PL205188B1 - Amino podstawiona pochodna ksantyny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania amino podstawionej pochodnej ksantyny - Google Patents

Amino podstawiona pochodna ksantyny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania amino podstawionej pochodnej ksantyny

Info

Publication number
PL205188B1
PL205188B1 PL361729A PL36172901A PL205188B1 PL 205188 B1 PL205188 B1 PL 205188B1 PL 361729 A PL361729 A PL 361729A PL 36172901 A PL36172901 A PL 36172901A PL 205188 B1 PL205188 B1 PL 205188B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
halogen
pde
compounds
Prior art date
Application number
PL361729A
Other languages
English (en)
Other versions
PL361729A1 (pl
Inventor
Samuel Chackalamannil
Yuguang Wang
Craig D. Boyle
Andrew W. Stamford
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of PL361729A1 publication Critical patent/PL361729A1/pl
Publication of PL205188B1 publication Critical patent/PL205188B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest amino podstawiona pochodna ksantyny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania amino podstawionej pochodnej ksantyny. Takie związki są policyklicznymi nukleotydowymi ksantynowymi inhibitorami fosfodiesterazy V.
Związki będące inhibitorami fosfodiesterazy („PDE”) V opisał Kenneth J. Murray w artykule Phosphodiesterase VA Inhibitors, DN&P 6 (3), str.150-156 (kwiecień 1993), jako mające potencjalną wartość terapeutyczną dla szeregu zaburzeń fizjologicznych. Związkiem ujawnionym przez Murray'a jest MIMAX, policykliczny ksantynowy inhibitor PDE V podstawiony w pozycji 8 przez grupę -NHCH3.
Opis patentowy US-5409934, ujawnia szereg ksantynowych inhibitorów PDE V podstawionych w pozycji 8 przez, między innymi, jeden spoś ród: -NO2, -NRsRt lub -NR6SO2R5, gdzie Rs i Rt, niezależnie od siebie, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, lub Rs i Rt, razem z atomem azotu, z którym są połączone, tworzą grupę ftalimidową, R5 oznacza grupę alkilową lub arylową, zaś R6 oznacza atom wodoru lub -SO2R7, gdzie R7 oznacza grupę alkilową lub arylową.
Opis patentowy US-5470579, ujawnia ksantynowy inhibitor PDE V z podstawioną lub niepodstawioną grupą -NH2 w pozycji 8, na przykład -NHR gdzie R oznacza grupę C1-C6 alkilową.
Opis patentowy WO 93/23401, ujawnia ksantynowe inhibitory PDE V podstawione w pozycji 8 przez -NH(CH2)2CH(CH2OR4)2.
Opis patentowy WO 92/05176, ujawnia 8-acyloaminoksantynowe inhibitory PDE V podstawione w pozycji 8 przez ugrupowanie -NHCOC6H5COOH.
Opis patentowy WO 92/05175, ujawnia 8-aminoksantynowe inhibitory PDE V podstawione w pozycji 8 przez -NH2 lub -NHR, gdzie R oznacza grupę alkilową, aryloalkilową lub nienasyconą heterocykliczną (np. grupę heteroarylową).
Konkretne inhibitory PDE V okazały się przydatne do konkretnych wskazań. Na przykład, stosowanie inhibitorów PDE V do leczenia impotencji zyskało sukces komercyjny przy wprowadzeniu cytrynianu sildenafilu, lepiej znanego jako Viagra® (Pfizer, NY, NY). Chemia i stosowanie leku Viagra®, mechanizm działania przy leczeniu zaburzenia wzwodu przedstawione są w publikacji EP-0702555B1. Dalsze inhibitory PDE V przydatne do leczenia zaburzeń wzwodu ujawniono w publikacji WO 99/24433.
Zaburzenie wzwodu to nadający się do leczenia i uznany problem zdrowotny w USA trapiący ponad 30 milionów mężczyzn, w tym co czwartego w wieku ponad 65 lat. Zaburzenie wzwodu występuje gdy mężczyzna konsekwentnie jest niezdolny do utrzymania wzwodu dostatecznego do przeprowadzenia stosunku płciowego. W przeszłości najpospolitszym wyjaśnieniem dla zaburzenia wzwodu były przyczyny psychologiczne, albo uważano je za naturalną część procesu starzenia. Jednak obecnie badacze uznają, że ponad 70% przypadków zaburzeń wzwodu jest skutkiem problemów fizycznych lub medycznych. Istnieje kilka czynników mogących przyczyniać się do zaburzeń wzwodu, obejmujących:
Złe krążenie krwi - miażdżyca tętnic lub stwardnienie tętnic, wysokie ciśnienie krwi i wysoki cholesterol.
Zaburzenia neurologiczne - stwardnienie rozsiane, choroba Alzheimera i choroba Parkinsona.
Zaburzenia równowagi hormonalnej - cukrzyca, zaburzenia czynności tarczycy i niskie poziomy testosteronu.
Uraz - uszkodzenie rdzenia kręgowego, chirurgia prostaty lub inny uraz obszaru miednicy.
Leki na receptę i do sprzedaży odręcznej - leki wpływające na ciśnienie krwi, leki przeciwdepresyjne i pewne kombinacje leków.
Nałogi - palenie, nadużywanie alkoholu i używanie narkotyków.
Publikacje patentów US-5939419 i US-5393755, ujawniają policykliczne guaninowe pochodne PDE V przydatne do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych i płucnych.
Jak wykazano cytowanymi wyżej reprezentatywnymi publikacjami ze stanu techniki, pewne ksantynowe/guaninowe inhibitory PDE V okazały się przydatne do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych i płucnych, a inne okazały się przydatne do leczenia impotencji. Dalej wykazano, że pewne ksantynowe inhibitory PDE V mogą być podstawione w pozycji 8 różnymi grupami, w tym nitrową, oraz niepodstawionymi lub podstawionymi grupami aminowymi. Podstawione grupy aminowe obejmują nasycone grupy heterocykliczne, gdzie atom azotu i jego podstawniki razem tworzą nienasyconą grupę heterocykliczną (np. -NRxRy może tworzyć ugrupowanie heterocykliczne).
PL 205 188 B1
Przedmiotem wynalazku jest amino podstawiona pochodna ksantyny będąca policyklicznym ksantynowym inhibitorem PDE V o korzystnych właściwościach terapeutycznych, szczególnie przydatnych właściwościach farmakologicznych, dobrej trwałości metabolicznej, skuteczna do leczenia rozmaitych objawów fizjologicznych i chorób, w których rolę odgrywa PDE V, a szczególnie skuteczna do leczenia zaburzenia wzwodu przy minimalnych skutkach ubocznych.
Definicje i stosowane określenia
Poniższe definicje i określenia są stosowane w opisie, albo są znane specjalistom. Jeśli nie podano inaczej to poniższe definicje obowiązują w opisie i zastrzeżeniach. Definicje obowiązują niezależnie od tego czy określenie jest stosowane samo czy w kombinacji z innymi, o ile nie podano inaczej. Definicja grupy „alkilowej” odnosi się do „grupy alkilowej” jak również do „alkilowych” części grupy „hydroksyalkilowej”, „fluorowcoalkilowej”, „alkoksylowej”, itp.
Stosowane określenie „zgodny chemicznie” oznacza, że podstawnik, lub parametr we wzorze strukturalnym, sposobie lub podobnych, jest wybrany tak że można uzyskać trwały związek.
Stosowane określenie „podstawiony” lub zwrot „podstawiony ... przez jeden lub więcej podstawników”, oznacza zastąpienie jednego lub więcej atomów lub rodników, zazwyczaj atomów wodoru, w danym wzorze strukturalnym przez zgodny(e) chemicznie atom(y) lub rodnik(i) wybrany z określonej grupy. W sytuacjach, kiedy więcej niż jeden atom lub rodnik może być zastąpiony przez podstawniki wybrane z tej samej określonej grupy, to, o ile nie podano inaczej, podstawniki mogą być takie same albo różne w każdej pozycji.
Stosowane określenie „grupa alkilowa” oznacza niepodstawiony lub podstawiony, prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy (tj. obejmujący połączone atomy węgla i atomy wodoru), mający korzystnie od 1 do 24 atomów węgla, korzystniej od 1 do 12 atomów węgla, a najkorzystniej od 1 do 8 atomów węgla.
Stosowane określenie „grupa cykloalkilowa” oznacza niepodstawiony lub podstawiony, nasycony, trwały niearomatyczny pierścień karbocykliczny, mający korzystnie od 3 do 15 atomów węgla, korzystniej od 3 do 8 atomów węgla. Rodnik karbocykliczny jest nasycony i może być skondensowany, na przykład, benzoskondensowany, z 1 do 3 pierścieni cykloalkilowych, aromatycznych, heterocyklicznych lub heteroaromatycznych. Rodnik cykloalkilowy może być przyłączony na dowolnym endocyklicznym atomie węgla, co daje trwałą strukturę. Korzystne rodniki karbocykliczne mają od 5 do 6 atomów węgla. Przykłady rodników karbocyklicznych obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.
Stosowane określenie „grupa alkoksylowa” oznacza atom tlenu połączony z łańcuchem węglowodorowym, jak alkil lub alkenyl (np. -O-alkil lub -O-alkenyl). Reprezentatywne grupy alkoksylowe obejmują grupy metoksylową, etoksylową, i izopropoksylową.
Stosowane określenie „grupa alkiloaminowa” oznacza ugrupowanie aminowe mające jeden lub dwa podstawniki alkilowe (np. -NH-alkil), jak grupa dimetyloaminowa.
Stosowane określenie „fluorowiec” lub „halogenek” oznacza rodnik utworzony z atomu chloru, bromu, fluoru lub jodu. Korzystne halogenki stanowią chlorki, bromki i fluorki.
Stosowane określenie „niższy węglowodór” (np. „grupa niższa alkilowa”) oznacza łańcuch węglowodorowy złożony z, o ile nie podano inaczej, 1 do 8 atomów węgla, korzystnie, 1 do 6 atomów węgla, a najkorzystniej 1 do 4 atomów węgla.
Stosowane określenie „grupa aminosulfonylowa” oznacza grupę o wzorze: -SO2NR79R89, gdzie R79 i R89 oznaczają, niezależnie od siebie, atom wodoru lub niższą grupę alkilową (np. 1 do 6 atomów węgla) lub arylową.
Gdy parametr występuje więcej niż raz we wzorze strukturalnym, to każde wystąpienie parametru może być niezależnie wybrane z definicji tego parametru.
Stosowane określenie „prolek” oznacza związek będący prekursorem leku, który po podaniu pacjentowi uwalnia lek in vivo na drodze jakiegoś rodzaju procesu chemicznego i/lub fizjologicznego (np. prolek doprowadzony do pH fizjologicznego i/lub przez działanie enzymu przekształca się w żądaną postać leku).
Stosowane określenie „związek o wzorze (I)” oznacza związek o strukturze chemicznej objętej wzorem (I) i obejmuje dowolne i wszelkie enancjomery, stereoizomery, rotamery, tautomery i proleki związku. Związki o wzorze (I) obejmują także odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty, estry i pochodne.
PL 205 188 B1
Stosowane określenie „zaróbki farmaceutycznie dopuszczalne” obejmuje dowolny fizjologicznie obojętny, farmakologicznie nieczynny materiał znany specjaliście, zgodny z charakterystyką fizyczną i chemiczną danego składnika czynnego wybranego do stosowania. Dopuszczalne zarobki farmaceutycznie obejmują polimery, żywice, plastyfikatory, wypełniacze, środki wiążące, środki smarujące, środki poślizgowe, środki powodujące rozpad, rozpuszczalniki, współrozpuszczalniki, układy buforowe, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, środki słodzące, środki zapachowe, barwniki jakości farmaceutycznej lub pigmenty, i środki regulujące lepkość.
Stosowane określenie „kompozycja farmaceutyczna” oznacza kombinację co najmniej jednego związku według wynalazku (np. inhibitora PDE V) i co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki.
Stosowane określenia „związek [o wzorze (I)] lub jego kompozycja farmaceutyczna” obejmują obojętne, kwasowe i zasadowe postacie związku lub kompozycji, jak również jako ich solwaty, estry i sole (jak zdefiniowano niżej), i dalej obejmuje pochodne związków według wynalazku.
Stosowane określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól” oznacza sól kationową utworzoną na grupie kwasowej (np. karboksylowej), lub sól anionową utworzoną na grupie zasadowej (np. aminowej) związku. W stanie techniki znanych jest wiele takich soli, na przykład sole opisane w publikacji WO 87/05297 (1987). Korzystne sole kationowe obejmują sole metali alkalicznych (np. sodu i potasu) i sole metali ziem alkalicznych (np. magnezu i wapnia). Korzystne sole anionowe obejmują halogenki (np. chlorek), octan i fosforan.
Stosowane określenie „ilość skuteczna” oznacza ilość związku lub kompozycji, która jest dostateczna dla znacznego i dodatniego zmodyfikowania leczonych objawów i/lub stanów (np. uzyskania dodatniej odpowiedzi klinicznej). Stosowane określenie „ilość bezpieczna i skuteczna” oznacza, że „ilość skuteczna” musi także być bezpieczna, to znaczy że ilość jest dostateczna dla wywołania dodatniej odpowiedzi a mimo to jest dostatecznie mała dla uniknięcia poważnych skutków ubocznych (przy racjonalnym stosunku: działanie korzystne/zagrożenie), w zakresie racjonalnej oceny medycznej. Ilość skuteczna składnika aktywnego do stosowania w kompozycji farmaceutycznej będzie zmieniać się zależnie od danego leczonego stanu, jego ciężkości, czasu trwania leczenia, charakteru równoległej terapii, konkretnego stosowanego składnika czynnego, zastosowanych farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek i podobnych czynników mieszczących się w zakresie wiedzy i doświadczenia lekarza prowadzącego.
Stosowane określenie „podawanie [pacjentowi ilości bezpiecznej i skutecznej związku według wynalazku]” odnosi się do dowolnego trybu wprowadzania dowolnej postaci (np. stałej, ciekłej lub gazowej) związków według wynalazku in vivo do organizmu pacjenta (np. człowieka lub ssaka). Na przykład, wprowadzenie związku według wynalazku do organizmu pacjenta może zostać dokonane przez przyjęcie doustne (np. tabletki, kapsułki, żele, roztwory, itp.), adsorpcję, absorpcję (np. podawanie przez błony śluzowe podjęzykowo lub podpoliczkowo), podawanie przezskórne (np. podawanie miejscowe przy pomocy plastrów, płynów, itp.), czopki, itp.
Stosowane określenie „doustna postać dawkowania” oznacza dowolną kompozycję farmaceutyczną przewidzianą do podawania układowego osobnikowi poprzez dostarczanie kompozycji do przewodu pokarmowego przez usta. Dla celów wynalazku postać dostarczaną może stanowić tabletka (powlekana lub niepowlekana), roztwór, zawiesina lub kapsułka (powlekana lub niepowlekana).
Stosowane określenie „wstrzyknięcie/zastrzyk” oznacza dowolną kompozycję farmaceutyczną przewidzianą do podawania układowego człowiekowi lub innemu ssakowi, przez dostarczenie roztworu lub emulsji zawierających składnik czynny, przez przebicie skóry w celu wprowadzenia roztworu lub emulsji do układu krążenia metodą wstrzyknięcia dożylnego, domięśniowego, dootrzewnowego lub podskórnego.
Przedmiotem wynalazku jest aminopodstawiona pochodna ksantyny o wzorze (I):
PL 205 188 B1 w którym 1
R1 oznacza grupę (C1-C4) alkilową;
2
R2 oznacza grupę (C1-C4) alkilową ewentualnie podstawioną przez hydroksyl lub grupę di(C1-C4)alkiloaminową;
R3 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez fluorowiec, hydroksyl, grupę (C1-C4)alkoksylową, aminosulfonylową; 1,3-benzodioksol ewentualnie podstawiony przez fluorowiec, 2,3-dihydrobenzofuranyl podstawiony przez fluorowiec;
R4 oznacza grupę (C5-C6) cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez fluorowiec lub hydroksyl, tetrahydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl ewentualnie w postaci ditlenku.
Korzystnie R1 oznacza grupę metylową albo etylową.
2
Korzystnie R2 oznacza grupę metylową, etylową lub hydroksyetyIową.
3
Korzystnie R3 oznacza grupę hydroksy fenylowa, alkoksyfenylową lub aminosulfonylofenylową.
Korzystnie R4 oznacza grupę cykloheksylową, hydroksycyklopentylową lub tetrahydropiranyl. 12
Korzystnie R1 oznacza grupę metylową lub etylową, R2 oznacza grupę metylową, etylową lub 3 hydroksyetylową, R3 oznacza grupę 3-chloro-4-hydroksy-fenylową, 3-bromo-4-hydroksy-fenylową, 3-chloro-4-metoksy-fenylową, 3-bromo-4-metoksy-fenylową, lub 4-aminosulfonylo-fenylową i R4 oznacza grupę cykloheksylową, tetrahydropiranyl lub 2(R)-hydroksy-1(R)-cyklopentyl.
Korzystnie związek według wynalazku ma wzór:
Cl X V 0 OH H Br 0Ól>-Oh O^Si N OH
Br t ΛΑ'· OH Br Ϊ PH (Γνλν γ OH
PL 205 188 B1
Przedmiotem wynalazku jest także farmaceutyczna kompozycja zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i składnik aktywny, która jako składnik aktywny zawiera amino podstawioną pochodną ksantyny o wzorze (I) jak wyżej określona.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania amino podstawionej pochodnej ksantyny o wzorze (I) jak wyżej określona, który obejmuje:
(i) poddanie związku o wzorze (III) reakcji z halogenkiem alkilu w obecności zasady, z wytworzeniem związku o wzorze (IV):
w których R1 oznacza grupę (C1-C4) alkilową, L oznacza R2 lub zabezpieczoną postać R2; a Ph oznacza grupę fenylową;
(ii) debenzylowanie, a następnie alkilowanie związku o wzorze (IV) halogenkiem alkilu o wzorze XCH2R3, z wytworzeniem związku o wzorze (V):
w których X oznacza atom fluorowca i R3 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez fluorowiec, hydroksyl, grupę (C1-C4) alkoksylową, aminosulfonylową; 1,3-benzodioksol ewentualnie podstawiony przez fluorowiec, 2,3-dihydrobenzofuranyl podstawiony przez fluorowiec, i
PL 205 188 B1 (iii) deprotonowanie, a następnie halogenowanie związku o wzorze (V), z wytworzeniem związku o wzorze (VI):
w którym gdzie Hal oznacza atom fluorowca;
(iv) poddanie związku o wzorze (VI) reakcji z aminą o wzorze R4NH2, z wytworzeniem związku o wzorze (VII):
w których R4 oznacza grupę (C5-C6) cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez fluorowiec lub grupę hydroksylową, tetrahydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl ewentualnie w postaci ditlenku; i (v) usunięcie części zabezpieczającej grupy L, gdy L oznacza zabezpieczoną postać R2, w związku o wzorze (VII), z wytworzeniem związku o wzorze (I).
Związek o wzorze (I) może występować w postaci enancjomerów, stereoizomerów, rotamerów, tautomerów i proleków. Związki o wzorze (I) mogą być w postaci soli, solwatów (np. hydratów), estrów, itp. Związki o wzorze (I) mogą być przydatne do leczenia rozmaitych chorób, objawów i zaburzeń fizjologicznych, jak zaburzenie funkcji płciowej, zwłaszcza impotencja (np. zaburzenie wzwodu).
Opis korzystnych wykonań wynalazku
Związki o wzorze (I) według wynalazku są podstawione w pozycji 8 grupą aminową, która jest podstawiona przez jedną z: grupę (C5-C6) cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez fluorowiec lub hydroksyl, tetrahydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl ewentualnie w postaci ditlenku. Podstawione ksantyny według wynalazku wykazywały nieoczekiwanie wzmożone właściwości w odniesieniu do aktywności i selektywności enzymatycznej. Uważa się, że podstawienie takimi konkretnymi grupami związków będących inhibitorami PDE V w pozycji 8 nieoczekiwanie pomogło w uzyskaniu silnych i selektywnych ksantyn, wykazujących zwiększoną selektywność wobec izozymów w porównaniu z konwencjonalnymi ksantynami. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku mają nieoczekiwanie lepsze właściwości terapeutyczne.
Związki o wzorze (I) są przydatne do leczenia chorób moczowo-płciowych, jak zaburzenie funkcji płciowej męskiej (np. impotencja/zaburzenie wzwodu) i żeńskiej. Wynalazek ilustrują następujące związki podane w Tabelach I i II:
PL 205 188 B1
Tabela I
Nr związku Wzór strukturalny
12
14 j -1¼
15
16
17 V u
PL 205 188 B1
Tabela I cd.
19 Λφ b
20 A?
PL 205 188 B1
Tabela I cd.
Nr związku Wzór strukturalny
23 fi YZY
24 u
28 Tb
29 Λ Υθ
30 χ T^b
PL 205 188 B1
Tabela I cd.
31
32 ο'Ο Ο ζ
33 στί·? ο ζ
36 Α,ΧΧ Χ'ο
37 Ψ>|'
PL 205 188 B1
Tabela I cd.
Nr związku Wzór strukturalny
38 4^b
39 k A Y
40 L i JJL^W Ϋ *
53 uhO'? b
54
PL 205 188 B1
Tabela I cd.
55 Ατνθ
56 ϊ*Α A'»
58 ΛΑΚ/ Ύ U
PL 205 188 B1
Tabela I cd.
Nr związku Wzór strukturalny
59 φ b
60 1 R /— 44
61 u λλ^ν l o
63 -b o
64 M rCT·
65 %b
PL 205 188 B1
Tabela I cd.
Nr związku Wzór strukturalny
76
78
79 U A bA
PL 205 188 B1
Tabela II
Nr związku Wzór strukturalny HRMS obliczono HRMS Stw. M, M+l
100 j Z^O 439.2821 439.2821 (M+1)
101 ? tO v N^b OH 412.2349 412.2346 (M+1)
103 f i OH 442.2454 442.2451 (M+1)
104 <rp <S Śh U 428.2298 428.2294 (M+1)
105 5 yA' 476,2065 476,2057 (MM)
PL 205 188 B1
Tabela II cd.
106 9 ć, 478.1867 478.1851 (M+1)
107 Ot / ° OH 462.1908 462.191 (M+1)
108 -a7 O 0 450,1857 490.1853 (M+1)
109 N O Q 492.1650 492.1641 (M+1)
110 ? χΧ 455.2533 455.2518 <M+)
111 j? rC^ OH 458.2403 458.2395 (M+1)
112 OyOH cfiHt o * o OH 442,2454 442.2448 (M+1)
113 9 Xx wir OH 444,2247 444.2252 (M+1)
PL 205 188 B1
Tabela II cd.
114 3 ΧΥ γ-\ Ć. ° 522.1352 522,1346 (Μ+1)
115 xxF τϊΚ?Η ΛΛ ν θ γ ΟΗ 464.1701 464.1696 (Μ+1)
116 9 ΥιΎ Υρ <> ΟΗ 506.1403 506.141 (Μ*υ
117 ΤΟύ. (ίκ 520.1559 520-1568 (Μ+1)
118 ϊ χΧ χΎ-«ρη ^Γ φ ΟΗ 508.1196 508,119 (Μ+1)
119 ? A/b Ύϊχ Τδ 475.2128 475.2134 (Μ+1)
120 ,-ό Cr^N^N λ-Λ > Ο 429.1932 429,1931 (Μ+)
PL 205 188 B1
Tabela II cd.
122 504.1610 504.1605 (Μ+1)
. 123 ΡΗ CfSuN θ 509.1403 506.1395 (Μ+1)
124 Ι1>ΝΗ OH ύΑ 0 522.1542 522.1542 (Μ+1)
125 δΎ^ν-Nj» <γγΝ 520.1559 520.1552 (Μ+1)
129 ρ x>-9r ΊίΡ-ν* Λγν γ 477.1920 477.1919 (Μ+1)
127 Η?ν,0 7 li />-ΝΗ ΡΗ οΔΐ^Ν γ 477.1920 477.1914 (Μ+1)
128 ¥ jf>-NH ΡΗ ΛΛ Ć) ΟΗ 539.1335 539.1335 (Μ+1)
PL 205 188 B1
Tabela II cd.
129 jt £ 522.1352 522.136 (M+1)
131 g <Ó 3822243 382.2242 (M+1)
132 XiW οΥΎ 382.2243 382.2238 (M+1)
134 x<b 398.2409 398.2396 (M+1)
135 'Λ<^ 396.2400 396.2393 (M+1)
136 g ko YlY_ YYn )—< 336.1992 336.1988 (M+1)
137 , X JljlVhh <^7 N ΛΛ 386.1992 386.1988 (M+1)
PL 205 188 B1
Tabela II cd.
138 s 386 1992 386.1985 (M+1)
138 β 4o ο-^-Ά y~~. 398.2192 398.2198 (M+1)
140 S Ad XxV-\H C^IjAN \-x 382.2243 382.2238 (M+1)
141 i-3 XjVnh cA-N-Hł 398.2192 398.2192 (M+1)
142 s A‘ Aa 412.1985 412.1982 (M+1)
143 I Λ 1 Χ>ΛΗ z cAąA <> 428.2298 428.2294 (M+1)
144 bk 412.2349 412.2346 (M+1)
145 Aa 384.2038 384.2041 (M+1)
PL 205 188 B1
Tabela II cd.
14β ΟΗ 0 γΆ. J/ 384.2036 384.2033 (M+1)
147 0 r\j 398.2192 398.2184 (M+1)
148 Ck j? r^O Vj[Vnh N o 402.1697 402.1691 (M+1)
149 *4“% J rV 'YjTfS~NH 4?p ?Λ 493.0975 493.098 (M+)
152 Brx 446.1192 446.1187 (M+1)
153 *b °^V N <5 435.1229 435.1219 (M+1
154 s b* iTb. N <4 404.1898 404.1895 (M+1)
PL 205 188 B1
Tabela II cd.
155 ? xjtVnh ρ Ν Λλ 428.2298 428.2292 (Μ+1)
15S oxjA-^ 420.1603 420.1603 (Μ+1)
153 ? ^ΥΆνη </ IJł ‘ Ν 431.1724 431.173 (Μ+)
160 I Ad •'kA-r-N, Ο 1 ΙΑνη ζΓ'Ν''™ / \ 446.1595 446.1588 (Μ+υ
161 ΎΑΓΑ-ηΗ °^ι Ν <Ί> 418.1S46 418.164 (Μ+1)
165 9 Λ-0 414,2305 414,2303 (Μ* η
166 χ •'Ά 7/Ηί ' \_( 440.2662 440.2657 (Μ+1)
PL 205 188 B1
Tabela II cd.
167 X ° x N O 426.2505 426.2509 (M+1)
168 o.Y 440.2298 440,2295 (M+1)
169 1 A»~ XX 426.2505 426.2498 (M+1)
170 vx XX 412.2349 412.2345 (M+1)
171 9 Y' χχγ 474 2272 474.2277 (M+1)
172 1 459.2037 459.20S5 (M+>
173 -aX 1 X Z>-N H ? θ 428.2462 428,2457 (M+1)
174 θΧγ 440.2662 440 2657 (M+1)
PL 205 188 B1
Tabela II cd.
175 454.2454 454.2449 (M+1)
178 ? A 454.2818 454,2812 (M+1)
177 j*1 j? 7xjx>^ 428.2505 426,2503 (M+1)
178 9 AA 440.2682 440.2666 (M+1)
179 j'q j Aj o 509.1738 509.1729 (M+1)
180 Sr_ t>* Aa 555.1233 555.123 (M+1)
131 , A· OaX^~nh £>h CRN N 511.153 511.1524 (M+1)
PL 205 188 B1
Tabela II cd.
182 J rO-b Δγ N γ Xh 491.2077 491.2087 (Μ+1)
183 i ίκ 525.1687 525.1697 (Μ+1)
184 & i (7 /-\ 571.1164 571.1138 (Μ+1)
185 . /Δ-ΟΜβ ? jT}-NH .«Η °> 0 ΟΗ 638.1492 538.1498 (Μ+1)
188 <ΓγΝ ΟΗ 524.1335 524.1344 (Μ+1)
187 j? rÓ™ θόε^}~τ_ γγ λ pra 575 575 2g
188 £<Ο1Γ 7>ό 477.192 477.191S (Μ+1)
PL 205 188 B1
Tabela II cd.
189 477.192 477.1919 (Μ+1)
190 Al·* f rv o ΊχΧ θ'N g 557.1007 557.0997 (Μ+1)
191 ϊ> ΧιΧ TO 511.153 511.1519 (Μ+1)
192 ϊ χΡ· τ» 494.1637 494.1636 (Μ+1)
193 9 rO’· ΧΧΗ\ X, 0 510.1578 510.1574 (Μ+1)
194 Br 9 XX· 554.1073 554.1066 (Μ+1)
195 9 x>b 525.159 525.1582 (Μ+1)
PL 205 188 B1
Tabela II cd.
Nr Wzór strukturalny HRMS Ob- HRMS Μ, M+l
związku liczono stw.
196 h2n ^0 0 525,159 525,1597 (M+l)
0 II rA J
Λ . 0 N II Χγ ( Y ''o 0
199 0 II Λ\· _ Br \_-OMe 542,1405 542,143 (M+l)
γΛ 0 N >-NH - ( ΐ F
Związki według wynalazku są przydatne do hamowania enzynów PDE V. Ich aktywność i selektywność enzymatyczną można oceniać na szereg sposobów. W szczególności, aktywność enzynatyczną można mierzyć wartością IC50 PDE V, która oznacza stężenie (w nM) związku potrzebne dla uzyskania 50% hamowania PDE V. Im niższa wartość IC50 tym bardziej aktywny jest związek. Pomiary przeprowadzone na związkach z Tabeli I oraz II dały następujące dane (wszystkie liczby są zmodyfikowane słodem „około”):
A. wszystkie związki miały IC50 PDE V w zakresie od < 1 nM do > 100 nM;
B. związki nr 14-17, 30-32, 38, 55, 56, 58, 70-71, 101, 113, 120, 126, 128, 131, 137, 138, 141, 146-148, 165, 166, 173, 176, 181, 182, 184, 185, 193 i 194 miały wartości IC50 PDE V w zakresie od > 15 do 100 nM;
C. związki nr 23, 24, 29, 33, 34, 39, 40, 108, 111, 112, 125, 136, 144, 160 i 161 miały wartości IC50 PDE V w zakresie od > 10 do 15 nM.
D. związki nr 28, 36, 37, 59, 78, 79, 110, 115, 132, 159, 171, 172, 175, 180, 183, 190 i 199 miały wartości IC50 PDE V w zakresie od > 5 do 10 nM; i
E. związki nr 60, 61, 63-65, 103-07, 114, 116-119, 122-124, 142, 168-70, 177, 178, 179, 186188 i 191 miały wartości IC50 PDE V w zakresie do 5 nM.
Ponadto innym typem pomiaru, który można wykonać, jest stosunek IC50 PDE VI/IC50 PDE V (określany jako „PDE VI/PDE V”), który stanowi wskaźnik selektywności enzymatycznej - im wyższy ten stosunek tym bardziej selektywny jest związek przy lamowaniu enzymu PDE V w stosunku do PDE VI.
Pomiary przeprowadzone na związkach w Tabeli II (z wyjątkiem związków nr 189, 192, 195 i 196) dały następujące dane (wszystkie liczby są zmodyfikowane słowem „około”):
F. związki nr 1-188, 190, 191, 193, 194 i 199 miały stosunek PDE VI/PDE V wynoszący > 0;
G. związki nr 165 i 193 miały stosunek PDE VI/PDE V w zakresie od > 0 do 10;
H. związki nr 101, 108, 136, 141, 146, 148, 168, 173 i 194 miały stosunek PDE VI/PDE V w zakresie od > 10 do 25;
I. związki nr 104, 125, 131-32, 137-138, 142, 144, 170, 175, 177, 185 i 199 miały stosunek PDE VI/PDE V w zakresie od > 25 do 50;
J. związki nr 103, 110, 111, 117, 159, 166, 182 i 187 miały stosunek PDE Vl/PDE V w zakresie od > 50 do 75;
K. związki nr 105, 106, 147 i 171 miały stosunek PDE VI/PDE V w zakresie od > 75 do 100;
PL 205 188 B1
L. związki nr 112, 113, 123, 124, 126, 169, 172 i 184 miały stosunek PDE Vl/PDE V w zakresie od > 100 do 140; i
M. związki nr 107, 114-116, 118-122, 128, 160-161, 176, 178-181, 183, 186, 188, 190, 191, 197 i 198 mia ł y stosunek PDE Vl/PDE V wynoszący od > 140.
Korzystne związki według wynalazku obejmują związki znajdujące się w klasach E i/lub M: związki nr 60, 61, 63-65, 103-07, 114-120, 122-124, 128, 142, 160-61, 168-70, 176-78, 179, 186, 188 i 191. Bardziej korzystnymi związkami według wynalazku są związki o nr 107, 114, 116, 118, 119, 122, 160, 178 i 186 z Tabeli II.
Poniżej przedstawiono konkretne i ogólne procedury wydarzania trzech korzystnych związków (związki nr 107, 114 i 160). Specjalista może dokonać oczywistych modyfikacji tych procedur. Inne związki według wynalazku można wytwarzać zgodnie z tymi sposobami.
PL 205 188 B1
Procedura doświadczalna: Związek nr 107 w Tabeli II (7)
Związek 1 (20,0 g, 74,0 mmol) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (370 ml) w atmosferze azotu i dodano kroplami (2-bromoetoksy)-tert-butylodimetylosilan (31,8 ml, 148 mmol). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 115 godzin, po czym rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą kilka razy. Mieszaninę organiczną osuszono nad węglanem potasu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (30/70 octan etylu/heksan) dało związek 2 (28,1 g, 88%).
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,52 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H), 5,49 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J=6,0 Hz), 4,07 (q, 2H, J=7,2 Hz), 3,93 (t, 2H, J=6,0 Hz), 1,24 (t, 3H, J=7,2 Hz), 0,75 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
HRMS: Obliczono dla C22H32N4O3Si (M+H): 429,2322. Stwierdzono: 429,2329.
Do roztworu związku 2 (2,10 g, 4,89 mmol) w metanolu (375 ml) dodano mrówczan amonu (4,64 g, 73,6 mmol) i 20% wodorotlenek palladu na węglu (980 mg). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (50/50 octan etylu/heksan) dało związek 3 (1,26 g, 94%).
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,82 (s, 1H), 4,33 (t, 2H, J=6,0 Hz), 4,16 (q, 2H, =7,2 Hz), 3,99 (t, 2H, J=6,0 Hz), 1,29 (t, 3H, J=7,2 Hz), 0,78 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
HRMS: Obliczono dla C15H26N4O3Si (M+H): 339,1852. Stwierdzono: 339,1864.
Do związku 3 (970 mg, 2,86 mmol) dodano dimetyloformamid (14 ml), bromek 3-chloro-4-metoksybenzylu 9 (1,72 g, 5,70 mol), i węglan potasu (785 mg, 5,70 mmol) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, następnie rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą kilka razy. Mieszaninę organiczną osuszono nad węglanem potasu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (30/70 octan etylu/heksan) dało związek 4 (1,14 g, 81%).
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,52 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,25 (dd 1H, J=2,0 Hz, J=8,4 Hz), 6,90 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,40 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J=6,0 Hz), 4,07 (q, 2H, J=7,2 Hz), 3,93 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,89 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J=7,2 Hz), 0,75 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
HRMS: Obliczono dla C23H33CIN4O4Si (M+H): 493,2038. Stwierdzono: 493,2032.
Do roztworu związku 4 (1,14 g, 2,32 mmol) w tetrahydrofuranie (20 ml) w atmosferze azotu w temperaturze -78°C (łaźnia suchy lód/aceton) dodano diizopropyloamidek litu (2M w THF/heptan, 1,7 ml, 3,48 mmol). Po trzydziestu minutach mieszania w ciągu pięciu minut dodano kroplami 1,2-dibromotetrafluoroetan (0,55 ml, 4,63 mmol). Mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze -78°C, po czym zgaszono nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem, osuszono nad węglanem potasu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (30/70 octan etylu/heksan) dało związek 5 (640 mg, 8%).
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,42 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,31 (dd, 1H, J=2,0 Hz, J=8,4 Hz), 6,88 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,45 (s, 2H), 4,22 (t, 2H, J=5,6 Hz), 4,07 (q, 2H, J=7,2 Hz), 3,92 (t, 2H, J=5,6 Hz),
3.88 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J=7,2 Hz), 0,74 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
HRMS: Obliczono dla C23H32BrCIN4O4Si (M+H): 571,1143. Stwierdzono: 571,1149.
Do związku 5 (320 mg, 0,56 mmol) dodano cykloheksyloamię (0,25 ml, 2,24 mmol), diizopropyloetyloaminę (2,8 ml) i 1-etylo-2-pirolidynon (2,8 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano o 160°C w uszczelnionej rurze przez 18 godzin, po czym chłodzono do temperatury pokojowej. Dodano wodę, następnie mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i przemyto wodą kilka razy. Mieszaninę organiczną osuszono nad węglanem potasu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (30/70 octan etylu/heksan) dało związek 6 (210 mg, 64%).
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,27 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,13 (dd, 1H, J=2,0 Hz, J=8,4 Hz), 6,89 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,23 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J=6,2 Hz), 4,05 (q, 2H, J=7,2 Hz), 3,93 (t, 2H, J=6,2 Hz),
3.89 (s, 3H), 3,86-3,91 (m, 1H), 3,69-3,80 (m, 1H), 1,88-1,96 (m, 2H), 1,52-1,64 (m, 3H), 1,28-1,42 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,04-1,22 (m, 3H), 0,81 (s, 9H), 0,01(s, 6H).
HRMS: Obliczono dla C29H44CIN5O4Si (M+H): 590,2937. Stwierdzono: 590,2929.
PL 205 188 B1
Związek 6 (191 mg, 0,324 mmol) rozpuszczono w dichlorooctanie (4,0 ml) w atmosferze azotu i ochł odzono do 0°C na ł a ź ni lodowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano tribromek boru (0,14 m, 1,42 mmol) i ogrzano do temperatury pokojowej. Po upływie 1,25 godziny mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i przemyto wodą kilka razy. Fazę organiczną osuszono nad węglanem potasu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem. Oczyszczanie metodą preparatywnej TLC (70/30 octan etylu/heksan) dało związek 7 (związek nr 107 w Tabeli II) 122 mg, 74%).
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,25-7,28 (m, 1H), 7,09 (dd, 1H, J=2,0 Hz, J=8,0 Hz), 7,01 (d, 1H, J=8,0 Hz), 5,69 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,32-4,36 (m, 2H), 4,16 (t, 1H, J=6,0 Hz), 4,06 (q, 2H, J=7,2 Hz), 3,90-3,98 (m, 3H), 3,62-3,72 (m, 1H), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,54-1,66 (m, 3H), 1,31-1,43 (m, 2H), 1,25 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,06-1,22 (m, 3H).
HRMS: Obliczono dla C22H28CIN5O4 (M+H): 462,1908. Stwierdzono: 462,1901.
3-Chloro-4-metoksytoluen 8 (2,6 ml, 19,2 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie (30 ml) i dodano N-bromoimid kwasu bursztynowego (3,75 g, 21,1 mmol), a następnie AIBN (36,0 mg). Reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 19 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i odsączono osad. Przesącz rozcieńczono dichlorometanem i przemyto 0,5 M wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodą. Mieszaninę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek 9 (4,73 g, 82%). Bromek benzylu jako materiał surowy zastosowano bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,42 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,26 (dd, 1H, J=2,4 Hz, J=8,4 Hz), 6,88 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
Ogólna synteza związku nr 107 w Tabeli 11 (7)
a) Poddanie związku 1 reakcji z halogenkiem alkilu i zasadą z wytworzeniem związku 2;
b) Debenzylowanie związku 2 z wytworzeniem związku 3;
c) Alkilowanie związku 3 halogenkiem benzylu z wytworzeniem związku 4;
d) Deprotonowanie związku 4, a potem dodanie środka bromującego z wytworzeniem związku 5;
e) Zastąpienie bromu w związku 5 aminą z wytworzeniem związku 6; i
f) Traktowanie związku 6 tribromkiem boru z wytworzeniem związku nr 107 w Tabeli II (7) metodą rozszczepienia eterów sililowego i metylowego.
PL 205 188 B1
Procedura doświadczalna: Związek 114 w Tabeli II (13)
Związek 1 (20,0 g, 74,0 mmol) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (370 ml) w atmosferze azotu i dodano kroplami (2-bromoetoksy)tertbutylodimetylosilan (31,8 ml, 148 mmol). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 115 godzin, po czym rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą kilka razy. Mieszaninę organiczną osuszono nad węglanem potasu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (30/70 octan etylu/heksan) dało związek 2 (28,1 g, 88%).
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,52 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H), 5,49 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J=6,0 Hz), 4,07(q, 2H, J=7,2 Hz), 3,93 (t, 2H, J=6,0 Hz), 1,24 (t, 3H, J=7,2 Hz), 0,75 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
HRMS: Obliczono dla C22H32N4O3Si (M+H): 429,2322. Stwierdzono: 429,2329.
PL 205 188 B1
Do roztworu związku 2 (2,10 g, 4,89 mmol) w metanolu (375 ml) dodano mrówczan amonu (4,64 g, 73,6 mmol) i 20% wodorotlenek palladu na węglu (980 mg). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej 50/50 octan etylu/heksan) dało związek 3 (1,26 g, 94%).
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,82 (s, 1H), 4,33 (t, 2H, J=6,0 Hz), 4,16 (q, 2H, 1=7,2 Hz), 3,99 (t, 2H, J=6,0 Hz), 1,29 (t, 3H, J=7,2 Hz), 0,78 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
HRMS: Obliczono dla C15H26N4O3Si (M+H): 339,1852. Stwierdzono: 339,1864.
Do związku 3 (970 mg, 2,86 mmol) dodano dimetyloformamid (25 ml), bromek 3-bromo-4-metoksybenzylu 15 (1,62 g, 5,79 mmol), i węglan potasu (800 mg, 5,79 mmol) w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin, potem rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą kilka razy. Mieszaninę organiczną osuszono nad węglanem potasu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (30/70 octan etylu/heksan) dało związek 10 (1,55 g, 100%).
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,52 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,30 (dd 1H, J=2,0 Hz, J=8,4 Hz), 6,87 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,40 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J=6,0 Hz), 4,07 (q, 2H, J=7,0 Hz), 3,93 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,88 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J=7,0 Hz), 0,75 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
HRMS: Obliczono dla C23H33BrN4O4Si (M+H): 537,1533. Stwierdzono: 537,1540.
Do roztworu związku 10 (1,50 g, 2,80 mmol) w tetrahydrofuranie (24 ml) w atmosferze azotu w temperaturze -78°C (ł aź nia suchy lód/aceton) dodano diizopropyloamidek litu (2M w THF/heptanie, 2,2 ml, 4,33 mmol). Po trzydziestu minutach mieszania w ciągu pięciu minut dodano kroplami 1,2-dibromotetrafluoroetan (0,69 ml, 5,77 mmol). Mieszaninę mieszano przez 1,25 godziny w temperaturze -78°C, po czym zgaszono nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem, Osuszono nad węglanem potasu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (30/70 octan etylu/heksan) dało związek 11 (600 mg, 34%).
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,60 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,35 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 1=8,4 Hz), 6,84 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,45 (s, 2H), 4,21 (t, 2H, J=5,6 Hz), 4,07 (q, 2H, 1=6,8 Hz), 3,90 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,87 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J=6,8 Hz), 0,73 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
HRMS: Obliczono dla C23H32Br2N4O4Si (M+H): 615,0638. Stwierdzono: 615,0633.
Do związku 11 (1,89 g, 3,07 mmol) dodano chlorowodorek iminoalkoholu (1,31 g, 12,27 mmol), diizopropyloetyloaminę 15,4 ml), i 1-metylo-2-pirolidynon (15,4 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 160°C w uszczelnionej rurze przez 13 godzin, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano wodę, następnie mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i przemyto wodą kilka razy. Mieszaninę organiczną osuszono nad węglanem potasu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (3/97 metanol/ dichlorometan) dało związek 12 (1,77 g, 90%).
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,45 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J=2,4 Hz, J=8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,18-4,34 (m, 3H), 4,00-4,23 (m, 5H), 3,86-3,98 (m, 6H), 3,69-3,79 (m, 1H), 2,10 -2,21 (m, 1H), 1,99-2,10 (m, 1H), 1,60-1,84 (m, 3H), 1,32-1,43 (m, 1H), 1,24 (t, 3H, J=7,2 Hz), 0,75 (s, 9H), 0,07 (d, 6H, J=4,0 Hz).
HRMS: Obliczono dla C28H43BrN5O5Si (M+H): 636,2217. Stwierdzono: 636,2207.
Związek 12 (1,77 g, 2,78 mmol) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (28 ml) w atmosferze azotu i dodano kroplami fluorek tetrabutyloamoniowy (1 M w THF, 28 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, potem rozcieńczono dichlorometanem i przemyto wodą kilka razy. Mieszaninę organiczną osuszono nad węglanem potasu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (3/97 metanol/dichlorometan) dało wiązek 13 (związek nr 114 w Tabeli II) (760 mg, 52%).
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,47 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,19 (dd, 1H, J=2,0 Hz, J=8,4 Hz), 6,88 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,25 (s, 2H), 5,09 (s, 1H), 4,21-4,27 (m, 3H), 4,06 (q, 2H, J=7,0 Hz), 3,90-3,97 (m, 3H), 3,89 (s, 1H), 3,74-3,82 (m, 1H), 3,08 (s, H), 2,12-2,22 (m, 1H), 1,98-2,08 (m, 1H), 1,60-1,86 (m, 3H), 1,33-1,43 (m, 1H), 1,25 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,06-1,22 (m, 3H).
HRMS: Obliczono dla C22H28BrN5O5 (M+H): 522,1352. Stwierdzono: 522,1346.
2-Bromo-4-metyloanizol 14 (2,2 ml, 14,9 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie (30 ml) i dodano N-bromoimid kwasu bursztynowego (3,75 g, 16,4 mmol), a następnie AIBN (26,0 mg). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 19 godzin, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i odsą czono osad. Przesą cz rozcień czono dichlorometanem i przemyto 0,5 M wodnym roztworem
PL 205 188 B1 wodorowęglanu sodu, a następnie wodą. Mieszaninę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek 15 (4,16 g, 100%). Bromek benzylu jako materiał surowy zastosowano bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,59 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,30 (dd, 1H, J=2,4 Hz, J=8,4 Hz), 6,85 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,37 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
Ogólna synteza związku nr 114 w Tabeli II (13)
a) Poddanie związku 1 reakcji z halogenkiem alkilu i zasadą z wytworzeniem związku 2;
b) Debenzylowanie związku 2 z wytworzeniem związku 3;
c) Alkilowanie związku 3 halogenkiem benzylu z wytworzeniem związku 10;
d) Deprotonowanie związku 10, a potem dodanie środka bromującego z wytworzeniem związku 11;
e) Zastąpienie bromu w związku 11 aminą z wytworzeniem związku 12; i
f) Rozszczepienie eteru sililowego w związku 12 z wytworzeniem związku nr 114 w Tabeli II (13).
Procedura doświadczalna: Związek nr 160 w Tabeli II (18)
Do związku 16 (150 mg, 0, 579 mmol) w atmosferze azotu dodano dimetyloformamid (3 ml), chlorek 6-chloropiperonylu (142 mg, 0,694 mmol) i węglan potasu (120 mg, 0,868 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 137 godzin, rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą kilka razy. Mieszaninę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą preparatywnej TLC (1/1 octan etylu/heksan) dało związek 17 (84,1 mg, 34%).
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 6,89 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,38 (s, 3H).
HRMS: Obliczono dla C15H12BrCIN4O4 (M+H): 426,9809. Stwierdzono: 426,9802.
Do związku 17 (72,0 mg, 0,169 mmol) dodano cykloheksyloaminę (86,7 mg, 0,883 mmol), diizopropyloetyloaminę (0,8 ml) i 1-metylo-2-pirolidynon (0,8 ml). Mieszaninę ogrzewano do 160°C w uszczelnionej rurze przez 17 godzin, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano wodę, następnie ekstrahowano octanem etylu i przemyto wodą kilka razy. Mieszaninę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą preparatywnej TLC (1/1 octan etylu/heksan) dało związek nr 160 w Tabeli II (18) (50,9 mg, 68%).
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 6,84 (s, 1H), 6,815 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,42 (d, 1H, J=7,2 Hz), 3,68-3,79 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 1,94-2,05 (m, 2H), 1,55-1,74 (m, 3H), 1,25 -1,42(m, 2H), 1,10-1,22 (m, 3H).
HRMS: Obliczono dla C21H24CIN5O4 (M+H): 444,2400. Stwierdzono: 444,2394.
Ogólna synteza związku nr 160 w Tabeli II (18)
a) Alkilowanie związku 16 halogenkiem benzylu z wytworzeniem związku 17; i
b) Zastąpienie bromu w związku 17 aminą z wytworzeniem związku nr 160 w Tabeli II (18).
PL 205 188 B1
Farmaceutycznie dopuszczalne postacie dawkowania
Związki według wynalazku można podawać ludziom lub innym ssakom rozmaitymi drogami, w tym jako doustne postacie dawkowania i zastrzyki (dożylne, domięśniowe, dootrzewnowe, podskórne, itp.). Specjalista może łatwo skomponować liczne inne postacie dawkowania zawierające związki według wynalazku, stosując przydatne zarobki farmaceutyczne jak zdefiniowane poniżej. Zważywszy na kwestię stosowania się pacjenta do zaleceń, na ogół najbardziej korzystne są postacie doustne.
Specjalista może regulować szybkość dostarczania układowego, manipulując dowolnym lub dowolnymi z następujących parametrów:
(a) właściwym składnikiem aktywnym;
(b) farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką(-ami), póki warianty nie zakłócają aktywności danego składnika aktywnego;
(c) typem zaróbki(-ek), i związaną z tym pożądaną grubością i przepuszczalnością (właściwości spęczniania) zaróbki(-ek);
(d) zależnym od czasu stanem zaróbki(-ek);
(e) wielkością cząstek granulowanego składnika aktywnego; i (f) zależnym od pH stanem zarobki(-ek).
Farmaceutycznie dopuszczalne zarobki obejmują środki zamachowe, barwniki jakości farmaceutycznej lub pigmenty, rozpuszczalniki, współ-rozpuszczalniki, układy buforowe, środki powierzchniowo czynne, konserwujące, słodzące, regulujące Lepkość, wypełniacze, środki smarujące, poślizgowe, powodujące rozpad, wiążące i żywice.
Można stosować konwencjonalne środki zapachowe, jak opisane w publikacji Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 8, Mack Publishing Co., str. 1288-1300 (1990). Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku na ogół zawierają od około 0 do 2% środków zapachowych.
Można także zastosować konwencjonalne barwniki i/lub ligmenty, jak opisane w publikacji Handbook of Pharmaceutical Excipients, wyd. American Pharmaceutical Association & Pharaceutical Society of Great Britain, str. 81-90 (1986). Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku na ogół zawierają od koło 0 do 2% barwników i/lub pigmentów.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku ogólnie zawierają od około 0,1 do 99,9% rozpuszczalnika(-ów). Korzystny rozpuszczalnik stanowi woda. Korzystne współrozpuszczalniki obejmują etanol, glicerynę, glikol propylenowy, glikol politylenowy, itp. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać od około 0 do 50% współrozpuszczalników.
Korzystne układy buforowe obejmują kwasy octowy, borowy, węglowy, fosforowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, octowy, benzoesowy, mlekowy, glicerynowy, glukonowy, glutarowy i glutaminowy oraz ich sole sodowe, potasowe i amonowe. Szczególnie korzystnymi buforami są kwasy fosforowy, winowy, cytrynowy i octowy oraz ich sole. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku na ogół zawierają od około 0 do 5% bufora.
Korzystne środki powierzchniowo czynne obejmują polioksyetylenowane estry kwasów tłuszczowych i sorbitanu, polioksyetylenowane etery monoalkilowe, monoestry sacharozy oraz estry i etery lanoliny, sole alkilosiarczanów oraz sole sodowe, potasowe i amonowe kwasów tłuszczowych. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku na ogół zawierają od około 0 do 2% środków powierzchniowo czynnych.
Korzystne środki konserwujące obejmują fenol, estry alkilowe kwasu para-hydroksybenzoesowego, o-fenylofenol, kwas benzoesowy i jego sole, kwas borowy i jego sole, kwas sorbiiowy i jego sole, chlorobutanol, alkohol benzylowy, timerosal, octan i azotan fenylortęciowy, nitromersol, chlorek bensalkoniowy, chlorek cetylopirydyniowy, metyloparaben i propyloparaben. Szczególnie korzystne środki konserwujące stanowią sole kwasu benzoesowego, chlorek cetylopirydyniowy, metyloparaben i propyloparaben. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku na ogół zawierają od około 0 do 2% środków konserwujących.
Korzystne środki słodzące obejmują sacharozę, glukozę, sacharynę, sorbit, mannit i aspartam. Szczególnie korzystne środki słodzące stanowią sacharoza i sacharyna. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku na ogół zawierają od około 0 do 5% środków słodzących.
Korzystne środki regulujące lepkość obejmują metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, alginian sodu, karbomer, powidon, gumę arabską, gumę guar, gumę ksantanową i tragakant. Szczególnie korzystne środki regulujące lepkość to metyloceluloza, karbomer, guma ksantanową, guma guar, powidon, sól sodowa karboksy36
PL 205 188 B1 metylocelulozy i glinokrzemian magnezu. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku na ogół zawierają od około 0 do 5% środków regulujących lepkość.
Korzystne wypełniacze obejmują laktozę, mannit, sorbit, fosforan wapnia, jednowodorofosforan wapnia, cukier ściśliwy, skrobię, siarczan wapnia, dekstrozę i celulozę mikrokrystaliczną. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku na ogół zawierają od około 0 do 75% wypełniaczy.
Korzystne środki smarujące/środki poślizgowe obejmują stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku na ogół zawierają około 0 do 7%, korzystnie, około 1 do 5% środków smarujących/poślizgowych.
Korzystne środki powodujące rozpad obejmują skrobię, sól sodową glikolanu skrobi, krospowidon i sól sodową kroskarmelozy oraz celulozę mikrokrystaliczną.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku na ogół zawierają od około 0 do 20%, korzystnie, około 4 do 15% środków owodujących rozpad.
Korzystne środki wiążące obejmują gumę arabską, tragakant, hydroksypropylocelulozę, skrobię żelatynizowaną, żelazne, powidon, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, roztwory cukrów, jak sacharoza i sorbit, oraz etylocelulozę. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku na ogół zawierają od około 0 do 12%, korzystnie, około 1 do 10% środków wiążących.
Dodatkowe środki znane specjaliście tworzącemu preparaty mogą być połączone ze związkami według wynalazku dla utworzenia pojedynczej postaci dawkowania. Alternatywnie, dodatkowe środki mogą być podawane ssakowi oddzielnie, jako porcja wieloczęściowej postaci dawkowania.
Obojętne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zawierających związki według wynalazku mogą być stałe albo ciekłe. Preparaty w postaci stałej obejmują proszki, tabletki, dyspergowalne granulki, kapsułki, opłatki i czopki. Proszki i tabletki mogą składać się z około 5 do 95% wagowych składnika aktywnego. Przydatne nośniki stałe są znane w stanie techniki, na przykład, węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier i laktoza. Tabletki, proszki, opłatki i kapsułki mogą być stosowane jako stałe postacie dawkowania przydatne do podawania doustnego. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i sposoby wywarzania rozmaitych kompozycji można znaleźć w publikacji Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 18, Mack Publishing Co. (1990).
Preparaty w postaci ciekłej obejmują roztwory, zawiesiny emulsje. Zwykłe preparaty w postaci ciekłej obejmują roztwory w wodzie i wodzie-glikolu propylenowym do wstrzykiwania pozajelitowego, lub dodatek środków słodzących i zmętniających do roztworów, zawiesin i emulsji doustnych. Preparaty w postaci ciekłej mogą także obejmować roztwory do podawania do nosa.
Preparaty aerozolowe przydatne do inhalacji obejmują roztwory i substancje stałe w postaci proszku, które mogą być łączone z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, jak obojętny gaz sprężony (np. azot).
Wynalazek obejmuje także preparaty w postaci stałej, które można przekształcić, na krótko przed użyciem, w preparaty w postaci ciekłej do podawania doustnego, albo pozajelitowego. Takie postacie ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje.
Związki według wynalazku można także dostarczać przezskórnie. Kompozycje przezskórne mogą przybierać postać kremów, płynów, aerozoli i emulsji, i mogą być zawarte w plastrze przezskórnym typu matrycy lub zbiornika, jakie są konwencjonalne w stanie techniki dla tego celu.
Korzystnym trybem podawania związków według wynalazku jest podawanie doustne. Korzystnie preparat farmaceutyczny znajduje się w jednostkowej postaci dawkowania. Preparat w takiej postaci jest podzielony na dawki jednostkowe o wielkości zawierającej właściwe ilości składnika aktywnego, na przykład, ilość skuteczną dla osiągnięcia pożądanego celu.
Ilość składnika aktywnego (związku) w dawce jednostkowej preparatu może być zmieniana, lub dobrana w ilości od około 0,01 do 4000 mg, korzystnie, od około 0,02 do 1000 mg, korzystniej, od około 0,3 do 500 mg, a najkorzystniej, od około 0,04 do 250 mg, odpowiednio do danego zastosowania. Typowy dzienny reżim dawkowania zalecany do podawania doustnego może być w zakresie od około 0,02 do 2000 mg/dzień, w dwóch do czterech dawkach podzielonych. Dla wygody, całkowite dawkowanie dzienne może być podzielone i podawane w porcjach podczas dnia, stosownie do potrzeb. Typowo, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku będą podawane od 1 do 5 razy dziennie, lub alternatywnie, jako wlew ciągły. Takie podawanie może być stosowane jako terapia długotrwała, lub ostra. Ilość składnika aktywnego, którą można połączyć z nośnikami w celu uzyskania pojedynczej postaci dawkowania, będzie zmieniać się zależnie od leczonego i danego trybu podawania. Typowy preparat pędzie zawierać od około 5 do 95% wagowych związku aktywnego, korzystnie, takie preparaty będą zawierać od około 20 do 80% wagowych związku aktywnego.
PL 205 188 B1
Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki wykorzystywane w dołączeniu ze związkami według wynalazku stosuje się w stężeniu dostatecznym dla uzyskania praktycznej zależności wielkości i dawki. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, w sumie mogą stanowić od około 0,1 do 99,9% wagowych kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, korzystnie od około 20 do 80% wagowych.
Przy poprawie stanu pacjenta można, jeśli to konieczne, podawać dawkę podtrzymującą związku, kompozycji według wynalazku. Z kolei, dawkowanie albo częstość podawania, albo oba te parametry, można zmniejszyć w funkcji objawów, do poziomu przy którym utrzymuje się lepszy stan. Gdy objawy zostaną łagodzone do żądanego poziomu, to powinno się zaprzestać leżenia. Pacjenci mogą jednak w długim okresie wymagać przerywanego leczenia przy jakimkolwiek nawrocie objawów choroby.
Konkretne reżimy dawkowania i leczenia dla dowolnego konkretnego pacjenta mogą być zmieniane i będą zależeć od rozmaitych czynników, obejmujących aktywność danego związku, lek, wagę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć i dietę pacjenta, czas podawania, szybkość wydalania, konkretną kombinację leków, ciężkość i przebieg leczonych objawów, skłonność pacjenta do leczonego stanu i ocenę lekarza prowadzą cego. Okreś lenie wł a ś ciwego reż imu dawkowania dla konkretnej sytuacji leży w zakresie umiejętności specjalisty. Ilość i częstość podawania związków według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli mogą być regulowane zgodnie z oceną lekarza prowadzącego, na podstawie wyszczególnionych czynników. Według uznania specjalisty, potrzebne mogą być dawki niższe lub wyższe od przytoczonych powyżej.
Często właściwy poziom dawkowania opiera się na wadze pacjenta. Na przykład, poziomy dawkowania między około 0,01 i 100 mg/kg wagi ciała na dzień, korzystnie między około 0,5 i 75 mg/kg wagi ciała na dzień, a korzystniej między około 1 i 50 mg/kg wagi ciała na dzień, związków według wynalazku, kompozycji tutaj opisanych, są terapeutycznie przydatne do leczenia rozmaitych zaburzeń biologicznych, szczególnie zaburzenia funkcji płciowej męskiej i żeńskiej. Porównując dwóch pacjentów o różnych wagach, wyższe dawkowanie będzie się stosować dla cięższego pacjenta, przy równości wszystkich pozostałych czynników.
Uważa się, że związki według wynalazku zapewniają skuteczne leczenie (męskiego) zaburzenia wzwodu, w tym wystąpienie objawów w sensownym czasie po podaniu i sensowny czas trwania po podaniu. Na przykład, przy leczeniu zaburzenia/zwodu dawka związku według wynalazku może być przyjęta na około godzinę przed zamierzonym podjęciem aktu płciowego. Poszczególne dawki będą działać w ciągu około trzydziestu minut od ich podania. Idealne dawki działają na pacjenta w ciągu około piętnastu minut od ich podania. Żywność, dieta, stany istniejące wcześniej, alkohol oraz inne stany układowe mogą wydłużyć opóźnienie zadziałania leku według wynalazku po jego podaniu ale rozumie się, że optymalne dawki w połączeniu z pobudzeniem płciowym spowodują skuteczne działanie leku w sensownym czasie po podaniu i sensownie długo.
Związki według wynalazku mogą istnieć w postaciach niesolwatowanych jak również solwatowanych, obejmujących postaci uwodnione. Postacie solwatowane, z rozpuszczalnikami farmaceutycznie dopuszczalnymi, jak woda, etanol itp., są dla celów wynalazku równoważne postaciom niesolwatowanym.
Związki według wynalazku mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Przykłady kwasów przydatnych do tworzenia soli to kwasy solny, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, malonowy, salicylowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, askorbinowy, maleinowy, metanosulfonowy oraz inne kwasy mineralne i karboksylowe znane specjalistom. Sole wytwarza się metodą kontaktowania postaci wolnej zasady z dostateczną ilością pożądanego kwasu, otrzymując sól w konwencjonalny sposób. Postacie wolnej zasady można odtworzyć metodą traktowania soli odpowiednim rozcieńczonym roztworem wodnym zasady, jak rozcieńczony wodny roztwór wodorotlenku sodu, węglanu potasu, amoniaku lub wodorowęglanu sodu. Postacie wolnej zasady mogą różnić się od swoich odnośnych postaci soli pewnymi właściwościami fizycznymi, jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, ale poza tym dla celów wynalazku sole są równoważne postaciom wolnej zasady.
Związki według wynalazku oraz kompozycje ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i oboję tnych zwią zków mogą być przygotowywane razem z farmaceutycznie dopuszczalnym noś nikiem. Otrzymaną kompozycję można podawać in vivo ssakom, takim jak mężczyźni lub kobiety, w celu leczenia rozmaitych zaburzeń, objawów i chorób. Na przykład, związki i kompozycje według wynalazku można stosować do leczenia chorób układu moczowo-płciowego, szczególnie męskiego zaburzenia wzwodu (np. impotencji) i zaburzenia żeńskiej funkcji płciowej. Męskie zaburzenie wzwodu można zdefiniować jako niezdolność mężczyzny do uzyskania i/lub utrzymania dostatecznego wzwodu
PL 205 188 B1 dla odbycia stosunku z partnerem. Uważa się, że przy leczeniu zadurzenia wzwodu inhibitory PDE V według wynalazku o wzorze (I) stanowią korzystne środki terapeutyczne, gdyż podnoszą poziomy cGMP w organizmie ludzkim. To działanie ułatwia zwiotczenie mięśni gładkich ciała jamistego, które zapewnia zwiększony dopływ krwi i powoduje wzwód. To sprawia, że wiązki według wynalazku są szczególnie przydatne do leczenia impotencji i innych typów chorób, na które wpływ mają poziomy cGMP.
Sposób leczenia zaburzenia wzwodu u ssaka, któremu potrzeba takiego leczenia, obejmuje podawanie ssakowi co najmniej jednego związku o wzorze (I), lub jego kompozycji farmaceutycznej w ilości skutecznej do złagodzenia i/lub zredukowania jednego lub więcej z objawów związanych z zaburzeniem zwodu tak, żeby ssak mógł dokończyć stosunek z drugim ssaniem.
Viagra®, wprowadzona w roku 1998 jako pierwsza pigułka do leczenia impotencji, jest obecnie najpowszechniej zapisywanym lekiem do leczenia spowodowanego fizjologicznie zaburzenia wzwodu (ED - erectile dysfunction). Pewni pacjenci przyjmujący lek Viagra® mogą jednak doświadczać niepożądanych skutków ubocznych. Na przykład, stosowanie leku Viagra® jest przeciwwskazane dla pacjentów stosujących azotany organiczne, czy to regularnie czy z przerwami. Physicians' Desk Reference® wyd. 55, str. 2534-37 (2001). Połączenie leku Viagra® z azotanami może wywołać epizod podciśnieniowy lub nagle zmniejszyć ciśnienie krwi do niebezpiecznego poziomu, że może wywołać atak serca. Tamże. Wobec tego mężczyźni, których stan serca wymaga stosowania leków azotanowych, nie powinni stosować leku Viagra®. Tamże. Opisano także, że Viagra® może spowodować skutek uboczny dla widzenia przez zaburzenie rozróżniania barw przez pacjenta (niebieska/zielona), zmieniając widzenie na światła z niebieską obwódką. Tamże. Ten skutek uboczny jest przypuszczalnie skutkiem zahamowania izoenzymu PDE VI (występującego w siatkówce). Tamże.
Zaletą związków według wynalazku jest to, że mogą być szczególnie selektywne wobec izoenzymu PDE V w porównaniu z innymi typami izoenzymów PDE, takimi jak izoenzym PDE VI. Uważa się, że taka zwiększona selektywność złagodzi skutki boczne związane z zastosowaniem leku Viagra®. W szczególności, wysoka selektywność związków według wynalazku powinna minimalizować, a nawet może zapobiec wystąpieniu zmiany widzenia światła z niebieską obwódką. Uważa się, że zwiększona selektywność w odniesieniu do izoenzymów przy hamowaniu izoenzymu PDE V (występującego w prąciu) w odniesieniu do izoenzymu PDE VI (występującego w siatkówce) tłumaczy uniknięcie skutku ubocznego widzenia z niebieską obwódką.
Ponadto, reprezentatywny związek według wynalazku nie wywołuje szkodliwego odczynu z lekiem azotanowym u szczura. Uważa się, że ten sam brak szkodliwego oddziaływania będzie odnosić się do wszystkich związków według wynalazku u wszystkich ssaków, w tym ludzi. Szkodliwy odczyn z lekiem azotanowym może być niebezpieczny i śmiertelny. Odczyny szkodliwe obejmują dowolny odczyn, który mógłby narazić na niebezpieczeństwo lub inaczej zmniejszyć funkcje fizjologiczne organizmu. Bardziej szczegółowo, w przypadku terapii skojarzonej, obejmującej podawanie pacjentowi środka dostarczającego azotany skojarzonego z inhibitorem PDE V, mógłby wystąpić szkodliwy odczyn na azotany, w którym ciśnienie krwi pacjenta spada znacznie bardziej niż przy którymkolwiek ze środków podawanym osobno.
Ta cecha otwiera sposób leczenia zaburzenia wzwodu dla wielu pacjentów, którzy cierpią i na zaburzenie wzwodu i na choroby sercowo-naczyniowe lub inne, które leczy się lekiem dostarczającym azotany. Pacjenci cierpiący na dwa lub więcej różnych schorzeń, które wymagają podwójnego (lub wielorakiego) leczenia, mogli urodzić się z jednym lub oboma schorzeniami, albo później jedno lub oba schorzenia mogły rozwinąć się wskutek genetyki lub pewnych innych typów uszkodzeń lub chorób, takich jak uszkodzenie nerwu, uszkodzenie rdzenia kręgowego, cukrzyca, itp. Odpowiednio, w innym wariancie wykonania wynalazku jego przedmiotem jest leczenie pacjenta cierpiącego zarówno na (1) zaburzenie wzwodu i (2) co najmniej jeden stan, który może być leczony lekiem dostarczającym azotanów, gdzie leczenie według wynalazku obejmuje terapię skojarzoną obejmującą podawanie ssakowi co najmniej jednego związku według wynalazku lub jego kompozycji farmaceutycznej, oraz co najmniej jednego związku dostarczającego azotanów lub jego kompozycji farmaceutycznej. Pacjent zarówno cierpiący na zaburzenie wzwodu i potrzebujący leku dostarczającego azotanów może być leczony na oba stany po kolei, równolegle i/lub jednocześnie. Terapia skojarzona może być przyjmowana oddzielnie w dowolnej postaci, korzystnie w dawkach doustnych lub plastrach, albo może być zestawiona razem dla uzyskania pojedynczej dawki połączonej.
Związki według wynalazku mogą być wykorzystywane same lub w kombinacji z innymi środkami, szczególnie innymi typami inhibitorów PDE (zwłaszcza inhibitorami cGMP PDE V), prostanoidami,
PL 205 188 B1 receptorem α-adrenergicznym, agonistami receptora dopaminy, agonistami receptora melanokortyny, antagonistami receptora endoteliny, inhibitorami enzymu przekształcającego endotelinę, antagonistami receptora angiotensyny II, inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę, inhibitorami netaloendopeptydazy obojętnej, inhibitorami reniny, agonistami receptora serotoninowego 5-HT2C, agonistami receptora nocyceptyny, inhibitorami kinazy rho, modulatorami kanału potasowego i inhibitorami białka oporności wielolekowej 5.
Przykłady środków terapeutycznych, które mogą być stosowane w kombinacji ze związkami według wynalazku, są następujące: inhibitory PDE V, takie jak cytrynian sildenafilu (Viagra®, Pfizer, Connecticut, Stany Zjednoczone), Vardenafil™ (Bayer, Niemcy) i IC-351 (Cialis™, Lilly-ICOS, Washington i Indiana, Stany Zjednoczone); prostanoidy, takie jak prostaglandyna E1.; agonisty α-adrenergiczne, takie jak metanosulfonian fentoloaminy; agonisty receptora dopaminy, taki jak apomorfina; antagonisty angiotensyny II, takie jak losartan, irbesartan, valsartan i candesartan; i antagonisty ETA, takie jak bosentan i ABT-627.
Rozumie się, że można zaproponować inne kombinacje. Podczas gdy jeden lub więcej związków według wynalazku można zastosować w monoterapii do leczenia zaburzenia wzwodu, to można także zastosować je w terapii skojarzonej, w której związki według wynalazku są połączone z jednym lub wieloma innymi związkami farmaceutycznymi, przydatnymi do leczenia zaburzeń wzwodu i/lub innych typów zaburzeń, objawów i chorób.
Jeden lub więcej związków według wynalazku można zastosować w monoterapii do leczenia zaburzenia wzwodu, to można także zastosować je w terapii skojarzonej, w której związki według wynalazku są połączone z jednym lub wieloma innymi związkami farmaceutycznymi, które są przydatne do leczenia zaburzeń wzwodu i/lub innych typów zaburzeń, objawów i chorób.
Jak omówiono wyżej, dzięki aktywności hamowania cGMP-PDE V, związki według wynalazku są przydatne do leczenia zaburzeń urologicznych, w szczególności zaburzeń funkcji płciowej żeńskiej i męskiej. Inne zaburzenia fizjologiczne, objawy i choroby także mogą zyskać na hamowaniu cGMP-PDE V. Bardziej szczegółowo, związki według wynalazku, sole i ich pochodne mogą być stosowane do leczenia chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, dusznicy bolesnej, nadciśnienia, nawrotu zwężenia po plastyce naczynia, endarterektomii, wprowadzenia rurki utrzymującej drożność przewodu (stentu), chorób obwodowych naczyniowych, udaru mózgu, zaburzeń dróg oddechowych, takich jak odwracalna niedrożność dróg oddechowych, przewlekła astma i zapalenie oskrzeli, zaburzeń alergicznych wiązanych z atopią, takich jak pokrzywka, wyprysk, i nieżyt nosa, nadciśnienia płucnego, chorób niedokrwiennych serca, upośledzenia tolerancji glukozy, cukrzycy i powikłań pokrewnych, zespołu insulinooporności, hiperiglikemii, zespołu Steina i Leventhala, chorób kłębuszkowych, niewydolności nerek, zapalenia nerek, choroby kanalikowej śródmiąższowej, chorób autoimmunologicznych, jaskry, zaburzeń ruchliwości jelit, charłactwa oraz raka.
Stosowany w takim przypadku zestaw obejmuje oddzielne pojemniki w pojedynczym opakowaniu, gdzie farmaceutyczne związki, kompozycje i/lub ich sole według wynalazku stosuje się w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami do leczenia zaburzeń, objawów i chorób, gdzie rolę odgrywa hamowanie cGMP-PDE V.

Claims (11)

1. Amino podstawiona pochodna ksantyny o wzorze (I):
O
CH,R3
I 2
N H w którym 1
R1 oznacza grupę (C1-C4) alkilową;
(I)
PL 205 188 B1
R2 oznacza grupę (C1-C4) alkilową ewentualnie podstawioną przez hydroksyl lub grupę di(C1-C4)-alkiloaminową;
R3 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez fluorowiec, hydroksyl, grupę (C1-C4)-alkoksylową, aminosulfonylową; 1,3-benzodioksol ewentualnie podstawiony przez fluorowiec, 2,3-dihydrobenzofuranyl podstawiony przez fluorowiec;
R4 oznacza grupę (C5-C6) cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez fluorowiec lub hydroksyl, tetrahydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl ewentualnie w postaci ditlenku.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, w którym R1 oznacza grupę metylową albo etylową.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, w którym R2 oznacza grupę metylową, etylową lub hydroksyetylową.
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, w którym R3 oznacza grupę hydroksyfenylowa, alkoksyfenylową lub aminosulfonylofenylową.
5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, w którym R4 oznacza grupę cykloheksylową, hydroksycyklopentylową lub tetrahydropiranyl.
6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, w którym R1 oznacza grupę metylową lub etylową, R2 oznacza grupę metylową, etylową lub hydroksyetylową, R3 oznacza grupę 3-chloro-4-hydroksyfenylową, 3-bromo-4-hydroksyfenylową, 3-chloro-4-metoksyfenylową, 3-bromo-4-metoksyfenylową, lub 4-aminosulfonylofenylową i R4 oznacza grupę cykloheksylową, tetrahydropiranyl lub 2(R)-hydroksy-1(R)-cyklopentyl.
7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, który ma wzór:
PL 205 188 B1
8. Zwią zek wedł ug zastrz. 7, który ma wzór:
9. Zwią zek wedł ug zastrz. 7, który ma wzór:
10. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i składnik aktywny, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera amino podstawioną pochodną ksantyny o wzorze (I) jak okreś lona w zastrzeż eniu 1.
11. Sposób wytwarzania amino podstawionej pochodnej ksantyny o wzorze (I) jak określona w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że obejmuje:
(i) poddanie związku o wzorze (III) reakcji z halogenkiem alkilu w obecności zasady, z wytworzeniem związku o wzorze (IV):
w których R1 oznacza grupę (C1-C4) alkilową, L oznacza R2 lub zabezpieczoną postać R2; a Ph oznacza grupę fenylową ;
(ii) debenzylowanie, a następnie alkilowanie związku o wzorze (IV) halogenkiem alkilu o wzorze XCH2R3, z wytworzeniem związku o wzorze (V):
w których X oznacza atom fluorowca i R3 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez fluorowiec, hydroksyl, grupę (C1-C4) alkoksylową, aminosulfonylową; 1,3-benzodioksol ewentualnie podstawiony przez fluorowiec, 2,3-dihydrobenzofuranyl podstawiony przez fluorowiec, i
PL 205 188 B1 (iii) deprotonowanie, a następnie halogenowanie związku o wzorze (V), z wytworzeniem związku o wzorze (VI):
w którym gdzie Hal oznacza atom fluorowca;
(iv) poddanie związku o wzorze (VI) reakcji z aminą o wzorze R4NH2, z wytworzeniem związku o wzorze (VII):
w których R4 oznacza grupę (C5-C6) cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez fluorowiec lub grupę hydroksylową, tetrahydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl ewentualnie w postaci ditlenku; i (v) usunięcie części zabezpieczającej grupy L, gdy L oznacza zabezpieczoną postać R2, w zwią zku o wzorze (VII), z wytworzeniem zwią zku o wzorze (I).
PL361729A 2000-09-19 2001-09-17 Amino podstawiona pochodna ksantyny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania amino podstawionej pochodnej ksantyny PL205188B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23356700P 2000-09-19 2000-09-19
PCT/US2001/028983 WO2002024698A1 (en) 2000-09-19 2001-09-17 Xanthine phosphodiesterase v inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL361729A1 PL361729A1 (pl) 2004-10-04
PL205188B1 true PL205188B1 (pl) 2010-03-31

Family

ID=22877764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL361729A PL205188B1 (pl) 2000-09-19 2001-09-17 Amino podstawiona pochodna ksantyny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania amino podstawionej pochodnej ksantyny

Country Status (29)

Country Link
US (6) US6821978B2 (pl)
EP (1) EP1319003B1 (pl)
JP (2) JP4015547B2 (pl)
KR (1) KR100610417B1 (pl)
CN (1) CN1252071C (pl)
AR (1) AR035199A1 (pl)
AT (1) ATE433451T1 (pl)
AU (2) AU2001291022B2 (pl)
BR (1) BR0113953A (pl)
CA (1) CA2421910C (pl)
CY (1) CY1109329T1 (pl)
DE (1) DE60138955D1 (pl)
DK (1) DK1319003T3 (pl)
EC (1) ECSP034519A (pl)
ES (1) ES2326956T3 (pl)
HU (1) HUP0303016A3 (pl)
IL (1) IL154839A0 (pl)
MX (1) MXPA03002361A (pl)
NO (1) NO328753B1 (pl)
NZ (1) NZ524433A (pl)
PE (1) PE20020469A1 (pl)
PL (1) PL205188B1 (pl)
PT (1) PT1319003E (pl)
RU (1) RU2302420C9 (pl)
SI (1) SI1319003T1 (pl)
SK (1) SK3192003A3 (pl)
TW (1) TWI241301B (pl)
WO (1) WO2002024698A1 (pl)
ZA (1) ZA200301863B (pl)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
KR100926247B1 (ko) * 2001-02-24 2009-11-12 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 크산틴 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법
DK1243263T3 (da) * 2001-03-21 2003-03-17 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Hidtil ukendt anvendelse af en klasse af peptidforbindelser til behandling af allodyni eller andre forskellige typer af kronisk- eller fantomsmerte
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
WO2003004496A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
EP1463727A2 (en) * 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
CA2465893A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors
US20050107394A1 (en) * 2001-12-17 2005-05-19 Ardeschir Ghofrani Novel use of selective pde5 inhibitors
US20030181461A1 (en) * 2002-01-25 2003-09-25 Lautt Wilfred Wayne Use of phosphodiesterase antagonists to treat insulin resistance
MXPA04011865A (es) * 2002-05-31 2005-03-31 Schering Corp Polimorfos inhibidores de xantina fosfodiesterasa v.
WO2003101992A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Schering Corporation Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof
EP1719772A1 (en) 2002-05-31 2006-11-08 Schering Corporation Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof
WO2004009091A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-29 Glaxo Group Limited Purine derivatives as liver x receptor agonists
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2533715A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Schering Corporation Metabolite of xanthine phosphodiesterase 5 inhibitor and derivatives thereof useful for treatment of erectile dysfunction
EP1659123A1 (en) * 2003-08-29 2006-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic pyrazole derivative
KR20060101762A (ko) * 2003-11-21 2006-09-26 쉐링 코포레이션 포스포디에스테라제 ｖ 억제제 제형
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4664924B2 (ja) * 2003-12-02 2011-04-06 ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハー 中枢神経因性疼痛の治療のためのペプチド化合物の新規使用
CN101103030B (zh) 2004-02-14 2010-10-13 史密丝克莱恩比彻姆公司 具有hm74a受体活性的药物
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20070042969A1 (en) * 2004-03-26 2007-02-22 Srz Properties, Inc. Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
US20100256179A1 (en) * 2004-03-26 2010-10-07 Ucb Pharma Gmbh Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
ES2282062T1 (es) 2004-06-04 2007-10-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Composicion farmaceutica que contiene irbesartan.
EP1604655A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
KR20070084315A (ko) * 2004-11-18 2007-08-24 쉐링 코포레이션 울혈성 심장기능상실 치료용 ｐｄｅ ｖ 억제제의 사용 방법
US20070004745A1 (en) * 2005-03-25 2007-01-04 Schering-Plough Corporation Methods of treating benign prostatic hyperplasia or lower urinary tract symptoms by using PDE 5 inhibitors
NZ561746A (en) 2005-04-19 2011-09-30 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension
JP2008546786A (ja) * 2005-06-23 2008-12-25 シェーリング コーポレイション Ｐｄｅ５インヒビターの迅速吸収性経口処方物
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0615145A2 (pt) * 2005-08-10 2009-11-03 Smithkline Beecham Corp derivados de xantina como agonistas hm74a seletivos
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
US9012454B2 (en) 2005-12-09 2015-04-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research Sexual dysfunction
KR101452915B1 (ko) * 2006-05-04 2014-10-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EA019757B1 (ru) 2006-06-15 2014-06-30 ЮСиБи ФАРМА ГМБХ Фармацевтическая композиция с синергетическим противосудорожным эффектом
JP2010500326A (ja) * 2006-08-08 2010-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
EP2134326B1 (en) * 2007-04-17 2011-11-16 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising irbesartan
RU2344137C1 (ru) * 2007-07-18 2009-01-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА) Производные 8-амино-7-(2-гидроксипропил-1)-1,3-диметилксантина гидрохлорида, проявляющие гемореологическую активность
BRPI0815405A2 (pt) * 2007-08-17 2015-02-03 Boehringer Ingelheim Int Compostos derivados de purina, processo para a preparação de uma composição farmacêutica e uso dos mesmos
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UA119131C2 (uk) * 2008-08-15 2019-05-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Похідні пурину для застосування при лікуванні пов'язаних із fab захворювань
CA2736421A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
CA3070513C (en) 2010-05-05 2023-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh A dpp-4 inhibitor for use in treatment of skin-alterations or necrosis
KR20130093012A (ko) 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
DK2731947T3 (en) 2011-07-15 2019-04-23 Boehringer Ingelheim Int SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CN105796569A (zh) * 2012-09-10 2016-07-27 杨子娇 化合物在制备防治青光眼病的药物中的用途
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
WO2019241585A1 (en) * 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for treating erectile dysfunction with a cgmp-specific phosphodiesterase 5 inhibitor pharmaceutical composition
CN110613717A (zh) * 2019-05-17 2019-12-27 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种降低血脂的药物

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1938016A1 (de) 1969-07-23 1971-01-28 Fischer Ohg Arzneimittelwerk Verfahren zur Herstellung von 8-(N-Methyl-N-aethanolamin)-coffein als Arzneimittel gegen Erkaeltungskrankheiten
FR2116302A1 (en) 1970-12-07 1972-07-13 Brun Lab Sa Le 8-aminotheophyllines - with coronary - vasodilator bronchodilator diuretic, spasmolytic, antiinflammatory and analgesic activity
DE3779374D1 (en) 1986-08-28 1992-07-02 Sandoz Ag Xanthinderivate.
IT1217190B (it) 1988-04-22 1990-03-14 Recordati Chem Pharm Composti utili per il trattamento e diagnosi di disfunzioni frettili
US5321029A (en) 1988-11-14 1994-06-14 Beecham-Wuelfing Gmbh & Co.K.G. Xanthines
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
ZA914727B (en) 1990-06-21 1992-03-25 Schering Corp Polycyclic guanine derivatives
GB9020921D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
ATE194345T1 (de) 1990-12-21 2000-07-15 Beecham Group Plc Xanthinderivate
US5688768A (en) 1991-02-19 1997-11-18 Cor Therapeutics, Inc. Recombinant thrombin receptor and related pharmaceuticals
US5256766A (en) 1991-02-19 1993-10-26 The Regents Of The University Of California Recombinant thrombin receptor and related pharmaceuticals
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9210839D0 (en) 1992-05-21 1992-07-08 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TW252044B (pl) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
GB9226532D0 (en) 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO1994019351A1 (en) 1993-02-26 1994-09-01 Schering Corporation 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives and process for preparing them
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6143746A (en) 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9401090D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9514465D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
ES2175079T3 (es) 1995-04-10 2002-11-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de indol utiles como inhibidores de cgmp-pde.
US5731339A (en) 1995-04-28 1998-03-24 Zonagen, Inc. Methods and formulations for modulating the human sexual response
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
US5824683A (en) 1995-11-28 1998-10-20 Schering Corporation 2'- 4'-halo- 1,1'-biphenyl!-4-yl!methyl!-5'-methyl-spiro cyclopentane-1,7' (8'H)- 3H! imidazo 2,1-b!purin!-4' (5'H)-ones
AU722514B2 (en) 1995-12-28 2000-08-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
ES2175404T3 (es) 1996-05-10 2002-11-16 Icos Corp Derivados de carbolina.
GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
HUP9900790A3 (en) 1996-08-30 2001-11-28 Kyowa Hakko Kogyo Kk Imidazoquinazoline derivatives
WO1998015530A1 (en) 1996-10-08 1998-04-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
US5958926A (en) 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5874437A (en) 1996-11-01 1999-02-23 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
WO1998038168A1 (en) 1997-02-27 1998-09-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
EP0977756A1 (en) 1997-04-25 2000-02-09 Pfizer Limited PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3',5'-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
US6027494A (en) * 1997-06-06 2000-02-22 Autonomous Technologies Corporation Ablatement designed for dark adaptability
TW453999B (en) 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
DE69826286T2 (de) 1997-06-27 2005-11-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derivate mit einem aromatischen ring
WO1999021831A1 (en) 1997-10-27 1999-05-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compounds as cgmp-pde inhibitors
US6037346A (en) 1997-10-28 2000-03-14 Vivus, Inc. Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6403597B1 (en) 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US5877216A (en) 1997-10-28 1999-03-02 Vivus, Incorporated Treatment of female sexual dysfunction
EP1027057A4 (en) 1997-10-28 2003-01-02 Vivus Inc TREATMENT OF FEMALE SEXUAL DISORDERS
EP1027054A4 (en) 1997-10-28 2002-11-04 Vivus Inc LOCAL CONTRIBUTION OF PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS IN THE TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTION
US6362178B1 (en) 1997-11-12 2002-03-26 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
PL339836A1 (en) 1998-02-19 2001-01-02 Eisai Co Ltd Phtalazine compounds and therapeutic agents suitable to treat erection disorders
WO1999043679A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinazoline derivatives
AU2641199A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Remedies for erectile dysfunction
DE19816857A1 (de) 1998-04-16 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HRP20000712A2 (en) 1998-04-20 2001-06-30 Pfizer PYRAZOLOPYRIMIDINONE cGMP PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
AU4501199A (en) 1998-06-03 1999-12-20 Almirall Prodesfarma S.A. 8-phenylxanthine derivatives and their use as phosphodiesterase inhibitors
US6087362A (en) 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
US6023640A (en) 1999-03-29 2000-02-08 Ross; Jesse Method contributing to obviating male impotency
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
KR100926247B1 (ko) * 2001-02-24 2009-11-12 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 크산틴 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법
EP1463727A2 (en) * 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
JP2005513165A (ja) * 2002-01-11 2005-05-12 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態の治療のための方法および組成物
WO2003101992A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Schering Corporation Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof
MXPA04011865A (es) * 2002-05-31 2005-03-31 Schering Corp Polimorfos inhibidores de xantina fosfodiesterasa v.
CA2533715A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Schering Corporation Metabolite of xanthine phosphodiesterase 5 inhibitor and derivatives thereof useful for treatment of erectile dysfunction

Also Published As

Publication number Publication date
DK1319003T3 (da) 2009-09-28
US20080058354A1 (en) 2008-03-06
NO20031238L (no) 2003-05-14
JP4015547B2 (ja) 2007-11-28
ATE433451T1 (de) 2009-06-15
HUP0303016A2 (hu) 2003-12-29
US20020169174A1 (en) 2002-11-14
PT1319003E (pt) 2009-07-23
RU2302420C2 (ru) 2007-07-10
RU2302420C9 (ru) 2008-12-10
WO2002024698A1 (en) 2002-03-28
NO328753B1 (no) 2010-05-03
IL154839A0 (en) 2003-10-31
ES2326956T3 (es) 2009-10-22
SK3192003A3 (en) 2003-08-05
TWI241301B (en) 2005-10-11
AU2001291022B2 (en) 2007-01-18
PE20020469A1 (es) 2002-06-18
KR100610417B1 (ko) 2006-08-08
US20040167137A1 (en) 2004-08-26
CN1460105A (zh) 2003-12-03
CN1252071C (zh) 2006-04-19
JP2007297409A (ja) 2007-11-15
US7268141B2 (en) 2007-09-11
SI1319003T1 (sl) 2009-10-31
CA2421910C (en) 2007-07-10
NO20031238D0 (no) 2003-03-18
DE60138955D1 (en) 2009-07-23
BR0113953A (pt) 2003-07-22
EP1319003A1 (en) 2003-06-18
AU9102201A (en) 2002-04-02
US6821978B2 (en) 2004-11-23
US7531544B2 (en) 2009-05-12
JP2004509892A (ja) 2004-04-02
CY1109329T1 (el) 2014-07-02
NZ524433A (en) 2004-09-24
HUP0303016A3 (en) 2007-03-28
ECSP034519A (es) 2003-04-25
US20040229885A1 (en) 2004-11-18
MXPA03002361A (es) 2003-06-30
PL361729A1 (pl) 2004-10-04
HK1056550A1 (en) 2004-02-20
CA2421910A1 (en) 2002-03-28
AR035199A1 (es) 2004-05-05
EP1319003B1 (en) 2009-06-10
US20050075349A1 (en) 2005-04-07
KR20030036800A (ko) 2003-05-09
US20050182077A1 (en) 2005-08-18
ZA200301863B (en) 2004-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205188B1 (pl) Amino podstawiona pochodna ksantyny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania amino podstawionej pochodnej ksantyny
US6969719B2 (en) Polycyclic guanine phosphodiesterase V inhibitors
AU2001291022A1 (en) Xanthine phosphodiesterase v inhibitors
US9974777B2 (en) Tetrahydrocarboline derivative
HK1056550B (en) Xanthine phosphodiesterase v inhibitors
HK1064668B (en) Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors
EP1790652A1 (en) Polycyclic guanine phosphodiesterase V inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120917