μL，0.2mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(4mg，0.005mmol)。将混合物加热至100℃ 3hrs。蒸发溶剂，并且加入2ml水。然后将其用2 x 3ml EtOAc萃取。将合并的有机物真空浓缩。向此粗制物中，加入THF(0.5ml)，水(0.5ml)，甲醇(0.2ml)和NaOH(20mg，0.05mmol)。将混合物加热至60℃ 3hrs。蒸发溶剂，并且粗制物由制备-HPLC纯化，提供2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-对甲苯基-噻唑-5-羧酸(21.1mg，53％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.57(br.s.，1H)；8.82(s，1H)；7.83(m，3H)；7.39(s，1H)；7.31(d，2H)；3.86(s，3H)；3.85(s，3H)，2.39(s，3H)。MS m/z396(M+1)。
实施例27
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-邻甲苯基-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00921
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和2-甲基苯基硼酸(20.4mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-邻甲苯基-噻唑-5-羧酸(22.5mg，57％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.43(br.s.，1H)；8.82(s，1H)；7.68(s，1H)；7.41(d，1H)；7.40(s，1H)；7.31-7.39(m，2H)；7.27(td，1H)；3.85(s，3H)；3.81(s，3H)；2.29(s，3H)。MS m/z 396(M+1)。
实施例28
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(22.8mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸(20.3mg，49％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm13.53(br.s.，1H)；8.82(s，1H)；7.94(d，1H)；7.83(s，1H)；7.39(s，1H)；7.05(d，1H)；3.87(s，3H)；3.85(s，3H)；3.84(s，3H)。MSm/z 412(M+1)。
实施例29
4-(2，3-二氟-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00932
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和2，3-二氟苯基硼酸(23.7mg，0.15mmol)得到4-(2，3-二氟-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(16.239％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.81(br.s.，1H)；8.83(s，1H)；7.74(s，1H)；7.52-7.64(m，2H)；7.40(s，1H)；7.33-7.39(m，1H)；3.85(s，3H)；3.83(s，3H)。MS m/z 418(M+1)。
实施例30
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟基-苯基)-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00941
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚(33.0mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟基-苯基)-噻唑-5-羧酸(3.5mg，9％)，为白色固体。MS m/z398(M+1)。
实施例31
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-氯苯基硼酸(23.5mg，0.15mmol)得到4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(8.6mg，21％)，为白色固体。MS m/z 416(M+1)。
实施例32
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-萘-1-基-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00952
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和1-萘硼酸(25.8mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-萘-1-基-噻唑-5-羧酸(15.9mg，37％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.41(br.s.，1H)；8.85(s，1H)；8.01-8.09(m，2H)；7.92(dd，1H)；7.72(dd，1H)；7.69(s，1H)；7.50-7.65(m，3H)；7.40(s，1H)；3.84(s，3H)；3.68(s，3H)。MSm/z 432(M+1)。
实施例33
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-吡啶-3-基-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00961
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和吡啶-3-硼酸(18.4mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-吡啶-3-基-噻唑-5-羧酸(2.6mg，7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.68(br.s.，1H)；9.07(d，1H)；8.85(s，1H)；8.66(dd，1H)；8.31(dt，1H)；7.81(s，1H)；7.55(ddd，1H)；7.40(s，1H)；3.86(s，3H)；3.85(s，3H)。MS m/z383(M+1)。
实施例34
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-羟基-苯基)-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00971
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-羟基苯基硼酸(20.7mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-羟基-苯基)-噻唑-5-羧酸(2.4mg，6％)，为白色固体。MS m/z 398(M+1)。
实施例35
2-(5-氯-6-氟-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸和2-(6-氯-5-氟-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D00972
类似于对于实施例1所述的方式，由5-氯-6-氟苯并咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反应开始，制备2-(5-氯-6-氟-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸和2-(6-氯-5-氟-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸。MS M/z374(M+1)。
实施例36
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸酰胺
Figure A200780006805D00981
将氢化钠(60％，638mg，15.93mmol)在无水二甲基甲酰胺(30ml)中的悬浮液冷却到0℃(冰浴)。将5，6-二甲氧基苯并咪唑(1.42g，7.96mmol)以一份加入，并且将混合物于0℃搅拌15min。于0℃，滴加2，4-二氯-噻唑-5-羧酸甲酯(1.69g，7.96mmol)在无水二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液，并且继续搅拌15min。将反应于0℃、用1N盐酸水溶液(30ml)猝灭。通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤，并且在真空炉中干燥，得到需要的产物，为米色固体(2.64g，94％收率)。LC-MS m/e 340.0(M+H+)
Figure A200780006805D00982
于120℃，在微波合成器中，将4-氯-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(1.00g，2.83mmol)在DME(15ml)/2M Na2CO3(4.94ml，9.9mmol)中的溶液用3-氯苯基硼酸(660mg，4.24mmol)和Pd[PPh3]4(320mg，0.285mmol)处理20min。于rt，将反应用水猝灭，并且将沉淀物通过抽滤收集，用水洗涤，并且在真空炉中干燥。将粗制物吸收在二氧化硅上，并且由用30-100％乙酸乙酯/己烷梯度的硅胶柱纯化30min，提供产物，为米色固体(850mg，70％收率)。LC-MS m/e 430.0(M+H+)
Figure A200780006805D00991
于rt，将4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(850mg，1.98mmol)在THF/水(50ml/25ml)中的悬浮液用LiOH.H2O(830mg，19.8mmol)处理2.25hr。将反应混合物用1N盐酸水溶液猝灭，并且在冰浴中冷却。通过抽滤收集沉淀物，用水和乙醚洗涤，然后在真空下，于rt干燥，提供需要的产物，为米色固体(718mg，87％收率)。LC-MS m/e 416.0(M+H+)。
于rt，将HBTU(228mg，0.60mol)以2份在90min内加入到4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(30mg，0.07mmol)，碳酸氢铵(30mg，0.35mmol)和三乙胺(0.10ml，0.70mmol)在NMP(1ml)中的溶液中。于rt，将反应用水猝灭，并且通过抽滤收集沉淀物。将粗制产物吸收在二氧化硅上，并且由用100％乙酸乙酯的硅胶柱纯化，提供产物，为白色固体(25mg，84％收率)。LC-MSm/e 415.0(M+H+)
实施例37：
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸苯基酰胺：
Figure A200780006805D01001
向2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸(30mg，0.075mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，加入二乙基异丙胺(15.6μL，0.09mmol)和HATU(28.5mg，0.075mmol)。将混合物在环境温度搅拌5min。加入苯胺(6.8μL，0.075mmol)。将混合物搅拌1hr。加入乙酸乙酯(5ml)。将混合物用水(2 x 3ml)，盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且真空浓缩。将粗制物用快速色谱(0至2％甲醇二氯甲烷)纯化，提供2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸苯基酰胺(30mg，86.4％)，为黄色固体。MSm/z 457(M+1)。
实施例38
2-(5，6-二羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯
Figure A200780006805D01011
于RT，将三氟化硼二甲硫醚(4.1ml，39mmol)以多份在5hrs.内加入到2-(5，6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(2.04g，4.99mmol)在二氯甲烷的悬浮液中。将混合物搅拌另外40mins。加入冰水。除去二氯甲烷，将剩余物过滤，将固体用水和少量甲醇洗涤，然后在空气中干燥，得到产物(1.72g，收率90％)。1H-NMR(DMSO-D6)8.72(s，1H)；8.78-8.88(m，2H)；7.64(s，1H)；7.42-7.51(m，3H)；7.08(s，1H)；4.22(q，2H)，1.22(t，3H)。MS M/z 382(M+1)
实施例39
2-(5，6-二羟基苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D01012
类似于对于实施例1所述的方式，通过在碱性含水条件下用LiOH在室温的水解，由5，6-羟基苯并咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反应开始，制备2-(5，6-二羟基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。1H-NMR(DMSO-D6)9.47(s，1H)；9.07(s，1H)；8.67(s，1H)；7.84-7.80(m，2H)；7，63(s，1H)；7.50-7.41(m，3H)；7.06(s，1H)。MS M/z 354(M+1)。
实施例40
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-乙烯基-苯基)-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D01021
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-乙烯基苯基硼酸(22mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-乙烯基-苯基)-噻唑-5-羧酸(26mg，64％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.84(s，1H)；8.04(t，1H)；7.85(s，1H)；7.83(dt，1H)；7.59(dt，1H)；7.48(t，1H)；7.40(s，1H)；6.83(dd，1H)；5.92(dd，1H)；5.33(dd，1H)；3.86(s，3H)；3.85(s，3H)。MS 408m/z(M+1)。
实施例41
4-(3，5-二氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D01022
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3，5-二氯苯基硼酸(27mg，0.15mmol)得到4-(3，5-二氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(23mg，51％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.84(s，1H)；8.15(s，2H)；7.83(s，1H)；7.73(s，1H)；7.39(s，1H)；3.89(s，3H)；3.85(s，3H)。MS 450m/z(M+1)。
实施例42
4-(3-溴-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D01031
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-溴苯基硼酸(30mg，0.15mmol)得到4-(3-溴-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(4.0mg，9％)，为白色固体。MS 460m/z(M+1)。
实施例43
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-三氟甲基苯基硼酸(28.5mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸(26.1mg，58％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.90(br.s.1H)；8.82(s，1H)；8.37-8.47(m，2H)；7.87(s，1H)；7.82(d，1H)；7.72(t，1H)；7.39(s，1H)；3.87(s，3H)；3.85(s，3H)。MS 450m/z(M+1)。
实施例45
4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-氯-4-三氟甲基苯基硼酸(33.7mg，0.15mmol)得到4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(7.7mg，16％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.91(br.s.，1H)；8.85(s，1H)；8.48(d，1H)；8.31(dd，1H)；7.89(d，1H)；7.84(s，1H)；7.39(s，1H)；3.86(s，3H)，3.85(s，3H)。MS 484m/z(M+1)。
实施例46
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D01051
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和N-甲基吲哚-5-硼酸(26.2mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-噻唑-5-羧酸(5.1mg，12％)，为白色固体。MS 435m/z(M+1)。
实施例47
4-(3，4-二氟-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D01061
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3，4-二氟苯基硼酸(23.7mg，0.15mmol)得到4-(3，4-二氟-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(8.7mg，21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm8.81(s，1H)；8.22-8.32(m，1H)；7.88-8.00(m，1H)；7.80(s，1H)；7.55(dt，1H)；7.39(s，1H)；3.88(s，3H)，3.85(s，3H)。MS 418 m/z(M+1)。
实施例48
2-[5，6-双-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D01062
将2-(5，6-二羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(118.8mg，0.31mmol，用于实施例39的中间体)，溴乙基甲基醚(0.1ml)和碳酸钾(200mg)在N-甲基吡咯烷酮(2ml)中的混合物于RT搅拌过夜，并且于80℃搅拌4hr。加入水，和将混合物用乙酸乙酯萃取。在除去溶剂后，将剩余物用甲醇(3ml)稀释，并且加入氢氧化钠溶液(1N，1.5ml)。将混合物于RT搅拌105min。除去甲醇，将水层中和至pH3。将沉淀物收集并且由制备HPLC纯化，得到需要的产物(24.6mg，收率17％)。1H-NMR(DMSO-D6)8.71(s，1H)；8.20-8.27(m，2H)；7.83(s，1H)；7.24-7.41(m，3H)；4.17-4.22(m，4H)；3.66-3.75(m，4H)；3.33(s，6H)。MS M/z 470(M+1)。
实施例49
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-羟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-羟甲基苯基硼酸(22.9mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-羟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸(0.8mg，2.0％)，为白色固体。MS 412m/z(M+1)。
实施例50
4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D01072
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和1，4-苯并二噁烷-6-硼酸(27mg，0.15mmol)得到4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(9.5mg，22％)，为白色固体。MS 440m/z(M+1)。
实施例51
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(4-乙烯基-苯基)-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D01081
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和4-乙烯基硼酸(22.2mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(4-乙烯基-苯基)-噻唑-5-羧酸(15.2mg，37％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.69(br.s.，1H)；8.82(s，1H)；7.95(d，2H)；7.84(s，1H)；7.60(d，2H)；7.39(s，1H)；6.82(dd，1H)；5.97(dd，1H)；5.37(dd，1H)；3.86(s，3H)；3.86(s，3H)。MS 408m/z(M+1)。
实施例52
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-二甲基氨基甲酰基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-二甲基氨基甲酰基苯基硼酸(29mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-二甲基氨基甲酰基-苯基)-噻唑-5-羧酸(1.8mg，4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.81(s，1H)；7.84(s，1H)；7.73-7.79(m，2H)；7.44-7.59(m，3H)；7.40(s，1H)；3.91(s，3H，NCH3)，3.86(s，3H)；3.01(s，3H)；2.74(s，3H)。MS 453m/z(M+1)。
实施例53
噻吩-2-羧酸{N′-[4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羰基]-肼}
Figure A200780006805D01092
向4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg，0.1mmol)和噻吩-2-羧酸肼(14.2mg，0.1mmol，Aldrich)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，加入HATU(38mg，0.1mmol)和二异丙基乙胺(26μl，0.15mmol)。将混合物于环境温度搅拌过夜。真空中减少溶剂，并且加入水(3ml)。在声波处理后，将粗制物过滤，并且直接送去用制备-HPLC进行纯化，提供噻吩-2-羧酸{N′-[4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羰基]-肼}(37.9mg，70.2％)，为白色固体。MS m/z 540(M+1)。
实施例54
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{嘧啶-4-基}酰胺
以如对于实施例53所述的类似方式，4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg，0.1mmol)和4-氨基嘧啶(9.5mg，0.1mmol，Aldrich)得到4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{嘧啶-4-基}酰胺(34.3mg，69.7％)，为白色固体。MS m/z 493(M+1)。
实施例55
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
以如对于实施例53所述的类似方式，4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg，0.1mmol)和3-茴香胺(12.3mg，0.1mmol，Aldrich)得到4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺(45.1mg，86.6％)，为白色固体。MS m/z 521(M+1)。
实施例56
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{噻唑-2-基}酰胺
Figure A200780006805D01112
以如对于实施例53所述的类似方式，4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg，0.1mmol)和2-氨基噻唑(10.0mg，0.1mmol，Aldrich)得到4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{噻唑-2-基}酰胺(39.6mg，79.5％)，为白色固体。MS m/z 498(M+1)。
实施例57
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{[1，2，4]三唑-4-基}酰胺
Figure A200780006805D01121
以如对于实施例53所述的类似方式，4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg，0.1mmol)和4-氨基-1，2，4-三唑(8.4mg，0.1mmol，Aldrich)得到4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{[1，2，4]三唑-4-基}酰胺(2.4mg，5.0％)，为白色固体。MS m/z 482(M+1)。
实施例58
3-甲基-苯甲酸{N′-[4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羰基]-肼}
Figure A200780006805D01131
以如对于实施例53所述的类似方式，4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg，0.1mmol)和间甲苯甲酸肼(15.0mg，0.1mmol，Lancaster)得到3-甲基-苯甲酸{N′-[4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羰基]-肼}(2.1mg，3.8％)，为白色固体。MS m/z 548(M+1)。
实施例59
5-甲氧基-6-甲基-1H-苯并咪唑
Figure A200780006805D01132
由5-甲氧基-4-甲基-2-硝基苯酚，根据上面用于苯并咪唑的通用程序，制备5-甲氧基-6-甲基-1H-苯并咪唑。MS M/z 163(M+1)。
2-(5-甲氧基-6-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-甲氧基-5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D01141
类似于对于实施例1所述的方式，由5-甲氧基-6-甲基-1H-苯并咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反应开始，制备2-(5-甲氧基-6-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-甲氧基-5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。MS M/z 366(M+1)。
实施例60
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基)-酰胺
Figure A200780006805D01142
以如对于实施例53所述的类似方式，4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg，0.1mmol)和胞嘧啶(11.1mg，0.1mmol，Aldrich)得到4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基)-酰胺(5.6mg，11.0％)，为白色固体。MS m/z 509(M+1)。
实施例61
2-(7-羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D01151
通过在用水和乙腈洗脱的HPLC上分离实施例7的混合产物，制备2-(7-羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸。MS M/z 338(M+1)。
实施例62
2-(5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D01152
通过用下列条件，在超临界流体色谱上分离实施例15的混合产物，制备2-(5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸：100巴，30℃，2.0mL/min洗脱的12mm AD柱，采用在超临界流体CO2中的40％ MeOH。MS M/z 352(M+1)。
实施例63
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯和2-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸
使用对于实施例48所述的程序，由2-(5-羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯和2-(6-羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯，制备2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯和2-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸(13.6mg)。MS M/z 396(M+1)。
实施例64
4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
Figure A200780006805D01162
以如对于实施例26所述的类似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(120mg，0.3mmol)和2-氯吡啶-2-硼酸(71mg，0.45mmol)得到4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(58mg，46.4％)，为白色固体。MS 417m/z(M+1)。
实施例65
2-(5-羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯和2-(6-羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯
Figure A200780006805D01171
以用于实施例38的相同程序，由2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯和2-(6-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(2.53g，6.67mmol)和三氟硼酸二甲硫醚(1.5ml，14mmol)，制备2-(5-羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯和2-(6-羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(1.91g，5.2mmol 70％纯)。

Claims (27)

1.式(1)化合物
Figure A200780006805C00021
其中：
n是0至2的整数；
每个Q2独立地选自：羟基，低级烷氧基，低级烷基，羧基，卤素，-O(CH2)mO(CH2)mCH3，-O(CH2)mOH，-O(CH2)mNR8R9，其中R8和R9各自独立地选自：氢和低级烷基，和-O(CH2)m-杂环基，并且其中每个m独立地为2至4的整数；
或者n为2，并且Q2基团在苯并咪唑环上的5和6或6和7位且与它们连接的碳原子一起形成4至6元杂环，所述的杂环含有至少一个独立地选自氧、氮和硫中的原子；
R1是选自下列中的成员：-CH2C(O)R4，-CH(OH)CF3，-C(O)R5和杂环基，其中R4选自：羟基和-NH2，并且R5选自：羟基和-NR6R7，其中R6和R7独立地选自：氢，羟基，氰基，低级烷基，低级环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基，和-NH-C(O)-任选取代的芳基；并且
R2是任选被一个或多个取代基取代的芳基，所述的取代基独立地选自：卤素，低级烷氧基，低级烷基，羟基，低级链烯基，卤代-低级烷基，羟基-低级烷基，和-C(O)NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自：氢和低级烷基，其中所述任选取代基中的两个可以与它们连接的原子一起形成4至6元杂环，所述的杂环含有至少一个独立地选自氧、氮和硫中的原子；及其药用盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中R2是任选取代的芳基。
3.权利要求2所述的化合物，其中R1是-C(O)R5。
4.权利要求3所述的化合物，其中R5是-OH。
5.权利要求1所述的化合物，其中R2是任选取代的杂芳基。
6.权利要求5所述的化合物，其中R1是C(O)R5，并且R5是-OH。
7.权利要求4所述的化合物，其中R2是任选取代的苯基。
8.权利要求7所述的化合物，其中R2是被选自羟基和卤素中的至少一个成员取代的苯基。
9.权利要求8所述的化合物，其中R2是被卤素取代的苯基。
10.权利要求9所述的化合物，其中R2是在3位被卤素取代的苯基。
11.权利要求3所述的化合物，其中R5是-NR6R7。
12.权利要求11所述的化合物，其中R6和R7独立地选自：氢，低级烷基，和任选取代的芳基。
13.权利要求1所述的化合物，其中n是1或2，并且Q2独立地选自：卤素，低级烷氧基，低级烷氧基-低级亚烷基氧基，和低级烷基。
14.权利要求2所述的化合物，其中R1是杂环基。
15.权利要求14所述的化合物，其中所述杂环基包含氮原子。
16.权利要求1所述的化合物，其中R1是-C(O)OH；n是2；和Q2是甲氧基。
17.权利要求4的化合物，其选自：
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-苯并咪唑-1-基-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5-甲基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(4-羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
1-(5-羧基-4-苯基-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸；
2-(8H-5，7-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[b]萘-3-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5-氯-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸与2-(6-氯-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸与2-(6-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5-氯-6-甲基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸与2-(6-氯-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
4-(2-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
4-(3，4-二氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-异丙基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-对甲苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-邻甲苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
4-(2，3-二氟-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-萘-1-基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-羟基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5-氯-6-氟-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸与2-(6-氯-5-氟-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-乙烯基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
4-(3，5-二氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
4-(3-溴-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
4-(3，4-二氟-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
2-[5，6-双-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-羟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(4-乙烯基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-二甲基氨基甲酰基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5-甲氧基-6-甲基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸与2-(6-甲氧基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(7-羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-吡啶-3-基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-噻吩-3-基-噻唑-5-羧酸；
4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸与2-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸；和
2-(5-羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸与2-(6-羟基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸。
18.权利要求11的化合物，其选自：
2-苯并咪唑-1-基-4-苯基-噻唑-5-羧酸酰胺；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸酰胺；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸二甲基酰胺；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙基酰胺；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸环丙基酰胺；
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸酰胺；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸苯基酰胺；
噻吩-2-羧酸{N′-[4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羰基]-肼}；
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(嘧啶-4-基)酰胺；
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺；
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(噻唑-2-基)酰胺；
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{[1，2，4]三唑-4-基}酰胺；
3-甲基-苯甲酸{N′-[4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羰基]-肼}；和
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基)-酰胺。
19.权利要求12的化合物，其是5，6-二甲氧基-1-[4-苯基-5-(1H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-1H-苯并咪唑。
20.一种组合物，其包含权利要求1的化合物和一种或多种选自药用载体和辅剂的成员。
21.一种用于治疗患有响应PLK1活性调节的疾病或症状的患者的方法，该方法包括对所述患者给药一定量的权利要求1的化合物，所述的量对于调节所述患者中的PLK1活性的活性是有效的，其中所述的调节改善所述的疾病或症状。
22.一种用于治疗患有响应PLK1活性调节的疾病或症状的患者的方法，该方法包括对所述患者给药一定量的权利要求15的化合物，所述的量对于调节所述患者中的PLK1活性的活性是有效的，其中所述的调节改善所述的疾病或症状。
23.一种制备根据权利要求1的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将式(2)化合物
Figure A200780006805C00071
与式(3)化合物反应
Figure A200780006805C00072
其中：
X是离去基团，并且其余取代基具有权利要求1中给出的含义。
24.权利要求23所述的方法，其中X是选自下列中的成员：-Cl，-Br，-I，和-O-三氟甲磺酸酯。
25.根据权利要求1的化合物，其用作药剂，特别是用作用于治疗癌症，优选实体瘤的药剂。
26.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗癌症，特别是实体瘤的药剂中的应用。
27.基本上如上所述的新化合物、方法、应用和中间体。
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