JP2008546786A - Ｐｄｅ５インヒビターの迅速吸収性経口処方物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、口腔に導入された後、迅速な崩壊、その後頬および／もしくは舌下での吸収を提供するＰＤＥ５インヒビターの経口処方物を包含している。経口崩壊性処方物は、種々の投薬形態（舌ストリップ、舌下ストリップ、経口ミスト、迅速に崩壊する錠剤、凍結乾燥されたオブラート、顆粒状粒子およびガムを含む）であり得る。この処方物は、胃腸吸収のためにＰＤＥ５インヒビターが嚥下されるようにする長期放出性構成要素を含み得る。ＰＤＥ５で処置可能な状態（例えば、勃起性機能障害）を副作用として引き起こすことが公知な第二の薬剤を用いる組み合わせ治療もまた記載されている。以下の化学構造のＰＤＥ５インヒビターがこれらの処方物には特に好ましい：式（Ｉ）。

Description

（発明の背景）
本発明は、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）インヒビターの迅速な吸収および作用開始のための経口崩壊性薬学的処方物を包含している。本発明はまた、このようなＰＤＥ５インヒビターによって有用な影響を受ける疾患を処置するためにＰＤＥ５インヒビターの薬学的処方物を使用することも包含している。特に、本発明は、少なくとも１つのＰＤＥ５インヒビターの頬および／もしくは舌下投与を包含している。
（発明の背景）
幅広い種類の生物学的プロセス（心筋収縮、血流の調節、神経伝達、腺の分泌、細胞分化および遺伝子発現を含む）は、サイクリックヌクレオチドの生物学的二次メッセンジャーであるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの定常状態レベルによって影響される。これらの分子に対する細胞内レセプターとしては、サイクリックヌクレオチド依存性プロテインキナーゼ（ＰＧＫ）、サイクリックヌクレオチド依存性チャネルおよびクラスＩホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）が挙げられる。ＰＤＥは、タンパク質の大きなファミリーであり、これは、Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄおよび同僚達によって最初に報告された（Ｒａｌｌ ＆ Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ １９５８、Ｂｕｔｃｈｅｒ ＆ Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ １９６２）。サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼのファミリーは、３’，５’−サイクリックヌクレオチドの、対応する５’モノホスフェートへの加水分解を触媒する。文献は、関連はしているが、生化学的には異なる１１種のヒトホスホジエステラーゼ遺伝子群が存在し、そしてこれらの群の多くは、１つより多くの遺伝子サブタイプを有し、２０種の遺伝子があることを示している。
いくつかのＰＤＥは、ｃＡＭＰの加水分解に非常に特異的であり（ＰＤＥ４、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８）、いくつかのＰＤＥは、非常にｃＧＭＰ特異的であり（ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ９）、いくつかのＰＤＥは、混合された特異性を有する（ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ１０、ＰＤＥ１１）。全てのＰＤＥは、マルチドメインタンパク質であり；各ＰＤＥは、Ｃ末端に向かって位置する約２７０アミノ酸のドメインを有しており、これは、ファミリー間で高い程度のアミノ酸配列保存性を有する。このドメインは、広範囲で研究されており、これは共通の触媒機能を担っていることが示されている。タンパク質の残余中の非相同セグメントは、調節機能を有するか、もしくは特異的結合の特徴を与える。ＰＤＥ２、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６およびＰＤＥ１０は全て、これらの調節性アミノ末端部分内に推定のＧＡＦドメインを含むと報告されている。これらのＧＡＦドメインは、ｃＧＭＰに結合することが示されているが、これらの機能はまだ完全には理解されていない。現在特徴付けられている全長哺乳類のＰＤＥは、溶液中でダイマーであるが、このダイマー構造の関連性は分かっていない。
近年、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥレセプターであるＰＤＥ５レセプターは、重要な治療標的として認識されている。これは、ｃＧＭＰの切断を触媒する保存されたＣ末端亜鉛含有触媒性ドメイン、および２つのＧＡＦドメインの繰り返しを含むＮ末端調節部分を含む。各ＧＡＦドメインは、一方が高親和性で、他方が低親和性であるｃＧＭＰ結合部位を含む。ＰＤＥ５活性は、高親和性ｃＧＭＰ結合部位および低親和性ｃＧＭＰ結合部位へのｃＧＭＰの結合、続くリン酸化（これは、両方の部位が占有された場合にのみ起こる）をとおして調節される。ＰＤＥ５レセプターは、多くの組織（血小板、血管および内臓の平滑筋、ならびに骨格筋）内で種々の濃度で見出されている。タンパク質は、勃起性海綿体組織の平滑筋ｃＧＭＰレベルの重要な調節因子である。
勃起の生理学的メカニズムは、性的刺激中の海綿体での一酸化窒素（ＮＯ）放出を含む。その後、ＮＯは酵素グアニル酸シクラーゼを活性化させ、これはｃＧＭＰのレベルをジ上昇させ、海綿体での平滑筋の弛緩を生じ、血液を流れさせる。ＰＤＥ５レセプターの阻害は、ｃＧＭＰの分解を阻害し、ｃＧＭＰのレベルの維持を許容し、そして結果として起こる平滑筋の弛緩の維持を許容する。例えば、バイアグラ（登録商標）の活性成分であり、ＰＤＥ５レセプターの強力なインヒビターであるシルデナフィルは、男性の勃起機能不全の有効な処置について広く注目されている。
インポテンスの多くの原因（血管性、神経性、内分泌性および心因性の原因を含む）が同定されてきた。陰茎へのおよび陰茎からの血流の変化によって起こる血管性インポテンスは、インポテンスの最もよくある器官的原因であると考えられている。血管性インポテンスの共通のリスク要因としては、高血圧症、糖尿病、喫煙、骨盤外傷などが挙げられる。神経性インポテンスは、脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病もしくはアルコール中毒症によって引き起こされる末梢ニューロパシー、前立腺の手術の結果として起こる陰茎への自律神経による供給の切断に関連している。勃起機能不全はまた、内分泌機能における障害にも関連しており、これは循環するテストステロンのレベルの低下およびプロラクチンのレベルの上昇を引き起こす。
インポテンスはまた、種々のクラスの薬剤（特に、中枢神経内分泌の制御もしくは陰茎平滑筋の局所神経血管の制御を妨害する薬剤）の副作用でもある。非特許文献１。陰茎勃起は以下を必要とする：（１）海綿体の空隙への血流を調節する動脈の拡張；（２）柱状平滑筋の弛緩（これは、血液による陰茎の充血を促進する）；および（３）柱状壁を拡張して静脈への流出を減じることによる細静脈の圧迫。
ＰＤＥ５インヒビターは、胃腸で吸収される従来の経口処方物によって投与されるので、先行技術の処方物は、ＰＤＥ５インヒビターの迅速な作用開始を提供することができず、そして多くの投与量を使用する。
Ｋｒａｎｅら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３２：１６４８（１９８９）
（発明の要旨）
本発明は、少なくとも１つのＰＤＥ５インヒビターおよび経口崩壊性キャリアを含む速放性構成要素を含む薬学的処方物を包含しており、ここで、この速放性構成要素は、約１分〜約２０分以内にこのＰＤＥ５インヒビターの治療上有効な血液濃度を生じる。いくつかの実施形態において、この濃度は、約１０分未満で達成され、そして他の実施形態においては、この濃度は、約５分未満で達成される。
いくつかの実施形態において、この速放性構成要素は、約１秒〜約１０秒以内で崩壊する。いくつかの実施形態において、この速放性構成要素は、約５秒未満で崩壊する。
いくつかの実施形態において、ＰＤＥ５は、ＳＣＨ４４６１３２、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィル（ａｖａｎａｆｉｌ）、およびウデナフィル（ｕｄｅｎａｆｉｌ）からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、薬学的処方物は、舌ストリップ、舌下ストリップ、経口ミスト、迅速に崩壊する錠剤、凍結乾燥されたオブラート、顆粒状粒子およびガムからなる群より選択される投薬形態である。いくつかの実施形態において、ＰＤＥ５インヒビターは、約３ｍｇの量で存在する。
いくつかの実施形態において、この処方物は、ＰＤＥ５インヒビターの治療上有効な血液濃度を、約３分以内もしくはそれ未満で生じる。いくつかの実施形態において、この処方物は、約５分〜約１０分以内に約５μｇ／Ｌ〜約６０μｇ／ＬのＣｍａｘを生じる。いくつかの実施形態において、この処方物は、約１０μｇｈ／Ｌ〜約２００μｇｈ／ＬのＡＵＣを生じる。
いくつかの実施形態において、この薬学的処方物は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｃ１０ＭＳＯ、ＰＥＧＭＬ、グリセロールモノラウレート、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、アルコールおよび界面活性剤からなる群より選択される少なくとも１つの浸透増大剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、この薬学的処方物は、ＳＣＨ４４６１３２を凍結乾燥された舌／舌下オブラート中に含む。いくつかの実施形態において、この薬学的処方物は、ＳＣＨ４４６１３２および発泡剤を含む。
いくつかの実施形態において、この薬学的処方物は、ＳＣＨ４４６１３２をスプレーミスト中に含む。
いくつかの実施形態において、この薬学的処方物は、少なくとも１つのＰＤＥ５インヒビターおよび非経口崩壊性キャリアを含む長期放出性構成要素をさらに含む。いくつかの実施形態において、この薬学的処方物は、錠剤として形成され、この錠剤は、長期放出性構成要素を含むコアおよび速放性構成要素を含むコーティングを有する。いくつかの実施形態において、この薬学的処方物は、ストリップとして形成され、この長期放出性構成要素は、顆粒状粒子を含む。いくつかの実施形態において、この処方物は、２０μｇｈ／Ｌ〜約４００μｇｈ／ＬのＡＵＣを生じる。
いくつかの実施形態において、この薬学的処方物は、少なくとも１つの第二薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、この第二薬剤は、ＰＤＥ５で処置可能な状態を引き起こすことが公知な薬剤より選択される。いくつかの実施形態において、このＰＤＥ５で処置可能な状態は、勃起機能不全である。いくつかの実施形態において、このＰＤＥ５で処置可能な状態は、早漏である。いくつかの実施形態において、この第二薬剤は、ＳＳＲＩである。いくつかの実施形態において、この第二薬剤は、パロキセチンである。いくつかの実施形態において、この第二薬剤は、クラニオファリンジオーム、糖尿病、てんかん、性腺機能低下症、高血圧症、虚血性心臓疾患、多発性硬化症および／もしくは末梢血管疾患を処置することが公知である薬剤から選択される。
（発明の詳細な説明）
本発明の方法および処方物は、迅速に経口崩壊する処方物中でＰＤＥ５インヒビターを有効に送達し、この処方物は先行技術において必要とされた投与量よりも少ない投与量で有効な血液レベルを迅速に達成するような方法で実質的な頬吸収および／もしくは舌下吸収を提供する。
経口吸収される薬剤は、比較的、非侵襲性で、容易に投与され、そして高い耐性を有するので、これらは、患者にとっての最も重要な処置（ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）として現れる。本発明は、上昇した吸収率を提供する方法でＰＤＦ５インヒビターの迅速な送達を達成し、これは次に投与においてより高い柔軟性を可能にする。本発明は、純粋に胃腸吸収される処方物と比べてより低い投与量において、より速い作用開始を提供する処方物を提供する。頬および／もしくは舌下での薬剤吸収は、当業者にとって理解されるように、胃腸吸収で直面する不都合（例えば、遅い吸収、胃腸管内に存在する液体によるＰＤＥ５インヒビターの分解、および／もしくは肝臓による初回通過不活性化）を避ける。胃腸吸収に関連する代謝（およびこれによって起こる生物学的に利用可能なＰＤＥ５インヒビターの喪失）を少なくとも部分的に避けることによって、より低い投与量が達成可能である。
経口吸収の１つの利点は、減少した「食物作用」である。食物は吸収の速度および程度を減少させ得るので、食事を取ることが、薬物動態パラメーターに影響を与え得ることは、当該分野において一般的に公知である。これは特に、脂肪性の食べ物についてあてはまる。本発明は、頬吸収および舌下吸収の機会を与えることによってこの潜在的問題を克服し、これは、胃腸吸収が伴ってもよいし、伴っていなくてもよい。ゆえに、経口吸収は、利用可能な薬剤物質の代謝による喪失を避けるだけでなく、食物摂取を基にした全身吸収の任意の潜在的遅延も避ける。
本発明の処方物の第二の利点は、吸収は口腔内で起こるので、嚥下する必要が無いことである。ゆえに、これらの処方物は、患者が代わりの投薬形態（例えば、錠剤もしくはカプセル）を嚥下するのを助けるための液体を入手するようなことを必要としない。この特徴は、ＰＤＥ５インヒビターを別々に投与することを好む者に、もしくは持ち運び用の液体をすぐに入手することに関心のない者に便利である。さらに、嚥下する必要がないので、支持に従うことが不可能であり得る者、もしくは意識のない者に有効に投与され得る。この後半の特徴は、重度の心臓血管状態の患者（例えば、アンギナもしくは発作を罹患し得る者）および緊急救命室に運ばれた患者を処置するのに特に有益であり得る。
治療上有効な量のＰＤＥ５インヒビターの頬および／もしくは舌下での送達によれば、単一の胃腸で吸収される薬剤の同様の投与量によって達成される血中薬物濃度時間曲線下面積（「ＡＵＣ」）よりもＡＵＣが高くなるはずである。逆に、経口吸収される投薬形態は、より少ない投薬の薬剤物質を投与して、同様のＡＵＣを達成するのを可能にし得る。より少ない投薬量のＰＤＥ５インヒビターは、報告されている悪い事象（例えば、頭痛、後光効果（ｂｌｕｅ ｈａｌｏ ｅｆｆｅｃｔ）および失明）のうちのいくつかを避けるのに便利であり得る。必要に応じて、この方法はさらに、ＰＤＥ５の持続した血液レベルおよび活性を得るために、長期放出性処方物を包含するか、もしくは第二薬剤を含む。
ＰＤＥ５インヒビターは、ｃＧＭＰ特異的形態の１つであり得る。適切なＰＤＥ５インヒビターの例としては、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、ＭＹ５４４５、ジピリダモール、バルデナフィル、シルデフィルおよびタダラフィルが挙げられるが、これらに限定されない。他のホスホジエステラーゼのタイプ５インヒビターとしては、米国特許第６，５４８，４９０号；米国特許出願公開第２００３／０１３９３８４号；および国際公開第９４／２８９０２号および同第９６／１６６４４号中に開示されているものが挙げられ、これらは本明細書中に参考として援用される。
特に好ましいＰＤＥ５インヒビターの例は、ＳＣＨ４４６１３２であり、これは、米国特許第６，８２１，９７８号中に開示されており、そしてこれは現在Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．によって開発中である。ＳＣＨ４４６１３２の化学構造は以下のとおりである：
Figure 2008546786
 。
他の適切なＰＤＥ５インヒビターとしては、アルプロスタジル、パパバエリン（ｐａｐａｖａｅｒｉｎｅ）、ペントキシフィリン、フェントラミンもしくは塩酸ヨヒンビンのうちの少なくとも１つが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいＰＤＥ５インヒビターとしては、ＳＣＨ４４６１３２、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィルおよびウデナフィルが挙げられるが、これらに限定されない。さらに好ましくは、このＰＤＥ５インヒビターはＳＣＨ４４６１３２である。
所望であれば、このＰＤＥ５インヒビターは、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体などの形態で投与され得る（但し、この塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは誘導体は薬学的に適切である（すなわち、本方法において有効である））。活性因子の塩、エステル、アミド、プロドラッグおよび他の誘導体は、合成有機化学の当業者に公知であり、そして例えばＪ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、４ｔｈ Ｅｄ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２）によって記載される標準的な手順を使用して調製され得る。例えば、酸付加塩は、従来の方法論を使用して遊離塩基より調製され、これは適切な酸との反応を含む。一般的に、薬剤の塩基形態は、極性の有機溶媒（例えば、メタノールもしくはエタノール）中に溶解し、酸がそれに加えられる。生じた塩は、沈殿するかもしくは極性のより低い溶媒によって溶液中から出され得るかのいずれかである。酸付加塩を調製するのに適切な酸としては、有機酸および無機酸が挙げられる。有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはサリチル酸が挙げられるが、これらに限定されない。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
酸付加塩は、適切な塩基での処理によって遊離塩基に再変換され得る。ＰＤＥ５インヒビターの特に好ましい酸付加塩は、ハロゲン化物塩である。ハロゲン化物塩は、塩酸もしくは臭化水素酸を使用して調製され得る。逆に、ホスホジエステラーゼインヒビター分子上に存在し得る酸部分の塩基性塩は、類似した方法で薬学的に受容可能な塩基を使用して調製される。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムもしくはトリメチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
エステルの調製は、本薬剤の分子構造中に存在し得るヒドロキシル基および／もしくはカルボキシル基の官能化を含む。このエステルは一般的には、遊離アルコール基（すなわち、部分）のアシルで置換された誘導体であり、これは、式ＲＣＯＯＨ（Ｒはアルキルであり、好ましくは、低級アルキルである）のカルボン酸から誘導される。所望であれば、エステルは、従来の水素化分解もしくは加水分解の手順を使用して遊離酸に再変換され得る。アミドおよびプロドラッグもまた、当業者に公知の技術もしくは適切な文献に記載された技術を使用して調製され得る。例えば、アミドは、適切なアミン反応物を使用してエステルから調製され得るか、あるいはこれらは、無水物もしくは酸塩化物から、アンモニアもしくは低級アルキルアミンとの反応によって調製され得る。プロドラッグは、一般的に、個体の代謝系によって改変されるまでは治療上不活性な化合物をもたらす部分の共有結合によって調製され得る。
本発明は、少なくとも１つのＰＤＥ５インヒビターおよび少なくとも１つの経口崩壊性キャリアを含む薬学的処方物を包含しており、ここで、この薬学的処方物は、約０．５秒〜約１２０秒以内で崩壊し、そして／もしくは約１分〜約５分以内に治療上有効な量のＰＤＥ５インヒビターが血流中に吸収される。好ましくは、ＰＤＥ５インヒビターの治療上有効な量は、約３分以内に血流中に吸収される。いくつかの実施形態は、少なくとも１つのＰＤＥ５インヒビターおよび少なくとも１つの経口崩壊性キャリアを含む薬学的処方物を包含しており、ここで、このＰＤＥ５インヒビターは、約５分〜約１０分以内に約５μｇ／Ｌ〜約６０μｇ／ＬのＣｍａｘに達する。いくつかの実施形態において、この処方物は、約１０μｇｈ／Ｌ〜約２００μｇｈ／ＬのＰＤＥ５インヒビターのＡＵＣを提供する。
必要に応じて、この処方物は、１つ以上の第二の薬剤（例えば、ドパミン作用剤、平滑筋弛緩剤、血管作用剤もしくは添加物）を含み得る。
本発明は、粘膜組織に適用するのに適した任意のタイプの処方物もしくは投薬単位の投与を包含する。この処方物は、舌の上（舌処方物）もしくは舌の下（舌下処方物）に置かれる固体投薬形態で投与されてもよく、または頬の粘膜に適用されてもよく（頬処方物）、または口の中もしくは舌の下に噴霧されてもよい（経口ミスト）。いくつかの実施形態において、この処方物は、舌下の粘膜への適用のための投薬形態およびＰＤＥ５インヒビターの舌下薬剤送達に適したキャリアを含む。舌処方物は、唾液の産生を刺激することでＰＤＥ５インヒビターを送達し、これは、この処方物の崩壊を増大させ、頬および／もしくは舌下での吸収を可能にする。いくつかの実施形態において、この処方物は、不溶性ＰＤＥ５インヒビター粒子の唾液中の懸濁液を形成するのに適した投薬形態を含み、これは、その後、嚥下されて、ＰＤＥ５インヒビターの胃腸吸収、そして持続吸収もしくは長期吸収を可能にし得る。
投与されるＰＤＥ５インヒビターの量および使用される投与レジメンは、選択される個々の薬剤、処置される被験体の年齢および全般の状態、被験体の状態の重症度、および担当医の判断に依存する。ゆえに、患者間の変動性ゆえに、投薬量は単なる指導基準であり、担当医は、その患者に適切であると担当医が考える有効な治療レベルに達するように化合物の投与量を調節し得る。所望する処置の程度を考慮して、担当医は、様々な要因のバランス（例えば、患者の年齢および他の疾患もしくは状態の存在（例えば、心臓血管疾患））をとらねばならない。
ＰＤＥ５インヒビターの、少なくとも部分的な経粘膜（すなわち、頬、舌下）吸収用の代表的な一日あたりの投与量は、一般的に、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＰＤＥ５インヒビターは、約０．５ｍｇ〜約１５ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、ＰＤＥ５インヒビターは、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、ＰＤＥ５インヒビターは、約０．５ｍｇ〜約３ｍｇの量で存在する。ＰＤＥ５インヒビターの半減期、選択された投与経路による利用能に依存して、投与量レジメンは、充分な治療結果に達するように改変され得る。経粘膜吸収および胃腸吸収の両方をもたらすことが意図された処方物は、より高い投与量のＰＤＥ５インヒビターを含み得る。
投薬単位は、一般的に、おおよそ１重量％〜約６０重量％の少なくとも１つのＰＤＥインヒビターを含み、好ましくは、ＰＤＥ５インヒビターは、処方物の約１重量％〜約３０重量％で存在する。上記の投薬量は、平均的ケースの例であるが、個々の実例があり得、ここでは、より高いもしくはより低い投薬量範囲に値され得、このような範囲は本発明の範囲に入る。
経口崩壊性のキャリアは、必要に応じてこの投薬形態を頬および／もしくは舌下の粘膜に粘着させる働きもし得る生体腐食性（加水分解可能）高分子キャリアであり得る。
いくつかの実施形態において、本発明の経口崩壊性キャリアは、ストリップの形態でゲルを形成することが可能なキャリアである。経口崩壊性キャリアは、口腔内の表面と接触してから約０．５秒〜約１２０秒以内に崩壊することが可能であるべきである。好ましくは、経口崩壊性キャリアは、約０．５秒〜約５０秒以内に崩壊することが可能である。さらに好ましくは、経口崩壊性キャリアは、約５秒未満で崩壊することが可能である。
経口崩壊性キャリアは、所望する薬剤の溶解プロフィールが損なわれないような任意のキャリアであり得、このキャリアは投与されるべきＰＤＥ５インヒビターおよび投薬単位内に存在し得る他の成分と適合する。一般的に、経口崩壊性キャリアは、口腔内の湿った表面に粘着し得る親水性（水溶性および水膨潤性（ｗａｔｅｒ−ｓｗｅｌｌａｂｌｅ））ポリマーを含み得る。高分子キャリアとしては、アクリル酸ポリマー；加水分解されたポリビニルアルコール；ポリエチレンオキシド；ポリアクリレート；ビニルポリマー；ポリビニルピロリドン；デキストラン；グアーゴム；ペクチン；デンプン；もしくはセルロースポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
アクリルポリマーとしては、「カルボマー」（例えば、Ｂ．Ｆ．ＧｏｏｄｒｉｃｈからのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））として公知のポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレンオキシドとしては、Ｓｅｎｔｒｙ Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）の水溶性樹脂（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅより入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。ポリアクリレートとしては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｈｍより入手可能）が挙げられる。セルロースポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙからのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））；ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＤｏｗからのＫｌｕｃｅｌ（登録商標））；ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、米国特許第４，７０４，２８５号中に開示されているようなもの、本明細書中に参考として援用される）；ヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；エチルセルロース；酢酸フタル酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；微結晶セルロースなどが挙げられるが、これに限定されない。従来の非毒性の固体キャリアとしては、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、グルコース、スクロース、もしくは炭酸マグネシウムのうちの少なくとも１つの薬学的グレードが挙げられるが、これらに限定されない。
投与される個々のＰＤＥ５インヒビターに依存して、ＰＤＥ５インヒビターが、これが適用される粘膜組織（例えば、頬の粘膜もしくは舌下の粘膜）に浸透する速度を上昇させるために浸透増大剤を処方物中に含むことが望ましい。これらの浸透増大剤はまた、促進剤、アジュバントおよび吸収促進剤ともいわれ、これらは本明細書ではまとめて「浸透増大剤」という。浸透増大剤としては、多様な作用メカニズムを有する化合物（薬剤の溶解度および拡散度を上げる機能を有する化合物、および角質層の水分保持能力を変えること、皮膚を柔らかくすること、皮膚の透過性を改善すること、貫通補助剤として作用すること、もしくは皮膚（例えば、境界層）の状態を変えることによって経皮吸収を向上させる化合物を含む）が挙げられる。
適切な浸透増大剤としては、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、デシルメチルスルホキシド（「Ｃ１０ＭＳＯ」）、ポリエチレングリコールモノラウレート（「ＰＥＧＭＬ」）、グリセロールモノラウレート、レクチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、アルコールもしくは界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤としては、Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（登録商標）、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−９（登録商標）およびＴＷＥＥＮ−８０（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されない。１−置換アザシクロヘプタン−２−オンとしては、１−ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタン−２−オン（ｌ−ｎ−ｄｏｄｅｃｙｌｃｙｃｌａｚａｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｎ−２−ｏｎｅ）（Ａｚｏｎｅ（登録商標）の商標で、Ｎｅｌｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．、Ｉｒｖｉｎｅ、Ｃａｌｉｆ．より入手可能）もしくはＳＥＰＡ（登録商標）（Ｍａｃｒｏｃｈｅｍ Ｃｏ．、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、Ｍａｓｓより入手可能）が挙げられる。他の浸透増大剤は、米国特許出願公開第２００３／１３９３８４号中に開示されており、これらは、本明細書中に参考として援用される。
必要に応じて、この処方物は、投与部位に存在し得る薬剤分解酵素を阻害するのに有効な少なくとも１つの酵素インヒビターを含み得る。酵素阻害化合物は、適切な文献への参照によって、もしくは慣例的な実験方法を使用することで当業者によって決定され得る。
必要に応じて、他の成分が、この薬学的処方物および／もしくは投薬形態中に含まれ得る。さらなる成分としては、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、希釈剤、結合剤、乳化剤、潤滑剤、湿潤剤、矯味矯臭剤、着色剤、保存剤などのうちの少なくとも１つが挙げられるが、これらに限定されない。舌下投薬形態中に含まれ得るさらなる成分は公知であるか、もしくは当業者に明らかである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、ｐ．８５９を参照されたい。
緩衝剤としては、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウムもしくはオレイン酸トリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
崩壊剤としては、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）（例えば、ＧＡＦより入手可能なＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ））；架橋カルボキシルメチルセルロース（例えば、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）（例えば、ＦＭＣより入手可能なＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（登録商標））；アルギン酸、ケイ酸カルシウムおよびカルボキシメチルデンプンナトリウム（例えば、Ｅｄｗａｒｄ Ｍｅｄｅｌｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．より入手可能なＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））；メチルセルロース；かんてんベントナイト；アルギン酸；炭酸カルシウム；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ラウリル硫酸ナトリウム；ステアリン酸モノグリセリド；もしくはラクトースが挙げられるが、これらに限定されない。
適切な希釈剤は、圧縮技術を使用して調製される薬学的処方物において一般的に有用なものである。希釈剤としては、リン酸二カルシウム二水和物（例えば、Ｓｔａｕｆｆｅｒより入手可能なＤｉ−Ｔａｂ（登録商標））；デキストリンとの共結晶によって処理された糖類（例えば、共結晶スクロースおよびデキストリン（例えば、Ａｍｓｔａｒより入手可能なＤｉ−Ｐａｋ（登録商標））；ラクトース；リン酸カルシウム；セルロース；カオリン；マンニトール；塩化ナトリウム；乾燥デンプン；粉末糖などが挙げられるが、これらに限定されない。
結合剤は、粘着を増強させる化合物である。結合剤としては、水、エタノール、ポリビニルピロリドン、デンプン、ゼラチンもしくは糖類が挙げられるが、これらに限定されない。糖類としては、スクロース、デキストロース、糖蜜およびラクトースが挙げられる。潤滑剤としては、ステアリン酸、ポリエチレングリコールもしくはステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、これらに限定されない。湿潤剤としては、グリセリン、デンプンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
従来の矯味矯臭剤（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ Ｅｄ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）中に記載されているようなもので、これらは、本明細書中に参考として援用される）が使用され得る。本発明の薬学的処方物は、一般的に、約０重量％〜２重量％の矯味矯臭剤を含む。
従来の着色剤（例えば、色素および／もしくはピグメント）（例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ of Ｇｒｅａｔ ＢｒｉｔａｉｎによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、ｐｐ．８１−９０（１９８６）中に記載されているようなもので、これらは、本明細書中に参考として援用される）もまた使用され得る。本発明の薬学的組成物は、一般的に、約０重量％〜２重量％の着色剤を含む。
（投薬形態）
特定の実施形態において、迅速な開始を達成するために、本発明の処方物は、頬、舌部分もしくは舌下部分へ直接投与するための投薬形態にある。舌（舌の上）に適用された場合、この投薬形態は、唾液の産生を刺激し、ゆえにこの投薬形態の迅速な崩壊およびＰＤＥ５インヒビターの溶解を促進する。舌下に適用された場合、この投薬形態は、舌の下側の吸収膜に直接適用される。例えば、この投薬形態は、上記で議論したような崩壊特性を有するストリップ、経口ミスト、顆粒状粒子、ガム、凍結乾燥されたオブラート／錠剤、ロゼンジ、丸剤、錠剤、迅速に崩壊する錠剤、トローチなどの形態にあり得る。好ましい投薬形態としては、ストリップ、経口ミスト、迅速に崩壊する錠剤、凍結乾燥されたオブラート／錠剤および顆粒状粒子が挙げられるが、これらに限定されない。
顆粒状粒子を含むいくつかの実施形態において、この粒子は、約５０ミクロン〜約５００ミクロンの平均サイズを有する。いくつかの実施形態において、この平均粒子サイズは、約１００ミクロン〜約２００ミクロンの間である。顆粒状粒子は、種々のプロセス（球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、ミリング、デアグロメレーション、沈殿および／もしくは結晶化を含む）のうちの任意のプロセスによって形成され得る。固体投薬形態における顆粒状粒子の使用は、米国特許第５，１７８，８７８号中に教示されており、これは本明細書中にその全体が参考として援用される。
ストリップ形態にある場合、この投薬形態は、迅速に崩壊し、そして溶解し、そしてＰＤＥ５インヒビターの高いバイオアベイラビリティーを提供するはずである。このストリップは、舌の上部もしくは底部のいずれかあるいは両方に適用され得る。舌の下に適用されるべきストリップは、この投薬単位が心地よくかつ正確に舌下腔に適合し得るように曲がった縁を有する形であり得る。いくつかの実施形態において、この投薬形態は、迅速に崩壊する錠剤（例えば、舌に置いてから数秒以内で口内で崩壊し、ＰＤＥ５インヒビターを迅速に溶解させる処方物）である。発泡剤（例えば、米国特許第５，１７８，８７８号中に教示されているようなもの）が、投薬形態の口腔内での崩壊を速めるために含まれ得る。
本発明の舌下投薬形態は、従来のプロセスを使用して製造され得る。この舌下投薬単位は、迅速に崩壊するように製造される。この投薬単位の完全崩壊にかかる時間は、一般的に上記に記載したような範囲内である。このような投薬形態を調製する実際の方法は、公知であるか、もしくは当業者にとって明らかである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ Ｅｄ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）を参照されたい。
本発明の別の投薬形態は、経口ミスト（例えば、エアゾール）である。経口ミストは、舌、頬もしくは舌下をとおして投与され得る。経口ミストは、乾燥散剤吸入器、または加圧容器、非加圧ディスペンサー、ポンプ、スプレーもしくは適切なプロペラントの使用を伴うネブライザからのエアゾールスプレーの提示の形態で便利に送達され得る。プロペラントとしては、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素もしくは不活性ガスが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロフルオロアルカンとしては、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンが挙げられる。不活性ガスとしては、窒素もしくはアルゴンが挙げられる。加圧エアゾールの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。加圧容器、ポンプ、スプレーもしくはネブライザは、例えば、エタノールとプロペラントとの混合物を溶媒（これは、潤滑剤（例えば、ソルビタントリオレアート）をさらに含み得る）として使用したＰＤＥ５インヒビターの溶液もしくは懸濁液を含み得る。非加圧ディスペンサーとしては、患者が、頬吸収、舌下吸収もしくは胃腸吸収のうちの少なくとも１つに適した形態の薬剤製品を投与するものが挙げられる。吸入器もしくは注入器において使用するためのカプセルもしくはカートリッジは、ＰＤＥ５インヒビターと適切な粉末基剤（例えば、ラクトースもしくはデンプン）との粉末混合物を含むように処方され得る。エアゾールもしくは乾燥粉末の処方物は、各計量された投与量もしくは「パフ（ｐｕｆｆ）」が、上記で議論したような所望する量のＰＤＥ５インヒビターを含むように好ましくアレンジされる。
ＰＤＥ５インヒビターがアトマイザをとおしての送達用に処方される実施形態において、処方物は、さらなる成分（例えば、可溶化剤、乳化剤もしくは懸濁化剤）を含み得る。
必要に応じて、この処方物は、作用の持続時間の維持のために胃腸吸収用の長期放出性構成要素をさらに含み得る。長期放出性構成要素は、ＰＤＥ５インヒビターおよび／もしくは第二の薬剤をさらに長い時間にわたって提供することが意図される。長期放出性構成要素は、少なくとも１つのＰＤＥ５インヒビターおよび非経口崩壊性キャリアを含み、胃腸吸収のためにＰＤＥ５インヒビターおよび／もしくは第二の薬剤の部分が嚥下されるようにする。処方物中の長期放出性構成要素は、外層が迅速崩壊性構成要素からなる錠剤のコアを構成し得る。他の実施形態において、長期放出性構成要素は、ゆっくり溶解する粒子を含む。例えば、いくつかの実施形態において、複数のゆっくり溶解する粒子は、速放性処方物で個々にもしくはまとめてコーティングされる。他の実施形態において、この薬学的処方物は、速放性および溶解性の構成要素を含んでいるマトリックス中に長期放出性の顆粒状粒子を含むストリップとして形成される。
（薬物動態プロフィール）
本発明は、ＰＤＥ５インヒビターを迅速に送達し、そして容易なバイオアベイラビリティーを達成するための処方物を提供することによって、先行技術の投与の問題を克服する。理論によって限定される意図はないが、ＰＤＥ５インヒビターの頬および／もしくは舌下での投与は、胃腸管をとおして吸収される経口投薬のみよりも便利な薬物動態パラメーターを達成し得ると考えられる。投与の経路のおかげで、本発明の処方物および方法は、従来の固体の経口投薬形態で必要とされた量よりも少ない投与量のＰＤＥ５インヒビターを使用して、さらに迅速な作用開始および同様のＡＵＣを達成する。
さらに、本発明の処方物の薬物動態プロフィールは、そのＡＵＣが、より多くの投与量が投与される胃腸吸収される薬剤と同かじもしくは類似していると考えられる一方で、有効な血液レベルに達する時間は短縮されると考えられる点において、先行技術の処方物よりも優れていると考えられる。活性因子の迅速な送達は、治療レベルおよびより速いＴｍａｘの迅速な達成を許容すると考えられている。
例えば、薬学的処方物は、口内で約１秒〜１０秒以内に崩壊もしくは溶解することが可能であり、そして、約１分〜約５分以内に治療レベルが達成されるようにＰＤＥ５インヒビターは、血流中に吸収されると考えられている。好ましくは、ＰＤＥ５インヒビターは、約３分内もしくは３分未満で治療レベルに達する。本発明は、ＰＤＥ５インヒビターが、約５分〜約１０分以内に約５μｇ／Ｌ〜約６０μｇ／ＬのＣｍａｘおよび約１０μｇｈ／Ｌ〜約２００μｇｈ／ＬのＡＵＣに達すると考えられている薬学的処方物を包含している。
いくつかの実施形態において、ＰＤＥ５インヒビターは、約５分〜約１０分以内に約２００μｇ／Ｌ〜約４００μｇ／ＬのＣｍａｘおよび約４０００μｇｈ／Ｌ〜約９０００μｇｈ／ＬのＡＵＣに達すると考えられている。この実施形態の長期放出性のものは、約８０００μｇｈ／Ｌ〜約１５，０００μｇｈ／ＬのＡＵＣに達すると考えられている。
本発明の処方物は、約２分〜約２４時間の期間にわたって全身での効果を有すると考えられている。好ましくは、全身での効果は、約２分〜約１２時間であると考えられている。代表的に、開始の時間は、約１分〜約２０分であると考えられている。好ましくは、開始時間は、約１０分未満であると考えられている。さらに好ましくは、開始時間は、約３分であると考えられている。
（処置される疾患）
本発明の処方物は、ＰＤＥ５インヒビターで処置可能な疾患状態（「ＰＤＥ５で処置可能な状態」）を処置するために使用され得る。ＰＤＥ５インヒビターの生化学的、生理学的および臨床的な効果は、平滑筋、腎臓、うっ血、炎症性および／もしくは内分泌の機能の調節が所望される多くの疾患におけるそれらの有用性を示している。ＰＤＥ５インヒビターによって処置される疾患としては、勃起性機能障害、早漏、女性の性的機能障害、心臓血管、脳の発作、うっ血性心不全、脳血管性状態、虚血性心疾患、肺動脈高血圧症、急性呼吸窮迫症候群（ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、良性の前立腺肥大、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、過活動膀胱、膀胱口閉塞、失禁、悪液質、癌、糖尿病、動脈血管内膜切除術、腸の運動性の障害によって特徴付けられる疾患、月経困難症、上昇した眼球内圧（ｉｎｔｒａ−ｏｃｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、緑内障、糸球体腎不全、高血糖症、高血圧症、グルコース寛容減損、炎症性疾患、インスリン抵抗性症候群、腸管の運動性、黄斑変性、腎炎、視覚神経障害、骨粗しょう症、末梢性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、腎不全、気道障害、血小板血症、管間質性疾患（ｔｕｂｕｌａｒ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）および，泌尿器障害が挙げられるが、これらに限定されない。泌尿器障害としては、女性および男性の性的機能障害が挙げられる。
アトピーに関連するアレルギー障害としては、蕁麻疹、発疹もしくは鼻炎が挙げられるが、これらに限定されない。
心臓血管疾患としては、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、急性冠状動脈症候群、狭心症、不整脈、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、脳梗塞、大脳虚血、血管開存性が低下した状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｆ ｒｅｄｕｃｅｄ ｂｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅｌ ｐａｔｅｎｃｙ）（例えば、経皮的経管的冠状動脈形成術もしくは経皮的経管的頚動脈形成術の後（ｐｏｓｔｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｏｒ ｃａｒｏｔｉｄ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）またはバイパス手術後の移植片の狭窄症（ｐｏｓｔ−ｂｙｐａｓｓ ｓｕｒｇｅｒｙ ｇｒａｆｔ ｓｔｅｎｏｓｉｓ））、深静脈血栓症、散在性脈管内凝固症候群、心疾患、心不全、片頭痛、心筋梗塞、末梢血管疾患、レーノー症候群、腎臓虚血、腎血管ホメオスタシス、血栓もしくは血栓性塞栓症の発作、静脈性血栓塞栓症、肺動脈高血圧症、うっ血性心不全、心筋梗塞およびアンギナが挙げられるが、これらに限定されず、そして任意のこのような心臓血管状態もしくは事象の予防は、第一の心臓血管の事象の次に起こる（すなわち、「第二予防」）。
腸の運動性の障害によって特徴付けられる疾患としては、過敏性腸症候群、糖尿病性腎不全麻痺および消化不良が挙げられるが、これらに限定されない。
女性の性的機能障害（ＦＳＤ）としては、陰核機能不全、女性の性的欲求低下障害、女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）、女性の性的疼痛障害および女性の性的オルガズム機能障害（ＦＳＯＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。
気道障害としては、急性呼吸不全、アレルギー性ぜんそく、アレルギー性鼻炎、気管支炎、慢性ぜんそく、可逆性気道閉塞およびアトピーに関するアレルギー性障害（例えば、蕁麻疹、発疹もしくは鼻炎）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＰＤＥ５インヒビターが指示され、そして本発明の処方物が有用であり得る他の医学的状態としては、子かん前症、川崎病、硝酸薬耐性（ｎｉｔｒａｔｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、多発性硬化症、糖尿病性腎症、神経障害（自律神経障害および末梢神経障害を含む）、特に、糖尿病性神経障害およびそれらの症状（例えば、腎不全麻痺、末梢性の糖尿病性神経障害）、アルツハイマー病、乾癬、皮膚壊死、転移、禿頭症、ナットクラッカー食道（ｎｕｔｃｒａｃｋｅｒ ｏｅｓｏｐｈａｇｕｓ）、肛門裂傷、痔、インスリン抵抗症候群、低酸素血管収縮ならびに血液透析（ｈａｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ）中の血圧の安定化が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、本発明の処方物を使用して処置される疾患としては、勃起性機能障害、肺動脈高血圧症、うっ血性心不全、良性の前立腺肥大、心筋梗塞およびアンギナが挙げられる。
（組み合わせ治療）
他の組み合わせが、本発明の範囲内に残りながら企画され得ることが理解される。ＰＤＥ５で処置可能な状態を処置するために、単一の治療の適用において１つ以上のＰＤＥ５インヒビターが使用され得る一方で、本発明の処方物は、組み合わせ治療においても使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明の処方物は、他のタイプの障害、症状もしくは疾患を処置するのに有用な１つ以上の第二の薬剤と組み合わされる。例えば、薬学的処方物は、副作用としてＰＤＥ５で処置可能な状態を起こし得る第二の薬剤と一緒に投与され得る。このような第二の薬剤の例は、ＳＲＲＩであり、これは、うつ病を処置するのに有用であるが、副作用として性的機能不全の種々の形態を有し得る。ＳＳＲＩとしては、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラムおよびエスシタロプラムが挙げられるが、これらに限定されない。パロキセチンは、本発明の範囲内での組み合わせ治療が考慮され得る、特に普及しているＳＳＲＩの例である。
代表的に、インポテンスを引き起こし得る薬剤としては、抗アンドロゲン、抗不安剤、エンドエン（ｅｎｄｏｅｎｎｅ）、抗コリン作用剤、抗悪心剤、抗高血圧、化学療法剤、精神作用、ヒスタミンレセプターアンタゴニスト、および抗高脂血症剤（ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｉｐｉｄｅｍｉｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。エンドエン剤としては、エストロゲン、抗アンドロゲン、黄体形成（ｌｕｔｅｎｉｚｉｎｇ）ホルモン−放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログおよび５αレダクターゼインヒビターが挙げられる。抗高血圧剤としては、利尿剤、メチルドパ、β遮断薬およびＣａアンタゴニストが挙げられる。精神作用剤としては、主要な精神安定薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）インヒビター、選択的セロトニン取り込みインヒビター、および三環系抗うつ剤が挙げられる。
本発明はまた、ＰＤＥ５で処置可能な状態を症状もしくは合併症として有する疾患もしくは状態を処置するために投与される第二の薬剤を用いる組み合わせ治療を包含している。ゆえに、ＰＤＥ５インヒビターは、勃起性機能障害を症状として有する状態を処置することが意図される第二の薬剤とともに投与され得る。性的機能不全を起こし得る疾患としては、クラニオファリンジオーム、糖尿病、てんかん、性腺機能低下症、高血圧症、虚血性心疾患、多発性硬化症および／もしくは末梢血管疾患が挙げられるが、これらに限定されない。ゆえに、例えば、抗てんかん剤およびＰＤＥ５インヒビターの共投与を含む組み合わせ治療は、本発明の範囲内である。
本明細書中に記載の薬学的処方物を投与することによって、このような処置の必要な患者を処置する方法も本発明の範囲内である。このような患者としては、ＰＤＥ５で処置可能な状態の患者、ＰＤＥ５で処置可能な状態を引き起こすが公知の第二の薬剤によって処置可能な状態の患者、および公知の症状もしくは二次的にＰＤＥ５で処置可能な状態に作用する状態の患者が挙げられる。
組み合わせ治療におけるＰＤＥ５インヒビターおよび第二の薬剤の投与は、決定された期間にわたって行なわれる。例えば、この組み合わせは、選択される組み合わせに依存して、同時にあるいは、数分内、数時間内、数日内、もしくは数週間内に投与され得る。
組み合わせ治療は、実質的に同時の方法もしくは逐次的方法のいずれかでの、ＰＤＥ５インヒビターおよび第二の薬剤の投与を包含することを意図される。例えば、実質的に同時の投与は、ＰＤＥ５インヒビターおよび第二の薬剤のそれぞれの固定された割合を含む単一のストリップを、あるいはこれらの薬剤のそれぞれ別々のカプセル剤、錠剤もしくはストリップを被験体に投与することによって遂行され得る。ＰＤＥ５インヒビターおよび第二の薬剤は、単一の投薬形態に含まれ得るか、もしくは２つ（それぞれがそれぞれの投薬形態にある）が別々に投与され得る。
本明細書中で使用される場合、「勃起性機能不全」は、原因もしくは起源にかかわらず、勃起性機能不全の任意および全てのタイプ（血管性、神経性、内分泌性および心因性インポテンス、ペーロニー病、早漏、ならびに任意の他の状態、疾患もしくは障害を含む）を含むことが意図され、これは、ヒトの性的応答の３段階（すなわち、欲求、興奮およびオルガズム）のうちの少なくとも１つを妨げる。本明細書中で使用される場合、用語「インポテンス」は、その最も広い意味で本明細書中で使用され、性交のために充分な硬さの勃起に達するもしくは持続することの周期的もしくは一貫した不能を示す。米国特許第５，２４２，３９１号；米国特許出願公開第２００３／０１３９３８４号を参照されたい。
本明細書中で使用される場合、用語「浸透増大剤」は、粘膜を通しての薬剤の送達を促進させる薬剤をいう。
本明細書中で使用される場合、用語「ホスホジエステラーゼタイプ５」、「ホスホジエステラーゼタイプＶ」、「ＰＤＥ５」および「ＰＤＥ Ｖ」が交互に使用される。
本明細書中で使用される場合、用語「経口」は、口腔（すなわち、口）もしくはそこに含まれる体表面の任意の場所をいうことが理解される。ゆえに、「経口崩壊性」の処方物もしくはキャリアは、舌、舌下もしくは頬であろうと、口内で崩壊するものである。
本明細書中で使用される場合、用語「経口崩壊性キャリア」は、一度口内に置かれると、口腔（舌もしくは舌下を含む）内ならびに口の壁上で溶解、懸濁もしくは崩壊することができ、そして舌、頬もしくは口の粘膜組織と接触することができるキャリアを意味する。
本明細書中で使用される場合、「非経口崩壊性キャリア」は、胃腸管での吸収のためにＰＤＥ５インヒビターの少なくとも一部分を胃腸管に送達することができるキャリアを意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「処置する」もしくは「処置」は、症状の重症度および／もしくは頻度の軽減、症状および／もしくは基礎的な進行の除去、症状および／もしくはそれらの基礎的な進行の発症の予防、あるいはダメージの改善もしくは治癒のうちの少なくとも１つをいう。例えば、勃起性機能障害を「処置する」本方法は、ゆえに、本明細書中でこの用語が使用される場合、素因のある個人の障害の予防、および臨床的症候性の個人の障害の処置の両方を包含する。
本明細書中で使用される場合、「経粘膜」の薬剤送達は、薬剤が粘膜組織を通過して、個人の血流中に入るように個人の粘膜の表面へ薬剤を投与することを意味する。本明細書中において経粘膜薬剤送達の好ましい形態は、「頬」もしくは「経頬」での薬剤送達であり、これらは、薬剤の経路によって個人の頬の粘膜をとおして血流中に入る薬剤の送達をいう。本明細書中において経粘膜薬剤送達の別の好ましい形態は、「舌下」もしくは「経舌下」薬剤送達であり、これらは、薬剤が個人の舌下粘膜を通って通過して血流中に入る薬剤の送達をいう。
本明細書中で使用される場合、用語「舌ストリップ」は、舌の上側もしくは側面に置かれる細い材料片をいう。
本明細書中で使用される場合、用語「舌下ストリップ」は、舌の下もしくは舌と口の底部との間に置かれる細い材料片をいう。
本明細書中で使用される場合、用語「経口ミスト」は、治療目的のために、液体もしくは空気、ガスもしくは蒸気中の粒状物質として微小ミストの形態に処方された薬学的処方物を意味する。経口ミストは、圧力下で詰められ得、そして局所的適用、吸入もしくは吸収によって口の粘膜組織によって吸収されるのを目的とした治療的な活性成分を含み得る。
本明細書中で使用される場合、用語「迅速崩壊性錠剤」は、一旦口中に置かれると約１秒〜約１０秒以内に崩壊し、そして舌、頬もしくは口の粘膜組織と接触する錠剤を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「凍結乾燥されたオブラート」は、ＰＤＥ５インヒビターを単独で、または第二の薬剤もしくは持続放出性のＰＤＥ５インヒビター成分と組み合わせて含むために使用される薄い投薬形態を意味し、この投薬形態は、凍結乾燥プロセスによって製造される。このオブラートは、湿らせられ得、そして味を隠すためにＰＤＥ５インヒビターおよび／もしくは第二の薬剤の周りに被われ得る。
本明細書中で使用される場合、「顆粒状粒子」は、粒子もしくは球体の形態の薬学的処方物を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「長期放出性構成要素」は、ある量の少なくとも１つのＰＤＥ５インヒビターおよび／もしくは第二の薬剤を徐々にかつ持続的に放出して長期間にわたって治療的効果もしくは予防的効果のレベルを維持するように設計された薬学的処方物を意味する。いくつかの実施形態において、体内で一定レベルの薬剤を維持するために、薬剤は、代謝されそして体内から排泄される薬剤の量を代わりに補う速度で投薬形態から放出される。
本明細書中で使用される場合、薬剤もしくは薬理学的に活性な因子の「効果的な」もしくは「治療上効果的な」量は、所望する治療効果（例えば、勃起性機能障害の処置）を提供するに充分な量を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「ＳＳＲＩ」は、選択的セロトニン取り組みインヒビターを意味する。
本明細書中で使用される場合、用語Ｃｍａｘは、薬学的処方物の投与後に到達した患者の血液中のＰＤＥ５インヒビター濃度の最大値を意味する。
用語「約」は、本明細書中でＣｍａｘ値もしくはＡＵＣ値の修飾語として使用される場合、関連する値の８０％〜１２５％の範囲内であることを意味する。ゆえに、例えば、「約１０μｇｈ／Ｌ」のＡＵＣ値は、８μｇｈ／Ｌ〜１２．５μｇｈ／Ｌの範囲内のＡＵＣ値を意味する。
本発明は、特定の実施例および好ましい実施形態に関連して記載されているが、本発明は、これらの実施例および実施形態に限定されるものではないことが理解される。ゆえに、当業者には明らかなように本発明は、特許請求されているように、本明細書中に記載の特定の実施例および好ましい実施形態からの変更を含む。
以下の実施例は、本発明の範囲内での種々の実施形態の予測的かつ説明的なものである。
（実施例１）
クエン酸シルデナフィル（１．０ｇ）、マンニトール（１．０ｇ）、微結晶セルロース（２．０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１０ｍｇ）を適切なミキサー内でブレンドし、そしてこの混合物を舌下錠剤にすることにより圧縮して、舌下錠剤を調製する。各舌下錠剤は、１０ｍｇのクエン酸シルデナフィルを含む。
（実施例２）
ＳＣＨ４４６１３２（０．５ｇ）、マンニトール（１．０ｇ）、微結晶セルロース（２．０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１０ｍｇ）を適切なミキサー内でブレンドし、そしてこの混合物を舌下錠剤にすることにより圧縮して、舌下錠剤を調製する。各舌下錠剤は、５ｍｇのＳＣＨ４４６１３２を含む。
（実施例３）
ＳＣＨ４４６１３２（１０ｇ）を、ゼラチンおよびマンニトールを含む溶液中に混合して、舌／舌下オブラートを調製する。この液体混合物を、ブリスタートレイ中にいれ、そして凍結乾燥させる。各凍結乾燥オブラートは、５ｍｇのＳＣＨ４４６１３２を含む。
（実施例４）
塩酸バルデナフィル（１０ｇ）をスクロース（９０ｇ）と混合することによって、舌／舌下溶解性顆粒を調製する。水およびＰＶＰの溶液を使用して塊を顆粒状にし、そして乾燥させる。乾燥顆粒を個々の小袋中に単位投与量で量り入れる。各小袋は、３ｍｇのバルデナフィルを含む。
（実施例５）
クエン酸シルデナフィル（５ｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）を含む水（１００ｍＬ）中に混合して、舌／舌下スプレーを調製する。この溶液を、固定用量のスプレーポンプおよびバルブのアセンブリを有するボトル中にいれる。各スプレーは、５ｍｇのクエン酸シルデナフィルを送達する。
（実施例６）
ＳＣＨ４４６１３２（５ｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）を含む水（１００ｍＬ）中に混合して、舌／舌下スプレーを調製する。この溶液を、固定用量のスプレーポンプおよびバルブのアセンブリを有するボトル中にいれる。各スプレーは、３ｍｇのＳＣＨ４４６１３２を送達する。
（実施例７）
クエン酸シルデナフィル（１０ｇ）を、溶融したゼラチン（９０ｇ）中に混合して、舌／舌下フィルムストリップを形成する。この混合物を成形して円形もしくは適切な形の個々のフィルムにし、個々の単位として詰める。各ストリップは、５ｍｇのクエン酸シルデナフィルを含む。
（実施例８）
ＳＣＨ４４６１３２（１０ｇ）を、ゼラチンおよびマンニトールを含む溶液中に混合して、迅速放出性／長期放出性オブラートを調製する。さらに１０ｇのＳＣＨ４４６１３２を微結晶セルロース（９０ｇ）とともに押し出して球状にし、そして乾燥させて顆粒／球体を作る。ＳＣＨ４４６１３２顆粒を、ポリアクリレートポリマーでコーティングし、そしてあらかじめ調製しておいた溶液中に懸濁する。この懸濁液を、ブリスタートレイにいれ、そして凍結乾燥させる。各凍結乾燥オブラートは、２０ｍｇまでのＳＣＨ４４６１３２を含む。
（実施例９）
塩酸バルデナフィル（１０ｇ）を、溶融したゼラチン（９０ｇ）中に混合して、迅速放出性／長期放出性フィルムストリップを調製する。さらに１０ｇの塩酸バルデナフィルを微結晶セルロース（９０ｇ）とともに押し出して球状にし、そして乾燥させて顆粒／球体を作る。バルデナフィル顆粒を、ポリアクリレートポリマーでコーティングし、そしてあらかじめ調製しておいた溶液中に懸濁する。この懸濁液を成形して円形もしくは適切な形の個々のフィルムにし、個々の単位として詰める。各ストリップは、２０ｍｇまでのバルデナフィルを含む。

Claims (22)

  1. 少なくとも１つのＰＤＥ５インヒビターおよび経口崩壊性キャリアを含む速放性構成要素を含む薬学的処方物であって、ここで該速放性構成要素は、約１分〜約２０分以内に該ＰＤＥ５インヒビターの治療上有効な血液濃度を生じる、薬学的処方物。
  2. 前記ＰＤＥ５インヒビターが、ＳＣＨ４４６１３２、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィル、およびウデナフィルからなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的処方物。
  3. 前記ＰＤＥ５インヒビターが、ＳＣＨ４４６１３２である、請求項１に記載の薬学的処方物。
  4. 前記速放性構成要素が約５秒未満で崩壊する、請求項１に記載の薬学的処方物。
  5. 前記薬学的処方物が、舌ストリップ、舌下ストリップ、経口ミスト、迅速に崩壊する錠剤、凍結乾燥されたオブラート、顆粒状粒子およびガムからなる群より選択される投薬形態である、請求項１に記載の薬学的処方物。
  6. 前記薬学的処方物が、舌ストリップの形態にある、請求項１に記載の薬学的処方物。
  7. 前記薬学的処方物が、迅速に崩壊する錠剤の形態にある、請求項１に記載の薬学的処方物。
  8. 少なくとも１つのＰＤＥ５インヒビターおよび非経口崩壊性キャリアを含む長期放出性構成要素をさらに含む、請求項１に記載の薬学的処方物。
  9. 前記薬学的処方物が、前記長期放出性構成要素を含むコアおよび前記速放性構成要素を含むコーティングを有する錠剤の形態にある、請求項８に記載の薬学的処方物。
  10. 前記薬学的処方物がストリップの形態にあり、そして前記長期放出性構成要素が顆粒状粒子を含む、請求項８に記載の薬学的処方物。
  11. 前記薬学的処方物が、少なくとも１つの第二の薬剤をさらに含む、請求項１に記載の薬学的処方物。
  12. 前記第二の薬剤が、ＰＤＥ５で処置可能な状態を引き起こすことが公知な薬剤より選択される、請求項１１に記載の薬学的処方物。
  13. 前記ＰＤＥ５で処置可能な状態が、勃起機能不全もしくは早漏である、請求項１２に記載の処方物。
  14. 前記第二の薬剤が、クラニオファリンジオーム、糖尿病、てんかん、性腺機能低下症、高血圧症、虚血性心臓疾患、多発性硬化症もしくは末梢血管疾患を処置することで公知である、請求項１１に記載の薬学的処方物。
  15. 前記処方物が、約５分〜約１０分以内に約５μｇ／Ｌ〜約６０μｇ／ＬのＣｍａｘを生じる、請求項１に記載の薬学的処方物。
  16. 前記処方物が、約１０μｇｈ／Ｌ〜約２００μｇｈ／ＬのＡＵＣを生じる、請求項１に記載の薬学的処方物。
  17. 前記処方物が、約２０μｇｈ／Ｌ〜約４００μｇｈ／ＬのＡＵＣを生じる、請求項８に記載の薬学的処方物。
  18. ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｃ１０ＭＳＯ、ＰＥＧＭＬ、グリセロールモノラウレート、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、アルコールおよび界面活性剤からなる群より選択される少なくとも１つの浸透増大剤をさらに含む、請求項１に記載の薬学的処方物。
  19. 前記速放性構成要素が、約１秒〜約１０秒以内に崩壊する、請求項１に記載の薬学的処方物。
  20. ＳＣＨ４４６１３２を凍結乾燥された舌／舌下オブラート中に含む、薬学的組成物。
  21. ＳＣＨ４４６１３２および発泡剤を含む、薬学的処方物。
  22. ＳＣＨ４４６１３２をスプレーミスト中に含む、薬学的処方物。
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