JP2004514712A - 抗炎症剤としての4,6−ジフェニルピリジン誘導体 - Google Patents

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榊原 佐知子
吉野 孝
池上 由香
桝田 努
島田 満之
新谷 拓也
島崎 眞
ティモシー・ビー・ローウィンジャー
カール・ベー・チーゲルバウワー
渕上 欣司
梅田 雅臣
小村 弘
吉田 長弘
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Abstract

一般式で示される4−アリールピリミジン化合物およびその塩:
【化1】
Figure 2004514712

(式中、XはCHまたはN;Rは水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、など;Rは水素、ハロゲン、など;Rは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、など、Rはヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、など、またRとRは共に環形成可能である。;Rは水素、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、C1−16アルコキシカルボニル、など、RはアミノまたはC1−16アルカノイルアミノである。またRとRは共に環形成可能である。)。
化合物(I)またはその塩は優れた抗炎症作用を有し、IKK−βの阻害剤として作用し、ニュクレオファクターκB(NF−κB)を阻害する。

Description

【0001】
(技術分野)
本発明は、新規な4−アリールピリジン誘導体、その誘導体の製造方法、およびその誘導体を含有する薬学的製剤に関する。本発明の4−アリールピリジン誘導体は、IκBキナーゼβ(IKK−β、またはIKK−ベータ)活性を阻害することにより、ニュクレオファクターκB(NF−κB)活性を阻害する。その結果、NF−κB活性に関連する疾患の予防と治療、特に炎症性疾患の治療に使用し得る。
【0002】
(背景技術)
ニュクレオファクターκB(NF−κB)は、Rel/NF−κBファミリーのポリペプチドの多様な組み合わせにより構成される、密接に関連するホモダイマーまたはヘテロダイマーの転写因子複合体のファミリーに属する。NF−κBおよび関連するファミリーメンバーは、免疫反応および炎症反応に関する50以上の遺伝子の調節に関与する(Barnes PJ,Karin M (1997) N Engl J Med. 336, 1066−1071)および(Baeuerle PA, Baichwal VR (1997) Adv Immunol 65, 111−137)。ほとんどの細胞では、NF−κBは、50kDaおよび65kDaのサブユニットを含むヘテロダイマー(p50/RelA)として存在する。このヘテロダイマーは、NF−κB(IκB)ファミリーのタンパク質の阻害剤と結びついて細胞質内に留められ、不活性型になっている。IκBファミリーのタンパク質は、NF−κBの核移行シグナルを遮断している。細胞が、様々なサイトカイン(例えば、TNF−α、IL−1)、CD40リガンド、リポ多糖(LPS)、酸化体、マイトジェン(例えばホルボールエステル)、ウイルス、あるいは多くの他のもので刺激されると、IκBタンパクは、特定のセリン残基でリン酸化され、ポリユビキチン化され、プロテアソーム依存経路を介して分解される。IκBから遊離して、活性型NF−κBは、核移行できるようになり、核において特定の遺伝子特異的エンハンサー配列に選択的に結合する。NF−κBで調節される遺伝子のなかで、多くは、前炎症性メディエーター、サイトカイン、細胞接着分子および急性期タンパク質をコードしている。これらのサイトカインおよびメディエーターのいくつかの交互の発現は、オートクラインとパラクラインメカニスムを介して、さらにNF−κBを活性化に導くことができる。
【0003】
喘息および気道炎症を含む多くの炎症反応でのNF−κBの中心的役割を示唆する広汎な証拠がある((Yang Lら、 J Exp Med 188 (1998), 1739−1750)、(Hart LAら Am J Respir Crit Care Med 158 (1998), 1585−1592)、(Stacey MAらBiochem Biophys Res Commun 236 (1997), 522−526)、(Barnes P およびAdcock IM, Trends Pharmacol Sci 18 (1997), 46−50))。
さらに、現在喘息の治療にもっとも有効とされるグルココルチコイドは、転写因子NF−κBおよび活性化ペプチド−1(AP−1)と直接相互作用し、その活性を阻害することによって、気道炎症を抑制することが示されている((Barnes P(1977) Pulmon Pharmacol Therapeut 10, 3−19) および(Dumont A ら(1998) Trends Biochem Sci 23,233−235))。
一般的にNF−κB活性化の阻止により、ステロイド剤と同等またはそれより優れた強い抗炎症作用が得られ、従ってNF−κB阻害は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、結膜炎、春季カタル、慢性関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性炎症反応シンドローム、敗血症、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発関節炎、混合結合組織症、シェーグレン症候群、痛風などで代表される炎症の症状を改善する。
【0004】
さらに、NF−κBが、新生物(悪性)形質転換に必須の役割を果たしていることが、いくつかの研究により示されている。例えば、NF−κBは、過剰発現、遺伝子増幅、遺伝子組換え、あるいは転座の結果、インビトロおよびインビボで細胞の形質転換に関与している(Mercurio, F.および Manning, A.M. (1999), Oncogene, 18:6163−6171)。特定のヒトのリンパ様腫瘍細胞では、NF−κBファミリーメンバーの遺伝子が組み換えられ、増幅されている。腫瘍病理において可能な関与がMayo, M.W., Baldwin A.S. (200) Biochemica et Biophysica Acta 1470 M55−M62に開示されている。Mayo M.W.らはNF−κB阻害がある腫瘍、特に結腸直腸癌のイニシエーションおよび/または進行を阻止する結果となることを開示している。
NF−κBは神経細胞壊死の調節にまた、関与しているかもしれない。NF−κBはfocal 脳虚血における細胞壊死を活性化および促進することになることが示された(Nature medicine Vol.5, No.5, May 1999)。
過去数年間の精力的研究の結果、シグナル−誘導IκBリン酸化に関与しているIκBキナーゼ(IKK)コンプレックスを同定するに至った(Hatada, E.N.ら (2000) Current Opinion in Immunology, 12−52−58)。このコンプレックスはNF−κB活性に導く全ての異なる刺激の最も可能性のある増強部位である。IKKコンプレックス(分子量700−900kDa)は、IKK−αおよびIKK−βという、IκBキナーゼの2つのホモログ、NF−κBを誘導する上流のキナーゼNIK、これらの3つのキナーゼを繋ぐスカホールドタンパク質IKAP、およびIKK−βと特異的に相互作用する調節サブユニットIKK−γを含む様々なタンパク質からなる。
【0005】
IKK−βは、756個のアミノ酸からなるセリン−トレオニンキナーゼであり、IKK−αと52%の相同性を有し、同じドメイン構造を有している((Mercurio F ら (1997) Science 278, 860−866.), (Woronicz JD ら (1997) Science 278, 866−869.) (Zandi E ら(1997) Cell 91, 243−252.))。IKK−βは、インビトロおよび細胞内で、それぞれIKK−αとホモダイマーとヘテロダイマーを形成する。IKK−βはまた、IKK−γ、IKAP、NIKおよびIκBαと相互作用する。組換え体IKK−βは、IκBαおよびIκBβの特定のセリン残基を同じ効率でリン酸化する(Li J ら (1998) J Biol Chem 273, 30736−30741)。IKK−βは、IKK−αと比較すると、より高い構成的なキナーゼ活性を有する。このことは、IKK−βの過剰発現により、NF−κB依存性リポーター遺伝子の転写が、IKK−αと比較してより高く活性化されることと一致している。IKK−βは、様々な刺激に反応して、多様な細胞系あるいは新鮮なヒト細胞中で活性化されていることが示されている。これらの刺激とは、TNF−α、IL−1β、LPS、抗CD3/抗CD28刺激、プロテインキナーゼC、およびカルシニューリン、B細胞レセプター/CD40リガンド刺激、およびバナジウム酸塩などである。IKK−βは、リウマチ性関節炎あるいは骨関節炎の患者の滑膜から単離された線維芽細胞様滑膜細胞(FLS)中で活性化されている(Kempiak SJ ら (1999) J Immunol 162, 3176−3187.)。さらに、IKK−βは、構造的に関連している上流のキナーゼのMEKK−1およびNIKにより、可能性の高いT−ループ(活性化ループ)中の特定のセリン残基リン酸化を通じて、そして所定のプロテインキナーゼCアイソフォームにより活性化され得る(Lallena MJ ら (1999) Mol Cell Biol 19, 2180−2188.)。触媒的に不活性なIKK−βの変異体は、TNF−α、IL−1β、LPS、抗CD3/抗CD28刺激により、NF−κBの活性化を阻害することが示されている(Woronicz JD ら (1997) Science 278, 866−869)。同じ効果がMEKK1およびNIKの過剰発現により、観察される。さらに、活性化ループにあるIKK−β変異は、IL−1およびTNF−αのシグナルを阻害する(Delhase M ら (1999) Science 284, 309−313.)。上述の実験結果に基づき、NF−κB活性化へ導く種々の経路中でのIKK−βの中心的関与の明白な証拠がある。
要約すれば、IKK−βの特異的阻害により、喘息および他の疾患の原因を改善しうるインビボでの強い抗炎症と免疫調節効果を結果として発揮する。更に、IKK−β阻害による抗腫瘍、抗虚血効果が期待される。
【0006】
Manna らは下記の一般式等で表される4,6−ジ置換3−シアノ−2−アミノピリジンを一般的な抗炎症、鎮痛、解熱剤として開示している(Eur J. Med. Chem. 34, 245−254 (1999))。
【化2】
Figure 2004514712
(式中、R’とR’’はOCHとOCH、ClとCl、HとCl、HとBr、HとCH、HとOCH、HとNO、またはHとN(CHを意味する。)、および
【化3】
Figure 2004514712
【0007】
しかしながら、NF−κBに対する特異的、選択的阻害活性に基づく抗炎症作用を有する新規化合物の開発がなお望まれている。
【0008】
発明の要約
本発明者らはピリジン誘導体の化学的修飾について鋭意研究の結果、本発明に係る新規化学構造の化合物がIKK−β阻害とサイトカイン阻害に基づく予期せぬ程の優れたNF−κB阻害活性を有することを見出し、これらの知見に基づき本発明を完成した。
【0009】
本発明は下記式(I)で示される新規4−アリールピリジン誘導体およびその塩を提供することにある;
【化4】
Figure 2004514712
(式中、XはCHまたはNであり;
は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、フェニルスルホニルアミノ、−NHR11、または
−O−(CH−R12
但し、R11はフェニル置換C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、またはC1−6アルキルスルホニルであり、
nは0−6の整数を意味し、
12はC2−6アルケニル、ベンゾイル、モノもしくはジフェニル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシカルボニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、モノもしくはジハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン置換C1−6アルキル、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはフェニルで置換されていることもあるS、OおよびN原子から選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する3−10員の飽和または不飽和環を意味する。;
【0010】
は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、またはC1−6アルキルであり;
は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル置換C1−6アルコキシ、−NR3132、またはR33で置換されていることもあるOおよびN原子から選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する3−6員の飽和環を意味し、
但し、R31は水素原子またはC1−6アルキルであり、
32は水素原子、C1−6アルカノイル、またはヒドロキシもしくはフェニルで置換されていることもあるC1−6アルキルであり、
33はニトロ、シアノ、ヒドロキシもしくはアミノで置換されていることもあるC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ置換C1−6アルコキシ、アミノ置換C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、カルバモイル、または−NR33a33bであり、
但し、R33aは水素原子またはC1−6アルキルであり、
33bは水素原子、ヒドロキシもしくはフェニルで置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、またはトリフルオロアセチルであり;
【0011】
は水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、−CO−NHR41、アミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、−NH−COR41、R42で置換されていることもあるC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、R431−6アルコキシ、
但し、R41はR41aで置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソテトラヒドロフリル、オキソピロリジニル、−CH(OH)R41b、−CH(NH)R41c、−NHR41c、またはR41dで置換されていることもあるピペラジノであり、
但し、R41aはカルボキシ、C1−6アルコキシ、−CH(CH)カルボキシ、−NR41a−141a−2、またはカルボキシ、ヒドロキシもしくはベンゾジオキサンで置換されていてもよいC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルカノイル、カルボキシ、ベンジル、C1−6アルコキシカルボニル、またはフロイルで置換されていることもあるOおよびN原子から選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する3−10員の飽和環を意味し、
但し、R41a−1は水素原子、またはヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキルもしくはピペリジノで置換されていることもあるC1−6アルキルであり、
41a−2は水素原子、またはヒドロキシ、C1−6アルコキシもしくはC3−6シクロアルキルで置換されていることもあるC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、またはカルボキシ、C1−6アルキル、C1−6アルカノイルもしくはC1−6アルコキシで置換されていることもあるOおよびN原子から選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する3−6員の飽和環を意味し、
41bはカルボキシもしくはC1−6アルコキシで置換されていることもあるC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはC1−6アルコキシカルボニルであり、
41cはカルボキシ、カルボキシで置換されていることもあるC1−6アルキル、またはOおよびN原子から選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する3−6員の飽和環を意味し、
41dはカルボキシもしくはC1−6アルコキシで置換されていることもあるC1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり、
42はC1−6アルコキシ、カルボキシ、アミノ、−CH(NH)−カルボキシ、またはヒドロキシ、ニトロ、モノもしくはジハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン置換C1−6アルキル、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノまたはカルバモイルで置換されていることもあるOおよびN原子から選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する5−7員の飽和または不飽和環を意味し、
43はカルボキシ、アミノ、−CH(NH)−カルボキシ、またはヒドロキシ、ニトロ、モノもしくはジハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン置換C1−6アルキル、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノまたはカルバモイルで置換されていることもあるOおよびN原子から選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する5−7員の飽和または不飽和環を意味し;
【0012】
とRは、ベンゼン環中の炭素原子と共に、ヒドロキシ、ニトロ、モノもしくはジハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン置換C1−6アルキル、オキソ、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノおよびカルバモイルから選択される1個以上の置換基で置換されていることもあるOおよびN原子から選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する4−6員の飽和環を意味し;
は水素原子、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、またはヒドロキシもしくはカルバモイルで置換されていることもあるC1−6アルキル、またはC1−6アルコキシカルボニルであり;そして
は−NR6162を意味し、
但し、R61は水素原子またはC1−6アルキルであり、
62は水素原子、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C1−6アルカノイル、または
−NR6162はそれらが結合するN原子と共に、隣接するN原子以外の他のヘテロ原子としてNHまたはO原子を含んでいてもよいもよい飽和5−6員環を形成してもよく;または
とRは、ピリジン環中の炭素原子と共に、O、SおよびNから選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する5−7員の飽和または不飽和環を形成してもよく、該環は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、チオオキソ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、フェニル、C1−6アルカノイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルカノイルアミノ、カルバモイル、C3−8シクロアルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ハロゲン置換C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ベンゾイルアミノ、フェニルスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノカルボニル、ヒドロインデニルアミノカルボニル、ジフェニルメチルアミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、フェニルC1−6アルキルアミノカルボニル、カルボキシC1−6アルキルアミノカルボニル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキルアミノカルボニルおよびメチルスルホニルアミノカルボニルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい。)。
本発明の化合物は、驚くべきことに優れたIKK−βキナーゼ阻害活性とサイトカイン阻害活性を示す。従って、これらの化合物は、殊にNF−κB阻害剤として、そして、特にNF−κBに依存する疾病の治療に有用な医薬、あるいは医薬組成物の製造に適している。
【0013】
さらに具体的には、本発明の4−アリールピリジン誘導体は優れたIKK−βキナーゼ活性を阻害するので、それらはNF−κB活性が関与する病気、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、結膜炎、春季カタル、慢性関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性炎症反応シンドローム(SIRS)、敗血症、多発性筋炎、皮膚筋炎(DM)、結節性多発関節炎(PN)、混合結合組織症(MCTD)、シェーグレン症候群、痛風などを含む炎症性症候群の治療および予防に有用である。
【0014】
本発明の化合物は、また虚血や腫瘍のような病気の予防と治療に有用である。何故ならばこれらの病気もIKK−βキナーゼおよびNF−κB活性に関連しているからである。
【0015】
式(I)の好ましい化合物は、
XはCHまたはNであり;
は水素原子、ハロゲン、C1−6アルコキシ、シクロプロピルメトキシであり;
は水素原子であり;
は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、アセタミド、C1−6アルコキシ、シクロプロピルメトキシ、C1−6アルキル(ヒドロキシ置換C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル(ベンジル)アミノ、モルホリノ、ピペリジノ、またはC1−6アルキル、ヒドロキシ置換C1−6アルキル、アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、もしくはトリフルオロアセチルアミノで置換されていることもあるピロリジノであり;
【0016】
は水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ピペラジノ、C1−6アルキル置換ピペラジノ、ピペリジノ置換C1−6アルコキシ、ピペリジノC1−6アルキル−アミノカルボニル、または−NH−COR41であり、
但し、R41はR41aで置換されていることもあるC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソテトラヒドロフリル、オキソピロリジニル、−CH(OH)R41b、または−CH(NH)R41cを意味し、
但し、R41aはC1−6アルコキシ、カルボキシ、−CH(NH)−カルボキシ、−NHR41a−1(但し、R41a−1は水素原子、またはヒドロキシ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシもしくはピペリジノで置換されていてもよいC1−6アルキルであり。)、−N(C1−6アルキル)R41a−2(但し、R41a−2はC1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換ピロリジニルであり。)、ピロリジニル、カルボキシもしくはC1−6アルコキシカルボニルで置換されていることもあるピペリジノ、シクロヘキサンと融合したピペリジノ、またはC1−6アルキル、ヒドロキシ置換C1−6アルキル、ベンゾジオキサン置換C1−6アルキル、ベンジル、C1−6アルカノイル、シクロヘキシル、またはフロイルで置換されていることもあるピペラジノであり、
41bはカルボキシで置換されていることもあるC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシカルボニルであり、
41cはカルボキシで置換されていることもあるC1−6アルキルであり、
とRは、−NR401−COO−(但し、R401は水素原子またはC1−6アルキルを意味し。)を形成してもよく;
は水素原子、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、またはヒドロキシメチルであり;
【0017】
はアミノまたはアセタミドであり;または
とRは、−R50−CH−NH−、R50−CO−NH−、−R50−SO−NH−または−R50−C(=S)−NH−であり、
但し、R50は−CHR501−O−、−CH−NR501−、−CO−NR501−(但し、R501は、水素原子、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、C1−6アルキルスルホニル、C3−8シクロアルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルまたはフェニルである。)、またはその塩である。
【0018】
本発明の文脈において、特に断らない限り置換基は一般的に以下の意味を有する:
1−6アルキルとは一般的に、直鎖あるいは分枝鎖状の炭素数1−6の炭化水素基を意味する。非限定的に、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルを含む。
1−6アルコキシとは一般的に、O原子を介して結合する直鎖あるいは分枝鎖状の炭素数1−6の炭化水素基を意味する。非限定的に、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシを含む。
3−8シクロアルキルとは一般的に、炭素数3−8の環状炭化水素基を意味する。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。非限定的に、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
2−6アルケニルとは1個以上の二重結合を有する直鎖あるいは分枝鎖状残基、例えばビニルやアリルを表す。
【0019】
本発明の好ましい化合物は以下の化合物である;
5−({3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}アミノ)−4−ヒドロキシ−5−オキソペンタノエイト;
N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−5−オキソテトラヒドロ−2−フランカルボキサミド;
N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}メタンスルホナミド;
−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−L−アスパラギン;
−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−L−アスパラギン;
N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−3−(1−ピペリジニル)プロパンアミド;
5−({4−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}アミノ)−4−ヒドロキシ−5−オキソペンタノエイト;
【0020】
4−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]ベンズアミド;
4−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]安息香酸;
5−({5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−クロロフェニル}アミノ)−4−ヒドロキシ−5−オキソペンタノエイト;
N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−2−[4−(2−フロイル)−1−ピペラジニル]アセタミド;
N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロパンアミド;
N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−3−オクタヒドロ−1(2H)−キノリニルプロパンアミド;
−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−N−シクロペンチルグリシナミド;
−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−N−(シクロプロピルメチル)グリシナミド;
【0021】
−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−N−プロピルグリシナミド;
−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−N−(3−ヒドロキシプロピル)グリシナミド;
−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−N−(シクロプロピルメチル)−β−アラニンアミド;
−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−N,N−ジメチルグリシナミド;
N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−2−(1−ピロリジニル)アセタミド;
−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−N−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシナミド;
−[5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−(3−アミノ−1−ピロリジニル)フェニル]−β−アラニンアミド;
−[5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−(1−ピペリジニル)フェニル]−β−アラニンアミド;
【0022】
−[5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−(1−ピロリジニル)フェニル]−β−アラニンアミド;
−{5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]フェニル}−β−アラニンアミド;
−[5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−(4−モルホリニル)フェニル]−β−アラニンアミド;
−[5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−(ジメチルアミノ)フェニル]−β−アラニンアミド;
N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−4−クロロフェニル}−3−(1−ピぺリジニル)プロパンアミド;
2−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]安息香酸;
2−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]ベンズアミド;
−{5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−クロロフェニル}−N−(シクロプロピルメチル)グリシンアミド;
−{5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−クロロフェニル}−N−(2−メトキシエチル)グリシンアミド;
【0023】
−{5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−クロロフェニル}−β−アラニンアミド;
2−アミノ−4−(4−アミノ−3−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル;
N−{4−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−ヒドロキシフェニル}アセタミド;
N−{5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−クロロフェニル}−3−(1−ピペリジニル)プロパンアミド;
−[5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)グリシンアミド;
N−[5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−(ジメチルアミノ)フェニル]−3−(1−ピペリジニル)プロパンアミド;
−{5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]フェニル}−L−ロイシンアミド;
−{5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]フェニル}−N−(シクロプロピルメチル)グリシンアミド;
−(5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−{3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−1−ピロリジニル}フェニル)−L−ロイシンアミド;
N−(5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−{3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−1−ピロリジニル}フェニル)−3−(1−ピペリジニル)プロパンアミド;
【0024】
−(5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−{3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−1−ピロリジニル}フェニル)−N−(2−メトキシエチル)グリシンアミド;
−(5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−{3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−1−ピロリジニル}フェニル)−N−(シクロプロピルメチル)グリシンアミド;
2−アミノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル;
N−{4−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル}アセタミド;
N−{4−[2−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−ヒドロキシフェニル}アセタミド;
2−[6−アミノ−4−[4−(エチルアミノ)−3−ヒドロキシフェニル]−5−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジニル]−3−(シクロプロピルメトキシ)フェノール;
N−{4−[2−アミノ−6−[2−(シクロプロピルメトキシ)−6−ヒドロキシフェニル]−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジニル]−2−ヒドロキシフェニル}アセタミド;
7−[2−(シクロプロピルメトキシ)−6−ヒドロキシフェニル]−5−(3−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン、
およびその薬学的に許容される塩。
【0025】
本発明の式(I)の化合物は、限定されることなく、種々の公知の方法を組み合わせることによって製造し得る。
いくつかの例においては、原料や中間体として使用される化合物の、アミノ基、カルボン酸基、水酸基のような1つ以上の置換基は当業者に公知の保護基で有利に保護される。その保護基の例は、GreeneとWuts著Organic Synthesis(2nd Edition)の「保護基」の章で記載されている。
【0026】
本発明の化合物(I)の代表的製法につき、以下に説明する。
(1)下記式(I−a)の化合物:
【化5】
Figure 2004514712
(式中、X、R、RおよびRは前掲に同じ。R4aはC1−6アルキルスルホニルまたは−COR41であり、R41は前掲に同じ。)
は、例えば以下の反応Aで製造できる。
【化6】
Figure 2004514712
【0027】
ステップ1において、式(II)の化合物:
【化7】
Figure 2004514712
(式中、R、RおよびXは前掲に同じ。)
は、式(III)のアルデヒド:
【化8】
Figure 2004514712
(式中、Rは前掲に同じ。)、
マロノニトリル、および酢酸アンモニアと反応させられ、化合物(IV)を与える。
ステップ2では、ニトロ基が還元され、アミノ基に変換される。
ステップ3では、アミノ基がさらに修飾され、所望の基(NHR4a)の化合物を与える。
【0028】
化合物(II)または(III)の置換基は、必要に応じ、ベンジル、シリルのような適切な保護基で保護して反応に付され、後で脱保護される。
ステップ1は無溶媒、あるいはジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセタミドのようなアミド類、ジメチルスルホキサイドのようなスルホキサイド類等の溶媒中で行うことができる。
反応温度は反応に供される化合物に基づき適当に決められるが、通常、約50−200℃である。反応時間は通常、30分から48時間で、好ましくは1時間から24時間である。
【0029】
式(II)と(III)の化合物は市販品として入手し得るか、あるいは公知の方法で製造しうる。
ステップ2は還元剤と水素供与体の存在下約室温から120℃で行われる。ステップ2での反応時間と溶媒はステップ1と同様である。
ステップ3は当業者が通常採用する条件下行われ、アミド体(NHR4a)を製造する。
【0030】
(2)別法として、式(I−b)の化合物:
【化9】
Figure 2004514712
(式中、X、R、R、RおよびR41は前掲に同じ。)
は、例えば次の反応Bで得ることができる。
【化10】
Figure 2004514712
【0031】
化合物(II)は、式(III’)のアルデヒド:
【化11】
Figure 2004514712
(式中、Rは前掲に同じ。R4bはアミノまたはアルコキシである。)、
マロノニトリル、および酢酸アンモニアと反応させられ、化合物(IV’)を与える。R4bはさらに修飾され、所望の基(OHまたはNH41)に変換される。
【0032】
化合物(II)または(III)の置換基は、反応中、必要に応じ、適当な保護基(ベンジル、シリルなど)で保護され、該保護基は後で脱離される。
反応Bのステップ1は反応Aと同様な条件下行われる。
反応Bのステップ2は加水分解反応で、当業者が通常採用する条件下行われる。
反応Bのステップ3は当業者が通常採用する条件下行われ、アミド体(CONHR41)を与える。
【0033】
(3)別法として、式(I−c)の化合物:
【化12】
Figure 2004514712
(式中、X、R、R、RおよびRは前掲に同じ。R5aはカルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルバモイル、またはC1−6アルキルである。)
は、例えば以下の反応Cで製造される。
【化13】
Figure 2004514712
【0034】
化合物(II)は、式(III’’)のアルデヒド:
【化14】
Figure 2004514712
(式中、RとRは前掲に同じ。)、
式t−Bu−OCO−CHCNのニトリル、および酢酸アンモニアと反応させられ、化合物(IV’’)が製造される。ついで生じた化合物(IV”)のCOOtBuを修飾し、所望の化合物(R5a)を与える。
【0035】
化合物(II)または(III’’)の置換基は、必要に応じ、反応中適当な保護基(ベンジル、シリルなど)で保護され、該保護基は後で脱離される。
反応Cのステップ1は反応Aと同様な条件下行われる。
反応Cのステップ2は、例えば加水分解反応、脱炭酸、還元反応、アミド合成等である。ステップ2の条件は当業者が通常採用するのと同じである。
【0036】
化合物(I−a)、(I−b)および(I−c)のピリジン環の2位のアミノ基は、必要に応じ、常法に従い修飾され、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ等の他の基に変換される。
式(I)においてRとRがピリジン環の炭素原子と一緒になり形成される飽和、不飽和異項環化合物の代表的製法は以下の通りである。
出発化合物はI−d(式中X、R、R、RおよびRは前掲に同じ。)である。
【化15】
Figure 2004514712
【0037】
反応Dのステップ1において、式I−dの出発物質は適当な有機塩基と適当な溶媒中、トリホスゲンと公知の方法で処理され、所望の式I−Dの化合物を得ることができる。
反応Eのステップ1において、式I−dの出発物質は適当な溶媒中、二酸化マンガン、硝酸、ピリジニウムクロロクロメイト(PCC)のような酸化剤で処理され、式I−d’−1の化合物を得ることができる。
反応Eのステップ2において、式I−d’−1はジエチルマロネートと適当な塩基で処理され、所望の式I−Eの化合物を得ることができる。
【0038】
反応Fのステップ1において、式I−dの出発物質は適当な溶媒中、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)のようなリン酸エステル化剤と適当な塩基で処理され、式I−d’−2の化合物を得ることができる。
反応Fのステップ2において、式I−d’−2の化合物は炭素担持白金(Pd/C)のような金属触媒の存在下、水素で処理され、式I−d’−3の化合物を得ることができる。
反応Fのステップ3において、式I−d’−3の化合物は適当な溶媒中、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)と処理され、所望の式I−F−1の化合物を得ることができる。
反応Fのステップ4において、式I−d’−3の化合物はスルファミドと適当な塩基で処理され、所望の式I−F−2の化合物を得ることができる。
反応DからFにおける個々の反応ステップ用の適切な溶媒は、特に限定されないが、エーテル類(例えばジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF),グリコールジメチルエーテル)、アルコール類(例えば、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、エタノールジイソプロピルエーテル)、エステル類(例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル)、芳香族炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン)、ニトリル類(例えば、アセトニトリル)、アミド類(例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセタミド)、スルホキサイド類(例えば、ジメチルスルホキサイド)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン)およびその他からなる群から選ばれる。適切な溶媒のいくつかの例が挙げられているが、それらは例示であって、制限的ではない。各ステップでの適切な溶媒は当業者で選択され得る。
【0039】
反応DからFにおける個々のステップのための適切な無機または有機塩基は、特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニア、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムtert−ブトキサイド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニア、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルコキサイド、酢酸塩、炭酸塩、重炭酸塩;トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチル−ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン(DABCO)、ジアザビシクロノネン(DBN)、ジアザビシクロウンデセン(DBU)のようない三級アミンからなる群から選ばれる。適切な無機および有機塩基のいくらかの例が挙げられているが、これらの例は例示であって、限定的ではない。各ステップでの適切な塩基は当業者で選択され得る。
反応温度は、反応させられる化合物に依拠して適当に決められる。反応温度は通常約0℃〜150℃である。反応は通常30分〜48時間、好ましくは1〜24時間である。
式(I)の化合物またはその塩が幾何異性、および/または配座異性体を有するときは、その分離された各異性体および混合物も本発明の範囲に含まれる。
【0040】
式(I)の化合物またはその塩がその構造中に不斉炭素を有するときは、その光学異性体およびラセミ体混合物も本発明の範囲に含まれる。
式(I)の化合物の代表的塩は、本発明の化合物と鉱酸または有機酸、あるいは有機塩基または無機塩基との反応で形成される塩であり、そのような塩は酸付加塩および塩基付加塩としてそれぞれ知られている。
【0041】
酸付加塩を形成する酸は、特に限定されないが、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸などの無機酸および、特に限定されないが、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、p−ブロムベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。
【0042】
塩基付加塩は、特に限定されないが、水酸化アンモニア、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基、あるいは特に限定されないが、エタノールアミン、トリエチルアミン、トリ(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどの有機塩基から誘導されるものである。無機塩基の例は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどである。
【0043】
そのような塩の例は、式(I)の化合物の、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、沃化水素塩、酢酸塩、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプロエート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキザレート、マロネート、サクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキシン−1,6−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、γ−ヒドロキシブチレート、グリコレート、タータレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−1−スルホネート、ナフタレン−2−スルホネート、マンデレートなどである。
【0044】
好ましい酸付加塩は、特に限定されないが、塩酸、臭化水素酸のような鉱酸と形成される塩、および、特に限定されないが、マレイン酸、メタンスルホン酸のような有機酸と形成される塩である。ナトリウム塩およびカリウム塩の形は、特に好ましい塩基付加塩である。
本発明の化合物は、特に限定されないが、通常の錠剤、腸溶錠、カプセル剤、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンク剤、液剤、懸濁剤、シロップ、固体あるいは液状のエアロゾル剤および乳濁剤のような経口剤形で投与してよい。
本発明の化合物は、特に限定されないが、薬学の分野の当業者に良く知られている、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内などの投与剤形で非経口的に投与してもよい。
【0045】
本発明の化合物は適切な経鼻用佐薬の局所使用を介する経鼻投与形態で、あるいは当業者に公知の経皮投与システムを使用して、経皮的に投与されうる。
本発明の化合物の投与計画は、特に限定されないが、年齢、体重、性別、患者の医学的コンディション、患者の病状、投与経路、患者の代謝・排泄機能のレベル、採用される投与形態、投与される特定の化合物および塩を含む種々の要素の観点から、当業者によって選定される。
【0046】
本発明の化合物は投薬前に、一種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤(処方)されるのが好ましい。賦形剤は、限定されないが、キャリアー、希釈剤、芳香剤、甘味剤、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル用材のような不活性物質である。
【0047】
本発明の他の態様は、本発明の化合物と、製剤に際して他の成分と相容性があり、被投薬者に有害でない一種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的製剤である。本発明の薬学的製剤は治療的有効量の本発明の化合物と一種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合することによって製造される。本発明の組成物を製造するに際して、活性成分を希釈剤と混合してもよく、あるいはカプセル、サッチェ、ペイパー、または包装剤の形でもよいキャリアーに包み込んでもよい。そのキャリアーは希釈剤を兼ねてもよく、ビヒクルとして機能する固体、半固体または液状物でもよく、あるいは錠剤、ピル、散剤、ローゼンジ、エリキシル剤、懸濁剤、乳化剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、例えば活性成分の10重量%までを含む軟膏剤、軟・硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、殺菌注射用液剤および殺菌包装散剤の形にできる。
【0048】
経口投与用に、活性成分は、特に限定されないが、乳糖、デンプン、蔗糖、ブドウ糖、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロースなどの非毒性の薬学的に許容されるキャリアーと混合してもよい。さらに必要に応じて、特に限定されないがトウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸などの崩壊剤、さらに必要に応じて、特に限定されないがゼラチン、アラビアゴム、天然の糖、β−ラクトーズ、トウモロコシ甘味剤、天然ガム、合成ガム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、CMC、ポリエチレングリコール、ワックスなどの結合剤、更に必要に応じて、特に限定されないがステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなどの滑沢剤を共に加えてもよい。
【0049】
散剤に関しては、キャリアーを細かく砕き、細かく砕いた活性成分と混合してもよい。
活性成分は、適切な量の結合性を有するキャリアーと混合し、所望の形と大きさに圧縮し、錠剤を作製する。
散剤および錠剤は好ましくは、本発明の新規組成物である活性成分を約1−99重量%含有する。適切な固形キャリアーはマグネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックスおよびココアバターである。
【0050】
殺菌液剤には懸濁剤、乳化剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性成分は、殺菌水、殺菌有機溶媒、またはそれらの混合液のような薬学的に許容されるキャリアーに溶解、あるいは懸濁される。
活性成分は、またポリエチレングリコール水溶液のような適切な有機溶媒にも溶解することができる。他の組成物は細かく砕いた活性成分をデンプンまたはCMCナトリウム水溶液、あるいは適切なオイルに分散させて作製できる。
【0051】
剤形は、ヒトあるいは他の哺乳類に投与するに適した、単位量を含む物理的に分離した単位投与剤型でよい。単位投与剤型はカプセル、錠剤あるいは多数のカプセル、錠剤である。「単位量」は、所望の治療効果を、生み出すよう計算された本発明の活性成分の予め決められた賦形剤を含めた量である。単位量における活性成分の量は関与する特定の処置に応じて、約0.1から1000mgまたはそれ以上に変更、調節してよい。
【0052】
示された効果のために使用されるときの、本発明の典型的経口用量は、約0.01から約100mg/kg/日、好ましくは0.1から30mg/kg/日、最も好ましくは0.5から10mg/kg/日である。非経口投与の場合には、約0.001から約100mg/kg/日、好ましくは0.01から1mg/kg/日の量を投与することが有利であると一般的に証明されている。本発明の化合物は1日単回投与でもよく、1日量を数回に分割して投与してもよい。経皮投与の場合には、勿論投与は継続的に行われる。
【0053】
本発明の化合物の効果は以下のアッセイおよび薬理試験で確認された。
【0054】
IKK−βキナーゼ阻害アッセイ
(1)IKK−βキナーゼタンパクの調製
ヒトIKK−βのオープンリーディングフレームをコードするcDNAフラグメントを、刊行物に記載されている配列(Woronicz JDら (1997) Science 278, 866−869)から設計された対のプライマーを使用して、PCRにより作成した。鋳型は、Elongase(商標名)Amplification kit(ライフテクノロジー)を用い、クイッククローンcDNA(クローンテック)から入手した。PCRで得られたDNAフラグメントをゲル精製し、pBluescriptにサブクローニングした。pBluescript中にクローニングされたcDNAフラグメントを、pcDNA3.1/His C KpnI/NotI中に挿入し、それをpVL1393SmaI/XbaI(ファーミンゲン)に移して、バキュロウイルストランスファーベクターを構築した。次に、このベクターを、リニアーのバキュロウイルス(商標名バキュロゴールド、ファーミンゲン)と共に使用して、Sf21細胞(インビトロゲン、サンディエゴ、カルフォルニア)にトランスフェクトした。
【0055】
得られた組換えバキュロウイルスをSf21細胞中でクローニングし増幅させ、TNM−FH昆虫細胞培地(Life Technologies,Inc)中で浮遊培養した(1L三角 フラスコ、27℃、130rpm)。この培地には、10%FCS、50g/mlゲンタマイシン、0.1%Pluronic F−68(Life Technologies,Inc)を補充してあった。この増幅した高力価のウイルスを、感染多重度5で、標準の手順(Crossen R,Gruenwald S(1997) バキュロウイルス発現ベクターシステムインストラクションマニュアル、ファーミンゲン コーポレーション)に従い、Sf21細胞に感染させて、48時間後に回収した。細胞を溶解させ、ヒスチジンと融合させたIKK−βのキメラタンパク(His 標識 IKK−β)を調製した。
【0056】
(2)精製GST−IκBα融合タンパクの調製
IPTG誘導性プロモーターのコントロール下に、GST(グルタチオン−S−トランスフェラーゼ)とIκBαのアミノ酸残基1から54との融合タンパク質をコードする塩基配列を含む発現ベクターを構築した。この発現ベクターを大腸菌に導入し、形質転換体を培養し溶解させて、GST−IκBα融合タンパク質を得た。得られたGST−IκBα融合タンパク質を、キナーゼアッセイの為に精製し、ビオチン化した。
【0057】
(3)IKK−βキナーゼ活性の測定
IKK−βの96穴フォーマットキナーゼアッセイを、本発明の化合物の阻害活性をテストするのに用いた。まず、5μlの試験化合物を、2.5%ジメチルスルホキシド(DMSO)の存在下、U字型底96穴プレート(ファルコン)のそれぞれのウエルに加えた。バックグラウンド(BG)および全リン酸化(TP)のコントロールウエルには、5μlの2.5%DMSOを入れた。組換えIKK−β(最終濃度0.6μg/ml)およびビオチン−GST−IκBα(1−54)(最終濃度0.2μM)を、2xキナーゼバッファβ(40mM トリス−HCl(pH7.6)、40mM MgCl、40mM β−グリセロフォスフェート、40mM p−ニトロフェニルフォスフェート、2mM EDTA、40mM クリアチンフォスフェート、2mM DTT、2mM NaVO、0.2mg/ml BSA、および0.8mMフェニルメチルスルホニル フルオライド)25μlで希釈し、96穴プレートに移した。ビオチン−GST−IκBα(1−54)を、IKK−β非存在下で25μlの2xキナーゼバッファβに入れ、BGウエルに移した。次に、この混合液に、20μMの12.5μMのATP、62.5μCi/ml[γ−33P]ATP(アマーシャム ファルマシア バイオテク)を加えて、得られた混合液を室温にて2時間インキュベートした。
【0058】
キナーゼ反応を150μlのターミネーションバッファ(100mM EDTA、1mg/ml BSA、0.2mgNaN)を加えることによって止めた。150μlのサンプルを、ストレプトアビジンでコートしたホワイトMTP(Steffens Biotechniche Analysen GmbH #08114E14.FWD)に移し、ビオチン化基質を捕捉した。1時間のインキュベートの後、MW−96プレートウォッシャー(BioTec)を使用して、0.1%(w/v)ツイーン20と0.9%NaClとを含む300μlの洗浄バッファで、ウエルを5回洗浄することによって、結合していない放射能を除去した。結合した放射能は、170μlMicroScint−PSシンチレーションカクテル(Packard)を加えて、TopCountシンチレーションカウンターを使用して測定した。
【0059】
選択性を調べる為のSykチロシンキナーゼ阻害アッセイ
(1)Sykタンパクの調製
ヒトSykのオープンリーディングフレームをコードするcDNAフラグメントを、ヒトBurkitt’s リンパ腫B細胞系Raji(アメリカン タイプカルチャー コレクション)の全RNAから、RT−PCR法を利用してクローニングした。このcDNAフラグメントを、pAcG2T(ファーミンゲン、サンディエゴ、カルフォルニア)に挿入して、バキュロウイルス トランスファー ベクターを構築した。次に、このベクターを、リニアーのバキュロウイルス(商標名バキュロゴールド、ファーミンゲン)と共に使用して、Sf21細胞(インビトロゲン、サンディエゴ、カルフォルニア)にトランスフェクトした。
【0060】
得られた組換えバキュロウイルスをSf21細胞中でクローニングし増幅させた。この増幅した高力価のウイルスをSf21細胞に感染させて、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)と融合させたSykキナーゼのキメラタンパクを調製した。
得られたGST−Sykを、グルタチオンカラム(アマシャム ファルマシア バイオテックAB、アップサラ、スウエーデン)を使用して、製造元の指示に従って、精製した。SDS−PAGEにより、タンパク質の純度が90%以上であることを確認した。
【0061】
(2)ペプチドの合成
次に、2つのチロシン残基を含む30残基のペプチドフラグメント、KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGKWPVKWをペプチド合成機で合成した。次にこのフラグメントのN末端をビオチン化し、ビオチン化活性ループペプチド(AL)を得た。
【0062】
(3)Sykチロシンキナーゼ活性の測定
全ての試薬は、Sykキナーゼアッセイバッファ(50mM トリス−HCl(pH8.0)、10mM MgCl、0.1mM NaVO、0.1%BSA、1mM DTT)で希釈した。まず、3.2μgGST−Sykおよび0.5μgのALを含む混合液(35μl)を、96穴プレート中の各ウエルに入れた。次に、2.5%ジメチルスルフォキシド(DMSO)の存在下の試験化合物(5μl)をそれぞれのウエルに加えた。この混合液に、300μMのATP(10μl)を加えて、キナーゼの反応を開始させた。最終的な反応混合液(50μl)は、0.65nM GST−Syk、3μM AL、30μM ATP、試験化合物、0.25%DMSOおよびSykキナーゼアッセイバッファからなる。
【0063】
混合液を室温にて1時間インキュベートし、反応を120μlのターミネーションバッファ(50mM トリス−HCl(pH8.0)、10mM EDTA、500 mM NaCl、0.1%BSA)を加えることによって止めた。反応混合液を、ストレプトアビジンでコートしたプレートに移し、室温で30分間インキュベートし、ビオチン−ALをプレートに結合させた。プレートを、0.05%ツイーン20を含むトリスバッファ生理食塩水(TBS)(50mMトリス−HCl(pH8.0)、138mM NaCl、2.7mM KCl)で3回洗浄した後、100μlの抗体溶液を加え、室温で60分間インキュベートした。抗体溶液は、50mMトリス−HCl(pH8.0)、138mM NaCl、2.7mM KCl、1%BSA、予めアマシャム ファルマシアのキットを使用してユーロピウムでラベルしておいた、60ng/ml抗ホスホチロシンモノクローナル抗体4G10(アップステート バイオテクノロジー)からなる。洗浄後、100μlのエンハンスメント溶液(アマシャム ファルマシア バイオテック)を加え、次に時間分解蛍光度をマルチラベルカウンターARVO(Wallac Oy, フィンランド)で、励起340nmおよび放出615nmで、400msecのディレイ および400msecのウインドウで測定した。
【0064】
TNF−αに応答してA549細胞から産生されるRANTESの測定
(1)A549細胞の調製
A549ヒト肺上皮細胞系(ATCC#CCL−885)を、10%FCS(ギブコ)、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、および2mMグルタミン(培養培地)を添加したダルベッコ改良イーグル培地(D−MEM、ニッケン バイオメディカル インステチュート)中で保持した。4万個(4×10)の細胞(80μl/ウエル)を96穴平底組織培養プレート(ファルコン#3072)のそれぞれのウエルに植えた。プレートを2時間放置し、細胞をそれぞれのウエルの底に接着させた。それぞれのウエルに、10μlの溶媒(1%DMSO)、1%DMSO中における試験化合物の連続希釈、またはレファレンスとして5nMデキサメサゾン(1%DMSO中)を加えた。混合液(90μl/ウエル)を37℃にて1時間インキュベートした。1時間後、1μg/mlTNF−α(培地中10μl)を混合液に加え、100μlの反応混合液を得た。反応混合液を24時間培養し、100ng/mlTNF−αで細胞を刺激した。TNF−αの刺激なしの溶媒のみの細胞も同様に調製した。
【0065】
(2)エンザイムイムノアッセイ
次に、各ウエルの上清中に細胞から放出されるRANTESの濃度を定量的サンドイッチ エンザイム イムノアッセイ法により決定した。まず、2μg/mlマウス抗ヒトRANTESモノクローナル抗体(R&Dシステムズ、#mAb678)(PBSバッファ、pH7.4,100μl中)を96穴NUNCフルオロプレート(Nalge Nunc,ニューヨーク,USA)(最終200ng/ウエル)の各ウエルに入れ、プレートを1晩4℃にて放置し、その抗体でプレートを被覆した。プレートのそれぞれのウエルを、350μlの洗浄バッファ(0.05%ツイーン20、0.85% NaCl、および25mM トリス/HCl、pH7.4)で3回洗浄した。被覆した抗体を安定化させる為、1%BSA(シグマ、99%純度、100g)、5%ショ糖(ナカライテスク、99%純度、500g)、0.02%アジド(ナカライテスク、100%純度、500g)をそれぞれのウエルに入れ(200μl)、プレートを4時間放置した。
【0066】
次に、上記(1)で調製した細胞培養液の上清50μlを、抗体で被覆された96穴NUNCフルオロプレートの各ウエルに入れた。組換えヒトRANTES(ペプロテック、インコーポレーテッド #300−06)をRANTES産生量を決める標準として使用した(1から10ng/mlのリニア レンジ)。ユウロピウムラベルしたマウス抗ヒトRANTESモノクローナル抗体(60ng/mlR&Dシステムズ#mAb278)を、1%BSAおよび0.05%ツイーン20を補充したPBSに入れ、それをそれぞれのウエルに入れた(50μl)。反応混合液を、4時間室温にてインキュベートした。洗浄バッファ(0.05%ツイーン20、0.85% NaCl、および25mM トリス/HCl(pH7.4)、350μl/ウエル)で、セラウォッシャー(Bio−Tech,#MW−96R)を使用して5回洗浄した後、エンハンスメント溶液(DELFIA,#1244−405,100μl/ウエル)をそれぞれのウエルに入れた。このプレートを穏やかな振盪で室温で10分間インキュベートした。蛍光強度をDELFIAフルオリメータ(Wallac)を使用して、測定した。励起340nmおよび放出615nmで測定した。
【0067】
抗体刺激に応答してJurkat T細胞から産生されるIL−2の測定
抗CD3/抗CD28抗体刺激に応答してJurkat T細胞(E6−1クローン、ATCC#TIB−152)から産生されるIL−2産生を測定した。
【0068】
(1)固定化抗体の調製
最初に、抗CD3抗体(400ng/ウエル ニチレイ、100μlダルベッコPBS中NU−T3、4μg/ml)を96穴プレート(ファルコン#3072)の各ウエルに入れ、プレートを2時間室温にて放置し、その抗体でコートした。プレート中のそれぞれのウエルを、250μlのPBSで3回洗浄した。
【0069】
(2)Jurkat細胞培養の調製
Jurkat T細胞を、10%熱不活性化胎児ウシ血清、2mML−グルタミン、100U/mlペニシリンG、および100μg/mlストレプトマイシンを補充したRPMI1640培地(培養培地)で培養した。20万個(2×10)の細胞(190μl/ウエル)を96穴U底組織培養プレート(ファルコン#3077)のそれぞれのウエルに植えた。それぞれのウエルに、10μlの溶媒(0.2%DMSO)、0.2%DMSO中における試験化合物の連続希釈、またはレファレンスとして25nMシクロスポリンA(0.2%DMSO中)を加えた。混合液(200μl)を37℃にて1時間、加湿された5%炭酸ガス雰囲気下でインキュベートした。
【0070】
(3)該細胞の刺激
上記(2)で得られた反応混合液(100μl)を、上記(1)で調製した抗体を固定化した各ウエルに入れた。このウエルに、抗CD28抗体(ニチレイ、KOLT−2、細胞培養培地中6μg/ml、50μl/ウエル)および2.5μg/mlヤギ抗マウスκ鎖抗体(Bethyl Laboratories,(Cat#A90−119A)、培養培地中、10μg/ml、50μl/ウエル)を加えた。それぞれのウエル中の反応混合液を37℃で24時間インキュベートし、固定化した抗CD3抗体(400ng/ウエル)および抗CD28抗体(1.5μg/ml)で細胞を刺激し、次に細胞上のレセプターを抗マウスκ鎖抗体(2.5μg/ml)で架橋した。
【0071】
(4)IL−2産生の測定
次に反応混合液の上清を回収した。上清中のIL−2濃度をDuoSet(商標名) ELISAディベロップメント キット(Genzyme Techne,ミネアポリス、USA)で、製造元の指示に従って決定した。まず、2μg/mlのマウス抗ヒトIL−2抗体(PBSバッファ中、100μl)を、96穴プレート(NUNC, Maxisorp(商標名))の各ウエルに入れ、そしてプレートを4℃にて1晩放置し、その抗体でコートした。プレートの各ウエルを、350μlの洗浄バッファ(PBS,0.05%ツイーン20(ナカライテック)を含む)で、セラウォッシャー(Bio−Tech,#MW−96R)を使用して5回洗浄した。それぞれのウエルに、1%BSA(シグマ)を含むPBS、0.05%ツイーン20(希釈バッファ)250μlを加えた。室温での2時間のインキュベーションの後、バッファを捨て、50μlの培養培地を加えた。次に上記(3)で調製した刺激を受けた細胞培養液の上清50μlを、マウス抗ヒトIL−2抗体で被覆した96穴プレートの各ウエルに入れた。
【0072】
組換えヒトIL−2(Genzyme Techne)をIL−2産生量を定量する標準として使用した(200から5,400pg/mlのリニア レンジ)。反応混合液を室温にて1時間インキュベートした。5回の洗浄の後、100μlのビオチン化ラビット抗ヒトIL−2抗体(Genzyme Techne,1.25μ/ml希釈バッファ中)をそれぞれのウエルに入れ、1時間室温でインキュベートした。5回の洗浄の後、100μlのストレプトアビジン結合ホースラディッシュ ペルオキシダーゼ(Genzyme Techne,希釈バッファ液中1/1000)をそれぞれのウエルに入れた。20分後、プレートのそれぞれのウエルを洗浄バッファ(350μl/ウエル)で5回洗浄した。基質とH(TMBZペルオキシダーゼ検出キット、SUMILON#ML−1120T)を混合液に加え、そして混合液を室温で放置した。反応は、10分後に2NのHSOを加えることにより停止させた。450nmの光学濃度を、マイクロプレート リーダー(ラボシステムズ、マルチスキャンマルチソフト)を使用して測定した。各サンプルのIL−2産生の定量は、それぞれのサンプルと標準曲線との光学濃度を比較することで行った。
【0073】
マウスLPS−誘導TNF−αの産生
8週齢雌性BALB/cマウスを、コントロール グループと処置グループとの2つのグループに分けた。0.9%の生理食塩中に200μg/マウスのLPSを含む溶液をコントロールのマウスに腹腔内投与した。処置グループのマウスでは、LPS投与の30分前に、本発明の化合物を腹腔内投与した。ペントバルビタール(80mg/kg,腹腔内)で麻酔下、LPS投与の90分後に処置グループのマウスおよびコントロール グループのマウスの下大静脈から採血し、2%EDTA溶液を含む96穴プレートに回収した。血漿を、4℃10分間1800rpmの遠心で分離し、次に1%BSAを含むリン酸バッファ生理食塩水(pH7.4)で4倍に希釈した。サンプル中のTNF−α濃度は、ELISAキット(ファーミンゲン、サンディエゴ、 カリフォルニア)を用いて定量した。
【0074】
それぞれのグループからの5匹のマウスのTNF−αの平均値を求め、TNF−αの抑制率を計算した。処置したマウスでは、コントロールマウスと比較して、TNF−αレベルの有為な減少が見られた。この結果から、本発明の化合物は、LPS誘導サイトカイン活性を抑制し得ることが示される。
インビトロの試験結果および細胞アッセイ(A549およびJurkat)の結果を以下の実施例および表に示す。データは、固相合成で得られ約40%から90%の純度の化合物に対応している。実際的な理由から、化合物を以下の4つの活性のクラスに分類する。
インビトロIC50=A 0.5μM<B 2μM<C 10μM<D
細胞IC50=A 1μM<B 10μM<C
【0075】
本発明の化合物はまた、優れた選択性を示し、そして、インビボでのアッセイで強い活性を示す。
【0076】
【実施例】
実施例
本発明は以下に実施例の形で詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を定義するものとして、解釈されるべきでない。
下記の実施例において、全ての量的値は、特に断らない限り、重量%である。H NMRスペクトルは、CDCl中いずれかのBruker DRX−300(300MHz for H)スペクトロメーターを使用して記録した。ケミカルシフトは内部標準を0 ppmとして、テトラメチルシラン(TMS)でもってppmで報告した。カップリングコンスタント(J)はヘルツで示され、記号s, d, t, q, m および br は、シングレット、ダブレット、トリプレット、クオターレット、マルチプレトおよびブロードをそれぞれ意味する。Massの測定はMAT95(Finnigan MAT)で行った。
【0077】
出発物質の製法
出発物質1A:2−ベンジルオキシアセトフェノン
【化16】
Figure 2004514712
アセトン(1.00L)中の2’−ヒドロキシアセトフェノン(68.1g、0.500mol)、ベンジルブロマイド(65.4ml、94.1g、0.550mol)および炭酸カリウム(103g、0.750mol)の混合物を1晩撹拌下加熱還流した。生じた混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチルと水の混合液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。これを減圧下蒸留精製して、無色油状物の出発物質1A(100g、収率88%)を得た。
【0078】
出発物質1A’:1−{2−(シクロプロピルメトキシ)−6−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}エタノン
【化17】
Figure 2004514712
アセトン(1000mL)中の1−(2,6−ジヒドロフェニル)エタノン(50.0g、328mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(227g、1643mmol)と(ブロモメチル)シクロプロパン(35.1mL、361mmol)を加えた。混液を50℃で2日間撹拌した。反応混液をセライトで濾過、濾液を減圧下濃縮し、残渣を水で希釈した。ついで、これを酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をヘキサンに懸濁した。この懸濁液を80℃で30分間撹拌し、溶液を濾過し、濾液を室温に放置し、冷却した。生じた白色固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥して、1−{2−[(シクロプロピルメチル)オキシ]−6−ヒドロキシフェニル}エタノンを淡黄色固体(56.3g、収率83%)を得た。
【0079】
アセトン(1000mL)中の1−{2−[(シクロプロピルメチル)オキシ]−6−ヒドロキシフェニル}エタノン(56.3g、272mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(188g、1364mmol)、4−メトキシベンジルクロライド(40.9mL、300mmol)およびテトラブチルアンモニウムアイオダイド(20.2g、54.6mmol)を加えた。混液を1晩還流下撹拌した。反応混液を室温に放置冷却し、セライトで濾過、濾液を減圧下濃縮し、残渣を水で希釈した。これを酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。生じた白色固体をエタノールから再結晶、これを濾取し、エタノールで洗浄し、減圧下乾燥して、出発化合物1A’を白色固体として得た(79.2g、収率89%)。
【0080】
出発物質1B:2’−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシアセトフェノン
【化18】
Figure 2004514712
2’−ヒドロキシアセトフェノン(10.00g、73.45mmol)のDMF(150ml)溶液にイミダゾール(6.00g、88.14mmol)とtert−ブチルジメチルクロロシラン(12.18g、80.79mmol)を加えた。混液を室温で60時間撹拌し、ついでジエチルエーテルで希釈した。生じた有機相を水、硫酸水素カリウム水溶液、ついで食塩水で洗浄した。ついで洗浄した有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル、9:1−4:1)で精製して、無色油状物の出発物質1B(19.83g、収率92%)を得た。
【0081】
出発物質1C:3−ベンジルオキシピコリノニトリル
【化19】
Figure 2004514712
Synthesis 316 (1983) およびJ. Org. Chem. 48, 1375 (1983) に従って製造した3−ヒドロキシピコリノニトリル(3.00g、25.0mmol)、炭酸カリウム(5.40g、39.1mmol)およびベンジルブロマイド(5.10g、29.8mmol)のアセトン懸濁液(150ml)を室温で20時間撹拌した。反応混液をろ過し、ろ液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:3から1:2)で精製し、そして酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4から再結晶し、無色粉末の出発物質1C(4.354g、収率83%)を得た。
【0082】
出発物質1D:2−アセチル−3−ベンジルオキシピリジン
【化20】
Figure 2004514712
3−ベンジルオキシピコリノニトリル(2.50g、11.9mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)の冷却(0℃)溶液に、0.92M臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン(150ml、138mmol)を加え、0℃で30分間、ついで室温で4時間撹拌した。この反応混液を水(2L)に注ぎ、10%硫酸(500ml)で酸性にした。30分間撹拌後、反応混液を炭酸水素ナトリウム(100g)にゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。生じた有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:3)で精製し、無色油状の出発物質1D(2.49g、収率92%)を得た。
【0083】
出発物質2:2−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}フェニル)ニコチノニトリル
【化21】
Figure 2004514712
2’−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシアセトフェノン(出発物質1B、20.0g、79.9mmol)、3−ニトロベンズアルデヒド(12.1g、79.9mmol)、マロノニトリル(5.3g、79.9mmol)、酢酸アンモニア(9.2g、119.8mmol)およびトルエン(25ml)の混合物を3時間撹拌し、還流した。反応混液を酢酸エチルと水で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=9:1−4:1)で精製し、白色固体の2−アミノ−6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−4−(3−ニトロフェニル)ニコチノニトリル(6.5g、18%)を得た。
2−アミノ−6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−4−(3−ニトロフェニル)ニコチノニトリル(3.2g、7.2mmol)、10%Pd−C(0.25g)および酢酸エチル(1L)の混合物を12時間室温で、水素雰囲気下(2.5気圧)撹拌した。反応混液をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、出発物質2(2.6g、収率87%)を得、さらに精製することなく次工程に使用した。
【0084】
出発物質3:2−アミノ−4−[3−アミノ−4−(1−ピロリジニル)フェニル)−6−(2−ベンジルオキシフェニル)ニコチノニトリル
【化22】
Figure 2004514712
2−ベンジルオキシアセトフェノン(5.00g、22.10mmol)、4’−クロロ−3’−ニトロベンズアルデヒド(8.20g、44.19mmol)、マロノニトリル(2.92g、44.19mmol)および酢酸アンモニア(8.52g、110.48mmol)をトルエン(25ml)に混合し、これを3時間130℃で撹拌した。室温に冷却し、混液を酢酸エチルとTHFで希釈した。有機層を水で二度洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をエタノールに懸濁した。沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧で乾燥し、白色固体の2−アミノ−6−(2−ベンジルオキシフェニル)−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ニコチノニトリル(6.40g、収率63%)を得た。
【0085】
2−アミノ−6−(2−ベンジルオキシフェニル)−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ニコチノニトリル(1.000g、2.189mmol)のDMF(10ml)の冷却溶液(0℃)にピロリジン(0.778g、10.943mmol)を加えた。混液を室温で2時間撹拌し、ついで60℃で2時間撹拌した。反応混液を酢酸エチルと水で分配した。分離した有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をエタノールに懸濁し、沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧で乾燥して、黄色固体の2−アミノ−6−(2−ベンジルオキシフェニル)−4−[3−ニトロ−4−(1−ピロリジニル)フェニル]ニコチノニトリル(0.990g、収率92%)を得た。
2−アミノ−6−(2−ベンジルオキシフェニル)−4−[3−ニトロ−4−(1−ピロリジニル)フェニル]ニコチノニトリル(1.000g、2.034mmol)と鉄紛(3.000g)のエタノール(180ml)懸濁液に水(10ml)、ついで塩化アンモニア(1.000g)を加えた。混液を3時間撹拌、還流した。混液をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をエタノールに懸濁した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、白色固体の出発物質3(0.700g、収率75%)を得た。
【0086】
出発物質4:2−アミノ−4−[3−アミノ−4−(ジメチルアミノ)フェニル]−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}ニコチノニトリル
【化23】
Figure 2004514712
2−(4−メトキシベンジルオキシ)アセトフェノン(5.663g、22.097mmol)、4’−クロロ−3’−ニトロベンズアルデヒド(8.201g、44.193mmol)、マロノニトリル(2.920g、44.193mmol)および酢酸アンモニア(8.516g、110.486mmol)をトルエン(15ml)に混合し、これを4時間130℃で撹拌した。反応混液を酢酸エチルと水で分配した。分離した有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をエタノールに懸濁した。生じた固体をろ取し、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧で乾燥して、白色固体の2−アミノ−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}ニコチノニトリル(5.560g、収率52%)を得た。
【0087】
2−アミノ−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}ニコチノニトリル(0.850g、1.746mmol)のトリエチルアミン(1.2ml)を含有するDMF(5ml)溶液を撹拌し、これにジメチルアミン塩酸塩(0.996g、12.220mmol)を加えた。これを70℃で3時間撹拌した。反応を水で停止せしめ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をエタノールに懸濁した。生じた固体をろ取し、エタノールで洗浄し、減圧で乾燥して、黄色油状の2−アミノ−4−[4−(ジメチルアミノ)−3−ニトロフェニル]−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}ニコチノニトリル(0.820g、収率95%)を得た。
2−アミノ−4−[4−(ジメチルアミノ)−3−ニトロフェニル]−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}ニコチノニトリル(0.815g、1.654mmol)のエタノール(150ml)懸濁液を撹拌し、これに鉄紛(5.000g)、水(20ml)および塩化アンモニア(1.000g)を加えた。混液を12時間撹拌、還流した。反応混液を室温に冷却し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をエタノールに懸濁した。生じた固体をろ取し、エタノールと水で洗浄し、減圧下乾燥して、黄色固体の出発物質4(0.500g、収率65%)を得た。
【0088】
出発物質5:3−(2−アミノ−3−シアノ−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシフェニル}−4−ピリジニル)安息香酸
【化24】
Figure 2004514712
2−{(4−メトキシベンジル)オキシ}アセトフェノン(0.26g、1.00mmol)、メチル3−ホルムベンゾエイト(0.16g、1.00mmol)、マロノニトリル(0.07g、1.00mmol)および酢酸アンモニア(0.23g、3.00mmol)をキシレン(10ml)に混合し、これを120℃(浴温)で1晩加熱した。生じた混液を減圧下濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=70:30)で精製し、2−アミノ−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−4−(3−メトキシカルボニルフェニル)ニコチノニトリル(0.200g、43%)を得た。
【0089】
2−アミノ−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−4−(3−メトキシカルボニルフェニル)ニコチノニトリル(0.20g、43mmol)、4N水酸化ナトリウム溶液(1.0ml)およびTHF(5ml)の混合物を室温で1晩撹拌した。反応混液を水に注ぎ、酢酸エチルで二回抽出した。分離した水層に酸性になるまで、1N KHSO溶液を加えた。生じた沈殿をろ取し、減圧下乾燥して、出発物質5(0.16g、収率81%)を灰色粉末として得た。
【0090】
出発物質6:tert−ブチル2−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)ニコチネイト
【化25】
Figure 2004514712
2’−ベンジルオキシアセトフェノン(3.00g、13.25mmol)、3’−ニトロベンズアルデヒド(2.00g、13.25mmol)、tert−ブチルシアノアセテイト(1.87g、13.25mmol)および酢酸アンモニア(3.07g、39.77mmol)をp−キシレン(10ml)に混合し、これを120℃で2時間撹拌した。室温に冷却し、反応混液を酢酸エチルと水で分配した。分離した有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=5:1−2:1)で精製し、黄色油状のtert−ブチル2−アミノ−6−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−(3−ニトロフェニル)ニコチネイト(2.51g、38%)を得た。
【0091】
tert−ブチル2−アミノ−6−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−(3−ニトロフェニル)ニコチネイト(2.50g、5.02mmol)および10%Pd−C(0.20g)を酢酸エチル(20ml)に混合し、これを5時間水素雰囲気下(2気圧)撹拌した。混合物をセライトパッドでろ過し、Pd−Cを除去し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=4:1−3:2)で精製し、黄色油状の出発物質6(1.05g、収率56%)を得た。
【0092】
実施例1−1
N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−5−オキソテトラヒドロ−2−フランカルボキサミド
【化26】
Figure 2004514712
ピリジン(0.20ml、2.424mmol)、2−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ニコチノニトリル(出発物質2: 1.010g、2.424mmol)、アセトニトリル(10ml)およびTHF(2ml)の冷却(0℃)混液に5−オキソテトラヒドロ−2−フランカルボニルクロライド(0.360g、2.424mmol)のアセトニトリル(4ml)溶液を滴下した。混液を2時間撹拌し、室温で放置し、加温し、1時間撹拌し、そして酢酸エチルと水で抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=7:3−5:5)で精製し、白色固体のN−{3−[2−アミノ−6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3−シアノ−4−ピリジニル]フェニル}−5−オキソテトラヒドロ−2−フランカルボキサミド(0.982g、収率77%)を得た。
【0093】
N−{3−[2−アミノ−6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3−シアノ−4−ピリジニル]フェニル}−5−オキソテトラヒドロ−2−フランカルボキサミド(0.400g、0.757mmol)のTHF(5ml)冷却(0℃)溶液に、n−テトラブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液(1M、2ml)を滴下した。30分撹拌後、水(5ml)を加えて反応を停止させた。生じた沈殿をろ取し、水、エタノールで洗浄し、減圧で乾燥して、N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−5−オキソテトラヒドロ−2−フランカルボキサミド(0.293g、収率93%)を白色固体として得た。
分子量:414.424
マススペクトル:415
融点:155℃(分解)
インビトロ活性度:B
細胞活性度:(A954)−B
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):2.23−2.38(2H,m),2.55−2.59(2H,m),5.08−5.12(1H,m),6.87−6.93(2H,m),7.32−7.47(4H,m),7.50−7.56(2H,m)、7.82(1H,d,J=8.3Hz),7.91(1H,s),8.02(1H,d,J=8.0Hz),10.47(1H,s).
【0094】
実施例1−2
ナトリウム 5−({3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}アミノ)−4−ヒドロキシ−5−オキソペンタノエイト
【化27】
Figure 2004514712
N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−5−オキソテトラヒドロ−2−フランカルボキサミド(0.250g、0.603mmol)のメタノール(10ml)懸濁液に2N NaOH溶液(0.3ml)を滴下した。10分間撹拌後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をメタノールとエチルエーテルから結晶化し、生じた固体をアルゴン雰囲気下ろ取し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して、淡黄色固体のナトリウム 5−({3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}アミノ)−4−ヒドロキシ−5−オキソペンタノエイト(0.165g、収率60%)を得た。
分子量:454.421
マススペクトル:433
融点:199℃(分解)
インビトロ活性度:B
細胞活性度:(A954)−C
H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): 1.72 − 1.98 (2H, m), 2.18 − 2.25 (2H, m), 4.01 (1H, dd, J = 3.2, 7.5 Hz), 6.60 − 6.85 (2H, m), 7.09 − 7.30 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, br), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01 − 8.05 (2H, m), 9.91 (1H, s), 10.38 (1H, brs).
【0095】
実施例1−03〜1−23
上記実施例1−01、あるいは実施例1−02に記載の方法に準じて、表1に示す実施例1−03〜1−23の化合物を合成した。
【表1−1】
表1
Figure 2004514712
【表1−2】
Figure 2004514712
【表1−3】
Figure 2004514712
【表1−4】
Figure 2004514712
【表1−5】
Figure 2004514712
【0096】
実施例2−1
N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−3−(1−ピペリジニル)プロパンアミド塩酸塩
【化28】
Figure 2004514712
3−(1−ピペリジニル)プロピオン酸(0.676g、3.601mmol)のジクロロメタン冷却(0℃)溶液にシュウ酸クロライド(0.471ml、5.401mmol)を加え、12時間室温で撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を2−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ニコチノニトリル(出発物質2、1.500g、3.601mmol)のアセトニトリル(3ml)溶液に加え、生じた混液を1時間0℃で撹拌した。反応混液を酢酸エチルと水で抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、白色固体のN−{3−[2−アミノ−6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3−シアノ−4−ピリジニル]フェニル}−3−(ピペリジニル)プロパンアミド(0.860g、収率45%)を得た。
【0097】
N−{3−[2−アミノ−6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3−シアノ−4−ピリジニル]フェニル}−3−(1−ピペリジニル)プロパンアミド(0.150g、0.270mmol)の1,4−ジオキサン(5ml)溶液を撹拌下、4N塩酸のジオキサン溶液(2ml)を加えた。混合物を12時間室温で撹拌し、生じた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄し、減圧下乾燥して、N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−3−(1−ピペリジニル)プロパンアミド塩酸塩(0.011g、収率9%)を得た。
分子量:477.998
マススペクトル:442
インビトロ活性度:B
細胞活性度:(A954)−B
1H−NMR(300 MHz, DMSO−d6): 1.38 − 1.50 (1H, m), 1.71 − 1.84 (5H, m), 2.76 − 3.04 (4H, m), 3.35 − 3.51 (4H, m), 6.90 − 6.98 (2H, m), 7.38 − 7.41 (3H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J = 1.3, 8.2 Hz), 10.42 (1H, brs), 10.64 (1H, brs).
【0098】
実施例2−02〜2−19
上記実施例2−01に記載の方法に準じて、表2に示す実施例2−02〜2−19の化合物を合成した。
【表2−1】
表2
Figure 2004514712
【表2−2】
Figure 2004514712
【表2−3】
Figure 2004514712
【表2−4】
Figure 2004514712
【0099】
実施例3−1
N−[5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−(1−ピロリジニル)フェニル]−3−(1−ピペリジニル)プロパンアミド 塩酸塩
【化29】
Figure 2004514712
2−アミノ−4−[3−アミノ−4−(1−ピロリジニル)フェニル]−6−[2−(ベンジルオキシフェニル)]ニコチノニトリル(出発物質3、0.166g、0.360mmol)のピリジン(3ml)溶液を撹拌し、これに3−(1−ピペリジニル)プロパノイルクロライド 塩酸塩(0.153g、0.719mmol)を室温で加え、3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルとエタノールに懸濁し、沈殿をろ取し、エタノールで洗浄し、減圧で乾燥して、白色固体のN−[5−[2−アミノ−6−(2−ベンジルオキシフェニル)−3−シアノ−4−ピリジニル]−2−(1−ピロリジニル)フェニル]−3−(1−ピペリジニル)プロパンアミド(0.070g、収率32%)を得た。
【0100】
N−[5−[2−アミノ−6−(2−ベンジルオキシフェニル)−3−シアノ−4−ピリジニル]−2−(1−ピロリジニル)フェニル]−3−(1−ピペリジニル)プロパンアミド(0.140g、0.233mmol)、10%Pd−C(0.150g)、酢酸エチルおよび酢酸(2.000ml)の混合物を12時間水素雰囲気下室温で撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をTHF(3ml)に溶解し、4N塩酸の1,4−ジオキサン(0.5ml)溶液を加えた。生じた黄色固体をろ取し、THFで洗浄し、減圧で乾燥して、N−[5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−(1−ピロリジニル)フェニル]−3−(1−ピペリジニル)プロパンアミド 塩酸塩(0.110g、収率86%)を得た。
分子量:547.105
マススペクトル:511
融点:152℃
インビトロ活性度:B
細胞活性度:(A954)−B
1H−NMR(300 MHz, DMSO−d6): 1.35 − 1.40 (1H, m), 1.67 − 1.80 (6H, m), 1.92 (4H, s), 2.89 − 2.98 (4H, m), 3.29 − 3.57 (8H, m), 3.58 − 3.60 (1H, m), 6.87 − 6.95 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 − 7.37 (3H, m), 7.53 − 7.56 (2H, m), 7.98 (2H, d, J = 7.2 Hz), 9.85 (1H, s), 10.45 (1H, brs).
【0101】
実施例3−02〜3−17
上記実施例3−01に記載の方法に準じて、表3に示す実施例3−02〜3−17の化合物を合成した。
【表3−1】
表3
Figure 2004514712
【表3−2】
Figure 2004514712
【表3−3】
Figure 2004514712
【表3−4】
Figure 2004514712
【0102】
実施例4−1
−[5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)グリシナミド 塩酸塩
【化30】
Figure 2004514712
2−アミノ−4−[3−アミノ−4−(ジメチルアミノ)フェニル]−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}ニコチノニトリル(出発物質4、0.500g、1.724mmol)のTHF(7ml)冷却溶液(0℃)を撹拌し、これに、アルゴン雰囲気下クロロアセチルクロライド(0.121g、1.074mmol)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した。ついで酢酸エチルと飽和NaHCO水溶液で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルとエタノールに懸濁し、生じた固体をろ取し、エタノールで洗浄し、減圧で乾燥して、黄色固体のN−[5−(2−アミノ−3−シアノ−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−4−ピリジニル)−2−(ジメチルアミノ)フェニル]−2−クロロアセタミド(0.410g、収率70%)を得た。
N−[5−(2−アミノ−3−シアノ−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−4−ピリジニル)−2−(ジメチルアミノ)フェニル]−2−クロロアセタミド(0.400g、0.738mmol)のDMF(5ml)溶液を撹拌下アミノメチルシクロプロパン(0.192ml、2.214mmol)を加えた。混液を2時間60℃で撹拌した。室温に冷却後、混液を酢酸エチルと水で抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=100:2、ヘキサン:酢酸エチル=1:2−1:3−1:5, 2回)で精製し、黄色油状のN−[5−(2−アミノ−3−シアノ−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−4−ピリジニル)−2−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)グリシナミド(0.130g、収率30%)を得た。
【0103】
−[5−(2−アミノ−3−シアノ−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−4−ピリジニル)−2−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)グリシナミド(0.130g、0.448mmol)のアニソール(1ml)と水(1ml)の懸濁液にトリフルオロ酢酸(5ml)を加えた。混液を20時間室温で撹拌した。反応混液をトルエンで希釈し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンに懸濁し、沈殿をろ取、得られた固体をTHFに溶解し、これに4N塩酸の1,4−ジオキサン溶液を加えた。生じた固体をろ取し、THFおよび1,4−ジオキサンで洗浄し、減圧下乾燥して、N−[5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)グリシナミド 塩酸塩(0.085g、収率77%)を黄色固体として得た。
分子量:493.013
マススペクトル:457
インビトロ活性度:B
細胞活性度:(A954)−B
1H−NMR(300 MHz, DMSO−d6): 0.35 − 0.40 (2H, m), 0.57 − 0.63 (2H, m), 1.05 − 1.08 (1H, m), 2.80 (6H, s), 2.87 − 2.91 (2H, m), 4.66 − 4.68 (2H, m), 6.87 − 6.94 (2H, m), 7.33 − 7.40 (4H, m), 7.52 − 7.55 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.09 (1H, s), 9.12 (1H, brs), 10.07 (1H, brs).
【0104】
実施例4−02〜4−39
上記実施例4−01に記載の方法に準じて、表4に示す実施例4−02〜4−39の化合物を合成した。
【表4−1】
表4
Figure 2004514712
【表4−2】
Figure 2004514712
【表4−3】
Figure 2004514712
【表4−4】
Figure 2004514712
【表4−5】
Figure 2004514712
【表4−6】
Figure 2004514712
【表4−7】
Figure 2004514712
【表4−8】
Figure 2004514712
【0105】
実施例5−1
ナトリウム3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]ベンゾエイト
【化31】
Figure 2004514712
3−(2−アミノ−3−シアノ−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−4−ピリジニル)安息香酸(出発物質5、 0.16g、0.36mmol)、トリフルオロ酢酸(3.0ml)、アニソール(0.50ml)と水(0.50ml)の混合液を1晩室温で撹拌した。反応混液をトルエンで希釈、減圧下濃縮した。残渣をTHFに溶解し、ヘキサンで結晶化した。生じた沈殿をろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥して、2−アミノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−(3−ヒドロキシカルボニルフェニル)ニコチノニトリル(0.12g、収率74%)を得た。
2−アミノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−(3−ヒドロキシカルボニルフェニル)ニコチノニトリル(0.02g、0.045mmol)を4N NaOH溶液(2ml)に溶かし、生じた溶液をHPLC(ODS逆相 カラム、10%CHCN/HO−90%CHCN/HO)で精製して淡黄色粉末のナトリウム3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]ベンゾエイト(0.015g、収率95%)を得た。
分子量:353.316
マススペクトル:332
融点:>270℃
インビトロ活性度:C
細胞活性度:(A954)−C
1H−NMR(300 MHz, DMSO−d6): 6.85 − 6.93 (2H, m), 7.31 − 7.56 (5H, m), 7.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.99 − 8.06 (2H, m), 8.10 (1H, s), 13.40 (1H, br s).
【0106】
実施例5−02〜5−05
上記実施例5−01に記載の方法に準じて、表5に示す実施例5−02〜5−05の化合物を合成した。
【表5】
表5
Figure 2004514712
【0107】
実施例6−1
3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−N−[2−(ピペリジニル)エチル]ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
【化32】
Figure 2004514712
3−(2−アミノ−3−シアノ−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−4−ピリジニル)安息香酸(出発物質5、1.35g、3.00mmol)、N−(2−アミノエチル)ピペリジン(0.420g、3.30mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.490g、3.60mmol)の冷却(0℃)混合物に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(0.69g、3.60mmol)を撹拌下加えた。混合物を放置し、室温まで加温し、1晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルと水で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた固体をエチルエーテルで砕き、減圧下乾燥して、2−(1−ピペリジニル)エチル 3−(2−アミノ−3−シアノ−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−4−ピリジニル]ベンゾエイト(0.98g、収率58%)を得た。
2−(1−ピペリジニル)エチル 3−(2−アミノ−3−シアノ−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−4−ピリジニル)ベンゾエイト(0.14g、0.25mmol)、トリフルオロ酢酸(3.0ml)、アニソール(0.50ml)と水(0.50ml)の混合液を1晩室温で撹拌した。反応混液をトルエンで希釈し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(ODS逆相カラム、10%CHCN/HO−90%CHCN/HO)で精製して淡黄色固体の3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(0.061g、収率44%)を得た。
分子量:555.562
マススペクトル:442
融点:131℃(分解)
インビトロ活性度:C
細胞活性度:(A954)−B
1H−NMR(300 MHz, DMSO−d6): 1.36 − 1.86 (6H, m), 2.95 (2H, q, J = 10.5 Hz), 3.26 − 3.28 (2H, m), 3.56 (2H, d, J = 12.4 Hz), 3.66 (2H, J = 6.6 Hz), 6.88 − 6.95 (2H, m), 7.01 (1H, t, J = 7.91 Hz), 7.45 (1H, s), 7.53 (2H, s), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.54 Hz), 8.05 (2H, t, J = 7.0 Hz), 8.12 (1H, s), 8.84 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.02 (1H, br_s), 13.31 (1H, s).
【0108】
実施例6−02〜6−03
上記実施例6−01に記載の方法に準じて、表6に示す実施例6−02〜6−03の化合物を合成した。
【表6】
表6
Figure 2004514712
【0109】
実施例7−1
ナトリウム2−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)ニコチネイト
【化33】
Figure 2004514712
tert−ブチル2−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)ニコチネイト(出発化合物6、0.025g、0.066mmol)とトリフルオロ酢酸(1ml)の混合液を2時間室温で撹拌した。混液を減圧下濃縮し、残渣をアセトニトリル(0.5ml)に溶解し、ついで飽和NaHCO溶液(0.7ml)で処理した。生じた混液をHPLC(ODS逆相カラム、10%CHCN/HO−90%CHCN/HO)で精製し、淡黄色固体のナトリウム2−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)ニコチネイト(0.020g、収率88%)を得た。
分子量:343.320
マススペクトル:322
融点:140℃(分解)
インビトロ活性度:C
細胞活性度:(A954)−D
1H−NMR(300 MHz, DMSO−d6): 4.94 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 1.1, 7.9 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.68 (1H, br), 6.73 (2H, s), 6.77 − 6.83 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.98 (1H, s), 7.19 (1H, dt, J = 1.5, 8.3 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 1.1, 7.9 Hz), 14.64 (1H, s).
【0110】
実施例7−2
ナトリウム5−({3−[2−アミノ−3−(アミノカルボニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}アミノ)−4−ヒドロキシ−5−オキソペンタノエイト
【化34】
Figure 2004514712
tert−ブチル2−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)ニコチネイト(出発化合物6、0.626g、1.659mmol)のピリジン(0.148ml、1.824mmol)含有THF(7ml)溶液を0℃に冷却し、これに5−オキソテトラヒドロ−2−フランカルボニルクロライド(0.271g、1.824mmol)のTHF(3ml)溶液を加えた。1時間後、混合物を室温に放置、加温し、2時間撹拌した。混液を酢酸エチルと水で分配し、分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=1:4−1:19)で精製し、淡黄色泡状のtert−ブチル2−アミノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−(3−{[(5−オキソテトラヒドロ−2−フラニル)カルボニル]アミノ}フェニル)ニコチネイト(0.677g、収率83%)を得た。
【0111】
tert−ブチル2−アミノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−(3−{[(5−オキソテトラヒドロ−2−フラニル)カルボニル]アミノ}フェニル)−ニコチネイト(0.025g、0.051mmol)とトリフルオロ酢酸(1ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。混液を減圧下濃縮し、残渣をアセトニトリル(0.6ml)に溶解し、ついで飽和NaHCO溶液(0.2ml)で処理した。生じた混液をHPLC(ODS逆相カラム、10%CHCN/HO−90%CHCN/HO)で精製して淡黄色固体のナトリウム2−アミノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−(3−{[(5−オキソテトラヒドロ−2−フラニル)カルボニル]アミノ}フェニル)ニコチネイト(0.009g、収率39%)を得た。
2−アミノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−(3−{[(5−オキソテトラヒドロ−2−フラニル)カルボニル]アミノ}フェニル)ニコチン酸(0.070g、0.15mmol)、塩化アンモニア(0.016g、0.30mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.032g、0.24mmol)のDMF(2ml)冷却(0℃)混液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.034g、0.18mmol)、ついでトリエチルアミン(0.042ml、0.30mmol)を加えた。1時間後、混合物を放置し、室温に加温し、撹拌を1晩続けた。生じた混液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(ODS逆相カラム、50%CHCN/HO−90%CHCN/HO)で精製して、出発物質のカルボキサミド アナログを得た。この物質をアセトニトリル(0.7ml)に溶解し、ついで1N NaOH溶液(0.6ml)で処理した。生じた混合物をHPLC(ODS逆相カラム、10%CHCN/HO−90%CHCN/HO)で精製し、黄色固体のナトリウム5−({3−[2−アミノ−3−(アミノカルボニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}アミノ)−4−ヒドロキシ−5−オキソペンタノエイト(0.005g、収率7%)を得た。
分子量:472.437
マススペクトル:451
融点:>260℃
インビトロ活性度:C
細胞活性度:(A954)−C
1H−NMR(300 MHz, DMSO−d6): 1.72 − 1.96 (2H, m), 2.11 − 2.20 (2H, m), 3.99 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.46 (2H, br), 6.82 (2H, br), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (4H, br), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 1.3, 8.0 Hz), 9.75 (1H, s), 10.65 (1H, s), 13.91 (1H, s).
【0112】
実施例7−3
N−{3−[2−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−3−(1−ピペリジニル)プロパンアミド
【化35】
Figure 2004514712
リチウムアルミニウムハイドライド(0.077g、1.62mmol)のTHF(3ml)冷却(0℃)懸濁液に、アルゴン雰囲気下tert−ブチル2−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)ニコチネイト(0.353g、0.935mmol)のTHF(2ml)溶液を撹拌下滴下した。30分後、混液を放置し、室温に加温し、室温で2時間撹拌を続け、そして50℃で1晩撹拌した。室温に冷却し、反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールから再結晶して、2−[6−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジニル]フェノール(0.133g、収率45%)を淡黄色固体として得た。
【0113】
2−[6−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジニル]フェノール(0.100g、0.325mmol)のピリジン(0.28ml、0.34mmol)含有THF(3ml)の冷却(0℃)溶液に、3−クロロプロピオニルクロライド(0.043g、0.34mmol)を加えた。30分間撹拌後、混液を放置し、室温に加温し、2時間撹拌を続けた。生じた混液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をエチルエーテルで結晶化させた。生じた固体をろ取し、エチルエーテルで洗浄し、減圧で乾燥して、淡黄色固体のN−{3−[2−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−3−クロロプロパンアミド(0.072g、収率56%)を得た。
N−{3−[2−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−3−クロロプロパンアミド(0.065g、0.16mmol)とヨウ化ナトリウム(0.007g、0.05mmol)のアセトニトリル(5ml)溶液に、ピペリジン(0.16ml、1.63mmol)を加え、混液を75℃で1晩撹拌した。室温に冷却し、生じた混液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=85:15)で精製し、白色泡状のN−{3−[2−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−3−(1−ピペリジニル)プロパンアミド(0.055g、収率75%)を得た。
分子量:446.554
マススペクトル:447
融点:133℃(分解)
インビトロ活性度:B
細胞活性度:(A954)−B
1H−NMR(300 MHz, DMSO−d6): 1.36 − 1.55 (6H, m), 2.39 − 2.65 (8H, m), 4.34 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.08 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.49 (2H, s), 6.78 (1H, dt, J = 1.1, 8.3 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 1.5, 8.67 Hz), 7.10 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1H, dt, J = 1.5, 8.7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 1.5, 8.3 Hz), 10.28 (1H, s), 14.22 (1H, s).
【0114】
実施例8−1
2−[6−アミノ−4−[4−(エチルアミノ)−3−ヒドロキシフェニル]−5−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジニル]−3−(シクロプロピルメトキシ)フェノール塩酸塩
【化36】
Figure 2004514712
1−{2−(シクロプロピルメトキシ)−6−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}エタノン(出発物質1−A’2.00g、6.13mmol)、3−ヒドロキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(2.05g、12.26mmol)、tert−ブチルシアノアセテート(1.73g、12.26mmol)、アンモニウムアセテート(1.42g、18.38mmol)および1,2−ジメトキシエタン(2.0mL)の混合物を封管に入れ、100℃で8時間撹拌した。混液を室温に冷却後、減圧下濃縮し、残渣をエチル酢酸と水に分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン:エチル酢酸=1:1)で精製し、tert−ブチル2−アミノ−6−{2−(シクロプロピルメトキシ)−6−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−4−(3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル)ニコチネイト(2.32g、62%)を得た。
LC−MS(m/z=614、M+1)
【0115】
tert−ブチル2−アミノ−6−{2−(シクロプロピルメトキシ)−6−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−4−(3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル)ニコチネイト(2.32g、3.78mmol)のエチル酢酸(15.0mL)とTHF(15.0mL)の溶液を炭素担持白金(10%、0.10g)の存在下1気圧で1晩還元した。反応混合物をセライトで濾過し、エチル酢酸とTHFで洗浄した。濾液を合し、減圧下濃縮し、tert−ブチル2−アミノ−4−(4−アミノ−3−ヒドロキシフェニル)−6−[2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−6−(2−メチルブトキシ)フェニル]ニコチネイト(2.21g、100%)を得た。
LC−MS(m/z=584、M+1)
【0116】
tert−ブチル2−アミノ−4−(4−アミノ−3−ヒドロキシフェニル)−6−[2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−6−(2−メチルブトキシ)フェニル]ニコチネイト(2.46g、4.21mmol)の溶液に、無水酢酸(0.44mL、4.63mmol)を加えた。混液を室温で1晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、tert−ブチル4−[4−(アセチルアミノ)−3−ヒドロキシフェニル]−2−アミノ−6−{2−(シクロプロピルメトキシ)−6−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}ニコチネイト(2.65g、収率100%)を得た。
LC−MS(m/z=626、M+1)
tert−ブチル4−[4−(アセチルアミノ)−3−ヒドロキシフェニル]−2−アミノ−6−{2−(シクロプロピルメトキシ)−6−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}ニコチネイト(1.00g、1.60mmol)の冷(0℃)THF(15.0mL)溶液にアルゴン雰囲気下、ナトリウム ビス(メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライド(トルエン中3.7N、1.25mL、6.39mmol)のTHF(2ml)溶液を滴下した。5時間撹拌後、ナトリウム ビス(メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライド(トルエン中3.7N、0.833mL、4.26mmol)のTHF(1ml)溶液を0℃で混液に加え、混液を放置し、室温に加温し、1晩撹拌を続けた。混液を酢酸エチルで反応を停止し、飽和ナトリウムカリウム酒石酸塩水溶液に注いだ。抽出した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、5−[2−アミノ−6−{2−(シクロプロピルメトキシ)−6−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジニル]−2−(エチルアミノ)フェノールを得た。
LC−MS(m/z=542、M+1)
【0117】
5−[2−アミノ−6−{2−(シクロプロピルメトキシ)−6−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジニル]−2−(エチルアミノ)フェノール(0.013g、0.023mmol)の1,4−ジオキサン(0.5mL)溶液に1,4−ジオキサンに溶かした塩酸(4N、1.0ml)溶液を加えた。1晩撹拌後、混液をジエチルエーテルで希釈し、生じた沈殿をアルゴン雰囲気下濾取し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して、2−[6−アミノ−4−[4−(エチルアミノ)−3−ヒドロキシフェニル]−5−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジニル]−3−(シクロプロピルメトキシ)フェノール(0.008g、76%)を得た。
LC−MS(m/z=422、M+1)
分子量:457.961
マススペクトル:422
融点:232℃(分解)
インビトロ活性度:B
細胞活性度:(A954)−
1H−NMR(500 MHz, DMSO−d6): 0.26 (2H, m), 0.47 (2H,m), 1.13 (1H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.19 (2H, m), 3.57 (1H, s), 3.86 (2H, m), 4.51 (2H, s), 6.64 (2H, m), 6.82 (1H, s), 6.94 (2H, m), 7.28 (2H, m), 10.3 (1H, br), 13.3 (1H, br).
【0118】
実施例8−2
7−[2−(シクロプロピルメトキシ)−6−ヒドロキシフェニル−5−(3−エチルー2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン塩酸塩
【化37】
Figure 2004514712
5−[2−アミノ−6−{2−(シクロプロピルメトキシ)−6−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジニル]−2−(エチルアミノ)フェノール(0.150g、0.28mmol)のトリエチルアミン(0.12mL、0.83mmol)を含有する冷(0℃)THF(5.0mL)溶液にトリホスゲン(0.099g、0.33mmol)を加えた。30分間撹拌後、混液を室温で放置加温し、1晩撹拌した。生じた反応液を水で停止し、エチル酢酸で抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製し、7−{2−(シクロプロピルメトキシ)−6−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−5−(3−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン(0.049g、30%)を得た。
LC−MS(m/z=594、M+1)
【0119】
7−{2−(シクロプロピルメトキシ)−6−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−5−(3−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン(0.036g、0.065mmol)の1,4−ジオキサン(1.0mL)溶液に1,4−ジオキサンに溶かした塩酸(4N、1.0ml)溶液を加えた。1晩撹拌後、混液をジエチルエーテルで希釈し、生じた沈殿をアルゴン雰囲気下濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して、7−[2−(シクロプロピルメトキシ)−6−(ヒドロキシ)フェニル−5−(3−エチルー2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン(0.025g、80%)を得た。
LC−MS(m/z=436、M+1)
分子量:509.951
マススペクトル:474
融点:151℃
インビトロ活性度:C
細胞活性度:(A954)−
1H−NMR(500 MHz, DMSO−d6): 0.29 (2H, m), 0.49 (2H, m), 1.20 (1H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.87 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.92 (2H, m), 5.43 (2H, s), 6.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.92 (0.5 H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, m), 7.49 (2H, m), 7.97 (1H, s).
【0120】
実施例8−3
N−{4−[2−アミノ−6−[2−(シクロプロピルメトキシ)−6−ヒドロキシフェニル]−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジニル]−2−ヒドロキシフェニル}アセタミド塩酸塩
【化38】
Figure 2004514712
tert−ブチル4−[4−(アセチルアミノ)−3−ヒドロキシフェニル]−2−アミノ−6−{2−(シクロプロピルメトキシ)−6−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}ニコチネイト(1.65g、2.64mmol)のTHF(25.0mL)溶液にアルゴン雰囲気下、ナトリウム ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライド(トルエン中3.7N、4.12mL、21.1mmol)のTHF(3ml)溶液を滴下した。30分間撹拌後、混液を酢酸エチルで反応を停止し、飽和ナトリウムカリウム酒石酸塩水溶液に注いだ。抽出した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=19:1−9:1)で精製し、N−{4−[2−アミノ−6−{2−(シクロプロピルメトキシ)−6−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジニル]−2−ヒドロキシフェニル}アセタミド(0.48g、33%)を得た。
LC−MS(m/z=556、M+1)
【0121】
N−{4−[2−アミノ−6−{2−(シクロプロピルメトキシ)−6−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジニル]−2−ヒドロキシフェニル}アセタミド)(0.013g、0.023mmol)の1,4−ジオキサン(0.5mL)溶液に1,4−ジオキサンに溶かした塩酸(4N、1.0ml)溶液を加えた。1晩撹拌後、混液をジエチルエーテルで希釈し、生じた沈殿をアルゴン雰囲気下濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して、N−{4−[2−アミノ−6−[2−(シクロプロピルメトキシ)−6−ヒドロキシフェニル]−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジニル]−2−ヒドロキシフェニル}アセタミド
(0.025g、80%)を得た。
LC−MS(m/z=436、M+1)
分子量:471.945
マススペクトル:436
融点:270℃(分解)
インビトロ活性度:A
細胞活性度:(A954)−
1H−NMR(500 MHz, DMSO−d6): 0.27 (2H, m), 0.47 (2H, m), 1.14 (1H, m), 2.14 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.47 (2H, d, J = 11 Hz), 6.64 (2H, dd, J = 8.2, 25 Hz), 6.84 (1H, m), 6.94 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.28 (1H, m), 7.56 (1H, br), 7.94 (1H, br), 9.46 (1H, s), 10.2 (1H, br), 13.5 (1H, br).
【0122】
実施例8−04〜8−05
上記実施例8−01〜8−03に記載の方法に準じて、表8に示す実施例8−04〜8−05の化合物を合成した。
【表7】
表8
Figure 2004514712
【0123】
実施例9
N−{4−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル}アセタミド ジトリフルオロ酢酸塩
【化39】
Figure 2004514712
2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]アセトフェノン、3−ヒドロキシー4−ニトロベンズアルデヒド、マロノニトリル、酢酸アンモニアおよびトルエンの混合物を3時間撹拌還流させた。通常の操作とカラムクロマトグラフィにより、2−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル)−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}ニコチノニトリルを得た。
2−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル)−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}ニコチノニトリル、炭酸セシウム、ヨウ化カリウムおよびDMFの混合物を80℃で1晩撹拌した。通常の操作とカラムクロマトグラフィにより、2−アミノ−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−4−{4−ニトロ−3−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル}ニコチノニトリルを得た。
2−アミノ−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−4−{4−ニトロ−3−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル}ニコチノニトリル、SnClおよびDMFの混合物を室温で1晩撹拌した。通常の操作とカラムクロマトグラフィにより、2−アミノ−4−{4−アミノ−3−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル}−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}ニコチノニトリルを得た。
【0124】
2−アミノ−4−{4−アミノ−3−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル}−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}ニコチノニトリル、アセチルクロライド、ピリジンおよびCHClの混合物を0℃で1時間、室温で2時間撹拌した。通常の操作とカラムクロマトグラフィにより、N−{4−(2−アミノ−3−シアノ−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−4−ピリジニル)−2−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル}アセタミドを得た。
N−{4−(2−アミノ−3−シアノ−6−{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}−4−ピリジニル)−2−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル}アセタミドとトリフルオロ酢酸の混合物を室温で3時間撹拌し、トリフルオロ酢酸を留去して、N−{4−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル}アセタミド ジトリフルオロ酢酸塩を得た。
分子量:699.612
Massスペクトル:472
インビトロ活性度:B
細胞活性度:(A954)−B
【0125】
比較例
【化40】
Figure 2004514712
Mannnaら(Eur. J. Med. Chem. 34(1999), 245−254)に開示の6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−(R”−フェニル)−3−シアノ−2−アミノピリジン(R”はニトロまたはジメチルアミノである。)を該文献記載の方法に従って合成した。この合成化合物の効果をここに開示のインビトロアッセイおよび細胞アッセイ法で試験した。しかし、これらの化合物はなんらのIKK−β阻害活性やサイトカイン阻害活性を示さなかった。

Claims (14)

  1. 式(I)の4−アリールピリジン誘導体:
    Figure 2004514712
    (式中、XはCHまたはNであり;
    は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、フェニルスルホニルアミノ、−NHR11、または
    −O−(CH−R12
    但し、R11はフェニル置換C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、またはC1−6アルキルスルホニルであり、
    nは0−6の整数を意味し、
    12はC2−6アルケニル、ベンゾイル、モノもしくはジフェニル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシカルボニル、またはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、モノもしくはジハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン置換C1−6アルキル、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはフェニルで置換されていることもあるS、OおよびN原子から選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する3−10員の飽和または不飽和環を意味する。;
    は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、またはC1−6アルキルであり;
    は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル置換C1−6アルコキシ、−NR3132、またはR33で置換されていることもあるOおよびN原子から選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する3−6員の飽和環を意味し、
    但し、R31は水素原子またはC1−6アルキルであり、
    32は水素原子、C1−6アルカノイル、またはヒドロキシもしくはフェニルで置換されていることもあるC1−6アルキルであり、
    33はニトロ、シアノ、ヒドロキシもしくはアミノで置換されていることもあるC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ置換C1−6アルコキシ、アミノ置換C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、カルバモイル、または−NR33a33bであり、
    但し、R33aは水素原子またはC1−6アルキルであり、
    33bは水素原子、ヒドロキシもしくはフェニルで置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、またはトリフルオロアセチルであり;
    は水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、−CO−NHR41、アミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、−NH−COR41、R42で置換されていることもあるC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、R431−6アルコキシ、
    但し、R41はR41aで置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソテトラヒドロフリル、オキソピロリジニル、−CH(OH)R41b、−CH(NH)R41c、−NHR41c、またはR41dで置換されていることもあるピペラジノであり、
    但し、R41aはカルボキシ、C1−6アルコキシ、−CH(CH)カルボキシ、−NR41a−141a−2、またはカルボキシ、ヒドロキシもしくはベンゾジオキサンで置換されていてもよいC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルカノイル、カルボキシ、ベンジル、C1−6アルコキシカルボニル、またはフロイルで置換されていることもあるOおよびN原子から選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する3−10員の飽和環を意味し、
    但し、R41a−1は水素原子、またはヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキルもしくはピペリジノで置換されていることもあるC1−6アルキルであり、
    41a−2は水素原子、またはヒドロキシ、C1−6アルコキシもしくはC3−6シクロアルキルで置換されていることもあるC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、またはカルボキシ、C1−6アルキル、C1−6アルカノイルもしくはC1−6アルコキシで置換されていることもあるOおよびN原子から選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する3−6員の飽和環を意味し、
    41bはカルボキシもしくはC1−6アルコキシで置換されていることもあるC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはC1−6アルコキシカルボニルであり、
    41cはカルボキシ、カルボキシで置換されていることもあるC1−6アルキル、またはOおよびN原子から選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する3−6員の飽和環を意味し、
    41dはカルボキシもしくはC1−6アルコキシで置換されていることもあるC1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり、
    42はC1−6アルコキシ、カルボキシ、アミノ、−CH(NH)−カルボキシ、またはヒドロキシ、ニトロ、モノもしくはジハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン置換C1−6アルキル、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノまたはカルバモイルで置換されていることもあるOおよびN原子から選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する5−7員の飽和または不飽和環を意味し、
    43はカルボキシ、アミノ、−CH(NH)−カルボキシ、またはヒドロキシ、ニトロ、モノもしくはジハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン置換C1−6アルキル、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノまたはカルバモイルで置換されていることもあるOおよびN原子から選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する5−7員の飽和または不飽和環を意味し;
    とRは、ベンゼン環中の炭素原子と共に、ヒドロキシ、ニトロ、モノもしくはジハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン置換C1−6アルキル、オキソ、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノおよびカルバモイルから選択される1個以上の置換基で置換されていることもあるOおよびN原子から選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する4−6員の飽和環を意味し;
    は水素原子、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、またはヒドロキシもしくはカルバモイルで置換されていることもあるC1−6アルキル、またはC1−6アルコキシカルボニルであり;そして
    は−NR6162を意味し、
    但し、R61は水素原子またはC1−6アルキルであり、
    62は水素原子、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C1−6アルカノイル、または
    −NR6162はそれらが結合するN原子と共に、隣接するN原子以外の他のヘテロ原子としてNHまたはO原子を含んでいてもよい飽和5−6員環を形成してもよく;または
    とRは、ピリジン環中の炭素原子と共に、O、SおよびNから選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する5−7員の飽和または不飽和環を形成してもよく、該環は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、チオオキソ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、フェニル、C1−6アルカノイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルカノイルアミノ、カルバモイル、C3−8シクロアルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ハロゲン置換C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ベンゾイルアミノ、フェニルスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノカルボニル、ヒドロインデニルアミノカルボニル、ジフェニルメチルアミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、フェニルC1−6アルキルアミノカルボニル、カルボキシC1−6アルキルアミノカルボニル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキルアミノカルボニルおよびメチルスルホニルアミノカルボニルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい。)
    またはその塩。
  2. 請求項1で請求された化合物またはその塩、但し
    XはCHまたはNであり;
    は水素原子、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル置換C1−6アルコキシであり;
    は水素原子またはハロゲンであり;
    は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル置換C1−6アルコキシ、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルキル(ヒドロキシ置換C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル(ベンジル)アミノ、モルホリノ、ピペリジノ、またはC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ置換C1−6アルキル、アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノもしくはトリフルオロアセチルアミノで置換されていることもあるピロリジノであり;
    は水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、またはピペラジノ、C1−6アルコキシ、ピペリジノ置換C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ピペリジノC1−6アルキルアミノカルボニル、もしくは−NH−COR51で置換されていることもあるC1−6アルキルであり、
    但し、R41はR41aで置換されていることもあるC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ置換−C1−6アルキル、オキソテトラヒドロフリル、オキソピロリジニル、−CH(OH)R41b、−CH(NH)R41c、または−NHR41cを意味し、
    但し、R41aはC1−6アルコキシ、カルボキシ、−NHR41a−1(但し、R41a−1は水素原子、またはヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキルもしくはピペリジノで置換されていてもよいC1−6アルキルである。)、−CH(NH)−N(C1−6アルキル)R41a−2(但し、R41a−2はC1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換ピロリジニルである。)、ピロリジニル、カルボキシもしくはC1−6アルコキシカルボニルで置換されていることもあるピペリジノ、C3−6シクロアルキルと融合していてもよいピペリジノ、またはC1−6アルキル、ヒドロキシ置換C1−6アルキル、ベンゾジオキサン置換C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C3−6シクロアルキル、ベンジルまたはフロイルで置換されていることもあるピペラジノであり、
    41bはカルボキシで置換されていることもあるC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシカルボニルであり、
    41cはカルボキシもしくはピペリジノで置換されていることもあるC1−6アルキルであり、
    とRは、ベンゼン環中の炭素原子と共に、C1−6アルキルもしくはオキソで置換されていることもあるOおよびN原子から選ばれる0−2個のヘテロ原子を有する5員の飽和環を形成していてもよく;
    は水素原子、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはヒドロキシ置換C1−6アルキルであり;
    はアミノまたはC1−6アルカノイルアミノであり;または
    とRは、ピリジン環中の炭素原子と共に、O、SおよびNから選ばれる0−3個のヘテロ原子を有する6員の飽和または不飽和環を形成してもよく、該環は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、チオオキソ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、フェニル、C1−6アルカノイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルカノイルアミノ、カルバモイル、C3−8シクロアルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ハロゲン置換C1−6アルキルアミノカルボニル、およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい。
  3. 請求項1で請求された化合物またはその塩、但し
    XはCHまたはNであり;
    は水素原子、ハロゲン、C1−6アルコキシ、シクロプロピルメトキシであり;
    は水素原子であり;
    は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、アセタミド、C1−6アルコキシ、シクロプロピルメトキシ、C1−6アルキル(ヒドロキシ置換C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル(ベンジル)アミノ、モルホリノ、ピペリジノ、またはC1−6アルキル、ヒドロキシ置換C1−6アルキル、アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、もしくはトリフルオロアセチルアミノで置換されていることもあるピロリジノであり;
    は水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ピペラジノ、C1−6アルキル置換ピペラジノ、ピペリジノ置換C1−6アルコキシ、ピペリジノC1−6アルキル−アミノカルボニル、または−NH−COR41であり、
    但し、R41はR41aで置換されていることもあるC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソテトラヒドロフリル、オキソピロリジニル、−CH(OH)R41b、または−CH(NH)R41cを意味し、
    但し、R41aはC1−6アルコキシ、カルボキシ、−CH(NH)−カルボキシ、−NHR41a−1(但し、R41a−1は水素原子、またはヒドロキシ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシもしくはピペリジノで置換されていてもよいC1−6アルキルであり。)、−N(C1−6アルキル)R41a−2(但し、R41a−2はC1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換ピロリジニルであり。)、ピロリジニル、カルボキシもしくはC1−6アルコキシカルボニルで置換されていることもあるピペリジノ、シクロヘキサンと融合したピペリジノ、またはC1−6アルキル、ヒドロキシ置換C1−6アルキル、ベンゾジオキサン置換C1−6アルキル、ベンジル、C1−6アルカノイル、シクロヘキシル、またはフロイルで置換されていることもあるピペラジノであり、
    41bはカルボキシで置換されていることもあるC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシカルボニルであり、
    41cはカルボキシで置換されていることもあるC1−6アルキルであり、
    とRは、−NR401−COO−(但し、R401は水素原子またはC1−6アルキルを意味し。)を形成してもよく;
    は水素原子、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、またはヒドロキシメチルであり;
    はアミノまたはアセタミドであり;または
    とRは、−R50−CH−NH−、R50−CO−NH−、−R50−SO−NH−または−R50−C(=S)−NH−であり、
    但し、R50は−CHR501−O−、−CH−NR501−、−CO−NR501−(但し、R501は、水素原子、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、C1−6アルキルスルホニル、C3−8シクロアルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルまたはフェニルである。)。
  4. 以下の化合物からなる群から選択される請求項1で請求された化合物:
    5−({3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}アミノ)−4−ヒドロキシ−5−オキソペンタノエイト;
    N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−5−オキソテトラヒドロ−2−フランカルボキサミド;
    N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}メタンスルホナミド;
    −{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−L−アスパラギン;
    −{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−L−アスパラギン;
    N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−3−(1−ピペリジニル)プロパンアミド;
    5−({4−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}アミノ)−4−ヒドロキシ−5−オキソペンタノエイト;
    4−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]ベンズアミド;
    4−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]安息香酸;
    5−({5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−クロロフェニル}アミノ)−4−ヒドロキシ−5−オキソペンタノエイト;
    N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−2−[4−(2−フロイル)−1−ピペラジニル]アセタミド;
    N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロパンアミド;
    N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−3−オクタヒドロ−1(2H)−キノリニルプロパンアミド;
    −{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−N−シクロペンチルグリシナミド;
    −{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−N−(シクロプロピルメチル)グリシナミド;
    −{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−N−プロピルグリシナミド;
    −{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−N−(3−ヒドロキシプロピル)グリシナミド;
    −{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−N−(シクロプロピルメチル)−β−アラニンアミド;
    −{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−N,N−ジメチルグリシナミド;
    N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−2−(1−ピロリジニル)アセタミド;
    −{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]フェニル}−N−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシナミド;
    −[5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−(3−アミノ−1−ピロリジニル)フェニル]−β−アラニンアミド;
    −[5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−(1−ピペリジニル)フェニル]−β−アラニンアミド;
    −[5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−(1−ピロリジニル)フェニル]−β−アラニンアミド;
    −{5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]フェニル}−β−アラニンアミド;
    −[5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−(4−モルホリニル)フェニル]−β−アラニンアミド;
    −[5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−(ジメチルアミノ)フェニル]−β−アラニンアミド;
    N−{3−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−4−クロロフェニル}−3−(1−ピぺリジニル)プロパンアミド;
    2−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]安息香酸;
    2−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]ベンズアミド;
    −{5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−クロロフェニル}−N−(シクロプロピルメチル)グリシンアミド;
    −{5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−クロロフェニル}−N−(2−メトキシエチル)グリシンアミド;
    −{5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−クロロフェニル}−β−アラニンアミド;
    2−アミノ−4−(4−アミノ−3−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル;
    N−{4−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−ヒドロキシフェニル}アセタミド;
    N−{5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−クロロフェニル}−3−(1−ピペリジニル)プロパンアミド;
    −[5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)グリシンアミド;
    N−[5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−(ジメチルアミノ)フェニル]−3−(1−ピペリジニル)プロパンアミド;
    −{5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]フェニル}−L−ロイシンアミド;
    −{5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]フェニル}−N−(シクロプロピルメチル)グリシンアミド;
    −{5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−{3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−1−ピロリジニル}フェニル)−L−ロイシンアミド;
    N−(5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−{3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−1−ピロリジニル}フェニル)−3−(1−ピペリジニル)プロパンアミド;
    −(5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−{3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−1−ピロリジニル}フェニル)−N−(2−メトキシエチル)グリシンアミド;
    −(5−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−{3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−1−ピロリジニル}フェニル)−N−(シクロプロピルメチル)グリシンアミド;
    2−アミノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル;
    N−{4−[2−アミノ−3−シアノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル}アセタミド;
    N−{4−[2−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−4−ピリジニル]−2−ヒドロキシフェニル}アセタミド;
    2−[6−アミノ−4−[4−(エチルアミノ)−3−ヒドロキシフェニル]−5−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジニル]−3−(シクロプロピルメトキシ)フェノール;
    N−{4−[2−アミノ−6−[2−(シクロプロピルメトキシ)−6−ヒドロキシフェニル]−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジニル]−2−ヒドロキシフェニル}アセタミド;
    7−[2−(シクロプロピルメトキシ)−6−ヒドロキシフェニル]−5−(3−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン。
  5. 請求項1記載の化合物またはその塩を活性成分として含有する医薬組成物。
  6. 請求項1記載の化合物またはその塩と一種以上の薬学的に許容される賦形薬からなる医薬組成物。
  7. 請求項1記載の化合物またはその塩を活性成分として含有するIκBキナーゼβ阻害剤。
  8. 請求項1記載の化合物またはその塩を活性成分として含有する抗炎症剤。
  9. 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、結膜炎、春季カタル、慢性関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性炎症反応シンドローム(SIRS)、敗血症、多発性筋炎、皮膚筋炎(DM)、結節性多発関節炎(PN)、混合結合組織症(MCTD)、シェーグレン症候群、および痛風からなる群から選択される病気の予防・治療に使用される請求項6の抗炎症剤。
  10. 請求項1記載の化合物またはその塩を活性成分とする免疫抑制剤。
  11. 請求項1記載の化合物またはその塩を活性成分とする虚血症治療剤。
  12. 請求項1記載の化合物またはその塩を活性成分とする抗腫瘍剤。
  13. 医薬の製造のための請求項1−4のいずれかに従う一般式(I)の化合物の使用。
  14. 医薬が炎症疾患の制御のための請求項13に従う使用。
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