JP2002537298A - ピリジン化合物およびその医薬用途 - Google Patents

ピリジン化合物およびその医薬用途

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昌紀 冨島
一彦 嶽
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藤沢薬品工業株式会社
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Abstract

(57)【要約】 以下の式 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は新規なピリジン化合物に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的
活性を有する新規なピリジン化合物およびその製薬的に許容され得る塩、これら
を調製するための方法、これらを含有する医薬組成物、およびこれらの使用に関
する。
【０００２】 従って、本発明の１つの目的は、一酸化窒素（ＮＯ）産生に強い阻害活性を有
する新規で有用なピリジン化合物およびその製薬的に許容され得る塩を提供する
ことである。
【０００３】 本発明の別の目的は、当該ピリジン化合物およびその塩を調製する方法を提供
することである。
【０００４】 本発明のさらなる目的は、上記ピリジン化合物またはその製薬的に許容され得
る塩を含有する医薬組成物を提供することである。
【０００５】 本発明のなおさらなる目的は、ヒトまたは動物における一酸化窒素合成酵素（
ＮＯＳ）媒介疾患（例えば、成人呼吸窮迫症候群、心筋炎、滑膜炎、敗血症性シ
ョック、インスリン依存性糖尿病、潰瘍性大腸炎、脳梗塞、慢性関節リウマチ、
変形性関節症、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、臓器移植による拒絶反応、
喘息、痛み、潰瘍など）の予防的および治療的処置用の医薬としての上記ピリジ
ン化合物またはその製薬的に許容され得る塩の使用を提供することである。
【０００６】 （発明の開示） 本発明の目的ピリジン化合物は、新規であり、以下の一般式（Ｉ）によって表
すことができる
【０００７】
【化１１】
【０００８】 〔ここで Ｒ1およびＲ2は同一であるかまたは異なり、それぞれが、水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、シアノ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級ハロア
ルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノもし
くはジ（低級）アルキルアミノ、保護されたヒドロキシ、または保護されたヒド
ロキシで置換された低級アルキルであり； Ｘは、単結合であるかまたは
【０００９】
【化１２】
【００１０】 （ここでＲ4は水素もしくはアシルである）からなる群から選択される式の基で
あり； 環Ａは複素環またはアリーレンであって、当該複素環およびアリーレンは、低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、および適当な置換基（単数または複数）
で置換されていてもよいグアニジノからなる群から選択される適当な置換基（単
数または複数）で置換されていてもよく；そして Ｒ3は
【００１１】
【化１３】
【００１２】 （ここでＲ5は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオ、適当な置換基（単数
もしくは複数）で置換されていてもよいアミノまたは芳香族複素環式基である）
からなる群から選択される式の基であるか、あるいはＲ3が
【００１３】
【化１４】
【００１４】 である場合、
【００１５】
【化１５】
【００１６】 は
【００１７】
【化１６】
【００１８】 からなる群から選択される二環式基を形成し得、ここで当該二環式基は、低級ア
ルキルおよびアリールからなる群から選択される適当な置換基（単数または複数
）で置換されていてもよく、 Ｒ6およびＲ7は同一であるかまたは異なり、それぞれが、水素、低級アルキル、
シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アシル、または適当な置換基（単数もしくは複数
）で置換されていてもよいアミジノであり、そして Ｒ8はチアゾリニルまたはピリジルである〕。
【００１９】 目的化合物（Ｉ）の適当な製薬的に許容され得る塩は通常の非毒性の塩であり
、例えば、塩基との塩または酸付加塩（例えば、無機塩基との塩（例えば、アル
カリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（
例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩）；有機塩基と
の塩（例えば、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコ
リン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など））；無機酸付加塩（例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機カルボン酸もしくは
スルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩など）；ならびに塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩（例えば、アルギニン
塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など））が挙げられる。
【００２０】 本明細書の上記および引き続く説明において、本発明がその範囲内に含むこと
を意図する様々な定義の適当な例および説明を、以下に詳細に説明する。
【００２１】 「低級」との用語は、他に示していなければ、１〜６個の、好ましくは１〜４
個の炭素原子を有する基を表すために使用される。
【００２２】 適当な「低級アルキル」および「ヒドロキシ（低級）アルキル」、「モノもし
くはジ（低級）アルキルアミノ」および「低級アルキルチオ」との用語における
「低級アルキル部分」には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のもの
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチ
ル、およびヘキシル）が挙げられるが、そのうちで、より好ましいものはＣ1〜
Ｃ4アルキルである。
【００２３】 適当な「低級アルコキシ」および「低級アルコキシカルボニル」との用語にお
ける「低級アルコキシ部分」には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝
のもの（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、
ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシ）が挙げられるが、そのうち
で、より好ましいものは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシである。
【００２４】 適当な「低級アルコキシカルボニル」には、例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル(isobutoxycarboyl)、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、およびヘキシルオキシカルボニル(h
exyloxycarboyl)が挙げられる。
【００２５】 適当な「低級ハロアルキル」には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分
枝のもの（例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチルおよびトリブロモメ
チル）が挙げられるが、そのうちで、より好ましいものはトリフルオロメチルで
ある。
【００２６】 適当な「ヒドロキシ（低級）アルキル」には、例えば、ヒドロキシメチル、２
−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒ
ドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、１
−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキ
シペンチルおよび６−ヒドロキシヘキシルが挙げられる。
【００２７】 適当な「モノもしくはジ（低級）アルキルアミノ」には、例えば、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，
Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、およびＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノが
挙げられる。
【００２８】 適当な「アシル」には、例えば、カルバモイル、脂肪族アシル基、および芳香
環を含むアシル基（これは、芳香族アシルと呼ばれる）または複素環式環を含む
アシル基（これは、複素環式アシルと呼ばれる）が挙げられる。
【００２９】 上記アシルの適当な例は以下の通り例示される： カルバモイル； 脂肪族アシル（例えば、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級ア
ルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メ
チルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイ
ル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルなど）、低級アルコキシカルボ
ニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルなど）、低級アルキルスルホ
ニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、低級アルコキシス
ルホニル（例えば、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど）、シクロ（
低級）アルキルカルボニル（例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシ
ルカルボニルなど）など）； 芳香族アシル（例えば、アロイル（例えば、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイ
ルなど）、アリール（低級）アルカノイル［例えば、フェニル（低級）アルカノ
イル（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル
など）、ナフチル（低級）アルカノイル（例えば、ナフチルアセチル、ナフチル
プロパノイル、ナフチルブタノイルなど）など］、アリール（低級）アルコキシ
カルボニル［例えば、フェニル（低級）アルコキシカルボニル（例えば、ベンジ
ルオキシカルボニルなど）など］、アリールオキシカルボニル（例えば、フェノ
キシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）、アリールオキシ（低級）ア
ルカノイル（例えば、フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど）、ア
リールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニルなど）
など）； 複素環式アシル（例えば、インドリルカルボニル（例えば、インドリル−２−イ
ルカルボニルなど）、ベンゾフラニルカルボニル（例えば、ベンゾフラン−２−
イルカルボニル）、キノキサリニルカルボニル、キノリルカルボニル、ピロリル
カルボニル、ベンゾイミダゾリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、ベン
ゾチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、モル
ホリニルカルボニル（例えば、モルホリノカルボニル）など）。「アシル」のよ
り好ましい例には、１〜６個の炭素原子を有する低級アルカノイル（例えば、ホ
ルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペン
タノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなど）、および低級ア
ルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルなど）が挙げ
られる。
【００３０】 「ヒドロキシ保護基」の適当な例には、上記アシル（例えば、アセチル、トリ
クロロアセチルなど）、１個以上の適当な置換基を有してもよいモノ（またはジ
またはトリ）フェニル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、４−メトキシベン
ジル、トリチルなど）、三置換シリル［例えば、トリ（低級）アルキルシリル（
例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなど）など］、テ
トラヒドロピラニルなどが挙げられる。
【００３１】 「保護されたヒドロキシ」の適当な例には、トリ（低級）アルキルシリルオキ
シ（例えば、トリメチルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
など）、アシルオキシ（例えば、アセトキシなど）、モノ（またはジまたはトリ
）フェニル（低級）アルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシなど）およびテト
ラヒドロピラニルオキシが挙げられる。
【００３２】 「保護されたヒドロキシで置換された低級アルキル」の適当な例には、トリ（
低級）アルキルシリルオキシ（低級）アルキル（例えば、トリメチルシリルオキ
シメチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、２−（トリメチルシ
リルオキシ）エチル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルな
ど）、アシルオキシ（低級）アルキル（例えば、アセトキシメチルなど）、モノ
（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルオキシ（低級）アルキル（例
えば、ベンジルオキシメチルなど）、およびテトラヒドロピラニルオキシ（低級
）アルキル（例えば、テトラヒドロピラニルオキシメチルなど）が挙げられる。
【００３３】 環Ａに適当な「複素環」には、窒素原子を含む複素環ならびに窒素原子とイオ
ウ原子とを含む複素環が挙げられる。適当な「窒素原子を含む複素環」には、１
〜４個の窒素原子を含む飽和または不飽和の５または６員複素単環（例えば、ピ
ロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピ
リジン、ジヒドロピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアゾール
、テトラゾール、トリアジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピ
ペリジンおよびピペラジン）が挙げられるが、そのうち、より好ましいものは、
ピリミジン、イミダゾールおよびピロリジンである。適当な「窒素原子とイオウ
原子とを含む複素環」には、１〜３個の窒素原子と１もしくは２個のイオウ原子
とを含む飽和または不飽和の５〜６員複素単環（例えば、チアゾール、イソチア
ゾール、チアジアゾール、チアジン、ジヒドロチアジンおよびチアゾリジン）が
挙げられるが、そのうち、より好ましいものは、チアゾールである。
【００３４】 環Ａに適当な「アリーレン」には、フェニレン（例えば、１，２−フェニレン
、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン）、およびナフチレン（例えば、１
，２−ナフチレン、１，３−ナフチレン、１，４−ナフチレン、１，５−ナフチ
レン、１，６−ナフチレン、１，７−ナフチレン、１，８−ナフチレン、２，３
−ナフチレン、２，６−ナフチレン、２，７−ナフチレン）が挙げられるが、そ
のうち、より好ましいものは、フェニレンである。
【００３５】 環Ａの適当な例には、以下の式で表されるものが挙げられる：
【００３６】
【化１７】
【００３７】 適当な「ハロゲン」には、例えば、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素が挙げら
れる。
【００３８】 「適当な置換基で置換されていてもよいグアニジノ」には、式
【００３９】
【化１８】
【００４０】 〔ここで、Ｒ9およびＲ10は同一であるかまたは異なり、それぞれが、水素、低
級アルキル、シアノ、またはアミノ保護基である〕の基が挙げられる。当該アミ
ノ保護基の適当な例には、低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチ
ルオキシカルボニルなど）が挙げられる。
【００４１】 適当な「低級アルキルチオ」には、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ
、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチ
ルチオ、およびヘキシルチオが挙げられるが、そのうち、より好ましいものは、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオである。
【００４２】 「適当な置換基で置換されていてもよいアミノ」との用語における適当な置換
基には、低級アルキル、アシル（例えば、低級アルコキシカルボニル）およびシ
アノが挙げられる。
【００４３】 「適当な置換基で置換されていてもよいアミノ」の適当な例には、アミノ、モ
ノもしくはジ（低級）アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ
−プロピルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノなど）、アシルアミノ［例え
ば、低級アルコキシカルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エ
トキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ペ
ンチルオキシカルボニルアミノなど）］、およびシアノアミノが挙げられる。
【００４４】 適当な「芳香族複素環式基」には、イオウ原子、酸素原子および窒素原子から
選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員芳香族複素単環式基
（例えば、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニル）が挙げられ
る。好ましいものは、イオウ原子または酸素原子を含む５員芳香族複素単環式基
（例えば、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）およびフリル（例
えば、２−フリル、３−フリル））が挙げられるが、そのうち、より好ましいも
のは、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）である。
【００４５】 適当な「アリール」には、例えば、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、
そのうち、より好ましいものは、フェニルである。
【００４６】 「適当な置換基で置換されていてもよいアミジノ」には、式
【００４７】
【化１９】
【００４８】 （ここで、Ｒ11およびＲ12は同一であるかまたは異なり、それぞれが、水素、低
級アルキル、シアノ、またはアミノ保護基である）の基が挙げられる。当該アミ
ノ保護基の適当な例には、低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチ
ルオキシカルボニルなど）が挙げられる。
【００４９】 適当な「チアゾリニル」には、例えば、２−チアゾリニルが挙げられる。
【００５０】 適当な「ピリジル」には、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−
ピリジルが挙げられる。
【００５１】 適当な「アミノ保護基」には、例えば、アシル［例えば、低級アルコキシカル
ボニル、アリール（低級）アルコキシカルボニルなど］、および通常の保護基［
例えばモノ（またはジまたはトリ）アリール（低級）アルキル（例えば、モノ（
またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、ベンズヒ
ドリル、トリチルなど））］が挙げられるが、そのうち、より好ましいものは、
低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルなど）
である。
【００５２】 本発明により、目的化合物（Ｉ）を以下の製法によって調製できる。
【００５３】
【化２０】
【００５４】 ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｘおよび環Ａは、それぞれ上述
で定義した通りであり、 Ｒ13はアシルであり、 Ｒ14は水素または低級アルキルであり、 Ｚ1、Ｚ2およびＺ3はそれぞれハロゲンであり、 Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ24はそれぞれ、低級アル
キルであり、 Ｒ4ａはアシルであり、 Ｒ15およびＲ26はそれぞれアミノ保護基であり、 Ｒ23は低級アルキルまたは芳香族複素環式基であり、 Ｒ25は水素または低級アルキルであり、 Ｒ27は低級アルキルまたはアリールであり、そして Ｘ1はイオウ原子または酸素原子である。
【００５５】 出発化合物またはその塩は、以下に述べる調製例に記載される手順によって、
またはそれらの構造的に類似した化合物を調製するための当該分野で公知の方法
によって、調製できる。
【００５６】 本発明の目的化合物（Ｉ）を調製するための製法を、以下に詳細に説明する。
【００５７】 製法（１） 化合物（Ｉ−１）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（Ｉ
ＩＩ）とを、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージドおよび有機塩基（例
えば、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン））
の存在下で反応させることによって調製できる。
【００５８】 この反応は、通常、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、エチ
レンジクロリド、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、または反応に悪影響を与えない任意の他の有機溶媒等の通常
の溶媒、あるいはその混合物中で行われる。
【００５９】 反応温度は重要ではなく、反応は、通常、冷却下〜加熱下で行われる。
【００６０】 製法（２） 化合物（Ｉ−３）またはその塩は、化合物（Ｉ−２）またはその塩を脱アシル
することによって調製できる。
【００６１】 この脱アシルの適当な方法には、例えば、加水分解、還元等の従来の方法が挙
げられる。加水分解は、好ましくは、塩基または酸の存在下で、行われる。
【００６２】 適当な塩基には、無機塩基および有機塩基（例えば、アルカリ金属［例えば、
ナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［例えば、マグネシウム、カル
シウムなど］、それらの水酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩、トリアルキル
アミン［例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１，
５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−オン等）が挙げられる。
【００６３】 適当な酸には、有機酸［例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸
、トリフルオロ酢酸など］、および無機酸［例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
塩化水素、臭化水素など］が挙げられる。
【００６４】 この反応は、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレ
ン、エチレンジクロリド、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、または反応に悪影響を与えない任意の他の有機溶媒
等の通常の溶媒、あるいはこれらの混合物中で行われ得る。
【００６５】 反応温度は重要ではなく、反応は、通常、冷却下〜加温下で行われる。
【００６６】 製法（３） 化合物（Ｉ−４）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはその塩と化合物（Ｖ
）とを反応させることによって調製できる。
【００６７】 この反応は、通常、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、ジオキサン、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコールなど）、または反応に悪影響を与えない任意の他の有機溶媒
等の通常の溶媒、あるいはこれらの混合物中で行われる。
【００６８】 反応温度は重要ではなく、反応は、通常、冷却下〜加熱下で行われる。
【００６９】 製法（４） 化合物（Ｉ−５）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはその塩と化合物（Ｖ
Ｉ）とを反応させることによって調製できる。
【００７０】 この反応は、前述した製法（３）の反応と同様の方法で行うことができ、従っ
て、使用すべき試薬および反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、製法（ ３） のものを参照できる。
【００７１】 製法（５） 化合物（Ｉ−６）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ）またはその塩と化合物（
Ｖ）とを反応させることによって調製できる。
【００７２】 この反応は、通常、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、ジオキサン、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコールなど）、または反応に悪影響を与えない任意の他の有機溶媒
等の通常の溶媒、あるいはこれらの混合物中で行われる。
【００７３】 反応温度は重要ではなく、反応は、通常、冷却下〜加熱下で行われる。
【００７４】 製法（６） 化合物（Ｉ−７）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ）またはその塩と化合物（
ＶＩ）とを反応させることによって調製できる。
【００７５】 この反応は、前述の製法（５）の反応と同様の方法で行うことができ、従って
、使用すべき試薬および反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、製法（５ ） のものを参照できる。
【００７６】 製法（７） 化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩と化合物（Ｉ
Ｘ）とを反応させることによって調製できる。
【００７７】 この反応は、調製例１５におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の方
法で、行うことができる。
【００７８】 製法（８） 化合物（Ｉ−８）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはその塩と化合物（ＸＩ
）とを反応させることによって調製できる。
【００７９】 この反応は、実施例２３におけるものと同一の方法で、またはそれと類似の方
法で、行うことができる。
【００８０】 製法（９） 化合物（Ｉ−１０）またはその塩は、化合物（１−９）またはその塩を還元す
ることによって調製できる。
【００８１】 この反応は、実施例２４におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の方
法で、行うことができる。
【００８２】 製法（１０） 化合物（Ｉ−１１）またはその塩は、化合物（１−１０）またはその塩とトリ
エチルシラン（ＸＩＩ）とを反応させることによって調製できる。
【００８３】 この反応は、実施例２５のものと同一の方法で、またはそれに類似の方法で、
行うことができる。
【００８４】 製法（１１） 化合物（Ｉ−１２）またはその塩は、化合物（１−１０）またはその塩とアセ
トニトリルおよび硫酸とを反応させることによって調製できる。
【００８５】 この反応は、実施例２６におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の方
法で、行うことができる。
【００８６】 製法（１２） 化合物（Ｉ−１３）またはその塩は、化合物（Ｉ−１２）またはその塩を脱ア
セチル化することによって調製できる。
【００８７】 この反応は、前述の製法（２）の反応と同様の方法で行うことができ、従って
、使用すべき試薬および反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、製法（２ ） のものを参照できる。
【００８８】 製法（１３） 化合物（Ｉ−１４）またはその塩は、化合物（Ｉ−１３）またはその塩をアシ
ル化することによって調製できる。
【００８９】 アシル化で使用すべきアシル化剤の適当な例には、酸ハライド（例えば、酸ク
ロリドなど）、酸無水物、活性化アミド、および活性化エステルが挙げられる。
【００９０】 この反応は、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコールなど）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、
塩化メチレン、エチレンジクロリド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、酢酸、ま
たは反応に悪影響を与えない任意の他の有機溶媒等の通常の溶媒、あるいはこれ
らの混合物中で通常行われる。
【００９１】 反応温度は重要ではなく、反応は、通常、冷却下〜加熱下で行われる。
【００９２】 この反応は、無機または有機塩基（例えば、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（
低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリンおよびＮ，
Ｎ−ジ（低級）アルキル−ベンジルアミン）の存在下で行われ得る。
【００９３】 製法（１４） 化合物（Ｉ−１５）またはその塩は、化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩と化合
物（ＸＩＶ）とを還元剤の存在下で反応させることによって調製できる。
【００９４】 この反応は、実施例２８におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の方
法で、行うことができる。
【００９５】 製法（１５） 化合物（Ｉ−１６）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（
ＸＶ）とを反応させることによって調製できる。
【００９６】 この反応は、調製例１４におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の方
法で、行うことができる。
【００９７】 製法（１６） 化合物（Ｉ−１７）またはその塩は、化合物（Ｉ−１６）またはその塩のアミ
ノ保護基を除去することによって調製できる。
【００９８】 この反応は、実施例１０におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の方
法で、行うことができる。
【００９９】 製法（１７） 化合物（Ｉ−１８）またはその塩は、化合物（Ｉ−１７）またはその塩と化合
物（ＸＶＩ）とを反応させることによって調製できる。
【０１００】 この反応は、実施例１１におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の方
法で、行うことができる。
【０１０１】 製法（１８） 化合物（Ｉ−１９）またはその塩は、化合物（Ｉ−１８）またはその塩とヒド
ラジンとを反応させることによって調製できる。
【０１０２】 この反応は、実施例１２におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の方
法で、行うことができる。
【０１０３】 製法（１９） 化合物（Ｉ−２０）またはその塩は、化合物（Ｉ−１８）またはその塩とヒド
ロキシルアミンとを反応させることによって調製できる。
【０１０４】 この反応は、実施例１３におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の方
法で、行うことができる。
【０１０５】 製法（２０） 化合物（Ｉ−２１）またはその塩は、化合物（Ｉ−１８）またはその塩と化合
物（ＸＶＩＩ）とを反応させることによって調製できる。
【０１０６】 この反応は、実施例１４におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の方
法で、行うことができる。
【０１０７】 製法（２１） 化合物（Ｉ−２２）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（
ＸＶＩＩＩ）とを反応させることによって調製できる。
【０１０８】 この反応は、実施例１６におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の方
法で、行うことができる。
【０１０９】 製法（２２） 化合物（Ｉ−２３）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（
ＸＩＸ）とを反応させることによって調製できる。
【０１１０】 この反応は、実施例１７におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の方
法で、行うことができる。
【０１１１】 製法（２３） 化合物（Ｉ−２４）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（
ＸＸ）とを反応させることによって調製できる。
【０１１２】 この反応は、実施例１９におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の方
法で、行うことができる。
【０１１３】 製法（２４） 化合物（Ｉ−２５）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（
ＸＸＩ）とを反応させることによって調製できる。
【０１１４】 この反応は、実施例２０におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の方
法で、行うことができる。
【０１１５】 製法（２５） 化合物（Ｉ−２６）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（
ＸＸＩＩ）とを反応させることによって調製できる。
【０１１６】 この反応は、実施例２１もしくは実施例６９におけるものと同一の方法で、ま
たはそれらに類似の方法で、行うことができる。
【０１１７】 製法（２６） 化合物（Ｉ−２７）またはその塩は、還元剤の存在下で化合物（ＸＸＩＩＩ）
またはその塩を閉環反応に供することによって調製できる。
【０１１８】 この反応は、実施例９６もしくは実施例９７におけるものと同一の方法で、ま
たはそれらに類似の方法で行うことができる。
【０１１９】 製法（２７） 化合物（Ｉ−２８）またはその塩は、化合物（ＸＸＩＶ）またはその塩と化合
物（ＸＸＶ）とを反応させることによって調製できる。
【０１２０】 この反応は、実施例９８におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の方
法で、行うことができる。
【０１２１】 製法（２８） 化合物（Ｉ−２９）またはその塩は、化合物（ＸＸＶＩ）またはその塩の保護
基を除去することによって調製できる。 この反応は、実施例１００におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の
方法で、行うことができる。 製法（２９） 化合物（Ｉ−３０）またはその塩は、化合物（ＸＸＶＩＩ）またはその塩と臭
化シアンとを反応させることによって調製できる。
【０１２２】 この反応は、実施例１０２におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の
方法で、行うことができる。
【０１２３】 製法（３０） 化合物（Ｉ−３１）またはその塩は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）またはその塩と
臭化シアンとを反応させることによって調製できる。
【０１２４】 この反応は、実施例１０３におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の
方法で、行うことができる。
【０１２５】 製法（３１） 化合物（Ｉ−３２）またはその塩は、化合物（ＸＸＩＸ）またはその塩を還元
することによって調製できる。
【０１２６】 この反応は、実施例１０６におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の
方法で、行うことができる。
【０１２７】 製法（３２） （Ｉ−３３）またはその塩は、化合物（ＸＸＸ）またはその塩と水素化ナトリ
ウムとを反応させることによって調製できる。
【０１２８】 この反応は、実施例１０７におけるものと同一の方法で、またはそれに類似の
方法で、行うことができる。
【０１２９】 上記製法によって得られる化合物は、粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー、再沈殿等の通常の方法によって単離し精製できる。
【０１３０】 化合物（Ｉ）およびその他の化合物は１つ以上の立体異性体（例えば、不斉炭
素原子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体）を含み得、これ
らのすべての異性体およびその混合物が本発明の範囲内に含まれることに留意す
べきである。
【０１３１】 さらに、化合物（Ｉ）に関しては、以下の式（Ａ）が以下の式（Ｂ）の互変異
性体であることが周知であることに留意されたく、従って、これらの両異性体は
実質的に同一であることを理解すべきである。
【０１３２】
【化２１】
【０１３３】 （ここで、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ上述で定義した通りであり、Ｒは水素
または置換基（例えば、低級アルキル、アシルまたはシアノ）である）。
【０１３４】 従って、これらの両互変異性型は、本発明の範囲内に明らかに含まれる。本明
細書において、このような互変異性体の基を含む目的化合物および出発化合物は
、これらの表現のうちの１つを用いて表される。
【０１３５】 目的化合物（Ｉ）およびその製薬的に許容され得る塩には、溶媒和物［例えば
、包接化合物（例えば、水和物など）］が含まれる。
【０１３６】 目的化合物（Ｉ）およびその製薬的に許容され得る塩は、一酸化窒素（ＮＯ）
産生に対して強い阻害活性を有する。
【０１３７】 従って、目的化合物（Ｉ）およびその製薬的に許容され得る塩は、一酸化窒素
合成酵素（ＮＯＳ）阻害活性またはＮＯＳ産生阻害活性を有することが予期され
る。
【０１３８】 従って、これらは、ヒトまたは動物におけるＮＯＳが媒介する疾患（例えば、
成人呼吸窮迫症候群、心筋炎、滑膜炎、敗血症性ショック、インスリン依存性糖
尿病、潰瘍性大腸炎、脳梗塞、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、全
身性エリテマトーデス、臓器移植による拒絶反応、喘息、痛み、潰瘍など）の予
防および／または治療に有用である。
【０１３９】 目的化合物（Ｉ）の有用性を例示するために、化合物（Ｉ）のうちの代表的化
合物の薬理試験データを以下に示す。
【０１４０】 試験：一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）を用いた結合アッセイ
【０１４１】 （１）試験方法 ＮＯＳの粗調製物を雄ＳＤラットの脳から得た。脳全体（小脳を含む）を５倍
量（Ｗ／Ｖ）の５０ｍＭトリス緩衝液（４℃でｐＨ７．０）を用いてホモジナイ
ズし、４８，０００×ｇで２０分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を、
内因性のアルギニンを取り除くために、１／４倍量（Ｖ／Ｖ）のＤｏｗｅｘ Ａ
Ｇ５０ＷＸ−８樹脂（Ｎａ+型）に通した。上清を集め、ｐＨを２２℃で７．０
に調整し、そしてこの細胞基質調製物を冷凍し、用時まで−８０℃で保存した。
結合アッセイにおいて、１０μＭＣａＣｌ2と１０ｎＭ［3Ｈ］Ｎａ（Ａｍｅｒｓ
ｈａｍ、ＵＫ）とを含有する０．１５ｍｌ（最終容量）の５０ｍＭトリス緩衝液
中でこの脳細胞基質（２００μｇタンパク質／チューブ）とともに各薬物をイン
キュベートした。インキュベーションを２７℃で９０分間行い、０．３％ポリエ
チレンイミンで前処理したＧＦ／Ｂガラスファイバフィルターを通した減圧濾過
によって終結し、続いて、このフィルターを蒸留水（４℃、４ｍｌ×４）で洗浄
した。非特異的結合を１００μｌ Ｎａを使用して定義した。データを特異的結
合の阻害％として表す。
【０１４２】 （２）試験化合物 （ａ）２−グアニジノ−４−メチル−５−（４−メトキシピリジン−２−イル
）チアゾール （ｂ）（５−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルフェニル）グ
アニジンジヒドロクロリド （ｃ）Ｎ−（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−Ｓ−エチ
ルイソチオウレアジヒドロクロリド （ｄ）２−アミノ−７−（４−メトキシピリジン−２−イル）キノリンジヒド
ロクロリド （ｅ）２−アミノ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリンジヒドロ
クロリド （ｆ）７−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルアミノキノリン
ジヒドロクロリド
【０１４３】
【表１】
【０１４４】 治療的投与の場合、本発明の目的化合物（Ｉ）およびその製薬的に許容され得
る塩は、通常の製薬的に許容され得るキャリア（例えば、経口、非経口または外
用投与に適当な有機または無機の固体または液体賦形剤）と混合した通常の製薬
調製物の形態で使用される。この製薬調製物は、固体形態（例えば、顆粒剤、カ
プセル剤、錠剤、糖衣錠または坐剤）、あるいは、液体形態（注射、経口摂取、
点眼等用の溶液、懸濁液もしくはエマルジョン）に処方され得る。必要であれば
、上記調製物に、補助物質（例えば、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、緩衝剤
、または任意の他の一般に使用されている添加剤）を含有させてもよい。
【０１４５】 有効成分の最適な投薬量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、好まし
くは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲から通常選択され得、一日１〜
４回投与される。しかし、患者の年齢、体重および状態、または投与方法に従っ
て、上記投薬量を増加しても減少してもよい。
【０１４６】 一般式（Ｉ）で表される本発明のピリジン化合物の好ましい実施態様は以下の
通りである。 １）Ｒ1およびＲ2が同一であるかまたは異なり、それぞれが、水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、シアノ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級ハ
ロアルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、また
はモノもしくはジ（低級）アルキルアミノである式（Ｉ）の化合物。 ２）環Ａが以下からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物
【０１４７】
【化２２】
【０１４８】 （ここで、上記環Ａは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびグアニ
ジノからなる群から選択される適当な置換基（単数または複数）で置換されてい
てもよい）。 ３）Ｒ3が
【０１４９】
【化２３】
【０１５０】 （ここで、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上述で定義した通りである）である式（Ｉ）の
化合物。 ４）Ｒ3が
【０１５１】
【化２４】
【０１５２】 〔ここで、Ｒ5は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオ、アミノ、モノもし
くはジ（低級）アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノアミノ、またはイオウ原
子もしくは酸素原子を含む５員芳香族複素単環式基であるか、あるいは
【０１５３】
【化２５】
【０１５４】 が、以下からなる群から選択される二環式基を形成し得
【０１５５】
【化２６】
【０１５６】 （ここで、上記二環式基は低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され
る適当な置換基（単数または複数）で置換されていてもよい）、そして Ｒ6およびＲ7は同一であるかまたは異なり、それぞれが、水素、低級アルキル、
シアノ、アミノ、ヒドロキシまたはアミジノ（該アミジノは、低級アルキルおよ
びシアノからなる群から選択される適当な置換基（単数または複数）で置換され
ていてもよい）である〕である式（Ｉ）の化合物。
【０１５７】 以下の調製例および実施例を、本発明を詳細に例示する目的で提供する。
【０１５８】 調製例１ ２，３−ルチジン（３．２１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）撹拌溶液
に、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．５６Ｍ、２３．１ｍｌ）を、
−５０℃、窒素雰囲気下で滴下し、この混合物を０℃まで昇温した。この混合物
を−５０℃まで冷却し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．６３ｍｌ）
を滴下した。次いで、この混合物を室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶
液に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）により精製して、１−（３−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オ
ン（３．７０ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) :δ 2.22(3H, s), 2.27(3H, s), 3.96(2H, s), 7.12(1H, dd, J
=7.6Hz, 4.8Hz), 7.47(1H, d, J=7.6Hz), 8.39(1H, d, J=4.8Hz)
【０１５９】 実施例１ １−（３−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オン（１．０ｇ）のジ
クロロメタン（１０ｍｌ）撹拌溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４
Ｎ、２．５２ｍｌ）を５℃で滴下し、この混合物を２０分間撹拌した。塩化スル
フリル（０．７ｍｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を滴下し、この混合物
を１０分間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートし、そしてエタノール
（１０ｍｌ）および２−イミノ−４−チオビウレット（７９２ｍｇ）を添加した
。この混合物を８０℃で４時間撹拌し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした
。残渣に、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。酢酸エ
チル層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエバポレー
トした。残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）で粉砕し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、
乾燥して、２−グアニジノ−４−メチル−５−（３−メチルピリジン−２−イル
）チアゾール（６５２ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.02(3H, s), 2.25(3H, s), 6.88(4H, broad s), 7.24(
1H, dd, J=7.8Hz, 4.7Hz), 7.68(1H, d, J=7.8Hz), 8.39(1H, d, J=4.7Hz)
【０１６０】 調製例２ ４−メトキシ−２，６−ジメチルピリジン（１．５６ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（１５ｍｌ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６３
Ｍ、９．１ｍｌ）を、−５０℃、窒素雰囲気下で滴下し、この混合物を０℃まで
昇温した。この混合物を−５０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（
１．５９ｍｌ）を滴下した。次いで、この混合物を室温まで昇温し、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わ
せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレ
ートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）により精製して、１−（４−メトキシ−６−メチルピ
リジン−２−イル）プロパン−２−オン（１．７５ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.22(3H, s), 2.48(3H, s), 3.72(2H, s), 3.81(3H, s),6
.56(1H, d, J=2.2Hz), 6.58(1H, d, J=2.2Hz)
【０１６１】 実施例２ １−（４−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）−プロパン−２−オン
（１．１９ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）撹拌溶液に、塩化水素の１，４−
ジオキサン溶液（４Ｎ、１．６６ｍｌ）を５℃で滴下し、この混合物を１０分間
撹拌した。塩化スルフリル（０．７４７ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液
を滴下し、この混合物を３０分間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレート
し、エタノール（１５ｍｌ）および２−イミノ−４−チオビウレット（６２７ｍ
ｇ）を添加した。この混合物を７０℃で２．５時間撹拌し、溶媒を減圧下でエバ
ポレートした。残渣に、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加
した。酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０
ｇ、ジクロロメタン中５〜８％メタノール）により精製して、２−グアニジノ−
４−メチル−５−（４−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）チアゾール
（３４０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.38(3H, s), 2.45(3H, s), 3.82(3H, s), 6.64(1H, d,
J=2.0Hz), 6.78(1H, d, J=2.0Hz), 6.8-7.4(4H, s)
【０１６２】 調製例３ ２−メチル−４−メトキシピリジン（２．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）撹拌溶液にｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン（１．６３Ｍ、１２．１
ｍｌ）溶液を、−５０℃、窒素雰囲気下で滴下し、この混合物を０℃まで昇温し
た。この混合物を−５０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．９
９ｍｌ）を滴下した。次いで、この混合物を室温まで昇温し、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有
機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートし
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１：２）により精製して、１−（４−メトキシピリジン−２−イル）
プロパン−２−オン（２．３５ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.23(3H, s), 3.85(3H, s), 3.88(2H, s), 6.7-6.9(2H, m
), 8.37(1H, d, J=5.2Hz)
【０１６３】 実施例３ １−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロパン−２−オン（５１５ｍｇ）
のジクロロメタン（５ｍｌ）撹拌溶液に、塩化スルフリル（０．２７６ｍｌ）を
５℃で添加し、この混合物を１時間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレー
トし、エタノール（１５ｍｌ）および２−イミノ−４−チオビウレット（５６７
ｍｇ）を添加した。この混合物を、６０℃で４時間撹拌し、溶媒を減圧下でエバ
ポレートした。残渣に、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加
した。酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
、減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３
０ｇ、ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製して、２−グアニジノ−
４−メチル−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール（１４１ｍｇ
）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.46(3H, s), 3.85(3H, s), 6.76(1H, dd, J=5.7Hz, 2.
4Hz), 6.8-7.2(4H, broad s), 6.97(1H, d, J=2.4Hz), 8.29(1H, d, J=5.7Hz)
【０１６４】 調製例４ ３−メトキシ−２−メチルピリジン（８４４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．５９Ｍ、５
．６ｍｌ）を、−５０℃、窒素雰囲気下で滴下し、この混合物を０℃まで昇温し
た。この混合物を−５０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．９
５５ｍｌ）を滴下した。次いで、この混合物を室温まで昇温し、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ｎ−ヘキサン中２５％酢酸エチル）に
より精製して、１−（３−メトキシピリジン−２−イル）プロパン−２−オン（
１．１２ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.20(3H, s), 3.79(3H, s), 3.95(2H, s), 7.1-7.3(2H, m
), 8.15(1H, dd, J=4.1Hz, 2.0Hz)
【０１６５】 実施例４ １−（３−メトキシピリジン−２−イル）プロパン−２−オン（４９６ｍｇ）
のジクロロメタン（１０ｍｌ）撹拌溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液
（４Ｎ、１．１３ｍｌ）を５℃で滴下し、この混合物を２０分間撹拌した。塩化
スルフリル（０．３２６ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、こ
の混合物を５分間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートし、エタノール
（１０ｍｌ）、２−イミノ−４−チオビウレット（３５４ｍｇ）およびトリエチ
ルアミン（０．４１９ｍｌ）を添加した。この混合物を２時間還流し、周囲温度
まで冷却した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣に、酢酸エチルおよび飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をエタノー
ルで粉砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、２−グアニ
ジノ−４−メチル−５−（３−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール（２７
２ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.26(3H, s), 3.83(3H, s), 6.7-7.1(4H, broad s), 7.
23(1H, dd, J=8.3Hz, 4.6Hz), 7.45(1H, dd, J=8.3Hz, 1.3Hz), 8.14(1H, dd, J
=4.6Hz, 1.3Hz)
【０１６６】 調製例５ ２，５−ルチジン（２．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）撹拌溶液
に、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６６Ｍ、１６．６ｍｌ）を、
−５０℃、窒素雰囲気下で滴下し、この混合物を０℃まで昇温した。この混合物
を−５０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．５６ｍｌ）を滴下
した。次いで、この混合物を室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注
ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に
より精製して、１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オン（２
．６０ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.22(3H, s), 2.32(3H, s), 3.88(2H, s), 7.11(1H, d, J
=7.9Hz), 7.47(1H, dd, J=7.9Hz, 1.8Hz), 8.38(1H, d, J=1.8Hz)
【０１６７】 実施例５ １−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オン（１．０ｇ）のジ
クロロメタン（１０ｍｌ）撹拌溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４
Ｎ、２．５１ｍｌ）を５℃で滴下し、この混合物を２０分間撹拌した。塩化スル
フリル（０．７５４ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、この混
合物を１０分間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートし、エタノール（
１０ｍｌ）および２−イミノ−４−チオビウレット（４７５ｍｇ）を添加した。
この混合物を８０℃で４時間撹拌し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣に
酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。酢酸エチル層を分
離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートし
た。残渣を酢酸エチル（１２ｍｌ）から結晶化し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し
、乾燥して、２−グアニジノ−４−メチル−５−（５−メチルピリジン−２−イ
ル）チアゾール（２５４ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.27(3H, s), 2.44(3H, s), 6.93(4H, broad s), 7.40(
1H, d, J=8.2Hz), 7.58(1H, dd, J=8.2Hz, 1.8Hz), 8.32(1H, d, J=1.8Hz)
【０１６８】 調製例６ ４，５−ジメトキシ−２−メチルピリジン（２．９２ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（３０ｍｌ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６３
Ｍ、１４ｍｌ）を、−５０℃、窒素雰囲気下で滴下し、この混合物を０℃まで昇
温した。この混合物を−５０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２
．３１ｍｌ）を滴下した。次いで、この混合物を室温まで昇温し、飽和塩化アン
モニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍｌ×４）で抽出した。合わせ
た有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレー
トした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝１：１）により精製して、１−（４，５−ジメトキシピリジン−
２−イル）プロパン−２−オン（１．５９ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.12(3H, s), 3.7-3.9(8H, m), 6.94(1H, s), 8.05(1H, s
)
【０１６９】 実施例６ １−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）プロパン−２−オン（０．７
９ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）撹拌溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサ
ン溶液（４Ｎ、２．５２ｍｌ）を５℃で滴下し、この混合物を３０分間撹拌した
。塩化スルフリル（０．４５３ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下し
、この混合物を３０分間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートし、エタ
ノール（１５ｍｌ）および２−イミノ−４−チオビウレット（７９２ｍｇ）を添
加した。この混合物を７０℃で２．５時間撹拌し、溶媒を減圧下でエバポレート
した。残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。酢酸
エチル層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエ
バポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７５ｇ、ジクロ
ロメタン中５〜１０％メタノール）により精製し、メタノール（２０ｍｌ）およ
びジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）から再結晶して、２−グアニジノ−４−
メチル−５−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）チアゾール（３７３ｍ
ｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.45(3H, s), 3.82(3H, s), 3.88(3H, s), 6.93(4H, br
oad s), 7.03(1H, s), 8.09(1H, s)
【０１７０】 調製例７ ３，４−ジメトキシ−２−メチルピリジン（１．５３ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（１５ｍｌ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン（１．６３Ｍ、
７．３６ｍｌ）を、−５０℃、窒素雰囲気下で滴下し、この混合物を０℃まで昇
温した。この混合物を−５０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１
．２１ｍｌ）を滴下した。次いで、この混合物を室温まで昇温し、飽和塩化アン
モニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層
を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ｎ−ヘキサン中２５％酢
酸エチル）により精製して、１−（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）プ
ロパン−２−オン（１．８５ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.23(3H, s), 3.81(3H, s), 3.91(3H, s), 3.94(2H, s),
6.78(1H, d, J=5.6Hz), 8.19(1H, d, J=5.6Hz)
【０１７１】 実施例７ １−（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）プロパン−２−オン（７８１
ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）撹拌溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサ
ン溶液（４Ｎ、１．５ｍｌ）を５℃で滴下し、この混合物を２０分間撹拌した。
塩化スルフリル（０．４３４ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を滴下し
、この混合物を５分間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートし、そして
、エタノール（１０ｍｌ）、２−イミノ−４−チオビウレット（４７２ｍｇ）お
よびトリエチルアミン（０．５５７ｍｌ）を添加した。この混合物を３．５時間
還流し、周囲温度まで冷却した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣に、酢
酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。酢酸エチル層を分離
し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした
。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ジクロロメタン中５％
メタノール）により精製して、２−グアニジノ−４−メチル−５−（３，４−ジ
メトキシピリジン−２−イル）チアゾール（５４７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.38(3H, s), 3.64(3H, s), 3.89(3H, s), 6.99(1H, d,
J=5.5Hz), 6.7-7.1(4H, broad s), 8.21(1H, d, J=5.5Hz)
【０１７２】 調製例８ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１．０６ｇ）の２−プロパノール（
３０ｍｌ）懸濁液に、２−メチル−４−ニトロピリジンＮ−オキシド（３．０８
ｇ）を添加し、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。残渣を減圧下でエバポレ
ートし、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル７５ｇ、ジクロロメタン中５％
メタノール）により精製して、４−イソプロピルオキシ−２−メチルピリジンＮ
−オキシド（０．７８ｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.27(6H, d, J=6.0Hz), 2.30(3H, s), 4.66(1H, sep, J
=6.0Hz), 6.86(1H, dd, J=7.2Hz, 3.5Hz), 7.09(1H, d, J=3.5Hz), 8.08(1H, d,
J=7.2Hz)
【０１７３】 調製例９ ４−イソプロピルオキシ−２−メチルピリジンＮ−オキシド（０．７８ｇ）の
２−プロパノール（１０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で４８時間、ラネーニッ
ケル（水中５０％懸濁液、１ｍｌ）により水素化した。触媒を濾過して取り除き
、濾液を減圧下でエバポレートして、４−イソプロピルオキシ−２−メチルピリ
ジン（５５５ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.26(6H, d, J=6.0Hz), 2.27(3H, s), 4.72(1H, sep, J=6
.0Hz), 6.7-6.9(2H, m), 8.20(1H, d, J=5.7Hz)
【０１７４】 調製例１０ ４−イソプロピルオキシ−２−メチルピリジン（６８７ｍｇ）のテトラヒドロ
フラン（７ｍｌ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６
３Ｍ、３．３４ｍｌ）を、−５０℃、窒素雰囲気下で滴下し、この混合物を０℃
まで昇温した。この混合物を−５０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド（０．５４９ｍｌ）を滴下した。次いで、この混合物を室温まで昇温し、飽和
塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有
機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートし
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ｎ−ヘキサン中２５
％酢酸エチル）により精製して、１−（４−イソプロピルオキシピリジン−２−
イル）プロパン−２−オン（６５２ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.36(6H, d, J=6.1Hz), 2.23(3H, s), 3.86(2H, s), 4.63
(1H, sep, J=6.1Hz), 6.6-6.8(2H, m), 8.34(1H, d, J=6.2Hz)
【０１７５】 実施例８ １−（４−イソプロピルオキシピリジン−２−イル）プロパン−２−オン（６
４１ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）撹拌溶液に、塩化水素の１，４−ジオ
キサン溶液（４Ｎ、１．２５ｍｌ）を、５℃で滴下し、この混合物を２０分間撹
拌した。塩化スルフリル（０．３６ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を
滴下し、この混合物を５分間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートし、
そしてエタノール（１０ｍｌ）、２−イミノ−４−チオビウレット（２７５ｍｇ
）、およびトリエチルアミン（０．３２３ｍｌ）を添加した。この混合物を３時
間還流し、周囲温度まで冷却した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣に、
酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。酢酸エチル層を分
離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートし
た。残渣を２−プロパノールで粉砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄
し、乾燥して、２−グアニジノ−４−メチル−５−（４−イソプロピルオキシピ
リジン−２−イル）チアゾール（２００ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.31(6H, d, J=6.0Hz), 2.45(3H, s), 4.78(1H, sep, J
=6.0Hz), 6.74(1H, dd, J=5.8Hz, 2.3Hz), 6.91 (1H, d, J=2.3Hz), 6.8-7.1(4H
, broad s), 8.27(1H, d, J=5.8Hz)
【０１７６】 調製例１１ ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、２０ｍｌ）に、２−メチル
−４−ニトロピリジンＮ−オキシド（３．０８ｇ）を添加し、この混合物を６０
℃で８時間撹拌した。残渣を減圧下でエバポレートし、カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル７５ｇ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製し
て、４−ジメチルアミノ−２−メチルピリジンＮ−オキシド（１．７６ｇ）を得
た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.29(3H, s), 3.40(6H, s), 6.57(1H, dd, J=7.3Hz, 3.
5Hz), 6.72(1H, d, J=3.5Hz), 7.90(1H, d, J=7.3Hz)
【０１７７】 調製例１２ ４−ジメチルアミノ−２−メチルピリジンＮ−オキシド（１．６７ｇ）の２−
プロパノール（１５ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で３時間、ラネーニッケル（
水中５０％懸濁液、１ｍｌ）により水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液
を減圧下でエバポレートして、４−ジメチルアミノ−２−メチルピリジン（１．
３５ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.30(3H, s), 3.32(6H, s), 6.3-6.5(2H, m), 7.97(1H, d
, J=5.8Hz)
【０１７８】 調製例１３ ４−ジメチルアミノ−２−メチルピリジン（１．３０ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（１３ｍｌ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．５６
Ｍ、７．３４ｍｌ）を、−５０℃、窒素雰囲気下で滴下し、この混合物を０℃ま
で昇温した。この混合物を−５０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（１．１５ｍｌ）を滴下した。次いで、この混合物を室温まで昇温し、飽和塩化
アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合
わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポ
レートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ジクロロメ
タン中２０％メタノール）により精製して、１−（４−ジメチルアミノピリジン
−２−イル）プロパン−２−オン（１．２９ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.28(3H, s), 3.07(6H, s), 3.96(2H, s), 6.4-6.6(2H, m
), 8.12(1H, d, J=6.2Hz)
【０１７９】 実施例９ １−（４−ジメチルアミノピリジン−２−イル）プロパン−２−オン（１．２
５ｇ）のジクロロメタン（１２．５ｍｌ）撹拌溶液に、塩化水素の１，４−ジオ
キサン溶液（４Ｎ、２．６３ｍｌ）を５℃で滴下し、この混合物を２０分間撹拌
した。塩化スルフリル（０．７８９ｍｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を
滴下し、この混合物を５分間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートし、
エタノール（１５ｍｌ）、２−イミノ−４−チオビウレット（４１３ｍｇ）およ
びトリエチルアミン（０．９７６ｍｌ）を添加した。この混合物を５０℃で２時
間撹拌し、周囲温度まで冷却した。沈殿物を濾過して回収し、エタノール、酢酸
エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、ジクロロメタン／２−プロパノ
ールから再結晶して、２−グアニジノ−４−メチル−５−（４−ジメチルアミノ
ピリジン−２−イル）チアゾール（３９５ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.45(3H, s), 2.98(6H, s), 6.43(1H, dd, J=5.9Hz, 2.
3Hz), 6.62(1H, d, J=2.3Hz), 6.8-7.2(4H, broad s), 8.03(1H, d, J=5.9Hz)
【０１８０】 調製例１４ ２−アミノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール
（６１５ｍｇ）のアセトン（５ｍｌ）懸濁液に、ベンゾイルイソチオシアネート
（０．４４３ｍｌ）のアセトン（５ｍｌ）溶液を滴下し、この混合物を３時間加
熱還流した。冷後、得られた沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、Ｎ−（４−メ
チル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ’−
ベンゾイルチオウレア（４９０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.41(3H, s), 2.59(3H, s), 7.19(1H, d, J=5.1Hz), 7.
4-7.8(4H, m), 7.9-8.1(2H, m), 8.47(1H, d, J=5.1Hz), 11.8-12.2(1H, broad
s)
【０１８１】 実施例１０ Ｎ−（４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−
イル）−Ｎ’−ベンゾイルチオウレア（７００ｍｇ）のメタノール（７ｍｌ）懸
濁液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１．９ｍｌ）を滴下した。この混合物
を６０℃で１時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、そして１Ｎ塩酸を用いてｐＨを
８．０に調整した。この混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、５分間撹拌した。沈
殿物を濾過して回収し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして減圧
下で乾燥して、Ｎ−（４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チア
ゾール−２−イル）チオウレア（４３８ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.37(3H, s), 2.53 (3H, s), 7.09(1H, d, J=5.0Hz), 7
.45(1H, s), 8.40(1H, d, J=5.5Hz), 8.7(2H, broad s), 11.64(1H, broad s)
【０１８２】 実施例１１ Ｎ−（４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−
イル）チオウレア（１．２３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液に、塩
化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、２．５６ｍｌ）およびヨードエタン（
１．８６ｍｌ）を添加し、この混合物を７０℃で４時間撹拌した。酢酸エチル（
１００ｍｌ）をこの混合物に添加し、混合物を冷却した。沈殿物を濾過して回収
し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トリエチルアミン：メタノール：
ジクロロメタン＝１：５：１００）により精製して、Ｎ−（４−メチル−５−（
４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−Ｓ−エチルイソチオ
ウレア（１．１４ｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 2.36(3H, s), 2.52(3H, s), 3.
01(2H, q, J=7.3Hz), 7.07(1H, d, J=5.0Hz), 7.43(1H, s), 8.39(1H, d, J=5.5
Hz), 8.99(2H, broad s)
【０１８３】 実施例１２ Ｎ−（４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−
イル）−Ｓ−エチルイソチオウレアジヒドロクロリド（３６．５ｍｇ）のエタノ
ール（０．５ｍｌ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（５０ｍｇ）を添加した。この
混合物を８０℃で１時間撹拌し、周囲温度まで冷却した。沈殿物を濾過して回収
し、エタノール、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄して、Ｎ−（４−メチ
ル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ’−ア
ミノグアニジン（１１ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.14(3H, s), 2.47(3H, s), 4.48(2H, s), 6.97(1H, d,
J=4.9Hz), 7.30(1H, s), 7.2-7.8(2H, broad s), 8.32(1H, d, J=4.9Hz), 8.69
(1H, s)
【０１８４】 実施例１３ 塩酸ヒドロキシルアミン（１４６ｍｇ）および酢酸ナトリウム（１７２ｍｇ）
の２−プロパノール（４ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−メチル−５−（４−メチル
ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−Ｓ−エチルイソチオウレア（２
０５ｍｇ）を添加し、この混合物を９０℃で１時間撹拌した。この混合物を酢酸
エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジ
クロロメタン中３〜４％メタノール）により精製して、Ｎ−（４−メチル−５−
（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ
グアニジン（８１ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.15(3H, s), 2.47(3H, s), 7.00(1H, d, J=5.0Hz), 7.
34(1H, s), 8.34(1H, d, J=5.0Hz), 8.95(1H, s), 9.77(1H, s)
【０１８５】 実施例１４ エチルアミンのエタノール溶液（２０％ｗ／ｗ、１０ｍｌ）に、Ｎ−（４−メ
チル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−Ｓ−エ
チルイソチオウレア（２９２ｍｇ）を添加し、この混合物をスチールオートクレ
ーブで、１１０℃１７時間加熱した。この混合物を減圧下でエバポレートし、エ
タノールから結晶化した。沈殿物を濾過して回収し、Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−
メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）グアニ
ジン（１２４ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.09(3H, t, J=7.2Hz), 2.33(3H, s), 2.47(3H, s), 3.
16(2H, q, J=7.2Hz), 6.98(1H, d, J=7.1Hz), 7.31(1H, s), 7.3-7.8(3H, broad
), 8.33(1H, d, J=7.1Hz)
【０１８６】 実施例１５ １−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オン（０．５９７ｇ）
のジクロロメタン（６ｍｌ）撹拌溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（
４Ｎ、１ｍｌ）を５℃で滴下し、この混合物を２０分間撹拌した。塩化スルフリ
ル（０．４５ｍｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を滴下し、この混合物を１
０分間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートし、そして、エタノール（
１０ｍｌ）および１，１−ジメチル−２−イミノ−４−チオビウレット（４６７
ｍｇ）を添加した。この混合物を９０℃で３時間撹拌し、周囲温度まで冷却した
。溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣に、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を添加した。酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣に、塩化水素の１，４−
ジオキサン溶液（４Ｎ、０．１６１ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過して回収し
、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−メチル−５
−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）グアニジンヒドロ
クロリド（２０４ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.38(3H, s), 2.49(3H, s), 3.09(6H, s), 7.15(1H, d,
J=7.0Hz), 7.48(1H, s), 7.9-8.2(2H, broad), 8.40(1H, d, J=7.0Hz), 12.6-1
3.0(1H, broad)
【０１８７】 実施例１６ ２−アミノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール
（３０８ｍｇ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（５ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−シアノ−Ｎ’，Ｓ−ジメチルイソチオウレア（１
９４ｍｇ）を添加し、この混合物を１００℃で１２時間撹拌した。この混合物を
水に注ぎ入れ、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（２：１、１５０ｍｌ×２）で
抽出した。有機層を塩水で洗浄し、減圧下でエバポレートした。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、ジクロロメタン中０〜２％メタノール）
により精製して、２，４−ジシアノ−１，３−ジメチル−５−（４−メチル−５
−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）ビグアニド（４１
ｍｇ）を位置異性体の混合物として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.24(3H, s), 2.66(3H, s), 2.8-3.0(6H, m), 7.23(1H,
d, J=5.0Hz), 7.51(1H, m), 7.63(1H, s), 7.6-8.4(2H, m), 8.49(1H, d, J=5.
0Hz)
【０１８８】 実施例１７ ２−アミノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール
および２−（メチルチオ）−２−チアゾリン（１２７ｍｇ）のメトキシエタノー
ル（２ｍｌ）懸濁液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、０．２３ｍ
ｌ）を添加した。この混合物を２０時間還流し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル２５ｇ、ジクロロメタン中５％メタノール）により精製
し、クロロホルム（１ｍｌ）−ジイソプロピルエーテル（３ｍｌ）から再結晶し
て、２−（４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２
−イルアミノ）−２−チアゾリン（１１０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.35(3H, s), 2.51(3H, s), 3.6-3.8(4H, broad), 7.04
(1H, d, J=5.1Hz), 7.40(1H, s), 8.37(1H, d, J=5.1Hz), 8.6-9.0(1H, broad s
)
【０１８９】 実施例１８ Ｎ−（４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−
イル）チオウレア（５２９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）
懸濁液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）およびヨードエ
タン（０．８ｍｌ）を添加し、この混合物を７０℃で４時間撹拌した。酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）をこの混合物に添加し、混合物を冷却した。沈殿物を濾過して
回収し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トリエチルアミン：メタノー
ル：ジクロロメタン＝１：２：１００）により精製した。合わせた画分を減圧下
でエバポレートし、残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解した。この溶液に、塩化
水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１．２５ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾
過して回収し、減圧下で乾燥して、Ｎ−（４−メチル−５−（４−メチルピリジ
ン−２−イル）チアゾール−２−イル）−Ｓ−エチルイソチオウレアジヒドロク
ロリド（０．６９ｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.33(3H, t, J=7.3Hz), 2.43(3H, s), 2.59(3H, s), 3.
25(2H, q, J=7.3Hz), 7.28(1H, d, J=5.2Hz), 7.61(1H, s), 8.47(1H, d, J=5.2
Hz), 9.49(2H, broad s)
【０１９０】 実施例１９ ２−アミノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール
（４１０ｍｇ）および炭酸カリウム（４１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１０ｍｌ）懸濁液に、ジメチルＮ−シアノジチオイミノカーボネート（２
９２ｍｇ）を添加し、この混合物を１００℃で１時間撹拌した。この混合物を飽
和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れた。次いで、沈殿物を濾過して回収し、カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ジクロロメタン中０〜３％メタノ
ール）により精製し、２−プロパノールから再結晶して、Ｎ−シアノ−Ｎ’−（
４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−
Ｓ−メチルイソチオウレア（０．０８ｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.38(3H, s), 2.56(3H, s), 2.58(3H, s), 7.18(1H, d,
J=5.3Hz), 7.51(1H, m), 8.45(1H, d, J=5.3Hz), 13.53(1H, broad s)
【０１９１】 実施例２０ ２−アミノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール
（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．５ｍ
ｌ）溶液を、周囲温度で１４時間撹拌し、減圧下でエバポレートした。残渣を２
−プロパノール（１ｍｌ）およびジイソプロピルエーテルで粉砕し、固形物を濾
過して回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ，Ｎ−
ジメチル−Ｎ’−（４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾ
ール−２−イル）ホルムアミジン（２６８ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.34(3H, s), 2.98(3H, s), 3.12(3H, s), 7.02(1H, d,
J=5.1Hz), 7.37(1H, s), 8.34(1H, s), 8.37(1H, d, J=5.1Hz)
【０１９２】 実施例２１ ２−アミノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール
（２０５ｍｇ）、エチルアセトイミデートヒドロクロリド（３７０ｍｇ）および
ジイソプロピルエチルアミン（０．６９７ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（４ｍｌ）懸濁液を周囲温度で１０日間撹拌し、減圧下でエバポレートした。
残渣に、酢酸エチル中塩化水素（４Ｎ、４ｍｌ）を添加し、メタノールおよび酢
酸エチルから結晶化した。沈殿物を濾過して回収し、メタノールおよび２−プロ
パノールから再結晶して、Ｎ−（４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−
イル）チアゾール−２−イル）アセトアミジンジヒドロクロリド（２２０ｍｇ）
を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.43(3H, s), 2.46(3H, s), 2.65(3H, s), 7.26(1H, d,
J=5.1Hz), 7.63(1H, s), 8.47(1H, d, J=5.1Hz), 10.4-10.7(1H, broad s), 10
.8-11.2(1H, broad s), 13.7-14.1(1H, broad s)
【０１９３】 実施例２２ １−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オン（０．３５ｇ）の
ジクロロメタン（５ｍｌ）撹拌溶液を、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４
Ｎ、０．８８ｍｌ）に５℃で滴下し、この混合物を１５分間撹拌した。塩化スル
フリル（０．２６４ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下し、この混合
物を３０分間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートし、そして、エタノ
ール（１５ｍｌ）および２−ピリジルチオウレア（２１６ｍｇ）を添加した。こ
の混合物を６０℃で２時間撹拌し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣に、
酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。酢酸エチル層を分
離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートし
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ジクロロメタン中２
％メタノール）により精製し、メタノールおよびジクロロメタンから再結晶して
、２−（２−ピリジルアミノ）−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−
イル）チアゾール（２９７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.37(3H, s), 2.55(3H, s), 6.93(1H, t, J=6.1Hz), 7.
0-7.2(2H, m), 7.43(1H, s), 7.70(1H, t, 7.8Hz), 8.34(1H, d, J=5.1Hz), 8.3
9(1H, d, J=3.0Hz), 11.34(1H, s)
【０１９４】 調製例１５ ２−クロロ−４−メチルチアゾール（６．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（５
０ｍｌ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６６Ｍ、３
４．３５ｍｌ）を、−７０℃、窒素雰囲気下で滴下し、この混合物を２０分間−
７０℃で撹拌した。得られた混合物に、２−シアノ−４−メチルピリジン（３．
７４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を−７０℃で滴下し、この混合
物を１５分間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エ
バポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４０ｇ、ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、２−クロロ−４−メチル−
５−（４−メチルピリジン−２−イルカルボニル）チアゾール（１．６４ｇ）を
得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.47(3H, s), 2.86(3H, s), 7.34(1H, dd, J=4.9Hz, 0.9H
z), 8.04(1H, d, J=0.9Hz), 8.54(1H, d, J=4.9Hz) m.p. 115-116℃
【０１９５】 実施例２３ グアニジン炭酸塩（４５６ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）懸濁液に、ナトリウ
ムメトキシドのメタノール溶液（２８％、９２８ｍｇ）を滴下し、この混合物を
２時間撹拌した。沈殿物を濾過して取り除き、濾液を減圧下でエバポレートした
。残渣に、１，４−ジオキサン（６ｍｌ）および２−クロロ−４−メチル−５−
（４−メチルピリジン−２−イルカルボニル）チアゾール（６４ｍｇ）を添加し
た。得られた混合物を１時間還流し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ
、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し
て、２−グアニジノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イルカルボ
ニル）チアゾール（５６ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.42(3H, s), 2.57(3H, s), 7.19(4H, broad s), 7.43(
1H, d, J=4.9Hz), 7.86(1H, s), 8.53(1H, d, J=4.9Hz)
【０１９６】 実施例２４ ２−グアニジノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イルカルボニ
ル）チアゾール（０．１ｇ）のメタノール（３ｍｌ）懸濁液に、水素化ホウ素ナ
トリウム（４８．４ｍｇ）を添加し、この混合物を２時間撹拌した。この混合物
を１Ｎ塩酸に注ぎ入れた。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１２に調
整し、この混合物を１５分間撹拌した。沈殿物を濾過して回収し、水で洗浄し、
乾燥して、Ｎ−（５−（ヒドロキシ−（４−メチルピリジン−２−イル）メチル
）−４−メチルチアゾール−２−イル）グアニジン（９２ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.18(3H, s), 2.32(3H, s), 5.79(1H, d, J=3.0Hz), 5.
96(1H, d, J=3.0Hz), 6.76(4H, broad s), 7.06(1H, d, J=5.0Hz), 7.33(1H, s)
, 8.29(1H, d, J=5.0Hz) m.p. 150.5-151.5℃
【０１９７】 実施例２５ Ｎ−（５−（ヒドロキシ−（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−
メチルチアゾール−２−イル）グアニジン（６５ｍｇ）およびトリエチルシラン
（３００ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）溶液を４８時間撹拌し、次いで、
減圧下でエバポレートした。水を添加し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて
ｐＨを１２に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を
ジクロロメタンから結晶化して、Ｎ−（５−（４−メチルピリジン−２−イルメ
チル）−４−メチルチアゾール−２−イル）グアニジン（２７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.15(3H, s), 2.27(3H, s), 3.95(2H, s), 6.75(4H, br
oad s), 6.9-7.1(2H, m), 8.31(1H, dd, J=4.6Hz, 1.3Hz)
【０１９８】 実施例２６ Ｎ−（５−（ヒドロキシ−（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−
メチルチアゾール−２−イル）グアニジン（０．５４ｇ）および９６％硫酸（６
．５ｍｌ）のアセトニトリル（２６ｍｌ）溶液を５℃で１８時間撹拌した。４Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を用いてこの混合物のｐＨを１２に調整し、混合物を酢
酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルで粉砕し、濾過して
回収し、乾燥した。粗化合物をエタノール／ｎ−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−
（５−（アセチルアミノ−（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−メ
チルチアゾール−２−イル）グアニジン（２１１ｍｇ）を得た。 m.p. 239-240℃1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.88(3H, s), 2.17(3H, s), 2.30(3H, s), 6.19(1H, d,
J=8.0Hz), 6.77(4H, broad s), 7.10(1H, d, J=5.0Hz), 7.20(1H, s), 8.36(1H
, d, J=5.0Hz), 8.57(1H, d, J=8.0Hz)
【０１９９】 実施例２７ Ｎ−（５−（アセチルアミノ−（４−メチルピリジン−２−イル）−メチル）
−４−メチルチアゾール−２−イル）グアニジン（１７６ｍｇ）のメタノール（
８．８ｍｌ）懸濁液に塩酸（６Ｎ、４．６ｍｌ）を添加し、この混合物を９０℃
で４時間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートした。残渣をエタノール
から再結晶して、Ｎ−（５−（アミノ−（４−メチルピリジン−２−イル）メチ
ル）−４−メチルチアゾール−２−イル）グアニジントリヒドロクロリド（１４
１ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.35(3H, s), 2.46(3H, s), 5.99(1H, broad d, J=3.9H
z), 7.32(1H, d, J=5.0Hz), 7.43(1H, s), 8.32(4H, broad s), 8.56(1H, d, J=
5.0Hz), 9.04(3H, broad s)
【０２００】 調製例１６ ２−クロロ−４−メチルチアゾール（０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍ
ｌ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６３Ｍ、１．５
２ｍｌ）を、−７０℃、窒素雰囲気下で滴下し、この混合物を−７０℃で２０分
間撹拌した。得られた混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２１ｍｌ）
を−７０℃で添加し、この混合物を４０分間撹拌した。この混合物を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル１０ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製して
、２−クロロ−５−ホルミル−４−メチルチアゾール（２３１ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.71(3H, s), 10.00(1H, s) m.p. 77-78℃
【０２０１】 調製例１７ グアニジン炭酸塩（３．３４ｇ）のメタノール（１８ｍｌ）懸濁液に、ナトリ
ウムメトキシドのメタノール溶液（２８％、６．８ｇ）を添加し、この混合物を
２時間撹拌した。固形物を濾過して取り除き、濾液を減圧下でエバポレートした
。残渣に、メタノール（１０ｍｌ）および２−クロロ−５−ホルミル−４−メチ
ルチアゾール（０．３ｇ）を添加した。得られた混合物を２０時間撹拌し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をエ
タノールから再結晶して、５−ホルミル−２−グアニジノ−４−メチルチアゾー
ル（１９７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.46(3H, s), 7.28(4H, broad s), 9.80(1H, s) m.p. 176-178℃
【０２０２】 実施例２８ ５−ホルミル−２−グアニジノ−４−メチルチアゾール（１．０ｇ）および２
−アミノ−４−ピコリン（５８７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０
ｍｌ）およびジクロロメタン（６０ｍｌ）懸濁液に、ナトリウムトリアセトキシ
ボロハイドライド（１．８２ｇ）を添加し、この混合物を１４０時間撹拌した。
この混合物を減圧下でエバポレートし、残渣に塩酸（１Ｎ、１２ｍｌ）を添加し
た。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１２に調整した。混合物を酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル５０ｇ、ジクロロメタン中５％メタノール）により精製し、そして目的化
合物を含む画分を合わせ、エバポレートした。残渣をエタノールに溶解し、この
溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、２ｍｌ）を添加した。沈殿
物を濾過して回収し、酢酸エチル−エタノール（１：１、３ｍｌ）で洗浄し、乾
燥して、Ｎ−（５−（４−メチルピリジン−２−イルアミノメチル）−４−メチ
ルチアゾール−２−イル）グアニジンジヒドロクロリド（５１３ｍｇ）を得た。 1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.33(3H, s), 2.35(3H, s), 4.76(2H, broad s), 6.79(
1H, d, J=6.5Hz), 6.94(1H, s), 7.90(1H, d, J=6.5Hz), 8.31(4H, s), 9.01(1H
, broad s)
【０２０３】 実施例２９ １−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オン（０．６ｇ）の酢
酸（５ｍｌ）撹拌溶液に、臭化水素の酢酸溶液（３０％、２ｍｌ）を添加した。
この混合物にピリジニウムヒドロブロミドパーブロミド（１．２８ｇ）を添加し
た。この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレー
トし、そして、エタノール（１０ｍｌ）および２−イミノ−４−チオビウレット
（４７２ｍｇ）を添加した。この混合物を８０℃で４時間撹拌し、溶媒を減圧下
でエバポレートした。残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
添加した。酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して減圧下でエバポレートした。残渣を２−プロパノールおよびジイソプロピル
エーテル（１：１）で粉砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥
して、２−グアニジノ−４−（４−メチルピリジン−２−イルメチル）チアゾー
ル（６７７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.26(3H, s), 3.91(2H, s), 6.29(1H, s), 6.80(4H, br
oad s), 7.04(1H, d, J=5.0Hz), 7.09(1H, s), 8.31(1H, d, J=5.0Hz)
【０２０４】 実施例３０ １−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オン（０．１
４ｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）撹拌溶液に、塩化スルフリル（１３６ｍｇ）の
クロロホルム（１ｍｌ）溶液を滴下し、この混合物を１０分間撹拌した。この混
合物を減圧下でエバポレートし、そして、メタノール（３ｍｌ）および２−イミ
ノ−４−チオビウレット（１１９ｍｇ）を添加した。この混合物を８０℃で４時
間撹拌し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を添加した。酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をメタノールから
結晶化し、濾過して回収し、乾燥して、２−グアニジノ−４−メチル−５−（３
−メチルイソオキサゾール−５−イル）チアゾール（６３ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.23(3H, s), 2.36(3H, s), 6.33(1H, s), 7.04(4H, s)
【０２０５】 調製例１８ ２−フルオロ−４−メチルピリジン（１．１１ｇ）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ピロリジン（１．６８ｇ）および炭酸カリウム（１．４９
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）懸濁液を、１００℃で１６時
間撹拌した。冷後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水で５回および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバ
ポレートして、１−（４−メチルピリジン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ピロリジン（１．３６ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.45(9H, s), 1.9-2.1(1H, m), 2.2-2.4(1H, m), 2.25(3H
, s), 3.3-3.8(4H, m), 4.2-4.4(1H, m), 4.6-4.8(1H, m), 6.18(1H, s), 6.41(
1H, d, J=5.0Hz), 8.01(1H, d, J=5.0Hz)
【０２０６】 調製例１９ １−（４−メチルピリジン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ピロリジン（０．７２ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、塩化
水素の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液を添加し、得られた混合物を周囲温度
で３時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。残渣に１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（３０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（２：１）で
３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て減圧下でエバポレートして、３−アミノ−１−（４−メチルピリジン−２−イ
ル）ピロリジン（４０９ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.7-1.9(1H, m), 2.1-2.4(1H, m), 2.25(3H, s), 3.2-3.4
(1H, m), 3.5-3.8(4H, m), 6.16(1H, s), 6.38(1h, d, J=5.2Hz), 8.01(1H, d,
J=5.2Hz)
【０２０７】 実施例３１ ３−アミノ−１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン（１７７ｍｇ
）およびＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（３３１
ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ）のジクロロメタン（１
０ｍｌ）懸濁液に、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（３３２ｍｇ
）を添加し、この混合物を１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し
、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレ
ートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝４：１）により精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化して
、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（１−（４−メ
チルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）グアニジン（２９０ｍｇ）を
得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.47(9H, s), 1.51(9H, s), 1.9-2.1(1H, m), 2.2-2.4(1H
, m), 2.21(3H, s), 3.3-3.9(4H, m), 4.8-5.0(1H, m), 6.20(1H, s), 6.42(1H,
d, J=5.2Hz), 8.02(1H, d, J=5.2Hz), 8.57(1H, d, 7.2Hz), 11.47(1H, s)
【０２０８】 実施例３２ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（１−（４−メ
チルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）グアニジン（２１０ｍｇ）の
ジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、
４ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で
エバポレートした。残渣に酢酸エチル中１０％メタノール（５０ｍｌ）を添加し
た。得られた沈殿物を濾過して回収し、減圧下で乾燥して、（１−（４−メチル
ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル）グアニジンジヒドロクロリド（
１４０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.0-2.4(2H, m), 2.39(3H, s), 3.4-4.0(6H, m), 4.45(
1H, broad s), 6.82(1H, d, 6.5Hz), 6.97(1H, s), 7.2-7.8(4H, broad s), 7.8
9(1H, d, J=6.5Hz), 8.72 (1H, d, J=7.7Hz), 13.80(1H, broad s)
【０２０９】 実施例３３ ３−アミノ−１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン（１７７ｍｇ
）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−エチルチオウレア（２
４５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（２３０ｍｇ
）を添加し、この混合物を１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し
、水で３回および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバ
ポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ジクロロ
メタン中５％メタノール）により精製して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ’−エチル−Ｎ’’−（１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピロリ
ジン−３−イル）グアニジン（２９０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 1.49(9H, s), 1.8-2.1(2H, m), 2
.2-2.4(1H, m), 2.26(3H, s), 3.1-3.9(7H, m), 4.6-4.8(1H, broad s), 6.20(1
H, s), 6.44(1H, d, J=5.2Hz), 8.02(1H, d, J=5.2Hz)
【０２１０】 実施例３４ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−エチル−Ｎ’’−（１−（４
−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）グアニジン（２００ｍｇ
）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、
３ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で６時間撹拌した。溶媒を減圧下でエ
バポレートした。残渣に酢酸エチル中１０％エタノール（５０ｍｌ）を添加し、
得られた沈殿物を濾過して回収し、減圧下で乾燥して、Ｎ−エチル−Ｎ’−（１
−（４−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）グアニジンジヒド
ロクロリド（１２０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (D2O) :δ 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 2.2-2.6(2H, m), 2.43(3H, s), 3.24
(2H, q, J=7.2Hz), 3.5-4.0(4H, m), 4.4-4.6(1H, m), 6.8-7.0(2H, m), 7.73(1
H, d, J=6.5Hz)
【０２１１】 調製例２０ ２−アセチル−４−メチルピリジン（０．６５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール（４ｍｌ）懸濁液を１０時間還流し、減圧下でエバポ
レートした。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過し、そして減圧下で
乾燥して、３−ジメチルアミノ−１−（４−メチルピリジン−２−イル）プロプ
−２−エン−１−オン（７７７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.37(3H, s), 2.91(3H, s), 3.16(3H, s), 6.36(1H, d,
J=12.7Hz), 7.32(1H, d, J=4.9Hz), 7.7-7.9(2H, m), 8.47(1H, d, J=4.9Hz)
【０２１２】 調製例２１ ３−ジメチルアミノ−１−（４−メチルピリジン−２−イル）プロプ−２−エ
ン−１−オン（０．７８ｇ）およびシアノグアニジン（１．３８ｇ）のエタノー
ル（８ｍｌ）懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％、１．
４９ｍｌ）を添加し、この混合物を２時間還流した。１Ｎ塩酸を用いてこの混合
物を中性にし、酢酸エチルおよびテトラヒドロフラン（３：１）で抽出した。有
機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートし
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７５ｇ、ジクロロメタン中１
０％メタノール）により精製した。得られた固形物を２−プロパノールで粉砕し
、濾過し、乾燥して、Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン
−２−イル）シアナミド（３２５ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.45(3H, s), 7.46(1H, dd, J=4.9Hz, 0.9Hz), 7.85(1H
, d, J=5.8Hz), 8.19(1H, t, J=0.9Hz), 8.6-8.8(2H, m), 12.0-12.6(1H, broad
s)
【０２１３】 実施例３５ エチルアミンのエタノール溶液（２０ｗ／ｗ％、５ｍｌ）に、Ｎ−（４−（４
−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）シアナミド（１５０ｍｇ
）を添加した。この混合物をスチールオートクレーブで、１２０℃、４．５時間
加熱した。冷後、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣に２−プロパノールを
添加し、得られた沈殿物を濾過して回収し、そして減圧下で乾燥して、Ｎ−エチ
ル−Ｎ’−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）グ
アニジン（５０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.15(3H, t, J=7.6Hz), 2.42(3H, s), 3.28(2H, q, J=7
.6Hz), 7.36(1H, d, J=7.1Hz), 7.4-7.8(3H, broad s), 7.54(1H, d, J=4.9Hz),
8.14(1H, s), 8.51(1H, d, J=7.1Hz), 8.56(1H, d, J=4.9Hz)
【０２１４】 調製例２２ ２−フルオロ−４−メチルピリジン（１．１１ｇ）、４−ニトロイミダゾール
（１．２４ｇ）および炭酸カリウム（１．６５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１０ｍｌ）懸濁液を１３０℃で２１時間撹拌した。冷後、この混合物を水
に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。この沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、１−
（４−メチルピリジン−２−イル）−４−ニトロイミダゾール（６９８ｍｇ）を
得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.50(3H, s), 7.22(1H, d, J=5.0Hz), 7.30(1H, s), 8.29
(1H, s), 8.40(1H, d, J=5.0Hz), 8.48(1H, d, J=1.5Hz)
【０２１５】 実施例３６ １−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−ニトロイミダゾール（２０４ｍ
ｇ）のエタノール（５ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で５．５時間、炭素担持パ
ラジウム（１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、５０ｍｇ）により水素化した。触媒を
濾過して取り除き、濾液を減圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン（
１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）チオウレア（３３１ｍｇ）、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨー
ジド（３３２ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ）を添加し
、この混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。得られた懸濁液をジクロロメタン
で希釈し、水および塩水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２
５ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（１−（４−メチルピリジン−２−
イル）−イミダゾール−４−イル）グアニジン（２６０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.53(9H, s), 1.54(9H, s), 2.57(3H, s), 7.04(1H, d, J
=5.1Hz), 7.20(1H, s), 7.94(1H, d, J=1.5Hz), 8.25(1H, d, J=1.5Hz), 8.31(1
H, d, J=5.1Hz), 11.35(1H, broad s)
【０２１６】 実施例３７ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（１−（４−メ
チルピリジン−２−イル）イミダゾール−４−イル）グアニジン（２００ｍｇ）
のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ
、４ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で２３時間撹拌した。溶媒を減圧下
でエバポレートした。残渣に２−プロパノールを添加し、得られた沈殿物を濾過
して回収し、そして減圧下で乾燥して、（１−（４−メチルピリジン−２−イル
）イミダゾール−４−イル）グアニジンジヒドロクロリド（９４ｍｇ）を得た。 1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.24(3H, s), 7.27(1H, d, J=5.0Hz), 7.6-8.0(6H, m),
8.37(1H, d, J=5.0Hz), 8.60(1H, d, J=1.4Hz), 10.51(1H, s)
【０２１７】 調製例２３ ２−シアノ−４−メチルピリジン（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）撹拌懸濁液に、臭化エチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（０．９
６Ｍ、９．７ｍｌ）を−５５℃で滴下した。この反応混合物を−５５℃で３０分
間撹拌し、０℃まで昇温した。次いで、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶
液に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートして、１−（４−メチル
ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（１．２１ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ; 1.21(3H, t, J=7.3Hz), 2.42(3H, s), 3.23(2H, q, J=7.
3Hz), 7.27(1H, d, J=5.0Hz), 7.86(1H, s), 8.52(1H, d, J=5.0Hz)
【０２１８】 調製例２４ １−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（０．９ｇ）のク
ロロホルム（５ｍｌ）撹拌溶液に、塩化スルフリル（０．５３３ｍｌ）のクロロ
ホルム（５ｍｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を２時間還流し、減圧下でエ
バポレートした。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨを８．５に調整し
、この混合物を２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１）
により精製して、２−クロロ−１−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパン
−１−オン（０．７１ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.75(3H, d, J=6.9Hz), 2.45(3H, s), 6.00(1H, q, J=6.9
Hz), 7.32(1H, dd, J=4.9Hz, 0.8Hz), 7.93(1H, d, J=0.8Hz), 8.52(1H, d, J=4
.9Hz)
【０２１９】 実施例３８ ２−クロロ−１−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（０
．４ｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に、２−イミノ−４−チオビウレット（２
５７ｍｇ）を添加した。この混合物を２時間還流し、溶媒を減圧下でエバポレー
トした。残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。酢
酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で
エバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ジク
ロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝８０：１０：１）により精製して
、２−グアニジノ−５−メチル−４−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾ
ール（４０２ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.35(3H, s), 2.62(3H, s), 6.81(4H, broad s), 7.06(
1H, d, J=5.0Hz), 7.69(1H, s), 8.42(1H, d, J=5.0Hz)
【０２２０】 調製例２５ ２−ブロモ−３−メチルピリジン（１．７２ｇ）、３−ニトロフェニルボロン
酸（２．１７ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５
７７ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）懸濁液に、２Ｍ炭酸ナトリ
ウム水溶液（１３ｍｌ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下、８０℃で５時
間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を分離
し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポ
レートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７５ｇ、ジクロロメ
タン：ｎ−ヘキサン＝６７：３３〜１００：０）により精製して、３−（３−メ
チルピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（１．８１ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.40(3H, s), 7.2-7.4(1H, m), 7.6-7.8(2H, m), 7.90(1H
, d, J=7.7Hz), 8.26(1H, d, J=7.7Hz), 8.43(1H, s), 8.57(1H, d, J=4.0Hz)
【０２２１】 調製例２６ ３−（３−メチルピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（２１４ｍｇ）のエタ
ノール（５ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で２時間、炭素担持パラジウム（１０
％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、５０ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除
き、濾液を減圧下でエバポレートして、３−（３−メチルピリジン−２−イル）
アニリン（１８４ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.37 (3H, s), 6.73(1H, d, J=6.8Hz), 6.8-7.0(2H, m),
7.1-7.3(4H, m), 7.62(1H, d, J=7.0Hz), 8.52(1H, d, J=4.8Hz)
【０２２２】 実施例３９ ３−（３−メチルピリジン−２−イル）アニリン（１８４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−
ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（３３１ｍｇ）およびジイソ
プロピルエチルアミン（０．４ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液に、
１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（３３２ｍｇ）を添加し、この混
合物を３時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２
：１）により精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ
’’−（３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（３２７
ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.50(18H, s), 2.45(3H, s), 7.2-7.5(4H, m), 7.5-7.7(2
H, m), 7.80(1H, s), 8.53(1H, d, J=3.6Hz), 10.39(1H, s), 11.59(1H, s)
【０２２３】 実施例４０ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（３−メ
チルピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（２１３ｍｇ）のジクロロメタ
ン（２ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、４ｍｌ）を添
加し、この混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。
残渣に酢酸エチル中５％エタノール（１００ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾過して
回収し、そして減圧下で乾燥して、３−（３−メチルピリジン−２−イル）フェ
ニルグアニジンジヒドロクロリド（１１９ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.44(3H, s), 7.42(1H, d, J=7.2Hz), 7.5-8.8(8H, m),
8.35(1H, d, J=7.6Hz), 8.71(1H, d, J=5.2Hz), 10.38(1H, s)
【０２２４】 調製例２７ ２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（９０８ｍｇ）、３−ニトロフ
ェニルボロン酸（１．０９ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（２８９ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）懸濁液に、２
Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６．５ｍｌ）を添加した。この混合物を８０℃で７時
間、窒素雰囲気下で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。
有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
５０ｇ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２０：８０〜２５：７５）により精製して
、３−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（６７７
ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 7.4-7.6(1H, m), 7.65(1H, t, J=7.9Hz), 7.86(1H, d, J=
7.7Hz), 8.15(1H, d, J=8.1Hz), 8.34(1H, d, J=8.1Hz), 8.42(1H, s), 8.89(1H
, d, J=3.9Hz)
【０２２５】 調製例２８ ３−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（５００
ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で２時間、炭素担持パ
ラジウム（１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、１６７ｍｇ）により水素化した。触媒
を濾過して取り除き、濾液を減圧下でエバポレートして、３−（３−トリフルオ
ロメチルピリジン−２−イル）アニリン（４２５ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 3.73(2H, broad s), 6.7-6.9(2H, m), 7.1-7.3(4H, m), 7
.3-7.5(1H, m), 8.06(1H, dd, J=8.1Hz, 1.3Hz), 8.81(1H, d, J=4.8Hz)
【０２２６】 実施例４１ ３−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アニリン（２００ｍｇ）
、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（２７８ｍｇ）
およびジイソプロピルエチルアミン（０．３３６ｍｌ）のジクロロメタン（１０
ｍｌ）懸濁液に、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（２７９ｍｇ）
を添加し、この混合物を１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、
水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレー
トした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝４：１）により精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ’’−（３−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フ
ェニル）グアニジン（２３４ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.50(9H, s), 1.52(9H, s), 7.2-7.3(1H, m), 7.4-7.6(2H
, m), 7.60(1H, s), 7.98(1H, d, J=9.5Hz), 8.08(1H, d, J=8.0Hz), 8.83(1H,
d, J=3.8Hz), 10.45(1H, s), 11.61(1H, s)
【０２２７】 実施例４２ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（３−ト
リフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（２００ｍｇ）の
ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素（４ｍｌ
）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレー
トした。残渣に酢酸エチル中５％エタノール（１００ｍｌ）を添加し、沈殿物を
濾過して回収し、そして減圧下で乾燥して、３−（３−トリフルオロメチルピリ
ジン−２−イル）フェニルグアニジンジヒドロクロリド（１１１ｍｇ）を得た。 1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 7.2-7.8(9H, m), 8.35(1H, d, J=6.8Hz), 8.91(1H, d,
J=4.0Hz), 10.16(1H, s)
【０２２８】 調製例２９ ２−クロロ−３−ニトロピリジン（７９２ｍｇ）、３−アミノフェニルボロン
酸（１．０１ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２
８９ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）懸濁液に、２Ｍ炭酸ナトリ
ウム水溶液（６．５ｍｌ）を添加した。この混合物を８０℃で７時間、窒素雰囲
気下で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有機層
を分離し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下でエバポレートした。メタノールを残渣に添加した。沈殿物を濾過して回収
し、減圧下で乾燥して、３−（３−ニトロピリジン−２−イル）アニリン（４４
５ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 3.79(2H, broad s), 6.7-7.0(3H, m), 7.21(1H, d, J=8.0
Hz), 7.42(1H, dd, J=8.1Hz, 4.7Hz), 8.10(1H, dd, J=8.1Hz, 1.6Hz), 8.83(1H
, dd, J=4.8Hz, 1.5Hz)
【０２２９】 実施例４３ ３−（３−ニトロピリジン−２−イル）アニリン（４００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−
ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（６１６ｍｇ）およびジイソ
プロピルエチルアミン（０．７４５ｍｌ）のジクロロメタン（１８．６ｍｌ）懸
濁液に、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（６１８ｍｇ）を添加し
、この混合物を１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水および
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）により精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−Ｎ’’−（３−（３−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（
７３０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.52(18H, s), 7.2-7.4(1H, m), 7.5-7.7(2H, m), 7.78(1
H, s), 7.92(1H, d, J=8.0Hz), 8.14(1H, dd, J=8.2Hz, 1.6Hz), 8.85(1H, dd,
J=4.7Hz, 1.6Hz), 10.48(1H, s), 11.61(1H, s)
【０２３０】 実施例４４ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（３−ニ
トロピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（２００ｍｇ）のジクロロメタ
ン（２ｍｌ）溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液（２ｍｌ）を添加
し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。
残渣に酢酸エチル中５％エタノール（１００ｍｌ）を添加し、この沈殿物を濾過
して回収し、そして減圧下で乾燥して、３−（３−ニトロピリジン−２−イル）
フェニルグアニジンジヒドロクロリド（１２７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 7.3-7.8(9H, m), 8.50(1H, dd, J=8.2Hz, 1.5Hz), 8.95
(1H, dd, J=6.7Hz, 1.5Hz), 10.20(1H, s)
【０２３１】 実施例４５ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（３−ニ
トロピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（５２０ｍｇ）のエタノール（
１５ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で２４時間、炭素担持パラジウム（１０％ｗ
／ｗ、５０％ｗｅｔ、５００ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除き
、濾液を減圧下でエバポレートした。残渣をエタノールで粉砕し、濾過し、そし
て乾燥して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３
−（３−アミノピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（３２５ｍｇ）を得
た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.49(9H, s), 1.54(9H, s), 7.0-7.2(2H, m), 7.4-7.6(3H
, m), 7.91(1H, s), 8.13(1H, dd, J=3.4Hz, J=2.7Hz), 10.38(1H, s), 11.60(1
H, s)
【０２３２】 実施例４６ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（３−ア
ミノピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（１５０ｍｇ）のジクロロメタ
ン（１．５ｍｌ）溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素（３ｍｌ）を添加
し、この混合物を室温で２６時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。
残渣に酢酸エチル中５％エタノール（１００ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾過して
回収し、そして減圧下で乾燥して、３−（３−アミノピリジン−２−イル）フェ
ニルグアニジンジヒドロクロリド（９２ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) :δ 6.2-6.6(2H, broad s), 7.40(1H, d, J=8.1Hz), 7.5-7.9
(9H, m), 8.04(1H, d, J=4.0Hz), 10.39(1H, s)
【０２３３】 実施例４７ ２−ブロモ−４−ニトロピリジン（４０６ｍｇ）、３−アミノフェニルボロン
酸（４０３ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１
１６ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）懸濁液に、２Ｍ炭酸ナトリ
ウム水溶液（２．６ｍｌ）を添加した。この混合物を８０℃で７時間、窒素雰囲
気下で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離
し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
エバポレートして、粗３−（４−ニトロピリジン−２−イル）アニリンを得た。
この化合物を精製せずに次の工程に使用した。上記で得られた３−（４−ニトロ
ピリジン−２−イル）アニリン、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）チオウレア（６６３ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８０１
ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）懸濁液に、１−メチル−２−クロロピリジ
ニウムヨージド（６６４ｍｇ）を添加し、この混合物を１８時間撹拌した。この
混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして減圧下でエバポレートした。残渣に２−プロパノール（１０ｍｌ）を
添加し、沈殿物を濾過して回収し、２−プロパノールで洗浄し、そして乾燥して
、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（４−ニ
トロピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（４６９ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.51(9H, s), 1.55(9H, s), 7.49(1H, t, J=8.0Hz), 7.79
(1H, d, J=9.3Hz), 7.87(1H, d, J=9.3Hz), 7.95(1H, dd, J=5.3Hz, J=2.0Hz),
8.45(1H, d, J=8.0Hz), 8.96(1H, d, J=5.3Hz), 10.57(1H, s), 11.68(1H, s)
【０２３４】 実施例４８ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（４−ニ
トロピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（２００ｍｇ）のエタノール（
１０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で６時間、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／
ｗ、５０％ｗｅｔ、７０ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾
液を減圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。
この溶液に１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素（２ｍｌ）を添加し、この混合物
を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣に酢酸エチ
ル中５％エタノール（１００ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾過して回収し、そして
減圧下で乾燥して、３−（４−アミノピリジン−２−イル）フェニルグアニジン
ジヒドロクロリド（１１２ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 6.87(1H, dd, J=6.9Hz, J=2.2Hz), 7.12(1H, d, J=2.2H
z), 7.45(1H, d, J=6.9Hz), 7.6-8.0(7H, m), 8.15(1H, d, J=6.9Hz), 8.26(2H,
broad s), 10.48(1H, broad s), 13.98(1H, broad s)
【０２３５】 調製例３０ ２−ブロモ−４−メトキシピリジン（４８３ｍｇ）、３−ニトロフェニルボロ
ン酸（６４３ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
１４８ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）懸濁液に、２Ｍ炭酸ナト
リウム水溶液（２．７８ｍｌ）を添加した。この混合物を９０℃で６時間、窒素
雰囲気下で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機
層を分離し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０
ｇ、ｎ−ヘキサン中５０〜１００％ジクロロメタン）により精製して、３−（４
−メトキシピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（３６５ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 3.95(3H, s), 6.87(1H, dd, J=5.7Hz, 2.4Hz), 7.31(1H,
d, J=2.4Hz), 7.64(1H, t, J=8.0Hz), 8.2-8.4(2H, m), 8.56(1H, d, J=5.7Hz), 8.82(1H, s)
【０２３６】 調製例３１ ３−（４−メトキシピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（１．８ｇ）のエタ
ノール（４０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で５時間、炭素担持パラジウム（１
０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、８００ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過して取
り除き、濾液を減圧下でエバポレートして、３−（４−メトキシピリジン−２−
イル）アニリン（１．５７ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.0-3.0(2H, broad), 3.92(3H, s), 6.7-6.9(2H, m), 7.2
-7.4(3H, m), 7.37(1H, d, J=1.7Hz), 8.51(1H, d, J=5.8Hz)
【０２３７】 実施例４９ ３−（４−メトキシピリジン−２−イル）アニリン（１３０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’
−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（２１６ｍｇ）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ）のジクロロメタン（６．５ｍｌ）懸濁
液に、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（２１６ｍｇ）を添加し、
この混合物を２時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水および
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）により精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−Ｎ’’−（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン
（２４０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.51(9H, s), 1.54(9H, s), 3.92(3H, s), 6.78(1H, dd,
J=5.7Hz, 2.4Hz), 7.2-7.3(1H, m), 7,44(1H, t, J=7.9Hz), 7.73(1H, d, J=8.0
Hz), 7.84(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, s), 8.51(1H, d, J=5.7Hz), 10.46(1H,
s), 11.65(1H, s)
【０２３８】 実施例５０ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（４−メ
トキシピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（２００ｍｇ）のジクロロメ
タン（２ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、４ｍｌ）を
添加し、この混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし
た。残渣に酢酸エチル中５％エタノール（１００ｍｌ）を添加し、この沈殿物を
濾過して回収し、そして減圧下で乾燥して、３−（４−メトキシピリジン−２−
イル）フェニルグアニジンジヒドロクロリド（１２０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 4.10(3H, s), 7.3-7.5(2H, m), 7.6-7.8(5H, m), 7.80(
1H, d, J=2.4Hz), 7.9-8.1(2H, m), 8.68(1H, d, J=6.5Hz), 10.33(1H, s)
【０２３９】 調製例３２ ２−ブロモ−４−メチルピリジン（１．９ｇ）、３−ニトロフェニルボロン酸
（２．４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６
３５ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）懸濁液に、２Ｍ炭酸ナトリウ
ム水溶液（１４ｍｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間、窒素雰囲気下
で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を分離
し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
エバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７５ｇ、ジク
ロロメタン）により精製して、３−（４−メチルピリジン−２−イル）ニトロベ
ンゼン（１．４ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.46(3H, s), 7.16(1H, dd, J=5.0Hz, 0.8Hz), 7.6-7.8(2
H, m), 8.26(1H, d, J=8.0Hz), 8.38(1H, d, J=8.0Hz), 8.59(1H, d, J=5.0Hz),
8.85(1H, s)
【０２４０】 調製例３３ ３−（４−メチルピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（１００ｍｇ）のエタ
ノール（２ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で３時間、炭素担持パラジウム（１０
％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、１０ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除
き、濾液を減圧下でエバポレートして、３−（４−メチルピリジン−２−イル）
アニリン（８５ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.40(3H, s), 3.54(2H, broad s), 6.7-6.8(1H, m), 7.04
(1H, d, J=5.0Hz), 7.2-7.5(3H, m), 7.51(1H, d, J=0.7Hz), 8.52(1H, d, J=5.
0Hz)
【０２４１】 実施例５１ ３−（４−メチルピリジン−２−イル）アニリン（２７６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−
ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（５３９ｍｇ）およびジイソ
プロピルエチルアミン（０．６０１ｍｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）懸濁液
に、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（４９８ｍｇ）を添加し、こ
の混合物を２．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４５ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝９：１）により精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｎ’’−（３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（３
９７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.52(9H, s), 1.54(9H, s), 2.43(3H, s), 7.08(1H, d, J
=4.2Hz), 7.44(1H, t, J=8.0Hz), 7.59(1H, s), 7.7-7.9(2H, m), 8.18(1H, s),
8.55(1H, d, J=5.0Hz), 10.46(1H, s), 11.63(1H, s)
【０２４２】 実施例５２ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（４−メ
チルピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（３００ｍｇ）のジクロロメタ
ン（３ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、６ｍｌ）を添
加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした
。残渣に酢酸エチル中５％エタノール（１００ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾過し
て回収し、そして減圧下で乾燥して、（３−（４−メチルピリジン−２−イル）
フェニル）グアニジンジヒドロクロリド（１１９ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.59(3H, s), 7.44(1H, d, J=8.1Hz), 7.6-8.0(6H, m),
8.0-8.2(2H, m), 8.21(1H, s), 8.72(1H, d, J=5.7Hz), 10.48(1H, s)
【０２４３】 調製例３４ ２−クロロニコチン酸メチル（１．８９ｇ）、３−ニトロフェニルボロン酸（
１．６７ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５７８
ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）懸濁液に、２Ｍ炭酸ナトリウム
水溶液（１１ｍｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間、窒素雰囲気下で
撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水
および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポ
レートした。残渣を２−プロパノールで粉砕し、濾過し、２−プロパノールで洗
浄し、そして減圧下で乾燥して、３−（３−メトキシカルボニルピリジン−２−
イル）ニトロベンゼン（７１３ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 3.76(3H, s), 7.47(1H, dd, J=8.0Hz, 2.4Hz), 7.62(1H,
J=8.0Hz), 7.87(1H, dt, J=8.0Hz, 1.4Hz), 8.2-8.4(2H, m), 8.43(1H, t, J=1.
9Hz), 8.83(1H, dd, J=4.8Hz, 1.7Hz)
【０２４４】 実施例５３ ３−（３−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（０．７
ｇ）のメタノール（７ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（７ｍｌ）懸濁液を、水
素雰囲気下で３時間、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、０．
２８ｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下でエバポレ
ートした。残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解した。この溶液に、Ｎ，Ｎ
’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（０．９ｇ）、１−メチ
ル−２−クロロピリジニウムヨージド（０．９ｇ）およびジイソプロピルエチル
アミン（１．０９ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。
得られた懸濁液をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。分離した
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に
より精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（
３−（３−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（７
３２ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.51(9H, s), 1.53(9H, s), 3.79(3H, s), 7.2-7.5(3H, m
), 7.67(1H, t, J=1.8Hz), 7.97(1H, d, J=8.1Hz), 8.09(1H, dd, J=7.8Hz, 1.8
Hz), 8.77(1H, dd, J=4.8Hz, 1.8Hz), 10.48(1H, s), 11.62(1H, s)
【０２４５】 実施例５４ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（３−メ
トキシカルボニルピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（２０３ｍｇ）の
ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、
４ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバ
ポレートした。残渣に酢酸エチル中５％エタノール（１００ｍｌ）を添加し、沈
殿物を濾過して回収し、そして減圧下で乾燥して、３−（３−メトキシカルボニ
ルピリジン−２−イル）フェニルグアニジンジヒドロクロリド（１４２ｍｇ）を
得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 3.72(3H, s), 7.2-7.8(9H, m), 8.21(1H, dd, J=7.8Hz,
1.7Hz), 8.84(1H, dd, J=4.8Hz, 1.7Hz), 10.25(1H, s)
【０２４６】 実施例５５ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（３−メ
トキシカルボニルピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（２８２ｍｇ）の
メタノール（３ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１．２ｍｌ）を
添加し、この混合物を２時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて反応混合物のｐＨを５
に調整した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層
を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした
。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥して、Ｎ，Ｎ’−ビス
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（３−カルボキシピリジン
−２−イル）フェニル）グアニジン（０．２３ｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.41(18H, s), 7.2-7.6(6H, m), 8.08(1H, dd, J=7.8Hz
, 1.7Hz), 8.73(1H, dd, J=4.7Hz, 1.7Hz)
【０２４７】 実施例５６ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（３−カ
ルボキシピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（２２０ｍｇ）のジクロロ
メタン（２ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、４ｍｌ）
を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレート
した。残渣に酢酸エチル中５％エタノール（１００ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾
過して回収し、そして減圧下で乾燥して、３−（３−カルボキシピリジン−２−
イル）フェニルグアニジンジヒドロクロリド（１４４ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 3.72(3H, s), 7.3-7.8(10H, m), 8.23(1H, dd, J=7.8Hz
, 1.7Hz), 8.80(1H, dd, J=4.8Hz, 1.7Hz), 10.23(1H, s)
【０２４８】 調製例３５ ２−ブロモ−４−ニトロピリジン（１．０ｇ）のエタノール（５ｍｌ）懸濁液
に、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２０％、２ｍｌ）を添加し、得ら
れた混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。冷後、この混合物をジクロロメタン
で希釈し、水および塩水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下でエバポレートして、２−ブロモ−４−エトキシピリジン（９２７ｍｇ
）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.43(3H, t, J=7.0Hz), 4.08(2H, q, J=7.0Hz), 6.76(1H,
dd, J=5.8Hz, 2.3Hz), 6.98(1H, d, J=2.3Hz), 8.15(1H, d, J=5.8Hz)
【０２４９】 調製例３６ ２−ブロモ−４−エトキシピリジン（８７９ｍｇ）、３−ニトロフェニルボロ
ン酸（９４４ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
２５１ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）懸濁液に、２Ｍ炭酸ナト
リウム水溶液（５．６６ｍｌ）を添加した。この混合物を９０℃で８時間、窒素
雰囲気下で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を
分離し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、
ｎ−ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製して、３−（４−エトキシピリジ
ン−２−イル）ニトロベンゼン（８８７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.49(3H, t, J=7.0Hz), 4.18(2H, q, J=7.0Hz), 6.83(1H,
dd, J=5.7Hz, 2.4Hz), 7.29(1H, d, J=2.4Hz), 7.63(1H, t, J=8.0Hz), 8.2-8.
4(2H, m), 8.54(1H, d, J=5.7Hz), 8.81(1H, t, J=2.0Hz)
【０２５０】 調製例３７ ３−（４−エトキシピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（０．３ｇ）のエタ
ノール（６ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で３時間、炭素担持パラジウム（１０
％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、０．２ｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除
き、濾液を減圧下でエバポレートして、３−（４−エトキシピリジン−２−イル
）アニリン（０．２６４ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.46(3H, t, J=7.0Hz), 3.0-3.6(2H, broad), 4.14(2H, q
, J=7.0Hz), 6.7-6.9(2H, m), 7.2-7.4(4H, m), 8.48(1H, d, J=5.7Hz)
【０２５１】 実施例５７ ３−（４−エトキシピリジン−２−イル）アニリン（２５８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’
−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（３９９ｍｇ）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（０．４８２ｍｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）懸濁
液に、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（４００ｍｇ）を添加し、
この混合物を２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）により精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ’’−（３−（４−エトキシピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（３
８９ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.46(3H, t, J=7.0Hz), 1.51(9H, s), 1.54(9H, s), 4.16
(2H, q, J=7.0Hz), 6.75(1H, dd, J=5.7Hz, 2.4Hz), 7.2-7.3(1H, m), 7.43(1H,
t, J=7.9Hz), 7.72(1H, d, J=8.0Hz), 7.84(1H, d, J=8.0Hz), 8.11(1H, t, J=
1.8Hz), 8.49(1H, d, J=5.7Hz), 10.46(1H, s), 11.64(1H,s)
【０２５２】 実施例５８ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（４−エ
トキシピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（２００ｍｇ）のジクロロメ
タン（２ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、４ｍｌ）を
添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし
た。残渣に酢酸エチル中１０％エタノール（５０ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾過
して回収し、そして減圧下で乾燥して、３−（４−エトキシピリジン−２−イル
）フェニルグアニジンジヒドロクロリド（１２６ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.43(3H, t, J=7.0Hz), 4.45(2H, q J=7.0Hz), 7.3-8.
0(10H, m), 8.68(1H, d, J=6.7Hz), 10.45(1H, s)
【０２５３】 調製例３８ ２−ブロモ−３−メトキシピリジン（１．５４ｇ）、３−ニトロフェニルボロ
ン酸（１．７７ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
４７３ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）懸濁液に、２Ｍ炭酸ナト
リウム水溶液（１０．６ｍｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１５時間、窒
素雰囲気下で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層
を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
エバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ｎ−
ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製して、３−（３−メトキシピリジン−
２−イル）ニトロベンゼン（１．７ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 3.93(3H, s), 7.3-7.4(2H, m), 7.61(1H, t, J=8.0Hz), 8
.2-8.4(3H, m), 8.87(1H, t, J=2.0Hz)
【０２５４】 調製例３９ ３−（３−メトキシピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（０．３９１ｇ）の
エタノール（８ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で３時間、炭素担持パラジウム（
１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、１２０ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過して
取り除き、濾液を減圧下でエバポレートして、３−（３−メトキシピリジン−２
−イル）アニリン（０．３４ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.7-3.1(2H, broad), 3.96(3H, s), 6.8-7.0(1H, m), 7.2
-7.4(5H, m), 8.30(1H, dd, J=4.4Hz, 1.7Hz)
【０２５５】 実施例５９ ３−（３−メトキシピリジン−２−イル）アニリン（０．３４ｇ）、Ｎ，Ｎ’
−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（５６３ｍｇ）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（０．６８１ｍｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）懸濁
液に、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（５６５ｍｇ）を添加し、
この混合物を１８時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水およ
び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした
。残渣をメタノールから結晶化した。沈殿物を濾過して回収し、メタノールで洗
浄し、乾燥して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−
（３−（３−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（５１２ｍｇ
）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 3.89(3H, s), 7.2-7.4(2H, m
), 7.41(1H, t, J=7.9Hz), 7.70(1H, d, J=8.0Hz), 7.80(1H, d, J=8.0Hz), 8.0
1(1H, t, J=1.8Hz), 8.51(1H, dd, J=4.3Hz, 1.7Hz), 10.40(1H, s), 11.67(1H,
s)
【０２５６】 実施例６０ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（３−メ
トキシピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（２００ｍｇ）のジクロロメ
タン（２ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、４ｍｌ）を
添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし
た。残渣に酢酸エチル中５％エタノール（１００ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾過
して回収し、そして減圧下で乾燥して、３−（３−メトキシピリジン−２−イル
）フェニルグアニジンジヒドロクロリド（１３５ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 3.94(3H, s), 7.35(1H, d, J=9.0Hz), 7.5-7.9(8H, m),
7.96(1H, d, J=8.4Hz), 8.39(1H, d, J=4.0Hz), 10.30(1H, s)
【０２５７】 調製例４０ ２−クロロ−３−シアノピリジン（０．６９３ｇ）、３−ニトロフェニルボロ
ン酸（１．０９ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
２８９ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）懸濁液に、２Ｍ炭酸ナト
リウム水溶液（６．５ｍｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２４時間、窒素
雰囲気下で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を
分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエ
バポレートした。残渣を２−プロパノールから結晶化した。沈殿物を濾過して回
収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、３−（３−シアノピリジン
−２−イル）ニトロベンゼン（２９４ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 7.50(1H, dd, J=8.0Hz, 4.9Hz), 7.74(1H, t, J=8.0Hz),
8.15(1H, dd, J=7.9Hz, 1.8Hz), 8.2-8.5(2H, m), 8.83(1H, t, J=2.0Hz), 8.94
(1H, dd, J=4.9Hz, 1.8Hz)
【０２５８】 調製例４１ ３−（３−シアノピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（０．２７ｇ）のエタ
ノール（５ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で５時間、炭素担持パラジウム（１０
％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、８０ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除
き、濾液を減圧下でエバポレートして、３−（３−シアノピリジン−２−イル）
アニリン（０．３４ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 3.4-4.2(2H, broad), 6.7-6.9(1H, m), 7.2-7.4(4H, m),
8.06(1H, dd, J=7.9Hz, 1.8Hz), 8.85(1H, dd, J=4.8Hz, 1.8Hz)
【０２５９】 実施例６１ ３−（３−シアノピリジン−２−イル）アニリン（１９５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−
ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（３３２ｍｇ）およびジイソ
プロピルエチルアミン（０．４０１ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液
に、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（３３２ｍｇ）を添加し、こ
の混合物を１８時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(dichlomethane)で
希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエ
バポレートした。残渣をメタノールから結晶化した。沈殿物を濾過して回収し、
メタノールで洗浄し、乾燥して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ’’−（３−（３−シアノピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン
（３８３ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.49(9H, s), 1.54(9H, s), 3.89(3H, s), 7.39(1H, dd,
J=7.9Hz, 4.9Hz), 7.51(1H, t, J=7.9Hz), 7.72(1H, d, J=7.9Hz), 7.9-8.0(2H,
m), 8.08(1H, dd, J=7.9Hz, 1.7Hz), 8.87(1H, dd, J=4.9Hz, 1.7Hz), 10.4-10
.8(1H, broad s), 11.70(1H, s)
【０２６０】 実施例６２ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（３−シ
アノピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（２００ｍｇ）のジクロロメタ
ン（２ｍｌ）懸濁液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、４ｍｌ）を
添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし
た。残渣に酢酸エチル中５％エタノール（２０ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾過し
て回収し、そして減圧下で乾燥して、３−（３−シアノピリジン−２−イル）フ
ェニルグアニジンジヒドロクロリド（９０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 7.44(1H, d, J=8.4Hz), 7.5-7.8(7H, m), 7.81(1H, d,
J=8.0Hz), 8.47(1H, dd, J=8.0Hz, 1.7Hz), 8.96(1H, dd, J=4.8Hz, 1.7Hz), 10
.18(1H, s)
【０２６１】 調製例４２ ３−（３−メトキシピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（０．５ｇ）の４７
％臭化水素酸（１０ｍｌ）溶液を１３０℃で２４時間撹拌した。冷後、沈殿物を
濾過して回収し、水およびアセトンで洗浄し、乾燥して、３−（３−ヒドロキシ
ピリジン−２−イル）ニトロベンゼンヒドロブロミド（０．５４ｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 7.50(1H, dd, J=8.4Hz, 4.7Hz), 7.64(1H, dd, J=8.4Hz
, 1.4Hz), 7.80(1H, t, J=8.1Hz), 8.2-8.4(2H, m), 8.48(1H, dt, J=7.8Hz, 1.
4Hz), 8.87(1H, t, J=1.9Hz), 11.10(1H, broad s)
【０２６２】 調製例４３ ３−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ニトロベンゼンヒドロブロミド（
０．３ｇ）およびイミダゾール（１６５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（３ｍｌ）撹拌懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１８３ｍ
ｇ）を添加し、この混合物を１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。分離した有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエバポレートして、３−（３−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（３３２ｍｇ）を
得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 0.09(6H, s), 0.88(9H, s), 7.2-7.4(2H, m), 7.60(1H,
t, J=8.0Hz), 8.2-8.4(1H, m), 8.37(1H, dd, J=4.2Hz, 2.4Hz), 8.81(1H, t,
J=2.0Hz)
【０２６３】 調製例４４ ３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシピリジン−２−イル）ニト
ロベンゼン（３３２ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で４
時間、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、１５０ｍｇ）により
水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下でエバポレートして、３−
（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシピリジン−２−イル）アニリン（
３０３ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 0.00(6H, s), 0.89(9H, s), 3.4-4.0(2H, broad s), 6.6-
6.8(1H, m), 7.1-7.3(5H, m), 8.31(1H, dd, J=4.4Hz, 1.6Hz)
【０２６４】 実施例６３ ３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシピリジン−２−イル）アニ
リン（３０３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウ
レア（３３５ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４０５ｍｌ）のジ
クロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液に、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨー
ジド（３３５ｍｇ）を添加し、この混合物を１８時間撹拌した。この混合物を酢
酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３５
ｇ、ｎ−ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（４８６ｍｇ）を得た
。1 H-NMR (CDCl3) : δ 0.03(6H, s), 0.89(9H, s), 1.51(9H, s), 1.53(9H, s),
7.1-7.3(2H, m), 7.40(1H, t, J=8.0Hz), 7.63(1H, d, J=8.0Hz), 7.77(1H, s),
8.11(1H, d, J=8.1Hz), 8.32(1H, dd, J=4.4Hz, 1.6Hz), 10.49(1H, s), 11.63
(1H, s)
【０２６５】 実施例６４ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（３−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシピリジン−２−イル）フェニル）グアニジ
ン（３００ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオ
キサン溶液（４Ｎ、６ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。
溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣に酢酸エチル中５％エタノール（１００
ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾過して回収し、そして減圧下で乾燥して、３−（３
−ヒドロキシピリジン−２−イル）フェニルグアニジンジヒドロクロリド（１４
５ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 7.38(1H, d, J=8.0Hz), 7.5-7.9(8H, m), 8.04(1H, d,
J=8.4Hz), 8.34(1H, d, J=4.2Hz), 10.33(1H, s), 11.91(1H, broad s)
【０２６６】 調製例４５ ２−クロロ−３−ホルミルピリジン（０．７０８ｇ）、３−ニトロフェニルボ
ロン酸（１．０９ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（２８９ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）懸濁液に、２Ｍ炭酸ナ
トリウム水溶液（６．５ｍｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１４時間、窒
素雰囲気下で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層
を分離し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ
、ｎ−ヘキサン(h-hexane)：酢酸エチル＝１：１）により精製して、３−（３−
ホルミルピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（１．０７ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 7.56(1H, dd, J=7.9Hz, 6.5Hz), 7.73(1H, t, J=7.9Hz),
7.91(1H, dd, J=2.8Hz, 1.4Hz), 8.3-8.5(2H, m), 8.54(1H, t, J=1.9Hz), 8.94
(1H, dd, J=6.5Hz, 1.8Hz), 10.08(1H, s)
【０２６７】 調製例４６ ３−（３−ホルミルピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（０．６ｇ）のエタ
ノール（２０ｍｌ）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を添加し、
この混合物を５分間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄
した。分離した水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートして、３−（
３−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（６０６ｍｇ）を得
た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 4.52(2H, d, J=5.3Hz), 5.52(1H, t, J=5.3Hz), 7.50(1H,
dd, J=7.7Hz, 4.7Hz), 7.78(1H, t, J=8.0Hz), 8.01(1H, dd, J=7.8Hz, 1.7Hz)
, 8.12(1H, dt, J=8.0Hz, 1.3Hz), 8.3-8.4(1H, m), 8.50(1H, t, J=1.9Hz), 8.
63(1H, dd, J=6.7Hz, 1.7Hz)
【０２６８】 調製例４７ ３−（３−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）ニトロベンゼンヒドロブロ
ミド（０．３ｇ）およびイミダゾール（１０６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（３ｍｌ）撹拌懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２
１６ｍｇ）を添加し、この混合物を１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。分離した有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエバポレートして、３−（３−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチルピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（４
３８ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 0.06(6H, s), 0.90(9H, s), 4.66(2H, m), 7.38(1H, dd
, J=7.8Hz, 4.8Hz), 7.64(1H, t, J=8.0Hz), 7.9-8.3(3H, m), 8.51(1H, t, J=1
.9Hz), 8.64(1H, dd, J=4.7Hz, 1.6Hz)
【０２６９】 調製例４８ ３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピリジン−２−イル
）ニトロベンゼン（０．４ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気
下で２時間、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、１５０ｍｇ）
により水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下でエバポレートして
、３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピリジン−２−イル
）アニリン（３６５ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 0.03(6H, s), 0.86(9H, s), 3.68(2H, broad s), 4.64(2H
, s), 6.69(1H, dd, J=7.9Hz, 2.3Hz), 6.7-6.9(2H, m), 7.1-7.3(2H, m), 7.88
(1H, d, J=7.8Hz), 8.51(1H, d, J=3.1Hz)
【０２７０】 実施例６５ ３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピリジン−２−イル
）アニリン（３６４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
チオウレア（３８５ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４６５ｍｌ
）のジクロロメタン（１２ｍｌ）懸濁液に、１−メチル−２−クロロピリジニウ
ムヨージド（３８５ｍｇ）を添加し、この混合物を１８時間撹拌した。この混合
物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル３５ｇ、ｎ−ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチルピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（５４９
ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 0.06(6H, s), 0.90(9H, s), 1.50(9H, s), 1.52(9H, s),
4.70(2H, s), 7.2-7.3(2H, m), 7.43(1H, t, J=7.9Hz), 7.59(1H, s), 7.9-8.1(
2H, m), 8.58(1H, dd, J=4.7Hz, 1.7Hz), 10.46(1H, s), 11.63(1H, s)
【０２７１】 実施例６６ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（３−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピリジン−２−イル）フェニル）グ
アニジン（３００ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４
−ジオキサン溶液（４Ｎ、６ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で２４時間撹拌
した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣に酢酸エチル中５％エタノール（
１００ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾過して回収し、そして減圧下で乾燥して、３
−（３−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）フェニルグアニジンジヒドロク
ロリド（１４０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 4.58(2H, s), 7.44(1H, d, J=7.0Hz), 7.5-7.9(8H, m),
7.95(1H, dd, J=8.0Hz, 5.4Hz), 8.04(1H, d, J=7.7Hz), 8.34(1H, d, J=4.1Hz
), 10.45(1H, s)
【０２７２】 調製例４９ ２−フルオロ−４−メチルピリジン（１．１１ｇ）、３−ニトロフェノール（
１．６７ｇ）および炭酸カリウム（１．８０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１０ｍｌ）懸濁液を１３０℃で２４時間撹拌した。冷後、この混合物を水に
注ぎ入れ、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、３−（４−
メチルピリジン−２−イルオキシ）ニトロベンゼン（９３５ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.36(3H, s), 7.01(1H, s), 7.05(1H, d, J=5.1Hz), 7.6-
7.8(2H, m), 7.94(1H, t, J=2.2Hz), 8.0-8.2(2H, m)
【０２７３】 調製例５０ ３−（４−メチルピリジン−２−イルオキシ）ニトロベンゼン（０．５ｇ）の
エタノール（５ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で４時間、炭素担持パラジウム（
１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、１００ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過して
取り除き、濾液を減圧下でエバポレートして、３−（４−メチルピリジン−２−
イルオキシ）アニリン（４２９ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.32(3H, s), 3.4-4.0(2H, broad), 6.4-6.6(3H, m), 6.6
8(1H, s), 6.81(1H, d, J=5.1Hz), 7.15(1H, t, J=8.0Hz), 8.08(1H, d, J=5.1H
z)
【０２７４】 実施例６７ ３−（４−メチルピリジン−２−イルオキシ）アニリン（２６４ｍｇ）、Ｎ，
Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（４７４ｍｇ）および
ジイソプロピルエチルアミン（０．５２９ｍｌ）のジクロロメタン（１３．２ｍ
ｌ）懸濁液に、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（４３８ｍｇ）を
添加し、この混合物を１６時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し
、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレ
ートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝４：１）により精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｎ’’−（３−（４−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニ
ル）グアニジン（４５２ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.50(18H, s), 2.34(3H, s), 6.69(1H, s), 6.8-6.9(2H,
m) ,7.2-7.5(2H, m), 7.48(1H, d, J=8.1Hz), 8.07(1H, d, J=5.1Hz), 10.36(1H
, s), 11.61(1H, s)
【０２７５】 実施例６８ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（４−メ
チルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）グアニジン（０．２ｇ）のジクロロ
メタン（２ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオ
キサン溶液（４Ｎ、４ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で７時間撹拌した。溶
媒を減圧下でエバポレートした。残渣に酢酸エチル中２０％エタノール（２０ｍ
ｌ）を添加し、得られた沈殿物を濾過して回収し、減圧下で乾燥して、（３−（
４−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）グアニジンジヒドロクロリド
（１２５ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.34(3H, s), 6.91(1H, s), 7.0-7.2(4H, m), 7.45(1H,
t, J=8.0Hz), 7.49(4H, s), 8.04(1H, d, J=5.1Hz), 10.17(1H, s)
【０２７６】 実施例６９ ３−（４−メトキシピリジン−２−イル）アニリン（０．２ｇ）およびチオフ
ェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルヒドロヨージド（２８５ｍｇ
）の２−プロパノール（１ｍｌ）懸濁液を１時間還流した。冷後、得られた混合
物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有
機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートし
た。残渣を酢酸エチル（３ｍｌ）および２−プロパノール（３ｍｌ）に溶解した
。この溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）を添加した
。沈殿物を濾過して回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、Ｎ−（３−（４−
メトキシピリジン−２−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシアミジン
ジヒドロクロリド（３４４ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 4.11(3H, s), 7.3-7.5(2H, m), 7.7-7.9(3H, m), 8.1-8
.3(3H, m), 8.72(1H, d, J=6.6Hz), 9.26(1H, s), 10.08(1H, s), 11.93(1H, s)
【０２７７】 調製例５１ ２−ブロモ−４−メトキシピリジン（１．８８ｇ）、２−メチルフェニルボロ
ン酸（１．７７ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
５７８ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）懸濁液に、２Ｍ炭酸ナト
リウム水溶液（１３ｍｌ）を添加した。この混合物を８０℃で７時間、窒素雰囲
気下で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離
し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
エバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ｎ−
ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製して、２−（４−メトキシピリジン−
２−イル）トルエン（１．９８ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.36(3H, s), 3.91(3H, s), 6.79(1H, dd, J=5.8Hz, 2.5H
z), 6.91(1H, d, J=1.3Hz), 7.2-7.5(4H, m), 8.50(1H, d, J=5.8Hz)
【０２７８】 調製例５２ ２−（４−メトキシピリジン−２−イル）トルエン（０．５ｇ）の硫酸（４ｍ
ｌ）懸濁液に、発煙硝酸（０．１７６ｍｌ）を５℃で滴下し、この混合物を５℃
で９０分間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ）に注ぎ入れ
、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル３０ｇ、ｎ−ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製して、
２，４−ジニトロ−６−（４−メトキシピリジン−２−イル）トルエン（１３８
ｍｇ）および２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−４−ニトロトルエン（
３０２ｍｇ）を得た。 ２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−４−ニトロトルエン1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.46(3H, s), 3.92(3H, s), 6.8-7.0(2H, s), 7.43(1H, d
, J=8.4Hz), 8.15(1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 8.26(1H, d, J=2.5Hz), 8.54(1H,
d, J=6.0Hz) ２，４−ジニトロ−６−（４−メトキシピリジン−２−イル）トルエン1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.53(3H, s), 3.94(3H, s), 6.8-7.0(2H, s), 8.45(1H, d
, J=2.4Hz), 8.57(1H, dd, J=5.3Hz, 1.0Hz), 8.70(1H, d, J=2.4Hz)
【０２７９】 調製例５３ ２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−４−ニトロトルエン（２９３ｍｇ
）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）およびエタノール（３ｍｌ）懸濁液を、水素
雰囲気下で３時間、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、０．１
ｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下でエバポレート
して、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルアニリン（２５６
ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.23(3H, s), 2.8-4.0(2H, broad), 3.87(3H, s), 6.66(1
H, dd, J=8.0Hz, 2.5Hz), 6.7-7.9(3H, m), 7.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.49(1H, d
, J=5.9Hz)
【０２８０】 実施例７０ ３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルアニリン（２３８ｍｇ
）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（３６８ｍｇ
）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４４５ｍｌ）のジクロロメタン（１
０ｍｌ）懸濁液に、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（３６９ｍｇ
）を添加し、この混合物を２時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈
し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポ
レートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）により精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｎ’’−（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−４−メ
チルフェニル）グアニジン（４７１ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.49(9H, s), 1.52(9H, s), 2.32(3H, s), 3.89(3H, s),
6.78(1H, dd, J=5.8Hz, 2.5Hz), 6.93(1H, d, J=2.4Hz), 7.2-7.3(1H, m), 7.45
(1H, d, J=2.4Hz), 7.72(1H, dd, J=8.3Hz), 8.49(1H, d, J=5.8Hz), 10.31(1H,
s), 11.62(1H, s)
【０２８１】 実施例７１ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−（４−メ
トキシピリジン−２−イル）−４−メチルフェニル）グアニジン（０．２ｇ）の
ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、
４ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバ
ポレートした。残渣に酢酸エチル中５％エタノール（５０ｍｌ）を添加し、沈殿
物を濾過して回収し、そして減圧下で乾燥して、（３−（４−メトキシピリジン
−２−イル）−４−メチルフェニル）グアニジンジヒドロクロリド（１３７ｍｇ
）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.34(3H, s), 4.11(3H, s), 7.34(1H, dd, J=8.2Hz, 2.
4Hz), 7.4-7.9(8H, m), 8.77(1H, d, J=6.8Hz), 10.38(1H, s),
【０２８２】 調製例５４ ２，４−ジニトロ−６−（４−メトキシピリジン−２−イル）トルエン（１３
２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）懸濁液を
、水素雰囲気下で４時間、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、
５０ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下でエバポ
レートして、２，４−ジアミノ−６−（４−メトキシピリジン−２−イル）トル
エン（１０３ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.00(3H,s), 2.8-4.0(4H, broad), 3.87(3H, s), 6.14(1H
, d, J=2.3Hz), 6.21(1H, d, J=2.3Hz), 6.76(1H, dd, J=5.8Hz, 2.6Hz), 6.87(
1H, d, J=2.6Hz), 8.47(1H, d, J=5.8Hz)
【０２８３】 実施例７２ ２，４−ジアミノ−６−（４−メトキシピリジン−２−イル）トルエン（９３
ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（２６９
ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２９ｍｌ）のジクロロメタン
（５ｍｌ）懸濁液に、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（２７３ｍ
ｇ）を添加し、この混合物を１８時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで
希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエ
バポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）により精製して、２，４−ビス（Ｎ，Ｎ’−ビス
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−６−（４−メトキシピリジン
−２−イル）トルエン（１７７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.4-1.6(36H, s), 2.32(3H, s), 2.22(3H, s), 3.89(3H,
s), 6.79(1H, dd, J=5.8Hz, 2.5Hz), 6.94(1H, d, J=2.4Hz), 7.63(1H, d, J=2.
2Hz), 8.04(1H, d, J=2.2Hz), 8.48(1H, d, J=5.8Hz), 10.15(1H, s), 10.36(1H
, s), 11.59(1H, s), 11.63(1H, s)
【０２８４】 実施例７３ ２，４−ビス（Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ
）−６−（４−メトキシピリジン−２−イル）トルエン（０．１５ｇ）のジクロ
ロメタン（３ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、３ｍｌ
）を添加し、この混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレー
トした。残渣に酢酸エチル中５％エタノール（５０ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾
過して回収し、そして減圧下で乾燥して、２，４−ジグアニジノ−６−（４−メ
トキシピリジン−２−イル）トルエントリヒドロクロリド（８５ｍｇ）を得た。 1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.19(3H, s), 4.09(3H, s), 7.38(1H, s), 7.5-7.9(11H
, m), 8.76(1H, d, J=6.3Hz), 10.15(1H, s), 10.31(1H, s)
【０２８５】 調製例５５ ２−ブロモ−４−メトキシピリジン（１．２１ｇ）、４−クロロフェニルボロ
ン酸（１．２１ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
３７２ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）懸濁液に、２Ｍ炭酸ナト
リウム水溶液（７．７４ｍｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１２時間、窒
素雰囲気下で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層
を分離し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下でエバポレートした。２−プロパノールを残渣に添加した。沈殿物を濾過し
て回収し、減圧下で乾燥して、４−（４−メトキシピリジン−２−イル）クロロ
ベンゼン（１．０３ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 3.91(3H, s), 6.78(1H, dd, J=5.7Hz, 2.4Hz), 7.19(1H,
d, J=2.4Hz), 7.42(2H, d, J=8.6Hz), 7.90(2H, d, J=8.0Hz), 8.51(1H, d, J=5
.7Hz)
【０２８６】 調製例５６ ４−（４−メトキシピリジン−２−イル）クロロベンゼン（５００ｍｇ）の硫
酸（４ｍｌ）懸濁液に、発煙硝酸（０．２ｍｌ）を０℃で滴下し、この混合物を
５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入
れ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をジイソプロピルエー
テルで粉砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥
して、１−クロロ−４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロベン
ゼン（６０１ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 3.94(3H, s), 6.86(1H, dd, J=5.8Hz, 2.4Hz), 7.25(1H,
d, J=2.4Hz), 7.64(1H, d, J=8.5Hz), 8.16(1H, dd, J=6.5Hz, 3.7Hz), 8.4-8.6
(2H, m)
【０２８７】 調製例５７ １−クロロ−４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロベンゼン
（２００ｍｇ）のエタノール（６ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）懸濁液に、鉄粉
（２０６ｍｇ）および塩化アンモニウム（２８ｍｇ）を添加し、この混合物を３
時間還流した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。残渣に
酢酸エチルおよび水を添加した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートして、２−クロロ−５−（４−メト
キシピリジン−２−イル）アニリン（１７４ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 3.90(3H, s), 4.0-4.3(2H, broad s), 6.77(1H, dd, J=5.
7Hz, 2.4Hz), 7.2-7.4(2H, m), 7.46(1H, d, J=2.0Hz), 8.49(1H, d, J=5.7Hz)
【０２８８】 実施例７４ ２−クロロ−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）アニリン（１６５ｍｇ
）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（２３３ｍｇ
）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ）のジクロロメタン（７ｍ
ｌ）懸濁液に、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（２３２ｍｇ）を
添加し、この混合物を１６時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し
、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレ
ートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝２：１）により精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｎ’’−（２−クロロ−５−（４−メトキシピリジン−２−イル
）フェニル）グアニジン（１４４ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.51(9H, s), 1.56(9H, s), 3.92(3H, s), 6.78(1H, dd,
J=5.7Hz, 2.4Hz), 7.31(1H, d, J=2.3Hz), 7.46(1H, d, J=8.4Hz), 7.80(1H, dd
, J=8.4Hz, 2.1Hz), 8.48(1H, d, J=5.7Hz), 9.08(1H, d, J=2.0Hz), 10.79(1H,
s), 11.63(1H, s)
【０２８９】 実施例７５ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（２−クロロ−
５−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（１３３ｍｇ）
のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ
、３ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下でエ
バポレートした。残渣に酢酸エチル中５％エタノール（１００ｍｌ）を添加し、
得られた沈殿物を濾過して回収し、そして減圧下で乾燥して、（２−クロロ−５
−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）グアニジンジヒドロクロリド
（８３ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 4.09(3H, s), 7.38(1H, d, J=6.3Hz), 7.6-8.0(6H, m),
8.14(1H, d, J=8.3Hz), 8.22(1H, s), 8.68(1H, d, J=4.8Hz), 10.10(1H, s)
【０２９０】 調製例５８ ２−ブロモ−４−メチルピリジン（１．６０ｇ）、４−メトキシフェニルボロ
ン酸（１．８４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
５３７ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）懸濁液に、２Ｍ炭酸ナト
リウム水溶液（１２．１ｍｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２４時間、窒
素雰囲気下で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層
を分離し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７５ｇ
、ｎ−ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して、４−（４−メチルピリジ
ン−２−イル）アニソール（１．５９ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.41(3H, s), 3.86(3H, s), 7.0-7.2(3H, m), 7.50(1H, d
, J=0.7Hz), 7.95(1H, d, J=8.9Hz), 8.52(1H, d, J=5.1Hz)
【０２９１】 調製例５９ ４−（４−メチルピリジン−２−イル）アニソール（１．３８ｇ）の硫酸（３
ｍｌ）懸濁液に、発煙硝酸（０．５ｍｌ）を０℃で滴下し、この混合物を５℃で
１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸
エチルで抽出した。分離した有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル１００ｇ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、
４−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−ニトロアニソール（３７８ｍｇ）
を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.43(3H, s), 4.02(3H, s), 7.08(1H, d, J=5.0Hz), 7.18
(1H, d, J=8.8Hz), 7.53(1H, s), 8.25(1H, dd, J=8.8Hz, 2.3Hz), 8.5-8.7(2H,
m)
【０２９２】 調製例６０ ４−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−ニトロアニソール（３４７ｍｇ
）のエタノール（３．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）懸濁液
を、水素雰囲気下で１時間、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ
、１２０ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下でエ
バポレートして、２−メトキシ−５−（４−メチルピリジン−２−イル）アニリ
ン（３０４ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.43(3H, s), 3.90(3H, s), 6.85(1H, d, J=8.4Hz), 6.98
(1H, d, J=5.0Hz), 7.33(1H, dd, J=8.4Hz, 2.2Hz), 7.46(1H, d, J=2.2Hz), 7.
47(1H, s), 8.48(1H, d, J=5.0Hz)
【０２９３】 実施例７６ ２−メトキシ−５−（４−メチルピリジン−２−イル）アニリン（２９４ｍｇ
）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（４５５ｍｇ
）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍｌ）のジクロロメタン（１５
ｍｌ）懸濁液に、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（４５５ｍｇ）
を添加し、この混合物を１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、
水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレー
トした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ、ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１）により精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ’’−（２−メトキシ−５−（４−メチルピリジン−２−イル）
フェニル）グアニジン（３３４ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.54(9H, s), 1.55(9H, s), 2.40(3H, s), 3.97(3H, s),
6.9-7.1(2H, m), 7.62(1H, s), 7.88(1H, dd, J=8.6Hz, 2.2Hz), 8.49(1H, d, J
=4.9Hz), 9.26(1H, d, J=2.2Hz), 10.75(1H, s), 11.56(1H, s)
【０２９４】 実施例７７ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（２−メトキシ
−５−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（２００ｍｇ）
のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ
、４ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下でエ
バポレートした。残渣に酢酸エチル中５％エタノール（１００ｍｌ）を添加し、
得られた沈殿物を濾過して回収し、そして減圧下で乾燥して、（２−メトキシ−
５−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）グアニジンジヒドロクロリド
（１２７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.58(3H, s), 3.94(3H, s), 7.39(1H, d, J=8.8Hz), 7.
5-7.7(5H, m), 8.03(1H, s), 8.14(1H, d, J=8.8Hz), 8.21(1H, s), 8.65(1H, d
, J=6.2Hz), 9.62(1H, s)
【０２９５】 調製例６１ ４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロトルエン（３００ｍｇ
）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）およびエタノール（３ｍｌ）懸濁液を、水素
雰囲気下で３時間、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、１５０
ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下でエバポレー
トして、５−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルアニリン（２５
４ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.21(3H, s), 3.2-3.8(2H, broad), 3.89(3H, s), 6.74(1
H, dd, J=5.7Hz, 2.4Hz), 7.1-7.3(3H, m), 7.37(1H, d, J=1.7Hz), 8.48(1H, d
, J=5.7Hz)
【０２９６】 実施例７８ ５−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルアニリン（２００ｍｇ
）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（３１０ｍｇ
）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３７４ｍｌ）のジクロロメタン（１
０ｍｌ）懸濁液に、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（３１０ｍｇ
）を添加し、この混合物を２時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈
し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポ
レートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）により精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｎ’’−（５−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−メ
チルフェニル）グアニジン（３５７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.47(9H, s), 1.54(9H, s), 2.35(3H, s), 3.92(3H, s),
6.76(1H, dd, J=5.8Hz, 2.4Hz), 7.2-7.3(1H, m), 7.78(1H, dd, J=8.0Hz, 1.9H
z), 8.49(1H, d, J=5.8Hz), 8.52(1H, s), 10.23(1H, s), 11.68(1H, s)
【０２９７】 実施例７９ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（５−（４−メ
トキシピリジン−２−イル）−２−メチルフェニル）グアニジン（２００ｍｇ）
のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ
、４ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下でエ
バポレートした。残渣に酢酸エチル中５％エタノール（１００ｍｌ）を添加し、
沈殿物を濾過して回収し、そして減圧下で乾燥して、（５−（４−メトキシピリ
ジン−２−イル）−２−メチルフェニル）グアニジンジヒドロクロリド（１２７
ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.35(3H, s), 4.12(3H, s), 7.44(1H, dd, J=7.3Hz, 2.
5Hz), 7.5-7.7(5H, m), 7,85(1H, d, J=2.5Hz), 8.0-8.2(2H, m), 8.69(1H, d,
J=7.3Hz), 10.08(1H, s)
【０２９８】 調製例６２ ４−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−ニトロトルエン（３４２ｍｇ）
のエタノール（７ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で３時間、炭素担持パラジウム
（１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、１０３ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過し
て取り除き、濾液を減圧下でエバポレートして、２−メチル−５−（４−メチル
ピリジン−２−イル）アニリン（２９７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.21(3H, s), 2.40(3H, s), 3.2-3.6(2H, broad), 7.03(1
H, d, J=5.0Hz), 7.12(1H, d, J=7.8Hz), 7.2-7.4(2H, m), 7.39(1H, d, J=1.7H
z), 7.51(1H, s), 8.51(1H, d, J=5.0Hz)
【０２９９】 実施例８０ ２−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）アニリン（２８５ｍｇ）
、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（４７５ｍｇ）
およびジイソプロピルエチルアミン（０．５７７ｍｌ）のジクロロメタン（１５
ｍｌ）懸濁液に、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（４７８ｍｇ）
を添加し、この混合物を２時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し
、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレ
ートした。残渣に２−プロパノールを添加し、この混合物を撹拌した。沈殿物を
濾過して回収し、乾燥して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｎ’’−（２−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）グ
アニジン（５２７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.50(9H, s), 1.54(9H, s), 2.36(3H, s), 2.44(3H, s),
7.09(1H, d, J=5.0Hz), 7.29(1H, d, J=8.0Hz), 7.64(1H, s), 7.84(1H, dd, J=
8.0Hz, 2.0Hz), 8.55(1H, d, J=5.0Hz), 8.66(1H, s), 10.26(1H, s), 11.64(1H
, s)
【０３００】 実施例８１ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（２−メチル−
５−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（２００ｍｇ）の
ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、
４ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバ
ポレートした。残渣にエタノール（２ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を添
加し、沈殿物を濾過して回収し、そして減圧下で乾燥して、（２−メチル−５−
（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）グアニジンジヒドロクロリド（１
２７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.35(3H, s), 4.12(3H, s), 7.44(1H, dd, J=7.3Hz, 2.
5Hz), 7.5-7.7(5H, m), 7.85(1H, d, J=2.5Hz), 8.0-8.2(2H, m), 8.69(1H, d,
J=7.3Hz), 10.08(1H, s)
【０３０１】 調製例６３ ２−ブロモ−４−メトキシピリジン（０．９４ｇ）、４−フルオロフェニルボ
ロン酸（９０９ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（２８９ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）懸濁液に、２Ｍ炭酸ナ
トリウム水溶液（６．５ｍｌ）を添加した。この混合物を８０℃で４時間、窒素
雰囲気下で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を
分離し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、
ｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して、４−（４−メトキシピリジ
ン−２−イル）フルオロベンゼン（０．８６６ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 3.91(3H, s), 6.7-6.9(1H, m), 7.1-7.2(2H, m), 7.9-8.1
(1H, m), 8.50(1H, d, J=5.7Hz)
【０３０２】 調製例６４ ４−（４−メトキシピリジン−２−イル）フルオロベンゼン（０．７１ｇ）の
硫酸（１０ｍｌ）懸濁液に、発煙硝酸（０．１７６ｍｌ）を０℃で滴下し、この
混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ
）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水および塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートして、２−フルオロ−
５−（４−メトキシピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（８３１ｍｇ）を得た
。1 H-NMR (CDCl3) : δ 3.94(3H, s), 6.84(1H, dd, J=5.7Hz, 2.4Hz), 7.24(1H,
d, J=2.4Hz), 7.38(1H, dd, J=10.4Hz, 8.5Hz), 8.2-8.4(1H, m), 8.53(1H, d,
J=5.7Hz), 8.67(1H, dd, J=7.2Hz, 2.4Hz)
【０３０３】 調製例６５ ２−フルオロ−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（０
．２ｇ）のエタノール（４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ）懸濁液を
、水素雰囲気下で５時間、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、
６０ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下でエバポ
レートして、２−フルオロ−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）アニリン
（１７６ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 3.90(3H, s), 5.0-6.0(2H, broad s), 6.94(1H, dd, J=
5.8Hz, 2.4Hz), 7.07(1H, dd, J=11.2Hz, 8.5Hz), 7.2-7.3(1H, m), 7.34(1H, d
, J=2.4Hz), 7.54(1H, dd, J=9.0Hz, 2.2Hz), 8.43(1H, d, J=5.8Hz)
【０３０４】 実施例８２ ２−フルオロ−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）アニリン（１７４ｍ
ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア（２６５ｍ
ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４１７ｍｌ）のジクロロメタン（
１０ｍｌ）懸濁液に、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（２６６ｍ
ｇ）を添加し、この混合物を１８時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで
希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエ
バポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）により精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｎ’’−（２−フルオロ−５−（４−メトキシピリジン−
２−イル）フェニル）グアニジン（２４８ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.51(9H, s), 1.56(9H, s), 3.92(3H, s), 6.76(1H, dd,
J=5.7Hz, 2.4Hz), 7.18(1H, dd, J=10.5Hz, 8.7Hz), 7.2-7.4(1H, m), 7.7-7.9(
1H, m), 8.48(1H, d, J=5.7Hz), 9.02(1H, dd, J=7.6Hz, 2.4Hz), 10.63(1H, s)
, 11.61(1H, s)
【０３０５】 実施例８３ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（２−フルオロ
−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（０．２ｇ）
のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ
、４ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下でエ
バポレートした。残渣に酢酸エチル中５％エタノール（１００ｍｌ）を添加し、
得られた沈殿物を濾過して回収し、そして減圧下で乾燥して、（２−フルオロ−
５−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）グアニジンジヒドロクロリ
ド（１４３ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 4.12(3H, s), 7.3-8.0(7H, m), 8.1-8.3(2H, m), 8.69(
1H, d, J=6.6Hz), 10.20(1H, s)
【０３０６】 調製例６６ イソチオシアン酸アンモニウム（１４２ｍｇ）のアセトン（３ｍｌ）撹拌溶液
に、塩化ベンゾイル（０．１９９ｍｌ）を５０℃で添加し、この混合物を５０℃
で１０分間撹拌した。得られた懸濁液に、３−（４−メチルピリジン−２−イル
）アニリン（３００ｍｇ）のアセトン（６ｍｌ）溶液を滴下し、この混合物を６
０℃で２時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、沈殿物を濾過して回収し、乾
燥して、Ｎ−（３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ’−ベン
ゾイルチオウレア（５５７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.41(3H, s), 7.22(1H, d, J=4.9Hz), 7.5-7.9(6H, m),
7.9-8.1(3H, m), 8.36(1H, s), 8.54(1H, d, J=4.9Hz), 11.62(1H, s), 12.70(
1H, s)
【０３０７】 実施例８４ Ｎ−（３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ’−ベンゾイル
チオウレア（５４０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）懸濁液に、水酸化ナトリウム
水溶液（１Ｎ、１．５５ｍｌ）を滴下した。この混合物を６０℃で１時間撹拌し
、周囲温度まで冷却し、そして１Ｎ塩酸を用いてｐＨを８．０に調整した。この
混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をジイソ
プロピルエーテルで粉砕し、濾過して回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し
、そして減圧下で乾燥して、Ｎ−（３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェ
ニル）チオウレア（３５６ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.39(3H, s), 7.19(1H, d, J=5.0Hz), 7.3-7.6(4H, m),
7.7-7.9(2H, m), 8.10(1H, d, J=1.7Hz), 8.51(1H, d, J=5.0Hz), 9.79(1H, s)
【０３０８】 実施例８５ Ｎ−（３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）チオウレア（２４３
ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁液に、塩化水素の１，４
−ジオキサン溶液（４Ｎ、０．５ｍｌ）およびヨードエタン（０．４ｍｌ）を添
加し、この混合物を５０℃で２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）をこの
混合物に添加し、混合物を冷却した。沈殿物を濾過して回収し、水に溶解した。
この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下
でエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液に塩化水素の１，４
−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過して回収し、減圧
下で乾燥して、Ｎ−（３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−Ｓ−
エチルイソチオウレアジヒドロクロリド（２９４ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.33(3H, t, J=7.3Hz), 2.59(3H, s), 3.40(2H, q, J=7
.3Hz), 7.57(1H, d, J=8.2Hz), 7.6-7.8(2H, m), 8.1-8.3(3H, m), 8.72(1H, d,
J=5.6Hz), 9.4-10.0(1H, broad), 12.10(1H, broad s)
【０３０９】 調製例６７ ２−ブロモ−４−メチルピリジン（２．０ｇ）、４−ホルミルフェニルボロン
酸（２．２７ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
．６７ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）懸濁液に、２Ｍ炭酸ナトリ
ウム水溶液（１５．１ｍｌ）を添加した。この混合物を９０℃で６時間、窒素雰
囲気下で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分
離し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下
でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７５ｇ、ジ
クロロメタン）により精製して、４−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズ
アルデヒド（４８３ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.45(3H, s), 7.15(1H, dd, J=5.0Hz, 0.8Hz), 7.63(1H,
d, J=0.8Hz), 7.98(2H, d, J=8.3Hz), 8.17(2H, d, J=8.3Hz), 8.60(1H, d, J=5
.0Hz), 10.08(1H, s)
【０３１０】 調製例６８ ４−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（４２５ｍｇ）のエ
タノール（５ｍｌ）懸濁液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２２４ｍｇ）を添加し
、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。冷後、この混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートして、４−（４
−メチルピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドオキシム（０．４３ｇ）を得た
。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.43(3H, s), 7.10(1H, d, J=5.0Hz), 7.65(1H, s), 7.75
(2H, d, J=8.0Hz), 8.09(2H, d, J=8.0Hz), 8.19(1H, s), 8.2-8.4(1H, broad s
), 8.57(1H, d, J=5.0Hz)
【０３１１】 実施例８６ ４−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドオキシム（０．４１
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、塩化水素の１，４−ジ
オキサン溶液（４Ｎ、１．０６ｍｌ）およびカリウムパーオキシモノスルフェー
ト（ＯＸＯＮＥ、０．７１２ｇ）を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、
この混合物にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびチオウレア（０．１７６ｇ
）を添加した。次いで、得られた懸濁液に、トリエチルアミン（０．６７３ｍｌ
）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を滴下し、この混合物を１時間撹拌した
。この混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出
した。分離した水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣
をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、この溶液にアンモニア水（２８％、
３ｍｌ）を滴下した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣にジク
ロロメタンおよびジイソプロピルエーテルを添加し、沈殿物を濾過して回収し、
乾燥して、Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）チオウレア
（２０６ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.38(3H, s), 7.14(1H, d, J=4.8 Hz), 7.55(2H, d, J=
8.4Hz), 7.4-7.8(2H, broad s), 8.03(2H, d, J=8.4Hz), 8.49(1H, d, J=4.8Hz)
, 9.83(1H, s)
【０３１２】 実施例８７ Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）チオウレア（１８６
ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）懸濁液に、塩化水素の１，４
−ジオキサン溶液（４Ｎ、０．３８３ｍｌ）およびヨードエタン（０．３０６ｍ
ｌ）を添加し、この混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。冷後、この混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣
を酢酸エチルに溶解し、この溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ
、０．５ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過して回収し、エタノール−酢酸エチル
から再結晶して、Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−Ｓ
−エチルイソチオウレアジヒドロクロリド（１６２ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.32(3H, t, J=7.1Hz), 2.50(3H, s), 3.35(2H, q, J=7
.1Hz), 7.4-7.6(3H, m), 8.11(1H, s), 8.23(2H, d, J=7.7Hz), 8.65(1H, d, J=
5.3Hz), 9.64(1H, broad s)
【０３１３】 調製例６９ ２−メチル−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（０．
１９ｇ）のエタノール（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）懸濁液を
、水素雰囲気下で２時間、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、
８０ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下でエバポ
レートした。残渣をアセトン（５ｍｌ）に溶解した。この溶液にイソチオシアン
酸ベンゾイル（０．１２ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で４時間撹拌し
た。反応混合物に水を添加し、沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、Ｎ−（５−
（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ’−ベンゾイ
ルチオウレア（２８２ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.34(3H, s), 3.98(3H, s), 7.08(1H, dd, J=6.0Hz, 2.
4Hz), 7.4-7.7(4H, m), 7.9-8.1(3H, m), 8.26(1H, s), 8.53(1H, d, J=6.0Hz),
11.71(1H, s), 12.36(1H, s)
【０３１４】 実施例８８ Ｎ−（５−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ
’−ベンゾイルチオウレア（０．２７ｇ）のメタノール（５ｍｌ）懸濁液に、水
酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．８９ｍｌ）を滴下した。この混合物を周囲温
度で４時間撹拌し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨを８．０に調整した。この混合物を水
（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン−メタノール（４：１）で３回抽出した
。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレー
トした。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過して回収し、ジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、Ｎ−（５−（４−メトキシピ
リジン−２−イル）−２−メチルフェニル）チオウレア（１７６ｍｇ）を得た。 1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.23(3H, s), 3.91(3H, s), 6.93(1H, dd, J=5.7Hz, 2.
4Hz), 7.0-7.8(2H, broad), 7.33(1H, d, J=8.0Hz), 7.44(1H, d, J=2.4Hz), 7.
8-8.0(2H, m), 8.44(1H, d, J=5.7Hz), 9.31(1H, s)
【０３１５】 実施例８９ Ｎ−（５−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルフェニル）チオ
ウレア（０．１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）懸濁液に、塩
化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、０．２７４ｍｌ）およびヨードエタン
（０．２２ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で５時間撹拌した。酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）をこの混合物に添加し、混合物を冷却した。沈殿物を濾過して
回収した。沈殿物を水に溶解し、この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添
加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液に塩
化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、０．５ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾
過して回収し、減圧下で乾燥して、Ｎ−（５−（４−メトキシピリジン−２−イ
ル）−２−メチルフェニル）−Ｓ−エチルイソチオウレアジヒドロクロリド（１
６８ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.34(3H, t, J=7.3Hz), 2.33(3H, s), 3.38(2H, q, J=7
.3Hz), 4.12(3H, s), 7.43(1H, d, J=6.6Hz), 7.64(1H, d, J=7.8Hz), 7.85(1H,
d, J= 2.4Hz), 8.1-8.3(2H, m), 8.68(1H, d, J=6.6Hz), 9.0-10.0(2H, broad)
【０３１６】 調製例７０ ２−フルオロ−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）ニトロベンゼン（０
．３ｇ）のエタノール（３ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ）懸濁液を
、水素雰囲気下で２時間、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、
１００ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下でエバ
ポレートした。残渣をアセトン（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液にイソチオシ
アン酸ベンゾイル（０．１９５ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１８時
間撹拌した。反応混合物に水を添加し、沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、Ｎ
−（２−フルオロ−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ’
−ベンゾイルチオウレア（３５０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 3.98(3H, s), 6.97(1H, dd, J=5.7Hz, 2.4Hz), 7.4-7.8
(5H, m), 8.0-8.2(3H, m), 8.49(1H, d, J=5.7Hz), 8.70(1H, d, J=5.4Hz), 11.
85(1H, s), 12.57(1H, s)
【０３１７】 実施例９０ Ｎ−（２−フルオロ−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−
Ｎ’−ベンゾイルチオウレア（０．３２ｇ）のメタノール（３ｍｌ）懸濁液に、
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１ｍｌ）を滴下した。この混合物を周囲温度で
４時間撹拌し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨを８．０に調整した。沈殿物を水で粉砕し
、濾過して回収し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、Ｎ−（２−フルオロ
−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）チオウレア（２１６ｍｇ
）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 3.91(3H, s), 6.95 (1H, dd, J=5.7Hz, 2.4Hz), 7.0-8.
0(2H, broad), 7.33(1H, dd, J=10.2Hz, 8.7Hz), 7.44(1H, d, J=2.3Hz), 7.8-8
.0(1H, m), 8.37(1H, dd, J=5.8Hz, 2.2Hz), 8.47(1H, d, J=5.7Hz), 9.46(1H,
s)
【０３１８】 実施例９１ Ｎ−（２−フルオロ−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）チ
オウレア（０．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）懸濁液に、塩
化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、０．１８１ｍｌ）およびヨードエタン
（０．１４４ｍｌ）を添加し、この混合物を８０℃で３時間撹拌した。酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）をこの混合物に添加し、混合物を冷却した。沈殿物を濾過して
回収した。沈殿物を水に溶解し、この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添
加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液に、
塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過
して回収し、減圧下で乾燥して、Ｎ−（２−フルオロ−５−（４−メトキシピリ
ジン−２−イル）フェニル）−Ｓ−エチルイソチオウレアジヒドロクロリド（１
２５ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.34(3H, t, J=7.3Hz), 3.36(2H, q, J=7.3Hz), 4.06(3
H, s), 7.3-7.4(1H, m), 7.66(1H, d, J=9.6Hz), 7.77(1H, d, J=2.4Hz), 8.1-8
.3(2H, m), 8.64 (1H, d, J=6.3Hz), 9.4-10.0(2H, broad)
【０３１９】 調製例７１ ３−（４−メトキシピリジン−２−イル）アニリン（３５７ｍｇ）のアセトン
（５ｍｌ）懸濁液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（０．２５２ｍｌ）を添加し
、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテ
ルを添加し、沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、Ｎ−（３−（４−メトキシピ
リジン−２−イル）フェニル）−Ｎ’−ベンゾイルチオウレア（４６２ｍｇ）を
得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 3.93(3H, s), 6.98(1H, dd, J=5.7Hz, 2.4Hz), 6.7-8.1
(9H, m), 8.37(1H, s), 8.50(1H, d, J=5.7Hz), 11.63(1H, s), 12.69(1H, s)
【０３２０】 実施例９２ Ｎ−（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ’−ベンゾイ
ルチオウレア（４２９ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）懸濁液に、水酸化ナトリウ
ム水溶液（１Ｎ、１．４２ｍｌ）を滴下した。この混合物を６０℃で１時間撹拌
し、周囲温度まで冷却した。１Ｎ塩酸を用いてｐＨを８．０に調整した。この混
合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン−メタノール（４：１）で抽出
した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポ
レートした。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過して回収し、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、Ｎ−（３−（４−メトキ
シピリジン−２−イル）フェニル）チオウレア（２９４ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 3.91(3H, s), 6.96(1H, dd, J=5.7Hz, 2.4Hz), 7.3-7.7
(5H, m), 7.82(1H, d, J=7.6Hz), 8.10(1H, s), 8.48(1H, d, J=5.7Hz), 9.79(1
H, s)
【０３２１】 実施例９３ Ｎ−（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）チオウレア（１７
１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）懸濁液に、塩化水素の１，
４−ジオキサン溶液（４Ｎ、０．３３ｍｌ）およびヨードエタン（０．２６３ｍ
ｌ）を添加し、この混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。酢酸エチル（１００
ｍｌ）をこの混合物に添加し、混合物を冷却した。沈殿物を濾過して回収した。
沈殿物を水に溶解し、この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、ジク
ロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液に、塩化水
素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、０．５ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過し
て回収し、減圧下で乾燥して、Ｎ−（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）
フェニル）−Ｓ−エチルイソチオウレアジヒドロクロリド（２０４ｍｇ）を得た
。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.33(3H, t, J=7.3Hz), 3.38(2H, q, J=7.3Hz), 4.12(3
H s), 7.43(1H, dd, J=6.6Hz, 2.4Hz), 7.58(1H, d, J=8.0Hz), 7.74(1H, t, J=
8.0Hz), 7.85(1H, d, J=2.4Hz), 8.0-8.2(2H, m), 8.71(1H, d, J=6.6Hz), 9.78
(1H, broad s), 11.94(1H, broad s)
【０３２２】 実施例９４ Ｎ−（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）チオウレア（１２
２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）懸濁液に、塩化水素の
１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、０．２５ｍｌ）およびヨードメタン（０．１５
６ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で５時間撹拌した。酢酸エチル（１０
０ｍｌ）をこの混合物に添加し、混合物を冷却した。沈殿物を濾過して回収した
。沈殿物を水に溶解し、この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、ジ
クロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液に、塩化
水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、０．５ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過
して回収し、減圧下で乾燥して、Ｎ−（３−（４−メトキシピリジン−２−イル
）フェニル）−Ｓ−メチルイソチオウレアジヒドロクロリド（１５３ｍｇ）を得
た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.75(3H, s), 4.12(3H, s), 7.43(1H, d, J=6.3Hz), 7.
58(1H, d, J=8.3Hz), 7.74(1H, t, J=8.2Hz), 7.84(1H, d, J=2.4Hz), 8.0-8.2(
2H, m), 8.70(1H, d, J=6.6Hz), 9.64(1H, broad s)
【０３２３】 実施例９５ Ｎ−（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）チオウレア（１０
４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）懸濁液に、塩化水素の１，
４−ジオキサン溶液（４Ｎ、０．２ｍｌ）およびヨードプロパン（０．１９５ｍ
ｌ）を添加し、この混合物を５０℃で２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ
）をこの混合物に添加し、混合物を冷却した。沈殿物を濾過して回収した。沈殿
物を水に溶解し、この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そしてジ
クロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液に、塩化
水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、０．５ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過
して回収し、減圧下で乾燥して、Ｎ−（３−（４−メトキシピリジン−２−イル
）フェニル）−Ｓ−プロピルイソチオウレアジヒドロクロリド（１４３ｍｇ）を
得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.03(3H, t, J=7.1Hz), 1.6-1.8(2H, m), 3.37(2H, q,
J=7.3Hz), 4.11(3H, s), 7.43(1H, dd, J=6.5Hz, 2.3Hz), 7.58(1H, d, J=8.4Hz
), 7.73(1H, t, J=8.2Hz), 7.85(1H, d, J=2.5Hz), 8.0-8.2(2H, m), 8.71(1H,
d, J=6.6Hz), 9.4-10.0(2H, broad), 11.95(1H, broad s)
【０３２４】 調製例７２ ２−ブロモ−４−メトキシピリジン（２．５ｇ）、４−メチル−３−ニトロフ
ェニルボロン酸（３．３７ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（７６８ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）懸濁液に、
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１８．６ｍｌ）を添加した。混合物を８０℃で７時
間、窒素雰囲気下で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。
有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下でエバポレートした。メタノールを残渣に添加した。沈殿物を濾過し
て回収し、減圧下で乾燥して、４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−
ニトロトルエン（３．０９ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.65(3H, s), 3.93(3H, s), 6.82(1H, dd, J=5.7Hz, 2.4H
z), 7.25(1H, d, J=2.7Hz), 7.43(1H, d, J=8.0Hz), 8.14(1H, dd, J=8.0Hz, 2.
0Hz), 8.53(1H, d, J=5.8Hz), 8.58(1H, d, J=2.0Hz)
【０３２５】 調製例７３ ４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロトルエン（２．５ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール（２．７２ｍｌ）を添加し、この混合物を１４０℃で
２４時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残
渣をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）に懸濁した。メタ過
ヨウ素酸ナトリウム（６．５７ｇ）をこの懸濁液に添加し、この混合物を周囲温
度で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。分離
した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポ
レートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、ｎ−ヘキ
サン中２５〜４５％酢酸エチル）により精製して、４−（４−メトキシピリジン
−２−イル）−２−ニトロベンズアルデヒド（１．９９ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 3.97(3H, s), 6.91(1H, dd, J=5.7Hz, 2.4Hz), 7.35(1H,
d, J=2.3Hz), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.40(1H, dd, J=8.0Hz, 1.2Hz), 8.59(1H
, d, J=5.7Hz), 8.75(1H, d, J=1.8Hz), 10.46(1H, s)
【０３２６】 調製例７４ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１９２ｍｇ）のテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）懸濁液に、ジエチルシアノメチルホスホネート（０．７７７ｍｌ）
溶液を０℃で滴下し、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、得ら
れた混合物に、４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロベンズア
ルデヒド（１．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し
、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧
下でエバポレートした。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥
して、４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロシンナモニトリル
（１．１１ｇ）を位置異性体の混合物として得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 3.95(3H, s), 5.7-6.0(1H, m), 6.88(1H, dd, J=5.7Hz, 2
.4Hz), 7.31(1H, d, J=5.5Hz), 7.7-8.1(2H, m), 8.3-8.5(1H, m), 8.57(1H, d,
J=5.7Hz), 8.7-8.9(1H, m)
【０３２７】 実施例９６ ４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロシンナモニトリル（３
０８ｍｇ）のエタノール（３０ｍｌ）懸濁液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１
．４１ｇ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。次いで、この溶液に塩酸
（１２Ｎ、５ｍｌ）を添加し、この混合物を６時間還流した。冷後、反応混合物
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機
層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした
。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、ジクロロメタン中１
０％メタノール）により精製した。得られた化合物を酢酸エチルに溶解し、塩化
水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過して
回収し、乾燥して、２−アミノ−７−（４−メトキシピリジン−２−イル）キノ
リンジヒドロクロリド（７７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 4.10(3H, s), 7.26(1H, d, J=9.3Hz), 7.41(1H, dd, J=
6.4Hz, 2.5Hz), 7.84(1H, d, J=2.5Hz), 8.12(2H, s), 8.34(1H, s), 8.45(1H,
d, J=9.4 Hz), 8.4-8.8(1H, broad s), 8.73(1H, d, J=6.4Hz), 9.4-9.7(1H, br
oad s), 14.2-15.0(1H, broad s)
【０３２８】 調製例７５ ２−ブロモ−４−メチルピリジン（５．１６ｇ）、４−メチル−３−ニトロフ
ェニルボロン酸（７．０６ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（１．７３ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）懸濁液に、
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３９ｍｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１２
時間、窒素雰囲気下で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した
。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧下でエバポレートした。２−プロパノールを残渣に添加した。沈殿物
を濾過して回収し、減圧下で乾燥して、４−（４−メチルピリジン−２−イル）
−２−ニトロトルエン（４．５４ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.44(3H, s), 2.65(3H, s), 7.11(1H, d, J=4.3Hz), 7.43
(1H, d, J=8.0Hz), 7.58(1H, s), 8.17(1H, dd, J=8.0Hz, 1.9Hz), 8.55(1H, d,
J=5.0Hz), 8.58(1H, d, J=1.9Hz)
【０３２９】 調製例７６ ４−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−ニトロトルエン（３．４２ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール（２．５９ｍｌ）を添加し、この混合物を１５０℃で
１８時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残
渣をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）および水（８０ｍｌ）に溶解した。メタ過
ヨウ素酸ナトリウム（１０．５９ｇ）をこの溶液に添加し、この混合物を周囲温
度で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。分離
した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポ
レートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７５ｇ、ジクロロメ
タン中０〜１％エタノール）により精製して、４−（４−メチルピリジン−２−
イル）−２−ニトロベンズアルデヒド（３．５８ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.48(3H, s), 7.20(1H, d, J=5.0Hz), 7.68(1H, s), 8.05
(1H, d, J=8.0Hz), 8.42(1H, dd, J=8.0Hz, 1.6Hz), 8.62(1H, d, J=5.0Hz), 8.
78(1H, d, J=1.6Hz), 10.47(1H, s)
【０３３０】 調製例７７ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、２４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）懸濁液に、ジエチルシアノメチルホスホネート溶液（０．９７１ｍ
ｌ）を０℃で滴下し、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、得ら
れた混合物を４−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−ニトロベンズアルデ
ヒド（１．２１ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に０℃で滴下し、こ
の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で
エバポレートした。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥して
、４−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−ニトロシンナモニトリル（１．
２２ｇ）を位置異性体の混合物として得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.47(3H, s), 5.7-6.0(1H, m), 7.18(1H, d, J=5.1Hz), 7
.64(1H, s), 7.7-8.1(2H, m), 8.3-8.5(1H, m), 8.59(1H, d, J=5.1Hz), 8.7-8.
9(1H, m)
【０３３１】 実施例９７ ４−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−ニトロシンナモニトリル（１．
３２ｇ）の酢酸（５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁
液に、鉄粉（１．６３ｇ）を添加し、この混合物を１００℃で３時間撹拌した。
冷後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタン
で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で
エバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ジク
ロロメタン中５〜１０％メタノール）により精製した。得られた化合物を酢酸エ
チルに溶解し、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）を添加した
。沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、２−アミノ−７−（４−メチルピリジン
−２−イル）キノリンジヒドロクロリド（４８２ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.51(3H, s), 7.21(1H, d, J=9.3Hz), 7.54(1H, d, J=5
.1Hz), 8.0-8.3(2H, m), 8.4-8.6(2H, m), 8.69(1H, d, J=5.3Hz), 9.44(1H, br
oad s), 14.61(1H, broad s)
【０３３２】 調製例７８ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１０１ｍｇ）のテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）懸濁液に、ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル溶液（０．５３５
ｍｌ）を０℃で滴下し、この混合物を５℃で３０分間撹拌した。次いで、得られ
た混合物に、４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロベンズアル
デヒド（５４３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、
この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下
でエバポレートした。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥し
て、４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロケイ皮酸エチルエス
テル（５５７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.35(3H, t, J=7.1Hz), 3.95(3H, s), 4.30(2H, q, J=7.1
Hz), 6.43(1H, dd, J=15.8Hz), 6.86(1H, dd, J=5.7Hz, 2.4Hz), 7.30(1H, d, J
=2.4Hz), 7.74(1H, d, J=8.2Hz), 8.13(1H, d, J=15.8Hz), 8.28(1H, dd, J=8.0
Hz, 1.6Hz), 8.56(1H, d, J=5.7Hz), 8.65(1H, d, J=1.6Hz)
【０３３３】 調製例７９ ４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロケイ皮酸エチルエステ
ル（６５９ｍｇ）の酢酸（１１ｍｌ）懸濁液に、鉄粉（６７３ｍｇ）を添加し、
この混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷後、反応混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に注ぎ入れ、濾過し、濾液をジクロロメタン−メタノール（５：１
）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下
でエバポレートした。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解した。この溶液に、ナ
トリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％、３ｍｌ）を添加し、この混合物
を２時間還流した。冷後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ
、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして減圧下でエバポレートして、７−（４−メトキシピリジン−２−イル）
−２−キノロン（１４０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 3.93(3H, s), 6.53(1H, d, J=9.4Hz), 7.01(1H, dd, J=
5.7Hz, 2.3Hz), 7.51(1H, d, J=2.3Hz), 7.74(1H, d, J=8.3Hz), 7.88(1H, d, J
=8.3Hz), 8.08(1H, s), 8.52(1H, d, J=5.7Hz), 11.82(1H, broad s)
【０３３４】 調製例８０ ７−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−キノロン（１３０ｍｇ）のオ
キシ塩化リン（５ｍｌ）懸濁液を２時間還流した。この混合物を減圧下でエバポ
レートした。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタン
で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で
エバポレートして、２−クロロ−７−（４−メトキシピリジン−２−イル）キノ
リン（１４０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 3.97(3H, s), 7.03(1H, dd, J=5.7Hz, 2.4Hz), 7.63(1H
, d, J=8.4Hz), 7.77(1H, d, J=2.4Hz), 8.15(1H, d, J=8.4Hz), 8.4-8.6(2H, m
), 8.56(1H, d, J=5.7Hz), 8.69(1H, s)
【０３３５】 実施例９８ メチルアミンのメタノール溶液（４０％ｗ／ｗ、５ｍｌ）に、２−クロロ−７
−（４−メトキシピリジン−２−イル）キノリン（１４０ｍｇ）を添加した。こ
の混合物をスチールオートクレーブで、１２０℃１６時間、加熱した。冷後、溶
媒を減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
２５ｇ、ジクロロメタン中５％メタノール）により精製した。得られた化合物を
酢酸エチルに溶解し、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）を添
加した。沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、７−（４−メトキシピリジン−２
−イル）−２−メチルアミノキノリンジヒドロクロリド（１０６ｍｇ）を得た。 1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 3.19(3H, d, J=4.5Hz), 4.06(3H, s), 7.2-7.4(2H, m),
7.72(1H, s), 8.0-8.2(2H, m), 8.32(1H, d, J=9.5Hz), 8.70(1H, d, J=6.2Hz)
, 8.88(1H, s), 10.1-10.3(1H, broad s)
【０３３６】 調製例８１ ４−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−ニトロベンズアルデヒド（２０
３ｍｇ）および２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオニトリル（０．
４５ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）懸濁液を３時間還流した。冷後、反応混合物に
、硫酸マグネシウムおよびシリカゲル（１０ｇ）を添加し、この懸濁液を３０分
間撹拌した。固形物を濾過して取り除き、トルエン（１０ｍｌ）で３回洗浄した
。合わせた濾液を減圧下でエバポレートして、２−（４−（４−メチルピリジン
−２−イル）−２−ニトロベンジリデン）プロピオニトリル（２２１ｍｇ）を位
置異性体の混合物として得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.00 and 2.24(3H), 2.49(3H, s), 7.1-7.3(1H, m), 7.4-
7.8(3H, m), 8.2-8.4(1H, m), 8.60(1H, d, J=5.0Hz), 8.81(1H, d, J=1.8Hz)
【０３３７】 実施例９９ ２−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−ニトロベンジリデン）プ
ロピオニトリル（２２１ｍｇ）のエタノール（３０ｍｌ）懸濁液に、塩化スズ（
ＩＩ）二水和物（１．２５ｇ）を添加し、この混合物を３０分間還流した。次い
で、この溶液に塩酸（１２Ｎ、５ｍｌ）を添加し、この混合物を６時間還流した
。冷後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下
でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ジ
クロロメタン中１０％メタノール）により精製した。得られた化合物を酢酸エチ
ルに溶解し、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）を添加した。
沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、２−アミノ−３−メチル−７−（４−メチ
ルピリジン−２−イル）キノリンジヒドロクロリド（５７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.34(3H, s), 2.49(3H, s), 7.47(1H, d, J=5.3Hz), 7.
99(1H, d, J=8.4Hz), 8.06(1H, s), 8.14(1H, d, J=8.4Hz), 8.32(1H, s), 8.40
(1H, s), 8.67(1H, d, J=5.3Hz), 8.74(1H, s), 14.4-14.6(1H, broad s)
【０３３８】 調製例８２ ４−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−ニトロベンズアルデヒド（２４
２ｍｇ）、エチレングリコール（１．２ｍｌ）および硫酸マグネシウム（１．０
ｇ）のトルエン（５ｍｌ）懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０９
ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を５時間還流した。冷後、この混合物を０．１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ｎ−ヘキサン中２５％酢酸エチ
ル）により精製して、２−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−ニト
ロフェニル）−１，３−ジオキソラン（２１５ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 2.45(3H, s), 4.0-4.2(4H, m), 6.54(1H, s), 7.14(1H, d
, J=4.3Hz), 7.61(1H, s), 7.88(1H, d, J=8.2Hz), 8.26(1H, dd, J=8.2Hz, 1.8
Hz), 8.5-8.7(2H, m)
【０３３９】 調製例８３ ２−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−１，
３−ジオキソラン（０．２０１ｇ）のエタノール（４ｍｌ）およびテトラヒドロ
フラン（２ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で４時間、炭素担持パラジウム（１０
％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、０．０５ｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り
除き、濾液を減圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶
解した。この溶液に、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウ
レア（２３２ｍｇ）、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（２３３ｍ
ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２８２ｍｌ）を添加し、この混合
物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた懸濁液をジクロロメタンで希釈し、
水および塩水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
エバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−
５−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（２３７ｍｇ）を
得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.4-1.6(18H, m), 2.41(3H, s), 4.0-4.3(4H, m), 5.78(1
H, s), 7.06(1H, d, J=5.0Hz), 7.48(1H, d, J=8.0Hz), 7.63(1H, s), 7.85(1H,
dd, J=8.0Hz, 1.7Hz), 8.53(1H, d, J=5.0Hz), 8.83(1H, s), 10.69(1H, s), 1
1.68(1H, s)
【０３４０】 実施例１００ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（２−（１，３
−ジオキソラン−２−イル）−５−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル
）グアニジン（１９０ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、塩酸（３６％、１
ｍｌ）を添加し、この混合物を６時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし
た。残渣に、酢酸エチル中５％エタノール（５０ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾過
して回収し、そして減圧下で乾燥して、２−アミノ−７−（４−メチルピリジン
−２−イル）キナゾリンジヒドロクロリド（９２ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 2.49(3H, s), 7.47(1H, d, J=5.2Hz), 8.10(1H, s), 8.
24(2H, s), 8.41(1H, s), 8.68(1H, d, J=5.2Hz), 9.60(1H, s)
【０３４１】 調製例８４ ４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロベンズアルデヒド（４
１３ｍｇ）、エチレングリコール（０．２６６ｍｌ）および硫酸マグネシウム（
１．０ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
（３３４ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を５時間還流した。冷後、この混合物
を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残
渣をジイソプロピルエーテルで粉砕した。固形物を濾過して回収し、ジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、２−（４−（４−メトキシピ
リジン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン（４１２ｍ
ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 3.93(3H, s), 4.0-4.2(4H, m), 6.54(1H, s), 6.85(1H, d
d, J=5.9Hz, 2.4Hz), 7.2-7.3(1H, m), 7.87(1H, d, J=7.1Hz), 8.23(1H, dd, J
=8.1Hz, 1.8Hz), 8.5-8.7(2H, m)
【０３４２】 調製例８５ ２−（４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−１
，３−ジオキソラン（０．３ｇ）のエタノール（３ｍｌ）およびテトラヒドロフ
ラン（３ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で１時間、炭素担持パラジウム（１０％
Ｗ／Ｗ、５０％ｗｅｔ、０．１５ｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除
き、濾液を減圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶
解した。この溶液に、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオウ
レア（３２９ｍｇ）、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（３２９ｍ
ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３９７ｍｌ）を添加し、この混合
物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた懸濁液をジクロロメタンで希釈し、
水および塩水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
エバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−
５−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）グアニジン（４１９ｍｇ）
を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.4-1.6(18H, m), 3.91(3H, s), 4,0-4.3(4H, m), 5.79(1
H, s), 6.78(1H, dd, J=5.7Hz, 2.4Hz), 7.32(1H, d, J=2.3Hz), 7.49(1H, d, J
=8.1Hz), 7.82(1H, dd, J=8.0Hz, 1.7Hz), 8.49(1H, d, J=5.7Hz), 8.71(1H, s)
, 10.67(1H, s), 11.70(1H, s)
【０３４３】 実施例１０１ Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（２−（１，３
−ジオキソラン−２−イル）−５−（４−メトキシルピリジン−２−イル）フェ
ニル）グアニジン（２００ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、塩酸（３６％
、１ｍｌ）を添加し、この混合物を１８時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレ
ートした。残渣に、酢酸エチル中５％エタノール（５０ｍｌ）を添加し、沈殿物
を濾過して回収し、そして減圧下で乾燥して、２−アミノ−７−（４−メトキシ
ピリジン−２−イル）キナゾリンジヒドロクロリド（８９ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 4.05(3H, s), 7.34(1H, d, J=5.2Hz), 7.7-8.1(3H, m),
8.2-8.4(2H, m), 8.70(1H, d, J=6.1Hz), 9.60(1H, s)
【０３４４】 調製例８６ ４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシブロモベンゼン（１１．４９ｇ）
のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサ
ン溶液（１．５９Ｍ、３２．７ｍｌ）を、−５５℃、窒素雰囲気下で滴下し、こ
の混合物を１時間、−６０℃で撹拌した。反応混合物にホウ酸トリイソプロピル
（１２．８４ｍｌ）を添加し、この混合物を−６０℃で１時間撹拌した。反応混
合物を周囲温度まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチ
ルで抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して減圧下でエバポレートした。固形物をｎ−ヘキサンで粉砕し、濾過し、そし
てｎ−ヘキサンで洗浄して、４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニ
ルボロン酸（７．４５ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 0.23(6H, s), 1.01(9H, s), 6.94(2H, d, J=8.5Hz), 8.10
(2H, d, J=8.5Hz)
【０３４５】 調製例８７ ４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルボロン酸（３．２８ｇ）
、２−ブロモ−４−メトキシピリジン（１．８８ｇ）およびテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（５７８ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３
０ｍｌ）懸濁液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）を添加した。この混
合物を８０℃で３時間、窒素雰囲気下で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸
エチルで希釈した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。残渣をエタノール（１５ｍｌ）および１Ｎ塩酸水溶液（３０ｍ
ｌ）に溶解し、１２時間周囲温度で撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした
。残渣を２−プロパノールで粉砕し、濾過し、そしてジイソプロピルエーテルで
洗浄して、４−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェノールヒドロクロリド
（２．３８ｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 4.14(3H, s), 4.8-5.2(1H, broad s), 7.02(2H, d, J=8
.8Hz), 7.4-7.8(2H, m), 7.76(1H, d, J=2.6Hz), 7.99(2H, d, J=8.8Hz), 8.59(
1H, d, J=6.9Hz)
【０３４６】 調製例８８ ４−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェノールヒドロクロリド（５００
ｍｇ）の酢酸（５ｍｌ）懸濁液に、発煙硝酸（０．０９ｍｌ）を添加し、この混
合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水および塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をジイソプロピ
ルエーテルで粉砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして減圧下
で乾燥して、４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−３−ニトロフェノール
（２９３ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 3.91(3H, s), 6.95(1H, dd, J=5.7Hz, 2.4Hz), 7.22(1H
, d, J=8.8Hz), 7.5-7.7(3H, m), 8.29(1H, dd, J=8.8Hz, 2.3Hz), 8.46(1H, d,
J=5.7Hz), 8.62(1H, d, J=2.3Hz), 11.93(1H, s)
【０３４７】 実施例１０２ ４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−３−ニトロフェノール（２５０ｍ
ｇ）のエタノール（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）懸濁液を
、水素雰囲気下で２時間、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、
１２５ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液に臭化シアン（
１２９ｍｇ）を添加した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、減圧
下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５ｇ、
ジクロロメタン中４〜６％メタノール）により精製した。得られた化合物を酢酸
エチルに溶解し、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）を添加し
た。沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、２−アミノ−５−（４−メトキシピリ
ジン−２−イル）ベンゾオキサゾールジヒドロクロリド（１８２ｍｇ）を得た。 1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 4.17(3H, s), 7.48(1H, dd, J=6.9Hz, 2.6Hz), 7.67(1H
, d, J=8.4Hz), 7.80(1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 7.99(1H, d, J=1.7Hz), 8.3-8
.6(2H, broad s), 8.67(1H, d, J=6.9Hz)
【０３４８】 調製例８９ メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、１１ｍｌ）に、１−フルオロ
−４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロベンゼン（２８９ｍｇ
）を添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、水に注ぎ入れた。沈殿物
を濾過して回収し、乾燥して、１−メチルアミノ−４−（４−メトキシピリジン
−２−イル）−２−ニトロベンゼン（２８０ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 3.10(1H, d, J=5.1Hz), 3.94(3H, s), 6.77(1H, dd, J=5.
8Hz, 2.4Hz), 6.96(1H, d, J=9.1Hz), 7.21(1H, d, J=2.3Hz), 8.1-8.3(1H, bro
ad), 8.27(1H, dd, J=9.1Hz, 1.9Hz), 8.48(1H, d, J=5.8Hz), 8.78(1H, d, J=2
.2Hz)
【０３４９】 実施例１０３ １−メチルアミノ−４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロベ
ンゼン（１３０ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で３時間
、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、５０％ｗｅｔ、４６ｍｇ）により水素化
した。触媒を濾過して取り除き、濾液に臭化シアン（６９ｍｇ）を添加した。こ
の溶液を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、減圧下でエバポレートした。残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ジクロロメタン：メタノール
：アンモニア水＝１００：１０：１）により精製した。得られた化合物を酢酸エ
チルに溶解し、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）を添加した
。沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、２−アミノ−５−（４−メトキシピリジ
ン−２−イル）−１−メチルベンズイミダゾールジヒドロクロリド（１２３ｍｇ
）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 3.71(3H, s), 4.13(3H, s), 7.42(1H, dd, J=6.7Hz, 2.
5Hz), 7.74(1H, d, J=8.3Hz), 7.82(1H, d, J=2.5Hz), 8.02(1H, d, J=8.5Hz),
8.11(1H, s), 8.67(1H, d, J=6.7Hz), 9.03(2H, s)
【０３５０】 調製例９０ エチルアミンのエタノール溶液（２０％ｗ／ｗ、２ｍｌ）に、１−フルオロ−
４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロベンゼン（２００ｍｇ）
を添加した。この混合物を周囲温度で４時間撹拌し、水に注ぎ入れた。沈殿物を
濾過して回収し、乾燥して、１−エチルアミノ−４−（４−メトキシピリジン−
２−イル）−２−ニトロベンゼン（２０６ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 3.40(2H, m), 3.92(3H, s), 6.75
(1H, dd, J=5.8Hz, 2.4Hz), 6.96(1H, d, J=9.1Hz), 7.19(1H, d, J=2.3Hz), 8.
1-8.3(1H, broad), 8.20(1H, dd, J=9.1Hz, 2.0Hz), 8.47(1H, d, J=5.8Hz), 8.
77(1H, d, J=2.2Hz)
【０３５１】 実施例１０４ １−エチルアミノ−４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロベ
ンゼン（１８０ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍ
ｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で１時間、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、５
０％ｗｅｔ、９０ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液に臭
化シアン（９１ｍｇ）を添加した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌し、次い
で、減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
２５ｇ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：１）によ
り精製した。得られた化合物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素の１，４−ジオキ
サン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、２
−アミノ−１−エチル−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズイミダ
ゾールジヒドロクロリド（１７１ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.30(3H, t, J=6.9Hz), 4.12(3H, s), 4.2-4.4(2H, m),
7.42(1H, d, J=6.7Hz), 7.7-7.9(2H, m), 8.02(1H, d, J=8.5Hz), 8.11(1H, s)
, 8.67(1H, d, J=6.7Hz), 9.07(2H, s)
【０３５２】 調製例９１ １−フルオロ−４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロベンゼ
ン（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１３５ｍｌ）のテトラヒドロフ
ラン（２ｍｌ）溶液に、アニリン（２ｍｌ）を添加した。この混合物を、還流下
で６時間撹拌し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、水お
よび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートし
た。沈殿物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過して回収し、乾燥して、４
−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリン（
２３５ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 3.95(3H, s), 6.79(1H, dd, J=5.8Hz, 2.4Hz), 7.1-7.5(7
H, m), 8.14(1H, dd, J=9.0Hz, 2.0Hz), 8.50(1H, d, J=5.8Hz), 8.81(1H, d, J
=2.2Hz), 9.65(1H, s)
【０３５３】 実施例１０５ ４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリ
ン（２０５ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）
懸濁液を、水素雰囲気下で２時間、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、５０％
ｗｅｔ、１０３ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液に臭化
シアン（８８ｍｇ）を添加した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで
、減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２
５ｇ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：１）により
精製した。得られた化合物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素の１，４−ジオキサ
ン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、２−
アミノ−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１−フェニルベンズイミダ
ゾールジヒドロクロリド（１８３ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 4.12(3H, s), 7.14(1H, d, J=8.5Hz), 7.42(1H, dd, J=
6.7Hz, 2.4Hz), 7.6-7.9(6H, m), 7.92(1H, dd, J=8.5Hz, 1.7Hz), 8.21(1H, d,
J=1.4Hz), 8.68(1H, d, J=6.7Hz), 8.86(2H, s)
【０３５４】 調製例９２ シアナミド（１０１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液
に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、９０ｍｇ）を添加し、得られた懸
濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。この懸濁液に、１−クロロ−４−（４−メ
トキシピリジン−２−イル）−２−ニトロベンゼン（２６４ｍｇ）を添加し、こ
の混合物を８０℃で４時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をジイソプロピル
エーテルで粉砕し、濾過し、そして減圧下で乾燥して、Ｎ−シアノ−４−（４−
メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロアニリン（２４１ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3) : δ 3.95(3H, s), 6.84(1H, dd, J=5.7Hz, 2.4Hz), 7.2-7.3(1
H, m), 7.61(1H, d, J=8.7Hz), 8.39(1H, dd, J=8.7Hz, 2.0Hz), 8.54(1H, d, J
=5.7Hz), 8.91(1H, d, J=2.0Hz), 9.51(1H, broad s)
【０３５５】 実施例１０６ Ｎ−シアノ−４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−ニトロアニリン
（２００ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下で１２時間、
ラネーニッケル（５００ｍｇ）により水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾
液を減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
２０ｇ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：１）によ
り精製した。得られた化合物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素の１，４−ジオキ
サン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、２
−アミノ−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズイミダゾールジヒド
ロクロリド（１４２ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 4.14(3H, s), 7.4-7.5(1H, m), 7.58(1H, d, J=8.4Hz),
7.81(1H, d, J=2.5Hz), 7.92(1H, dd, J=8.4Hz, 1.8Hz), 8.07(1H, d, J=1.4Hz
), 8.68(1H, d, J=6.8Hz), 8.83(2H, s)
【０３５６】 実施例１０７ Ｎ−（２−フルオロ−５−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）チ
オウレア（０．１０４ｇ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）懸濁液に、水素化
ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１５．４ｍｇ）を添加し、この混合物を１０
０℃で５時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回および塩水
で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエバポレート
した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、ジクロロメタン中
５％メタノール）により精製した。得られた化合物を酢酸エチルに溶解し、塩化
水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過して
回収し、減圧下で乾燥して、２−アミノ−５−（４−メトキシピリジン−２−イ
ル）ベンゾチアゾールジヒドロクロリド（４６ｍｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) : δ 4.15(3H, s), 7.47(1H, d, J=6.8Hz, 2.6Hz), 7.76(1H,
dd, J=8.3Hz, 1.7Hz), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 8.01(1H, d, J=8.3Hz), 8.06(1
H, d, J=1.7Hz), 8.3-8.8(2H, m), 8.69(1H, d, J=6.8Hz)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/455 Ａ６１Ｋ 31/455 31/4709 31/4709 31/506 31/506 31/517 31/517 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 3/10 3/10 5/50 5/50 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 19/02 19/02 19/10 19/10 21/00 21/00 29/00 １０１ 29/00 １０１ 29/02 29/02 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/61 Ｃ０７Ｄ 213/61 213/64 213/64 213/65 213/65 213/68 213/68 213/73 213/73 213/80 213/80 213/85 213/85 401/04 401/04 409/12 409/12 413/04 413/04 417/04 417/04 417/06 417/06 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA08 BA28 BA42 BB04 BB10 BB17 CA01 CA02 CA05 CA13 CA42 CA51 CA52 CA57 CA59 CB01 CB02 DA01 DA05 DA06 DA16 DA52 DB01 DB02 4C063 AA01 BB01 BB04 BB09 CC12 CC14 CC25 CC26 CC29 CC31 CC52 CC62 CC92 DD03 DD12 DD51 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC28 BC38 BC39 BC42 BC46 BC67 BC69 BC70 BC82 BC84 GA03 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA39 ZA51 ZA59 ZA66 ZA68 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB07 ZB15 ZB21 ZC02 ZC35

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式の化合物またはその製薬的に許容され得る塩 【化１】 〔ここで Ｒ1およびＲ2は同一であるかまたは異なり、それぞれが、水素、低級アルキル、
    低級アルコキシ、シアノ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級ハロア
    ルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノもし
    くはジ（低級）アルキルアミノ、保護されたヒドロキシ、または保護されたヒド
    ロキシによって置換された低級アルキルであり； Ｘは、単結合であるか、または 【化２】 （ここでＲ4は水素もしくはアシルである）からなる群から選択される式の基で
    あり； 環Ａは複素環またはアリーレンであって、該複素環およびアリーレンは、低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、および適当な置換基（単数または複数）に
    よって置換されていてもよいグアニジノからなる群から選択される適当な置換基
    （単数または複数）で置換されていてもよく；そして Ｒ3は、 【化３】 （ここでＲ5は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルチオ、適当な置換基（
    単数または複数）で置換されていてもよいアミノ、または芳香族複素環式基であ
    る）からなる群から選択される式の基であるか、または Ｒ3が 【化４】 である場合、 【化５】 は、 【化６】 からなる群から選択される二環式基を形成してもよく（ここで、該二環式基は低
    級アルキルおよびアリールからなる群から選択される適当な置換基（単数または
    複数）で置換されていてもよい）、 Ｒ6およびＲ7は同一であるかまたは異なり、それぞれが、水素、低級アルキル、
    シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アシル、または適当な置換基（単数または複数）
    で置換されていてもよいアミジノであり、そして Ｒ8はチアゾリニルまたはピリジルである〕。
  2. 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2が同一であるかまたは異なり、それぞれが、水
    素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級アルコキシカルボニル、カル
    ボキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ
    、アミノ、またはモノもしくはジ（低級）アルキルアミノである、請求項１記載
    の化合物またはその製薬的に許容され得る塩。
  3. 【請求項３】 環Ａが 【化７】 （ここで該環Ａは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、およびグアニジ
    ノからなる群から選択される適当な置換基（単数または複数）で置換されていて
    もよい）からなる群から選択される環である、請求項１記載の化合物またはその
    製薬的に許容され得る塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が 【化８】 （ここで、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１で定義したとおりである）である、請
    求項１記載の化合物またはその製薬的に許容され得る塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ5が、水素、低級アルキル、低級アルキルチオ、アミノ、
    モノもしくはジ（低級）アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノアミノ、または
    イオウ原子もしくは酸素原子を含む５員芳香族複素単環式基であるか、あるいは 【化９】 が 【化１０】 からなる群から選択される二環式基を形成し得（ここで、該二環式基は低級アル
    キルおよびアリールからなる群から選択される適当な置換基（単数または複数）
    で置換されていてもよい）、そして Ｒ6およびＲ7は同一であるかまたは異なり、それぞれが、水素、低級アルキル、
    シアノ、アミノ、ヒドロキシ、または低級アルキルおよびシアノからなる群から
    選択される適当な置換基（単数または複数）で置換されていてもよいアミジノで
    ある、請求項４記載の化合物およびその製薬的に許容され得る塩。
  6. 【請求項６】 製薬的に許容され得るキャリアとともに、請求項１記載の化
    合物またはその製薬的に許容され得る塩を含有する医薬組成物。
  7. 【請求項７】 医薬としての請求項１に記載の化合物またはその製薬的に許
    容され得る塩の使用。
  8. 【請求項８】 ＮＯＳ媒介疾患の予防または治療用の医薬としての請求項１
    記載の化合物またはその製薬的に許容され得る塩の使用。
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