ES2326956T3 - Inhibidores de fosfodiesterasa v de xantina. - Google Patents

Inhibidores de fosfodiesterasa v de xantina. Download PDF

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ES2326956T3 ES01971092T ES01971092T ES2326956T3 ES 2326956 T3 ES2326956 T3 ES 2326956T3 ES 01971092 T ES01971092 T ES 01971092T ES 01971092 T ES01971092 T ES 01971092T ES 2326956 T3 ES2326956 T3 ES 2326956T3
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Samuel Chackalamannil
Yuguang Wang
Craig D. Boyle
Andrew W. Stamford
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Abstract

Un compuesto que incluye un enantiómero, estereoisómero, rotámero y/o tautómero del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, estando representado dicho compuesto por la fórmula (I): ** ver fórmula** en la que: (a) R 1 y R 2 son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un grupo alquilo C 1-C 15, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo de C2-C15, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyente, un grupo alquinilo de C2-C15, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyente, un grupo cicloalquilo de C3-C15, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilalquilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, -OR 5 , -COOR 5 , -C(O)R 5 O (C(O)N(R 5 ) 2, siendo R 5 un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarburo, con o sin uno o más sustituyentes, o uno de R 1 y R 2 es un átomo de hidrógeno, y el otro entre R 1 y R 2 se define tal como se ha señalado antes; (b) R 3 es un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos condensados con un anillo de arilo de 5 ó 6 eslabones, con o sin uno o más sustituyentes, siempre y cuando R 3 no sea un grupo arilo sustituido en su posición para con un grupo -Y-arilo, en el que Y es un enlace simple carbono-carbono, -CO-, -O-, -S-, -N(R 21 )-, CON(R 22 )-, -N(R 22 )CO-, -OCH 2-, -CH2O, -SCH2-, -CH2S-, -NHC(R 23 )(R 24 )-, -NR 23 SO2-, -SO2NR 23 , -C(R 23 )(R 24 )NH-, -CO=CH-, CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, CH2CH2-, -CF2CF2, ** ver fórmula** en las que: R 21 es un átomo de hidrógeno o un grupo -CO(alquilo C1-C4)), alquilo de C1-C6, alilo, cicloalquilo de C3-C6, fenilo o bencilo; R 22 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C 1-C 6; R 23 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C5, arilo o un grupo -CH2-arilo; R 24 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4; R 25 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C8, perfluoroalquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C6, fenilo, o bencilo; R 26 es un átomo de hidrógeno o un alquilo de C 1- C 6, cicloalquilo de C 3- C 6 o un grupo bencilo; R 27 es -NR 23 R 24 , -OR 24 , -NHCONH 2, -NHCSNH 2, ** ver fórmula** y R 28 y R 29 son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un grupo alquilo de C 1-C 4, o tomados juntos, un grupo -(CH 2) q, siendo q 2 ó 3. (c) R 4 es un grupo cicloalquilo de C3-C5, con o sin sustituyentes, un grupo cicloalquenilo de C3-C15, con o sin uno o más sustituyentes, o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 15 eslabones, con o sin uno o más sustituyentes; siendo químicamente compatibles el sustituyente o más sustituyentes para todos los grupos y, siendo independientemente uno de otro cada uno de ellos: un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilalquilo, alquilarilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- y trihaloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, halo, nitro, oximino, -COOR 50 , -COR 50 , -SO0-2R 50 , -SO2NR 50 R 51 , NR 52 SO 2R 50 , =C(R 50 R 51 ), =N-OR 50 , =N-CN, =C(halo) 2, =S, =O, -CON(R 50 R 51 ), -OCOR 50 , -OCON(R 50 R 51 ), -N(R 52 ) CO(R 50 ), N(R 52 )COOR 50 o -N(R 52 )CON(R 50 R 51 ), donde: R 50 , R 51 y R 52 se seleccionan independientemente cada uno de ellos entre los siguientes: un átomo de hidrógeno y un grupo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C4-C6, heteroarilo o arilo; o R 50 y R 51 pueden unirse para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico; o R 50 , R 51 y R 52 son independientemente uno de otro cada uno de ellos: ** ver fórmula** donde: R 40 y R 41 son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un grupo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, arilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- o trihaloalcoxi, nitro, ciano, alcoxi, hidroxi, amino, fosfino, fosfato, alquilamino, dialquilamino, formilo, alquiltio, trialquilsililo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, oximino, -COOR 50 , -COR 50 , -SO 0-2R 50 , -SO 2NR 50 R 51 , NR 52 SO 2R 50 , -CON(R 50 R 51 ), -OCON(R 50 R 51 ), -N(R 52 )CO(R 50 ) y -N(R 52 )COOR 50 , -N(R 52 )CON(R 50 R 51 ) o -OCONR 50 siendo R 50 y R 51 como se han definido anteriormente; R 42 es un átomo de hidrógeno o un grupo de cadena lineal o ramificada, sustituido opcionalmente, alquilo, alquenilo, arilalquilo o acilo; y R 43 es un átomo de hidrógeno o un grupo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido alquilo o arilo; definiéndose los sustituyentes opcionales como se han definido anteriormente para uno o más sustituyentes.

Description

Inhibidores de fosfodiestearasa V de xantina.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La invención se refiere a inhibidores de fosfodiestearasa V de xantina de nucleótido policíclico.
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2. Descripción de la técnica relacionada
Los compuestos inhibidores fosfodiestearasa V ("PDE"), están descritos por Kenneth J. Murray en Phosphodistearase VA inhibitors, DN & P 6(3), pp. 150-156 (abril, 1993), que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad, por tener un valor terapéutico potencial para una serie de trastornos fisiologicos. Uno de los compuestos descritos en el artículo de Murray es MIMAX, un inhibidor de PDE V de xantina policíclica sustituido en su posición 8 con un grupo -NHCH_{3}.
En US 5.409.934, que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad, se describe una serie de inhibidores de PDE V de xantina que están sustituidos en la posición 8, entre otras posibilidades, con uno de los siguientes grupos: -NO_{2}, -NR^{S}R^{t} o -NR^{6}SO_{2}R_{5}, siendo R^{S} y R^{t}, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o R^{S} y R^{t} junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un grupo ftalimido, R^{5} es un grupo alquilo o arilo, y R^{6} es un átomo de hidrógeno o -SO_{2}R^{7}, siendo R^{7} un grupo alquilo o
arilo.
US 5.470.579, que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad, describe un inhibidor de PDE V de xantina que tiene un grupo -NH_{2} sustituido o sin sustituir en la posición 8, como por ejemplo, NHR, siendo R un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}.
WO 93/23401, que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad, describe inhibidores de PDE V de xantina que están sustituidos en la posición 8 con -NH(CH_{2})_{2}CH(CH_{2}OR^{4})_{2}.
WO 92/05176, que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad describe inhibidores de PDE V de 8-acilaminoxantina que están sustituidos en la posición 8 por -NHCOC_{6}H_{5}COOH.
WO 92/05175, que se incorpora en el presente documento como referencia, describe inhibidores de PDE V de 8-aminoxantina que están sustituidos en la posición 8 con -NH_{2}, o -NHR, siendo R un grupo alquilo, arilalquilo o heterocíclico (v.g., heteroarilo) insaturado.
Se ha observado que los inhibidores de PDE V específicos son útiles para indicaciones específicas. Por ejemplo, el uso de inhibidores de PDE V para el tratamiento de la impotencia ha cosechado éxito comercial con la introducción de citrato de sildenafilo, mejor conocido como Viagra® (Pfizer, NY, NY). La química y utilización de Viagra®, incluyendo su mecanismo de acción para el tratamiento de disfunción eréctil, se describen en EP 0.702.555 B1, que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad. Otros inhibidores de PDE V útiles para el tratamiento de disfunción eréctil se describen en WO 99/24433, que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.
La disfunción eréctil reviste un interés sanitario altamente reconocible y se puede tratar; afecta a más de 30 millones de hombres en los Estados Unidos, incluyendo uno de cada cuatro hombres de más de 65 años de edad. La disfunción eréctil se da cuando un hombre no tiene capacidad de sostener una erección suficiente como para realizar una relación sexual. En el pasado, las razones psicológicas eran la explicación más común de la disfunción eréctil o se consideraba como una parte natural del envejecimiento. No obstante, los investigadores reconocen hoy en día que más de un 70 por ciento de los casos de disfunción eréctil son debidos a problemas físicos o médicos. Existen varios factores que pueden contribuir a la disfunción eréctil, entre los que se incluyen:
* Circulación sanguínea insuficiente: aterosclerosis o endurecimiento de las arterias, tensión arterial alta y un nivel alto de colesterol.
* Trastornos neurológicos: esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
* Desequilibrios hormonales: diabetes, trastornos del tiroides y niveles bajos de testosterona.
* Trauma: lesión en la médula espinal, cirugía de próstata y otros traumatismos en el área pélvica.
* Medicamentos de prescripción o que no necesitan receta (OTC): medicaciones para la tensión, antidepresivos y determinadas combinaciones de fármacos.
* Hábitos en el estilo de vida: tabaco, abuso de alcohol y uso de drogas ilegales.
En U.S. 5.939.419 y U.S. 5.393.755, que se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad, se describen derivados de PDE V de guanina policíclica que son útiles para el tratamiento de trastornos cardiovasculares y pulmonares.
Tal como se ha demostrado en la técnica anterior representativa que se ha citado, se ha observado que ciertos inhibidores de PDE V de xantina/guanina son útiles para el tratamiento de trastornos cardiovasculares y pulmonares, al tiempo que se ha observado que otros son útiles para el tratamiento de la impotencia. Se ha observado asimismo que determinados inhibidores de PDE V de xantina se pueden sustituir en la posición 8 por una serie de grupos, incluyendo grupos nitro y amino sin sustituir y sustituidos. Los grupos amino sustituidos incluyen heterociclos saturados, formando el átomo de nitrógeno y sus sustituyentes un grupo heterocíclico insaturado (v.g. -NR^{x}R^{y} puede formar un heterociclo).
Uno de los objetos de la presente invención consiste en proporcionar un inhibidor de PDE V de xantina policíclica que posee propiedades terapéuticas beneficiosas.
Otro objeto más de la presente invención consiste en proporcionar un inhibidor de PDE V de xantinas policíclica que tiene propiedades farmacológicas especialmente útiles.
Otro objeto más de la presente invención consiste en proporcionar un inhibidor de PDE V de xantina policíclica que tiene una buena estabilidad metabólica.
Otro objeto más de la presente invención consiste en proporcionar un inhibidor de PDE V de xantina policíclica que es efectivo para el tratamiento de una serie de síntomas fisiológicos y enfermedades en las que PDE V desempeña una función.
Es asimismo un objeto de la presente invención proporcionar un inhibidor de PDE V de xantina policíclica que es efectivo especialmente para el tratamiento de disfunción eréctil con efectos secundarios mínimos.
Estos y otros objetos de la invención se pondrán de manifiesto a medida que avance la descripción.
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Definiciones y uso de términos
Las definiciones y términos que se indican a continuación son las que se utilizan en el presente documento o que, si no, son conocidas entre los especialistas en este campo. A no ser que se señale de otra forma, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemente de que el término se utilice en solitario o en combinación con otros términos, a no ser que se indique de otra forma. Según esto, la definición "alquilo" se aplica tanto a "alquilo" como a porciones "alquilo de hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi", etc.
El término "químicamente compatible", tal como se utiliza en el presente documento significa que se selecciona un sustituyente o variable en una estructura, proceso o similar para que sea capaz de dar como resultado un compuesto estable.
El término "sustituido" o la expresión "con.. uno o más sustituyentes", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren al reemplazamiento de uno o más átomos o radicales, normalmente, átomos de hidrógeno, en una estructura dada con un átomo(s) o radical(es) químicamente compatible(s) seleccionados de un grupo específico. En las situaciones en las que se puede reemplazar uno o más átomos o radicales con sustituyentes seleccionados del mismo grupo especificado, los sustituyentes pueden ser, a no ser que se especifique de otra forma, o bien iguales o bien diferentes en cada posición. Los radicales de grupos especificados, como grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilalquilo, alquilarilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, independientemente o unidos unos con otros, pueden ser sustituyentes para cualquier grupo sustituido, a no ser que se reconozca, señale o demuestre lo contrario.
Los sustituyentes representativos para los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilalquilo, alquilarilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo incluyen, sin limitarse sólo a ellos las siguientes fracciones: alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilalquilo, alquilarilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- y trihaloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, halo (v.g., -Cl y -Br), nitro, oximino, -COOR^{50}, -COR^{50}, -SO_{0-2}R^{50}, -SO_{2}NR^{50}R^{51}, NR^{52}SO_{2}R^{50}, =C(R^{50}R^{51}), =N-OR^{50}, =N-CN, =C(halo)_{2}, =S, =O, -CON(R^{50}R^{51}), -OCOR^{50}, -OCON(R^{50}R^{51}), -N(R^{52})CO(R^{50}) y -N(R^{52})COOR^{50},-N(R^{52})CON(R^{50}R^{51}), donde:
R^{50}, R^{51} y R^{52} se seleccionan independientemente entre los siguientes: un átomo de hidrógeno y un grupo de cadena lineal o ramificada alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo de C_{4}-C_{6}, heteroarilo y arilo, con o sin sustituyentes. Cuando sea posible, R^{50} y R^{51} pueden unirse para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico. R^{50}, R^{51} y R^{52} pueden incluir también:
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1 
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2 
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donde:
R^{40} y R^{41} son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un grupo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, arilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- o trihaloalcoxi, nitro, ciano, alcoxi, hidroxi, amino, fosfino, fosfato, alquilamino, dialquilamino, formilo, alquiltio, trialquilsililo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, oximino, -COOR^{50}, -COR^{50}, -SO_{0-2}R^{50}, -SO_{2}NR^{50}R^{51}, NR^{52}SO_{2}R^{50}, -CON(R^{50}R^{51}), -OCON(R^{50}R^{51}), -N(R^{52})CO(R^{50}) y -N(R^{52})COOR^{50}, -N(R^{52})CON(R^{50}R^{51}) o -OCONR^{50} siendo R^{50}, R^{51} y R^{52} como se han definido anteriormen-
te;
R^{42} es un átomo de hidrógeno o un grupo de cadena lineal o ramificada, sustituido opcionalmente, alquilo, alquenilo, arilalquilo o acilo; y
R^{43} es un átomo de hidrógeno o un grupo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido alquilo o ari-
lo;
definiéndose los sustituyentes opcionales como se han definido anteriormente para uno o más sustituyentes.
Los sustituyentes preferibles en los grupos arilo o heteroarilo incluyen, sin limitarse sólo a ellos cualquiera de las fracciones que se han citado anteriormente en la definición para R^{40} y R^{41}.
El término "heteroátomo" tal como se utiliza en el presente documento, significa un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los heteroátomos múltiples en el mismo grupo pueden ser iguales o diferentes.
El término "hidrocarburo" tal como se utiliza en el presente documento significa un compuesto o radical que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, e incluye hidrocarburos alifáticos, aromáticos, normales, saturados e insaturados.
El término "alquilo", tal como se utiliza en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburos sustituida o sin sustituir, lineal o ramificada (es decir, que comprende átomos de carbono e hidrógeno unidos entre sí), que tiene preferiblemente de uno a veinticuatro átomos de carbono, más preferiblemente, de uno a doce átomos de carbono, siendo sobre todo preferible de uno a ocho átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" o "cicloalcano", tal como se utiliza en el presente documento, significa un anillo carbocíclico no aromático estable, saturado, sustituido o sin sustituir que tiene preferiblemente de tres a quince átomos de carbono, más preferiblemente, de tres a ocho átomos de carbono. El radical del anillo de carbono está saturado y puede estar condensado, por ejemplo, benzocondensado, con uno a tres anillos heteroaromáticos, heterocíclicos, aromáticos o cicloalquilo. El cicloalquilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono endocíclico que tenga como resultado una estructura estable. Los carbociclos preferibles tienen de cinco a seis carbonos. Entre los ejemplos de radicales carbociclo se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
similares.
El término "alquenilo" tal como se utiliza en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, insaturada, sustituida o sin sustituir, que tiene al menos un enlace doble presente y, preferiblemente, de dos a quince átomos de carbono, más preferiblemente, de dos a doce átomos de carbono.
El término "cicloalquenilo", tal como se utiliza en el presente documento, significa un anillo carbocíclico insaturado sustituido o sin sustituir, que tiene al menos un enlace doble presente y, preferiblemente, de tres a quince átomos de carbono, más preferiblemente, de cinco a ocho átomos de carbono. Un grupo cicloalquenilo es un grupo carbocíclico insaturado. Entre los ejemplos de grupos cicloalquenilo se incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término "alquinilo" tal como se utiliza en el presente documento, significa una cadena hidrocarburo lineal o ramificada, insaturada, sustituida o sin sustituir que tiene al menos un enlace triple presente y, preferiblemente, de dos a doce átomos de carbono, más preferiblemente, de dos a diez átomos de carbono.
El término "bicicloalquilo" tal como se utiliza en el presente documento representa un anillo carbocíclico con puente o condensado linealmente saturado que tiene preferiblemente de 5 a 12 átomos de carbono.
El término "arilo" tal como se utiliza en el presente documento significa un sistema de anillo mono- o bicíclico carbocíclico, aromático, sustituido o sin sustituir que tiene de uno a dos anillos aromáticos. La fracción arilo tendrá generalmente de 6 a 14 átomos de carbono siendo todos los átomos de carbono de la fracción arilo sustituibles disponibles posibles puntos de unión. Entre los ejemplos representativos se incluyen fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. Si se desea, la fracción carbocíclica puede estar sustituida con uno a cinco, preferiblemente, una a tres fracciones como por ejemplo mono- a pentahalo, alquilo, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino y similares.
El término "heteroarilo" tal como se utiliza en el presente documento significa un sistema de anillo mono- o bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo aromático. Los grupos heteroarilo (incluyendo grupos heteroarilo bicíclicos) pueden estar sin sustituir o sustituidos con una serie de sustituyentes, preferiblemente, de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente, uno, dos o tres sustituyentes (v.g., de mono- a pentahalo, alquilo, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino y similares). Típicamente, un grupo heteroarilo representa un grupo cíclico de cinco o seis átomos, un grupo bicíclico de nueve o diez átomos, al menos uno de los cuales es carbono, y que tiene al menos un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno que interrumpe un anillo carbocíclico que tiene un numero suficiente de electrones pi(\pi) para proporcionar un carácter aromático. Entre los grupos heteroarilo (heteroaromáticos) representativos se incluyen los grupos piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, benzofuranilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, 1,3,5-triazinilo e indolilo.
El término "arilalquilo" tal como se utiliza en el presente documento significa una fracción alquilo sustituida con un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Entre los grupos arilalquilo representativos se incluyen un grupo bencilo y sistemas bicíclicos condensados que contienen un grupo arilo.
El término "alquilarilo", tal como se utiliza en el presente documento, significa una fracción arilo o heteroarilo sustituida con un grupo alquilo sustituido opcionalmente. Entre los grupos alquilarilo representativos se incluyen los grupos tolilo y xililo unidos en o-, m- o p-.
A no ser que se reconozca, señale o demuestre lo contrario, el punto de unión para un sustituyente de término múltiple (términos múltiples que se combinan para identificar una sola fracción) con una estructura de la invención es a través del último término nombrado del término múltiple. Por ejemplo, un sustituyente "arilalquilo" se une a una estructura objetivo a través de la porción "alquilo" del sustituyente. Al contrario, cuando el sustituyente es "alquilarilo", se une a una estructura objetivo a través de la porción "arilo" del sustituyente. De manera similar, un sustituyente cicloalquilalquilo se une a una estructura objetivo a través de la segunda porción "alquilo" del sustituyente (v.g., estructura-alquil-cicloalquilo).
El término "heterocicloalquilo" tal como se utiliza en el presente documento significa un sistema de anillo cíclico saturado, sustituido o sin sustituir que tiene de tres a quince eslabones, preferiblemente, de tres a ocho eslabones y que comprende átomos de carbono y al menos un heteroátomo como parte del anillo.
El término "anillo heterocíclico" o "heterociclo" tal como se utiliza en el presente documento significa un anillo aromático, saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos en el anillo. Los anillos heterocíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos. Los anillos monocíclicos contienen preferiblemente de tres a ocho átomos, siendo sobre todo preferible de cinco a siete átomos. Los sistemas de anillo policíclicos que consisten en dos anillos contienen preferiblemente de seis a dieciséis átomos, siendo sobre todo preferible de diez a doce átomos. Los sistemas de anillo policíclicoa que consisten en tres anillos contienen preferiblemente de trece a diecisiete átomos, siendo sobre todo preferible de catorce a quince átomos. Cada uno de los anillos heterocíclicos tiene al menos un heteroátomo. A no ser que se señale de otra forma, los heteroátomos pueden seleccionarse independientemente entre los siguientes: átomos de nitrógeno, azufre y
oxígeno.
El término "anillo carbocíclico" o "carbociclo", tal como se utilizan en el presente documento, se refiere a un anillo hidrocarburo aromático (v.g., arilo) saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, a no ser que se identifique específicamente de otra forma. Los carbociclos pueden ser monocíclicos o policíclicos. Los anillos monocíclicos contienen preferiblemente de tres a ocho átomos, siendo sobre todo preferible, de cinco a siete átomos. Los anillos policíclicos que tienen dos anillos contienen preferiblemente de seis a diecisiete átomos, siendo sobre todo preferible, de diez a doce átomos, y los que tienen tres anillos contienen preferiblemente de trece a diecisiete átomos, siendo sobre todo preferible, de catorce a quince átomos.
El término "alcoxi" tal como se utiliza en el presente documento significa un átomo de oxígeno unido a una cadena hidrocarburo, como por ejemplo un grupo alquilo o alquenilo (v.g., -O-alquilo o O-alquenilo). Entre los grupos alcoxi representativos se incluyen los grupos metoxi, etoxi o isopropoxi.
El término "hidroxialquilo", tal como se utiliza en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburos sustituida, preferiblemente, un grupo alquilo que tiene al menos un sustituyente hidroxi (es decir, -OH). Pueden estar presentes también sustituyentes adicionales para el grupo alquilo. Entre los grupos hidroxialquilo representativos se incluyen los grupos hidroximetilo, hidroxietilo e hidroxipropilo.
El término "carboxialquilo", tal como se utiliza en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburos sustituida, preferiblemente, un grupo alquilo sustituido, que tiene un sustituyente carboxilo (v.g., -COOH) y puede tener también sustituyentes adicionales (como por ejemplo uno de los sustituyentes representativos antes identificados para el término "sustituido"). Entre los grupos carboxialquilo representativos se incluyen los grupos carboximetilo (-CH_{2}CO_{2}H) y carboxietilo (-CH_{2}CH_{2}CO_{2}H)y derivados de ellos, como por ejemplo los ésteres correspon-
dientes.
El término "aminoalquilo", tal como se utiliza en el presente documento significa un grupo alquilo sustituido con una fracción amina (v.g., -alquilNH_{2}) como por ejemplo aminometilo.
El término "alquilamino" tal como se utiliza en el presente documento significa una fracción amino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (v.g., -NH-alquilo), como dimetilamino.
El término "alquenilamino" tal como se utiliza en el presente documento, significa una fracción amino que tiene uno o dos sustituyentes alquenilo, no estando unido el átomo de nitrógeno del grupo amino con el átomo de carbono que forma el alqueno (v.g., -NH-CH_{2}-alquenilo), como dibutienilamino.
El término "arilamino" tal como se utiliza en el presente documento significa una fracción amina sustituida con un grupo arilo (es decir, -NH-arilo).
El término "alquilimino" tal como se utiliza en el presente documento significa una fracción imino que tiene un sustituyente alquenilo o dos sustituyentes alquilo (v.g., -C=N-alquilo).
El término "oximino" tal como se utiliza en el presente documento significa compuestos que contienen el radical -C=N-OR^{69}, siendo R^{69} un átomo de hidrógeno o un grupo arilo o alquilo.
El término "aroílo" tal como se utiliza en el presente documento significa un radical R-CO-; siendo R un grupo aromático. Entre los aroílos representativos se incluyen benzoílo y naftoílo.
El término "ariloxi" tal como se utiliza en el presente documento significa un átomo de oxígeno que tiene un sustituyente arilo (v.g., -O-arilo).
El término "éster" tal como se utiliza en el presente documento significa compuestos que contienen un ácido carboxílico sustituido (v.g., -COO-arilo).
El término "acilo" o "carbonilo" tal como se utiliza en el presente documento significa un enlace doble carbono a oxígeno (v.g., -R-C(=O)-), que puede consistir en un radical de un ácido carboxílico que presenta la fórmula
alquil-CO-, aril-CO, arilalquil-CO-, cicloalquil-CO, alquilcicloalquil-CO o heteroaril-CO-. Entre los grupos acilo representativos se incluyen los grupos acetilo, propionilo, butanoílo y benzoílo.
El término "aciloxi" tal como se utiliza en el presente documento significa un átomo de oxígeno que tiene un sustituyente acilo (v.g., -O-acilo), como por ejemplo -O-C(=O)-alquilo.
El término "acilamino" tal como se utiliza en el presente documento significa una fracción amino que tiene un sustituyente acilo (v.g., -NH-acilo), por ejemplo, una amida con la fórmula -NH-(C=O)-alquilo, una urea que presenta la fórmula -NH-(C=O)-NH-alquilo o un carbamato con la fórmula -NH-(C=O)-OR, en la que R es un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilalquilo o heterocicloalquilo.
El término "halo", "halógeno" o "haluro" tal como se utiliza en el presente documento significa un radical átomo de cloro, bromo, flúor, o yodo. Los haluros preferibles son cloruros, bromuros y fluoruros.
El término "hidrocarburo inferior" (v.g., "alquilo inferior"), tal como se utiliza en el presente documento significa una cadena de hidrocarburos que comprende de uno a ocho átomos de carbono, a no ser que se señale de otra forma, preferiblemente, de uno a seis átomos de carbono, siendo sobre todo preferible de uno a cuatro átomos de
carbono.
El término "polihalo" tal como se utiliza en el presente documento representa una sustituyente de al menos dos átomos halo para dar un grupo modificado por el término "polihalo".
El término "aminosulfonilo" tal como se utiliza en el presente documento representa un grupo que presenta la fórmula -SO_{2}NR^{79}R^{89}, en la que R^{79} y R^{89} son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior (v.g., de 1 a 6 átomos de carbono) o un grupo arilo.
El término "sulfonilo" tal como se utiliza en el presente documento representa un grupo que presenta la fórmula -S(O)_{2}-.
Cuando una variable aparece más de una vez en una fórmula estructural, por ejemplo, R^{59} para cuando X es -C(OR^{59})_{2}-, se puede seleccionar la identidad de cada variable que aparece más de una vez independientemente de la definición para esa variable.
El término "profármaco" tal como se utiliza en el presente documento representa un compuesto que es un precursor de fármaco, que tras su administración a un paciente, libera un fármaco in vivo a través de algún tipo de sustancia química y/o proceso fisiológico (v.g., un profármaco que al llegar a un pH fisiológico y/o que a través de la acción de una enzima se convierte a la forma de fármaco deseada).
El término "compuesto de fórmula (I.1) o (II.1)" tal como se utilizan en el presente documento representa un compuesto que tiene una estructura química que queda abarcada con la fórmula (I.1) o (II.1), y que incluye cualquiera de todos los enantiómeros, estereoisómeros, rotómeros, tautómeros y profármacos del compuesto. Los compuestos de fórmula (I.1) o (II.1) también incluyen sus sales, solvatos, ésteres y derivados farmacéuticamente aceptables correspondientes.
El término "excipientes farmacéuticamente aceptables", tal como se utiliza en el presente documento incluye cualquier material farmacológicamente inactivo, fisiológicamente inerte, conocido entre las personas especializadas en la técnica, que es compatible con las características físicas y químicas del ingrediente activo en particular seleccionado para su uso. Entre los excipientes farmacéuticamente aceptables se incluyen polímeros, resinas, plastificantes, cargas, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, disgregantes, disolventes, co-disolventes, sistemas de tampón, agentes tensioactivos, conservantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes o pigmentos de tipo farmacéutico, y agentes de viscosidad.
El término "composición farmacéutica", tal como se utiliza en el presente documento significa una combinación de al menos un compuesto de la invención (v.g., inhibidor de PDE V) y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los términos "compuesto [representado por la fórmula (I)] o una composición farmacéutica del mismo" incluye las formas neutra, ácida y alcalina del compuesto o composición, así como los solvatos, ésteres y sales (tal como se definen más adelante) de los mismos, y además incluye derivados de los compuestos de la invención.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en el presente documento significa una sal catiónica formada en un grupo ácido (v.g., carboxilo) o una sal aniónica formada en un grupo básico (v.g., amino) del compuesto. Muchas de estas sales son conocidas en la especialidad, como por ejemplo, las que se describen en WO 87/05297 (1987), que se incorpora en el presente documento en su totalidad como referencia. Entre las sales catiónicas preferibles se incluyen las sales de metal alcalino (v.g., sodio y potasio) y sales de metal alcalinotérreo (v.g., magnesio y calcio). Entre las sales aniónicas preferibles se incluyen las sales de haluro (v.g., cloruro), acetato y
fosfato.
La expresión "cantidad efectiva" tal como se utiliza en el presente documento significa una cantidad de un compuesto o una composición que es suficiente para modificar significativamente o positivamente los síntomas y/o estados patológicos que se van a tratar (v.g., proporcionar una respuesta clínica positiva). La expresión "cantidad segura y efectiva" tal como se utiliza en el presente documento significa que una "cantidad efectiva" debe ser también segura, es decir, una cantidad que es suficiente para provocar una respuesta positiva, y, con todo, es lo suficientemente pequeña como para evitar unos efectos secundarios serios (a una relación de beneficio/riesgo razonable), dentro del marco del sólido criterio médico. La cantidad efectiva de un ingrediente activo para su uso en una composición farmacéutica variará según el estado patológico en particular que se vaya a tratar, la gravedad del estado patológico, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el ingrediente activo en particular que se emplee, los excipientes farmacéuticamente aceptables en particular utilizados y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del médico encargado.
La expresión "administración [a un paciente de una cantidad efectiva y segura del compuesto de la invención]" tal como se utiliza en el presente documento significa cualquier modo de introducción de cualquier forma (v.g., sólido, líquido, o gas) de los compuestos de la invención in vivo a un paciente (v.g., un ser humano o mamífero). Por ejemplo, la introducción del compuesto de la invención a un paciente puede llevarse a cabo a través de ingestión oral (v.g., comprimidos, cápsulas, geles, soluciones, etc.), adsorción, absorción (v.g., administraciones transmucosal, sublingual o bucal), aplicaciones transdérmicas (v.g., aplicaciones tópicas a través de parches, lociones, etc.), supositorios,
etc.
El término "forma de dosis oral" tal como se utiliza en el presente documento significa cualquier composición farmacéutica destinada a su administración sistémica a un individuo a través de la administración de la composición al tracto gastrointestinal de un individuo, a través de la boca del individuo. Para los propósitos de la presente invención, la forma suministrada puede consistir en un comprimido (recubierto o no recubierto), solución, suspensión o cápsula (recubierta o no recubierta).
El término "inyección" tal como se utiliza en el presente documento significa cualquier composición farmacéutica destinada a su administración sistémica a un ser humano o a otro mamífero, a través del suministro de una solución o emulsión que contiene el ingrediente activo, a través de una punción en la piel de dicho individuo con el fin de suministrar la solución o emulsión al sistema circulatorio del individuo por inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea.
A no ser que se muestre de otra forma en los ejemplos prácticos o cuando se indique de otro modo, todos los números utilizados a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, etc., deben entenderse como modificadas en todos los casos por el término "aproximadamente".
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Compendio de la invención
La invención comprende un compuesto representado por la fórmula (I):
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en la que:
(a) R^{1} y R^{2} son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un grupo alquilo C_{1}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, como por ejemplo un grupo sustituyente hidroxi o alcoxi, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquinilo de C_{2}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyente, un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilalquilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, -OR^{5}, -COOR^{5}, -C(O)R^{5} o (C(O)N(R^{5})_{2}, siendo R^{5} un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarburo, con o sin uno o más sustituyentes, preferiblemente R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, o
uno de R^{1} y R^{2} es igual a un átomo de hidrógeno, y el otro entre R^{1} y R^{2} se define tal como se ha señalado antes;
(b) R^{3} es un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes, como por ejemplo un grupo sustituyentes hidroxi o alcoxi, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos condensados con un anillo de arilo de 5 ó 6 eslabones, con o sin uno o más sustituyentes, siempre y cuando R^{3} no sea un grupo arilo sustituido en su posición para con un grupo -Y-arilo, en el que Y es un enlace simple carbono-carbono, -CO-, -O-, -S-, -N(R^{21})-, CON(R^{22})-, -N(R^{22})CO-, -OCH_{2}-, -CH_{2}O, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -NHC(R^{23})(R^{24})-, -NR^{23}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{23}, -C(R^{23})(R^{24})NH-, -CO=CH-, CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, CH_{2}CH_{2}-, -CF_{2}CF_{2},
4
en las que:
R^{21} es un átomo de hidrógeno o un grupo -CO(alquilo C_{1}-C_{4})), alquilo de C_{1}-C_{6}, alilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, fenilo o bencilo;
R^{22} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{23} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C_{5}, arilo o un grupo -CH_{2}-arilo;
R^{24} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{4};
R^{25} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}, perfluoroalquilo de C_{1}-C_{8}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, fenilo, o bencilo;
R^{26} es un átomo de hidrógeno o un alquilo de C_{1}- C_{6}, cicloalquilo de C_{3}- C_{6} o un grupo bencilo;
R^{27} es -NR^{23}R^{24}, -OR^{24}, -NHCONH_{2}, -NHCSNH_{2},
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y
R^{28} y R^{29} son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, o tomados juntos, un grupo -(CH_{2})_{q}, siendo q 2 ó 3.
estando R^{21} a R^{29} sustituidos con uno o más sustituyentes o sin sustituir; y
(c) R^{4} es un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{15}, con o sin sustituyentes, como por ejemplo, un grupo sustituyente hidroxi, un grupo cicloalquenilo de C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes, o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 15 eslabones, con o sin uno o más sustituyentes;
siendo los sustituyentes, uno o más, opcionales para todos los grupos químicamente compatibles y definiéndose independientemente unos de otros cada uno de ellos igual que se ha señalado anteriormente en la sección de defini-
ción.
La invención comprende al menos un compuesto de fórmula (I), que incluye cualquiera de todos los enantiómeros, estereoisómeros, rotómeros, tautómeros y profármacos de al menos un compuesto de la presente invención. Los compuestos de fórmula (I) incluyen también sus sales, solvatos (v.g., hidratos), ésteres y similares, correspondientes. La invención comprende además composiciones farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de un compuesto de la invención o una mezcla de compuestos de la invención, o una sal, solvato o éster de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles para el tratamiento de diversas enfermedades, síntomas y trastornos fisiológicos, como por ejemplo disfunción sexual, especialmente impotencia (v.g., disfunción eréctil).
La descripción de los modos de realización preferibles que se expone a continuación servirá para dar una mayor comprensión de la invención.
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Descripción de los modos de realización preferibles
Los compuestos de la invención representados por la fórmula (I) están sustituidos en la posición 8 en la estructura química con un grupo amino que está sustituido a su vez por uno de los siguientes grupos: un grupo carbocíclico saturado o insaturado y un grupo heterocíclico saturado. Las xantinas sustituidas de la invención presentaron propiedades inesperadamente mejoradas con respecto a la actividad de enzima y la selectividad de enzima. Se cree que la sustitución en la posición 8 de los compuestos inhibidores de PDE V de la invención con estos grupos específicos ayudó a producir xantinas selectivas y altamente potentes de manera inesperada que presentaron una mayor selectividad de isozima en comparación con las xantinas convencionales. Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención poseen propiedades terapéuticas inesperadamente
superiores.
En lo que se refiere a los compuestos inhibidores de PDE V de xantina de la invención representados por la fórmula (I), la posición 8 en la estructura química está sustituida con un grupo -NHR^{4} en el que R^{4} representa un sistema carbocíclico o heterocíclico definido del siguiente modo, un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{15}, un grupo cicloalquenilo de C_{3}-C_{15}, o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 15 eslabones. Todos los sistemas cíclicos están sustituidos opcionalmente. Entre los sustituyentes preferibles en los sistemas cíclicos se incluyen un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, un grupo amino alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo dialquil(C_{1}-C_{6})amino alquilo(C_{1}-C_{6}), un grupo dicicloalquil(C_{3}-C_{6})aminoalquilo de C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo oximino, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -COOR^{6}, -CONR^{6}R^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -N(R^{8})SO_{2}R^{6} y -NR^{6}R^{7}, donde:
R^{6} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo o heteroarilo;
R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido alquilo de C_{1}-C_{6}, heterocicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo o heteroarilo; o
R^{6} y R^{7}, cuando sea aplicable, pueden unirse para formar un sistema de anillo heterocíclico; y
R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo o heteroarilo;
Asimismo, R^{4} puede estar sustituido también con -ZR^{70}Z', donde R^{70} junto con Z y Z' forma un anillo de 5 a 7 eslabones espiro-condensado o un sistema de anillo de 4 a 7 eslabones condensado linealmente, y Z y Z' independientemente uno de otro, son cada uno un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno. Por ejemplo, cuando Z = Z' = O, R^{4} puede estar sustituido por la siguiente estructura representada por la fórmula (VIII):
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6 
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Los sustituyentes preferibles se han definido anteriormente para los grupos. Se pueden utilizar también otros sustituyentes, como cetonas, oximas, sistemas cíclicos, incluyendo anillos mono-, bi- y tricíclicos con puente o linealmente condensados, sistemas espiro-cíclicos incluyendo cetales y tiocetales directamente unidos a R^{4}, halógenos y sulfonamidas. Las personas especializadas en la técnica podrán determinar otros sustituyentes posibles dependiendo de las condiciones empleadas y de las propiedades deseadas.
Una estructura preferible de la invención es la representada por la fórmula (II):
7
en la que:
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente para el compuesto de fórmula (I);
R^{9} es uno de los siguientes átomos o grupos:
(a)
un átomo de hidrógeno;
(b)
un grupo oximino;
(c)
un grupo carboxialquilo;
(d)
un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6});
(e)
un grupo ariloxialquilo(C_{1}-C_{6});
(f)
un grupo cicloalquiloxi(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6});
(g)
un grupo heteroariloxialquilo(C_{1}-C_{6});
(h)
un grupo -COOH;
(i)
un grupo éster;
(j)
un grupo alquilo de (C_{1}-C_{6});
(k)
un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
(l)
un grupo heterocíclico de (C_{3}-C_{6});
(m)
un grupo hidroxialquilo(C_{1}-C_{6});
(n)
un grupo arilo; o
(o)
un grupo heteroarilo;
estando todos los grupos anteriores opcionalmente sustituidos;
R^{10} y R^{11} son sustituyentes en los mismos o diferentes átomos de carbono del anillo e, independientemente uno de otro, se definen cada uno de ellos tal como se ha definido antes para R^{9} y, adicionalmente, pueden ser cada uno de ellos los siguientes grupos:
(a)
un grupo hidroxi;
(b)
un grupo éster derivado de un grupo hidroxi con:
(i)
un ácido carboxílico de C_{1}-C_{6};
(ii)
un ácido cicloalquil(C_{3}-C_{6})carboxílico(C_{1}-C_{6});
(iii)
un ácido arilcarboxílico(C_{1}-C_{6}); o
(iv)
un grupo ácido heteroarilcarboxílico (C_{1}-C_{6});
(c)
un grupo alcoxi de (C_{1}-C_{6});
(d)
un grupo amino;
(e)
un grupo mono- o dialquilamino de (C_{1}-C_{6});
(f)
un grupo alquilacilamino(C_{1}-C_{6});
(g)
un grupo alquilsulfoniamino (C_{1}-C_{6}); o
(h)
un grupo -NHCON(R^{14})_{2}, siendo R^{14} un átomo de hidrógeno o un grupo arilo o alquilo opcionalmente sustituido; o
R^{10} y R^{11}, tomados uno con el otro y, opcionalmente con uno o más átomos de carbono y/o heteroátomos del anillo, forman un sistema de anillo bi- o tricíclico linealmente condensado, espiro condensado, opcionalmente sustituido de 8 a 12 eslabones incluyendo de 0 a 4 heteroátomos, estando los grupos R^{10}, R^{11} y R^{14} mencionados sustituidos opcionalmente;
m y n son independientemente uno de otro cada uno de ellos de 1 a 3; y
X es un grupo químicamente compatible, que es -C(R^{10}R^{11})- -S(O)y, -O-, -N(R^{60})-, donde:
R^{10} y R^{11} son independientemente uno de otro, cada uno de ellos tal como se han definido anteriormente;
y es de 0 a 2;
R^{60} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}, alquinilo de C_{2}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{8}, cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de C_{4}-C_{8}, COR^{61}, SO_{2}R^{61}, COOR^{61}, CONR^{61}R^{62} o SO_{2}NR^{61}R^{62} con o sin sustituyentes, donde:
R^{61} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}; alquinilo de C_{2}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{8}; cicloalquilo de C_{3}-C_{8}; arilo, heteroarilo o un grupo heterocíclico de C_{4}-C_{8}, con o sin sustituyentes;
R^{62} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}; alquinilo de C_{2}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{8}; cicloalquilo de C_{3}-C_{8}; arilo, heteroarilo o un grupo heterocíclico de C_{4}-C_{8}, con o sin sustituyentes;
siendo R^{61} y R^{62} (iguales o diferentes) grupos alquilo, si se desea se pueden unir para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico;
donde, los sustituyentes opcionales y uno o más sustituyentes se definen igual que para el sustituyente o más sustituyentes de la fórmula (I) anterior.
En el compuesto de fórmula (II), los diferentes átomos de carbono con los que se pueden conectar R^{10} y R^{11} pueden estar adyacentes o no adyacentes. Preferiblemente, R^{9}, R^{10} y R^{11} son todos ellos átomos de hidrógeno. En otro modo de realización de la invención, uno entre R^{10} y R^{11} es ventajosamente un grupo hidroxi.
En los compuestos de las fórmulas (I) y (II), R^{1} es preferiblemente un grupo alquilo o un grupo arilalquilo, en particular, un grupo bencilo. Más preferiblemente, R^{1} es un grupo alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, siendo sobre todo preferible un grupo metilo o etilo.
R^{2} en los compuestos de las fórmulas (I) y (II) es preferiblemente un grupo alquilo, en particular un grupo alquilo sustituido por un grupo hidroxi. Más preferiblemente, R^{2} es un grupo alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo hidroxialquilo, siendo sobre todo preferible que R^{2} sea un grupo metilo, etilo, iso-butilo o hidroxietilo.
En los compuestos de las fórmulas (I) y (II), R^{3} es preferiblemente un grupo arilo, en particular un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxi-, alcoxi- o amino-sulfonilo, que puede estar sustituido ventajosamente con 1 ó 2 átomos de halógeno. Cuando R^{3} es un grupo heteroarilo en los compuestos de las fórmulas (I) y (II), generalmente es preferible utilizar grupos heteroarilo distintos a furano. Es sobre todo preferible que R^{3} sea un grupo metoxiarilo sustituido en su anillo arilo por al menos un átomo de halógeno, por ejemplo, una sustitución con 1 ó 2 átomos de halógeno, como cloro o bromo. Por ejemplo, R^{3} puede ser 4-hidroxifenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 3-bromo-4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, un grupo 4-aminosulfonilfenilo, un grupo 3-cloro-4-aminosulfonilfenilo o un grupo 3-bromo-4-aminosulfonil-fenilo.
R^{4}, en el compuesto de fórmula (l), es preferiblemente, un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, en particular, un grupo cicloalquilo, sustituido con un grupo hidroxi. Más preferiblemente, R^{4} es un grupo ciclohexilo, hidroxiciclopentilo o tetrahidropiranilo. Es sobre todo preferible que R^{4} sea un grupo hidroxiciclopentilo. Por ejemplo, R^{4} puede ser un grupo 2(R)-hidroxi-1(R)-ciclopentilo. Todos los modos de realización preferibles pueden estar sustituidos o sin sustituir.
Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) son útiles para el tratamiento de enfermedades urogenitales, como por ejemplo una disfunción sexual masculina (v.g., impotencia, disfunción eréctil) o femenina. Los compuestos que se indican a continuación en las tablas I y II sirven para ilustrar la invención:
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Los compuestos de la invención son útiles para inhibir las enzimas PDE V. Sus actividades de enzima y selectividades de enzima se pueden evaluar de varias formas. En particular, se puede medir la actividad de enzima según el valor IC_{50} de PDE V, que es la concentración (en nM) del compuesto que se requiera para proporcionar un 50% de inhibición de PDE V. Cuanto más bajo sea el valor IC_{50}, más activo será el compuesto. Las medidas de los compuestos de las tablas I y II dieron los siguientes datos (todos los números están modificados por la palabra "aproximada- mente"):
A. Todos los compuestos tenían una IC_{50} de PDE V dentro del intervalo de < 1 nM a < 100 nM;
B. Los compuestos Nº 13-18, 25, 30-32, 38, 41-43, 55-58, 69-71, 77, 85, 92, 96, 98, 101, 113, 120, 121, 126, 128, 131, 137, 138, 141, 146-48, 165, 166, 173, 176, 181, 182, 184, 185, 193 y 194 tenían una IC_{50} de PDE V dentro del intervalo comprendido entre > 15 y 100 nM;
C. Los compuestos Nº 23, 24, 29, 33, 34, 39, 40, 93, 94, 108, 111, 112, 125, 136, 144 160 y 161 tenían una IC_{50} de PDE V dentro del intervalo comprendido entre > 10 y 15 nM.
D. Los compuestos Nº 21, 22, 28, 36, 37, 59, 66, 68, 78, 79, 89, 95, 99, 110, 115, 132, 159, 171, 172, 175, 180, 183, 190 y 199 tenían una IC_{50} de PDE V dentro del intervalo comprendido entre > 5 y 10 nM; y
E. los compuestos Nº 60-65, 67, 103-07, 114, 116-19, 122-24, 142, 168-70, 177, 178, 179, 186-88, 191, 197 y 198 tenían una IC_{50} de PDE V dentro del intervalo de más de 5 nM.
Por otra parte, otro tipo de medida que se puede realizar consiste en la relación IC_{50} de PDE VI/IC_{50} de PDE V (identificado como "PDE VI/PDE V") que es un indicador de la selectividad de enzima: cuanto más alta es la proporción, más selectivo es el compuesto para inhibir la encima PDE V en relación con la enzima PDE VI. Las medidas de los compuestos (excepto para los compuestos Nº 189, 192, 195 y 196) en la tabla II dieron los siguientes datos (todos los números están modificados por la palabra aproximadamente):
F. Los compuestos Nº: 1-188, 190, 191, 193, 194, y 197-99 tuvieron una relación PDE VI/PDE V de > 0;
G. Los compuestos Nº 165 y 193 tuvieron una relación PDE VI/PDE V dentro del intervalo de > 0 a 10;
H. Los compuestos Nº 101, 108, 136, 141, 146, 148, 168, 173 y 194 tuvieron una relación PDE VI/PDE V dentro del intervalo comprendido entre > 10 y 25;
I. Los compuestos Nº 104, 125, 131-132, 137-38, 142, 144, 170, 175, 177, 185 y 199 tuvieron una relación PDE VI/PDE V dentro del intervalo comprendido entre > 25 y 50;
J. Los compuestos Nº 103, 110, 111, 117, 159, 166, 182 y 187 tuvieron una relación PDE VI/PDE V dentro del intervalo comprendido entre > 50 y 75;
K. Los compuestos Nº 105, 106, 147 y 171 tuvieron una relación PDE VI/PDE V dentro del intervalo comprendido entre > 75 y 100;
L. Los compuestos Nº 112, 113, 123, 124, 126, 169, 172 y 184 tuvieron una relación dentro del intervalo comprendido entre >100 y 140; y
M. Los compuestos Nº 107, 114-116, 118-22, 128, 160-61, 176, 178-81, 183, 186, 188, 190, 191, 197 y 198 tuvieron una relación PDE VI/PDE V dentro del intervalo comprendido en > 140.
Los compuestos preferibles de la invención incluyen los que se encuentran en las clases E y/o M; los compuestos Nº 60-65, 67, 103-07, 114-24, 128, 142, 160-161, 168-70, 176-178, 179, 186, 188, 191, 197 y 198. Los compuestos más preferibles de la invención son los compuestos Nº 107, 114, 116, 118, 119, 122, 160, 178 y 186 de la tabla
II.
Otro compuesto preferible de la invención estaría representado por la siguiente estructura:
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A continuación, se exponen los procedimientos específicos y generales para producir tres de los compuestos preferibles (compuestos Nº 107, 114 y 160). Las personas especializadas en este campo podrán realizar modificaciones evidentes de estos procedimientos. Siguiendo las mismas líneas se pueden producir otros compuestos de la
invención.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Síntesis del compuesto Nº 107 de la tabla II (7)
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Procedimiento experimental: Compuesto Nº 107 de la tabla II (7)
Se disolvió 1 (20,0 g, 74,0 mmoles) en dimetilformamida (370 mL) bajo nitrógeno y se añadió gota a gota (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (31,8 mL, 148 mmoles). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 115 horas, a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua varias veces. Se secó la mezcla orgánica sobre carbonato potásico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (30/70 acetato de etilo/hexanos) produjo 2 (28,1 g, 88%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,52 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H), 5,49 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,24 (t, (3H, J = 7,2 Hz), 0,75 (s, 9H), 0,08 (s, 6H), HRMS: Calculado para C_{22}H_{32}N_{4}O_{3}Si (M+H): 429,2322. Encontrado 429.2329.
Se añadió a una solución de 2 (2,10 g, 4,89 mmoles) en metanol (375 mL) formiato de amonio (4,64 g, 73,6 mmoles) e hidróxido de paladio sobre carbono al 20% (980 mg). Se calentó la reacción a reflujo durante 1,5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (50/50 acetato de etilo/hexanos) produjo 3 (1,26 g, 94%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,82 (s, 1H), 4,33 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,78 (s, 9H), 0,06 (s, 6H). HRMS: Calculado para C_{15}H_{26}N_{4}O_{3}Si (M+H): 339.1853. Encontrado 339.1864.
Se añadió a 3 (970 mg, 2,86 mmoles) dimetilformamida (14 mL), bromuro de 3-cloro-4-metoxibencilo 9 (1,72 g, 5,70 mmoles), y carbonato potásico (785 mg, 5,70 mmoles) bajo nitrógeno. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua varias veces. Se secó la mezcla orgánica sobre carbonato potásico, se filtró y se concentró al vació. La purificación por cromatografía instantánea (30/70 acetato de etilo/hexanos) produjo 4 (1,14 g, 81%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,52 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,4 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,40 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,89 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,75 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). HRMS: Calculado para C_{23}H_{33}ClN_{4}O_{4}Si (M+H): 493.2038. Encontrado: 493.2032.
Se añadió a una solución de 4 (1,14 g, 2,32 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) bajo nitrógeno a -78ºC (hielo seco/baño de acetona)de diisopropilamida de litio (2M en THF/heptano, 1,7 mL, 3,48 mmoles). Después de agitar durante treinta minutos, se añadió 1,2-dibromotetrafluoroetano (0,55 mL, 4,63 mmoles) gota a gota durante cinco minutos. Se agitó la reacción durante 1,5 horas a -78ºC, después se apagó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se templó a la temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con diclorometano, se secó sobre carbonato potásico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (30/70 acetato de etilo/hexanos) produjo 5 (640 mg, 48%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,42 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,4 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,45 (s, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,88 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,74 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). HRMS. Calculado para C_{23}H_{32}BrClN_{4}O_{4}Si (M+H): 571.1143. Encontrado: 571.1149.
Se añadió a 5 (320 mg, 0,56 mmoles) ciclohexilamina (0,25 mL, 2,24 mmoles), diisopropiletilamina (2,8 mL), y 1-metil-2-pirrolidinona (2,8 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 160ºC en un tubo sellado durante 18 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua, después se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua varias veces. Se secó la mezcla orgánica sobre carbonato potásico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (30/70 acetato de etilo/hexanos) produjo 6 (210 mg, 64%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,27 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,4 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,23 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,05 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,86 -3,91 (m, 1H), 3,69-3,80 (m, 1H), 1,88 -1,96 (m, 2H), 1,52 -1,64 (m, 3H), 1,28 -1,42 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,04 -1,22 (m, 3H), 0,81 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). HRMS: Calculado para C_{29}H_{44}ClN_{5}O_{4}Si (M+H): 590.2937. Encontrado 590.2929.
Se disolvió 6 (191 mg, 0,324 mmoles) en diclorometano (4,0 mL) bajo nitrógeno y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió tribromuro de boro (0,14 mL, 1,42 mmoles) a la mezcla de reacción y se templó a temperatura ambiente. Al cabo de 1,25 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano y se lavó con agua varias veces. Se secó la fase orgánica sobre carbonato potásico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por PTLC (70/30 acetato de etilo/hexanos) produjo 7 (compuesto Nº 107 de la tabla II (122 mg, 74%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,25-7,28 (m, 1H), 7,09 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,0 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,69 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,32-4,36 (m, 2H), 4,16 (t, 1H; J = 6,0 Hz), 4,06 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,90 -3,98 (m, 3H), 3,62 -3,72 (m, 1H), 1,87 -1,96 (m, 2H), 1,54-1,66 (m, 3H), 1,31-1,43 (m, 2H), 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,06 -1,22 (m, 3H). HRMS: Calculado para C_{22}H_{28}ClN_{5}O_{4} (M+H): 462.1908. Encontrado: 462.1901.
Se disolvió 3-cloro-4-metoxitolueno 8 (2,6 mL, 19,2 mmoles) en diclorometano (30 mL) y se añadió N-bromosuccinimida (3,75 mL, 21,1 mmoles) seguido de AIBN (36,0 mg). Se calentó la reacción a reflujo durante 19 horas, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó por filtración el precipitado. Se diluyó el filtrado con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso 0,5 M, seguido de agua. Se secó la mezcla orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir 9 (4,73 g, 82%). Se usó el bromuro de bencilo como material en bruto sin posterior purificación.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,42 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
Síntesis general del compuesto Nº 107 de la tabla II (7)
a) Reacción de 1 con un haluro de alquilo y base para formar 2;
b) Desbencilación de 2 para formar 3;
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c) Alquilación de 3 con un haluro de bencilo para formar 4;
d) Desprotonación de 4 seguido de la adición de un agente de bromación para formar 5;
e) Desplazamiento de bromo 5 con una amina para formar 6; y
f) Tratamiento de 6 con tribromuro de boro para formar el compuesto Nº 107 de la tabla II a través de la segmentación de éteres de sililo y metilo.
Síntesis del compuesto 114 de la tabla II (13)
39
Procedimiento experimental: compuesto 114 de la tabla II (13)
Se disolvió 1 (20,0 g, 74, 0 mmoles) en dimetilformamida (370 mL) bajo nitrógeno y se añadió gota a gota (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (31,8 mL, 148 mmoles). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 115 horas, a continuación, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua varias veces. Se secó la mezcla orgánica sobre carbonato potásico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (30/70 acetato de etilo/hexanos) produjo 2 (28,1 g, 88%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,52 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H), 5,49 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,24 (t, (3H, J = 7,2 Hz), 0,75 (s, 9H), 0,08 (s, 6H), HRMS: Calculado para C_{22}H_{32}N_{4}O_{3}Si (M+H): 429,2322. Encontrado 429.2329.
Se añadió a una solución de 2 (2,10 g, 4,89 mmoles) en metanol (375 mL) formiato de amonio (4,64 g, 73,6 mmoles) e hidróxido de paladio sobre carbono al 20% (980 mg). Se calentó la reacción a reflujo durante 1,5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vació. La purificación por cromatografía instantánea (50/50 acetato de etilo/hexanos) produjo 3 (1,26 g, 94%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,82 (s, 1H), 4,33 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,78 (s, 9H), 0,06 (s, 6H). HRMN: Calculado para C_{15}H_{26}N_{4}O_{3}Si (M+H): 339.1853. Encontrado 339.1864.
Se añadió a 3 (970 mg, 2,86 mmoles) dimetilformamida (25 mL), bromuro de 3-bromo-4-metoxibencilo 15 (1,62 g, 5,79 mmoles) y carbonato potásico (800 mg, 5,79 mmoles) bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 21 horas, a continuación, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua varias veces. Se secó la mezcla orgánica sobre carbonato potásico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (30/70 acetato de etilo/hexanos) produjo 10 (1,55 g, 100%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,52 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,30 (dd 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,4 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,40 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,88 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 0,75 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). HRMS: Calculado para C_{23}H_{33}BrN_{4}O_{4}Si (M+H): 537.1533. Encontrado 537.1540.
Se añadió a una solución de 10 (1,50 g, 2,80 mmoles) en tetrahidrofurano (24 mL) bajo nitrógeno, a -78ºC (hielo seco/baño de acetona) diidisopropilamida de litio (2 M en THF/heptano, 2,2 mL, 4,33 mmoles). Después de agitar durante treinta minutos, se añadió 1,2-dibromotetrafluoroetano (0,69 mL, 5,77 mmoles) gota a gota durante cinco minutos. Se agitó la reacción durante 1,25 horas, a -78ºC, a continuación, se apagó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se templó a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con diclorometano, se secó sobre carbonato potásico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (30/70 acetato de etilo/hexanos) produjo 11 (600 mg, 34%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,60 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,4 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,45 (s, 2H), 4,21 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,90 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,87 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,73 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). HRMS: Calculado para C_{23}H_{32}BrN_{4}O_{4}Si (M+H): 615.0638. Encontrado: 615.0633.
Se añadió a 11 (1,89 g, 3,07 mmoles) la sal hidrocloruro de alcohol amino (1,31 g, 12,27 mmoles), diisopropiletilamina (15,4 mL) y 1-metil-2-pirrolidinona (15,4 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 160ºC en un tubo sellado durante 13 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua, a continuación, se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua varias veces. Se secó la mezcla orgánica sobre carbonato potásico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (3/97 metanol/diclormetano) produjo 12 (1,77 g, 90%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,18 -4,34 (m, 3H), 4,00-4,23 (m, 5H), 3,86-3,98 (m, 6H), 3,69 -3,79 (m, 1H), 2,10-2,21 (m, 1H), 1,99-2,10 (m, 1H), 1,60-1,84 (m, 3H), 1,32-1,43 (m, 1H), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,75 (s, 9H), 0,07 (d, 6H, J = 4,0 Hz). HRMS: Calculado para C_{28}H_{43}BrN_{5}S_{5}Si (M+H): 636.2217. Encontrado: 636.2207.
Se disolvió 12 (1,77 g, 2,78 mmoles) en tetrahidrofurano (28 mL) bajo nitrógeno y se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 28 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas, después se diluyó con diclorometano y se lavó con agua varias veces. Se secó la mezcla orgánica sobre carbonato potásico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (3/97 metanol/diclorometano) produjo 13 (compuesto Nº 114 de la tabla II) (760 mg, 52%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,47 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,4 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 5,25 (s, 2H), 5,09 (s, 1H), 4,21 -4,27 (m, 3H), 4,06 ( q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,90 -3,97 (m, 3H), 3,89 (s, 1H), 3,74 -3,84 (m, 1H,), 3,08 (s, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H), 1,98 -2,08 (m, 1H), 1,60-1,86 (m, 3H), 1,33-1,43 (m, 1H), 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,06 -1,22 (m, 3H). Calculado para C_{22}H_{28}BrN_{5}O_{5} (M+H): 522.1352. Encontrado: 522.1346.
Se disolvió 2-bromo-4-metil anisol 14 (2,2 mL, 14,9 mmoles) en diclorometano (30 mL) y se añadió N-bromosuccinimida (3,75 g, 16,4 mmoles) seguido de AIBN (26,0 mg). Se calentó la reacción a reflujo durante 19 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó por filtración el precipitado. Se diluyó el filtrado con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso 0,5 M, seguido de agua. Se secó la mezcla orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir 15 (4,16 g, 100%). Se utilizó el bromuro de bencilo como material en bruto sin posterior purificación.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,59 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,37 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
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Síntesis general del compuesto Nº 114 de la tabla II (13)
a) Reacción de 1 con un haluro de alquilo y una base para formar 2;
b) Desbencilación de 2 para formar 3;
c) Alquilación de 3 con un haluro de bencilo para formar 10;
d) Desprotonación de 10 seguido de la adición de un agente de bromación para formar 11;
e) Desplazamiento de bromo 11 con una amina para formar 12; y
f) Segmentación de éter de sililo de 12 para formar el compuesto 114 de la tabla II (13):
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Síntesis del compuesto Nº 160 de la tabla II (18)
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Procedimiento experimental: compuesto Nº 160 de la tabla II (18)
Se añadió a 16 (150 mg, 0,579 mmoles) dimetilformamida (3 mL), cloruro de 6-cloropiperonilo (142 mg, 0,694 mmoles) y carbonato potásico (120 mg, 0,868 mmoles) bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 137 horas, a continuación, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua varias veces. Se secó la mezcla orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por PTLC (1/1 acetato de etilo/hexanos) produjo 17 (84,1 mg, 34%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,89 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,38 (s, 3H). HRMS: Calculado para C_{15}H_{12}BrClN_{4}O_{4} (M+H): 426.9809. Encontrado 426.9802.
Se añadió a 17 (72,0 mg, 0,169 mmoles) ciclohexilamina (86,7 mg, 0,883 mmoles), diisopropiletilamina (0,8 mL) y 1-metil-2-pirrolidinona (0,8 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 160ºC en un tubo sellado durante 17 horas, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua, después se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua varias veces. Se secó la mezcla orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por PTLC (1/1 acetato de etilo/hexanos) produjo el compuesto Nº 160 de la tabla II (18) (50,9 mg,
68%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,84 (s, 1H), 6,815 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,42 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 3,68-3,79 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 1,94-2,05 (m, 2H), 1,55-1,74 (m, 3H), 1,25 - 1,42 (m, 2H), 1,10 -1,22 (m, 3H). HRMS: Calculado para C_{21}H_{24}ClN_{5}O_{4} (M+H): 444.2400. Encontrado 44.2394.
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Síntesis general del compuesto Nº 160 de la tabla II (18)
a) Alquilación de 16 con un haluro de bencilo para formar 17; y
b) Desplazamiento de bromo 17 con una amina para formar el compuesto Nº 160 de la tabla II (18)
Por consiguiente, la invención incluye un método para producir un compuesto representado por la fórmula (I), que comprende:
(i) La reacción de un compuesto representado por la fórmula (III) con un haluro de alquilo en presencia de una base para formar un compuesto representado por la fórmula (IV):
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donde:
(a) R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquinilo de C_{2}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilalquilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, -OR^{5}, -COOR^{5}, -C(O)R^{5} o -C(O)N(R^{5})_{2}, donde R^{5} es un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarburo, de cadena lineal o ramificada con o sin uno o más sustituyentes
(b) L es R^{2} o una forma protegida de R^{2}, y
(c) Ph es un grupo fenilo.
(ii) desbencilación y a continuación alquilación del compuesto representado por la fórmula (IV) con un haluro de alquilo, XCH_{2}R^{3}, para formar un compuesto representado por la fórmula (V):
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donde:
X es un átomo de halógeno (v.g., un átomo de cloro o bromo) y
R^{3} es un grupo arilo, con uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos condensados con un anillo de arilo de 5 ó 6 eslabones, con o sin uno o más sustituyentes, siempre y cuando R^{3} no sea un grupo arilo sustituido en su posición -para con un grupo -Y-arilo, siendo Y un enlace simple carbono-carbono -CO-, -O-, -S-, -N(R^{21})-, CON(R^{22})-, -N(R^{22})CO-, -OCH_{2}-,
-CH_{2}O, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -NHC(R^{23})(R^{24})-, -NR^{23}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{23}, -C(R^{23})(R^{24})NH-, -CH=CH-, CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, CH_{2}CH_{2}-, -CF_{2}CF_{2},
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en las que:
R^{21} es un átomo de hidrógeno o un grupo -CO(alquilo C_{1}-C_{4})), alquilo de C_{1}-C_{6}, alilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, fenilo o bencilo;
R^{22} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{23} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{5}, arilo o un grupo -CH_{2}-arilo;
R^{24} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{4};
R^{25} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}, perfluoroalquilo de C_{1}-C_{8}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, fenilo, o bencilo;
R^{26} es un átomo de hidrógeno o un alquilo de C_{1}- C_{6}, cicloalquilo de C_{3}- C_{6} o un grupo bencilo;
R^{27} es -NR^{23}R^{24}, -OR^{24}, -NHCONH_{2}, -NHCSNH_{2},
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y
R^{28} y R^{29} son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, o R^{28} y R^{29} tomados juntos son un grupo -(CH_{2})_{q}, siendo q 2 ó 3.
estando R^{21} a R^{29} sustituidos opcionalmente con uno o más de los grupos antes definidos para el uno o más sustituyentes; y
(iii) desprotonación y a continuación halogenación del compuesto representado por la fórmula (V) para formar un compuesto representado por la fórmula (VI):
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en la que:
Hal es un átomo de halógeno;
(iv) reacción del compuesto que presenta la fórmula (VI) con una amina representada por la fórmula R^{4}NH_{2} para formar un compuesto representado por la fórmula (VII):
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en la que:
R^{4} es un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquenilo de C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes, o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 15 eslabones, con o sin uno o más sustituyentes;
y
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(v) eliminación de la porción de L, cuando L es la forma protegida de R^{2}, en el compuesto representado por la fórmula (VII) para formar el compuesto representado por la fórmula (I):
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en la que:
R^{2} es como se ha definido para R^{1} anterior, siempre y cuando al menos uno entre R^{1} y R^{2} no sea un átomo de hidrógeno; definiéndose el sustituyente o sustituyentes como se han definido el sustituyente o más sustituyentes de la fórmula (I) anterior.
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Formas de dosis farmacéuticamente aceptables
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a seres humanos y otros mamíferos a través de una serie de rutas, incluyendo las formas de dosis orales e inyecciones (intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, y similares). Las personas especializadas en este campo podrán formular fácilmente otras diversas formas de dosis que contienen los compuestos de la presente invención,. utilizando los excipientes farmacéuticos adecuados que se definen a continuación. Teniendo en consideración la tolerancia por parte del paciente, las formas de dosis orales son por lo general las más preferibles.
La velocidad de suministro sistémico puede ser controlada satisfactoriamente por las personas especializadas en este campo jugando con cualquiera de los siguientes factores:
(a) el ingrediente activo apropiado;
(b) el (los) excipiente(s) farmacéuticamente aceptables, siempre y cuando las variantes no interfieran en la actividad del ingrediente activo en particular seleccionado;
(c) el tipo de excipiente(s), y el grosor y permeabilidad deseables concomitantes (propiedades de hinchado)
del (los) excipiente(s);
(d) las condiciones de (los) excipientes que dependen del tiempo;
(e) el tamaño de partícula del ingrediente activo granulado; y
(f) las condiciones dependientes de pH del excipiente(s).
Entre los excipientes farmacéuticamente aceptables se incluyen agentes aromatizantes, tintes o pigmentos de tipo farmacéutico, disolventes, co-disolventes, sistemas de tamponado, agentes tensioactivos, conservantes, agentes edulcorantes, agentes de la viscosidad, cargas, lubricantes, deslizantes, disgregantes, aglutinantes y resinas.
Se pueden utilizar agentes aromatizantes convencionales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª ed. Mack Publishing Co. Pp. 1288-1300 (1990), que se incorpora en su totalidad en el presente documento como referencia. Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen generalmente de aproximadamente 0 a 2% de agentes aromatizantes.
Se pueden usar también colorantes y/o pigmentos convencionales, como los descritos en el manual Handbook of Pharmaceutical Excipients, de la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain, pp. 81-90 (1986), que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad. Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen generalmente de aproximadamente 0 a 2% de colorantes y/o pigmen-
tos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen generalmente de aproximadamente 0,1 a 99,9% de disolvente(s). Un disolvente preferible es agua.
Entre los co-disolventes preferibles se incluyen etanol, glicerina, propilen glicol, polietilen glicol y similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir de aproximadamente 0 a 50% de co-disolventes.
Los sistemas de tampón preferibles incluyen ácido acético, bórico, carbónico, fosfórico, succínico, maláico, tartárico, cítrico, acético, benzoico, láctico, glicérico, glucónico, glutárico y glutámico, y sus sales de sodio, potasio y amonio. Entre los tampones particularmente preferibles se incluyen ácidos fosfórico, tartárico, cítrico y acético y las sales de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen generalmente de aproximadamente 0 a 5% de tampón.
Entre los agentes tensioactivos preferibles se incluyen ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano, éteres de polioxietilen monoalquilo, monoésteres de sacarosa y ésteres y éteres de lanolina, sales de sulfato de alquilo, y sales de sodio, potasio y amonio de ácidos grasos. Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen generalmente de aproximadamente de 0 a 2% de agentes tensioactivos.
Entre los conservantes preferibles se incluyen fenol, ésteres de alquilo de ácido parahidroxibenzoico, ácido o-fenilfenol benzoico y sales de ellos, ácido bórico y sales del mismo, ácido sórbico y sales del mismo, clorobutanol, alcohol bencílico, trimerosal, acetato y nitrato de fenilmercúrico, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metil parabeno y propil parabeno. Los conservantes particularmente preferibles son sales de ácido benzoico, cloruro de cetilpiridinio, metil parabeno y propil parabeno. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen generalmente de aproximadamente 0 a 2% de conservantes.
Entre los edulcorantes preferibles se incluyen sacarosa, glucosa, sacarina, sorbitol, manitol y aspartamo. Se prefieren en particular como edulcorantes sacarosa y sacarina. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen generalmente de aproximadamente 0 a 5% de educorantes.
Entre los agentes de viscosidad preferibles se incluyen metil celulosa, carboxi metil celulosa sódica, hidroxipropil-metil celulosa, hidroxipropil celulosa, alginato sódico, carbómero, povidona, acacia, goma guar, goma de xantana y tragacanto. Entre los agentes de viscosidad particularmente preferibles se incluyen metil celulosa, carbómero, goma de xantana, como da guar, povidona, carboxi metil celulosa sódica y silicato de magnesio y aluminio. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen generalmente de aproximadamente 0 a 5% de agentes de viscosidad.
Entre las cargas preferibles se incluyen lactosa, manitol, sorbitol, fosfato cálcico tribásico, fosfato cálcico dibásico, azúcar compresible, almidón, sulfato de calcio, celulosa dextro y microcristalina. Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen generalmente entre aproximadamente 0 y 75% de cargas.
Entre los lubricantes/deslizantes preferibles se incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen generalmente de aproximadamente 0 a 7%, preferiblemente de aproximadamente 1 a 5% de lubricantes/deslizantes.
Entre los disgregantes preferibles se incluyen almidón, glicolato de almidón sódico, crospovidona y croscarmelosa sódica y celulosa microcristalina. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen generalmente de aproximadamente 0 a 20%, preferiblemente de aproximadamente 4 a 15% de disgregantes.
Los aglutinantes preferibles incluyen acacia, tragacanto, hidroxipropil celulosa, almidón pregelatinizado, gelatina, povidona, hidroxi propil celulosa, hidroxi propil metil celulosa, metil celulosa, soluciones de azúcar, como sacarosa y sorbitol y etil celulosa. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen generalmente de aproximadamente 0 a 12%, preferiblemente, de aproximadamente 1 a 10% de aglutinantes.
Se pueden combinar agentes adicionales conocidos por la persona especializada que realice la formulación con los compuestos de la invención para crear una forma de dosis simple. Alternativamente, se pueden administrar por separado agentes adicionales a un mamífero como parte de una forma de dosis múltiple.
Para preparar las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos. Entre las preparaciones en forma sólida se incluyen polvos, comprimidos, granulados dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a 95% en peso de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos dentro de la especialidad, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar y lactosa. Las tabletas, polvos, sellos y cápsulas pueden utilizarse como formas de dosis sólidas adecuadas para administración oral. En Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing Co. (1990), que se incorpora en el presente documento en su totalidad como referencia, se pueden encontrar ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y los métodos de fabricación de las distintas composiciones
Entre las preparaciones de forma liquida se incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida comunes incluyen agua y soluciones de agua-propilen glicol para inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones de aerosol adecuadas para inhalación incluyen soluciones y sólidos en forma de polvo, que se pueden combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo un gas comprimido inerte (v.g., nitrógeno).
Se incluyen asimismo preparaciones en forma sólida que pueden convertirse poco antes de su uso en preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención se pueden suministrar también transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de tipo matriz o reservorio tal como es lo convencional en la especialidad para este propósito.
El modo de administración preferible de los compuestos de la invención es el oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica consiste en una forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, como por ejemplo, una cantidad efectiva para conseguir el propósito deseado.
La cantidad de ingrediente activo (compuesto) en la dosis unitaria de la preparación puede variar o se puede ajustar entre aproximadamente 0,01 y 4.000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0,02 y 1.000 mg, más preferiblemente entre aproximadamente 0,3 y 500 mg, siendo sobre todo preferible entre aproximadamente 0,04 y 250 mg, de acuerdo con la aplicación en particular. Un régimen de dosis diaria recomendado típico para administración oral puede oscilar entre aproximadamente 0,02 y 2.000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Para mayor comodidad, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, según se requiera. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar entre aproximadamente 1 y 5 veces al día, o alternativamente, como una infusión continua. Dicha administración se puede aplicar como terapia para una patología crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una forma de dosis simple variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración en particular. Una preparación típica contendrá entre aproximadamente 5 y 95% de compuesto activo (p/p). Preferiblemente, dichas preparaciones contendrán de aproximadamente 20 a 80% en peso del compuesto activo.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables empleados en conjunción con los compuestos de la presente invención se utilizan en una concentración suficiente para proporcionar una relación tamaño/dosis práctica. Los vehículos farmacéuticamente aceptables, en total, pueden comprender entre aproximadamente 0,1 y 99,9% en peso de las composiciones farmacéuticas de la invención, preferiblemente, entre aproximadamente 20 y 80% en peso.
Una vez mejorado el estado del paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento del compuesto, composición o combinación de la invención, si es necesario. Posteriormente, la dosis o frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se retenga el estado mejorado. Cuando los síntomas se han aliviado hasta un nivel deseado, se deberá cesar el tratamiento. Es posible, sin embargo que los pacientes requieran un tratamiento intermitente a largo plazo si se produce una recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Los regímenes de dosis y tratamiento específicos para un paciente en particular pueden variar y dependerán de una serie de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente, el momento de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos específica, la severidad y el curso de los síntomas que se están tratando, la disposición del paciente según el estado patológico que se esté tratando y el criterio del médico encargado. La determinación del régimen de dosis apropiado para una situación en particular entrará dentro del criterio del especialista. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables puede regularse con arreglo al criterio del clínico encargado, en función de los factores que se han citado. Tal como podrán apreciar las personas especializadas en este campo, pueden ser necesarias dosis más altas o más bajas de las citadas.
Por ejemplo, generalmente es el caso que el nivel de dosis apropiado se basa en el peso del paciente. Por ejemplo, son terapéuticamente útiles niveles de dosis comprendidos entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y 75 mg/kg de peso corporal al día, más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 50 mg/kg de peso corporal al día de los compuestos, composiciones de la invención y sales de los mismos que se han descrito, para el tratamiento de una serie de trastornos biológicos, en particular, disfunción sexual masculina y femenina. Entre dos pacientes con pesos diferentes, se utilizará una dosis más alta para el paciente de más peso, siendo todo lo demás igual.
Se entiende que los compuestos de la invención proporcionan un tratamiento eficaz de la disfunción eréctil (masculina), incluyendo un tiempo razonable de inicio tras la administración y una duración razonable tras la administración. Por ejemplo, en el tratamiento de disfunción eréctil, una dosis del compuesto de la invención puede consumirse una hora antes de realizar el acto sexual.
Las dosis en particular funcionarán al cabo de treinta minutos tras su administración. Las dosis ideales afectarán a un paciente al cabo de aproximadamente quince minutos tras la administración. Si bien la comida, estados patológicos existentes previamente, alcohol y otros estados patológicos sistémicos podrían alargar el tiempo de retraso para que comience a actuar el fármaco de la invención tras su administración, debe entenderse que las dosis óptimas en combinación con una estimulación sexual tendrán como resultado un tratamiento de fármaco eficaz dentro de un plazo y durante un tiempo razonables.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables, como agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la invención.
Los compuestos de la invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Entre los ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sal se incluyen ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos conocidos entre las personas especializadas en este campo. Las sales se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal según el modo convencional. Las formas de base libres se pueden regenerar por tratamiento de la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada, como por ejemplo hidróxido sódico acuoso diluido, carbonato potásico, amoníaco o bicarbonato sódico. Estas formas de base libre pueden diferir en cierto modo de las formas de sal correspondientes en determinadas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares, pero las sales son por lo demás equivalentes a sus formas de base libre correspondientes para los fines de la invención.
La invención comprende un compuesto representado por la fórmula (I) o (II), un método para la obtención del compuesto de la invención, un método para la obtención de una composición farmacéutica a partir de al menos un compuesto de la invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un método de uso de uno o más compuestos de la invención para tratar una serie de trastornos, síntomas y enfermedades.
Los compuestos de la invención y su sal farmacéuticamente aceptable y las composiciones neutras pueden formularse junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición resultante puede administrarse in vivo a mamíferos, como por ejemplo un hombre o una mujer, para tratar una serie de trastornos, síntomas y enfermedades. Por ejemplo, los compuestos y composiciones de la invención se pueden utilizar para tratar enfermedades del sistema urogenital, específicamente, disfunción eréctil masculina (v.g., impotencia) y disfunción sexual femenina. La disfunción eréctil masculina puede definirse como la incapacidad del hombre para obtener suficientemente y/o sostener la erección para tener una relación sexual con su compañera. En el tratamiento de la disfunción eréctil, se cree que los inhibidores de PDE V de la invención representados por las fórmulas (I) y (II) son agentes terapéuticos beneficiosos ya que elevan los niveles de cGMP en el cuerpo humano. Esta acción facilita la relajación del músculo liso del corpus cavernosum lo que proporciona un aumento del flujo de la sangre en él, con el resultado de una erección. Esto hace que los compuestos de la invención sean especialmente útiles para el tratamiento de impotencia y otros tipos de enfermedades que están afectados por niveles de cGMP.
Por consiguiente, otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento de disfunción eréctil en un mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende la administración al mamífero de al menos un compuesto representado por la fórmula (I) o (II) o una composición farmacéutica del mismo en una cantidad efectiva para mejorar y/o reducir uno o más de los síntomas asociados con disfunción eréctil de manera suficiente para que el mamífero pueda completar la relación sexual con otro mamífero.
Introducida en 1998 como la primera píldora para tratar la impotencia, Viagra® hoy en día es la medicación más comúnmente prescrita para tratar la disfunción eréctil psicológicamente acusada ("ED"). Ciertos pacientes, sin embargo, pueden experimentar efectos secundarios no deseables cuando consumen Viagra®. Por ejemplo, el uso de Viagra® está contraindicado para pacientes que utilizan nitratos orgánicos ya sea de manera regular o intermitente. La Physician's Desk Reference®, 55ªed. pp. 2534-37 (2001). La combinación de Viagra® con nitratos puede causar un episodio hipotensivo o una reducción repentina de la tensión arterial hasta niveles peligrosos, lo que puede provocar un ataque al corazón. Id. Por consiguiente, los hombres que padecen alguna enfermedad cardíaca que requieran el uso de fármacos de nitrato no deberán utilizar Viagra® Id. Se ha descrito asimismo que Viagra® puede causar un efecto secundario en la visión, deteriorando la discriminación de colores del paciente (azul/verde), provocando una alteración visual "halo de luz azul". Id. Este efecto secundario se debe presumiblemente a una inhibición de la isoenzima PDE VI (que se encuentra en la retina). Id.
Una ventaja de los compuestos de la invención es que pueden ser particularmente selectivos para la isoenzima de PDE V en comparación con otros tipos de isoenzimas PDE, como isoenzima PDE VI. Se cree que esta mayor selectividad mejora los efectos secundarios asociados con el uso de Viagra®. En particular, la alta selectividad de los compuestos de la invención deberá reducir al mínimo, e incluso prevenir, la aparición de la alteración visual "halo de luz azul". Se cree que la mayor selectividad de isoenzima para inhibir la isoenzima de PDE V (que se encuentra en el pene) frente a la isoenzima PDE VI (que se encuentra en la retina) es a lo que se debe la esquivación del efecto lateral visual de "halo azul".
Por otra parte, un compuesto de la invención representativo no reaccionó negativamente con la medicación de nitrato en una rata. Se cree que la misma ausencia de interacción negativa se aplicará a todos los compuestos de la invención en todos los mamíferos, incluyendo seres humanos. La reacción adversa con medicación de nitrato puede ser peligrosa y fatal. Entre las reacciones negativas se incluyen cualquier reacción que pueda poner el peligro o de otro modo disminuir las funciones fisiológicas del organismo. Más específicamente, en el caso de una terapia de combinación para un paciente, que comprenda la administración a dicho paciente de un agente donador de nitrato combinado con un agente inhibidor de PDE V, la reacción de nitrato negativa sería aquella en la que la presión arterial del paciente descendiera significativamente más que con la administración de cualquiera de los agentes administrados en solitario.
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en solitario o en combinación con otros agentes, en particular, otros tipos de inhibidores de PDE (especialmente inhibidores de PDE V de cGMP), prostanoides, antagonistas de receptor \alpha-adrenérgico, agonistas de receptor de dopamina, agonistas de receptor de melanocortina, antagonistas de receptor de endotelina, inhibidores de enzima de conversión de endotelina, antagonistas de receptor de angiotensina II, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina, inhibidores de metaloendopeptidasa neutros, inhibidores de renina, agonistas de receptor de serotonina 5-HT_{2c}, agonistas de receptor nociceptivos, inhibidores de rho cinasa, moduladores de canal de potasio e inhibidores de proteína 5 de resistencia a multifármaco.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención se incluyen los siguientes: inhibidores de PDE V, como citrato de sildenafil (Viagra®, Ptizer, Connecticut, Estados Unidos), Vardenafil^{TM} (Bayer, Alemania) y IC-351 (Cialis^{TM} Lilly-ICOS, Washington e Indiana, Estados Unidos); prostanoides, como prostaglandina E_{1}; agonistas \alpha-adrenérgicos, como mesilato de fenotolamina; agonistas de receptor de dopamina, como apomorfina; antagonistas de antiogensina II, como losartan, irbesartan, valsartan y candesartan; y antagonistas de ET_{A}, como bosentan y ABT-627.
Debe entenderse que es posible adoptar otras combinaciones siempre que se permanezca dentro del marco de la invención. Si bien se pueden utilizar uno o más de los compuestos de la invención en una aplicación de monoterapia para tratar disfunción eréctil, también se pueden utilizar en terapia de combinación, en la que se combinan los compuestos de la invención con uno o más compuestos farmacéuticos que son útiles en el tratamiento de disfunción eréctil y/o otros tipos de trastornos, síntomas y enfermedades.
Tal como se ha explicado anteriormente, gracias a la actividad de inhibidor de cGMP-PDE V, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades urológicas, en particular, disfunciones sexuales femeninas y masculinas. Otros trastornos fisiológicos, síntomas y enfermedades se pueden beneficiar asimismo de la inhibición de cGMP-PDE. Más específicamente, los compuestos de la invención, sales y derivados de ellos pueden utilizarse para tratar enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, angina de pecho, hipertensión, restenosis post-angioplastia, endarterectomía, introducción de stent, enfermedades vasculares periféricas, accidente cerebro-vascular, trastornos del tracto respiratorio, como obstrucción de las vías respiratorias reversible, asma crónica y bronquitis, trastornos alérgicos asociados con atopia, como urticaria, eczema, y rinitis, hipertensión pulmonar, enfermedades cardíacas isquémicas, trastorno de tolerancia a la glucosa, diabetes y complicaciones relacionadas, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, síndrome ovárico poliquístico, enfermedades glomerulares, insuficiencia renal, nefritis, enfermedad intersticial tubular, enfermedades autoinmunes, glaucoma, trastornos de motilidad intestinal, caquexia y cáncer.
Otro aspecto de la presente invención consiste en proporcionar un estuche que comprende contenedores separados en un solo envase, utilizándose los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención y/o sales de los mismos, en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables para tratar trastornos, síntomas y enfermedades en las que la inhibición de cGMP-PDE V desempeña un papel.
Debe entenderse que es posible adoptar combinaciones siempre y cuando se mantengan dentro del alcance de la invención. Si bien se pueden utilizar uno o más compuestos de la invención en una aplicación de monoterapia para tratar una disfunción eréctil también se pueden utilizar en terapia de combinación, en la que se combinan los compuestos e la invención con uno o más compuestos farmacéuticos que son útiles para el tratamiento de disfunción eréctil y/o otros tipos de trastornos, síntomas y enfermedades.
Tal como se ha explicado ya, dada su actividad inhibidora de cGMP-PDE V, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos urológicos, en particular, disfunciones sexuales femeninas y masculinas. Otros trastornos fisiológicos, síntomas y enfermedades pueden beneficiarse de la inhibición de cGMP-PDE V. Más específicamente, los compuestos de la invención, sales y derivados de los mismos se pueden utilizar para tratar enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, angina de pecho, hipertensión, restenosis post-angioplastia, endarterectomía, introducción de stent, enfermedades vasculares periféricas, accidente cerebro-vascular, trastornos del tracto respiratorio, como obstrucción de las vías respiratorias reversible, asma crónica y bronquitis, trastornos alérgicos asociados con atopia, como urticaria, eczema, y rinitis, hipertensión pulmonar, enfermedades cardíacas isquémicas, trastorno de tolerancia a la glucosa, diabetes y complicaciones relacionadas, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, síndrome ovárico poliquístico, enfermedades glomerulares, insuficiencia renal, nefritis, enfermedad intersticial tubular, enfermedades autoinmunes, glaucoma, trastornos de motilidad intestinal, caquexia y cáncer.
Otro aspecto de la invención consiste en proporcionar un estuche que comprende contenedores separados en un solo envase, utilizándose los compuestos, composiciones farmacéuticas de la invención y/o sales de los mismos, en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables para tratar trastornos, síntomas y enfermedades en las que la inhibición de cGMP-PDE V desempeña un papel.
No se pretende con la descripción expuesta detallar todas las modificaciones y variaciones de la invención. Las personas especializadas en este campo podrán apreciar que son posibles cambios de los modos de realización que se han descrito sin por ello alejarse del concepto de la invención. Debe entenderse, por tanto, que la invención no queda limitada a los modos de realización en particular que se han descrito, sino que se pretende cubrir todas las modificaciones que entran dentro del espíritu y el marco de la invención, tal como se define con el lenguaje de las siguientes reivindicaciones.

Claims (38)

  1. \global\parskip0.970000\baselineskip
    1. Un compuesto que incluye un enantiómero, estereoisómero, rotámero y/o tautómero del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, estando representado dicho compuesto por la fórmula (I):
    48
    en la que:
    (a) R^{1} y R^{2} son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un grupo alquilo C_{1}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyente, un grupo alquinilo de C_{2}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyente, un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilalquilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, -OR^{5}, -COOR^{5}, -C(O)R^{5} O (C(O)N(R^{5})_{2}, siendo R^{5} un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarburo, con o sin uno o más sustituyentes, o uno de 
    \hbox{R ^{1}  y R ^{2}  es un átomo de
hidrógeno, y el otro entre R ^{1}  y R ^{2}  se define tal como se 
ha señalado antes;}
    (b) R^{3} es un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos condensados con un anillo de arilo de 5 ó 6 eslabones, con o sin uno o más sustituyentes, siempre y cuando R^{3} no sea un grupo arilo sustituido en su posición para con un grupo -Y-arilo, en el que Y es un enlace simple carbono-carbono, -CO-, -O-, -S-, -N(R^{21})-, CON(R^{22})-, -N(R^{22})CO-, -OCH_{2}-, -CH_{2}O, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -NHC(R^{23})(R^{24})-, -NR^{23}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{23}, -C(R^{23})(R^{24})NH-, -CO=CH-, CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, CH_{2}CH_{2}-, -CF_{2}CF_{2},
    49
    en las que:
    R^{21} es un átomo de hidrógeno o un grupo -CO(alquilo C_{1}-C_{4})), alquilo de C_{1}-C_{6}, alilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, fenilo o bencilo;
    R^{22} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
    R^{23} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{5}, arilo o un grupo -CH_{2}-arilo;
    R^{24} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{4};
    R^{25} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}, perfluoroalquilo de C_{1}-C_{8}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, fenilo, o bencilo;
    R^{26} es un átomo de hidrógeno o un alquilo de C_{1}- C_{6}, cicloalquilo de C_{3}- C_{6} o un grupo bencilo;
    R^{27} es -NR^{23}R^{24}, -OR^{24}, -NHCONH_{2}, -NHCSNH_{2},
    50
    y
    R^{28} y R^{29} son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, o tomados juntos, un grupo -(CH_{2})_{q}, siendo q 2 ó 3.
    (c) R^{4} es un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{5}, con o sin sustituyentes, un grupo cicloalquenilo de C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes, o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 15 eslabones, con o sin uno o más sustituyentes;
    siendo químicamente compatibles el sustituyente o más sustituyentes para todos los grupos y, siendo independientemente uno de otro cada uno de ellos: un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilalquilo, alquilarilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- y trihaloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, halo, nitro, oximino, -COOR^{50}, -COR^{50}, -SO_{0-2}R^{50}, -SO_{2}NR^{50}R^{51}, NR^{52}SO_{2}R^{50}, =C(R^{50}R^{51}), =N-OR^{50}, =N-CN, =C(halo)_{2}, =S, =O, -CON(R^{50}R^{51}), -OCOR^{50}, -OCON(R^{50}R^{51}), -N(R^{52})CO(R^{50}), N(R^{52})COOR^{50} o -N(R^{52})CON(R^{50}R^{51}), donde:
    R^{50}, R^{51} y R^{52} se seleccionan independientemente cada uno de ellos entre los siguientes: un átomo de hidrógeno y un grupo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo de C_{4}-C_{6}, heteroarilo o arilo; o R^{50} y R^{51} pueden unirse para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico; o R^{50}, R^{51} y R^{52} son independientemente uno de otro cada uno de ellos:
    51 
    \newpage
    \global\parskip1.000000\baselineskip
    510
    donde:
    R^{40} y R^{41} son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un grupo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, arilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- o trihaloalcoxi, nitro, ciano, alcoxi, hidroxi, amino, fosfino, fosfato, alquilamino, dialquilamino, formilo, alquiltio, trialquilsililo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, oximino, -COOR^{50}, -COR^{50}, -SO_{0-2}R^{50}, -SO_{2}NR^{50}R^{51}, NR^{52}SO_{2}R^{50}, -CON(R^{50}R^{51}), -OCON(R^{50}R^{51}), -N(R^{52})CO(R^{50}) y -N(R^{52})COOR^{50}, -N(R^{52})CON(R^{50}R^{51}) o -OCONR^{50} siendo R^{50} y R^{51} como se han definido anteriormente;
    R^{42} es un átomo de hidrógeno o un grupo de cadena lineal o ramificada, sustituido opcionalmente, alquilo, alquenilo, arilalquilo o acilo; y
    R^{43} es un átomo de hidrógeno o un grupo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido alquilo o arilo;
    definiéndose los sustituyentes opcionales como se han definido anteriormente para uno o más sustituyentes.
  2. 2. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo alquilo o arilo, con o sin uno o más sustituyentes.
  3. 3. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 2, en el que R^{1} es un grupo metilo, etilo o bencilo, con o sin uno o más sustituyentes.
  4. 4. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1, en el que R^{2} es un grupo alquilo, con o sin uno o más sustituyentes.
  5. 5. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 4, en el que R^{2} es un grupo metilo, etilo, iso-butilo, o hidroxietilo, con o sin uno o más sustituyentes.
  6. 6. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1, en el que R^{3} es un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes.
  7. 7. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 6, en el que R^{3} es un grupo hidroxiarilo, alcoxiarilo o aminosulfonilarilo, con o sin uno o más sustituyentes.
  8. 8. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 7, en el que el grupo hidroxiarilo, alcoxiarilo o aminosulfonilarilo para R^{3} está sustituido con al menos un átomo de halógeno en el anillo de arilo.
  9. 9. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1, en el que R^{4} es un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, con o sin uno o más sustituyentes.
  10. 10. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 9, en el que R^{4} es un grupo ciclohexilo, hidroxiciclopentilo o tetrahidroxipiranilo, con o sin uno o más sustituyentes.
  11. 11. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo metilo o etilo, R^{2} es un grupo metilo, etilo o hidroxietilo, R^{3} es un grupo 3-cloro-4-hidroxifenilo, 3-bromo-4-hidroxifenilo, 3-cloro-4-metiloxifenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo o 4-aminosulfonilfenilo y R^{4} es un grupo ciclohexilo, tetrahidropiranilo o 2(R)-hidroxi-1(R)-ciclopentilo.
  12. 12. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo alquilo o arilo, con o sin uno o más sustituyentes, R^{2} es un grupo alquilo, con o sin uno o más sustituyentes, y R^{3} es un grupo 4-hidroxifenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 3-bromo-4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 4-aminosulfonilfenilo, 3-cloro-4-aminosulfonilfenilo o 3-bromo-4-amino-sulfonilfenilo.
  13. 13. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación que es:
    52
    53 
    \vskip1.000000\baselineskip
  14. 14. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
    \vskip1.000000\baselineskip
    \vskip1.000000\baselineskip
    54 
    \vskip1.000000\baselineskip
    \vskip1.000000\baselineskip
  15. 15. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
    \vskip1.000000\baselineskip
    \vskip1.000000\baselineskip
    55 
    \vskip1.000000\baselineskip
    \vskip1.000000\baselineskip
  16. 16. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
    \vskip1.000000\baselineskip
    \vskip1.000000\baselineskip
    56 
    \newpage
  17. 17. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
    \vskip1.000000\baselineskip
    \vskip1.000000\baselineskip
    57 
    \vskip1.000000\baselineskip
    \vskip1.000000\baselineskip
  18. 18. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
    \vskip1.000000\baselineskip
    58 
    \vskip1.000000\baselineskip
  19. 19. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
    \vskip1.000000\baselineskip
    \vskip1.000000\baselineskip
    59 
    \vskip1.000000\baselineskip
    \vskip1.000000\baselineskip
  20. 20. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
    \vskip1.000000\baselineskip
    60 
    \newpage
  21. 21. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
    \vskip1.000000\baselineskip
    \vskip1.000000\baselineskip
    61 
    \vskip1.000000\baselineskip
    \vskip1.000000\baselineskip
  22. 22. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
    \vskip1.000000\baselineskip
    \vskip1.000000\baselineskip
    62 
    \vskip1.000000\baselineskip
    \vskip1.000000\baselineskip
  23. 23. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que es:
    \vskip1.000000\baselineskip
    \vskip1.000000\baselineskip
    63 
    \vskip1.000000\baselineskip
    \vskip1.000000\baselineskip
  24. 24. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que tiene una IC_{50} de PDE V dentro del intervalo de hasta aproximadamente 5 nM.
  25. 25. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que tiene una relación de IC_{50} PDE VI/IC_{50} PDE V de > aproximadamente 140.
  26. 26. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 que tiene una IC_{50} de PDE V dentro del intervalo de aproximadamente 5 nM y una relación de IC_{50} PDE VI/IC_{50} PDE V de > aproximadamente 140.
    \newpage
  27. 27. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 1 en el que R^{4} es
    64
    en la que:
    R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente como se han definido anteriormente para el compuesto de fórmula (I);
    R^{9} es un átomo de hidrógeno; oximino; carboxialquilo; alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}); ariloxialquilo(C_{1}-C_{6}); cicloalquiloxi(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}); heteroarilloxialquilo(C_{1}-C_{6});-COOH; éster; alquilo de (C_{1}-C_{6}); cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); heterocíclico de (C_{3}-C_{6}); hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}); arilo; o heteroarilo, opcionalmente sustituidos;
    R^{10} y R^{11} son sustituyentes en los mismos o diferentes átomos de carbono del anillo e, independientemente uno de otro, son cada uno de ellos
    (a) definidos cada uno de ellos tal como se ha definido antes para R^{9};
    (b) un grupo hidroxi o un grupo éster derivado de un grupo hidroxi con: (i) un ácido carboxílico de C_{1}-C_{6}; (ii) un ácido cicloalquil(C_{3}-C_{6})carboxílico(C_{1}-C_{6}); (iii) un ácido arilcarboxílico(C_{1}-C_{6}); o (iv) un grupo ácido heteroarilcarboxílico (C_{1}-C_{6});
    (c) un grupo alcoxi de (C_{1}-C_{6}); amino; mono- o dialquilamino de (C_{1}-C_{6}); alquilacilamino(C_{1}-C_{6}); alquilsulfonilamino (C_{1}-C_{6}); -NHCON(R^{14})_{2}, siendo R^{14} un átomo de hidrógeno o un grupo arilo o alquilo opcionalmente sustituido; o
    R^{10} y R^{11}, tomados uno con el otro y, opcionalmente con uno o más átomos de carbono y/o heteroátomos del anillo, forman un sistema de anillo bi- o tricíclico linealmente condensado, espiro condensado opcionalmente sustituido de 8 a 12 eslabones incluyendo de 0 a 4 heteroátomos,
    m y n son independientemente uno de otro cada uno de ellos de 1 a 3; y
    X es un grupo químicamente compatible, que es -C(R^{10}R^{11})- -S(O)y, -O-, -N(R^{60})-, donde:
    R^{10} y R^{11} son independientemente uno de otro, cada uno de ellos tal como se han definido anteriormente;
    y es de 0 a 2;
    R^{60} es un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido alquilo de C_{1}-C_{8}, alquinilo de C_{2}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{8}, cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de C_{4}-C_{8}, COR^{61}, SO_{2}R^{61}, COOR^{61}, CONR^{61}R^{62} o SO_{2}NR^{61}R^{62}, donde:
    R^{61} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}; alquinilo de C_{2}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{8}; cicloalquilo de C_{3}-C_{8}; arilo, heteroarilo o un grupo heterocíclico de C_{4}-C_{8}, con o sin sustituyentes;
    R^{62} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}; alquinilo de C_{2}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{8}; cicloalquilo de C_{3}-C_{8}; arilo, heteroarilo o un grupo heterocíclico de C_{4}-C_{8}, con o sin sustituyentes;
    siendo R^{61} y R^{62}, iguales o diferentes, grupos alquilo, si se desea se pueden unir opcionalmente para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico;
    donde, los sustituyentes opcionales se definen igual que para el uno o más sustituyentes de la fórmula (I) anterior.
  28. 28. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 27 en la que R^{3} es un grupo hidroxiarilo, alcoxiarilo o aminosulfonilarilo opcionalmente sustituido, definiéndose los sustituyentes opcionales tal como se han definido para uno o más de los sustituyentes de fórmula (I) anterior.
  29. 29. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 27 en la que R^{9} es un átomo de hidrógeno.
  30. 30. El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 27 en la que uno entre R^{10} y R^{11} es un átomo de hidrógeno y el otro entre R^{10} y R^{11} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi.
  31. 31. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno fisiológico, síntomas o enfermedad de un paciente, siendo el trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad un trastorno urogenital, cardiovascular, cerebrovascular, vascular periférico, angina de pecho, hipertensión, restenosis post angioplastia, endarterectomía, introducción de stent, accidente cerebrovascular, tracto respiratorio, alergia asociada con atopía, hipertensión pulmonar, corazón isquémico, trastorno de tolerancia a la glucosa, diabetes y sus complicaciones relacionadas, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, síndrome ovárico poliquístico, glomerular, insuficiencia renal, nefritis, intersticial tubular, autoinmune, glaucoma, motilidad intestinal, caquexia o cáncer.
  32. 32. Uso según la reivindicación 31, siendo el trastorno fisiológico un trastorno urogenital.
  33. 33. Uso según la reivindicación 32, siendo el trastorno urogenital una disfunción eréctil.
  34. 34. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para la fabricación de un medicamento para elevar el nivel de cGMP en un paciente que necesita dicho tratamiento.
  35. 35. El uso de una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos o composiciones farmacéuticas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción eréctil en un paciente que necesita dicho tratamiento.
  36. 36. El uso de una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos o composiciones farmacéuticas según la reivindicación 27 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción eréctil en un paciente que necesita dicho tratamiento.
  37. 37. El uso de una cantidad efectiva de al menos un compuesto o una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 y al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en prostanoides, antagonistas de receptor \alpha-adrenérgico, agonistas de receptor de dopamina, agonistas de receptor de melanocortina, antagonistas de receptor de endotelina, inhibidores de enzima de conversión de endotelina, antagonistas de receptor de angiotensina II, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina, inhibidores de metaloendopeptidasa, inhibidores de renina, agonistas de receptor de serotonina 5-HT_{2c}, agonistas de receptor nociceptivos, inhibidores de rho cinasa, moduladores de canal de potasio e inhibidores de proteína 5 de resistencia a multifármaco, para la fabricación de un medicamento como terapia de combinación para el tratamiento de disfunción eréctil y/o otros síntomas, enfermedades y trastornos en un paciente que necesita dicho tratamiento.
  38. 38. Un método para la producción de un compuesto representado por la fórmula (I), que comprende:
    (i) La reacción de un compuesto representado por la fórmula (III) con un haluro de alquilo en presencia de una base para formar un compuesto representado por la fórmula (IV):
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    65 
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    donde:
    (a) R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo alquinilo de C_{2}-C_{15}, de cadena lineal o ramificada, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilalquilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo arilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, -OR^{5}, -COOR^{5}, -C(O)R^{5} o -C(O)N(R^{5})2, donde R^{5} es un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarburo, de cadena lineal o ramificada con o sin uno o más sustituyentes
    (b) L es R^{2} o una forma protegida de R^{2}, y
    (c) Ph es un grupo fenilo.
    (ii) desbencilación y a continuación alquilación del compuesto representado por la fórmula (IV) con un haluro de alquilo representado por la fórmula XCH_{2}R^{3}, para formar un compuesto representado por la fórmula (V):
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    66 
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    donde:
    X es un átomo de halógeno y
    R^{3} es un grupo arilo, con uno o más sustituyentes, un grupo heteroarilo, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos condensados con un anillo de arilo de 5 ó 6 eslabones, con o sin uno o más sustituyentes, siempre y cuando R^{3} no sea un grupo arilo sustituido en su posición -para con un grupo -Y-arilo, siendo Y un enlace simple carbono-carbono-CO-, -O-, -S-, -N(R^{21})-, CON(R^{22})-, -N(R^{22})CO-, -OCH_{2}-, -CH_{2}O,
    -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -NHC(R^{23})(R^{24})-, -NR^{23}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{23}, -C(R^{23})(R^{24})NH-, -CO=CH-, CF=CF-, -CH=CF-, -CF=
    CH-, CH_{2}CH_{2}-, -CF_{2}CF_{2},
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    67 
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    en las que:
    R^{21} es un átomo de hidrógeno o un grupo -CO(alquilo C_{1}-C_{4})), alquilo de C_{1}-C_{6}, alilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, fenilo o bencilo;
    R^{22} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
    R^{23} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{5}, arilo o un grupo -CH_{2}-arilo;
    R^{24} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{4};
    R^{25} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{8}, perfluoroalquilo de C_{1}-C_{8}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, fenilo, o bencilo;
    R^{26} es un átomo de hidrógeno o un alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}- C_{6}, fenilo o un grupo bencilo;
    R^{27} es -NR^{23}R^{24}, -OR^{24}, -NHCONH_{2}, -NHCSNH_{2},
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    68 
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    y
    R^{28} y R^{29} son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, o R^{28} y R^{29} tomados juntos son un grupo -(CH_{2})_{q}, siendo q 2 ó 3.
    estando R^{21} a R^{29} sustituidos o sin sustituir con uno o más sustituyentes; y
    (iii) desprotonación y a continuación halogenación del compuesto representado por la fórmula (V) para formar un compuesto representado por la fórmula (VI):
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    69 
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    en la que:
    Hal es un átomo de halógeno;
    \newpage
    (iv) reacción del compuesto que presenta la fórmula (VI) con una amina representada por la fórmula R^{4}NH_{2} para formar un compuesto representado por la fórmula (VII):
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    70 
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    en la que:
    R^{4} es un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquenilo de C_{3}-C_{15}, con o sin uno o más sustituyentes, o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 15 eslabones, con o sin uno o más sustituyentes;
    y
    (v) eliminación de la porción de protección L, cuando L es la forma protegida de R^{2}, en el compuesto representado por la fórmula (VII) para formar el compuesto representado por la fórmula (I):
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    71 
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    en la que:
    R^{2} es como se ha definido para R^{1} anterior, siempre y cuando al menos uno entre R^{1} y R^{2} no sea un átomo de hidrógeno;
    siendo el sustituyente o más sustituyentes para todos los grupos químicamente compatibles, que son independientemente unos de otros, y cada uno de ellos: alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilalquilo, alquilarilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- y trihaloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, halo, nitro, oximino, -COOR^{50}, -COR^{50}, -SO_{0-2}R^{50}, -SO_{2}NR^{50}R^{51}, NR^{52}SO_{2}R^{50}, =C(R^{50}R^{51}), =N-OR^{50}, =N-CN, =C(halo)_{2}, =S, =O, -CON(R^{50}R^{51}), -OCOR^{50}, -OCON(R^{50}R^{51}), -N(R^{52})CO(R^{50}), N(R^{52})COOR^{50} o -N(R^{52})CON(R^{50}R^{51}), donde:
    \newpage
    R^{50}, R^{51} y R^{52} se seleccionan independientemente cada uno de ellos entre los siguientes: un átomo de hidrógeno y un grupo de cadena lineal o ramificada alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo de C_{4}-C_{6}, heteroarilo y arilo; o R^{50} y R^{51} pueden unirse para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico; o R^{50}, R^{51} y R^{52} pueden ser independientemente:
    72
    73
    donde:
    R^{40} y R^{41} son independientemente uno de otro, cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, arilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, mono-, di- o trihaloalquilo, mono-, di- o trihaloalcoxi, nitro, ciano, alcoxi, hidroxi, amino, fosfino, fosfato, alquilamino, dialquilamino, formilo, alquiltio, trialquilsililo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, tioalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, oximino, -COOR^{50}, -COR^{50}, -SO_{0-2}R^{50}, -SO_{2}NR^{50}R^{51}, NR^{52}SO_{2}R^{50}, -CON(R^{50}R^{51}), -OCON(R^{50}R^{51}), -N(R^{52})CO(R^{50}) y -N(R^{52})COOR^{50}, -N(R^{52})CON(R^{50}R^{51}) o -OCONR^{50} siendo R^{50} y R^{51} como se han definido anteriormente;
    R^{42} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, arilalquilo o acilo; y
    R^{43} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o arilo;
    estando R^{40} a R^{43} y R^{50} a R^{52} independientemente uno de otro, cada uno de ellos, sustituido proporcionalmente con uno de los grupos antes definidos para el sustituyente o más sustituyentes,
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