JP6850922B2 - Jakキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物 - Google Patents
Jakキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6850922B2 JP6850922B2 JP2020049467A JP2020049467A JP6850922B2 JP 6850922 B2 JP6850922 B2 JP 6850922B2 JP 2020049467 A JP2020049467 A JP 2020049467A JP 2020049467 A JP2020049467 A JP 2020049467A JP 6850922 B2 JP6850922 B2 JP 6850922B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- amino
- compound
- methyl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 title description 16
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 title description 16
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 253
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 121
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 57
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AGBWDHTZUCGTAI-UHFFFAOYSA-N 1-(cycloundecen-1-yl)-3-diazocycloundecene Chemical compound [N-]=[N+]=C1CCCCCCCCC(C=2CCCCCCCCCC=2)=C1 AGBWDHTZUCGTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- -1 or -OH Chemical group 0.000 description 153
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 151
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 88
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 61
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 44
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 38
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 36
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 36
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 33
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 32
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 23
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 21
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 20
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 13
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 11
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 9
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 8
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 6
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 6
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- GJDCNROAKOCYIQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-5-methylpyrazole-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC(N)=NN1C(=O)OC(C)(C)C GJDCNROAKOCYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 5
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 4
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 4
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 4
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 4
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010011005 STAT6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100023980 Signal transducer and activator of transcription 6 Human genes 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 3
- 229940113720 aminosalicylate Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUNNNVSEUCJEOY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanesulfonyl chloride Chemical compound COCCS(Cl)(=O)=O DUNNNVSEUCJEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N CC(CO1)OC1=O Chemical compound CC(CO1)OC1=O RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014997 Crohn colitis Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 206010058838 Enterocolitis infectious Diseases 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010070835 Skin sensitisation Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 2
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- PBIUUJCEMUAWJJ-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1CNC1 PBIUUJCEMUAWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 208000027139 infectious colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 231100000370 skin sensitisation Toxicity 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 2
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OPCHFPHZPIURNA-MFERNQICSA-N (2s)-2,5-bis(3-aminopropylamino)-n-[2-(dioctadecylamino)acetyl]pentanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CC(=O)NC(=O)[C@H](CCCNCCCN)NCCCN)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OPCHFPHZPIURNA-MFERNQICSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)F ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCVUZFUSZLREHG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)OC(CC1=C(C(=O)O)C=CC(=N1)C)=O GCVUZFUSZLREHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASAVXZZLJTNX-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC(O)=O FKASAVXZZLJTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- LBVZINOLAFTARU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CBr LBVZINOLAFTARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYNYHMRMZOGVML-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanenitrile Chemical compound CC(Br)C#N PYNYHMRMZOGVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACQXHCHKMFYDPM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 ACQXHCHKMFYDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- SZNBUBXJIPEJQK-UHFFFAOYSA-N 2-cyclooctylazocan-2-amine Chemical group NC1(CCCCCCN1)C1CCCCCCC1 SZNBUBXJIPEJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVHVJARLLUJUTI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclooctylazocane Chemical group C1CCCCCCC1C1NCCCCCC1 FVHVJARLLUJUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNXBYSJEFJWYBZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methylpyrazole-1-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(N)=NN1C(O)=O MNXBYSJEFJWYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHSAZOGISLHXPK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCCOC1=O FHSAZOGISLHXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidine Chemical compound FC1(F)CCNCC1 MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTIBGHOWVJVQPO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-methyl-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound CN1N=C(C(F)(F)F)C=C1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 FTIBGHOWVJVQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMEWGPRHFFHUAV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazol-4-amine Chemical compound CC1=NNC=C1N WMEWGPRHFFHUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYZJNLXIZXMSRH-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octan-5-amine Chemical compound C1CCC2CCC1(N)N2 UYZJNLXIZXMSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical group C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208223 Anacardiaceae Species 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JURSZAZLGGWROY-JBLDHEPKSA-N C(C)(C)(C)[C@]12C[C@H](C[C@H](CCC1)N2)N Chemical compound C(C)(C)(C)[C@]12C[C@H](C[C@H](CCC1)N2)N JURSZAZLGGWROY-JBLDHEPKSA-N 0.000 description 1
- OTABZIYCFKRURX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C(C1)C(C2)NC1CC2N)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C(C1)C(C2)NC1CC2N)=O OTABZIYCFKRURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKOQBMHWOQDBLT-OFNHWJQESA-N CC(C)(C)OC(N([C@H](CC1)C2)C1CC2NC(c1c(C2)nccc1)=NC2Cl)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N([C@H](CC1)C2)C1CC2NC(c1c(C2)nccc1)=NC2Cl)=O WKOQBMHWOQDBLT-OFNHWJQESA-N 0.000 description 1
- SQGKDGQNCDBGHY-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NN1)C1(NC(=C2C=CC=NC2=C1)N)N Chemical compound CC1=CC(=NN1)C1(NC(=C2C=CC=NC2=C1)N)N SQGKDGQNCDBGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAZIXRNDDOLEGS-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=C(C(=O)OO)C=CC=1)Cl Chemical compound CC=1C(=C(C(=O)OO)C=CC=1)Cl SAZIXRNDDOLEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHKPNDZEMHIDD-UHFFFAOYSA-N CS(Cc(cc1)nc2c1c(Cl)nc(Cl)c2)(=O)=O Chemical compound CS(Cc(cc1)nc2c1c(Cl)nc(Cl)c2)(=O)=O NYHKPNDZEMHIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- WUICWJBMUAVINV-LDLYASANSA-N Cc1cc(Nc2cc(nccc3)c3c(N[C@H](C[C@H]3CCC4)C[C@H]4N3S(c3cc(F)cnc3)(=O)=O)n2)n[nH]1 Chemical compound Cc1cc(Nc2cc(nccc3)c3c(N[C@H](C[C@H]3CCC4)C[C@H]4N3S(c3cc(F)cnc3)(=O)=O)n2)n[nH]1 WUICWJBMUAVINV-LDLYASANSA-N 0.000 description 1
- DADAEARVGOQWHV-OSYLJGHBSA-N Cc1cc(Nc2cc(nccc3)c3c(N[C@H]3C[C@H](CC4)N(CCC#N)[C@H]4C3)n2)n[nH]1 Chemical compound Cc1cc(Nc2cc(nccc3)c3c(N[C@H]3C[C@H](CC4)N(CCC#N)[C@H]4C3)n2)n[nH]1 DADAEARVGOQWHV-OSYLJGHBSA-N 0.000 description 1
- 238000003734 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Methods 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFKVTYRMGWGDS-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=CC(=C1)N)Cl.ClC1=NC(=CC(=C1)NC(C(C)(C)C)=O)Cl Chemical compound ClC1=NC(=CC(=C1)N)Cl.ClC1=NC(=CC(=C1)NC(C(C)(C)C)=O)Cl XTFKVTYRMGWGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNRPBMNTCYRAJD-UHFFFAOYSA-N Clc1cc2ncccc2c(Cl)n1 Chemical compound Clc1cc2ncccc2c(Cl)n1 HNRPBMNTCYRAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056979 Colitis microscopic Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 1
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000035967 Long Term Adverse Effects Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSLOBZGVNFPNOR-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(N=NC=C2)=C2C(N)=C1 Chemical compound NC1=CC(N=NC=C2)=C2C(N)=C1 BSLOBZGVNFPNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 108010044012 STAT1 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012391 XPhos Pd G2 Substances 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- VJBCNMFKFZIXHC-UHFFFAOYSA-N azanium;2-(4-methyl-5-oxo-4-propan-2-yl-1h-imidazol-2-yl)quinoline-3-carboxylate Chemical compound N.N1C(=O)C(C(C)C)(C)N=C1C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C(O)=O VJBCNMFKFZIXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027503 bloody stool Diseases 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- ZRAZZDJKCFWIEL-UHFFFAOYSA-N butyl 3-amino-5-methylpyrazole-1-carboxylate Chemical compound NC1=NN(C(=C1)C)C(=O)OCCCC ZRAZZDJKCFWIEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000020226 cashew nut Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC(P(C2CCCCC2)C2CCCCC2)=C1 RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000012321 colectomy Methods 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000004921 distal colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XCCPJZAHBXEWKT-UHFFFAOYSA-N ethanol;propanenitrile Chemical compound CCO.CCC#N XCCPJZAHBXEWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000237 interleukin-24 Proteins 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 208000004341 lymphocytic colitis Diseases 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940063557 methacrylate Drugs 0.000 description 1
- 229940063559 methacrylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FITZJYAVATZPMJ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,6-disulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 FITZJYAVATZPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014965 pancolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 1
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
発明の分野
本発明は、JAKキナーゼ阻害剤として有用なナフチリジン化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含む薬学的組成物、炎症性疾患を処置するためにそのような化合物を使用する方法、ならびにそのような化合物の調製に有用なプロセスおよび中間体にも関する。
潰瘍性大腸炎は、結腸の慢性炎症性疾患である。この疾患は、直腸および大腸の粘膜層の炎症および潰瘍化を特徴とする。一般的な症候としては、下痢、血便および腹痛が挙げられる。臨床経過は、間欠性であり、悪化と緩解の期間を交互に繰り返すことによって特徴付けられる。発生率は、開発途上国よりも先進国においてより高いと見られる。主要な先進工業国の推定120万人が潰瘍性大腸炎に罹患しており、その数は、人口増加に伴って増加すると予想される。潰瘍性大腸炎を有する患者は、直腸結腸がんを発症するリスクが高い(例えば、Daneseら、N Engl J Med,2011,365,1713−1725)。
1つの態様において、本発明は、JAKキナーゼ阻害剤としての活性を有する新規化合物を提供する。
R1は、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC1−3アルキル;−C(O)OC1−4アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル;−C(O)NRaRb(式中、RaおよびRbは、独立して、水素またはC1−3アルキルであるか、またはRaは、水素であり、Rbは、
(b)
(c)−C(O)R6(式中、R6は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OH、−CN、−OC1−4アルキル、フェニルおよび−NReRf(式中、ReおよびRfは、独立して、水素またはC1−3アルキルである)から選択される置換基で必要に応じて置換される);
C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);および
から選択される);
(d)−C(O)OR8(式中、R8は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ORm(式中、Rmは、水素またはC1−3アルキルである)で必要に応じて置換される);および
C1−4アルケニル
から選択される);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される)、
C1−4アルケニル、
C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される)、
フェニル、
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される)、
1つの窒素原子を含む4〜6個の環原子を含む複素環(ここで、その複素環は、−CNまたはC1−3アルキル(ここで、C1−3アルキルは、−CNまたは−OC1−3アルキルで必要に応じて置換される)で必要に応じて置換される);および
から選択され;
R2は、水素、−OC1−3アルキルおよび−CH2−R10(式中、R10は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、2つのフルオロで必要に応じて置換される)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される)から選択される)から選択され;
R3は、水素、C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−C(O)OC1−3アルキル、−S(O)2C1−3アルキルおよび−CH2S(O)2C1−3アルキルから選択され;
R4は、水素または−OC1−3アルキルであり;
R5は、水素またはフルオロであり;
nは、1または2であるが;
但し、
R3が、−OC1−3アルキルであり、かつR2、R4およびR5が、それぞれ水素であるとき、R9は、フェニルではなく;
R5が、フルオロであり、nが、1であり、かつR2、R3およびR4が、それぞれ水素であるとき、R9は、フェニルではなく;
R5が、フルオロであり、R3が、メチルであり、かつR2およびR4が、それぞれ水素であるとき、R1は、−C(O)OR8ではない)
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体を提供する。
物またはその薬学的に許容され得る塩を意味し;すなわち、この句は、別段示されない限り、遊離塩基の形態または薬学的に許容され得る塩の形態の式(I)の化合物を意味する。
他の態様の中でも、本発明は、式(I)のJAKキナーゼ阻害剤、それらの薬学的に許容され得る塩およびそれらを調製するための中間体を提供する。以下の置換基および値は、本発明の様々な態様の代表例を提供することを意図している。これらの代表的な値は、そのような態様をさらに定義することを意図しているのであって、他の値を排除することまたは本発明の範囲を限定することを意図しているのではない。
から選択される。
R1は、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC1−3アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル;−C(O)NHCH3;および
(b)
(c)−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OHおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される);C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);および
(d)−C(O)OR8(式中、R8は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ORm(式中、Rmは、水素またはC1−3アルキルである)で必要に応じて置換される);およびC1−4アルケニルから選択される);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される);C1−4アルケニル;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、その複素環は、その窒素原子を介して硫黄に結合し、その複素環は、−CNまたは−CH2OCH3で必要に応じて置換される);および
から選択され;
R2は、水素、−OCH3および−CH2−R10(式中、R10は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、4位において2つのフルオロで置換されている)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、4位においてメチルで置換され
ている)から選択される)から選択され;
R3は、水素、−CH3、−OCH3および−C(O)OCH3から選択され;
R4は、水素または−OCH3であり;
R5は、水素またはフルオロであり;
nは、1または2であるが、
但し、R5が、フルオロであるとき、R3は、水素である、
式(I)の化合物を提供する。
R1は、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロでまたは−CNもしくは−C(O)NHCH3で置換されている);
(c)−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、1、2または3つのフルオロで置換されている);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、ピリジニルである)
から選択され;
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ水素であり;
nは、1または2である、
式(I)の化合物を提供する。
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル、
N5−((1R,3s,5S)−8−(2−フルオロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−8−(ピリジン−3−イルスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
2−(ジメチルアミノ)−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)エタン−1−オン、
2,2−ジフルオロ−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)エタン−1−オン、
N5−((1R,3s,5S)−8−((2−メトキシエチル)スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−9−(ピリジン−3−イルスルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
イソブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロキシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート、
N−メチル−2−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)アセトアミド、および
それらの薬学的に許容され得る塩
から選択される化合物を提供する。
−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルと名付けられる。(1R,3s,5S)という表記は、8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン基に対するナフチリジニルアミノ基のexo配向(exo orientation)を説明している。本発明の化合物のすべてが、exo配向である。
ュウテリウムに富化した式(I)の化合物も特に興味深く、それらの化合物は、より高い代謝的安定性を有すると予想される。さらに、陽電子放出同位体(例えば、11C、18F、15Oおよび13N)に富化した式(I)の化合物も特に興味深く、それらの化合物は、例えば、ポジトロン放出断層撮影(PET)研究において使用され得る。
様々な態様および実施形態を含む本発明を説明する際、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。
のうちの1つまたはそれを超えるものが含まれる:
(a)疾患、障害または病状の発生を予防すること、すなわち、疾患もしくは病状の再発を予防すること、またはその疾患もしくは病状になりやすい患者の予防的処置;
(b)疾患、障害または病状を回復させること、すなわち、患者の疾患、障害もしくは病状を排除するかまたはそれらを後退させること(他の治療剤の効果を相殺することを含む);
(c)疾患、障害または病状を抑制すること、すなわち、患者の疾患、障害または病状の発症を遅延させるかまたは停止させること;または
(d)患者の疾患、障害または病状の症候を軽減すること。
本発明の化合物およびそれらの中間体は、商業的に入手可能なまたは日常的に調製される出発物質および試薬を使用して、以下の一般的な方法および手順に従って調製され得る。以下のスキームにおいて使用される置換基および変数(例えば、R1、R2、R3、R4など)は、別段示されない限り、本明細書中の他の箇所に定義される意味と同じ意味を有する。さらに、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物は、別段示されない限り、塩として使用され得るかまたは生成され得る(場合によっては、特定の反応にお
いて塩を使用するためには、その反応を行う前に、日常的な手順を使用して、その塩から非塩形態、例えば、遊離塩基に変換することが必要である)。
スキーム1
て、適度に過剰量のカルボン酸試薬HO−C(O)−R6と中間体1を接触させることによって調製され得る。この反応は、代表的には、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの活性化剤を使用して過剰量の塩基の存在下において行われる。この反応は、代表的には、室温で約3〜約24時間または反応が実質的に完了するまで行われる。
標準的な処理によって除去することができる。
スキーム3
別の態様では、本発明は、3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル(実施例1)を結晶性遊離塩基の形態またはその溶媒和物として提供する。
ピーク高さよりも、比較的、実験の詳細(例えば、サンプル調製および装置のジオメトリの詳細)に感受性でない。したがって、1つの態様において、結晶形態Iは、ピーク位置が、図1に示されるものと実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする。
非プロトン化溶媒と混和して、スラリーを得る。有用な溶媒としては、ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンが挙げられるが、これらに限定されない。そのスラリーは、通常、溶媒1ミリリットルに対して約50mg溶媒和物〜約85mg/mLの濃度で形成される。そのスラリーを約40℃〜約110℃の温度に約4時間〜約3日間加熱し、濾過し、洗浄して、形態Iの結晶性固体を得てもよい。下記の実施例19および20に記載されているように、アセトンが特に有用な溶媒であると見出された。
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、通常、薬学的組成物または製剤の形態で使用される。そのような薬学的組成物は、任意の許容され得る投与経路によって患者に投与されてよく、その投与経路としては、経口、直腸、経鼻、吸入、局所(経皮を含む)および非経口的な投与形式が挙げられるがこれらに限定されない。
Forms and Drug Delivery Systems,7th Edition,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(1999)に記載されている。
、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび/またはそれらの混合物);着色剤;および緩衝剤も含み得る。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、錠剤1つあたり5mg、20mgまたは40mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムと4:5:1:1の比で乾式混合され、錠剤に圧縮される。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、カプセル1つあたり5mg、20mgまたは40mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムと4:5:1:1の比で湿式造粒によって混和され、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセルに充填される。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、微結晶性セルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと乾式または湿式造粒される。その製剤組成(単位:%wt/wt)は、本発明の化合物(4%)、微結晶性セルロース(45%)、ラクトース(36%)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(10%)、クロスポビドン(3%)およびステアリン酸マグネシウム(2%)である。乾式または湿式造粒された混合物は、250mgの錠剤1つあたり10mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、錠剤に圧縮される。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと乾式ま
たは湿式造粒される。製剤組成(単位:%wt/wt)は、本発明の化合物(40%)、微結晶性セルロース(45%)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(10%)、クロスポビドン(3%)およびステアリン酸マグネシウム(2%)である。乾式または湿式造粒された混合物は、250mgの錠剤1つあたり100mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、錠剤に圧縮される。
本発明の化合物(0.1%)、水(98.9%)およびアスコルビン酸(1.0%)を含む液体製剤が、本発明の化合物を水とアスコルビン酸との混合物に加えることによって形成される。
本発明の化合物を、ポリビニルピロリドンを含む水溶液に溶解し、1:5w/wという活性な作用物質:ビーズの比で微結晶性セルロース上または糖のビーズ上にスプレーコーティングし、次いで、アクリル共重合体、例えば、商品名Eudragit−L(登録商標)およびEudragit−S(登録商標)として入手可能なアクリル共重合体の組み合わせまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む腸溶コーティングのおよそ5%重量増加を適用する。腸溶コーティングされたビーズを、例えば、カプセル1つあたり30mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセルの中に充填する。
Eudragit−L(登録商標)とEudragit−S(登録商標)との組み合わせまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む腸溶コーティングを、上に記載された錠剤経口剤形またはカプセル経口剤形に適用する。
本発明の化合物は、JAKファミリーの酵素:JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2の強力な阻害剤であると示された。JAK酵素のファミリーが阻害されると、多くの重要な炎症促進性サイトカインのシグナル伝達が阻害され得る。したがって、本発明のJAK阻害剤は、炎症性疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD))の処置において有用であると予想される。
大腸炎(anti−colitic)活性を示した。
本発明の化合物はまた、胃腸炎症性障害の処置をもたらすために、同じ機序または異なる機序によって作用する1つまたはそれを超える作用物質と併用して使用され得る。併用療法に有用な作用物質のクラスとしては、アミノサリチレート、ステロイド、全身免疫抑制剤、抗TNFα抗体、抗VLA−4抗体、抗インテグリンα4β7抗体、抗菌薬および止痢薬が挙げられるが、これらに限定されない。
。
ACN=アセトニトリル
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
h=時間
HATU=N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
min=分
NMP=N−メチル−2−ピロリドン
Pd(dppf)Cl2=ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)ジパラジウム(II)
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PdXPhos=クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)
RT=室温
Selectfluor=1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
ビス(ピナコラト)ジボロン=4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]
キサントホス=4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
Xphos=ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
方法1
カラム:C18、5μm 21.2×150mmまたはC18、5μm 21×250mmまたはC14 5μm 21×150mm
カラム温度:室温
流速:20.0mL/分
移動相:A=水+0.05%TFA
B=ACN+0.05%TFA、
注入体積:(100〜1500μL)
検出器の波長:214nm
方法2
カラム:Synergi 200×50mm 10μm
カラム温度:室温
流速:80mL/分
移動相:A=水+0.1%TFA
B=ACN
注入体積:8mL
検出器の波長:220nmおよび254nm
グラジエント:25%〜45%B
分析用HPLC条件
方法3
カラム:LUNA C18(2)、150×4.60mm、3μm
カラム温度:37℃
流速:1.0mL/分
注入体積:5μL
サンプル調製:1:1ACN:水に溶解
移動相:A=水:ACN:TFA(98:2:0.05)
B=水:ACN:TFA(2:98:0.05)
検出器の波長:254nm
グラジエント:全30分(時間(分)/%B):0/2、10/20、24/90、26/90、27/2、30/2
20mLバイアルに、tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(474.6mg,1.22mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(289mg,1.46mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’
−4’−6’−トリ−(58mg,0.073mmol)および炭酸セシウム(517mg,1.59mmol)を加えた。そのバイアルをゴム隔膜で密封し、その雰囲気を窒素でフラッシュした。次いで、注射器を介してジオキサン(6.10mL)を加え、すぐに隔膜を白色キャップに交換した。その反応混合物を110℃に加熱し、26時間撹拌し、RTに冷却した。懸濁液を水およびブラインで希釈し、EtOAcで抽出した(4×20mL)。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色泡沫状固体を得て、それを次の工程で直接使用した。C29H39N7O4の(m/z):[M+H]+計算値550.31、実測値550.8。
前の工程の生成物(671mg,1.22mmol)に、DCM(3.05mL)を加えた後、TFA(3.05mL)を加え、反応混合物をRTで4時間撹拌し、濃縮して、濃厚な赤色油状物を得た。その粗油状物を、0.1mLのACNを含む15%酢酸水溶液(10mL)に溶解し、分取HPLC(方法1)によって精製して、表題生成物のジ−TFA塩を赤色/橙色固体として得た(705mg,73%収率;97%純度)。C19H23N7の(m/z):[M+H]+計算値350.20、実測値350.5。
100mL丸底フラスコに、調製法3の生成物(876.4mg,2.18mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(515mg,2.61mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−イソ−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチルtert−ブチルエーテル付加物(104mg,0.131mmol)および炭酸セシウム(921mg,2.83mmol)を加えた。そのフラスコをゴム隔膜で密封し、その雰囲気を窒素でフラッシュした。注射器を介してジオキサン(21.75mL)を加えた。窒素バルーンが取り付けられた冷却管をそのフラスコに取り付け、反応混合物を110℃に加熱し、20時間撹拌した。その反応混合物をRTに冷却し、ブラインで希釈し、EtOAcで抽出した(4×30mL)。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗茶色固体を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
前の工程の生成物(1.226g,2.175mmol)に、DCM(5.44mL)およびTFA(5.44mL)を加えた。そのフラスコを、針で穴をあけたゴム隔膜で覆った。その溶液をRTで4時間撹拌し、濃縮して、濃赤色油状物を得た。その粗材料を3:1:0.25水:酢酸:アセトニトリル溶液(18mL)に溶解し、濾過し、分取HPLCによって2バッチで精製して、表題生成物の2TFA塩を赤色固体として得た(991.1mg,75%収率;97%純度)。C20H25N7の(m/z):[M+H]+計算値364.22、実測値364.1。
2,6−ジクロロピリジン−4−アミン(80.0g,491mmol)およびTEA(99.8g,982mmol)を含むDCM(800mL)の混合物に、塩化ピバロイル(118.0g,982mmol)を0℃で加え、その混合物を20℃で13時間撹拌し、濾過し、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮し、次いで、DCMからの再結晶によって精製して、表題中間体を白色固体として得た(90g,70%収率)。
前の工程の生成物(24.0g,97.1mmol)を含むTHF(250mL)の混合物に、tert−ブチルリチウム(224mL,291.3mmol)を−78℃で加え、反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。DMF(22.7g,291.3mmol)を加え、反応混合物を−78℃で3時間撹拌し、6M HClを加えた。その反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。3つの同一反応の生成物を合わせて、表題中間体を得た(36g,45%収率)。
ジイソプロピルアミン(17.2g,170.8mmol)をTHF(100mL)に溶解し、−78℃に冷却し、次いで、n−ブチルリチウム(68.3mL,170.8mmol)を−78℃で滴下して加えた。その混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、次いで、THF(100mL)に溶解した酢酸tert−ブチル(19.8g,170.8mmol)を−78℃で滴下して加えた。その反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、次いで、THF(150mL)に溶解した前の工程の生成物(18g,65.7mmol)を−78℃で滴下して加え、その混合物を−78℃で1.0時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物をEtOAcで抽出した(2×800mL)。有機層を乾燥、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。2つの同一反応の生成物を合わせて、表題中間体を白色固体として得た(58g)。
HCl水溶液(400mL)を、ジオキサン(400mL)に溶解したtert−ブチル3−(2,6−ジクロロ−4−ピバルアミドピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシプロパノエート(64g,164mmol)に加え、反応混合物を100℃で12時間撹拌した。水を加え、反応混合物を濾過して、表題中間体を白色固体として得た(33g,94%収率)。
5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン−2−オール(7.0g,32.5mmol)およびtert−ブチル(1R,3s,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(8.1g,35.8mmol)を含むDMSO(70mL)の混合物に、DIPEA(8.4g,65.0mmol)を加えた。反応混合物を110℃に8時間加熱し、水に注ぎ込み、濾過し、EtOAc(200mL)で洗浄して、表題中間体を黄色固体として得た(10g,75%収率)。
前の工程の生成物(10g,24mmol)および炭酸セシウム(15.6g,48mmol)を含むDMF(100mL)の溶液に、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(17.0g,48mmol)を含む0℃のDMF(100mL)の溶液を滴下して加え、その反応混合物を20℃で2時間撹拌した。水(200mL)を加え、反応混合物をEtOAcで抽出し(400mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗表題中間体(14g)を得て、それを次の工程で直接使用した。
前の工程の生成物(14g,26mmol)を含むMeOH(280mL)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(2.0g,2.6mmol)およびTEA(5.3g,52mmol)を加え、反応混合物をCO雰囲気下(50psi)で12時間50℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(300mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体を得た(8.0g,70%収率)。C22H27ClN4O4の(m/z):[M+H]+計算値447.17、実測値447.1。
前の工程の生成物(8.0g,17.8mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(4.5g,21.5mmol)および炭酸セシウム(7.1g,21.5mmol)を含むジオキサン(80mL)の混合物に、窒素下でPdXPhos(2.8g,3.56mmol)を加えた。その反応混合物を100℃で12時間撹拌し、EtOAc(150mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体を得た(3.0g,72%収率)。C31H41N7O6の(m/z):[M+H]+計算値608.31、実測値608.3。
水素化ホウ素ナトリウム(225mg,5.91mmol)を含むMeOH(565m
g,17.6 mmol)およびTHF(10mL)の溶液に、前の工程の生成物(500mg,0.98mmol)を含む0℃のTHF(40mL)の溶液を加え、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。水(15mL)を加えた後、EtOAc(150mL)を加えた。その反応混合物をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取HPLC(方法2)によって精製して、表題生成物を得た(840mg,46%収率)。C25H33N7O3の(m/z):[M+H]+計算値480.26、実測値480.2。
カリウムtert−ブトキシド(90.2g,804mmol)を含むイソプロピルアルコール(600mL)の混合物に、アセト酢酸エチル(69.8g,536mmol)を加えた。その反応混合物をRTで1時間撹拌し、次いで、酢酸銅(4.8g,26.8mmol)を加えた後、2−クロロ−6−メチルニコチン酸(46.0g,268mmol)を加え、反応混合物を80℃で5時間撹拌し、希HClを加えて、pH2に調整し、その溶液をEtOAcで抽出した(3×500mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それを5:1石油エーテル:トルエンで再結晶化させて、表題中間体を茶色固体として得た(47g,79%収率)。
前の工程の生成物(25g,105.5mmol)を含むTHF(250mL)の溶液に、TEA(15.9g,158.2mmol)を加えた。その混合物を−10℃に冷却し、クロロギ酸エチル(17.2g,158.2mmol)を加え、反応混合物を−10〜5℃で1時間撹拌した。水酸化アンモニウム(200mL)を0〜5℃で滴下して加え、反応混合物をRTで2時間撹拌した。2つの同一反応の生成物を合わせ、反応混合物を3M HClでpH6.5〜7.5に調整し、真空下で濃縮し、−10〜5℃で1時間撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させて、表題中間体を茶色固体として得た(30g粗製)。C9H8N2O2の(m/z):[M+H]+計算値177.07、実測値177.1。
前の工程の生成物(10.0g,56.7mmol)を、塩化ホスホリル(40mL)に溶解し、100mL密封管において160℃で6時間撹拌した。塩化ホスホリルを減圧蒸留によって除去し、反応混合物を氷/水(400mL)に注ぎ込み、DCMで抽出した(3×400mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体生成物を赤色固体として得た(3.4g,28%収率)。
5,7−ジクロロ−2−メチル−1,6−ナフチリジン(5.0g,23.4mmol)を含む四塩化炭素(100mL)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(4.17g,23.4mmol)および過酸化ベンゾイル(0.28g,1.2mmol)を加え、反応混合物を12時間加熱還流し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製して、表題化合物を赤色固体として得た(3.8g,55%収率)。C9H5BrCl2N2の(m/z):[M+H]+計算値290.90、実測値290.9。
2−(ブロモメチル)−5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン(1.0g,3.43mmol)を含むACN(34.3mL)の溶液に、0℃で、DIPEA(1.79mL,10.28mmol)を加えた後、モルホリン(0.31mL,3.60mmol)を加えた。その混合物を0℃〜RTで一晩撹拌し、Celite(登録商標)のパッドで濾過し、そのパッドをEtOAcで洗浄した。合わせた有機画分をロータリーエバポレーションによって濃縮して、粗表題生成物を得て、それを精製することなく次の工程で使用した。C13H13Cl2N3O2の(m/z):[M+H]+計算値298.04、実測値298.0。
前の工程の生成物(1020mg,3.42mmol)およびtert−ブチル(1R,3s,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(774mg,3.42mmol)を含むDMSO(34.3mL)の混合物に、DIPEA(1.787mL,10.26mmol)をRTで加えた。得られた混合物を120℃で19時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を茶色固体として得た(513mg,30.7%収率)。C25H34ClN5O3の(m/z):[M+H]+計算値488.24、実測値488.2。
5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン(4.0g,20mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(9.0g,37mmol)を含む酢酸(100mL)の混合物を12時間加熱還流した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー20:1石油エーテル:EtOAcによって精製して、表題中間体を黄色固体として得た(2.4g,37%収率)。
5,7−ジクロロ−3−ヨード−1,6−ナフチリジン(6.0g,18.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(5.2g,20.4mmol)および酢酸カリウム(3.6g,37.0mmol)を含むジオキサン(50mL)の溶液に、窒素下でPd(dppf)2Cl2(0.6g)を加えた。その反応混合物を90℃で一晩加熱し、濾過
した。濾液を濃縮して、表題中間体を黄色油状物として得た(6g,粗製)。
前の工程の生成物(6g,粗製)をDCM(20mL)に溶解し、過酸化水素(6mL)を0℃で加えた。その反応混合物をRTで一晩撹拌し、次いで、その混合物にチオ硫酸ナトリウムの水溶液(20mL)を0℃で加えた。その混合物をDCMで抽出し;合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題中間体を黄色固体として得た(6.0g,粗製)。
前の工程の生成物(6.0g,27.9mmol)および炭酸カリウム(30.6g,83.7mmol)を含むDMF(50mL)の混合物に、RTでヨウ化メチル(14.4g,101mmol)を加えた。その反応混合物をRTで2時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出し(3×100mL)、ブラインで洗浄し(2×30mL)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た(3.0g,46%収率)。
NMP(70mL)に溶解した、5,7−ジクロロ−3−ヨード−1,6−ナフチリジン(7.0g,21.6mol)、DIPEA(5.6g,43.2mmol)およびtert−ブチル(1R,3s,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(5.8g,25.9mmol)の溶液を、110℃で3時間加熱した。その反応混合物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル0〜20%で溶出)によって精製して、表題中間体を黄色固体として得た(10.2g,91.8%収率)。
前の工程の生成物(10.1g,19.7mmol)、PdCl2(dppf)(2.87g,3.94mmol)およびTEA(5.97g,59.2mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、反応混合物をCO雰囲気下、60℃で4時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル0〜25%で溶出)によって精製して、表題中間体を黄色固体として得た(7.5g,85.6%収率)。
前の工程の生成物(6.6g,14.8mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(3.5g,17.7mmol)、炭酸セシウム(9.61g,29.6mmol)およびPd Xphos(2.32g,2.95mmol)をジオキサン(130mL)に溶解し、窒素をパージした。その反応混合物を110℃で12時間撹拌した。生成物を同様の反応の生成物と合わせ、EtOAc(600mL)で抽出し、ブラインで洗浄した(3×300mL)。有機層を蒸発させた。残渣を結晶化させて、表題中間体(5g,58%収率)および2gの粗生成物を得て、それを分取HPLC(方法2)によって精製した。
前の工程の生成物(5.5g,10.85mmol)をHCl−メタノール(50mL)に溶解し、反応混合物をRTで4時間撹拌し、減圧下で蒸発させて、表題化合物の2HCl塩を橙色固体として得た(5.2g,100%収率)。C21H25N7O2の(m/z):[M+H]+計算値408.21、実測値408.1。
2,6−ジクロロピリジン−4−アミン(3.0g,18.4mmol)を含むDMF(30mL)およびACN(30mL)の混合物に、SelectFluor(7.8g,22.1mmol)を加えた。その反応混合物を80℃で0.5時間撹拌し、濃縮し、
分取HPLC(方法2)によって精製して、表題中間体を白色固体として得た(1.5g,45%収率)。C5H3Cl2FN2の(m/z):[M+H]+計算値180.97、実測値180.9。
前の工程の生成物(1.5g,8.29mmol)を含むTHF(50mL)の混合物に、水素化ナトリウム(662mg,16.57mmol)および塩化ピバロイル(1.12mL,9.12mmol)を0℃で加えた。その反応混合物を25℃で2時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出し(3×100mL)、乾燥させ、濃縮して、表題中間体を白色固体として得た(2.0g,90%収率)。
前の工程の生成物(2.0g,7.55)を含む−70℃のTHF(25mL)の溶液に、n−ブチルリチウムの溶液(2.5M,7.5mL,18.9mmol)を加え、反応混合物を−10℃で60分間撹拌した。(E)−3−(ジメチルアミノ)アクリルアルデヒド(1.12g,11.3mmol)を含むTHF(5mL)の溶液を−70℃で15分間にわたって加え、反応混合物を−65℃で20分間撹拌し、HCl(5M,12mL)を加え、反応混合物を約65℃で12時間撹拌した。その反応混合物をNa2CO3水溶液でpH9に調整し、EtOAcで抽出し(3×200mL)、乾燥させ、濃縮して、残渣を茶色油状物として得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0〜30%EtOAcで溶出)によって精製して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た(1.0g,99%収率)。C8H3Cl2FN2の(m/z):[M+H]+計算値216.97、218.96、実測値217.0、219.0。
tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−3−ヨード−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(6.5g,12.6mmol)、ナトリウムチオメトキシド(3.0g,42.8mmol)、Pd2(dba)3(1.1g,1.26mmol)およびキサントホス(728mg,1.26mmol)を含む3:70水:トルエン(73mL)の混合物を90℃で12時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1:3EtOAc:石油エーテル)によって精製して、表題中間体を黄色固体として得た(5g,90%収率)。
前の工程の生成物(4.5g,10mmol)を含むDCM(1000mL)の溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(chloroperxoybenzoic acid)(5.2g,30mmol)を0℃で加え、反応混合物を0℃で3時間撹拌し、10%NaOHで洗浄し(3×200mL)、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題中間体を黄色固体として得た(4.2g,90%収率)。
値396.2。
酸に溶解し、濾過し、逆相HPLCによって精製した。画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物の2TFA塩を赤色固体として得た(23mg,25%収率.100%純度)。C24H32N8Oの(m/z):[M+H]+計算値449.27、実測値449.2。
EA(0.045mL,0.26mmol)およびDMF(1.15mL)を加えた。その溶液を0℃に冷却し、その冷反応混合物に、2−メトキシ−1−エタンスルホニルクロリド(12mg,0.078mmol)を含むDMF(1.15mL)の溶液をゆっくり加えた。そのスルホニルクロリドを含んでいたバイアルをDMF(1.15mL)でリンスし、リンス液を、反応溶液を含むバイアルに加え、それにふたをかぶせ、0℃で30分間撹拌し、RTに加温し、6時間撹拌した。その溶液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、赤色油状物を得て、それを3:1水:酢酸に溶解し、濾過し、逆相HPLCによって精製して、表題化合物の1TFA塩を得た(12.3mg,100%純度)。C22H29N7O3Sの(m/z):[M+H]+計算値472.21、実測値472.2。
撹拌し、徐々にRTに加温し、真空中で濃縮乾固し、2:1水:酢酸(1.5mL)に溶解し、シリンジ濾過し(0.2ミクロン)、逆相HPLCによって精製して、表題化合物の1TFA塩を得た(24mg,94.4%純度)。C25H28N8O2Sの(m/z):[M+H]+計算値505.21、実測値505.2。
7O2Sの(m/z):[M+H]+計算値456.21、実測値456.1
40mLバイアルに、tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロ
キシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(146.6mg,0.31mmol)、ジオキサン中4M HCl(1.53mL,6.11mmol)およびジオキサン(1.53mL)を加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物をRTで6時間撹拌し、−78℃で凍結し、凍結乾燥して、表題中間体の2HCl塩を黄褐色固体として得て、それを精製することなく次の反応で使用した。C20H25N7Oの(m/z):[M+H]+計算値380.21、実測値380.1。
前の工程の生成物(138mg,0.31mmol))に、DMF(1.53mL)およびDIPEA(0.32mL,1.83mmol)を加えた。その溶液を0℃に冷却し、次いで、クロロギ酸イソブチル(0.04mL,0.31mmol)を滴下して加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、RTに加温し、1時間撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、赤色固体を得た。その固体を2:1酢酸:水に溶解し、濾過し、分取HPLC(方法1)によって精製して、表題化合物の1TFA塩を橙色/赤色固体として得た(104.2mg,57%収率;99%純度)。C25H33N7O3の(m/z):[M+H]+計算値480.26、実測値480.2。
メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン
化合物を赤色固体として得た(22.1mg,19%収率)。C26H33F3N8Oの(m/z):[M+H]+計算値531.27、実測値531.2。
2Lフラスコに、5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン(45.8g,230mmol)、tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(54.7g,242mmol)およびDMSO(458mL)を加えた後、DIPEA(64.3mL,368mmol)を加えた。反応混合物を110℃で12時間加熱し、周囲温度に冷却し、水(458mL)を45分間にわたってゆっくり加えた。2時間後、反応混合物を濾過し、1:1DMSO:水(60mL)で洗浄して、湿固体生成物を得た(65g)。その固体を4つに分けてMTBE(500mL)で洗浄して、表題中間体(74g,190mmol,83%収率)(HPLC方法3、保持時間20.20分)および濾液を得て、その濾液を濃縮して、主要な生成物である固体(19.5g)を得た。その固体(19.5g)にヘプタン(195mL)を加え、反応混合物を2時間撹拌し、濾過し、ヘプタンで洗浄して、さらなる表題中間体(12.3g,31.6mmol,13.75%収率)を得た。HPLC方法3、保持時間20.20分
tert−ブチル((1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(30g,77mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(19.78g,100mmol)、Cs2CO3(50.3g,154mmol)、PdXPhos(1.517g,1.93mmol)およびXPhos(0.919g,1.93mmol)の混合物を窒素で3回脱気し、次いで、1,4−ジオキサン(300mL)を加えた。その反応混合物を窒素で5回脱気し、加熱還流し、16時間撹拌し、75℃に冷却した。水(90mL)を加え、反応混合物を加熱還流し、48時間にわたって撹拌しながら還流した。水(210mL)をゆっくり加え、反応混合物を、RTで1時間(fort 1 h)撹拌し、濾過した。濾過ケークを1:1ジオキサン:水(50mL)で洗浄し、真空下、50℃で一晩乾燥させて、粗表題中間体を得た(35.34g)。
撹拌し、濾過し、水(35mL)で洗浄し、真空下、50℃で乾燥させて、表題中間体を得た(33.6g,97%収率)。HPLC方法3、保持時間16.89分
tert−ブチル((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(15.6g,34.7mmol)を含むメタノール(78mL)の懸濁液に、ジオキサン中4M HCl(4M)(87mL,347mmol)をRTで加えた。その反応混合物を2時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル(156mL)を滴下して加えた。その反応混合物を18時間撹拌し、濾過し、ジイソプロピルエーテル(20mL)で洗浄し、真空下、50℃で2時間乾燥させて、表題中間体の3wHCl塩を得た(11.33g,71.2%収率)。HPLC方法3、保持時間9.87分。
前の工程の生成物(11.24g,24.50mmol)、DMF(56.2mL)およびメタノール(5.75mL)の混合物に、DBU(15mL,103mmol)をRTで滴下して加えた後、アクリロニトリル(2.4mL,36.7mmol)を滴下して加えた。その反応混合物をRTで3時間撹拌し、次いで、2:1メタノール:水(225mL)を1時間にわたって滴下して加えた。3時間後、反応混合物を濾過し、1:1メタノール:水(20mL)で洗浄し、真空下、50℃で一晩乾燥させて、表題化合物を得た(9.42g,96%収率)。
粗製3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル(38.6g,96mmol)の混合物(mixure)に、DMF(232mL)を加えた後、SiliaMetS(登録商標)チオール官能化シリカ(1.41mmol/g,6.8g)を加えた。その混合物を75℃に加温し、75℃で45分間撹拌した。その混合物を25℃に冷却し、濾過し、DMF(1mL)でリンスし、次いで、濾液に2:1MeOH:水(926mL)を滴下して加えた。その混合物をRTで一晩撹拌し、濾過し、1:1MeOH:水(40mL)で洗浄し、真空下、50℃で乾燥させて、表題化合物を結晶性溶媒和物として得た(38g,94mmol,98%収率)。HPLC方法3、保持時間10.23分。ガスクロマトグラフィーによる残留溶媒:メタノール6.6%、N,N−ジメチルホルムアミド2.3%、Karl Fischer解析による水1.2%。
反応容器に、N5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミンの3HCl塩(3.4kg,1当量)を加えた後、水(34kg,10当量)および1N HCl(7kg,2.05当量)を加えて、反応混合物を形成した。活性炭(0.22kg,0.064当量)を加えた後、SiliaMetS(登録商標)チオール官能化シリカ(1.7kg,0.5当量)を加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌し、25℃に冷却し、CeliteのパッドでNalgene容器に濾過した。上記反応容器を水(13.6kg,4当量)で洗浄し、その水を、フィルター上のケークを洗浄するために移して、上記Nalgene容器に回収した。
反応容器に、前の工程の生成物(2.1kg,1当量)、DMF(19.7kg,9.4当量)、メタノール(3.4kg,1.6当量)、THF(9.5kg,4.5当量)およびDBU(0.92kg,0.44当量)を加え、完全に溶解するまで反応混合物を30℃で撹拌した。温度を20℃に調整し、アクリロニトリル(0.48kg,0.23当量)を加え、反応混合物を16時間撹拌し、水(52.5kg,25当量)を加え、温度を20℃に調整した。得られたスラリーを3時間撹拌し、濾過し、先に反応容器を洗浄したメタノール(3.4kg,1.5当量)で洗浄し、真空中、50℃で12時間乾燥させた。乾燥したケークにエタノール(21kg,10当量)を加え、得られたスラリーを4時間にわたって撹拌しながら還流し、25℃に冷却し、25℃で1時間撹拌し、濾過した。湿ケークをエタノール(3.2kg,1.5当量)で洗浄し、真空中、50℃で12時間乾燥させて、表題中間体を得た(1.8kg,HPLC純度99.8%)。
反応容器に、前の工程の生成物(1.5kg,1当量)およびDMF(8.4kg,5.6当量)を加え、反応混合物を25℃に加熱し、完全に溶解するまで5分間撹拌した。メタノール(14.3kg,9.5当量)および水(9.0kg,6当量)を1時間にわたって加えた。得られたスラリーを25℃で16時間撹拌し、濾過し、先に反応容器を洗浄したメタノール(3.0kg,2当量)で洗浄し、真空中、50℃で12時間乾燥させて、表題中間体を得た(1.4kg,HPLC純度99.8%)。
[工程(c)と比較して計測した当量]反応容器に、前の工程の生成物(1.4kg)を加えた後、アセトン(13.8kg,9.2当量)を加え、得られたスラリーを45℃で18時間撹拌し、25℃に冷却し、25℃で30分間撹拌し、濾過し、先に反応容器を洗浄したアセトン(3.0kg,2当量)で洗浄し、真空中、50℃で12時間乾燥させ
て、表題化合物(1.2kg,HPLC純度99.8%)を黄色結晶性固体として得た。HPLCカラムAgilent Poroshell EC C−18 150×4.6mm、2.7μm、45℃、2.2mL/分、7μL、250nm検出、移動相A:水:ACN:TFA(99:1:0.1)、移動相B:水:ACN:TFA(10:90:0.1)グラジエント37分(時間(分)/%B)0/4、25/27、30/100、33/100、33.1/4、37/4、保持時間11.2分。1H NMR (d6-DMSO, 600
mHz) δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (d, J=3Hz, 1H), 8.41 (d, J=3Hz, 1H), 7.15 (d, J=5Hz, 1H), 6.96 (dd, J=3 Hz, 5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.63 (m,4H), 2.22 (s, 3H), 1.70-1.93 (m, 8H).
N5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン(5g,14.31mmol)およびDMF(50mL)の混合物に、DBU(5.39mL,35.8mmol)を加えた後、3−ブロモプロピオニトリル(1.78mL,21.5mmol)を滴下して加えた。その反応混合物を20〜25℃で4時間撹拌し、次いで、3:1メタノール:水(150mL)を60分間にわたって滴下して加えた。その反応混合物を20℃で20時間撹拌し、濾過し、3:1メタノール:水(10mL)で洗浄し、真空中、50℃で2時間乾燥させて、表題化合物を得た(5.07g,12.60mmol,88%収率)。HPLC方法3、保持時間10.13分。
前の工程の生成物(0.6g,1.49mmol)およびアセトン(7.2mL)の混合物をRTで18時間撹拌し、濾過し、アセトンで洗浄して、表題化合物を得た(0.5g,1.24mmol,83%収率)。HPLC方法3、保持時間10.03分。
。HPLC方法3、保持時間10.21分。
ATP濃度は、25μM、3μM、1.6μMおよび10μMであり;基質濃度は、4つすべてのアッセイについて200nMである。キナーゼ反応を周囲温度で1時間進めた後、TR−FRET希釈緩衝液(Life Technologies)中のEDTA(最終濃度10mM)およびTb−抗pSTAT1(pTyr701)抗体(Life Technologies,最終濃度2nM)の10μL調製物を加えた。そのプレートを周囲温度で1時間インキュベートした後、EnVisionリーダー(Perkin Elmer)において読み出した。発光シグナル比(Emission ratio signals)(520nm/495nm)を記録し、それを用いて、DMSOに基づくパーセント阻害値およびバックグラウンドコントロールを算出した。
Technologiesから入手し、ビオチン化ペプチド基質は、AnaSpecにおいて合成された。すべてのアッセイを、100μMというATPの最終濃度を用いて周囲温度において行った。Eu−抗ホスホチロシン(pY20)抗体およびSureLight APC−SAを含む検出試薬は、Perkin Elmerから購入した。発光シグナル比(665nm/615nm)を記録し、それをデータ解析に使用し、最終的な結果は、pIC50として表した。
入った、ポリ−D−リジンでコーティングされた白色384ウェルプレート(Corning)に7,500細胞/ウェルの密度で播種し、恒温器内で一晩接着させた。アッセイの2日目に、培地を除去し、試験化合物の用量反応物を含む12μLのアッセイ緩衝液(ハンクス平衡塩類溶液/HBSS、25mM HEPESおよび1mg/mlウシ血清アルブミン/BSA)と交換した。化合物をDMSOで段階希釈し、次いで、最終DMSO濃度が0.1%になるようにさらに培地で1000倍希釈した。細胞を37℃で1時間、試験化合物とインキュベートした後、刺激のために、予め加温した12μLのIL−13(アッセイ緩衝液中80ng/ml)を加えた。37℃で30分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液(化合物およびIL−13を含む)を除去し、10μLの細胞溶解緩衝液(25mM HEPES、0.1%SDS、1%NP−40、5mM MgCl2、1.3mM EDTA、1mM EGTA、ならびにRoche Diagnostics製のComplete Ultraミニプロテアーゼ阻害剤およびPhosSTOPによる補充)。プレートを周囲温度で30分間振盪した後、検出試薬を加えた。まず、ビオチン−抗pSTAT6および抗STAT6結合体化アクセプタービーズの混合物を加え、周囲温度で2時間インキュベートした後、ストレプトアビジン結合体化ドナービーズ(Perkin Elmer)を加えた。最低2時間のインキュベーションの後、アッセイプレートをEnVisionプレートリーダーにおいて読み出した。AlphaScreenルミネセンスシグナルを記録し、それを用いて、DMSOに基づくパーセント阻害値およびバックグラウンドコントロールを算出した。
た。ルミネセンスシグナルを記録し、パーセントDMSOコントロール値を算出した。
以下の2つの研究から、経口バイオアベイラビリティ(F%)、吸収率(Fa%)および肝クリアランス回避率(Fh%)をSprague Dawleyラットにおいて決定した。
F%=(AUC PO JV/AUC IV)×(Dose IV/Dose PO)×100
Fa%=(AUC PO PV/AUC IV)×(Dose IV/Dose PO)
×100
Fh%=AUC PO JV/AUC PO PV
式中:
AUC PO JV=経口投与後の頚静脈から回収された血漿の曲線下面積
AUC PO PV=経口投与後の門脈から回収された血漿の曲線下面積
AUC IV=静脈内投与後の曲線下面積
Dose IV=mg/kgを単位とする静脈内用量
Dose PO=mg/kgを単位とする経口用量
物の各サブタイプのパーセンテージに総脾臓細胞を掛けることによって算出した。1元配置ANOVAおよびDunnettの事後検定を用いて、ビヒクル群および試験化合物群の脾臓リンパ球数を比較した。αレベルをp<0.05に設定した。データを、各群に対して、平均値±SEMとして示した。
Cmax:血漿中の最高濃度
(項1)
式(I)の化合物:
(式中、
R 1 は、
(a)C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または
−CN、
−OC 1−3 アルキル、
−C(O)OC 1−4 アルキル、
フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される)、
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される)、
テトラヒドロピラニル、
−C(O)NR a R b (式中、R a およびR b は、独立して、水素またはC 1−3 アルキルであるか、またはR a は、水素であり、R b は、
である)および
から選択される基
から選択される置換基で必要に応じて置換される)、
(b)
(式中、mは、1または2である)から選択される基;
(c)−C(O)R 6 (式中、R 6 は、
C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OH、−CN、−OC 1−4 アルキル、フェニルおよび−NR e R f (式中、R e およびR f は、独立して、水素またはC 1−3 アルキルである)から選択される置換基で必要に応じて置換される);
C 3−6 シクロアルキル(ここで、C 3−6 シクロアルキルは、C 1−3 アルキルで必要に応じて置換される);
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);および
(式中、R 7 は、−CN、−CF 3 または−OCH 3 である)
から選択される);
(d)−C(O)OR 8 (式中、R 8 は、
C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、−CN、C 3−6 シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−OR m (式中、R m は、水素またはC 1−3 アルキルである)で必要に応じて置換される);および
C 1−4 アルケニル
から選択される);および
(e)−S(O) 2 R 9 (式中、R 9 は、
C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、−CN、−OC 1−3 アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC 3−6 シクロアルキルで必要に応じて置換される)、
C 1−4 アルケニル、
C 3−6 シクロアルキル(ここで、C 3−6 シクロアルキルは、C 1−3 アルキルで必要に応じて置換される)、
フェニル、
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される)、
1つの窒素原子を含む4〜6個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、−CNまたはC 1−3 アルキル(ここで、C 1−3 アルキルは、−CNまたは−OC 1−3 アルキルで必要に応じて置換される)で必要に応じて置換される);および
から選択される)
から選択され;
R 2 は、水素、−OC 1−3 アルキルおよび−CH 2 −R 10 (式中、R 10 は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、2つのフルオロで必要に応じて置換される)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される)から選択される)から選択され;
R 3 は、水素、C 1−3 アルキル、−OC 1−3 アルキル、−C(O)OC 1−3 アルキル、−S(O) 2 C 1−3 アルキルおよび−CH 2 S(O) 2 C 1−3 アルキルから選択され;
R 4 は、水素または−OC 1−3 アルキルであり;
R 5 は、水素またはフルオロであり;
nは、1または2であるが;
但し、
R 3 が、−OC 1−3 アルキルであり、かつR 2 、R 4 およびR 5 が、それぞれ水素であるとき、R 9 は、フェニルではなく;
R 5 が、フルオロであり、nが、1であり、かつR 2 、R 3 およびR 4 が、それぞれ水素であるとき、R 9 は、フェニルではなく;
R 5 が、フルオロであり、R 3 が、メチルであり、かつR 2 およびR 4 が、それぞれ水素であるとき、R 1 は、−C(O)OR 8 ではない)
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
(項2)
R 1 が、
(a)C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC 1−3 アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル;−C(O)NHCH 3 ;および
から選択される置換基で必要に応じて置換される);
(b)
(式中、mは、1である)から選択される基;
(c)−C(O)R 6 (式中、R 6 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OHおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される);C 3−6 シクロアルキル(ここで、C 3−6 シクロアルキルは、C 1−3 アルキルで必要に応じて置換される);および
(式中、R 7 は、−CNまたは−CF 3 である)から選択される);
(d)−C(O)OR 8 (式中、R 8 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、−CN、C 3−6 シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−OR m (式中、R m は、水素またはC 1−3 アルキルである)で必要に応じて置換される);およびC 1−4 アルケニルから選択される);および
(e)−S(O) 2 R 9 (式中、R 9 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、−CN、−OC 1−3 アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC 3−6 シクロアルキルで必要に応じて置換される);C 1−4 アルケニル;C 3−6 シクロアルキル(ここで、C 3−6 シクロアルキルは、C 1−3 アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−CNまたは−CH 2 OCH 3 で必要に応じて置換される);および
から選択される)
から選択され;
R 2 が、水素、−OCH 3 および−CH 2 −R 10 (式中、R 10 は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、4位において2つのフルオロで置換されている)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、4位においてメチルで置換されている)から選択される)から選択され;
R 3 が、水素、−CH 3 、−OCH 3 および−C(O)OCH 3 から選択され;
R 4 が、水素または−OCH 3 であり;
R 5 が、水素またはフルオロであり;
nが、1または2であるが、
但し、R 5 が、フルオロであるとき、R 3 は、水素である、
上記項1に記載の化合物。
(項3)
R 1 が、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC 1−3 アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル、−C(O)NHCH 3 および
から選択される置換基で必要に応じて置換される)である、上記項2に記載の化合物。
(項4)
R 1 が、−C(O)R 6 (式中、R 6 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OHおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される);C 3−6 シクロアルキル(ここで、C 3−6 シクロアルキルは、C 1−3 アルキルで必要に応じて置換される);および
(式中、R 7 は、−CNまたは−CF 3 である)から選択される)である、上記項2に記載の化合物。
(項5)
R 1 が、−S(O) 2 R 9 (式中、R 9 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、−CN、−OC 1−3 アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC 3−6 シクロアルキルで必要に応じて置換される);C 1−4 アルケニル;C 3−6 シクロアルキル(ここで、C 3−6 シクロアルキルは、C 1−3 アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−CNまたは−CH 2 OCH 3 で必要に応じて置換される);および
から選択される)である、上記項2に記載の化合物。
(項6)
R 1 が、
(a)C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロでまたは−CNもしくは−C(O)NHCH 3 で置換されている);
(c)−C(O)R 6 (式中、R 6 は、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルは、1、2または3つのフルオロで置換されている)である);および
(e)−S(O) 2 R 9 (式中、R 9 は、ピリジニルである)
から選択され;
R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、それぞれ水素である、
上記項2に記載の化合物。
(項7)
R 1 が、−(CH 2 ) 2 CN、−CH 2 CH 2 F、−CH 2 C(O)NHCH 3 、−C(O)CHF 2 および−S(O) 2 −ピリジン−3−イルから選択される、上記項6に記載の化合物。
(項8)
前記化合物が、
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル、
N 5 −((1R,3s,5S)−8−(2−フルオロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N 7 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N 7 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 5 −((1R,3s,5S)−8−(ピリジン−3−イルスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
2−(ジメチルアミノ)−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)エタン−1−オン、
2,2−ジフルオロ−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)エタン−1−オン、
N 5 −((1R,3s,5S)−8−((2−メトキシエチル)スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N 7 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N 7 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 5 −((1R,3s,5S)−9−(ピリジン−3−イルスルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
イソブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロキシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート、
N−メチル−2−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)アセトアミド、および
それらの薬学的に許容され得る塩
から選択される、上記項2に記載の化合物。
(項9)
式:
の3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルまたはその薬学的に許容され得る塩。
(項10)
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル。
(項11)
式:
のN 7 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 5 −((1R,3s,5S)−9−(ピリジン−3−イルスルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミンまたはその薬学的に許容され得る塩。
(項12)
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶形態であって、ここで、該結晶形態は、7.87±0.20、12.78±0.20、15.78±0.20および20.41±0.20の2θ値に回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶形態。
(項13)
前記粉末X線回折パターンが、10.80±0.20、13.47±0.20、13.64±0.20、14.66±0.20、15.11±0.20、15.54±0.20、17.75±0.20、21.00±0.20、22.22±0.20、22.93±0.20および23.65±0.20から選択される2θ値において2つまたはそれを超えるさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、上記項12に記載の結晶形態。
(項14)
前記結晶形態が、ピーク位置が図1に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、上記項12に記載の結晶形態。
(項15)
前記結晶形態が、約243℃〜約253℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、10℃/分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、上記項12に記載の結晶形態。
(項16)
前記結晶形態が、図2に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、上記項15に記載の結晶形態。
(項17)
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミドおよび水を含む結晶性溶媒和物であって、ここで、該結晶性溶媒和物は、9.76±0.20、15.06±0.20、16.61±0.20、20.40±0.20および21.99±0.20の2θ値に回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、結晶性溶媒和物。
(項18)
前記溶媒和物が、約6%〜約7%のメタノール、約2%〜約2.5%のN,N−ジメチルホルムアミドおよび約1〜約1.5%の水を含む、上記項17に記載の結晶性溶媒和物。
(項19)
前記結晶性溶媒和物が、ピーク位置が図5に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、上記項17に記載の結晶性溶媒和物。
(項20)
上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
(項21)
胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤をさらに含む、上記項20に記載の薬学的組成物。
(項22)
上記項1において定義されたような式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、式(IV):
(式中、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 およびnは、上記項1におけるように定義される)の化合物を、
(i)式L−R A の化合物(式中、Lは、脱離基であり、R A は、上記項1においてR 1 の選択肢(a)について定義されたような必要に応じて置換されるアルキルであるか、またはR A は、選択肢(b)の置換基である);または
(ii)HO−C(O)R 6 ;または
(iii)Cl−C(O)OR 8 ;または
(iv)Cl−S(O) 2 R 9 (式中、R 6 、R 8 およびR 9 は、上記項1におけるように定義される)
と反応させて、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む、プロセス。
(項23)
式(IV):
(式中、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 およびnは、上記項1におけるように定義される)の化合物。
(項24)
R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 が、それぞれ水素である、上記項23に記載の化合物。
(項25)
上記項12に記載の結晶形態を調製する方法であって、該方法は、
(a)ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンから選択される溶媒において3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶性溶媒和物のスラリーを形成する工程;
(b)該スラリーを約40℃〜約110℃の温度で約4時間〜約3日間加熱する工程;および
(c)該スラリーから該結晶形態を単離する工程
を含む、方法。
(項26)
哺乳動物の胃腸炎症性疾患の処置において使用するための、上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
(項27)
前記胃腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、上記項26に記載の化合物。
(項28)
前記化合物が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤との併用において使用するためのものである、上記項26に記載の化合物。
(項29)
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための薬を製造するための上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項30)
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、上記項29に記載の使用。
(項31)
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
(項32)
前記方法が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤を投与する工程をさらに含む、上記項31に記載の方法。
(項33)
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、上記項31に記載の方法。
Claims (19)
- 前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミンまたはジアゾビシクロウンデセンである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記塩基が、ジアゾビシクロウンデセンである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)における塩基が、ジイソプロピルエチルアミンである、請求項4に記載のプロセス。
- 前記工程(b)における塩基が、炭酸セシウムである請求項4に記載のプロセス。
- 工程(b)が、85℃〜110℃の範囲の温度で行われる、請求項4に記載のプロセス。
- 前記工程(c)における酸が、トリフルオロ酢酸または塩酸である、請求項4に記載のプロセス。
- 前記工程(a)における塩基が、ジイソプロピルエチルアミンであり、前記工程(b)における塩基が、炭酸セシウムであり、そして前記工程(c)における酸が、トリフルオロ酢酸または塩酸である、請求項4に記載のプロセス。
- 前記塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請求項11に記載のプロセス。
- 前記塩基が、炭酸セシウムである、請求項13に記載のプロセス。
- 前記プロセスが、85℃〜110℃の範囲の温度で行われる、請求項13に記載のプロセス。
- 前記酸が、トリフルオロ酢酸または塩酸である、請求項16に記載のプロセス。
- 前記酸が、塩酸である、請求項16に記載のプロセス。
- 前記プロセスが、式1−2の化合物の塩酸塩を形成する、請求項18に記載のプロセス。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2020155460A JP6942853B2 (ja) | 2015-05-28 | 2020-09-16 | Jakキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562167694P | 2015-05-28 | 2015-05-28 | |
US62/167,694 | 2015-05-28 | ||
US201662312273P | 2016-03-23 | 2016-03-23 | |
US62/312,273 | 2016-03-23 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017561259A Division JP6692836B2 (ja) | 2015-05-28 | 2016-05-26 | Jakキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020155460A Division JP6942853B2 (ja) | 2015-05-28 | 2020-09-16 | Jakキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020111593A JP2020111593A (ja) | 2020-07-27 |
JP6850922B2 true JP6850922B2 (ja) | 2021-03-31 |
Family
ID=56118022
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017561259A Active JP6692836B2 (ja) | 2015-05-28 | 2016-05-26 | Jakキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物 |
JP2020049467A Active JP6850922B2 (ja) | 2015-05-28 | 2020-03-19 | Jakキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物 |
JP2020155460A Active JP6942853B2 (ja) | 2015-05-28 | 2020-09-16 | Jakキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物 |
JP2021047526A Withdrawn JP2021098757A (ja) | 2015-05-28 | 2021-03-22 | Jakキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017561259A Active JP6692836B2 (ja) | 2015-05-28 | 2016-05-26 | Jakキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020155460A Active JP6942853B2 (ja) | 2015-05-28 | 2020-09-16 | Jakキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物 |
JP2021047526A Withdrawn JP2021098757A (ja) | 2015-05-28 | 2021-03-22 | Jakキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9725470B2 (ja) |
EP (2) | EP3303348B1 (ja) |
JP (4) | JP6692836B2 (ja) |
KR (1) | KR20180011272A (ja) |
CN (2) | CN107667108B (ja) |
AU (2) | AU2016267141B2 (ja) |
BR (1) | BR112017025542A2 (ja) |
CA (1) | CA2983453A1 (ja) |
CL (1) | CL2017002994A1 (ja) |
CO (1) | CO2017012267A2 (ja) |
CY (1) | CY1122279T1 (ja) |
DK (1) | DK3303348T3 (ja) |
EA (1) | EA032953B1 (ja) |
ES (2) | ES2753159T3 (ja) |
HK (1) | HK1245771A1 (ja) |
HU (1) | HUE046130T2 (ja) |
IL (3) | IL255358B (ja) |
LT (1) | LT3303348T (ja) |
ME (1) | ME03610B (ja) |
MX (2) | MX2017015211A (ja) |
PH (1) | PH12017502050A1 (ja) |
PL (1) | PL3303348T3 (ja) |
PT (1) | PT3303348T (ja) |
RS (1) | RS59522B1 (ja) |
SA (1) | SA517390337B1 (ja) |
SG (1) | SG10201910742VA (ja) |
SI (1) | SI3303348T1 (ja) |
TW (2) | TWI746178B (ja) |
UA (1) | UA121138C2 (ja) |
WO (1) | WO2016191524A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201707326B (ja) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA032953B1 (ru) | 2015-05-28 | 2019-08-30 | ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи | Нафтиридиновые соединения в качестве ингибиторов jak киназы |
PL3712152T3 (pl) | 2015-11-03 | 2021-08-02 | Topivert Pharma Limited | Pochodne 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pirydyny i 1,4,5,6,7,8-heksahydroimidazo[4,5-d]azepiny jako inhibitory kinaz janusowych |
US10556901B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-02-11 | Topivert Pharma Limited | 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine and 1,4,5,6,7,8-hexahydroimidazo[4,5-d]azepine derivatives as Janus kinase inhibitors |
BR112018072168A2 (pt) * | 2016-04-28 | 2019-02-12 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | compostos derivados da pirimidina como inibidores da quinase jak |
JOP20190144A1 (ar) | 2016-12-16 | 2019-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز |
MD3555097T2 (ro) | 2016-12-16 | 2022-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuși imidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridină ca inhibitori ai kinazelor Janus |
CA3074034A1 (en) | 2017-10-27 | 2019-05-02 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Pyrimidine compound as jak kinase inhibitor |
TW202016110A (zh) | 2018-06-15 | 2020-05-01 | 比利時商健生藥品公司 | Jak激酶家族之小分子抑制劑 |
WO2019246273A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a jak or other kinase inhibitor |
CN111601804B (zh) * | 2018-11-27 | 2024-06-04 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 含氮杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用 |
TWI741423B (zh) * | 2018-11-30 | 2021-10-01 | 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 | 雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用 |
CA3129665A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
PL3958969T3 (pl) | 2019-04-24 | 2024-05-20 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Estrowe i węglanowe związki pirymidynowe jako inhibitory kinaz |
TW202106681A (zh) * | 2019-04-24 | 2021-02-16 | 美商施萬生物製藥研發Ip有限責任公司 | 用於治療皮膚疾病之嘧啶jak抑制劑 |
CN114761006A (zh) | 2019-11-08 | 2022-07-15 | Inserm(法国国家健康医学研究院) | 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CN115667228A (zh) * | 2020-05-25 | 2023-01-31 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 杂芳类衍生物的盐、晶型及其制备方法 |
EP4225754A1 (en) | 2020-10-09 | 2023-08-16 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Processes for preparing a pan-jak inhibitor and related intermediate compounds |
UY39462A (es) | 2020-10-09 | 2022-04-29 | Janssen Biotech Inc | Formulación de un inhibidor de pan-jak |
WO2022076717A1 (en) | 2020-10-09 | 2022-04-14 | Janssen Biotech, Inc. | Solvate forms of a pan-jak inhibitor |
WO2022076714A1 (en) | 2020-10-09 | 2022-04-14 | Janssen Biotech, Inc. | Solid forms of a pan-jak inhibitor |
US20240158392A1 (en) * | 2021-02-01 | 2024-05-16 | Janssen Biotech, Inc. | Small molecule inhibitors of salt inducible kinases |
WO2022241188A1 (en) | 2021-05-14 | 2022-11-17 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Enantioselective synthesis of aminotropane compound |
WO2023011359A1 (zh) * | 2021-08-05 | 2023-02-09 | 南京明德新药研发有限公司 | 桥环类化合物及其应用 |
WO2023102800A1 (en) | 2021-12-09 | 2023-06-15 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Synthesis of 5, 7-dichloro-1, 6-naphthyridine |
WO2023202706A1 (zh) * | 2022-04-21 | 2023-10-26 | 南京明德新药研发有限公司 | 硒杂环类化合物的盐型和晶型及其应用 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6613776B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-09-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
CN100436452C (zh) | 2000-12-21 | 2008-11-26 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物 |
EP1595881A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-16 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands |
CA2588220A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Pfizer Products Inc. | Heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents |
US7572809B2 (en) * | 2005-12-19 | 2009-08-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoquinoline aminopyrazole derivatives |
RU2009140319A (ru) * | 2007-04-02 | 2011-05-10 | Палау Фарма С.А. (Es) | Производные пирролпиримидина |
WO2010002472A1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Ambit Biosciences Corporation | Jak kinase modulating compounds and methods of use thereof |
CA2732087A1 (en) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted naphthyridines and their use as medicaments |
RU2011116928A (ru) | 2008-09-30 | 2012-11-20 | Астразенека Аб (Se) | Гетероциклические ингибиторы jак киназы |
GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2012022045A1 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Hutchison Medipharma Limited | Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof |
EP2527344A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | Almirall, S.A. | Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases |
CN105367555B (zh) | 2014-08-07 | 2019-06-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 |
EA032953B1 (ru) | 2015-05-28 | 2019-08-30 | ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи | Нафтиридиновые соединения в качестве ингибиторов jak киназы |
BR112018072168A2 (pt) | 2016-04-28 | 2019-02-12 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | compostos derivados da pirimidina como inibidores da quinase jak |
-
2016
- 2016-05-26 EA EA201792619A patent/EA032953B1/ru unknown
- 2016-05-26 DK DK16728495T patent/DK3303348T3/da active
- 2016-05-26 CA CA2983453A patent/CA2983453A1/en not_active Abandoned
- 2016-05-26 WO PCT/US2016/034243 patent/WO2016191524A1/en active Application Filing
- 2016-05-26 CN CN201680029912.9A patent/CN107667108B/zh active Active
- 2016-05-26 US US15/165,126 patent/US9725470B2/en active Active
- 2016-05-26 LT LT16728495T patent/LT3303348T/lt unknown
- 2016-05-26 EP EP16728495.9A patent/EP3303348B1/en active Active
- 2016-05-26 HU HUE16728495A patent/HUE046130T2/hu unknown
- 2016-05-26 BR BR112017025542-1A patent/BR112017025542A2/pt active Search and Examination
- 2016-05-26 PL PL16728495T patent/PL3303348T3/pl unknown
- 2016-05-26 PT PT167284959T patent/PT3303348T/pt unknown
- 2016-05-26 JP JP2017561259A patent/JP6692836B2/ja active Active
- 2016-05-26 ME MEP-2019-289A patent/ME03610B/me unknown
- 2016-05-26 RS RS20191390A patent/RS59522B1/sr unknown
- 2016-05-26 SI SI201630490T patent/SI3303348T1/sl unknown
- 2016-05-26 AU AU2016267141A patent/AU2016267141B2/en not_active Ceased
- 2016-05-26 MX MX2017015211A patent/MX2017015211A/es unknown
- 2016-05-26 UA UAA201712873A patent/UA121138C2/uk unknown
- 2016-05-26 KR KR1020177037794A patent/KR20180011272A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-05-26 EP EP19182836.7A patent/EP3569604B1/en active Active
- 2016-05-26 SG SG10201910742VA patent/SG10201910742VA/en unknown
- 2016-05-26 CN CN202010325911.7A patent/CN111362975B/zh active Active
- 2016-05-26 ES ES16728495T patent/ES2753159T3/es active Active
- 2016-05-26 MX MX2020011774A patent/MX2020011774A/es unknown
- 2016-05-26 ES ES19182836T patent/ES2924698T3/es active Active
- 2016-05-27 TW TW109132390A patent/TWI746178B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-05-27 TW TW105116751A patent/TWI704152B/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-06-23 US US15/631,220 patent/US10072026B2/en active Active
- 2017-10-27 ZA ZA2017/07326A patent/ZA201707326B/en unknown
- 2017-10-31 IL IL255358A patent/IL255358B/en active IP Right Grant
- 2017-11-09 PH PH12017502050A patent/PH12017502050A1/en unknown
- 2017-11-14 SA SA517390337A patent/SA517390337B1/ar unknown
- 2017-11-27 CL CL2017002994A patent/CL2017002994A1/es unknown
- 2017-11-29 CO CONC2017/0012267A patent/CO2017012267A2/es unknown
-
2018
- 2018-04-18 HK HK18105049.0A patent/HK1245771A1/zh unknown
- 2018-08-06 US US16/055,386 patent/US10494382B2/en active Active
-
2019
- 2019-10-11 US US16/599,434 patent/US10947254B2/en active Active
- 2019-11-06 CY CY20191101165T patent/CY1122279T1/el unknown
-
2020
- 2020-01-15 IL IL272057A patent/IL272057B/en active IP Right Grant
- 2020-03-19 JP JP2020049467A patent/JP6850922B2/ja active Active
- 2020-03-27 AU AU2020202181A patent/AU2020202181B2/en not_active Ceased
- 2020-08-12 IL IL276677A patent/IL276677B/en active IP Right Grant
- 2020-09-16 JP JP2020155460A patent/JP6942853B2/ja active Active
-
2021
- 2021-02-10 US US17/248,832 patent/US11780852B2/en active Active
- 2021-03-22 JP JP2021047526A patent/JP2021098757A/ja not_active Withdrawn
-
2023
- 2023-09-05 US US18/242,434 patent/US20240132520A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6850922B2 (ja) | Jakキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物 | |
JP6881879B2 (ja) | Jakキナーゼ阻害剤としてのピリミジン化合物 | |
CN111032646B (zh) | 作为jak激酶抑制剂的吡唑并和三唑并双环化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200319 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200501 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210224 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210308 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6850922 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |