MXPA04011865A - Polimorfos inhibidores de xantina fosfodiesterasa v. - Google Patents

Abstract

Polimorfos cristalinos de 1-etil-3, 7-dihidro- 8-[(1R, 2R)- (hidroxiciclopentil) amino]-3- (2-hidroxietil)- 7-[(3-bromo- 4-metoxifenil) metil]- 1H-purina-2, 6-diona en forma 1 y forma 2, que exhiben perfiles de difraccion de polvo por rayos x sustancialmente iguales a los que se muestran en las figuras 5 y 6 respectivamente, y que exhiben perfiles de calorimetria exploratoria diferencial sustancialmente iguales a los que se muestran en las figuras 2 y 4, respectivamente, y que estan representado por la formula (I); composiciones farmaceuticas que comprenden el polimorfo forma 1 o 2 del compuesto 13 y por lo menos un excipiente o portador, y metodos de uso del polimorfo forma 1 o forma 2 del compuesto 13) para tratar una variedad de trastornos fisiologicos, tales como la disfuncion erectil.

Description

POLIMORFOS INHIBIDORES DE XANTINA FOSFODIESTERASA V REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD DE PATENTE RELACIONADA La presente solicitud reivindica prioridad de acuerdo con el título 35 del código de los Estados Unidos (USC) sección 119 (e) de la solicitud de patente norteamericana provisional No de serie 60/384,484, presentada el 31 de mayo del 2002, la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a polimorfos cristalinos de un inhibidor policíclico de xantina fosfodiesterasa ("PDE") V.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La WO 02/24698, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad, se refiere a una clase de compuestos inhibidores de xantina PDE V útiles para el tratamiento de la impotencia. Un procedimiento general allí descrito (página 75, línea 6 hasta página 80, línea 2) para preparar los compuestos inhibidores de xantina PDE V que tiene la fórmula (I), comprende: (III) (I) (i) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (III) con un haluro de alquilo en presencia de una base (introducción de R2 o de una forma protegida de R2); (ii) (a) desbencilar y luego (b) alquilar el compuesto resultante de la etapa (i) con un haluro de alquilo, XCH2R3; (iii) (a) desprotonar y luego (b) halogenar el compuesto resultante de la etapa (ii); (¡v) hacer reaccionar el compuesto resultante de la etapa (iii) con una amina que tiene la fórmula R4NH2; y (v) remover una porción protectora de R2, si está presente, en el compuesto resultante de la etapa (iv) para formar el compuesto que tiene la fórmula (I). R1, R2, R3 y R4 son tal como se han definido en la WO 02/24698. La WO 02/24698 (páginas 44 & 68-73) se refiere además a la síntesis de un compuesto específico inhibidor de xantina PDE V identificada allí como compuesto 13 o compuesto 114 del cuadro //. El compuesto 13 puede denominarse 1-etil-3,7-dihidro-8-[(1 R,2R)-(hidroxiciclopentil)amino]-3-(2-hidroxietil)-7-[(3-bromo-4-metoxifenil)metil]-1Ay-purina-2,6-diona.

Compuesto 13 El compuesto 13 exhibe buena actividad inhibidora de PDE V (potencia) y selectividad, y es útil para tratar la disfunción eréctil. Sin embargo, cuando se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en la WO 02/24698, el compuesto 13 puede exhibir algunas propiedades indeseables con respecto a la estabilidad termodinámica. El polimorfismo puede caracterizarse por la capacidad de un compuesto para cristalizar en diferentes formas cristalinas, mientras se mantiene la misma fórmula química. Los polimorfos de una sustancia de un fármaco determinado son químicamente idénticos porque contienen los mismos átomos unidos entre sí de la misma manera, pero difieren en sus formas cristalinas, las cuales pueden afectar una o más propiedades físicas tales como la solubilidad, el punto de fusión, la densidad de masa, las propiedades de flujo, etc. Sería beneficioso mejorar las propiedades termodinámicas del compuesto 13. Sería además beneficioso producir el compuesto 13 en una forma cristalina estable, que tenga consecuentes propiedades físicas. La invención busca proveer estos y otros beneficios, los cuales resultarán aparentes a medida que avance la descripción.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención provee dos polimorfos cristalinos del compuesto 13. Un polimorfo cristalino puede identificarse por su patrón de difracción de polvo por rayos X expresado en términos de "Ángulos 2T (°)". Un aspecto de la invención provee un polimorfo cristalino forma 2 del compuesto 13. que exhibe un patrón de difracción de polvo por rayos x que tiene ubicaciones de picos característicos de 8.1 , 1 1.3, 17.2 y 22.2 grados 2T +/- 0.5 grados 2T. Otro aspecto de la invención provee el polimorfo cristalino forma 2 del compuesto 13, que exhibe un patrón de difracción de polvo por rayos x que tiene ubicaciones de picos característicos de 8.1 , 1 1.3, 13.1 , 15.3, 16.1 , 17.2, 17.6, 18.9, 20.9, 21.8, 22.2, 23.4, 24.1 , 25.8 y 30.6 grados 2T +/- 0.5 grados 2T. Otro aspecto de la invención provee el polimorfo cristalino forma 2 del compuesto 13, que exhibe un patrón de difracción de polvo por rayos x sustancialmente igual al patrón de difracción de polvo por rayos x que se muestra en la figura 5. Otro aspecto de la invención provee el polimorfo cristalino forma 2 del compuesto 13, que exhibe un patrón de calorimetría exploratoria diferencial sustancialmente igual al patrón de calorimetría exploratoria diferencial que se muestra en la figura 2. La invención comprende el polimorfo forma 2 del compuesto 13 y cualquier isómero, por ejemplo, enantiomero, estereoisómero, rotómero, y tautómero, del mismo. Otro aspecto de la invención provee el polimorfo cristalino forma 1 del compuesto 13 que exhibe un patrón de difracción de polvo por rayos x que tiene ubicaciones de picos característicos de 7.3, 9.2 y 20.2 grados 2T +/-0.5 grados 2T. Otro aspecto de la invención provee el polimorfo cristalino forma 1 del compuesto 13, que exhibe un patrón de difracción de polvo por rayos x que tiene ubicaciones de picos característicos de 7.3, 8.4, 9.2, 12.7, 14.3, 15.0, 15.4, 16.5, 18.8, 20.2, 20.9, 24.0, 25.8, 26.4, 27.2, 27.6, 29.3, 31.9, y 34.6 grados 2T +/- 0.5 grados 2T. Otro aspecto de la invención provee el polimorfo cristalino forma 1 del compuesto 13, que exhibe un patrón de difracción de polvo por rayos x sustancialmente igual al patrón de difracción de polvo por rayos x que se muestra en la figura 6.

Otro aspecto de la invención provee el polimorfo cristalino forma 1 del compuesto 13, que exhibe un patrón de calorimetría exploratoria diferencial sustancialmente igual al patrón de calorimetría exploratoria diferencial que se muestra en la figura 4. La invención comprende el polimorfo forma 1 del compuesto 13 y cualquier isómero, por ejemplo, enantiómero, estereoisómero, rotómero, y tautómero, del mismo. Otros aspectos de la invención comprenden composiciones farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de los polimorfos de la invención. Los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar una variedad de enfermedades, síntomas y trastornos fisiológicos, tales como disfunción sexual (por ejemplo, impotencia). Se logrará una mayor comprensión a partir de los siguientes dibujos, descripción y reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un gráfico de un patrón de difracción de polvo por rayos x del polimorfo cristalino forma 2 del compuesto 13 cristalizado a partir de acetonitrilo. El gráfico muestra la intensidad de los picos definidos por recuentos por segundo versus el ángulo de difracción 2 T en grados. La muestra no fue micronizada y no se empaquetó en el portamuestra. Los datos se generaron en un difractómetro Rigaku MiniFlex.

La figura 2 es un gráfico de un patrón de calorimetría exploratoria diferencial del polimorfo cristalino forma 2 del compuesto 13 cristalizado a partir de acetonitrilo. El gráfico muestra el flujo de calor normalizado en unidades de Watts/gramo ("W/g") versus la temperatura de la muestra medida en grados C. La figura 3 es un gráfico de un patrón de difracción de polvo por rayos x del polimorfo cristalino forma 1 del compuesto 13 cristalizado a partir de metanol/agua. El gráfico muestra la intensidad de los picos definidos por los recuentos por segundo versus el ángulo de difracción 2 T en grados. La muestra no fue micronizada y no se empaquetó en el portamuestra. Los datos se generaron en un difractómetro Rigaku MiniFlex. La figura 4 es un gráfico de un patrón de calorimetría exploratoria diferencial del polimorfo cristalino forma 1 del compuesto 13 cristalizado a partir de metanol/agua. El gráfico muestra el flujo de calor normalizado en unidades de Watts/gramo ("W/g") versus la temperatura de la muestra medida en grados C. La figura 5 es un gráfico de un patrón de difracción de polvo por rayos x del polimorfo cristalino forma 2 del compuesto 13 cristalizado a partir de acetonitrilo. El gráfico muestra la intensidad de los picos definidos por recuentos por segundo versus el ángulo de difracción 2 T en grados. Los datos se generaron en un difractómetro Bruker D8. La figura 6 es un gráfico de un patrón de difracción de polvo por rayos x del polimorfo cristalino forma 1 del compuesto 13 cristalizado a partir de isopropanol/agua. El gráfico muestra la intensidad de los picos definidos por recuentos por segundo versus el ángulo de difracción 2 T en grados. Los datos se generaron en un difractómetro Bruker D8.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Tal como se usó anteriormente, y a través de toda la memoria, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se interpretarán con los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto los seres humanos como otros animales. "Mamífero" incluye seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están adheridos a una cadena alquilo lineal. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo apropiados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, flúormetilo, triflúormetilo y ciclopropilmetilo. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en el sistema de anillo que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos no limitativos de grupos arilo apropiados incluyen fenilo y naftilo. "Polimorfo" significa una forma cristalina de una sustancia que es distinta de otra forma cristalina, pero que comparte la misma fórmula química. "Intensidad Relativa" significa la intensidad de un pico en relación a la intensidad del pico más grande medido en un análisis de difracción de polvo por rayos x. La intensidad relativa puede calcularse o bien como la relación de las alturas de los picos (medidos en recuentos por segundos) o como la relación de las áreas de los picos. Los datos de la intensidad relativa presentados aquí se calcularon como las relaciones de las alturas de los picos. "Anti-solvente" significa una sustancia que reduce la solubilidad de un soluto en un solvente. "c-GMP" significa monofosfato de guanosina cíclico. "Alcohol" significa un compuesto orgánico que contiene un grupo hidroxilo (-OH). "Nitrilo" significa un compuesto orgánico que contiene un grupo - CsN. "Éster" significa un compuesto orgánico que contiene un grupo RC(0)OR, en el cual las R son independientemente alquilo o arilo y los paréntesis indican que la O encerrada se une por doble enlace a la C. "Cetona" significa un compuesto orgánico que contiene un grupo carbonilo (C=0) adherido a dos grupos alquilo. "Excipiente" significa una sustancia esencialmente inerte usada como diluyente o para dar forma o consistencia a una formulación. "Hidrocarburo" significa un compuesto orgánico que consiste en carbono e hidrógeno.

Polimorfos del compuesto 3 El compuesto 13 puede existir en por lo menos dos formas polimórficas cristalinas distintas, cada una de las cuales tiene propiedades físicas distintas. Estos dos polimorfos cristalinos diferentes del compuesto 13 han sido identificados como forma 1 y forma 2. La forma 1 y la forma 2 del compuesto 13 pueden caracterizarse por difracción de polvo por rayos x (figuras 1 , 3, 5 y 6) y/o calorimetría exploratoria diferencial (figuras 2 y 4).

Metodología analítica para la identificación química de polimorfos Se analizaron muestras de dos polimorfos - formas 1 y 2 del compuesto 13 - como polvos secos para los análisis de difracción de polvo por rayos x ("XRPD") y calorimetría exploratoria diferencial ("DSC"). Las muestras fueron analizadas con una preparación mínima para evitar cualquier cambio de forma. Las muestras se frotaron ligeramente para asegurarse de que las partículas no se aglutinaran entre sí. No se usaron solventes, ni secado, ni otras etapas de preparación para estos análisis. Los datos obtenidos por XRPD y DSC identifican respectivamente de manera singular las formas 1 y 2 del compuesto 13. Se llevó a cabo una serie de análisis XRPD usando una variedad de analizadores. Algunas de las muestras fueron micronizadas y otras no. Un conjunto de mediciones se llevó a cabo usando un difractómetro Rigaku MiniFlex® (manufacturado en 1999) que hacía girar al espécimen a razón de 54 revoluciones por minuto ("rpm") para reducir las orientaciones preferidas de los cristales. Las muestras polimórficas se suministraron en forma de polvo y se cargaron sobre una cara de una placa de aluminio de baja dispersión de base revestida de Si, usando un perno sostenido en forma manual con un mínimo de fuerza. Se usó un patrón de silicio cristalino para verificar la exactitud de la posición deí pico. Las muestras fueron expuestas a condiciones ambiente. Los patrones de rayos x presentados en las figuras 1 y 3 se filtran con un filtro parabólico Savitzky-Golay de punto nueve, pero por otra parte son patrones esencialmente de partida sin corrección de base o remoción del pico K-cc2. Los recuentos que se presentan en los ejes-y de los gráficos de las figuras 1 y 3 se dan en unidades de recuento por segundo. El instrumento usa una hendidura de divergencia variable con una configuración de eje exploratoria de ?/2 T. La intensidad de los picos (eje-y es en recuento por segundo), se gráfica versus el ángulo 2T (eje-x es en grados 2T). Los datos de las figuras 1 y 3 se graficaron con los recuentos del detector normalizado para el tiempo de recolección por etapa versus el ángulo 2T. Los datos fueron evaluados usando un software de procesamiento de patrón JADE® versión 5.0 de Materials Data Inc. ("MDI"). El software efectúa automáticamente una filtración final, se ajusta a una base y mide el área y la altura de cada pico. Las intensidades de los picos relativas se calculan usando una relación de la altura de cada pico informado con respecto a la altura del mayor pico medido. Las intensidades pico relativas usadas fueron directamente iguales a los recuentos por segundo filtrados de los datos de partida. La forma 2 del compuesto 3 (figura 1 ) y la forma 1 del compuesto 13 (figura 3) exhiben cada uno patrones XRPD únicos. La difracción de polvo por rayos x se expone en la Encyclopedia of Analytic Science, Alan Townshend, ed., vol. 9, págs. 5585-5593, Academic Press, Londres (1995), que se incorpora aquí como referencia. Usando el difractómetro Rigaku MiniFlex® y los métodos descritos anteriormente, se halló que la forma 2 polimórfica cristalina del compuesto 13 exhibe un patrón de difracción de polvo por rayos x tal como el que se muestra en la figura 1. Las intensidades relativas y las ubicaciones del ángulo 2T de los picos característicos de la figura 1 se exhiben en el cuadro 1.

CUADRO 1 Forma 2 del compuesto 13 Angulo 2T (°) Intensidad Relativa (% de Intensidad Relativa Altura) (Resistencia del Pico) 8.44 31.1 S 1.54 3.6 W 13.36 13.9 M 15.56 5.2 W 6.42 100.0 S 17.44 28.3 s 17.92 20.3 s 19.18 15.2 M 21.20 12.8 M 22.12 10.1 M 22.50 13.9 M 23.06 2.8 VWD 23.70 15.3 M 24.46 50.1 S 25.70 16.5 M 26.04 18.4 M 26.40 12.3 M 27.34 5.1 W 27.86 3.0 VW 28.58 2.2 VW 29.08 6.4 w 29.74 1 1.2 M 30.48 5.5 W 30.88 43.2 S 31.62 2.2 VW 32.14 3.1 W 32.68 7.6 w 33.02 8.7 w 33.82 5.2 WD 34.68 4.3 W 35.78 4.2 W 36.30 3.9 VW 37.78 4.6 W 38.44 7.0 WD 38.86 3.4 VW 39.28 2.1 VW 40.04 1.1 VWD 40.48 1.9 VW 41.08 8.5 W 41.72 3.7 W 42.88 2.0 WD 43.76 6.2 W 44.76 4.1 W 45.40 2.3 VWD 45.82 3.2 VWD 46.72 3.0 VWD 47.44 3.5 VWD 48.68 1.0 VWD 49.60 8.9 W en donde las resistencias de los picos clasifican por categoría a las intensidades relativas de acuerdo con el siguiente esquema: S es Fuerte (20.0-100.0%); M es Medio (9.0-19.9%); W es Débil (4.0-8.9%); VW es Muy Débil (0.1 -3.9%); y VWD es Muy Débil y Difuso (ancho). Usando el difractómetro Rigaku MiniFlex® y los métodos descritos anteriormente, se halló que polimorfo cristalino forma 1 del compuesto 13 exhibe un patrón de difracción de polvo por rayos x tal como se muestra en la figura 3. Las intensidades relativas y las ubicaciones del ángulo 2T de los picos característicos de la figura 3 se exhiben el cuadro 2.

CUADRO 2 Forma 1 del compuesto 13 Angulo 2T (°) Intensidad Relativa (% de Intensidad Relativa Altura) (Resistencia del Pico) 7.48 100.0 S 8.52 0.9 VW 9.36 11.7 M 12.84 64.8 S 14.44 4.8 WD 15.10 2.7 VWD 15.52 2.2 VWD 16.58 13.2 M 19.02 35.8 S 20.34 14.4 M 21.00 4.7 W 21.94 4.1 W 22.70 3.1 VWD 22.98 4.5 WD 24.14 7.8 W 25.04 3.1 VWD 25.84 21.8 s 26.40 4.5 w 27.32 5.8 w 27.74 8.4 w 28.78 4.5 WD 29.20 9.9 M 30.40 1.2 VWD 32.08 3.4 W 33.02 4.3 W 33.66 5.1 W 34.63 5.0 WD 37.24 3.3 VWD 38.12 1.7 VWD 40.46 4.8 W 41.94 5.1 W 45.44 2.3 WD 47.52 2.3 WD en donde las resistencias de los picos se clasifican por categoría de acuerdo con el esquema descrito más arriba.

Los análisis de XRPD se repitieron usando un equipamiento analítico diferente. Se usaron difractómetros Rigaku DMAX 2200 y Bruker D8 para recoger los datos de XRPD. En estos análisis, las muestras fueron empaquetadas en el portamuestra de modo tal de reducir el error de medición que puede resultar de las superficies de muestra no uniformes o de los espesores de muestra inconsistentes.

El difractómetro Rigaku DMAX-2200 (manufacturado en 1998) se opera con un ángulo de despegue de 6 grados y hendiduras de divergencia variables automáticas. El ancho del haz era de 20 mm. El aparato usa un monocromador de grafito y un detector de centelleo. Durante la exploración, la extensión de la etapa fue de 0.02 grados en una duración de etapa de 0.3 segundos. La velocidad de la exploración fue de 4 grados por minuto. La velocidad de giro de la muestra fue de 40 rpm. El difractómetro Bruker D8 (manufacturado en 2002) presenta una configuración óptica paralela con un espejo de focalización de haz GÓBEL y se usó un detector PSD equipado con una hendidura soller radial fija con una etapa de temperatura Antón Paar TTK450. Las hendiduras de divergencia se fijan en 0.6 mm. El portamuestra era un bloque de cobre de carga superior. Los especímenes fueron nivelados usando un portaobjeto de microscopio de vidrio. La cámara de la muestra no fue purgada, ni calentada a más de 30°C, ni tampoco se usó vacío. El calibrado del instrumento se verificó usando patrones de mica. Durante la exploración, la extensión de la etapa fue de 0.013 grados en duraciones de etapa de 0.1 y 0.5 segundos. La nivelación de los datos se logró usando un software de análisis EVA, versión 7.0, suministrado por Bruker® escrito por SOCABIM®. Los datos fueron filtrados con un programa de nivelación Fast Fourier (20.000 x 1 ). La fuente de radiación para los tres difractómetros es cobre (Ka). Ejemplos de datos de XRPD recogidos con el Bruker D8 se presentan en las figuras 5 y 6, que son patrones de XRPD para las formas 2 y 1 , respectivamente. Las ubicaciones de los picos a partir de los patrones generados en los tres instrumentos descritos anteriormente aparecen en los cuadros 3 y 4. El cuadro 3 proporciona los datos de ubicación de picos de cinco ejemplos de patrones de XRPD generados a partir de las muestras de la forma 1. Se presentan las ubicaciones de diecinueve picos característicos para cada ejemplo. Los datos en cuanto a la ubicación de los picos para cada pico característico se analizan posteriormente para la determinación de las desviaciones estándar y promedio. El cuadro 4 proporciona datos de ubicación de picos similar de seis ejemplos de patrones de XRPD generados a partir de las muestras de la forma 2. La variación de muestra a muestra es en general de aproximadamente +/- 0.5 grados 2T, preferentemente aproximadamente +/- 0.3 grados 2T.

CUADRO 3 Datos de difracción de polvo por rayos X de la forma 1 ubicados de los picos (grados 2T CUADRO 4 Datos de difracción de polvo por rayos x de la forma 2 ubicados de los picos (grados 2T Con referencia al cuadro 3, los picos número 1 , 3 y 10 que tienen ubicaciones de pico promedio en 7.3, 9.2 y 20.2, respectivamente, son representativos de la forma 1. Con referencia al cuadro 4, los picos número 1 , 2, 6 y 11 que tienen ubicaciones de pico promedio en 8.1 , 11.3, 17.2 y 22.2 respectivamente, son representativos de la forma 2. Los picos número 7, 9 y 12 de la forma 1 tienen ubicaciones de pico promedio de 15.4, 18.8 y 24.0. Aparentemente los mismos coinciden de manera aproximada con los picos número 4, 8 y 13 de la forma 2. El instrumento DSC usado para el ensayo de las muestras polimórficas fue un Perkin-Elmer® modelo Pryis 1 (manufacturado en 1999), que vino equipado con un sistema de enfriamiento refrigerado. La cámara de muestra/célula DSC se purgó con 40 ml/min de gas nitrógeno de pureza ultra elevada. El instrumento fue calibrado con indio de alta pureza. La exactitud de la temperatura de la muestra medida con este método está dentro de aproximadamente +/- 1°C, y el calor de fusión puede medirse dentro de un error relativo de aproximadamente +/- 5%. Las muestras se colocaron en un recipiente para DSC de aluminio Perkin-Elmer convencional sin tapa. Se colocaron entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 6 mg de polvo polimórfico de muestra en el fondo del recipiente y se apisonó ligeramente para que hiciera contacto con el recipiente. Se midió exactamente el peso de cada muestra y se registró hasta aproximadamente un centesimo de miligramo. El instrumento usó un recipiente de referencia vacío. El instrumento fue programado de manera de contener la muestra a aproximadamente 30°C durante aproximadamente 1 minuto antes de iniciar una rampa de calentamiento dinámico de 10°C/min hasta aproximadamente 300°C. Los datos se informaron en unidades de "Watts/gramo", los cuales reflejan el flujo de calor normalizado por el peso de la muestra. El flujo de calor normalizado fue graficado versus la temperatura de la muestra medida. Los gráficos se efectuaron con los picos endotérmicos apuntando hacia arriba. Los picos de fusión endotérmica fueron evaluados para la determinación de las temperaturas extrapoladas de inicio y de terminación (desde el principio), temperatura pico, y calor de fusión en estos análisis. La temperatura de fusión y el calor requerido para fundir una muestra fueron únicos para la forma 2 del compuesto 13 (figura 2) y la forma 1 del compuesto 13 (figura 4). La calorimetría exploratoria diferencial se describe en la Encyclopedia ofAnalytíc Science, Alan Townshend, ed., vol. 9, págs. 5155-5160, Academic Press, Londres (1995), que se incorpora aquí como referencia. La figura 2 muestra un gráfico de un patrón de DSC para la forma 2 del compuesto 13. Este gráfico muestra una endoterma que comienza a 165.300°C y finaliza a 171.729°C, la cual corresponde al punto de fusión del polimorfo. La figura 4 muestra un gráfico de un patrón de DSC para la forma 1 del compuesto 13. Este gráfico muestra una endoterma que comienza a 178.092°C y finaliza a 181.022°C, la cual corresponde al punto de fusión del compuesto. La preparación del compuesto 13 se describe en la WO 02/24698. Un procedimiento alternativo para preparar el compuesto 13 se describe en una solicitud de patente norteamericana copendiente titulada Procedimiento para Preparar Inhibidores de Xantina Fosfodiesterasa V y Precursores de los Mismos (el compuesto 13 se identifica como compuesto 3A en la solicitud copendiente), la cual se presentó el mismo día que la presente solicitud y se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Este procedimiento ha sido descrito en el esquema I, el cual emplea las siguientes abreviaturas: Me es metilo; Et es etilo, OMe es metoxi, M+ es un ion metálico y OAc es acetato: Esquema I Síntesis general para las formas 1 y 2 del compuesto 13 Usando los procedimientos descritos en el esquema I se producirá una forma 1 cruda del compuesto 13 antes de la etapa de cristalización final. Pueden prepararse formas 1 y 2 puras del compuesto 13 dependiendo del solvente de cristalización en el cual se lleva a cabo la etapa final. La cristalización de cualquier forma del compuesto 13 a la. forma 2 del compuesto 13 se lleva a cabo preferiblemente en un solvente orgánico seleccionado del grupo formado por alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol propílico normal, alcohol isopropílico, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, valeronitrilo, benzonitrilo, p-tolunitrilo, etc.), ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo normal, acetato de isopropilo, etc.), cetonas (por ejemplo metil ¡sobutil cetona, acetona, etc.), y mezclas de los mismos. Los homólogos superiores de los alcoholes, nitrilos, ésteres y cetonas ejemplificados transformarán también el compuesto 13 a la forma 2 del compuesto 13. Los solventes más preferidos comprenden alcohol isopropílico, acetonitrilo y mezclas de los mismos. La etapa de cristalización de la forma 2 se lleva a cabo en una mezcla de solvente esencialmente no acuosa, lo cual para esta etapa significa una mezcla de solvente de cristalización que comprende una proporción menor o igual a aproximadamente 5%, preferiblemente, menor o igual a , aproximadamente 2% de contenido de agua en peso basado en el peso de la mezcla del solvente de cristalización. La cristalización puede llevarse a cabo sin aplicación de calor, pero se prefiere iniciarla por enfriamiento de una solución saturada caliente del compuesto 13 disuelto en un solvente de cristalización. En general, el compuesto 13 se coloca dentro de un solvente de cristalización y se aplica calor al mismo hasta que el compuesto 13 se disuelve en la solución. El calor aplicado puede variar (por ejemplo, puede ser un calor suficiente para elevar la temperatura del solvente hasta aproximadamente 30-100°C) dependiendo de las condiciones de procesamiento y de la concentración del compuesto 3 en el solvente de cristalización. Después de formarse la solución, se continúa con la aplicación de calor para concentrar la solución (por ejemplo, aproximadamente hasta su punto de super-saturación). La solución concentrada se enfría luego para proporcionar los cristales deseados. También se prefiere para el control de la siembra, el enfriamiento de una solución saturada del compuesto 13 en el solvente de cristalización de forma 2 para minimizar y/o para prevenir la incrustación de producto en las paredes del reactor (la adhesión de las partículas cristalizadas a las paredes del reactor), las cuales pueden ser difíciles de remover. Se prefiere sembrar la solución de cristalización de la forma 2 con una pequeña cantidad, (por ejemplo, con aproximadamente 0.2% p/p hasta aproximadamente 1 % p/p) de la forma 2 del compuesto 3 para ayudar a facilitar la conversión a la forma 2, para aumentar el rendimiento del lote, y para evitar el potencial de incrustación del producto en las paredes del reactor. La incrustación del producto en las paredes del reactor dará como resultado una pérdida de rendimiento y atrapará el solvente en la sustancia del producto cristalizado aislado. El solvente atrapado no puede ser a menudo disminuido hasta un nivel preferido, de aproximadamente 1 % p/p hasta aproximadamente 0.2% p/p, incluso después de un secado prolongado. La siembra del lote en un momento apropiado durante la cristalización minimizará y/u obviará este problema. Preferiblemente, el lote se siembra en o alrededor del punto de su per-saturación; cuando el solvente de cristalización es acetonitrilo, el punto de super-saturación sería de alrededor de una concentración de aproximadamente 7 volúmenes hasta aproximadamente 8 volúmenes de solvente (1 g de sólido por aproximadamente 7 mi hasta aproximadamente 8 mi de solvente). La cristalización del compuesto 13 a la forma 1 del compuesto 13 se lleva a cabo preferiblemente disolviendo el compuesto 13 en un solvente orgánico, y agregándole luego agua. Los solventes orgánicos preferidos comprenden cualquiera de los solventes de cristalización de la forma 2 descritos más arriba (es decir, los alcoholes, nitritos, ésteres y cetonas). Los solventes orgánicos más preferidos comprenden metanol e isopropanol. Tal como sucede con las cristalizaciones de la forma 2 descritas más arriba, se prefiere disolver el compuesto 13 en un solvente orgánico de cristalización de forma 1 mediante calentamiento de la mezcla hasta que se disuelve el compuesto 13 en la solución, y continuar el calentamiento hasta alcanzar aproximadamente el punto de super-saturación. Luego, se agrega agua para precipitar los cristales de forma 1 del compuesto 3. Alternativamente, la forma 1 del compuesto 13 puede obtenerse mediante agregado de un anti-solvente (en vez de agua) a una solución del compuesto 13 en un solvente de cristalización. Los anti-solventes preferidos son hidrocarburos, tales como hexano, heptano, tolueno, xileno y similares. Por ejemplo, puede agregarse hexano a una solución del compuesto 13 en un solvente de ésteres (por ejemplo acetato de etilo, acetato de isopropilo y similares), y precipitará la forma 1 del compuesto 13. La técnica de antisolvente generalmente es preferiblemente para aislar la forma 1 cinética del compuesto 13. Con respecto a la técnica de solvente orgánico/seguido de agua, generalmente se prefiere controlar las condiciones de cristalización para poder aislar la forma 1 cinética del compuesto 13. Esto puede llevarse a cabo filtrando el producto lo más pronto posible (preferiblemente, inmediatamente) después de ocurrir la cristalización. Las formas 1 y 2 del compuesto 13 pueden obtenerse a partir de una forma amorfa del compuesto 13 o a partir de otra forma del compuesto 13, mediante la elección del procedimiento de cristalización apropiado. Por ejemplo, la forma 2 del compuesto 13 puede cristalizarse en la forma 1 del compuesto 13 disolviendo la primera sustancia en un solvente orgánico, y agregando agua a esa solución hasta que precipita la forma 1 del compuesto 13. De manera similar, la forma 2 del compuesto 13 puede obtenerse a partir de la forma 1 del compuesto 13 por cristalización en un solvente de cristalización de la forma 2 del compuesto 13. Tal como puede observarse a partir de una comparación de las figuras 1 y 2 con las figuras 3 y 4, respectivamente, las formas 1 y 2 exhiben diferentes gráficos de DSC y XRPD. Los dos polimorfos difieren también en sus solubilidades en agua (forma 1: aproximadamente 50 g/ml versus forma 2: aproximadamente 30 9/???). La forma 2 del compuesto 13 es más termodinámicamente estable que la forma 1 del compuesto 13 a las temperaturas de procesamiento. La forma 1 puede equilibrarse a la forma 2 cuando está en suspensión en uno de los solventes de cristalización de la forma 2 (por ejemplo alcohol, nitrito, éster, etc.). Por ejemplo, cuando una mezcla de la forma 1 del compuesto 13 y de la forma 2 del compuesto 13 está en suspensión en un solvente de cristalización orgánico (por ejemplo acetato de etilo, isopropanol, acetonitrilo y similares) y se almacena en un periodo de tiempo prolongado (por ejemplo, más de o igual a aproximadamente 10 horas), el componente de la forma 1 de la mezcla se convertirá a la forma 2 del compuesto 13. El esquema II describe las condiciones de reacción preferidas para las etapas del esquema I utilizadas para preparar las formas y 2 del compuesto 13. El esquema II ha sido también descrito en una solicitud de patente norteamericana copendiente titulada Procedimiento para Preparar Inhibidores de Xantina Fosfodiesterasa V y Precursores de los Mismos (el compuesto 13 se identifica como compuesto 13 A en la solicitud copendiente). El esquema II permite una preparación eficiente a escala comercial de las formas 1 y 2 del compuesto 13, sin necesidad de la purificación cromatográfica de los intermediarios. Las condiciones experimentales descritas aquí son las condiciones preferidas, y los expertos en la materia podrán modificarlas en la forma necesaria para lograr los mismos productos. Las siguientes abreviaturas se usan en el esquema II: EtOH es etanol; Me es metilo; Et es etilo; Bu es butilo; n-Bu es butilo norma!, t-Bu es ter-butilo, OAc es acetato; KOí-Bu es ter-butóxido de potasio; NBS es /V-bromo succinimida, NMP es 1-metil-2-pirrolidinona; DMA es N,A/-dimet¡lacetamida; Bu4NBr es bromuro de tetrabutilamonio; Bu4NOH es hidróxido de tetrabutilamonio; y equiv es equivalentes.

Esquema II Síntesis específicas de las formas 1 y 2 del compuesto 13 Actividad del compuesto, composiciones farmacéuticas y métodos de uso Las formas 1 y 2 del compuesto 13 son cada una de ellas útiles para inhibir las isoenzimas PDE V. Sus actividades isoenzimáticas (potencias) y las selectividades de las isoenzimas pueden medirse mediante el valor de la Cl50 de PDE V, la cual es la concentración (en nM) del compuesto requerida para proveer una inhibición del 50 % de la isoenzima PDE V. Cuanto menor es el valor de la Cl50 de PDE V, más activo es el compuesto para inhibir la isoenzima PDE V. De manera similar, puede obtenerse un valor CI50 para otras isoenzimas PDE, tales como la isoenzima PDE VI. La selectividad isoenzimática en este sentido puede definirse como la actividad de un compuesto inhibidor de PDE para una isoenzima PDE en particular en oposición con otra isoenzima PDE, por ejemplo, la actividad de un compuesto para inhibir una isoenzima PDE V en comparación con la actividad del mismo compuesto para inhibir una isoenzima PDE VI. Una vez medidos los valores de la CI50 de PDE V y la CI50 de PDE VI puede calculase una relación de selección de la Cl50 de PDE VI / CI50 de PDE V, la cual es un indicador de la selectividad de la isoenzima, cuanto mayor es la relación de selección, más selectivo es el compuesto para inhibir la isoenzima PDE V en relación a la isoenzima PDE VI. Las formas 1 y 2 del compuesto 13 tienen cada una Cl50 de PDE V de entre aproximadamente 2 nM y aproximadamente 3 nM. Estos compuestos son inhibidores relativamente muy potentes de la isoenzima PDE V. En contraste, las formas 1 y 2 del compuesto 13 tienen cada una, una CI5o de PDE VI de más de aproximadamente 350 nM, lo cual significa que exhiben una potencia relativamente baja para inhibir la isoenzima PDE VI. Los datos de la Cl50 de PDE V y VI permiten efectuar el cálculo de un indicador para la selectividad de la isoenzima-la relación de la CI5o de PDE VI / CI50 de PDE V (identificadas como "PDE VI/PDE V"). Cuanto más elevada es la relación de PDE VI / PDE V, más selectivo es el compuesto para inhibir la isoenzima PDE V en relación a la isoenzima PDE VI. Las formas 1 y 2 del compuesto 13 tienen cada una, una relación de PDE VI / PDE V de más de aproximadamente 140, lo cual significa que exhiben cada una de ellas selectividad relativamente elevada para inhibir la isoenzima PDE V (en relación a la isoenzima PDE VI). Tal como puede observarse a partir de estos datos, las formas 1 y 2 del compuesto 3 son potentes (según medición por CI50 de PDE V) y selectivos (según medición por la CI50 de PDE VI / Cl50 de PDE V) inhibidores de la isoenzima PDE V. Un experto en la materia hallará que estos datos biológicos son significativos, y que junto con las propiedades farmacéuticas de las composiciones que comprenden los compuestos de la invención, hallará uso terapéutico para los compuestos de la invención en una variedad de aplicaciones, algunas de las cuales se especifican aquí. Las formas 1 y 2 del compuesto 13 tienen cada una por lo menos un átomo de carbono asimétrico. Todos los isómeros, incluyendo los estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros e isómeros rotacionales, están contemplados como parte de la invención. La invención comprende los isómeros d- y /- en forma pura, y en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas convencionales, ya sea mediante reacción de los materiales de partida ópticamente puros u ópticamente enriquecidos, o mediante separación de los isómeros de los compuestos de la invención. Las formas 1 y 2 del compuesto 13 pueden existir en forma no solvatada y también en forma solvatada incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención. La invención comprende las formas 1 y/o 2 del compuesto 13, un método para la preparación de cualquiera de los compuestos de la invención y métodos para preparar y usar una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la invención y por lo menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable para tratar una variedad de trastornos, síntomas y enfermedades. Los compuestos de la invención exhibieron propiedades inesperadamente favorables con respecto a la actividad y selectividad de la isoenzima PDE V, lo cual significa que pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de las enfermedades urogenitales, tales como la disfunción sexual masculina y femenina, por ejemplo, la disfunción eréctil. Las formas 1 y 2 del compuesto 13 pueden formularse juntamente con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones resultantes pueden administrarse in vivo a mamíferos (por ejemplo hombres o mujeres) y a no mamíferos para tratar una variedad de enfermedades (trastornos, síntomas y enfermedades). Por ejemplo, los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar enfermedades del sistema urogenital, específicamente, disfunción eréctil masculina, (por ejemplo, impotencia) y disfunción sexual femenina. La disfunción eréctil masculina puede definirse como una incapacidad de un ejemplar del sexo masculino para obtener, lograr y/o sostener suficientemente una erección peniana adecuada de manera de consumar el acto sexual con su pareja. En el tratamiento de la disfunción eréctil, se cree que los inhibidores de PDE V de la invención son beneficiosos agentes terapéuticos debido a que elevan los niveles de la cGMP en el cuerpo humano. Dicha acción puede facilitar la relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso, lo cual proporcionaría un incremento del flujo de sangre en el mismo, lo cual da como resultado una erección. Esto convierte a los compuestos de la invención en especialmente útiles para tratar la impotencia y otros tipos de enfermedades que son afectadas por los niveles de cGMP. Por consiguiente, otro aspecto de la invención es un método para tratar la disfunción eréctil en un mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero por lo menos una forma 1 del compuesto 13 y/o por lo menos una forma 2 del compuesto 13, o una composición farmacéutica del mismo, en una cantidad eficaz para mejorar y/o reducir uno o más de los síntomas asociados con la disfunción eréctil en forma suficiente para que el paciente pueda llevar a cabo y completar una relación sexual. Introducido en 1998 como tratamiento para la impotencia, el Viagra® es corrientemente la medicación más comúnmente prescrita para tratar la disfunción eréctil causada por motivos fisiológicos (en el sexo masculino) ("MED" o "ED"). Algunos pacientes, sin embargo, pueden experimentar efectos colaterales indeseables cuando toman Viagra®. Por ejemplo, se ha informado que el Viagra® puede causar un efecto secundario visual al deteriorar la discriminación del color por parte del paciente (azul/verde), lo cual produce una alteración visual de la luz de un "halo azul". Este efecto secundario se debe presumiblemente a la inhibición de la isoenzima PDE VI (que se encuentra en una retina). Ver Physicians' Desk Reference®, 55a Ed, págs. 2534-37 (2001 ). Una ventaja de las formas 1 y 2 del compuesto 13 es que pueden ser particularmente selectivas para la isoenzima PDE V en comparación con otros tipos de isoenzima PDE, tales como la isoenzima PDE VI. Se cree que este aumento de la selectividad aliviará los efectos secundarios asociados con el uso de Viagra®. En particular, la alta selectividad de los compuestos de la invención debería minimizar e incluso podría prevenir, que ocurriera una alteración visual de la luz en un "halo azul". Se cree que el aumento de la selectividad de la isoenzima para inhibir la isoenzima PDE V (que se encuentra en el pene) versus la isoenzima PDE VI (que se encuentra en la retina), explica el contrarresto del efecto secundario visual de "halo azul". Las formas 1 y 2 del compuesto 13 pueden emplearse solas o en combinación con otros agentes activos, particularmente otros tipos de inhibidores de PDE (especialmente los inhibidores cGMP de PDR V), los prostanoides, los receptores -adrenérgicos, los agonistas de los receptores de dopamina, los agonistas de los receptores de melanocortina, . los antagonistas de los receptores de endotelina, los inhibidores de la enzima de conversión de endotelina, los antagonistas de los receptores de angiotensina II, los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, los inhibidores de metaloendopeptidasa neutros, los inhibidores de renina, los agonistas de los receptores 5-HT2c de serotonina, los agonistas de los receptores de nociceptina, los inhibidores de cinasa rho, los moduladores del canal de potasio y los inhibidores de la proteína 5 de resistencia a los multifármacos. Ejemplos de agentes terapéuticos que pueden usarse en combinación con las formas 1 y 2 del compuesto 13 son los siguientes: otros tipos de inhibidores de PDE V, tales como citrato de sildenafilo (Viagra®, Pfizer, Connecticut, Estados Unidos), Vardenafil™ (Bayer, Alemania) e IC-351 (Cialis™, Lilly-ICOS, Washington e Indiana, Estados Unidos); prostanoides, tales como prostaglandina E-i; agonistas a-adrenérgicos, tales como mesilato de fentolamina; agonistas de los receptores de dopamina tales como apomorfina; antagonistas de angiotensina II, tales como losarían, irbesartan, valsarían y candesartan; y antagonistas ETA tales como bosentan y ABT-627.

Cabe señalar que combinaciones distintas a las descritas más arriba pueden ser llevadas a cabo mediante experimentación de rutina por un experto en la materia con el fin de tratar enfermedades de los mamíferos, permaneciendo, sin embargo dentro del alcance de la invención. Aunque las formas 1 y 2 del compuesto 13 pueden usarse en una aplicación de monoterapia para un paciente, también pueden usarse en una terapia de combinación, en la cual una o ambas son administradas en combinación con uno o más compuestos farmacéuticos (por separado o bien físicamente combinadas en una sola forma). La terapia de combinación es útil para el tratamiento de una variedad de trastornos, síntomas y enfermedades tales como una o más de las enfermedades de mamíferos que se han descrito anteriormente. Debido a sus actividades inhibidoras de cGMP-PDE V (tal como se señaló precedentemente), las formas 1 y 2 del compuesto 13 son útiles para el tratamiento de trastornos urológicos, en particular para las disfunciones sexuales masculina y femenina. Otros trastornos, enfermedades y síntomas fisiológicos puede beneficiarse también de la inhibición de cGMP-PDE V. Más específicamente, los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos pueden usarse para tratar enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, angina de pecho, hipertensión, restenosis post-angioplastia, endarterectomia, introducción de stent, enfermedades periféricas vasculares, apoplejía cerebral, trastornos del tracto respiratorio, tales como obstrucción reversible de las vías respiratorias, bronquitis y asma crónico, trastornos alérgicos asociados con atopia, tales como urticaria, eccema y rinitis, hipertensión pulmonar, enfermedades cardíacas isquémicas, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes y complicaciones relacionadas, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades glomerulares, insuficiencia renal, nefritis, enfermedad intersticial tubular, enfermedades autoinmunes, glaucoma, trastornos de motilidad intestinal, caquexia y cáncer. Otro aspecto de la invención es el de proveer un equipo que comprende envases separados en un solo paquete, en el cual los compuestos y/o composiciones farmacéuticas de la invención se usan en combinación con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables para tratar trastornos, enfermedades y síntomas fisiológicos, en los cuales desempeña un papel la inhibición de cGMP-PDE V.

Formas de dosificación farmacéuticamente aceptables Las formas 1 y 2 del compuesto 13 pueden administrarse a seres humanos o a otros mamíferos mediante una variedad de vías, que incluyen las formas de dosificación oral y las inyecciones (intravenosas, intramusculares, intraperitoneales, subcutáneas, y similares). Otras numerosas formas de dosificación que comprenden los compuestos de la invención pueden ser fácilmente formuladas por un experto en la materia, utilizando los excipientes o portadores farmacéuticos apropiados que se definen a continuación. Para las consideraciones del cumplimiento por parte del paciente, generalmente se prefieren las formas de dosificación oral. El régimen de liberación sistémica puede ser satisfactoriamente controlado por un experto en la materia, manipulando un elemento cualquiera o más de un elemento de los siguientes: (a) el ingrediente o ingredientes activos apropiados; (b) el(los) excipiente(es) o portador(es) farmacéuticamente aceptable(s) con la condición de que las variantes no interfieran en la actividad del ingrediente o ingredientes particulares seleccionados: (c) el tipo de excipiente(es) o portador(es) y el espesor y permeabilidad concomitantes deseables (propiedades de dilatación) del(de los) excipiente(es) o portador(es); (d) las condiciones del(de los) excipiente(es) o portador(es) que dependen del tiempo; (e) el tamaño de partícula del ingrediente; y (f) las condiciones que dependen del pH del(de los) excipientes(es) o portador(es). Los excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables comprenden agentes saborizantes, pigmentos o tintes para uso farmacéutico, solventes, co-solventes, sistemas reguladores de pH, agentes tensioactivos, conservadores, agentes edulcorantes, agentes de viscosidad, rellenadores, lubricantes, deslizantes, desintegrantes, aglutinantes y resinas. Pueden usarse agentes saborizantes convencionales tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., Mack Publishing Co., 1288-1300 (1990), que se incorpora aquí como referencia. Las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente comprenden desde 0% hasta aproximadamente 2% de agente(s) saborizante(s). También pueden usarse tintes y/o pigmentos convencionales, tales como los descritos en Handbook of Pharmaceutical Excipients, de American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain, 81-90 (1986), que se incorpora aquí como referencia. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden generalmente desde aproximadamente 0% hasta 2% de tinte(s) y/o pigmento(s). Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden generalmente desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 99.9% de solvente(s). Un solvente preferido es el agua. Los co-solventes preferidos comprenden etanol, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol y similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender desde 0% hasta aproximadamente 50% de co-solvente(s). Los sistemas reguladores de pH preferidos comprenden ácido acético, bórico, carbónico, fosfórico, succínico, mélico, tartárico, cítrico, acético, benzoico, láctico, glicérico, glucónico, glutárico y glutámico y sus sales de sodio, potasio y amonio. Los reguladores de pH particularmente preferidos son ácidos fosfórico, tartárico, cítrico y acético y sus sales. Las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente comprenden desde 0% hasta aproximadamente 5% de regulador(es) de pH. Los agentes tensioactivos preferidos comprenden ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, éteres monoalquílicos de polioxietileno, monoésteres de sucrosa y ésteres y éteres de lanolina, sales de sulfato de alquilo y sales de sodio, potasio y amonio de ácidos grasos. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden en general desde 0% hasta aproximadamente 2% de agente(s) tensioactivo(s). Los conservadores preferidos comprenden fenol, ésteres alquílicos de ácido parahidroxibenzoico, ácido o-fenilfenol benzoico y sales de los mismos, ácido bórico y sales del mismo, ácido sórbico y sales del mismo, clorobutanol, alcohol bencílico, timerosal, nitrato y acetato fenilmercúrico, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metilparabeno y propilparabeno. Conservadores particularmente preferidos son las sales de ácido benzoico, cloruro de cetilpiridinio, metilparabeno y propilparabeno. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden generalmente desde 0% hasta aproximadamente 2% de conservador(es). Los edulcorantes preferidos comprenden sucrosa, glucosa, sacarina, sorbitol, manitol y aspartame. Los edulcorantes particularmente preferidos son sucrosa y sacarina. Las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente comprenden desde 0% hasta aproximadamente 5% de edulcorante(s). Los agentes de viscosidad preferidos comprenden metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alginato de sodio, carbómero, povidona, acacia, goma guar, goma xantano y goma tragacanto. Los agentes de viscosidad particularmente preferidos son metilcelulosa, carbómero, goma xantano, goma guar, povidona, carboximetilcelulosa de sodio y silicato de magnesio aluminio. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden en general desde 0% hasta aproximadamente 5% de agente(s) de viscosidad. Los rellenadores preferidos comprenden lactosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio tribásico, fosfato de calcio diabásico, azúcar comprimible, almidón, sulfato de calcio, celulosa dextro y microcristalina. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden en general desde 0% hasta aproximadamente 75% de rellenador(es). Los lubricantes/deslizantes preferidos comprenden estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden en general desde 0% hasta 7%, preferiblemente, desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 5%, de lubricante(s)/deslizante(s). Los desintegrantes preferidos comprenden almidón, glicolato de almidón de sodio, crospovidona y croscarmelosa de sodio y celulosa microcristalina. Las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente comprenden desde 0% hasta aproximadamente 20%, preferiblemente desde aproximadamente 4% hasta aproximadamente 15% de desintegrante(s). Los aglutinantes preferidos comprenden acacia, tragacanto, hidroxipropilcelulosa, almidón pre-gelatinizado, gelatina, povidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, soluciones de azúcar, tales como sucrosa y sorbitol y etilcelulosa. Las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente comprenden desde 0% hasta aproximadamente 12%, preferiblemente desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 10% de aglutinante(s). Un experto en formulaciones puede combinar agentes adicionales conocidos con los compuestos de la invención para crear una única forma de dosificación. Alternativamente, pueden administrarse por separado a un mamífero agentes adicionales como parte de una forma de dosificación múltiple. Una composición farmacéutica comprende típicamente desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 99.9% (en peso o volumen, preferiblemente, p/p) de ingrediente activo (formas 1 y/o 2 del compuesto 13), preferiblemente, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95%, más preferiblemente, desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80%. Para preparar las composiciones farmacéuticas que comprenden el o los compuestos de la invención, los excipientes o portadores inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida comprenden polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los excipientes o portadores sólidos apropiados son conocidos en el arte, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar y lactosa. Las tabletas, los polvos, los sellos y las cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólida apropiadas para administración oral. Ejemplos de excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de manufactura para varias composiciones pueden hallarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., Mack Publishing Co. (1990), que se incorpora en su totalidad aquí como referencia. Las preparaciones de forma líquida comprenden soluciones, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones de forma líquida comunes comprenden agua y soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida pueden comprender también soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación comprenden soluciones y sólidos en forma de polvos, los cuales pueden combinarse con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable tal como un gas inerte comprimido (por ejemplo, nitrógeno). Se incluyen además preparaciones de forma sólida que pueden convertirse poco tiempo antes del uso, a preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas comprenden soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención pueden liberarse también por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tener también las formas de cremas, lociones, aerosoles y emulsiones, y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o reservorio tal como es convencional en el arte para este propósito.

El modo de administración preferido de los compuestos de la invención es oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias del tamaño apropiado que comprenden cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de ingrediente activo (formas 1 y/o 2 del compuesto 13) en una dosis de preparación unitaria puede variar o puede ajustarse a una proporción que va desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 4,000 mg, preferiblemente, desde aproximadamente 0.02 mg hasta aproximadamente 2,000 mg, más preferiblemente, desde aproximadamente 0.03 mg hasta aproximadamente 1 ,000 mg, incluso más preferiblemente, desde aproximadamente 0.04 mg hasta aproximadamente 500 mg, y más preferiblemente desde aproximadamente 0.05 mg hasta aproximadamente 250 mg de acuerdo con la aplicación particular. Un régimen de dosificación diaria típico recomendado para administración oral puede estar en una escala que va desde aproximadamente 0.02 mg hasta aproximadamente 2,000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según sea necesario. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la invención se administrarán desde aproximadamente una vez por día hasta aproximadamente cinco veces por día, o alternativamente, en forma de una infusión continua. Dicha administración puede usarse como terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores o excipientes para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Tal como se describió anteriormente, una preparación típica comprenderá desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 99.9% del compuesto activo, preferiblemente desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95%, más preferiblemente, desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80%. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad del trastorno que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia en la materia. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según sea necesario. Los excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables empleados juntamente con los compuestos de la presente invención se usan en una concentración suficiente para proveer una relación de tamaño a dosis práctica. Los excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables pueden comprender, en total, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 99.9% (en peso o volumen, preferiblemente p/p) de las composiciones farmacéuticas de la invención, preferiblemente, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95% en peso, más preferiblemente desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% en peso.

Una vez que mejora el estado del paciente, puede administrarse una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la invención, si se desea o ha sido ordenado. Subsiguientemente, la dosis o frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el cual se retiene el estado mejorado. Una vez aliviados los síntomas hasta el nivel deseado, debería cesar el tratamiento. Los pacientes pueden requerir, sin embargo, tratamiento intermitente a largo término si recurrieran los síntomas de la enfermedad. Las dosis específicas y los regímenes de tratamiento para cualquier paciente en particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente, el tiempo de administración, el régimen de excreción, la combinación de fármaco específico, la gravedad y el curso de los síntomas que se tratan, la predisposición del paciente al trastorno que se trata y la opinión del médico que lo trata. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación en particular está dentro de la experiencia en la materia. La cantidad y frecuencia de administración de las formas 1 y/o 2 del compuesto 13, o las composiciones farmacéuticas del mismo pueden regularse de acuerdo con la opinión del médico que lo atiende, en base a los factores indicados más arriba. Un experto en la materia apreciará, si son necesarias dosis superiores o inferiores a las que se han mencionado más arriba. Por ejemplo, a menudo, sucede que un nivel de dosificación apropiado se basa en el peso del paciente. Por ejemplo, los niveles de dosificación de entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente, entre aproximadamente 0.5 mg/kg y aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por día y más preferiblemente, entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día del compuesto o compuestos y composiciones de la invención aquí descritos, son terapéuticamente útiles para el tratamiento de una variedad de trastornos biológicos, particularmente, la disfunción sexual masculina y femenina. Entre dos pacientes de peso diferente, se usará una dosis superior para el paciente de más peso, siendo el resto de las cosas igual. Cabe señalar que las formas 1 y/o 2 del compuesto 13 proveen un tratamiento eficaz de la disfunción eréctil (masculina), incluyendo un tiempo razonable de inicio en la administración, y una duración razonable después de la administración. Por ejemplo, en el tratamiento de la disfunción eréctil, puede tomarse una dosis del compuesto o compuestos de la invención una hora antes de llevar a cabo el acto sexual. Las dosis funcionarán en particular dentro de aproximadamente 30 minutos desde su administración. Las dosis ideales afectarán a un paciente dentro de aproximadamente 15 minutos desde su administración. Aunque la comida, la dieta, las condiciones preexistentes, el alcohol y otras condiciones sistémicas podrían prolongar el tiempo de demora para que un fármaco de la invención funcionara después de su administración, cabe señalar que las dosis óptimas en combinación con estimulación sexual darán como resultado un tratamiento eficaz del fármaco dentro y durante un período de tiempo razonable.

Pureza del polimorfo Preferiblemente, los polimorfos de la invención del compuesto 13, formas 1 y 2 respectivamente, están sustancialmente libres de impurezas químicas (es decir, productos secundarios generados durante la preparación de las formas 1 ó 2 del compuesto 13). "Sustancialmente libre" de impurezas químicas para los propósitos de esta invención significa menos de o igual a aproximadamente 5% p/p de impurezas químicas, preferiblemente, menos de o igual a aproximadamente 3% p/p de impurezas químicas, más preferiblemente, menos de o igual a aproximadamente 2% p/p de impurezas químicas e incluso más preferiblemente, menos de o igual a aproximadamente 1 % p/p de impurezas químicas. Los polimorfos de la invención del compuesto 13 están, preferiblemente, esencialmente libres de otras formas del compuesto 13. "Esencialmente libres" de otras formas del compuesto 13, para los propósitos de esta invención significa menos de o igual a aproximadamente 15% p/p de otras formas del compuesto 13, preferiblemente, menos de o igual a aproximadamente 10% p/p de otras formas del compuesto 13, más preferiblemente, menos de o igual a aproximadamente 5% p/p de otras formas del compuesto 13 e incluso más preferiblemente, menos de o igual a aproximadamente 2% p/p de otras formas del compuesto 13.

Preparación del compuesto 13 en la forma 1 y forma 2 Preparación 1 : forma 1 del compuesto 13 Aproximadamente 1 g del compuesto 13 (en cualquier forma, tanto cristalina como no cristalina) se disuelve en solución mediante calentamiento en aproximadamente 5-10 volúmenes de un alcohol (por ejemplo, metanol e isopropanol), hasta aproximadamente el punto de ebullición de la solución, y la solución se filtra luego para remover cualquier materia en partículas. Si se desea, puede agregarse Darco en la etapa de disolución para remover cualquier impureza de color del lote. La solución se concentra hasta aproximadamente la mitad del volumen original, se enfría hasta aproximadamente la temperatura ambiente y se diluye con aproximadamente un volumen igual de agua. Se enfría el sólido precipitado, se filtra, se lava con una solución acuosa de alcohol aproximadamente al 25%, y se seca a aproximadamente 70-80°C bajo vacío para proporcionar la forma 1 del compuesto 13. Rendimiento: aproximadamente 90-95%. Morfología: agujas Punto de fusión: aproximadamente 175- 82°C Calor de fusión de DSC Promedio: aproximadamente 70 J/g. Ver figura 4 que muestra 71.112 J/g. Angulo de difracción de polvo por rayos X [en grados]: Ver cuadro 2 y figura 3.

Preparación 2A: forma 2 del compuesto 13 sin siembra Aproximadamente 1 g del compuesto 13 (en cualquier forma, tanto cristalina como no cristalina) se disuelve por calentamiento en aproximadamente 10-20 volúmenes de un solvente de cristalización de forma 2 (por ejemplo, un alcohol, un nitrilo, un éster o una acetona). Luego se filtra la solución para remover cualquier materia en partículas. Si se desea, puede agregarse Darco en la etapa de disolución para remover cualquier impureza de color del lote. La solución se concentra hasta aproximadamente la mitad del volumen original, y se enfría hasta aproximadamente la temperatura ambiente. Luego se agita el lote a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas para obtener la forma 2 pura equilibrada del compuesto 13. Rendimiento: aproximadamente 75-85%. Morfología: placas Punto de fusión: aproximadamente 164-172°C Calor de fusión de DSC Promedio: aproximadamente 100 J/g. Ver figura 2 que muestra 98.521 J/g. Angulo de difracción de polvo por rayos X [en grados]: Ver cuadro 1 y figura 1.

Preparación 2B: forma 2 del compuesto 13 con siembra El lote se trató de la misma manera que se ha descrito previamente para la preparación 2A hasta el enfriamiento de la solución a aproximadamente temperatura ambiente. En este punto se sembró la solución con una pequeña cantidad de la forma 2 del compuesto sólido 13 (por ejemplo, aproximadamente 0.2% p/p hasta aproximadamente 1 % p/p en base al peso del material de partida). El sólido cristalizado se enfrió luego, se filtró, se lavó con solvente de cristalización y se secó a aproximadamente 70-80°C bajo vacío para proveer la forma 2 del compuesto 13. El rendimiento obtenido (aproximadamente 90-95%) es un poco más del que se logra en la preparación 2A anterior (debido a que se evita la incrustación del producto que ocurre durante la preparación 2A). Los datos de morfología, punto de fusión, calor de fusión de DSC y difracción de polvo por rayos x son iguales a los que se muestran más abajo para la forma 2 elaborada en la preparación 2A EJEMPLO Se agregaron aproximadamente 10 g de la forma 1 del compuesto 13 y se disolvieron en aproximadamente 17 volúmenes de acetonitrilo por calentamiento del lote a aproximadamente 80-85°C. El lote se trató con Darco para remover cualquier impureza de color. La solución caliente se filtró para remover cualquier materia en partículas, y luego el lote se concentró atmosféricamente hasta un volumen final de aproximadamente 6-7 volúmenes. Se agregaron aproximadamente 0.05 g de siembra de la forma 2 del compuesto 13 (lo cual representa aproximadamente 0.5% del peso de la carga Inicial de la forma 1 del compuesto 13), en forma de una suspensión en acetonitrilo. El lote se enfrió gradualmente a temperatura ambiente, se mantuvo allí durante aproximadamente 3 horas, y luego se enfrió a aproximadamente 0-5°C. La suspensión resultante se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó a aproximadamente 70-80°C al vacío para proporcionar la forma 2 del compuesto 13 con un rendimiento de aproximadamente 90-95%. Los datos de morfología, punto de fusión, y calor de fusión de DSC y difracción de polvo por rayos x son iguales a los que se han mostrado más arriba para la forma 2 elaborada mediante la preparación 2B. Excluyendo los que se muestran en el ejemplo operativo o si se indica lo contrario, todos los números usados en la memoria y las reivindicaciones que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, etc, se entiende que están modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". La precedente descripción no está destinada a detallar todas las modificaciones y variaciones de la invención. Los expertos en la materia podrán apreciar que pueden llevarse a cabo cambios en las modalidades descritas más arriba sin apartarse del concepto de la invención. Cabe señalar, por lo tanto, que la invención no está limitada a las modalidades que se describen más arriba, sino que cubre modificaciones que están dentro del espíritu y alcance de la invención, tal como se define mediante la terminología de las reivindicaciones siguientes.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un polimorfo cristalino forma 2 del compuesto 13: 13 que exhibe un patrón de difracción de polvo por rayos x que tiene ubicaciones de picos característicos de 8.1 , 1 1.3, 17.2 y 2

2.2 grados 2T +/- 0.5 grados 2T. 2. - El polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque exhibe un patrón de difracción de polvo por rayos x que tiene ubicaciones de picos característicos de 8.1 , 11.3, 1

3.1 , 15.3, 16.1 , 17.2, 17.6, 18.9, 20.9, 21.8, 22.2, 23.4, 2

4.1 , 2

5.8 y 30.6 grados 2T +/-0.5 grados 2T. 3. - El polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque exhibe un patrón de difracción de polvo por rayos x sustancialmente igual al patrón de difracción de polvo por rayos x que se muestra en la figura 5. 4. - El polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque exhibe un patrón de calorimetría exploratoria diferencial sustancialmente igual al patrón de calorimetría exploratoria diferencial que se muestra en la figura 2. 5. - El polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se prepara por cristalización del compuesto 13 en un solvente esencialmente no acuoso.

6. - El polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el solvente esencialmente no acuoso es un solvente orgánico seleccionado del grupo formado por alcoholes, nitrilos, ésteres, cetonas y mezclas de los mismos.

7. - Una composición farmacéutica que comprende el polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 1 , y por lo menos un excipiente o portador.

8. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque comprende por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: un prostanoide, un receptor a-adrenérgico, un agonista del receptor de dopamina, un agonista del receptor de melanocortina, un antagonista del receptor de endotelina, un inhibidor de la enzima de conversión de endotelina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina, un inhibidor de metaloendopeptidasa neutro, un inhibidor de renina, un agonista del receptor 5-HT2c de serotonina, un agonista del receptor de nociceptina, un inhibidor de cinasa rho, un modulador del canal de potasio y un inhibidor de la proteína 5 de resistencia a los multifármacos.

9.- El uso del polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno, síntoma o enfermedad fisiológica en un paciente, en donde el trastorno, síntoma o enfermedad fisiológica es urogenital, cardiovascular, cerebrovascular, vascular periférico, angina de pecho, hipertensión, restenosis post-angioplastia, endarterectomia, introducción de stent, apoplejía cerebral, trastornos del tracto respiratorio, trastornos alérgicos asociados con atopia, hipertensión pulmonar, enfermedades cardíacas isquémicas, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes y complicaciones relacionadas, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, síndrome de ovario policístico, insuficiencia renal glomerular, nefritis, enfermedad intersticial tubular, enfermedades autoinmunes, glaucoma, trastornos de motilidad intestinal, caquexia o cáncer.

10.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el trastorno fisiológico es urogenital.

11. - El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el trastorno urogenital es disfunción eréctil.

12. - El uso del polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para elevar el nivel de cGMP en un paciente.

13. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: un prostanoide, un receptor -adrenérgico, un agonista del receptor de dopamina, un agonista del receptor de melanocortina, un antagonista del receptor de endotelina, un inhibidor de la enzima de conversión de endotelina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina, un inhibidor de metaioendopeptidasa neutro, un inhibidor de renina, un agonista del receptor 5-HT2c de serotonina, un agonista del receptor de nociceptina, un inhibidor de cinasa rho, un modulador del canal de potasio y un inhibidor de la proteína 5 de resistencia a los multifármacos, es también administrable.

14.- Un polimorfo cristalino forma 1 del compuesto 13: 13 que exhibe un patrón de difracción de polvo por rayos x que tiene ubicaciones de picos característicos de 7.3, 9.2 y 20.2 grados 2T +/- 0.5 grados 2T.

15.- El polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque exhibe un patrón de difracción de polvo por rayos x que tiene ubicaciones de picos característicos de 7.3, 8.4, 9.2, 12.7, 14.3, 15.0, 15.4,

16.5, 18.8, 20.2, 20.9, 24.0, 25.8, 26.4, 27.2, 27.6, 29.3, 31.9, y 34.6 grados 2T +/- 0.5 grados 2T. 16. - El polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque exhibe un patrón de difracción de polvo por rayos x sustancialmente igual al patrón de difracción de polvo por rayos x que se muestra en la figura 6.

17. - El polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque exhibe un patrón de calorimetría exploratoria diferencial sustancialmente igual al patrón de calorimetría exploratoria diferencial que se muestra en la figura 4.

18.- El polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque se prepara por cristalización del compuesto 13 mediante disolución del mismo en un solvente orgánico, y agregado de agua al mismo.

19. - El polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el solvente orgánico está seleccionado del grupo formado por alcoholes, nitrilos, ésteres, cetonas y mezclas de los mismos.

20. - El polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque se prepara por cristalización del compuesto 13 mediante disolución del mismo en un éster, y agregado de un anti-solvente al mismo. 21 - El polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el anti-solvente es un hidrocarburo seleccionado del grupo formado por hexano, heptano, tolueno y xileno. 22.- Una composición farmacéutica que comprende el polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 14, y por lo menos un excipiente o portador. 23.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque comprende por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: un prostanoide, un receptor a-adrenérgico, un agonista del receptor de dopamina, un agonista del receptor de melanocortina, un antagonista del receptor de endotelina, un inhibidor de la enzima de conversión de endotelina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina, un inhibidor de metaloendopeptidasa neutro, un inhibidor de renina, un agonista del receptor 5-HT2C de serotonina, un agonista del receptor de nociceptina, un inhibidor de cinasa rho, un modulador del canal de potasio y un inhibidor de la proteína 5 de resistencia a los multifármacos. 24.- El uso del polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 14 para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno, síntoma o enfermedad fisiológica en un paciente, en donde el trastorno, síntoma o enfermedad fisiológica es urogenital, cardiovascular, cerebrovascular, vascular periférico, angina de pecho, hipertensión, restenosis post-angioplastia, endarterectomia, introducción de stent, apoplejía cerebral, trastornos del tracto respiratorio, trastornos alérgicos asociados con atopia, hipertensión pulmonar, enfermedades cardíacas isquémicas, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes y complicaciones relacionadas, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, síndrome de ovario policístico, insuficiencia renal glomerular, nefritis, enfermedad intersticial tubular, enfermedades autoinmunes, glaucoma, trastornos de motilidad intestinal, caquexia o cáncer. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde el trastorno fisiológico es urogenital. 26. - El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno urogenital es disfunción eréctil. 27.- El uso del polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 14 para la preparación de un medicamento para elevar el nivel de cG P en un paciente. 28.- El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: un prostanoide, un receptor a-adrenérgico, un agonista del receptor de dopamina, un agonista del receptor de melanocortina, un antagonista del receptor de endotelina, un inhibidor de la enzima de conversión de endotelina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina, un inhibidor de metaioendopeptidasa neutro, un inhibidor de renina, un agonista del receptor 5-HT2c de serotonina, un agonista del receptor de nociceptina, un inhibidor de cinasa rho, un modulador del canal de potasio y un inhibidor de la proteína 5 de resistencia a los multifármacos, es también administrable.