CN102321014A

CN102321014A - 新型双苯基吡啶类衍生物

Info

Publication number: CN102321014A
Application number: CN201110139711A
Authority: CN
Inventors: 关屹; 闫冬
Original assignee: SHENYANG YILING MEDICINE TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SHENYANG YILING MEDICINE TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2011-05-27
Filing date: 2011-05-27
Publication date: 2012-01-18

Abstract

本发明提供一种新型双苯基吡啶类衍生物(结构通式为式1)，以及其制备方法及用途。本发明化合物或其盐具有良好的DPP-4酶抑制作用，能有效的降低血糖水平，可用于治疗和/或预防糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和/或糖耐量损伤，以及其他与DPP-4相关的疾病。

Description

新型双苯基吡啶类衍生物

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及新型双苯基吡啶类衍生物、其制备方法和用于治疗和/或预防糖尿病等与DPP-IV有关疾病的用途。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus)是一种由遗传和环境因素互相作用而引起的慢性代谢性疾病，它是由于胰岛β细胞功能异常、胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗和/或肝脏葡萄糖生成增加等原因造成的。可分为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM，又称1型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM，又称2型糖尿病)。近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变以及日趋紧张的生活节奏等诸多因素，2型糖尿病的发病率逐年攀升，严重威胁着人类健康。目前临床常用的口服抗高血糖药包括：PPARγ激动剂、促进胰岛素分泌药物磺酰脲类，列奈类以及双胍类等。以上药物仅在一定范围内有效，不能有效控制糖尿病的发展，而且耐受性有限并伴有不同程度的不良反应，如：葡萄糖耐受不良、低血糖症、体重增加、乳酸中毒和水肿等。

随着对发病机制的深人研究，出现了一系列作用于新靶点、可持续控制血糖水平、有效阻滞病情发展的新型抗糖尿病药物。近期最受关注的是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物和二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂。GLP-1呈葡萄糖依赖性地刺激胰岛素的生物合成及分泌，抑制胰高血糖素的释放，延缓胃排空并有β细胞保护作用，是一种比胰岛素更好的控制血糖的体内活性物质。但是，DPP-4在体内可以迅速且特异性地裂解GLP-1肽链N端第2位的脯氨酸或丙氨酸，导致GLP-1的快速失活。因此，抑制DPP-4可增加GLP-1的半衰期并延长其有利作用，DPP-4已成为糖尿病治疗的一个新靶点。DPP-4酶抑制剂为小分子类似物，能够口服给药，现已成为极具前景的2型糖尿病新治疗方法。

目前，DPP-4酶抑制剂的研究已引起世界各大制药公司的关注，不同类型的小分子DPP-4抑制剂不断涌现。其中包括已上市的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate，2006，默克公司，WO2003/04498)和维达列汀(vildagliptin，2007，诺华公司，WO2000/034241)，2008年初提交上市申请的阿洛列汀(alogliptin，武田制药，WO2005/095381)，2008年向FDA提交上市申请的沙克列汀(saxagliptin，百时美施贵宝公司，WO2001/068603)，处于II期临床试验阶段的地那列汀(denagliptin，葛兰素史克公司)。这些新药的出现为2型糖尿病的治疗提供了新的途径。

2003年，罗氏制药(WO2003/068757)公开了一种具有DPP-4抑制作用的化合物及盐，其结构见式A。其中X为N或C-R⁵；R¹和R²独立的为氢或低级烷基；R³为杂环基或芳基、各自任选地被低级烷基等取代；R⁴为低级烷基、烷氧基、烷硫基、取代或未取代六元杂环；R⁵为氢或低级烷基。

2006年，武田制药(WO2006/090915)公开了一种吡啶基乙酸类DPP-4抑制剂，其结构见式B。其中R¹为任选地被环烷基取代的烷基；R²为烷基；R³为氢、烷基或卤原子；X为O-R⁶或NR¹R⁵；R¹和R⁶独立的为氢、任选地被取代羟基或六元杂环；R⁵为任选地被取代羟基、六元杂环或羰基。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型双苯基吡啶类衍生物，具有DPP-4酶抑制作用，能用作糖尿病等的预防或治疗药，并且在功效、作用持续时间、特异性、低毒性等方面有异。

本发明化合物或其药用盐具有良好DPP-4酶抑制作用，并能用作糖尿病等的预防或治疗药。化合物结构通式为式1。

其中

R选自烷基、烯基、炔基、腈基、三氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、硝基、氨基、被取代的氨基、烷氨基、乙氨基、芳香氨基、氨基羰基、巯基、烷基巯基、磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基。其中R优选氨基或C_1-3烷基。

R¹、R²独立地为氢或卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、酰基。其中R¹、R²优选卤素，更优选氯。

R3、R4独立地为氢或卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、酰基、羧基、羧酸酯。其中R³及R⁴优选氢、低级烷氧基，更优选低级烷氧基。

除非另有说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。

“低级”用于表示由1-6个，优选1-4个碳原子组成的基团。

“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。更优选的卤素是氯。

“烷基”是指1-20个碳原子，优选1-10个碳原子的直链或支链一价饱和脂肪族烃基。

“低级烷基”是指1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链一价烷基。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等等。优选低级烷基为甲基和乙基，更优选甲基。

“烷氧基”是指基团-O-R’，其中R’是烷基。

“低级烷氧基”是指基团-O-R’，其中R’是低级烷基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基等。优选甲氧基。

“低级烷硫基”是指基团-S-R’，其中R’是低级烷基。

“环烷基”是指1-6个，优选3-5个碳原子的一价碳环基。例如环丙基、还丁基、环戊基等。优选环丙基。

“杂环烷基”表示饱和及不饱和的芳香一价5-7元环，其中至少具有一个选自氮、硫、氧的杂原子或其组合。例如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并呋喃基等。

“药用盐”为包含式1的化合物与无机或有机酸形成的盐。例如盐酸、醋酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸等，其对生物体无毒。优选与酸形成的盐为盐酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐。更优选盐酸盐。

优选的通式1化合物选自下组

5-氨甲基-4(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶式a

5-氨甲基-4-(2，4-二氟-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶式b

5-氨甲基-4(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-6-氨基吡啶式c

5氨甲基-4-(2，4-二氟-苯基)-2-苯基-6-氨基吡啶式d

5氨甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-6-甲基吡啶式e

5-氨甲基-4-(2，4-二氟-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-6-甲基吡啶式f

5-氨甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-6-氨基吡啶式g

5-氨甲基4-(2，4-二氟-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-6-氨基吡啶式h

本发明的另一目的是提供双苯基吡啶类衍生物的制备方法，其反应路线见图1。

反应起始物为化合物2(2，4-二取代苯甲醛)和化合物3(3，5-二取代苯乙酮)。将化合物2和3溶于无水甲醇或无水乙醇溶液中，加入适量KOH溶液，反应温度保持在25℃，反应时间1小时，并于0℃过夜。反应所得固体用甲醇清洗两次，再用乙醚清洗一次。反应物溶于水并加入适量HCl溶液，用DCM萃取。合并上述有机相，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到产物4。

化合物2为本领域已知的，或可以通过本领域已知的方法进行制备。例如以3-氯-4-甲基苯胺为起始原料，经重氮化反应、桑德迈尔反应、侧链氯化、水解等4步反应，合成2，4-二氯苯甲醛。再例如以2，4-二氯苯甲醛为原料，用氟化钾进行氟化制得2，4-二氟苯甲醛。其中化合物2优选2，4-二氯苯甲醛、2，4-二氟苯甲醛。更优选2，4-二氯苯甲醛。

化合物3为本领域已知的，或可以通过本领域已知的方法进行制备。例如以苯和乙酰氯为起始原料用Friedel-Craffs酰基化反应制备苯乙酮。其中化合物3优选苯乙酮、3，5-二甲氧基苯乙酮。更优选3，5-二甲氧基苯乙酮。

将化合物4和5溶于乙腈溶液中，分次加入叔丁醇钾，于室温下搅拌16小时，反应物溶于水并加入适量HCl溶液，用DCM萃取。合并上述有机相，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到产物6。

化合物5为本领域已知的，或可以通过本领域已知的方法进行制备。优选3-氨基丁烯腈。

将51％肼溶液缓慢加入化合物6与雷尼镍在THF的混悬液中，搅拌3小时。用硅藻土滤去催化剂并减压除去溶剂。粗产物通过色谱柱纯化，得到终产物1。

本发明的再一目的是提供一种用于治疗和/或预防糖尿病等与DPP-4有关疾病的新用途。本发明式1所示新型DPP-4抑制剂化合物能有效的降低血糖水平，可用于治疗和/或预防糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和/或糖耐量损伤，以及其他由DPP-4灭活的肽的作用获得治疗益处的疾病。本发明化合物与本领域已知的其他DPP-4抑制剂相比，在药代动力学和生物利用度等方面表现出改进的治疗和药理学性质。

附图说明

式A为罗氏制药(WO2003/068757)公开的一种具有DPP-4抑制作用的化合物结构通式

式B为武田制药(WO2006/090915)公开的一种吡啶基乙酸类DPP-4抑制剂结构通式

式1为本发明双苯基吡啶类衍生物的结构通式

式a-h为本发明优选的通式1化合物

图1为本发明双苯基吡啶类衍生物的合成路线

图2为本发明实施例1的合成路线

具体实施方式

下面的实施例是对本发明的进一步详细描述，但不意味着对本发明的任何限制。

实施例1

5氨甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶的合成(见图2)

将苯乙酮(30mmol，3.60g)与2，4-二氯苯甲醛(30mmol，5.25g)溶于15ml甲醇溶液，滴加溶于7.5ml甲醇的氢氧化钾(45mmol，2.52g)溶液。反应温度25℃，反应时间1小时，并于0℃反应过夜。过滤反应所得黄色固体，并用冷甲醇洗涤2遍，乙醚洗涤1遍。粗产物溶于水，加入1mol/L盐酸溶液酸化并用DCM萃取。分离有机相，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥后浓缩得到淡黄色固体化合物2，4-二氯苯甲醛缩苯乙酮(6.65g，80％)。

将2，4-二氯苯甲醛缩苯乙酮(20mmol，5.54g)与3-氨基丁烯腈(20mmol，1.64g)溶于100ml乙腈溶液中，缓慢加入叔丁醇钾(40mmol，4.48g)，室温下搅拌。16小时后，(由LC/MS监控反应)减压移除溶剂。粗产物溶于水，加入1mol/L盐酸溶液酸化并用DCM萃取。分离有机相，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥后浓缩。产物为黄色固体化合物4-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-吡啶6-甲基-5-腈(4.20g，62％)。

将51％肼溶液(45mmol)缓慢加入4-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-吡啶-6-甲基-5-腈(1.5mmol，0.51g)与雷尼镍(6ml)在THF(60ml)的混悬液中，搅拌3小时。用硅藻土滤去催化剂并减压除去溶剂。粗产物通过色谱柱(洗脱液DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，得到终产物5-氨甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶，MS：m/e＝342.1(M⁺)，为浅黄色固体(0.28g，54％)。

¹H-NMR(300MHz，d⁶-DMSO，25℃)：δ(ppm)＝2.80(s，3H)，3.60(1H，d，J＝11Hz)，3.65(1H，d，J＝11Hz)，7.38-7.46(3H，m)，7.50-7.58(3H，m)，7.90(s，1H)，8.20(2H，m)

实施例2

5-氨甲基-4-(2，4-二氟-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶合成

按照实施例1所述类似方法，通过苯乙酮与2，4-二氟苯甲醛反应制备所述化合物，其为固体，MS：m/e＝310.1(M⁺)

实施例3

5-氨甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-6-甲基吡啶合成

按照实施例1所述类似方法，通过3，5-二甲氧基苯乙酮与2，4-二氯苯甲醛反应制备所述化合物，其为固体，MS：m/e＝402.1(M⁺)

实施例4

5-氨甲基-4-(2，4-二氟-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-6-甲基吡啶合成

按照实施例1所述类似方法，通过3，5-二甲氧基苯乙酮与2，4-二氯苯甲醛反应制备所述化合物，其为固体，MS：m/e＝370.2(M⁺)

实施例5

本发明所述试验化合物体外抑制二肽基肽酶-IV活性测定试验

在30℃下使用96孔平底培养皿按照Raymond等的方法进行反应。将包含试验化合物的二甲基甲酰胺溶液(1μL)加入到水(691μL)、1mol/L Tris-氯化氢缓冲液(10μL，pH＝7.5)和1mmol/L Gly-Pro-p-NA水溶液(100μL)的混合物中制备混合溶液。按照常规方法由SD大鼠的血液制备的血浆(20μL)加入到上述混合溶液中，在30℃下开始酶反应，在405nm的波长下使用微培养皿读数器测量0小时和1小时后的吸收率，确定增量(ΔODs)。同时，测定没有试验化合物时的反应混合物的吸收率增量(ΔODc)，和没有试验化合物和酶时的反应混合物的吸收率增量(ΔODb)，并由下式计算二肽基肽酶-IV酶活性的抑制率：

{1[(ΔODs-ΔODb)]/(ΔODc-ΔODb)}×100

试验化合物组的二肽基肽酶-IV抑制活性用IC₅₀值(nM)表示，试验结果如表(1)所示：

表(1)

如上所示，本发明的化合物具有优良的二肽基肽酶-IV抑制活性，IC₅₀水平范围与市售的同类二肽基肽酶-IV抑制剂维达列汀相类似。能用作糖尿病等的预防或防治药。

实施例6

本发明所述试验化合物体内降糖活性测定试验

将试验化合物以1％羧甲基纤维素钠配制成5mg/mL浓度的混悬液，给药容量为0.02ml/g体重，相当于100mg/mL剂量。取健康ICR小鼠，雌雄各半，体重20-40g，符合一级标准。小鼠禁食16h，给药试验化合物2小时后腹腔注射2g/kg的葡萄糖盐水溶液。阳性对照组给药格列齐特(Gliclazide)1.5h小时后腹腔注射2g/kg的葡萄糖盐水溶液。于造模后0.5，1，2，3和4h定时用毛细管自小鼠球后静脉丛取血，离心分离血清，用葡萄糖氧化酶法测定各时间点血清葡萄糖含量。化合物的降血糖活性通过抑制率来衡量：

抑制率＝{1-[AUC(化合物)/AUC(模型)]}×100％，其中AUC为“血糖浓度-时间”曲线的曲线下面积。试验结果如表(2)所示：

表(2)

如上所示，对比阳性对照药格列齐特20.4％的抑制率，化合物1-4都具有明显降血糖活性，3和4活性强于对照药，化合物1活性与对照药相当，化合物2活性略低于对照药。本发明的化合物能用作糖尿病等的预防或防治药。

Claims

1.一种具有DPP-4酶抑制作用的新型双苯基吡啶类衍生物，其特征在于该类衍生物由式1结构式表示：

式1

其中

R选自烷基、烯基、炔基、腈基、三氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、硝基、氨基、被取代的氨基、烷氨基、乙氨基、芳香氨基、氨基羰基、巯基、烷基巯基、磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基。

R¹及R²独立地为氢或卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、酰基。

R³及R⁴独立地为氢或卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、酰基、羧基、羧酸酯。

及其药用盐。

2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R为C_1-3烷基。

3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R¹为卤素。

4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R²为卤素。

5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R³为C_1-3烷氧基。

6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R⁴为C_1-3烷氧基。

7.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其为：

5-氨甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶

5氨甲基-4-(2，4-二氟-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶

5-氨甲基-4-(2，4二氯-苯基)-2-苯基-6-氨基吡啶

5-氨甲基-4-(2，4-二氟-苯基)-2-苯基-6-氨基吡啶

5-氨甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-6-甲基吡啶

5氨甲基-4-(2，4-二氟-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-6-甲基吡啶

5-氨甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-6-氨基吡啶

5-氨甲基-4-(2，4-二氟-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-6-氨基吡啶

8.制备用式1表示的化合物或其盐的方法。

9.包含权利要求1的化合物或其盐的药物。

10.权利要求9的药物，其为糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和/或糖耐量损伤，以及其他与DPP-4相关的疾病治疗和/或预防药。

11.权利要求1的化合物或其盐在制备糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和/或糖耐量损伤，以及其他与DPP-4相关的疾病治疗和/或预防药中的用途。