CN102321014A - 新型双苯基吡啶类衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新型双苯基吡啶类衍生物(结构通式为式1),以及其制备方法及用途。本发明化合物或其盐具有良好的DPP-4酶抑制作用,能有效的降低血糖水平,可用于治疗和/或预防糖尿病,特别是非胰岛素依赖型糖尿病,和/或糖耐量损伤,以及其他与DPP-4相关的疾病。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,具体涉及新型双苯基吡啶类衍生物、其制备方法和用于治疗和/或预防糖尿病等与DPP-IV有关疾病的用途。
背景技术
糖尿病(Diabetes Mellitus)是一种由遗传和环境因素互相作用而引起的慢性代谢性疾病,它是由于胰岛β细胞功能异常、胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗和/或肝脏葡萄糖生成增加等原因造成的。可分为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM,又称1型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM,又称2型糖尿病)。近年来,由于生活水平的提高、饮食结构的改变以及日趋紧张的生活节奏等诸多因素,2型糖尿病的发病率逐年攀升,严重威胁着人类健康。目前临床常用的口服抗高血糖药包括:PPARγ激动剂、促进胰岛素分泌药物磺酰脲类,列奈类以及双胍类等。以上药物仅在一定范围内有效,不能有效控制糖尿病的发展,而且耐受性有限并伴有不同程度的不良反应,如:葡萄糖耐受不良、低血糖症、体重增加、乳酸中毒和水肿等。
随着对发病机制的深人研究,出现了一系列作用于新靶点、可持续控制血糖水平、有效阻滞病情发展的新型抗糖尿病药物。近期最受关注的是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物和二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂。GLP-1呈葡萄糖依赖性地刺激胰岛素的生物合成及分泌,抑制胰高血糖素的释放,延缓胃排空并有β细胞保护作用,是一种比胰岛素更好的控制血糖的体内活性物质。但是,DPP-4在体内可以迅速且特异性地裂解GLP-1肽链N端第2位的脯氨酸或丙氨酸,导致GLP-1的快速失活。因此,抑制DPP-4可增加GLP-1的半衰期并延长其有利作用,DPP-4已成为糖尿病治疗的一个新靶点。DPP-4酶抑制剂为小分子类似物,能够口服给药,现已成为极具前景的2型糖尿病新治疗方法。
目前,DPP-4酶抑制剂的研究已引起世界各大制药公司的关注,不同类型的小分子DPP-4抑制剂不断涌现。其中包括已上市的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate,2006,默克公司,WO2003/04498)和维达列汀(vildagliptin,2007,诺华公司,WO2000/034241),2008年初提交上市申请的阿洛列汀(alogliptin,武田制药,WO2005/095381),2008年向FDA提交上市申请的沙克列汀(saxagliptin,百时美施贵宝公司,WO2001/068603),处于II期临床试验阶段的地那列汀(denagliptin,葛兰素史克公司)。这些新药的出现为2型糖尿病的治疗提供了新的途径。
2003年,罗氏制药(WO2003/068757)公开了一种具有DPP-4抑制作用的化合物及盐,其结构见式A。其中X为N或C-R5;R1和R2独立的为氢或低级烷基;R3为杂环基或芳基、各自任选地被低级烷基等取代;R4为低级烷基、烷氧基、烷硫基、取代或未取代六元杂环;R5为氢或低级烷基。
2006年,武田制药(WO2006/090915)公开了一种吡啶基乙酸类DPP-4抑制剂,其结构见式B。其中R1为任选地被环烷基取代的烷基;R2为烷基;R3为氢、烷基或卤原子;X为O-R6或NR1R5;R1和R6独立的为氢、任选地被取代羟基或六元杂环;R5为任选地被取代羟基、六元杂环或羰基。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型双苯基吡啶类衍生物,具有DPP-4酶抑制作用,能用作糖尿病等的预防或治疗药,并且在功效、作用持续时间、特异性、低毒性等方面有异。
本发明化合物或其药用盐具有良好DPP-4酶抑制作用,并能用作糖尿病等的预防或治疗药。化合物结构通式为式1。
其中
R选自烷基、烯基、炔基、腈基、三氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、硝基、氨基、被取代的氨基、烷氨基、乙氨基、芳香氨基、氨基羰基、巯基、烷基巯基、磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基。其中R优选氨基或C1-3烷基。
R1、R2独立地为氢或卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、酰基。其中R1、R2优选卤素,更优选氯。
R3、R4独立地为氢或卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、酰基、羧基、羧酸酯。其中R3及R4优选氢、低级烷氧基,更优选低级烷氧基。
除非另有说明,下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“低级”用于表示由1-6个,优选1-4个碳原子组成的基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘,优选氟和氯。更优选的卤素是氯。
“烷基”是指1-20个碳原子,优选1-10个碳原子的直链或支链一价饱和脂肪族烃基。
“低级烷基”是指1-6个碳原子,优选1-4个碳原子的直链或支链一价烷基。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等等。优选低级烷基为甲基和乙基,更优选甲基。
“烷氧基”是指基团-O-R’,其中R’是烷基。
“低级烷氧基”是指基团-O-R’,其中R’是低级烷基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基等。优选甲氧基。
“低级烷硫基”是指基团-S-R’,其中R’是低级烷基。
“环烷基”是指1-6个,优选3-5个碳原子的一价碳环基。例如环丙基、还丁基、环戊基等。优选环丙基。
“杂环烷基”表示饱和及不饱和的芳香一价5-7元环,其中至少具有一个选自氮、硫、氧的杂原子或其组合。例如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并呋喃基等。
“药用盐”为包含式1的化合物与无机或有机酸形成的盐。例如盐酸、醋酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸等,其对生物体无毒。优选与酸形成的盐为盐酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐。更优选盐酸盐。
优选的通式1化合物选自下组
5-氨甲基-4(2,4-二氯-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶 式a
5-氨甲基-4-(2,4-二氟-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶 式b
5-氨甲基-4(2,4-二氯-苯基)-2-苯基-6-氨基吡啶 式c
5氨甲基-4-(2,4-二氟-苯基)-2-苯基-6-氨基吡啶 式d
5氨甲基-4-(2,4-二氯-苯基)-2-(3,5-二甲氧基-苯基)-6-甲基吡啶 式e
5-氨甲基-4-(2,4-二氟-苯基)-2-(3,5-二甲氧基-苯基)-6-甲基吡啶 式f
5-氨甲基-4-(2,4-二氯-苯基)-2-(3,5-二甲氧基-苯基)-6-氨基吡啶 式g
5-氨甲基4-(2,4-二氟-苯基)-2-(3,5-二甲氧基-苯基)-6-氨基吡啶 式h
本发明的另一目的是提供双苯基吡啶类衍生物的制备方法,其反应路线见图1。
反应起始物为化合物2(2,4-二取代苯甲醛)和化合物3(3,5-二取代苯乙酮)。将化合物2和3溶于无水甲醇或无水乙醇溶液中,加入适量KOH溶液,反应温度保持在25℃,反应时间1小时,并于0℃过夜。反应所得固体用甲醇清洗两次,再用乙醚清洗一次。反应物溶于水并加入适量HCl溶液,用DCM萃取。合并上述有机相,用无水硫酸钠干燥后浓缩得到产物4。
化合物2为本领域已知的,或可以通过本领域已知的方法进行制备。例如以3-氯-4-甲基苯胺为起始原料,经重氮化反应、桑德迈尔反应、侧链氯化、水解等4步反应,合成2,4-二氯苯甲醛。再例如以2,4-二氯苯甲醛为原料,用氟化钾进行氟化制得2,4-二氟苯甲醛。其中化合物2优选2,4-二氯苯甲醛、2,4-二氟苯甲醛。更优选2,4-二氯苯甲醛。
化合物3为本领域已知的,或可以通过本领域已知的方法进行制备。例如以苯和乙酰氯为起始原料用Friedel-Craffs酰基化反应制备苯乙酮。其中化合物3优选苯乙酮、3,5-二甲氧基苯乙酮。更优选3,5-二甲氧基苯乙酮。
将化合物4和5溶于乙腈溶液中,分次加入叔丁醇钾,于室温下搅拌16小时,反应物溶于水并加入适量HCl溶液,用DCM萃取。合并上述有机相,用无水硫酸钠干燥后浓缩得到产物6。
化合物5为本领域已知的,或可以通过本领域已知的方法进行制备。优选3-氨基丁烯腈。
将51%肼溶液缓慢加入化合物6与雷尼镍在THF的混悬液中,搅拌3小时。用硅藻土滤去催化剂并减压除去溶剂。粗产物通过色谱柱纯化,得到终产物1。
本发明的再一目的是提供一种用于治疗和/或预防糖尿病等与DPP-4有关疾病的新用途。本发明式1所示新型DPP-4抑制剂化合物能有效的降低血糖水平,可用于治疗和/或预防糖尿病,特别是非胰岛素依赖型糖尿病,和/或糖耐量损伤,以及其他由DPP-4灭活的肽的作用获得治疗益处的疾病。本发明化合物与本领域已知的其他DPP-4抑制剂相比,在药代动力学和生物利用度等方面表现出改进的治疗和药理学性质。
附图说明
式A为罗氏制药(WO2003/068757)公开的一种具有DPP-4抑制作用的化合物结构通式
式B为武田制药(WO2006/090915)公开的一种吡啶基乙酸类DPP-4抑制剂结构通式
式1为本发明双苯基吡啶类衍生物的结构通式
式a-h为本发明优选的通式1化合物
图1为本发明双苯基吡啶类衍生物的合成路线
图2为本发明实施例1的合成路线
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步详细描述,但不意味着对本发明的任何限制。
实施例1
5氨甲基-4-(2,4-二氯-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶的合成(见图2)
将苯乙酮(30mmol,3.60g)与2,4-二氯苯甲醛(30mmol,5.25g)溶于15ml甲醇溶液,滴加溶于7.5ml甲醇的氢氧化钾(45mmol,2.52g)溶液。反应温度25℃,反应时间1小时,并于0℃反应过夜。过滤反应所得黄色固体,并用冷甲醇洗涤2遍,乙醚洗涤1遍。粗产物溶于水,加入1mol/L盐酸溶液酸化并用DCM萃取。分离有机相,用水洗涤,通过无水硫酸钠干燥后浓缩得到淡黄色固体化合物2,4-二氯苯甲醛缩苯乙酮(6.65g,80%)。
将2,4-二氯苯甲醛缩苯乙酮(20mmol,5.54g)与3-氨基丁烯腈(20mmol,1.64g)溶于100ml乙腈溶液中,缓慢加入叔丁醇钾(40mmol,4.48g),室温下搅拌。16小时后,(由LC/MS监控反应)减压移除溶剂。粗产物溶于水,加入1mol/L盐酸溶液酸化并用DCM萃取。分离有机相,用水洗涤,通过无水硫酸钠干燥后浓缩。产物为黄色固体化合物4-(2,4-二氯-苯基)-2-苯基-吡啶6-甲基-5-腈(4.20g,62%)。
将51%肼溶液(45mmol)缓慢加入4-(2,4-二氯-苯基)-2-苯基-吡啶-6-甲基-5-腈(1.5mmol,0.51g)与雷尼镍(6ml)在THF(60ml)的混悬液中,搅拌3小时。用硅藻土滤去催化剂并减压除去溶剂。粗产物通过色谱柱(洗脱液DCM∶MeOH=10∶1)纯化,得到终产物5-氨甲基-4-(2,4-二氯-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶,MS:m/e=342.1(M+),为浅黄色固体(0.28g,54%)。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO,25℃):δ(ppm)=2.80(s,3H),3.60(1H,d,J=11Hz),3.65(1H,d,J=11Hz),7.38-7.46(3H,m),7.50-7.58(3H,m),7.90(s,1H),8.20(2H,m)
实施例2
5-氨甲基-4-(2,4-二氟-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶合成
按照实施例1所述类似方法,通过苯乙酮与2,4-二氟苯甲醛反应制备所述化合物,其为固体,MS:m/e=310.1(M+)
实施例3
5-氨甲基-4-(2,4-二氯-苯基)-2-(3,5-二甲氧基-苯基)-6-甲基吡啶合成
按照实施例1所述类似方法,通过3,5-二甲氧基苯乙酮与2,4-二氯苯甲醛反应制备所述化合物,其为固体,MS:m/e=402.1(M+)
实施例4
5-氨甲基-4-(2,4-二氟-苯基)-2-(3,5-二甲氧基-苯基)-6-甲基吡啶合成
按照实施例1所述类似方法,通过3,5-二甲氧基苯乙酮与2,4-二氯苯甲醛反应制备所述化合物,其为固体,MS:m/e=370.2(M+)
实施例5
本发明所述试验化合物体外抑制二肽基肽酶-IV活性测定试验
在30℃下使用96孔平底培养皿按照Raymond等的方法进行反应。将包含试验化合物的二甲基甲酰胺溶液(1μL)加入到水(691μL)、1mol/L Tris-氯化氢缓冲液(10μL,pH=7.5)和1mmol/L Gly-Pro-p-NA水溶液(100μL)的混合物中制备混合溶液。按照常规方法由SD大鼠的血液制备的血浆(20μL)加入到上述混合溶液中,在30℃下开始酶反应,在405nm的波长下使用微培养皿读数器测量0小时和1小时后的吸收率,确定增量(ΔODs)。同时,测定没有试验化合物时的反应混合物的吸收率增量(ΔODc),和没有试验化合物和酶时的反应混合物的吸收率增量(ΔODb),并由下式计算二肽基肽酶-IV酶活性的抑制率:
{1[(ΔODs-ΔODb)]/(ΔODc-ΔODb)}×100
试验化合物组的二肽基肽酶-IV抑制活性用IC50值(nM)表示,试验结果如表(1)所示:
表(1)
如上所示,本发明的化合物具有优良的二肽基肽酶-IV抑制活性,IC50水平范围与市售的同类二肽基肽酶-IV抑制剂维达列汀相类似。能用作糖尿病等的预防或防治药。
实施例6
本发明所述试验化合物体内降糖活性测定试验
将试验化合物以1%羧甲基纤维素钠配制成5mg/mL浓度的混悬液,给药容量为0.02ml/g体重,相当于100mg/mL剂量。取健康ICR小鼠,雌雄各半,体重20-40g,符合一级标准。小鼠禁食16h,给药试验化合物2小时后腹腔注射2g/kg的葡萄糖盐水溶液。阳性对照组给药格列齐特(Gliclazide)1.5h小时后腹腔注射2g/kg的葡萄糖盐水溶液。于造模后0.5,1,2,3和4h定时用毛细管自小鼠球后静脉丛取血,离心分离血清,用葡萄糖氧化酶法测定各时间点血清葡萄糖含量。化合物的降血糖活性通过抑制率来衡量:
抑制率={1-[AUC(化合物)/AUC(模型)]}×100%,其中AUC为“血糖浓度-时间”曲线的曲线下面积。试验结果如表(2)所示:
表(2)
如上所示,对比阳性对照药格列齐特20.4%的抑制率,化合物1-4都具有明显降血糖活性,3和4活性强于对照药,化合物1活性与对照药相当,化合物2活性略低于对照药。本发明的化合物能用作糖尿病等的预防或防治药。
Claims (11)
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其中R为C1-3烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其中R1为卤素。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其中R2为卤素。
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其中R3为C1-3烷氧基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其中R4为C1-3烷氧基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其为:
5-氨甲基-4-(2,4-二氯-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶
5氨甲基-4-(2,4-二氟-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶
5-氨甲基-4-(2,4二氯-苯基)-2-苯基-6-氨基吡啶
5-氨甲基-4-(2,4-二氟-苯基)-2-苯基-6-氨基吡啶
5-氨甲基-4-(2,4-二氯-苯基)-2-(3,5-二甲氧基-苯基)-6-甲基吡啶
5氨甲基-4-(2,4-二氟-苯基)-2-(3,5-二甲氧基-苯基)-6-甲基吡啶
5-氨甲基-4-(2,4-二氯-苯基)-2-(3,5-二甲氧基-苯基)-6-氨基吡啶
5-氨甲基-4-(2,4-二氟-苯基)-2-(3,5-二甲氧基-苯基)-6-氨基吡啶
8.制备用式1表示的化合物或其盐的方法。
9.包含权利要求1的化合物或其盐的药物。
10.权利要求9的药物,其为糖尿病,特别是非胰岛素依赖型糖尿病,和/或糖耐量损伤,以及其他与DPP-4相关的疾病治疗和/或预防药。
11.权利要求1的化合物或其盐在制备糖尿病,特别是非胰岛素依赖型糖尿病,和/或糖耐量损伤,以及其他与DPP-4相关的疾病治疗和/或预防药中的用途。
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