JP2021001196A - Jakキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、JAKキナーゼ阻害剤として有用なナフチリジン化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含む薬学的組成物、炎症性疾患を処置するためにそのような化合物を使用する方法、ならびにそのような化合物の調製に有用なプロセスおよび中間体にも関する。
潰瘍性大腸炎は、結腸の慢性炎症性疾患である。この疾患は、直腸および大腸の粘膜層の炎症および潰瘍化を特徴とする。一般的な症候としては、下痢、血便および腹痛が挙げられる。臨床経過は、間欠性であり、悪化と緩解の期間を交互に繰り返すことによって特徴付けられる。発生率は、開発途上国よりも先進国においてより高いと見られる。主要な先進工業国の推定120万人が潰瘍性大腸炎に罹患しており、その数は、人口増加に伴って増加すると予想される。潰瘍性大腸炎を有する患者は、直腸結腸がんを発症するリスクが高い(例えば、Daneseら、N Engl J Med,2011,365,1713−1725)。
1つの態様において、本発明は、JAKキナーゼ阻害剤としての活性を有する新規化合物を提供する。
R1は、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC1−3アルキル;−C(O)OC1−4アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル;−C(O)NRaRb(式中、RaおよびRbは、独立して、水素またはC1−3アルキルであるか、またはRaは、水素であり、Rbは、
(b)
(c)−C(O)R6(式中、R6は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OH、−CN、−OC1−4アルキル、フェニルおよび−NReRf(式中、ReおよびRfは、独立して、水素またはC1−3アルキルである)から選択される置換基で必要に応じて置換される);
C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);および
から選択される);
(d)−C(O)OR8(式中、R8は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ORm(式中、Rmは、水素またはC1−3アルキルである)で必要に応じて置換される);および
C1−4アルケニル
から選択される);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される)、
C1−4アルケニル、
C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される)、
フェニル、
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される)、
1つの窒素原子を含む4〜6個の環原子を含む複素環(ここで、その複素環は、−CNまたはC1−3アルキル(ここで、C1−3アルキルは、−CNまたは−OC1−3アルキルで必要に応じて置換される)で必要に応じて置換される);および
から選択され;
R2は、水素、−OC1−3アルキルおよび−CH2−R10(式中、R10は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、2つのフルオロで必要に応じて置換される)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される)から選択される)から選択され;
R3は、水素、C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−C(O)OC1−3アルキル、−S(O)2C1−3アルキルおよび−CH2S(O)2C1−3アルキルから選択され;
R4は、水素または−OC1−3アルキルであり;
R5は、水素またはフルオロであり;
nは、1または2であるが;
但し、
R3が、−OC1−3アルキルであり、かつR2、R4およびR5が、それぞれ水素であるとき、R9は、フェニルではなく;
R5が、フルオロであり、nが、1であり、かつR2、R3およびR4が、それぞれ水素であるとき、R9は、フェニルではなく;
R5が、フルオロであり、R3が、メチルであり、かつR2およびR4が、それぞれ水素であるとき、R1は、−C(O)OR8ではない)
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体を提供する。
物またはその薬学的に許容され得る塩を意味し;すなわち、この句は、別段示されない限り、遊離塩基の形態または薬学的に許容され得る塩の形態の式(I)の化合物を意味する。
他の態様の中でも、本発明は、式(I)のJAKキナーゼ阻害剤、それらの薬学的に許容され得る塩およびそれらを調製するための中間体を提供する。以下の置換基および値は、本発明の様々な態様の代表例を提供することを意図している。これらの代表的な値は、そのような態様をさらに定義することを意図しているのであって、他の値を排除することまたは本発明の範囲を限定することを意図しているのではない。
から選択される。
R1は、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC1−3アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル;−C(O)NHCH3;および
(b)
(c)−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OHおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される);C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);および
(d)−C(O)OR8(式中、R8は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ORm(式中、Rmは、水素またはC1−3アルキルである)で必要に応じて置換される);およびC1−4アルケニルから選択される);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される);C1−4アルケニル;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、その複素環は、その窒素原子を介して硫黄に結合し、その複素環は、−CNまたは−CH2OCH3で必要に応じて置換される);および
から選択され;
R2は、水素、−OCH3および−CH2−R10(式中、R10は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、4位において2つのフルオロで置換されている)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、4位においてメチルで置換され
ている)から選択される)から選択され;
R3は、水素、−CH3、−OCH3および−C(O)OCH3から選択され;
R4は、水素または−OCH3であり;
R5は、水素またはフルオロであり;
nは、1または2であるが、
但し、R5が、フルオロであるとき、R3は、水素である、
式(I)の化合物を提供する。
R1は、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロでまたは−CNもしくは−C(O)NHCH3で置換されている);
(c)−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、1、2または3つのフルオロで置換されている);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、ピリジニルである)
から選択され;
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ水素であり;
nは、1または2である、
式(I)の化合物を提供する。
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル、
N5−((1R,3s,5S)−8−(2−フルオロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−8−(ピリジン−3−イルスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
2−(ジメチルアミノ)−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)エタン−1−オン、
2,2−ジフルオロ−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)エタン−1−オン、
N5−((1R,3s,5S)−8−((2−メトキシエチル)スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−9−(ピリジン−3−イルスルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
イソブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロキシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート、
N−メチル−2−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)アセトアミド、および
それらの薬学的に許容され得る塩
から選択される化合物を提供する。
−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルと名付けられる。(1R,3s,5S)という表記は、8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン基に対するナフチリジニルアミノ基のexo配向(exo orientation)を説明している。本発明の化合物のすべてが、exo配向である。
ュウテリウムに富化した式(I)の化合物も特に興味深く、それらの化合物は、より高い代謝的安定性を有すると予想される。さらに、陽電子放出同位体(例えば、11C、18F、15Oおよび13N)に富化した式(I)の化合物も特に興味深く、それらの化合物は、例えば、ポジトロン放出断層撮影(PET)研究において使用され得る。
様々な態様および実施形態を含む本発明を説明する際、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。
のうちの1つまたはそれを超えるものが含まれる:
(a)疾患、障害または病状の発生を予防すること、すなわち、疾患もしくは病状の再発を予防すること、またはその疾患もしくは病状になりやすい患者の予防的処置;
(b)疾患、障害または病状を回復させること、すなわち、患者の疾患、障害もしくは病状を排除するかまたはそれらを後退させること(他の治療剤の効果を相殺することを含む);
(c)疾患、障害または病状を抑制すること、すなわち、患者の疾患、障害または病状の発症を遅延させるかまたは停止させること;または
(d)患者の疾患、障害または病状の症候を軽減すること。
本発明の化合物およびそれらの中間体は、商業的に入手可能なまたは日常的に調製される出発物質および試薬を使用して、以下の一般的な方法および手順に従って調製され得る。以下のスキームにおいて使用される置換基および変数(例えば、R1、R2、R3、R4など)は、別段示されない限り、本明細書中の他の箇所に定義される意味と同じ意味を有する。さらに、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物は、別段示されない限り、塩として使用され得るかまたは生成され得る(場合によっては、特定の反応にお
いて塩を使用するためには、その反応を行う前に、日常的な手順を使用して、その塩から非塩形態、例えば、遊離塩基に変換することが必要である)。
スキーム1
て、適度に過剰量のカルボン酸試薬HO−C(O)−R6と中間体1を接触させることによって調製され得る。この反応は、代表的には、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの活性化剤を使用して過剰量の塩基の存在下において行われる。この反応は、代表的には、室温で約3〜約24時間または反応が実質的に完了するまで行われる。
標準的な処理によって除去することができる。
スキーム3
別の態様では、本発明は、3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル(実施例1)を結晶性遊離塩基の形態またはその溶媒和物として提供する。
ピーク高さよりも、比較的、実験の詳細(例えば、サンプル調製および装置のジオメトリの詳細)に感受性でない。したがって、1つの態様において、結晶形態Iは、ピーク位置が、図1に示されるものと実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする。
非プロトン化溶媒と混和して、スラリーを得る。有用な溶媒としては、ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンが挙げられるが、これらに限定されない。そのスラリーは、通常、溶媒1ミリリットルに対して約50mg溶媒和物〜約85mg/mLの濃度で形成される。そのスラリーを約40℃〜約110℃の温度に約4時間〜約3日間加熱し、濾過し、洗浄して、形態Iの結晶性固体を得てもよい。下記の実施例19および20に記載されているように、アセトンが特に有用な溶媒であると見出された。
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、通常、薬学的組成物または製剤の形態で使用される。そのような薬学的組成物は、任意の許容され得る投与経路によって患者に投与されてよく、その投与経路としては、経口、直腸、経鼻、吸入、局所(経皮を含む)および非経口的な投与形式が挙げられるがこれらに限定されない。
Forms and Drug Delivery Systems,7th Edition,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(1999)に記載されている。
、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび/またはそれらの混合物);着色剤;および緩衝剤も含み得る。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、錠剤1つあたり5mg、20mgまたは40mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムと4:5:1:1の比で乾式混合され、錠剤に圧縮される。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、カプセル1つあたり5mg、20mgまたは40mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムと4:5:1:1の比で湿式造粒によって混和され、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセルに充填される。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、微結晶性セルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと乾式または湿式造粒される。その製剤組成(単位:%wt/wt)は、本発明の化合物(4%)、微結晶性セルロース(45%)、ラクトース(36%)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(10%)、クロスポビドン(3%)およびステアリン酸マグネシウム(2%)である。乾式または湿式造粒された混合物は、250mgの錠剤1つあたり10mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、錠剤に圧縮される。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと乾式ま
たは湿式造粒される。製剤組成(単位:%wt/wt)は、本発明の化合物(40%)、微結晶性セルロース(45%)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(10%)、クロスポビドン(3%)およびステアリン酸マグネシウム(2%)である。乾式または湿式造粒された混合物は、250mgの錠剤1つあたり100mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、錠剤に圧縮される。
本発明の化合物(0.1%)、水(98.9%)およびアスコルビン酸(1.0%)を含む液体製剤が、本発明の化合物を水とアスコルビン酸との混合物に加えることによって形成される。
本発明の化合物を、ポリビニルピロリドンを含む水溶液に溶解し、1:5w/wという活性な作用物質:ビーズの比で微結晶性セルロース上または糖のビーズ上にスプレーコーティングし、次いで、アクリル共重合体、例えば、商品名Eudragit−L(登録商標)およびEudragit−S(登録商標)として入手可能なアクリル共重合体の組み合わせまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む腸溶コーティングのおよそ5%重量増加を適用する。腸溶コーティングされたビーズを、例えば、カプセル1つあたり30mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセルの中に充填する。
Eudragit−L(登録商標)とEudragit−S(登録商標)との組み合わせまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む腸溶コーティングを、上に記載された錠剤経口剤形またはカプセル経口剤形に適用する。
本発明の化合物は、JAKファミリーの酵素:JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2の強力な阻害剤であると示された。JAK酵素のファミリーが阻害されると、多くの重要な炎症促進性サイトカインのシグナル伝達が阻害され得る。したがって、本発明のJAK阻害剤は、炎症性疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD))の処置において有用であると予想される。
大腸炎(anti−colitic)活性を示した。
本発明の化合物はまた、胃腸炎症性障害の処置をもたらすために、同じ機序または異なる機序によって作用する1つまたはそれを超える作用物質と併用して使用され得る。併用療法に有用な作用物質のクラスとしては、アミノサリチレート、ステロイド、全身免疫抑制剤、抗TNFα抗体、抗VLA−4抗体、抗インテグリンα4β7抗体、抗菌薬および止痢薬が挙げられるが、これらに限定されない。
。
ACN=アセトニトリル
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
h=時間
HATU=N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
min=分
NMP=N−メチル−2−ピロリドン
Pd(dppf)Cl2=ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)ジパラジウム(II)
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PdXPhos=クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)
RT=室温
Selectfluor=1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
ビス(ピナコラト)ジボロン=4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]
キサントホス=4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
Xphos=ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
方法1
カラム:C18、5μm 21.2×150mmまたはC18、5μm 21×250mmまたはC14 5μm 21×150mm
カラム温度:室温
流速:20.0mL/分
移動相:A=水+0.05%TFA
B=ACN+0.05%TFA、
注入体積:(100〜1500μL)
検出器の波長:214nm
方法2
カラム:Synergi 200×50mm 10μm
カラム温度:室温
流速:80mL/分
移動相:A=水+0.1%TFA
B=ACN
注入体積:8mL
検出器の波長:220nmおよび254nm
グラジエント:25%〜45%B
分析用HPLC条件
方法3
カラム:LUNA C18(2)、150×4.60mm、3μm
カラム温度:37℃
流速:1.0mL/分
注入体積:5μL
サンプル調製:1:1ACN:水に溶解
移動相:A=水:ACN:TFA(98:2:0.05)
B=水:ACN:TFA(2:98:0.05)
検出器の波長:254nm
グラジエント:全30分(時間(分)/%B):0/2、10/20、24/90、26/90、27/2、30/2
20mLバイアルに、tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(474.6mg,1.22mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(289mg,1.46mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’
−4’−6’−トリ−(58mg,0.073mmol)および炭酸セシウム(517mg,1.59mmol)を加えた。そのバイアルをゴム隔膜で密封し、その雰囲気を窒素でフラッシュした。次いで、注射器を介してジオキサン(6.10mL)を加え、すぐに隔膜を白色キャップに交換した。その反応混合物を110℃に加熱し、26時間撹拌し、RTに冷却した。懸濁液を水およびブラインで希釈し、EtOAcで抽出した(4×20mL)。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色泡沫状固体を得て、それを次の工程で直接使用した。C29H39N7O4の(m/z):[M+H]+計算値550.31、実測値550.8。
前の工程の生成物(671mg,1.22mmol)に、DCM(3.05mL)を加えた後、TFA(3.05mL)を加え、反応混合物をRTで4時間撹拌し、濃縮して、濃厚な赤色油状物を得た。その粗油状物を、0.1mLのACNを含む15%酢酸水溶液(10mL)に溶解し、分取HPLC(方法1)によって精製して、表題生成物のジ−TFA塩を赤色/橙色固体として得た(705mg,73%収率;97%純度)。C19H23N7の(m/z):[M+H]+計算値350.20、実測値350.5。
100mL丸底フラスコに、調製法3の生成物(876.4mg,2.18mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(515mg,2.61mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−イソ−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチルtert−ブチルエーテル付加物(104mg,0.131mmol)および炭酸セシウム(921mg,2.83mmol)を加えた。そのフラスコをゴム隔膜で密封し、その雰囲気を窒素でフラッシュした。注射器を介してジオキサン(21.75mL)を加えた。窒素バルーンが取り付けられた冷却管をそのフラスコに取り付け、反応混合物を110℃に加熱し、20時間撹拌した。その反応混合物をRTに冷却し、ブラインで希釈し、EtOAcで抽出した(4×30mL)。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗茶色固体を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
前の工程の生成物(1.226g,2.175mmol)に、DCM(5.44mL)およびTFA(5.44mL)を加えた。そのフラスコを、針で穴をあけたゴム隔膜で覆った。その溶液をRTで4時間撹拌し、濃縮して、濃赤色油状物を得た。その粗材料を3:1:0.25水:酢酸:アセトニトリル溶液(18mL)に溶解し、濾過し、分取HPLCによって2バッチで精製して、表題生成物の2TFA塩を赤色固体として得た(991.1mg,75%収率;97%純度)。C20H25N7の(m/z):[M+H]+計算値364.22、実測値364.1。
2,6−ジクロロピリジン−4−アミン(80.0g,491mmol)およびTEA(99.8g,982mmol)を含むDCM(800mL)の混合物に、塩化ピバロイル(118.0g,982mmol)を0℃で加え、その混合物を20℃で13時間撹拌し、濾過し、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮し、次いで、DCMからの再結晶によって精製して、表題中間体を白色固体として得た(90g,70%収率)。
前の工程の生成物(24.0g,97.1mmol)を含むTHF(250mL)の混合物に、tert−ブチルリチウム(224mL,291.3mmol)を−78℃で加え、反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。DMF(22.7g,291.3mmol)を加え、反応混合物を−78℃で3時間撹拌し、6M HClを加えた。その反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。3つの同一反応の生成物を合わせて、表題中間体を得た(36g,45%収率)。
ジイソプロピルアミン(17.2g,170.8mmol)をTHF(100mL)に溶解し、−78℃に冷却し、次いで、n−ブチルリチウム(68.3mL,170.8mmol)を−78℃で滴下して加えた。その混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、次いで、THF(100mL)に溶解した酢酸tert−ブチル(19.8g,170.8mmol)を−78℃で滴下して加えた。その反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、次いで、THF(150mL)に溶解した前の工程の生成物(18g,65.7mmol)を−78℃で滴下して加え、その混合物を−78℃で1.0時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物をEtOAcで抽出した(2×800mL)。有機層を乾燥、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。2つの同一反応の生成物を合わせて、表題中間体を白色固体として得た(58g)。
HCl水溶液(400mL)を、ジオキサン(400mL)に溶解したtert−ブチル3−(2,6−ジクロロ−4−ピバルアミドピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシプロパノエート(64g,164mmol)に加え、反応混合物を100℃で12時間撹拌した。水を加え、反応混合物を濾過して、表題中間体を白色固体として得た(33g,94%収率)。
5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン−2−オール(7.0g,32.5mmol)およびtert−ブチル(1R,3s,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(8.1g,35.8mmol)を含むDMSO(70mL)の混合物に、DIPEA(8.4g,65.0mmol)を加えた。反応混合物を110℃に8時間加熱し、水に注ぎ込み、濾過し、EtOAc(200mL)で洗浄して、表題中間体を黄色固体として得た(10g,75%収率)。
前の工程の生成物(10g,24mmol)および炭酸セシウム(15.6g,48mmol)を含むDMF(100mL)の溶液に、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(17.0g,48mmol)を含む0℃のDMF(100mL)の溶液を滴下して加え、その反応混合物を20℃で2時間撹拌した。水(200mL)を加え、反応混合物をEtOAcで抽出し(400mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗表題中間体(14g)を得て、それを次の工程で直接使用した。
前の工程の生成物(14g,26mmol)を含むMeOH(280mL)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(2.0g,2.6mmol)およびTEA(5.3g,52mmol)を加え、反応混合物をCO雰囲気下(50psi)で12時間50℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(300mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体を得た(8.0g,70%収率)。C22H27ClN4O4の(m/z):[M+H]+計算値447.17、実測値447.1。
前の工程の生成物(8.0g,17.8mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(4.5g,21.5mmol)および炭酸セシウム(7.1g,21.5mmol)を含むジオキサン(80mL)の混合物に、窒素下でPdXPhos(2.8g,3.56mmol)を加えた。その反応混合物を100℃で12時間撹拌し、EtOAc(150mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体を得た(3.0g,72%収率)。C31H41N7O6の(m/z):[M+H]+計算値608.31、実測値608.3。
水素化ホウ素ナトリウム(225mg,5.91mmol)を含むMeOH(565m
g,17.6 mmol)およびTHF(10mL)の溶液に、前の工程の生成物(500mg,0.98mmol)を含む0℃のTHF(40mL)の溶液を加え、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。水(15mL)を加えた後、EtOAc(150mL)を加えた。その反応混合物をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取HPLC(方法2)によって精製して、表題生成物を得た(840mg,46%収率)。C25H33N7O3の(m/z):[M+H]+計算値480.26、実測値480.2。
カリウムtert−ブトキシド(90.2g,804mmol)を含むイソプロピルアルコール(600mL)の混合物に、アセト酢酸エチル(69.8g,536mmol)を加えた。その反応混合物をRTで1時間撹拌し、次いで、酢酸銅(4.8g,26.8mmol)を加えた後、2−クロロ−6−メチルニコチン酸(46.0g,268mmol)を加え、反応混合物を80℃で5時間撹拌し、希HClを加えて、pH2に調整し、その溶液をEtOAcで抽出した(3×500mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それを5:1石油エーテル:トルエンで再結晶化させて、表題中間体を茶色固体として得た(47g,79%収率)。
前の工程の生成物(25g,105.5mmol)を含むTHF(250mL)の溶液に、TEA(15.9g,158.2mmol)を加えた。その混合物を−10℃に冷却し、クロロギ酸エチル(17.2g,158.2mmol)を加え、反応混合物を−10〜5℃で1時間撹拌した。水酸化アンモニウム(200mL)を0〜5℃で滴下して加え、反応混合物をRTで2時間撹拌した。2つの同一反応の生成物を合わせ、反応混合物を3M HClでpH6.5〜7.5に調整し、真空下で濃縮し、−10〜5℃で1時間撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させて、表題中間体を茶色固体として得た(30g粗製)。C9H8N2O2の(m/z):[M+H]+計算値177.07、実測値177.1。
前の工程の生成物(10.0g,56.7mmol)を、塩化ホスホリル(40mL)に溶解し、100mL密封管において160℃で6時間撹拌した。塩化ホスホリルを減圧蒸留によって除去し、反応混合物を氷/水(400mL)に注ぎ込み、DCMで抽出した(3×400mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体生成物を赤色固体として得た(3.4g,28%収率)。
5,7−ジクロロ−2−メチル−1,6−ナフチリジン(5.0g,23.4mmol)を含む四塩化炭素(100mL)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(4.17g,23.4mmol)および過酸化ベンゾイル(0.28g,1.2mmol)を加え、反応混合物を12時間加熱還流し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製して、表題化合物を赤色固体として得た(3.8g,55%収率)。C9H5BrCl2N2の(m/z):[M+H]+計算値290.90、実測値290.9。
2−(ブロモメチル)−5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン(1.0g,3.43mmol)を含むACN(34.3mL)の溶液に、0℃で、DIPEA(1.79mL,10.28mmol)を加えた後、モルホリン(0.31mL,3.60mmol)を加えた。その混合物を0℃〜RTで一晩撹拌し、Celite(登録商標)のパッドで濾過し、そのパッドをEtOAcで洗浄した。合わせた有機画分をロータリーエバポレーションによって濃縮して、粗表題生成物を得て、それを精製することなく次の工程で使用した。C13H13Cl2N3O2の(m/z):[M+H]+計算値298.04、実測値298.0。
前の工程の生成物(1020mg,3.42mmol)およびtert−ブチル(1R,3s,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(774mg,3.42mmol)を含むDMSO(34.3mL)の混合物に、DIPEA(1.787mL,10.26mmol)をRTで加えた。得られた混合物を120℃で19時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を茶色固体として得た(513mg,30.7%収率)。C25H34ClN5O3の(m/z):[M+H]+計算値488.24、実測値488.2。
5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン(4.0g,20mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(9.0g,37mmol)を含む酢酸(100mL)の混合物を12時間加熱還流した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー20:1石油エーテル:EtOAcによって精製して、表題中間体を黄色固体として得た(2.4g,37%収率)。
5,7−ジクロロ−3−ヨード−1,6−ナフチリジン(6.0g,18.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(5.2g,20.4mmol)および酢酸カリウム(3.6g,37.0mmol)を含むジオキサン(50mL)の溶液に、窒素下でPd(dppf)2Cl2(0.6g)を加えた。その反応混合物を90℃で一晩加熱し、濾過
した。濾液を濃縮して、表題中間体を黄色油状物として得た(6g,粗製)。
前の工程の生成物(6g,粗製)をDCM(20mL)に溶解し、過酸化水素(6mL)を0℃で加えた。その反応混合物をRTで一晩撹拌し、次いで、その混合物にチオ硫酸ナトリウムの水溶液(20mL)を0℃で加えた。その混合物をDCMで抽出し;合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題中間体を黄色固体として得た(6.0g,粗製)。
前の工程の生成物(6.0g,27.9mmol)および炭酸カリウム(30.6g,83.7mmol)を含むDMF(50mL)の混合物に、RTでヨウ化メチル(14.4g,101mmol)を加えた。その反応混合物をRTで2時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出し(3×100mL)、ブラインで洗浄し(2×30mL)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た(3.0g,46%収率)。
NMP(70mL)に溶解した、5,7−ジクロロ−3−ヨード−1,6−ナフチリジン(7.0g,21.6mol)、DIPEA(5.6g,43.2mmol)およびtert−ブチル(1R,3s,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(5.8g,25.9mmol)の溶液を、110℃で3時間加熱した。その反応混合物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル0〜20%で溶出)によって精製して、表題中間体を黄色固体として得た(10.2g,91.8%収率)。
前の工程の生成物(10.1g,19.7mmol)、PdCl2(dppf)(2.87g,3.94mmol)およびTEA(5.97g,59.2mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、反応混合物をCO雰囲気下、60℃で4時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル0〜25%で溶出)によって精製して、表題中間体を黄色固体として得た(7.5g,85.6%収率)。
前の工程の生成物(6.6g,14.8mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(3.5g,17.7mmol)、炭酸セシウム(9.61g,29.6mmol)およびPd Xphos(2.32g,2.95mmol)をジオキサン(130mL)に溶解し、窒素をパージした。その反応混合物を110℃で12時間撹拌した。生成物を同様の反応の生成物と合わせ、EtOAc(600mL)で抽出し、ブラインで洗浄した(3×300mL)。有機層を蒸発させた。残渣を結晶化させて、表題中間体(5g,58%収率)および2gの粗生成物を得て、それを分取HPLC(方法2)によって精製した。
前の工程の生成物(5.5g,10.85mmol)をHCl−メタノール(50mL)に溶解し、反応混合物をRTで4時間撹拌し、減圧下で蒸発させて、表題化合物の2HCl塩を橙色固体として得た(5.2g,100%収率)。C21H25N7O2の(m/z):[M+H]+計算値408.21、実測値408.1。
2,6−ジクロロピリジン−4−アミン(3.0g,18.4mmol)を含むDMF(30mL)およびACN(30mL)の混合物に、SelectFluor(7.8g,22.1mmol)を加えた。その反応混合物を80℃で0.5時間撹拌し、濃縮し、
分取HPLC(方法2)によって精製して、表題中間体を白色固体として得た(1.5g,45%収率)。C5H3Cl2FN2の(m/z):[M+H]+計算値180.97、実測値180.9。
前の工程の生成物(1.5g,8.29mmol)を含むTHF(50mL)の混合物に、水素化ナトリウム(662mg,16.57mmol)および塩化ピバロイル(1.12mL,9.12mmol)を0℃で加えた。その反応混合物を25℃で2時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出し(3×100mL)、乾燥させ、濃縮して、表題中間体を白色固体として得た(2.0g,90%収率)。
前の工程の生成物(2.0g,7.55)を含む−70℃のTHF(25mL)の溶液に、n−ブチルリチウムの溶液(2.5M,7.5mL,18.9mmol)を加え、反応混合物を−10℃で60分間撹拌した。(E)−3−(ジメチルアミノ)アクリルアルデヒド(1.12g,11.3mmol)を含むTHF(5mL)の溶液を−70℃で15分間にわたって加え、反応混合物を−65℃で20分間撹拌し、HCl(5M,12mL)を加え、反応混合物を約65℃で12時間撹拌した。その反応混合物をNa2CO3水溶液でpH9に調整し、EtOAcで抽出し(3×200mL)、乾燥させ、濃縮して、残渣を茶色油状物として得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0〜30%EtOAcで溶出)によって精製して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た(1.0g,99%収率)。C8H3Cl2FN2の(m/z):[M+H]+計算値216.97、218.96、実測値217.0、219.0。
tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−3−ヨード−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(6.5g,12.6mmol)、ナトリウムチオメトキシド(3.0g,42.8mmol)、Pd2(dba)3(1.1g,1.26mmol)およびキサントホス(728mg,1.26mmol)を含む3:70水:トルエン(73mL)の混合物を90℃で12時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1:3EtOAc:石油エーテル)によって精製して、表題中間体を黄色固体として得た(5g,90%収率)。
前の工程の生成物(4.5g,10mmol)を含むDCM(1000mL)の溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(chloroperxoybenzoic acid)(5.2g,30mmol)を0℃で加え、反応混合物を0℃で3時間撹拌し、10%NaOHで洗浄し(3×200mL)、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題中間体を黄色固体として得た(4.2g,90%収率)。
値396.2。
酸に溶解し、濾過し、逆相HPLCによって精製した。画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物の2TFA塩を赤色固体として得た(23mg,25%収率.100%純度)。C24H32N8Oの(m/z):[M+H]+計算値449.27、実測値449.2。
EA(0.045mL,0.26mmol)およびDMF(1.15mL)を加えた。その溶液を0℃に冷却し、その冷反応混合物に、2−メトキシ−1−エタンスルホニルクロリド(12mg,0.078mmol)を含むDMF(1.15mL)の溶液をゆっくり加えた。そのスルホニルクロリドを含んでいたバイアルをDMF(1.15mL)でリンスし、リンス液を、反応溶液を含むバイアルに加え、それにふたをかぶせ、0℃で30分間撹拌し、RTに加温し、6時間撹拌した。その溶液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、赤色油状物を得て、それを3:1水:酢酸に溶解し、濾過し、逆相HPLCによって精製して、表題化合物の1TFA塩を得た(12.3mg,100%純度)。C22H29N7O3Sの(m/z):[M+H]+計算値472.21、実測値472.2。
撹拌し、徐々にRTに加温し、真空中で濃縮乾固し、2:1水:酢酸(1.5mL)に溶解し、シリンジ濾過し(0.2ミクロン)、逆相HPLCによって精製して、表題化合物の1TFA塩を得た(24mg,94.4%純度)。C25H28N8O2Sの(m/z):[M+H]+計算値505.21、実測値505.2。
7O2Sの(m/z):[M+H]+計算値456.21、実測値456.1
40mLバイアルに、tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロ
キシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(146.6mg,0.31mmol)、ジオキサン中4M HCl(1.53mL,6.11mmol)およびジオキサン(1.53mL)を加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物をRTで6時間撹拌し、−78℃で凍結し、凍結乾燥して、表題中間体の2HCl塩を黄褐色固体として得て、それを精製することなく次の反応で使用した。C20H25N7Oの(m/z):[M+H]+計算値380.21、実測値380.1。
前の工程の生成物(138mg,0.31mmol))に、DMF(1.53mL)およびDIPEA(0.32mL,1.83mmol)を加えた。その溶液を0℃に冷却し、次いで、クロロギ酸イソブチル(0.04mL,0.31mmol)を滴下して加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、RTに加温し、1時間撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、赤色固体を得た。その固体を2:1酢酸:水に溶解し、濾過し、分取HPLC(方法1)によって精製して、表題化合物の1TFA塩を橙色/赤色固体として得た(104.2mg,57%収率;99%純度)。C25H33N7O3の(m/z):[M+H]+計算値480.26、実測値480.2。
メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン
化合物を赤色固体として得た(22.1mg,19%収率)。C26H33F3N8Oの(m/z):[M+H]+計算値531.27、実測値531.2。
2Lフラスコに、5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン(45.8g,230mmol)、tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(54.7g,242mmol)およびDMSO(458mL)を加えた後、DIPEA(64.3mL,368mmol)を加えた。反応混合物を110℃で12時間加熱し、周囲温度に冷却し、水(458mL)を45分間にわたってゆっくり加えた。2時間後、反応混合物を濾過し、1:1DMSO:水(60mL)で洗浄して、湿固体生成物を得た(65g)。その固体を4つに分けてMTBE(500mL)で洗浄して、表題中間体(74g,190mmol,83%収率)(HPLC方法3、保持時間20.20分)および濾液を得て、その濾液を濃縮して、主要な生成物である固体(19.5g)を得た。その固体(19.5g)にヘプタン(195mL)を加え、反応混合物を2時間撹拌し、濾過し、ヘプタンで洗浄して、さらなる表題中間体(12.3g,31.6mmol,13.75%収率)を得た。HPLC方法3、保持時間20.20分
tert−ブチル((1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(30g,77mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(19.78g,100mmol)、Cs2CO3(50.3g,154mmol)、PdXPhos(1.517g,1.93mmol)およびXPhos(0.919g,1.93mmol)の混合物を窒素で3回脱気し、次いで、1,4−ジオキサン(300mL)を加えた。その反応混合物を窒素で5回脱気し、加熱還流し、16時間撹拌し、75℃に冷却した。水(90mL)を加え、反応混合物を加熱還流し、48時間にわたって撹拌しながら還流した。水(210mL)をゆっくり加え、反応混合物を、RTで1時間(fort 1 h)撹拌し、濾過した。濾過ケークを1:1ジオキサン:水(50mL)で洗浄し、真空下、50℃で一晩乾燥させて、粗表題中間体を得た(35.34g)。
撹拌し、濾過し、水(35mL)で洗浄し、真空下、50℃で乾燥させて、表題中間体を得た(33.6g,97%収率)。HPLC方法3、保持時間16.89分
tert−ブチル((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(15.6g,34.7mmol)を含むメタノール(78mL)の懸濁液に、ジオキサン中4M HCl(4M)(87mL,347mmol)をRTで加えた。その反応混合物を2時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル(156mL)を滴下して加えた。その反応混合物を18時間撹拌し、濾過し、ジイソプロピルエーテル(20mL)で洗浄し、真空下、50℃で2時間乾燥させて、表題中間体の3wHCl塩を得た(11.33g,71.2%収率)。HPLC方法3、保持時間9.87分。
前の工程の生成物(11.24g,24.50mmol)、DMF(56.2mL)およびメタノール(5.75mL)の混合物に、DBU(15mL,103mmol)をRTで滴下して加えた後、アクリロニトリル(2.4mL,36.7mmol)を滴下して加えた。その反応混合物をRTで3時間撹拌し、次いで、2:1メタノール:水(225mL)を1時間にわたって滴下して加えた。3時間後、反応混合物を濾過し、1:1メタノール:水(20mL)で洗浄し、真空下、50℃で一晩乾燥させて、表題化合物を得た(9.42g,96%収率)。
粗製3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル(38.6g,96mmol)の混合物(mixure)に、DMF(232mL)を加えた後、SiliaMetS(登録商標)チオール官能化シリカ(1.41mmol/g,6.8g)を加えた。その混合物を75℃に加温し、75℃で45分間撹拌した。その混合物を25℃に冷却し、濾過し、DMF(1mL)でリンスし、次いで、濾液に2:1MeOH:水(926mL)を滴下して加えた。その混合物をRTで一晩撹拌し、濾過し、1:1MeOH:水(40mL)で洗浄し、真空下、50℃で乾燥させて、表題化合物を結晶性溶媒和物として得た(38g,94mmol,98%収率)。HPLC方法3、保持時間10.23分。ガスクロマトグラフィーによる残留溶媒:メタノール6.6%、N,N−ジメチルホルムアミド2.3%、Karl Fischer解析による水1.2%。
反応容器に、N5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミンの3HCl塩(3.4kg,1当量)を加えた後、水(34kg,10当量)および1N HCl(7kg,2.05当量)を加えて、反応混合物を形成した。活性炭(0.22kg,0.064当量)を加えた後、SiliaMetS(登録商標)チオール官能化シリカ(1.7kg,0.5当量)を加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌し、25℃に冷却し、CeliteのパッドでNalgene容器に濾過した。上記反応容器を水(13.6kg,4当量)で洗浄し、その水を、フィルター上のケークを洗浄するために移して、上記Nalgene容器に回収した。
反応容器に、前の工程の生成物(2.1kg,1当量)、DMF(19.7kg,9.4当量)、メタノール(3.4kg,1.6当量)、THF(9.5kg,4.5当量)およびDBU(0.92kg,0.44当量)を加え、完全に溶解するまで反応混合物を30℃で撹拌した。温度を20℃に調整し、アクリロニトリル(0.48kg,0.23当量)を加え、反応混合物を16時間撹拌し、水(52.5kg,25当量)を加え、温度を20℃に調整した。得られたスラリーを3時間撹拌し、濾過し、先に反応容器を洗浄したメタノール(3.4kg,1.5当量)で洗浄し、真空中、50℃で12時間乾燥させた。乾燥したケークにエタノール(21kg,10当量)を加え、得られたスラリーを4時間にわたって撹拌しながら還流し、25℃に冷却し、25℃で1時間撹拌し、濾過した。湿ケークをエタノール(3.2kg,1.5当量)で洗浄し、真空中、50℃で12時間乾燥させて、表題中間体を得た(1.8kg,HPLC純度99.8%)。
反応容器に、前の工程の生成物(1.5kg,1当量)およびDMF(8.4kg,5.6当量)を加え、反応混合物を25℃に加熱し、完全に溶解するまで5分間撹拌した。メタノール(14.3kg,9.5当量)および水(9.0kg,6当量)を1時間にわたって加えた。得られたスラリーを25℃で16時間撹拌し、濾過し、先に反応容器を洗浄したメタノール(3.0kg,2当量)で洗浄し、真空中、50℃で12時間乾燥させて、表題中間体を得た(1.4kg,HPLC純度99.8%)。
[工程(c)と比較して計測した当量]反応容器に、前の工程の生成物(1.4kg)を加えた後、アセトン(13.8kg,9.2当量)を加え、得られたスラリーを45℃で18時間撹拌し、25℃に冷却し、25℃で30分間撹拌し、濾過し、先に反応容器を洗浄したアセトン(3.0kg,2当量)で洗浄し、真空中、50℃で12時間乾燥させ
て、表題化合物(1.2kg,HPLC純度99.8%)を黄色結晶性固体として得た。HPLCカラムAgilent Poroshell EC C−18 150×4.6mm、2.7μm、45℃、2.2mL/分、7μL、250nm検出、移動相A:水:ACN:TFA(99:1:0.1)、移動相B:水:ACN:TFA(10:90:0.1)グラジエント37分(時間(分)/%B)0/4、25/27、30/100、33/100、33.1/4、37/4、保持時間11.2分。1H NMR (d6-DMSO, 600
mHz) δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (d, J=3Hz, 1H), 8.41 (d, J=3Hz, 1H), 7.15 (d, J=5Hz, 1H), 6.96 (dd, J=3 Hz, 5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.63 (m,4H), 2.22 (s, 3H), 1.70-1.93 (m, 8H).
N5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン(5g,14.31mmol)およびDMF(50mL)の混合物に、DBU(5.39mL,35.8mmol)を加えた後、3−ブロモプロピオニトリル(1.78mL,21.5mmol)を滴下して加えた。その反応混合物を20〜25℃で4時間撹拌し、次いで、3:1メタノール:水(150mL)を60分間にわたって滴下して加えた。その反応混合物を20℃で20時間撹拌し、濾過し、3:1メタノール:水(10mL)で洗浄し、真空中、50℃で2時間乾燥させて、表題化合物を得た(5.07g,12.60mmol,88%収率)。HPLC方法3、保持時間10.13分。
前の工程の生成物(0.6g,1.49mmol)およびアセトン(7.2mL)の混合物をRTで18時間撹拌し、濾過し、アセトンで洗浄して、表題化合物を得た(0.5g,1.24mmol,83%収率)。HPLC方法3、保持時間10.03分。
。HPLC方法3、保持時間10.21分。
ATP濃度は、25μM、3μM、1.6μMおよび10μMであり;基質濃度は、4つすべてのアッセイについて200nMである。キナーゼ反応を周囲温度で1時間進めた後、TR−FRET希釈緩衝液(Life Technologies)中のEDTA(最終濃度10mM)およびTb−抗pSTAT1(pTyr701)抗体(Life Technologies,最終濃度2nM)の10μL調製物を加えた。そのプレートを周囲温度で1時間インキュベートした後、EnVisionリーダー(Perkin Elmer)において読み出した。発光シグナル比(Emission ratio signals)(520nm/495nm)を記録し、それを用いて、DMSOに基づくパーセント阻害値およびバックグラウンドコントロールを算出した。
Technologiesから入手し、ビオチン化ペプチド基質は、AnaSpecにおいて合成された。すべてのアッセイを、100μMというATPの最終濃度を用いて周囲温度において行った。Eu−抗ホスホチロシン(pY20)抗体およびSureLight APC−SAを含む検出試薬は、Perkin Elmerから購入した。発光シグナル比(665nm/615nm)を記録し、それをデータ解析に使用し、最終的な結果は、pIC50として表した。
入った、ポリ−D−リジンでコーティングされた白色384ウェルプレート(Corning)に7,500細胞/ウェルの密度で播種し、恒温器内で一晩接着させた。アッセイの2日目に、培地を除去し、試験化合物の用量反応物を含む12μLのアッセイ緩衝液(ハンクス平衡塩類溶液/HBSS、25mM HEPESおよび1mg/mlウシ血清アルブミン/BSA)と交換した。化合物をDMSOで段階希釈し、次いで、最終DMSO濃度が0.1%になるようにさらに培地で1000倍希釈した。細胞を37℃で1時間、試験化合物とインキュベートした後、刺激のために、予め加温した12μLのIL−13(アッセイ緩衝液中80ng/ml)を加えた。37℃で30分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液(化合物およびIL−13を含む)を除去し、10μLの細胞溶解緩衝液(25mM HEPES、0.1%SDS、1%NP−40、5mM MgCl2、1.3mM EDTA、1mM EGTA、ならびにRoche Diagnostics製のComplete Ultraミニプロテアーゼ阻害剤およびPhosSTOPによる補充)。プレートを周囲温度で30分間振盪した後、検出試薬を加えた。まず、ビオチン−抗pSTAT6および抗STAT6結合体化アクセプタービーズの混合物を加え、周囲温度で2時間インキュベートした後、ストレプトアビジン結合体化ドナービーズ(Perkin Elmer)を加えた。最低2時間のインキュベーションの後、アッセイプレートをEnVisionプレートリーダーにおいて読み出した。AlphaScreenルミネセンスシグナルを記録し、それを用いて、DMSOに基づくパーセント阻害値およびバックグラウンドコントロールを算出した。
た。ルミネセンスシグナルを記録し、パーセントDMSOコントロール値を算出した。
以下の2つの研究から、経口バイオアベイラビリティ(F%)、吸収率(Fa%)および肝クリアランス回避率(Fh%)をSprague Dawleyラットにおいて決定した。
F%=(AUC PO JV/AUC IV)×(Dose IV/Dose PO)×100
Fa%=(AUC PO PV/AUC IV)×(Dose IV/Dose PO)
×100
Fh%=AUC PO JV/AUC PO PV
式中:
AUC PO JV=経口投与後の頚静脈から回収された血漿の曲線下面積
AUC PO PV=経口投与後の門脈から回収された血漿の曲線下面積
AUC IV=静脈内投与後の曲線下面積
Dose IV=mg/kgを単位とする静脈内用量
Dose PO=mg/kgを単位とする経口用量
物の各サブタイプのパーセンテージに総脾臓細胞を掛けることによって算出した。1元配置ANOVAおよびDunnettの事後検定を用いて、ビヒクル群および試験化合物群の脾臓リンパ球数を比較した。αレベルをp<0.05に設定した。データを、各群に対して、平均値±SEMとして示した。
Cmax:血漿中の最高濃度
(項1)
式(I)の化合物:
R1は、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または
−CN、
−OC1−3アルキル、
−C(O)OC1−4アルキル、
フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される)、
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される)、
テトラヒドロピラニル、
−C(O)NRaRb(式中、RaおよびRbは、独立して、水素またはC1−3アルキルであるか、またはRaは、水素であり、Rbは、
から選択される置換基で必要に応じて置換される)、
(b)
(c)−C(O)R6(式中、R6は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OH、−CN、−OC1−4アルキル、フェニルおよび−NReRf(式中、ReおよびRfは、独立して、水素またはC1−3アルキルである)から選択される置換基で必要に応じて置換される);
C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);および
から選択される);
(d)−C(O)OR8(式中、R8は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ORm(式中、Rmは、水素またはC1−3アルキルである)で必要に応じて置換される);および
C1−4アルケニル
から選択される);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される)、
C1−4アルケニル、
C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される)、
フェニル、
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される)、
1つの窒素原子を含む4〜6個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、−CNまたはC1−3アルキル(ここで、C1−3アルキルは、−CNまたは−OC1−3アルキルで必要に応じて置換される)で必要に応じて置換される);および
から選択され;
R2は、水素、−OC1−3アルキルおよび−CH2−R10(式中、R10は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、2つのフルオロで必要に応じて置換される)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される)から選択される)から選択され;
R3は、水素、C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−C(O)OC1−3アルキル、−S(O)2C1−3アルキルおよび−CH2S(O)2C1−3アルキルから選択され;
R4は、水素または−OC1−3アルキルであり;
R5は、水素またはフルオロであり;
nは、1または2であるが;
但し、
R3が、−OC1−3アルキルであり、かつR2、R4およびR5が、それぞれ水素であるとき、R9は、フェニルではなく;
R5が、フルオロであり、nが、1であり、かつR2、R3およびR4が、それぞれ水素であるとき、R9は、フェニルではなく;
R5が、フルオロであり、R3が、メチルであり、かつR2およびR4が、それぞれ水素であるとき、R1は、−C(O)OR8ではない)
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
(項2)
R1が、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC1−3アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル;−C(O)NHCH3;および
(b)
(c)−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OHおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される);C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);および
(d)−C(O)OR8(式中、R8は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ORm(式中、Rmは、水素またはC1−3アルキルである)で必要に応じて置換される);およびC1−4アルケニルから選択される);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される);C1−4アルケニル;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−CNまたは−CH2OCH3で必要に応じて置換される);および
から選択され;
R2が、水素、−OCH3および−CH2−R10(式中、R10は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、4位において2つのフルオロで置換されている)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、4位においてメチルで置換されている)から選択される)から選択され;
R3が、水素、−CH3、−OCH3および−C(O)OCH3から選択され;
R4が、水素または−OCH3であり;
R5が、水素またはフルオロであり;
nが、1または2であるが、
但し、R5が、フルオロであるとき、R3は、水素である、
上記項1に記載の化合物。
(項3)
R1が、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC1−3アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル、−C(O)NHCH3および
(項4)
R1が、−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OHおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される);C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);および
(項5)
R1が、−S(O)2R9(式中、R9は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される);C1−4アルケニル;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−CNまたは−CH2OCH3で必要に応じて置換される);および
(項6)
R1が、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロでまたは−CNもしくは−C(O)NHCH3で置換されている);
(c)−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2または3つのフルオロで置換されている)である);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、ピリジニルである)
から選択され;
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ水素である、
上記項2に記載の化合物。
(項7)
R1が、−(CH2)2CN、−CH2CH2F、−CH2C(O)NHCH3、−C(O)CHF2および−S(O)2−ピリジン−3−イルから選択される、上記項6に記載の化合物。
(項8)
前記化合物が、
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル、
N5−((1R,3s,5S)−8−(2−フルオロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−8−(ピリジン−3−イルスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
2−(ジメチルアミノ)−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)エタン−1−オン、
2,2−ジフルオロ−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)エタン−1−オン、
N5−((1R,3s,5S)−8−((2−メトキシエチル)スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−9−(ピリジン−3−イルスルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
イソブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロキシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート、
N−メチル−2−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)アセトアミド、および
それらの薬学的に許容され得る塩
から選択される、上記項2に記載の化合物。
(項9)
式:
(項10)
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル。
(項11)
式:
(項12)
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶形態であって、ここで、該結晶形態は、7.87±0.20、12.78±0.20、15.78±0.20および20.41±0.20の2θ値に回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶形態。
(項13)
前記粉末X線回折パターンが、10.80±0.20、13.47±0.20、13.64±0.20、14.66±0.20、15.11±0.20、15.54±0.20、17.75±0.20、21.00±0.20、22.22±0.20、22.93±0.20および23.65±0.20から選択される2θ値において2つまたはそれを超えるさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、上記項12に記載の結晶形態。
(項14)
前記結晶形態が、ピーク位置が図1に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、上記項12に記載の結晶形態。
(項15)
前記結晶形態が、約243℃〜約253℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、10℃/分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、上記項12に記載の結晶形態。
(項16)
前記結晶形態が、図2に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、上記項15に記載の結晶形態。
(項17)
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミドおよび水を含む結晶性溶媒和物であって、ここで、該結晶性溶媒和物は、9.76±0.20、15.06±0.20、16.61±0.20、20.40±0.20および21.99±0.20の2θ値に回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、結晶性溶媒和物。
(項18)
前記溶媒和物が、約6%〜約7%のメタノール、約2%〜約2.5%のN,N−ジメチルホルムアミドおよび約1〜約1.5%の水を含む、上記項17に記載の結晶性溶媒和物。
(項19)
前記結晶性溶媒和物が、ピーク位置が図5に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、上記項17に記載の結晶性溶媒和物。
(項20)
上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
(項21)
胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤をさらに含む、上記項20に記載の薬学的組成物。
(項22)
上記項1において定義されたような式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、式(IV):
(i)式L−RAの化合物(式中、Lは、脱離基であり、RAは、上記項1においてR1の選択肢(a)について定義されたような必要に応じて置換されるアルキルであるか、またはRAは、選択肢(b)の置換基である);または
(ii)HO−C(O)R6;または
(iii)Cl−C(O)OR8;または
(iv)Cl−S(O)2R9(式中、R6、R8およびR9は、上記項1におけるように定義される)
と反応させて、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む、プロセス。
(項23)
式(IV):
(項24)
R2、R3、R4およびR5が、それぞれ水素である、上記項23に記載の化合物。
(項25)
上記項12に記載の結晶形態を調製する方法であって、該方法は、
(a)ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンから選択される溶媒において3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶性溶媒和物のスラリーを形成する工程;
(b)該スラリーを約40℃〜約110℃の温度で約4時間〜約3日間加熱する工程;および
(c)該スラリーから該結晶形態を単離する工程
を含む、方法。
(項26)
哺乳動物の胃腸炎症性疾患の処置において使用するための、上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
(項27)
前記胃腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、上記項26に記載の化合物。
(項28)
前記化合物が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤との併用において使用するためのものである、上記項26に記載の化合物。
(項29)
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための薬を製造するための上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項30)
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、上記項29に記載の使用。
(項31)
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
(項32)
前記方法が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤を投与する工程をさらに含む、上記項31に記載の方法。
(項33)
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、上記項31に記載の方法。
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