JP2021098757A - Jakキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】JAKキナーゼの阻害剤を提供する。【解決手段】ある特定の態様において、式(II)の化合物を提供する。【選択図】図1
Description
発明の背景
発明の分野
本発明は、JAKキナーゼ阻害剤として有用なナフチリジン化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含む薬学的組成物、炎症性疾患を処置するためにそのような化合物を使用する方法、ならびにそのような化合物の調製に有用なプロセスおよび中間体にも関する。
発明の分野
本発明は、JAKキナーゼ阻害剤として有用なナフチリジン化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含む薬学的組成物、炎症性疾患を処置するためにそのような化合物を使用する方法、ならびにそのような化合物の調製に有用なプロセスおよび中間体にも関する。
当該分野の状況
潰瘍性大腸炎は、結腸の慢性炎症性疾患である。この疾患は、直腸および大腸の粘膜層の炎症および潰瘍化を特徴とする。一般的な症候としては、下痢、血便および腹痛が挙げられる。臨床経過は、間欠性であり、悪化と緩解の期間を交互に繰り返すことによって特徴付けられる。発生率は、開発途上国よりも先進国においてより高いと見られる。主要な先進工業国の推定120万人が潰瘍性大腸炎に罹患しており、その数は、人口増加に伴って増加すると予想される。潰瘍性大腸炎を有する患者は、直腸結腸がんを発症するリスクが高い(例えば、Daneseら、N Engl J Med,2011,365,1713−1725)。
潰瘍性大腸炎は、結腸の慢性炎症性疾患である。この疾患は、直腸および大腸の粘膜層の炎症および潰瘍化を特徴とする。一般的な症候としては、下痢、血便および腹痛が挙げられる。臨床経過は、間欠性であり、悪化と緩解の期間を交互に繰り返すことによって特徴付けられる。発生率は、開発途上国よりも先進国においてより高いと見られる。主要な先進工業国の推定120万人が潰瘍性大腸炎に罹患しており、その数は、人口増加に伴って増加すると予想される。潰瘍性大腸炎を有する患者は、直腸結腸がんを発症するリスクが高い(例えば、Daneseら、N Engl J Med,2011,365,1713−1725)。
患者の潰瘍性大腸炎(UC)の緩解を促し、維持する種々の治療法の選択肢が存在するが、いずれも理想的ではない。スルファサラジン関連の処置は、軽度のUCに有効であることが多いが、中程度から重度の疾患ではそれほど有効ではない。中程度から重度のUCを有する患者において緩解を迅速に誘導するためには、コルチコステロイドが使用されることが多い。しかしながら、緩解を維持するためのステロイドの慢性使用は、長期間の有害作用(例えば、骨粗鬆症および骨折、感染症、白内障、より緩やかな創傷治癒および副腎ホルモン産生の抑制)との関連に起因して、推奨されない。全身免疫抑制剤(例えば、アザチオプリン、シクロスポリンおよびメトトレキサート)は、中程度から重度のUC患者において遅発性の中程度の有効性を有するが、長期使用は、長期間の全身免疫抑制の結果(例えば、感染症およびリンパ腫のリスク増大)に起因して問題になり得る。抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマブおよびアダリムマブ)は、高価であり、皮下投与または静脈内投与が必要であるが、中程度から重度の疾患を有するUC患者のおよそ60〜70%において有効である。しかしながら、最大3分の1の患者が適切に反応せず、別の3分の1の最初の反応者は数週間にわたって耐性を示す(Allezら、J Crohn’s Colitis,2010,4,355−366;Rutgeertsら、N Engl J Med,2005,353,2462−2476)。最近承認されたUC治療のベドリズマブという抗α4β7インテグリン抗体は、中程度から重度のUC患者において有効であるが、その非経口経路が最適には及ばず、この機序を介した長期間の免疫抑制の結果は、依然として確定していない。既存の治療法の選択肢があるにもかかわらず、UC患者の約10〜20%は、依然として、診断から10年以内に結腸切除術が必要になる(Targownikら、Am J Gastroenterol,2012,107,1228−1235)。慢性の全身免疫抑制に起因する安全性の懸念なしに、中程度から重度のUCの緩解を促進し、維持するための有効な治療に対して未だ対処されていない医学的ニーズが残っていることは明らかである。
潰瘍性大腸炎の根底にある機序は、完全に理解されていないが、遺伝的に感受性の個体の環境要因が、免疫系による腸の微生物叢に対する不適当な(過剰な)反応を惹起して、結腸の炎症、組織損傷およびこの疾患に特有の関連症候が生じると考えられている。
UCの正確な病原論は、明らかになっていないが、炎症促進性サイトカインが、免疫学的応答において中心的役割を果たしていることは明らかである(Stroberら、Gastroenterol,2011,140,1756−1767)。UCにおいて最も一般的に上昇する炎症促進性サイトカインの多く(例えば、IL−4、IL−6、IL−13、IL−15、IL−23、IL−24、IFNγおよびレプチン)は、シグナル伝達について、チロシンキナーゼのJAKファミリー(すなわち、JAK1、JAK2、JAK3およびTyk2)に依存する。サイトカインレセプターにリガンドが結合すると、会合したJAKの自己リン酸化が引き起こされ、その後、シグナル伝達兼転写活性化因子(STAT)タンパク質がリン酸化される。種々のSTATが、ヘテロ二量体またはホモ二量体を形成し、細胞核においてそれらの標的遺伝子の転写を促進して、細胞の成長、分化および死などの機能を制御する(Clarkら、J Med Chem,2014,57,5023−5038)。
JAK酵素のファミリーを阻害すると、多くの重要な炎症促進性サイトカインのシグナル伝達が阻害され得る。したがって、JAK阻害剤は、潰瘍性大腸炎および他の炎症性疾患(例えば、クローン病、アレルギー性鼻炎、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD))の処置において有用である可能性がある。しかしながら、免疫系に対するJAK/STAT経路の調節作用に起因して、JAK阻害剤への全身曝露は、有害な全身性の免疫抑制(immunosuppresive)作用を及ぼし得る。ゆえに、著しい全身作用を起こさずに作用部位において効果を生じる新しいJAK阻害剤を提供することが望ましい。特に、潰瘍性大腸炎などの胃腸炎症性疾患の処置の場合、経口的に投与することができ、かつ最小の全身曝露で消化管において治療的に妥当な曝露を達成できる、新しいJAK阻害剤を提供することが望ましい。
Daneseら、N Engl J Med,2011,365,1713−1725
Allezら、J Crohn’s Colitis,2010,4,355−366
Rutgeertsら、N Engl J Med,2005,353,2462−2476
Targownikら、Am J Gastroenterol,2012,107,1228−1235
Stroberら、Gastroenterol,2011,140,1756−1767
Clarkら、J Med Chem,2014,57,5023−5038
発明の要旨
1つの態様において、本発明は、JAKキナーゼ阻害剤としての活性を有する新規化合物を提供する。
1つの態様において、本発明は、JAKキナーゼ阻害剤としての活性を有する新規化合物を提供する。
したがって、本発明は、式(I)の化合物:
(式中、
R1は、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC1−3アルキル;−C(O)OC1−4アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル;−C(O)NRaRb(式中、RaおよびRbは、独立して、水素またはC1−3アルキルであるか、またはRaは、水素であり、Rbは、
である);および
から選択される基から選択される置換基で必要に応じて置換される);
(b)
(式中、mは、1または2である)から選択される基;
(c)−C(O)R6(式中、R6は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OH、−CN、−OC1−4アルキル、フェニルおよび−NReRf(式中、ReおよびRfは、独立して、水素またはC1−3アルキルである)から選択される置換基で必要に応じて置換される);
C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);および
(式中、R7は、−CN、−CF3または−OCH3である)
から選択される);
(d)−C(O)OR8(式中、R8は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ORm(式中、Rmは、水素またはC1−3アルキルである)で必要に応じて置換される);および
C1−4アルケニル
から選択される);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される)、
C1−4アルケニル、
C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される)、
フェニル、
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される)、
1つの窒素原子を含む4〜6個の環原子を含む複素環(ここで、その複素環は、−CNまたはC1−3アルキル(ここで、C1−3アルキルは、−CNまたは−OC1−3アルキルで必要に応じて置換される)で必要に応じて置換される);および
から選択される)
から選択され;
R2は、水素、−OC1−3アルキルおよび−CH2−R10(式中、R10は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、2つのフルオロで必要に応じて置換される)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される)から選択される)から選択され;
R3は、水素、C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−C(O)OC1−3アルキル、−S(O)2C1−3アルキルおよび−CH2S(O)2C1−3アルキルから選択され;
R4は、水素または−OC1−3アルキルであり;
R5は、水素またはフルオロであり;
nは、1または2であるが;
但し、
R3が、−OC1−3アルキルであり、かつR2、R4およびR5が、それぞれ水素であるとき、R9は、フェニルではなく;
R5が、フルオロであり、nが、1であり、かつR2、R3およびR4が、それぞれ水素であるとき、R9は、フェニルではなく;
R5が、フルオロであり、R3が、メチルであり、かつR2およびR4が、それぞれ水素であるとき、R1は、−C(O)OR8ではない)
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体を提供する。
R1は、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC1−3アルキル;−C(O)OC1−4アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル;−C(O)NRaRb(式中、RaおよびRbは、独立して、水素またはC1−3アルキルであるか、またはRaは、水素であり、Rbは、
(b)
(c)−C(O)R6(式中、R6は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OH、−CN、−OC1−4アルキル、フェニルおよび−NReRf(式中、ReおよびRfは、独立して、水素またはC1−3アルキルである)から選択される置換基で必要に応じて置換される);
C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);および
から選択される);
(d)−C(O)OR8(式中、R8は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ORm(式中、Rmは、水素またはC1−3アルキルである)で必要に応じて置換される);および
C1−4アルケニル
から選択される);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される)、
C1−4アルケニル、
C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される)、
フェニル、
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される)、
1つの窒素原子を含む4〜6個の環原子を含む複素環(ここで、その複素環は、−CNまたはC1−3アルキル(ここで、C1−3アルキルは、−CNまたは−OC1−3アルキルで必要に応じて置換される)で必要に応じて置換される);および
から選択され;
R2は、水素、−OC1−3アルキルおよび−CH2−R10(式中、R10は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、2つのフルオロで必要に応じて置換される)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される)から選択される)から選択され;
R3は、水素、C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−C(O)OC1−3アルキル、−S(O)2C1−3アルキルおよび−CH2S(O)2C1−3アルキルから選択され;
R4は、水素または−OC1−3アルキルであり;
R5は、水素またはフルオロであり;
nは、1または2であるが;
但し、
R3が、−OC1−3アルキルであり、かつR2、R4およびR5が、それぞれ水素であるとき、R9は、フェニルではなく;
R5が、フルオロであり、nが、1であり、かつR2、R3およびR4が、それぞれ水素であるとき、R9は、フェニルではなく;
R5が、フルオロであり、R3が、メチルであり、かつR2およびR4が、それぞれ水素であるとき、R1は、−C(O)OR8ではない)
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体を提供する。
本明細書中以後において使用されるとき、句「式(I)の化合物」は、式(I)の化合
物またはその薬学的に許容され得る塩を意味し;すなわち、この句は、別段示されない限り、遊離塩基の形態または薬学的に許容され得る塩の形態の式(I)の化合物を意味する。
物またはその薬学的に許容され得る塩を意味し;すなわち、この句は、別段示されない限り、遊離塩基の形態または薬学的に許容され得る塩の形態の式(I)の化合物を意味する。
本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物も提供する。
別の態様では、本発明は、結晶性の遊離塩基の形態の式(I)の特定の化合物を提供する。結晶性の3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルは、約243℃〜約253℃、代表的には約246℃〜約250℃の範囲内に融解温度を有し、約237℃において分解を開始し、室温において約5%〜約90%の相対湿度の範囲に曝露されたとき、約0.15%未満の重量変化を示すと見出されている。さらに別の態様では、本発明は、3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶性溶媒和物を提供する。
本発明は、哺乳動物の胃腸炎症性疾患、特に、潰瘍性大腸炎を処置する方法であって、この方法が、治療有効量の本発明の化合物または薬学的組成物をその哺乳動物に投与する工程を含む、方法も提供する。別個の異なる態様では、本発明は、本発明の化合物の調製に有用な本明細書中に記載される合成プロセスおよび中間体も提供する。
本発明は、医学的治療において使用するための本明細書中に記載されるような本発明の化合物、ならびに哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための製剤または薬の製造における本発明の化合物の使用も提供する。
本発明の様々な態様が、添付の図面を参照することにより例証される。
発明の詳細な説明
他の態様の中でも、本発明は、式(I)のJAKキナーゼ阻害剤、それらの薬学的に許容され得る塩およびそれらを調製するための中間体を提供する。以下の置換基および値は、本発明の様々な態様の代表例を提供することを意図している。これらの代表的な値は、そのような態様をさらに定義することを意図しているのであって、他の値を排除することまたは本発明の範囲を限定することを意図しているのではない。
他の態様の中でも、本発明は、式(I)のJAKキナーゼ阻害剤、それらの薬学的に許容され得る塩およびそれらを調製するための中間体を提供する。以下の置換基および値は、本発明の様々な態様の代表例を提供することを意図している。これらの代表的な値は、そのような態様をさらに定義することを意図しているのであって、他の値を排除することまたは本発明の範囲を限定することを意図しているのではない。
特定の態様において、R1は、C1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC1−3アルキル;−C(O)OC1−4アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル;−C(O)NRaRb(式中、RaおよびRbは、独立して、水素またはC1−3アルキルであるか、またはRaは、水素であり、Rbは、
である);および
から選択される基から選択される置換基で必要に応じて置換される。
別の特定の態様では、R1は、C1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC1−3アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル;−C(O)NHCH3;および
から選択される置換基で必要に応じて置換される。
別の特定の態様では、R1は、C1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロでまたは−CNもしくは−C(O)NHCH3で置換されている。
特定の態様において、R1は、−C(O)R6であり、式中、R6は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OH、−CN、−OC1−4アルキル、フェニルおよび−NReRf(式中、ReおよびRfは、独立して、水素またはC1−3アルキルである)から選択される置換基で必要に応じて置換される);C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);および
(式中、R7は、−CN、−CF3または−OCH3である)
から選択される。
から選択される。
別の特定の態様では、R1は、−C(O)R6であり、式中、R6は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OHおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される);C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);および
(式中、R7は、−CNまたは−CF3である)から選択される。
別の特定の態様では、R1は、−C(O)R6であり、式中、R6は、C1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロでまたは−CNもしくは−C(O)NHCH3で置換されている。
特定の態様において、R1は、−C(O)OR8であり、式中、R8は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ORm(式中、Rmは、水素またはC1−3アルキルである)で必要に応じて置換される);およびC1−4アルケニルから選択される。
特定の態様において、R1は、−S(O)2R9であり、式中、R9は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される);C1−4アルケニル;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);フェニル;ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4〜6個の環原子を含む複素環(ここで、この複素環は、−CNまたはC1−3アルキル(ここで、C1−3アルキルは、−CNまたは−OC1−3アルキルで必要に応じて置換される)で必要に応じて置換される);および
から選択される。
別の特定の態様では、R1は、−S(O)2R9であり、式中、R9は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される);C1−4アルケニル;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、この複素環は、その窒素原子を介して硫黄に結合し、この複素環は、−CNまたは−CH2OCH3で必要に応じて置換される);および
から選択される。
別の特定の態様では、R1は、−S(O)2R9であり、式中、R9は、ピリジニルである。
さらに別の態様では、R1は、−(CH2)2CN、−CH2CH2F、−CH2C(O)NHCH3、−C(O)CHF2および−S(O)2−ピリジン−3−イルから選択される。
特定の態様において、R2は、水素、−OC1−3アルキルおよび−CH2−R10(式中、R10は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、2つのフルオロで必要に応じて置換される)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される)から選択される)から選択される。
別の特定の態様では、R2は、水素、−OCH3および−CH2−R10(式中、R10は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、4位において2つのフルオロで置換されている)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、4位においてメチルで置換されている)から選択される)から選択される。
なおも別の特定の態様では、R2は、水素である。
特定の態様において、R3は、水素、C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−C(O)OC1−3アルキル、−S(O)2C1−3アルキルおよび−CH2S(O)2C1−3アルキルから選択される。
別の特定の態様では、R3は、水素、−CH3、−OCH3および−C(O)OCH3から選択される。
なおも別の特定の態様では、R3は、水素である。
特定の態様において、R4は、水素または−OC1−3アルキルであるか;またはR4は、水素または−OCH3であるか、またはR4は、水素である。
特定の態様において、R5は、水素またはフルオロであるか、あるいはR5は、水素である。
特定の態様において、nは、1である。別の特定の態様では、nは、2である。
特定の態様において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中、
R1は、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC1−3アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル;−C(O)NHCH3;および
から選択される置換基で必要に応じて置換される);
(b)
(式中、mは、1である)から選択される基;
(c)−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OHおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される);C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);および
(式中、R7は、−CNまたは−CF3である)から選択される);
(d)−C(O)OR8(式中、R8は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ORm(式中、Rmは、水素またはC1−3アルキルである)で必要に応じて置換される);およびC1−4アルケニルから選択される);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される);C1−4アルケニル;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、その複素環は、その窒素原子を介して硫黄に結合し、その複素環は、−CNまたは−CH2OCH3で必要に応じて置換される);および
から選択される)
から選択され;
R2は、水素、−OCH3および−CH2−R10(式中、R10は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、4位において2つのフルオロで置換されている)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、4位においてメチルで置換され
ている)から選択される)から選択され;
R3は、水素、−CH3、−OCH3および−C(O)OCH3から選択され;
R4は、水素または−OCH3であり;
R5は、水素またはフルオロであり;
nは、1または2であるが、
但し、R5が、フルオロであるとき、R3は、水素である、
式(I)の化合物を提供する。
R1は、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC1−3アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル;−C(O)NHCH3;および
(b)
(c)−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OHおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される);C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);および
(d)−C(O)OR8(式中、R8は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ORm(式中、Rmは、水素またはC1−3アルキルである)で必要に応じて置換される);およびC1−4アルケニルから選択される);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される);C1−4アルケニル;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、その複素環は、その窒素原子を介して硫黄に結合し、その複素環は、−CNまたは−CH2OCH3で必要に応じて置換される);および
から選択され;
R2は、水素、−OCH3および−CH2−R10(式中、R10は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、4位において2つのフルオロで置換されている)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、4位においてメチルで置換され
ている)から選択される)から選択され;
R3は、水素、−CH3、−OCH3および−C(O)OCH3から選択され;
R4は、水素または−OCH3であり;
R5は、水素またはフルオロであり;
nは、1または2であるが、
但し、R5が、フルオロであるとき、R3は、水素である、
式(I)の化合物を提供する。
別の特定の態様では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中、
R1は、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロでまたは−CNもしくは−C(O)NHCH3で置換されている);
(c)−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、1、2または3つのフルオロで置換されている);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、ピリジニルである)
から選択され;
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ水素であり;
nは、1または2である、
式(I)の化合物を提供する。
R1は、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロでまたは−CNもしくは−C(O)NHCH3で置換されている);
(c)−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、1、2または3つのフルオロで置換されている);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、ピリジニルである)
から選択され;
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ水素であり;
nは、1または2である、
式(I)の化合物を提供する。
1つの態様において、本発明は、下記の実施例1〜23および表1〜8の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、以下の化合物
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル、
N5−((1R,3s,5S)−8−(2−フルオロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−8−(ピリジン−3−イルスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
2−(ジメチルアミノ)−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)エタン−1−オン、
2,2−ジフルオロ−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)エタン−1−オン、
N5−((1R,3s,5S)−8−((2−メトキシエチル)スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−9−(ピリジン−3−イルスルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
イソブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロキシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート、
N−メチル−2−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)アセトアミド、および
それらの薬学的に許容され得る塩
から選択される化合物を提供する。
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル、
N5−((1R,3s,5S)−8−(2−フルオロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−8−(ピリジン−3−イルスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
2−(ジメチルアミノ)−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)エタン−1−オン、
2,2−ジフルオロ−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)エタン−1−オン、
N5−((1R,3s,5S)−8−((2−メトキシエチル)スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−9−(ピリジン−3−イルスルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
イソブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロキシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート、
N−メチル−2−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)アセトアミド、および
それらの薬学的に許容され得る塩
から選択される化合物を提供する。
化学構造は、本明細書中で、ChemDrawソフトウェア(PerkinElmer,Inc.,Cambridge,MA)に実装されているようなIUPACの慣例に従って命名される。例えば、実施例1の化合物:
は、3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3
−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルと名付けられる。(1R,3s,5S)という表記は、8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン基に対するナフチリジニルアミノ基のexo配向(exo orientation)を説明している。本発明の化合物のすべてが、exo配向である。
−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルと名付けられる。(1R,3s,5S)という表記は、8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン基に対するナフチリジニルアミノ基のexo配向(exo orientation)を説明している。本発明の化合物のすべてが、exo配向である。
IUPACの慣例によると、これらの表示は、ピラゾリル部分の原子の異なるナンバリングを生じさせる。上記の表示は、3−((1R,3s,5S)−3−((7−((3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルと名付けられ、ここで、下線は、第1の表示の名称と異なる箇所を特定している。構造は、ある特定の形態として示されているかまたは命名されているが、本発明は、それらの互変異性体も含むことが理解される。
本発明の化合物は、1つまたはそれを超えるキラル中心を含むので、そのような化合物(およびそれらの中間体)は、ラセミ混合物;純粋な立体異性体(すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー);立体異性体富化混合物などとして存在し得る。キラル中心に明確な立体化学なしに本明細書中に示されているまたは命名されているキラル化合物は、別段示されない限り、未確定の立体中心において存在し得る任意のまたはすべての立体異性体バリエーションを含むことを意図されている。特定の立体異性体の描写または呼称は、別段示されない限り、少量の他の立体異性体も存在し得ることの理解とともに、示されている立体中心が、指定の立体化学を有することを意味しているが、但し、描写されたまたは命名された化合物の有用性は、別の立体異性体の存在によって排除されない。
式(I)の化合物は、いくつかの塩基性基(例えば、アミノ基)も含むので、そのような化合物は、遊離塩基として、または様々な塩の形態(例えば、モノプロトン化塩の形態、ジプロトン化塩の形態、トリプロトン化塩の形態またはそれらの混合物)で存在し得る。別段示されない限り、そのような形態のすべてが、本発明の範囲内に含まれる。
本発明は、同位体で標識された式(I)の化合物、すなわち、原子が、同じ原子番号を有するが自然界で優勢である原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置き換えられているかまたは富化されている式(I)の化合物も含む。式(I)の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、36Clおよび18Fが挙げられるが、これらに限定されない。トリチウムまたは炭素−14に富化した式(I)の化合物が特に興味深く、それらの化合物は、例えば、組織分布研究において使用され得る。また、特に代謝部位においてジ
ュウテリウムに富化した式(I)の化合物も特に興味深く、それらの化合物は、より高い代謝的安定性を有すると予想される。さらに、陽電子放出同位体(例えば、11C、18F、15Oおよび13N)に富化した式(I)の化合物も特に興味深く、それらの化合物は、例えば、ポジトロン放出断層撮影(PET)研究において使用され得る。
ュウテリウムに富化した式(I)の化合物も特に興味深く、それらの化合物は、より高い代謝的安定性を有すると予想される。さらに、陽電子放出同位体(例えば、11C、18F、15Oおよび13N)に富化した式(I)の化合物も特に興味深く、それらの化合物は、例えば、ポジトロン放出断層撮影(PET)研究において使用され得る。
定義
様々な態様および実施形態を含む本発明を説明する際、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。
様々な態様および実施形態を含む本発明を説明する際、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。
用語「アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖またはそれらの組み合わせであり得る一価の飽和炭化水素基を意味する。別段定義されない限り、そのようなアルキル基は、代表的には、1〜10個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、n−プロピル(n−Pr)または(nPr)、イソプロピル(i−Pr)または(iPr)、n−ブチル(n−Bu)または(nBu)、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル(t−Bu)または(tBu)、n−ペンチル、n−ヘキシル、2,2−ジメチルプロピル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2−エチルブチル、2,2−ジメチルペンチル、2−プロピルペンチルなどが挙げられる。
具体的な数の炭素原子が、特定の用語に対して意図されているとき、炭素原子の数は、その用語の前に示される。例えば、用語「C1−3アルキル」は、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、ここで、それらの炭素原子は、直鎖または分枝鎖の配置を含む化学的に許容され得る任意の配置で存在する。
用語「アルコキシ」は、一価の基−O−アルキルを意味し、ここで、アルキルは、上記のように定義される。代表的なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式であり得る一価の飽和炭素環式基を意味する。別段定義されない限り、そのようなシクロアルキル基は、代表的には、3〜10個の炭素原子を含む。代表的なシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル(cPr)、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが挙げられる。
用語「複素環」、「複素環式」または「複素環式環」は、合計3〜10個の環原子を有する一価の飽和または部分不飽和の環式の非芳香族基を意味し、ここで、その環は、2〜9個の炭素環原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含む。複素環式基は、単環式または多環式(すなわち、縮合または架橋)であり得る。代表的な複素環式基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリル、インドリン−3−イル、2−イミダゾリニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、キヌクリジニル、7−アザノルボルナニル、ノルトロパニルなどが挙げられ、ここで、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子に存在する。状況によって複素環式基の結合点が明らかである場合、そのような基は、代わりに、無価種、すなわち、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、テトラヒドロピランなどと称され得る。
用語「治療有効量」は、処置を必要とする患者に投与されたとき、処置をもたらすのに十分な量を意味する。
用語「処置」は、本明細書中で使用されるとき、哺乳動物(特にヒト)などの患者における疾患、障害または病状(例えば、胃腸炎症性疾患)の処置を意味し、それには、以下
のうちの1つまたはそれを超えるものが含まれる:
(a)疾患、障害または病状の発生を予防すること、すなわち、疾患もしくは病状の再発を予防すること、またはその疾患もしくは病状になりやすい患者の予防的処置;
(b)疾患、障害または病状を回復させること、すなわち、患者の疾患、障害もしくは病状を排除するかまたはそれらを後退させること(他の治療剤の効果を相殺することを含む);
(c)疾患、障害または病状を抑制すること、すなわち、患者の疾患、障害または病状の発症を遅延させるかまたは停止させること;または
(d)患者の疾患、障害または病状の症候を軽減すること。
のうちの1つまたはそれを超えるものが含まれる:
(a)疾患、障害または病状の発生を予防すること、すなわち、疾患もしくは病状の再発を予防すること、またはその疾患もしくは病状になりやすい患者の予防的処置;
(b)疾患、障害または病状を回復させること、すなわち、患者の疾患、障害もしくは病状を排除するかまたはそれらを後退させること(他の治療剤の効果を相殺することを含む);
(c)疾患、障害または病状を抑制すること、すなわち、患者の疾患、障害または病状の発症を遅延させるかまたは停止させること;または
(d)患者の疾患、障害または病状の症候を軽減すること。
用語「薬学的に許容され得る塩」は、患者または哺乳動物(例えば、ヒト)への投与が許容され得る塩(例えば、所与の投与レジメンについて許容され得る哺乳動物の安全性を有する塩)を意味する。代表的な薬学的に許容され得る塩としては、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸(edisylic)、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸(glucoronic)、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2,6−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸およびキシナホ酸(xinafoic acid)などの塩が挙げられる。
用語「その塩」は、酸の水素がカチオン(例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなど)によって置き換えられたときに形成される化合物を意味する。例えば、カチオンは、プロトン化型の式(I)の化合物、すなわち、1つまたはそれを超えるアミノ基が酸によってプロトン化されている形態であり得る。代表的には、塩は、薬学的に許容され得る塩であるが、これは、患者への投与が意図されていない中間体化合物の塩には求められない。
用語「アミノ保護基」は、アミノ窒素において望まれない反応を妨げるのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル;アシル基、例えば、アルカノイル基(例えば、アセチルおよびトリ−フルオロアセチル);アルコキシカルボニル基(例えば、tertブトキシカルボニル(Boc));アリールメトキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)および9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc));アリールメチル基(例えば、ベンジル(Bn)、トリチル(Tr)および1,1−ジ−(4’−メトキシフェニル)メチル);シリル基(例えば、トリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM));などが挙げられるが、これらに限定されない。数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New Yorkに記載されている。
一般的な合成手順
本発明の化合物およびそれらの中間体は、商業的に入手可能なまたは日常的に調製される出発物質および試薬を使用して、以下の一般的な方法および手順に従って調製され得る。以下のスキームにおいて使用される置換基および変数(例えば、R1、R2、R3、R4など)は、別段示されない限り、本明細書中の他の箇所に定義される意味と同じ意味を有する。さらに、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物は、別段示されない限り、塩として使用され得るかまたは生成され得る(場合によっては、特定の反応にお
いて塩を使用するためには、その反応を行う前に、日常的な手順を使用して、その塩から非塩形態、例えば、遊離塩基に変換することが必要である)。
本発明の化合物およびそれらの中間体は、商業的に入手可能なまたは日常的に調製される出発物質および試薬を使用して、以下の一般的な方法および手順に従って調製され得る。以下のスキームにおいて使用される置換基および変数(例えば、R1、R2、R3、R4など)は、別段示されない限り、本明細書中の他の箇所に定義される意味と同じ意味を有する。さらに、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物は、別段示されない限り、塩として使用され得るかまたは生成され得る(場合によっては、特定の反応にお
いて塩を使用するためには、その反応を行う前に、日常的な手順を使用して、その塩から非塩形態、例えば、遊離塩基に変換することが必要である)。
本発明の特定の実施形態が、以下の手順に示され得るかまたは記載され得るが、当業者は、本発明の他の実施形態または態様も、そのような手順を用いて、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を用いて、調製され得ることを認識する。特に、本発明の化合物は、反応体が異なる順序で混和されることにより最終生成物を生成する途中で異なる中間体が提供される種々のプロセス経路によって調製され得ることが認識される。
本発明の最終的な化合物を調製する一般的な方法は、スキーム1に示されるような重要な中間体1を利用する。変数R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8およびR9は、式(I)におけるように定義され、RAは、必要に応じて置換されるC1−4アルキルを表し、Lは、脱離基である。単純にするために、このスキームは、式(I)の変数nを1と定義している化合物、すなわち、ビシクロ基が8−アザビシクロ[3.2.1]オクチルである化合物を示している。類似のプロセスを用いることにより、変数nが2である化合物が調製される。
スキーム1
スキーム1
R1が、選択肢(a)において定義されたような必要に応じて置換されるアルキル基である化合物を調製するために、アルキル化反応は、代表的には、ハロ脱離基L、主にブロモまたはヨードを使用するが、代替の脱離基(例えば、ヒドロキシまたはトリフルオロメタンスルホネート(通常、トリフレート))も使用してよい。この反応は、代表的には、過剰量の塩基の存在下、不活性な希釈剤中で中間体1を過剰量の試薬L−RAと接触させることによって行われる。この反応は、代表的には、約20〜約60℃の温度で約10〜24時間または反応が実質的に完了するまで行われる。
あるいは、マイケル付加反応を用いて、R1がシアノエチル基である化合物を調製してもよい。例えば、下記の実施例に記載されるように、R1が−(CH2)2CNである化合物を調製するために、過剰量の塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジアゾビシクロウンデセンの存在下において、過剰量の、例えば、1.1〜1.5当量のアクリロニトリルと中間体1を接触させる。この反応は、代表的には、室温で約3〜約24時間または反応が実質的に完了するまで行われる。ある特定の場合では、適切に選択されたアルデヒドを用いた還元的アミノ化によって、R1が必要に応じて置換されるアルキル基である化合物を調製することが有用である。
R1が−C(O)R6と定義される化合物は、通常のアミドカップリング条件下におい
て、適度に過剰量のカルボン酸試薬HO−C(O)−R6と中間体1を接触させることによって調製され得る。この反応は、代表的には、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの活性化剤を使用して過剰量の塩基の存在下において行われる。この反応は、代表的には、室温で約3〜約24時間または反応が実質的に完了するまで行われる。
て、適度に過剰量のカルボン酸試薬HO−C(O)−R6と中間体1を接触させることによって調製され得る。この反応は、代表的には、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの活性化剤を使用して過剰量の塩基の存在下において行われる。この反応は、代表的には、室温で約3〜約24時間または反応が実質的に完了するまで行われる。
クロロホルメート試薬Cl−C(O)OR8を用いて、R1が−C(O)OR8と定義されるカルバメート化合物を調製してもよい。代表的には、過剰量の塩基の存在下、およそ0℃の温度において約1当量のクロロホルメートと中間体1を接触させる。この反応は、代表的には、約1〜約3時間または反応が実質的に完了するまで行われる。
R1が−S(O)2R9と定義されるスルホンアミド化合物は、代表的には、過剰量の塩基の存在下、およそ0℃の温度において、約1〜約1.1当量のCl−S(O)2R9の形態のスルホニルクロリドと中間体1を接触させることによって調製される。この反応は、代表的には、約1〜約24時間または反応が実質的に完了するまで行われる。
工程1のアミン置換反応において、ジ−クロロ−ナフチリジン2を、塩基の存在下において、わずかに過剰量のtert−ブトキシカルボニル(Boc)保護アミノ−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン3と反応させて、中間体4を得る。次いで、中間体4とBoc保護中間体のアミノ−メチル−ピラゾール5を、標準的なバックワルドアミノ化条件下において反応させる。例えば、中間体4を、炭酸セシウムなどの塩基およびパラジウム触媒の存在下において約1〜約1.5当量のピラゾール中間体5と混和する。この反応は、代表的には、約85℃〜約110℃の高温で約24〜約48時間または反応が実質的に完了するまで行われる。Boc保護基は、スキーム2に示されているようにバックワルド反応の経過中にメチルピラゾールから除去されてもよいし、Boc保護基は、メチルピラゾール上に残ってもよいし、8−アザビシクロオクチル(azabicylooctyl)基における保護基とともに最後の工程において除去されてもよい。最後の工程において、Boc基を、酸、代表的には、ジオキサン中のトリフルオロ酢酸または塩酸による
標準的な処理によって除去することができる。
標準的な処理によって除去することができる。
添付の実施例に記載されるように、R2、R3、R4およびR5のうちの1つまたはそれを超えるものが水素以外である中間体1の調製は、中間体2に類似の置換ジ−クロロ−ナフチリジン試薬から開始して、スキーム2に示されている工程の順序に従ってもよい。置換された中間体2は、商業的に入手可能であり得るか、または市販の試薬から標準的な手順によって容易に調製され得る。
本発明の化合物は、反応体が異なる順序で混和されることにより最終生成物を生成する途中で異なる中間体が提供される種々のプロセス経路によって調製され得ることが認識される。ある特定の置換基R2、R3、R4またはR5について、所望の置換基の前駆体で置換されたナフチリジン中間体から開始すること、アミン置換反応を行って、保護されたアミノ−8−アザビシクロオクチル基を付加すること、および上記前駆体を所望の置換基に変換すること、またはピラゾール基を付加する前に所望の置換基まであと1工程行うことが好ましい。1つの具体例として、置換された中間体2のBoc保護前駆体である中間体6−3(式中、R2は−CH2OHであり、R3、R4およびR5は、それぞれ水素である)を形成するためのプロセスが、下記のスキーム3において概略が述べられており、調製法5および6において明示的に記載されている。
スキーム3
スキーム3
保護されたアミノ−8−アザビシクロオクチル基3を、ヒドロキシルで置換されたジ−クロロ−ナフチリジン2−3に付加して、中間体7−3を形成する。8−アザビシクロオクチル基が導入された状態で、ヒドロキシル置換基が、トリフレート8−3に首尾よく変換され、次いで、メチルエステル9−3に変換された後、保護されたアミノピラゾール5を付加することにより、中間体10−3を形成し、これを水素化して、R2置換基−CH2OHを有する保護された中間体6−3を形成する。
置換基R2、R3、R4またはR5が水素以外である本発明の化合物を調製するためのさらなる合成プロセスおよび変数nが2である化合物を調製するためのプロセスは、下記の実施例に記載される。
したがって、ある方法の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、この方法が、式(IV)の化合物:
を、(i)式L−RAの化合物(式中、Lは、脱離基であり、RAは、R1の選択肢(a)について定義されたような必要に応じて置換されるアルキルまたは選択肢(b)の置換基である)、または(ii)HO−C(O)R6、または(iii)Cl−C(O)OR8、または(iv)Cl−S(O)2R9と反応させて、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む、方法を提供する。
別個の異なる態様では、本発明は、式(IV)の化合物(式中、変数は、上に記載された値のいずれかをとる)および式(IV)の化合物(式中、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ水素である)を提供する。
結晶形態
別の態様では、本発明は、3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル(実施例1)を結晶性遊離塩基の形態またはその溶媒和物として提供する。
別の態様では、本発明は、3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル(実施例1)を結晶性遊離塩基の形態またはその溶媒和物として提供する。
本発明の結晶形態Iは、実施例1の化合物の結晶性遊離塩基である。1つの態様において、形態Iは、他のピークの中でも、7.87±0.20、12.78±0.20、15.78±0.20および20.41±0.20の2θ値において有意な回折ピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンを特徴とする。形態Iは、10.80±0.20、13.47±0.20、13.64±0.20、14.66±0.20、15.11±0.20、15.54±0.20、17.75±0.20、21.00±0.20、22.22±0.20、22.93±0.20および23.65±0.20から選択される2θ値において、2つまたはそれを超えるさらなる回折ピーク(3つまたはそれを超えるおよび4つまたはそれを超えるさらなる回折ピークを含む)を有するPXRDパターンをさらに特徴とし得る。別の態様では、形態Iは、7.87±0.20、10.80±0.20、12.78±0.20、13.47±0.20、13.64±0.20、14.66±0.20、15.11±0.20、15.54±0.20、15.78±0.20、17.75±0.20、20.41±0.20、21.00±0.20、22.22±0.20、22.93±0.20および23.65±0.20の2θ値において回折ピークを有するPXRDパターンを特徴とする。
粉末X線回折の分野で周知であるように、PXRDスペクトルのピーク位置は、相対的
ピーク高さよりも、比較的、実験の詳細(例えば、サンプル調製および装置のジオメトリの詳細)に感受性でない。したがって、1つの態様において、結晶形態Iは、ピーク位置が、図1に示されるものと実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする。
ピーク高さよりも、比較的、実験の詳細(例えば、サンプル調製および装置のジオメトリの詳細)に感受性でない。したがって、1つの態様において、結晶形態Iは、ピーク位置が、図1に示されるものと実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする。
結晶形態Iの構造はさらに、単結晶X線回折解析によって特徴付けられる。結晶は、単斜晶系およびP21/n空間群に属する。単位格子の寸法は:a=8.8240(10)Å、b=22.4866(3)Å、c=10.2464(2)Å、α=90°、β=93.2360(10)°、γ=90°、容積=2029.87(5)Å3である。密度の計算値は、1.317g/cm3である。この結晶は、1単位格子あたり4分子を含む。この構造から、この結晶が、水または他の溶媒分子を含まないこと、およびこの分子構造が、本明細書中に描かれるような実施例1の化合物の構造と一致することが確認される。導かれた原子配置から予測される粉末X線回折ピークは、観測結果と非常に一致する。
別の態様では、結晶形態Iは、高温に曝露されたときの挙動によって特徴付けられる。図2に示されているように、10℃/分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定(DSC)トレースは、約246℃〜約250℃を含む約243℃〜約253℃の範囲内において、融解転移として特定される、吸熱熱流のピークを示す。図3の熱重量分析(TGA)トレースは、約237℃の分解開始より低い温度において著しい重量減少がないことを示している。
結晶形態Iは、吸湿性が例外的に小さい可逆的な吸着/脱着プロファイルを有すると実証された。形態Iは、図4に示されているように、5%〜90%の相対湿度の湿度範囲において約0.14%未満の重量増加を示し、室温における5%〜90%相対湿度の湿度範囲において約0.07%未満の重量増加を示した。ヒステリシスは、吸着および脱着の2サイクルにおいて観測されなかった。形態Iは、非吸湿性であると考えられる。
結晶形態Iは、高温および高湿度に曝露されたとき、安定であると示された。40℃および75%相対湿度の加速条件下で3ヶ月経過した後、化学物質含有量も不純物プロファイルも、統計的に有意な変化は観測されなかった。
結晶形態IIは、他のピークの中でも、9.76±0.20、15.06±0.20、16.61±0.20、20.40±0.20および21.99±0.20の2θ値に有意な回折ピークを有する、図5の粉末X線回折パターンを特徴とする実施例1の化合物の結晶性溶媒和物である。下記の実施例18に記載されるように、形態IIの溶媒和物は、約6%〜約7%のメタノール、約2%〜約2.5%のN,N−ジメチルホルムアミドおよび約1〜約1.5%の水を含む。
形態IIの溶媒和物は、メタノールおよび水の混合物、代表的には、メタノールと水との比が約1.5:1〜約3:1の混合物を、N5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン(スキーム2における化合物1−2)とアクリロニトリルまたはブロモプロピオニトリルとの反応(通常、ジメチルホルムアミド中で行われる)の生成物に加えることによって調製され得る。得られた反応混合物を、約20℃〜約25℃の温度で約4時間〜約24時間撹拌し、濾過し、メタノールまたはメタノールと水との混合物(例えば、メタノールと水との1:1、2:1または3:1混合物)で洗浄することにより、形態IIの溶媒和物が得られる。エタノール溶媒和物は、形態IIの溶媒和物をエタノール中でスラリーにすることによって調製され得る。
非溶媒和結晶形態Iは、実施例1の化合物の溶媒和物の形態、好ましくは、形態IIの溶媒和物から好都合に調製される。代表的なプロセスでは、通常、形態IIの溶媒和物を
非プロトン化溶媒と混和して、スラリーを得る。有用な溶媒としては、ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンが挙げられるが、これらに限定されない。そのスラリーは、通常、溶媒1ミリリットルに対して約50mg溶媒和物〜約85mg/mLの濃度で形成される。そのスラリーを約40℃〜約110℃の温度に約4時間〜約3日間加熱し、濾過し、洗浄して、形態Iの結晶性固体を得てもよい。下記の実施例19および20に記載されているように、アセトンが特に有用な溶媒であると見出された。
非プロトン化溶媒と混和して、スラリーを得る。有用な溶媒としては、ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンが挙げられるが、これらに限定されない。そのスラリーは、通常、溶媒1ミリリットルに対して約50mg溶媒和物〜約85mg/mLの濃度で形成される。そのスラリーを約40℃〜約110℃の温度に約4時間〜約3日間加熱し、濾過し、洗浄して、形態Iの結晶性固体を得てもよい。下記の実施例19および20に記載されているように、アセトンが特に有用な溶媒であると見出された。
別の態様において、本発明は、結晶形態Iを調製する方法であって、その方法が、(a)ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンから選択される溶媒中で、3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶性溶媒和物のスラリーを形成する工程、(b)そのスラリーを約40℃〜約110℃の温度で約4時間〜約3日間加熱する工程、および(c)そのスラリーから結晶形態Iを単離する工程を含む、方法を提供する。
薬学的組成物
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、通常、薬学的組成物または製剤の形態で使用される。そのような薬学的組成物は、任意の許容され得る投与経路によって患者に投与されてよく、その投与経路としては、経口、直腸、経鼻、吸入、局所(経皮を含む)および非経口的な投与形式が挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、通常、薬学的組成物または製剤の形態で使用される。そのような薬学的組成物は、任意の許容され得る投与経路によって患者に投与されてよく、その投与経路としては、経口、直腸、経鼻、吸入、局所(経皮を含む)および非経口的な投与形式が挙げられるがこれらに限定されない。
したがって、上記組成物の態様の1つにおいて、本発明は、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤および式(I)の化合物を含む薬学的組成物に関し、ここで、上で定義されたように、「式(I)の化合物」は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を意味する。必要に応じて、そのような薬学的組成物は、所望であれば、他の治療剤および/または製剤化剤を含んでもよい。組成物およびその使用を論じる際、「本発明の化合物」は、本明細書中で「活性な作用物質」と称されることがある。本明細書中で使用されるとき、用語「本発明の化合物」は、式(I)によって包含されるすべての化合物、ならびに式(II)および(III)において具体化される種ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩を含むことを意図されている。
本発明の薬学的組成物は、通常、治療有効量の本発明の化合物を含む。しかしながら、薬学的組成物は、治療有効量より多い、すなわち、大量の組成物または治療有効量より少ない、すなわち、治療有効量を達成するための複数回投与のためにデザインされた個別の単位用量を含むことがあることを当業者は認識する。
代表的には、そのような薬学的組成物は、約0.1〜約95重量%の活性な作用物質;好ましくは、約5〜約70重量%;より好ましくは、約10〜約60重量%の活性な作用物質を含む。
任意の従来のキャリアまたは賦形剤を、本発明の薬学的組成物において使用してもよい。特定のキャリアもしくは賦形剤、またはキャリアもしくは賦形剤の組み合わせの選択は、特定の患者を処置するために用いられる投与様式、または病状もしくは疾患状態のタイプに依存する。この点において、特定の投与様式に対して好適な薬学的組成物の調製法は、十分に薬学分野の当業者の技術の範囲内である。さらに、本発明の薬学的組成物において使用されるキャリアまたは賦形剤は、商業的に入手可能である。さらなる例証として、従来の製剤化の手法は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(2000);およびH.C.Anselら、Pharmaceutical Dosage
Forms and Drug Delivery Systems,7th Edition,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(1999)に記載されている。
Forms and Drug Delivery Systems,7th Edition,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(1999)に記載されている。
薬学的に許容され得るキャリアとして機能し得る材料の代表例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:糖(例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース);デンプン(例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン);セルロース(例えば、微結晶性セルロース)およびその誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース);トラガント末;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤(例えば、カカオバターおよび坐剤ろう);油(例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油);グリコール(例えば、プロピレングリコール);ポリオール(例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール);エステル(例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル);寒天;緩衝剤(例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム);アルギン酸;発熱物質非含有水;等張食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;および薬学的組成物において使用される他の無毒性の適合性物質。
薬学的組成物は、代表的には、活性な作用物質を薬学的に許容され得るキャリアおよび1つまたはそれを超える任意選択の成分と十分かつ完全に混合または混和することによって調製される。次いで、得られた均一に混和された混合物は、従来の手順および器具を用いて、錠剤、カプセル剤、丸剤などに成形または充填され得る。
本発明の薬学的組成物は、好ましくは、単位剤形に包装される。用語「単位剤形」とは、患者への投与に適した物理的に別々の単位のことを指し、すなわち、各単位は、単独でまたは1つもしくはそれを超えるさらなる単位と組み合わさって所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性な作用物質を含む。例えば、そのような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤など、または非経口投与に適した単位パッケージであり得る。
1つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適している。経口投与に好適な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、舐剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤の形態であり得るか;または水性もしくは非水性液体における溶液または懸濁液として存在し得るか;または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンとして存在し得るか;またはエリキシル剤もしくはシロップ剤などとして存在し得;それらの各々は、所定の量の本発明の化合物を活性成分として含んでいる。
固形剤形(すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤など)での経口投与が意図されているとき、本発明の薬学的組成物は、通常、活性な作用物質および1つまたはそれを超える薬学的に許容され得るキャリア(例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム)を含む。必要に応じてまたは代替的に、そのような固形剤形は、充填剤または増量剤(例えば、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロース、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸);結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシア);保湿剤(例えば、グリセロール);崩壊剤(例えば、クロスカルメロース(crosscarmellose)ナトリウム、クロスポビドン、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび/または炭酸ナトリウム);溶解遅延剤(例えば、パラフィン);吸収促進剤(例えば、四級アンモニウム化合物);湿潤剤(例えば、セチルアルコールおよび/またはモノステアリン酸グリセロール);吸収剤(例えば、カオリンおよび/またはベントナイト粘土);滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム
、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび/またはそれらの混合物);着色剤;および緩衝剤も含み得る。
、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび/またはそれらの混合物);着色剤;および緩衝剤も含み得る。
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤ならびに酸化防止剤も、本発明の薬学的組成物に存在し得る。薬学的に許容され得る酸化防止剤の例としては、水溶性の酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど);油溶性の酸化防止剤(例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど);および金属キレート剤(例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸など)が挙げられる。錠剤、カプセル剤、丸剤などのためのコーティング剤としては、腸溶コーティングのために使用されるもの(例えば、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸、メタクリル酸エステル共重合体、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなど)が挙げられる。
本発明の薬学的組成物はまた、例えば、様々な比率でヒドロキシプロピルメチルセルロース;または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび/もしくはミクロスフェアを用いて、活性な作用物質の持続放出または制御放出を提供するように製剤化され得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて不透明化剤を含んでもよく、消化管のある特定の部分において、必要に応じて遅延様式で、活性成分だけを放出するようにまたは活性成分を優先的に放出するように製剤化され得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。活性な作用物質は、適切な場合、上に記載された賦形剤の1つまたはそれ超とともに、マイクロカプセル化された形態でも存在し得る。
経口投与に好適な液体剤形としては、例証として、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、代表的には、活性な作用物質および不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油(特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、オレイン酸、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含む。あるいは、ある特定の液体製剤は、例えば噴霧乾燥によって、粉末に変換され得、その粉末は、従来の手順によって固形剤形を調製するために使用される。
懸濁剤は、活性成分に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにそれらの混合物を含み得る。
本発明の化合物は、非経口的に(例えば、静脈内、皮下、筋肉内または腹腔内注射によって)も投与され得る。非経口投与の場合、活性な作用物質は、代表的には、非経口投与に好適なビヒクルと混合され、そのビヒクルの例としては、滅菌水溶液、食塩水、低分子量アルコール、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、ゼラチン、脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。非経口製剤は、1つまたはそれを超える酸化防止剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤または分散剤も含み得る。これらの製剤は、滅菌された注射可能な媒質、滅菌剤の使用、濾過、照射または加熱によって、滅菌され得る。
あるいは、本発明の薬学的組成物は、吸入による投与のために製剤化される。吸入による投与に好適な薬学的組成物は、代表的には、エアロゾルまたは粉末の形態であり得る。そのような組成物は、一般に、周知の送達デバイス(例えば、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器または同様の送達デバイス)を用いて投与される。
加圧容器を用いて吸入によって投与されるとき、本発明の薬学的組成物は、代表的には、活性成分および好適な噴射剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガス)を含み得る。さらに、薬学的組成物は、本発明の化合物および粉末吸入器での使用に適した粉末を含むカプセルまたはカートリッジ(例えばゼラチンでできたもの)の形態であり得る。好適な粉末基剤の例としては、ラクトースまたはデンプンが挙げられる。
本発明の化合物は、公知の経皮的送達系および賦形剤を用いて経皮的にも投与され得る。例えば、活性な作用物質は、浸透促進剤(例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−2−オンなど)と混和され得、パッチまたは同様の送達系に組み込まれ得る。所望であれば、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含むさらなる賦形剤を、そのような経皮的組成物において使用してもよい。
あるいは、本発明の化合物は、坐剤の形態で投与され得る。通常の坐剤製剤は、一般に、活性な作用物質、ならびに結合剤および/もしくは滑沢剤(例えば、ゼラチンまたはカカオバター)または他の低融点の植物性もしくは合成のろうもしくは脂肪からなる。
以下の非限定的な例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例証する。
錠剤経口固形剤形
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、錠剤1つあたり5mg、20mgまたは40mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムと4:5:1:1の比で乾式混合され、錠剤に圧縮される。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、錠剤1つあたり5mg、20mgまたは40mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムと4:5:1:1の比で乾式混合され、錠剤に圧縮される。
カプセル経口固形剤形
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、カプセル1つあたり5mg、20mgまたは40mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムと4:5:1:1の比で湿式造粒によって混和され、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセルに充填される。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、カプセル1つあたり5mg、20mgまたは40mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムと4:5:1:1の比で湿式造粒によって混和され、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセルに充填される。
錠剤経口固形剤形
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、微結晶性セルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと乾式または湿式造粒される。その製剤組成(単位:%wt/wt)は、本発明の化合物(4%)、微結晶性セルロース(45%)、ラクトース(36%)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(10%)、クロスポビドン(3%)およびステアリン酸マグネシウム(2%)である。乾式または湿式造粒された混合物は、250mgの錠剤1つあたり10mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、錠剤に圧縮される。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、微結晶性セルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと乾式または湿式造粒される。その製剤組成(単位:%wt/wt)は、本発明の化合物(4%)、微結晶性セルロース(45%)、ラクトース(36%)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(10%)、クロスポビドン(3%)およびステアリン酸マグネシウム(2%)である。乾式または湿式造粒された混合物は、250mgの錠剤1つあたり10mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、錠剤に圧縮される。
錠剤経口固形剤形
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと乾式ま
たは湿式造粒される。製剤組成(単位:%wt/wt)は、本発明の化合物(40%)、微結晶性セルロース(45%)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(10%)、クロスポビドン(3%)およびステアリン酸マグネシウム(2%)である。乾式または湿式造粒された混合物は、250mgの錠剤1つあたり100mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、錠剤に圧縮される。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと乾式ま
たは湿式造粒される。製剤組成(単位:%wt/wt)は、本発明の化合物(40%)、微結晶性セルロース(45%)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(10%)、クロスポビドン(3%)およびステアリン酸マグネシウム(2%)である。乾式または湿式造粒された混合物は、250mgの錠剤1つあたり100mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、錠剤に圧縮される。
液体製剤
本発明の化合物(0.1%)、水(98.9%)およびアスコルビン酸(1.0%)を含む液体製剤が、本発明の化合物を水とアスコルビン酸との混合物に加えることによって形成される。
本発明の化合物(0.1%)、水(98.9%)およびアスコルビン酸(1.0%)を含む液体製剤が、本発明の化合物を水とアスコルビン酸との混合物に加えることによって形成される。
腸溶コーティングされた経口剤形
本発明の化合物を、ポリビニルピロリドンを含む水溶液に溶解し、1:5w/wという活性な作用物質:ビーズの比で微結晶性セルロース上または糖のビーズ上にスプレーコーティングし、次いで、アクリル共重合体、例えば、商品名Eudragit−L(登録商標)およびEudragit−S(登録商標)として入手可能なアクリル共重合体の組み合わせまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む腸溶コーティングのおよそ5%重量増加を適用する。腸溶コーティングされたビーズを、例えば、カプセル1つあたり30mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセルの中に充填する。
本発明の化合物を、ポリビニルピロリドンを含む水溶液に溶解し、1:5w/wという活性な作用物質:ビーズの比で微結晶性セルロース上または糖のビーズ上にスプレーコーティングし、次いで、アクリル共重合体、例えば、商品名Eudragit−L(登録商標)およびEudragit−S(登録商標)として入手可能なアクリル共重合体の組み合わせまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む腸溶コーティングのおよそ5%重量増加を適用する。腸溶コーティングされたビーズを、例えば、カプセル1つあたり30mgの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセルの中に充填する。
腸溶コーティングされた経口剤形
Eudragit−L(登録商標)とEudragit−S(登録商標)との組み合わせまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む腸溶コーティングを、上に記載された錠剤経口剤形またはカプセル経口剤形に適用する。
Eudragit−L(登録商標)とEudragit−S(登録商標)との組み合わせまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む腸溶コーティングを、上に記載された錠剤経口剤形またはカプセル経口剤形に適用する。
有用性
本発明の化合物は、JAKファミリーの酵素:JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2の強力な阻害剤であると示された。JAK酵素のファミリーが阻害されると、多くの重要な炎症促進性サイトカインのシグナル伝達が阻害され得る。したがって、本発明のJAK阻害剤は、炎症性疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD))の処置において有用であると予想される。
本発明の化合物は、JAKファミリーの酵素:JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2の強力な阻害剤であると示された。JAK酵素のファミリーが阻害されると、多くの重要な炎症促進性サイトカインのシグナル伝達が阻害され得る。したがって、本発明のJAK阻害剤は、炎症性疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD))の処置において有用であると予想される。
本発明の化合物は、全身曝露が最小となるために、不十分に吸収されるようにデザインされている。下記の実験の項に記載されるように、代表的な化合物の吸収および分布は、前臨床アッセイにおいて広範にプロファイルされた。カニューレ処置されたラットにおいて試験された選択された化合物は、門脈において血漿への吸収が少なかった。さらに、それらの化合物は、消化管の作用部位において効果を及ぼすようにデザインされている。選択された化合物は、ラットにおいて、約450を超える、結腸中の曝露と血漿中の曝露との比を示した。特に、実施例1の化合物は、前臨床種における経口投与の際に、血漿における曝露よりも消化管全体において有意に高い曝露を示した。さらに、実施例1の化合物は、健康なヒト被験体において評価され、便サンプル中に高い薬物濃度を示すと見出されたことから、消化管における有意な曝露が示唆された。
オキサゾロン誘発大腸炎は、ヒト潰瘍性大腸炎と組織学的類似点を有する実験モデルである。下記に記載されるように、実施例1の化合物は、本発明の他の化合物の中でも、マウスのオキサゾロン誘発大腸炎モデルにおいて活性を示した。さらに、その化合物は、全身性の機能活性を探索するマウスの免疫抑制モデルにおいて試験されたとき、オキサゾロンモデルにおいて有効性を示すために必要とされた同じ用量において、最小の免疫抑制効果を示した。したがって、その化合物は、前臨床モデルにおいて、全身作用を示さずに抗
大腸炎(anti−colitic)活性を示した。
大腸炎(anti−colitic)活性を示した。
これらの化合物を用いて達成される高い結腸対血漿比は、全身性に引き起こされる関連の有害作用なしに、管腔に引き起こされる(luminally−driven)ロバストな抗炎症活性を提供することが予想される。それらの化合物は、種々の胃腸炎症性適応症に有用であると予想され、それらの適応症としては、潰瘍性大腸炎(直腸S状結腸炎、汎大腸炎、潰瘍性直腸炎および左側大腸炎)、クローン病、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、セリアック病、チェックポイントがん処置(checkpoint cancer treatment)によって誘発される大腸炎(例えば、CTLA−4阻害剤によって誘発される大腸炎)、回腸炎、好酸球性食道炎、移植片対宿主病関連大腸炎および感染性大腸炎が挙げられるが、これらに限定されない。潰瘍性大腸炎(Reimundら、J Clin Immunology,1996,16,144−150)、クローン病(Woywodtら、Eur J Gastroenterology Hepatology,1999,11,267−276)、コラーゲン蓄積大腸炎(Kumawatら、Mol Immunology,2013,55,355−364)、リンパ球性大腸炎(Kumawatら、2013)、好酸球性食道炎(Weinbrand−Goichbergら、Immunol Res,2013,56,249−260)、移植片対宿主病関連大腸炎(Coghillら、Blood,2001,117,3268−3276)、感染性大腸炎(Stallmachら、Int J Colorectal Dis,2004,19,308−315)、ベーチェット病(Zhouら、Autoimmun Rev,2012,11,699−704)、セリアック病(de Nittoら、World J Gastroenterol,2009,15,4609−4614)、チェックポイントがん処置によって誘発される大腸炎(例えば、CTLA−4阻害剤によって誘発される大腸炎;(Yanoら、J Translation Med,2014,12,191)および回腸炎(Yamamotoら、Dig Liver Dis,2008,40,253−259)は、ある特定の炎症促進性サイトカインのレベルの上昇を特徴とする。多くの炎症促進性サイトカインが、JAKの活性化を介してシグナル伝達するので、本願に記載される化合物は、炎症を軽減することおよび症候の軽減を提供することができ得る。
特に、本発明の化合物は、潰瘍性大腸炎の緩解の誘導および維持、ならびにクローン病、CTLA−4阻害剤によって誘発される大腸炎および移植片対宿主病における胃腸の有害作用の処置に有用であると予想される。
ゆえに、1つの態様において、本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)の胃腸炎症性疾患を処置する方法であって、その方法が、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容され得るキャリアおよび本発明の化合物を含む薬学的組成物をその哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。
本発明はさらに、哺乳動物の潰瘍性大腸炎を処置する方法であって、その方法が、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容され得るキャリアおよび本発明の化合物を含む薬学的組成物をその哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。
本発明の化合物は、胃腸炎症性疾患を処置するために使用されるとき、通常、1日1回または1日あたり複数回で経口的に投与され得るが、他の投与形態を使用してもよい。1回に投与される活性な作用物質の量または1日あたりに投与される総量は、通常、処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個別の患者の年齢、体重および反応、患者の症候の重症度などを含む関連する状況に照らして、医師によって決定される。
潰瘍性大腸炎および他の胃腸炎症性障害の処置に好適な用量は、平均的な70kgのヒトの場合、約5〜約300mg/日および約20〜約70mg/日という活性な作用物質を含む、約1〜約400mg/日という活性な作用物質の範囲であると予想される。
併用療法
本発明の化合物はまた、胃腸炎症性障害の処置をもたらすために、同じ機序または異なる機序によって作用する1つまたはそれを超える作用物質と併用して使用され得る。併用療法に有用な作用物質のクラスとしては、アミノサリチレート、ステロイド、全身免疫抑制剤、抗TNFα抗体、抗VLA−4抗体、抗インテグリンα4β7抗体、抗菌薬および止痢薬が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた、胃腸炎症性障害の処置をもたらすために、同じ機序または異なる機序によって作用する1つまたはそれを超える作用物質と併用して使用され得る。併用療法に有用な作用物質のクラスとしては、アミノサリチレート、ステロイド、全身免疫抑制剤、抗TNFα抗体、抗VLA−4抗体、抗インテグリンα4β7抗体、抗菌薬および止痢薬が挙げられるが、これらに限定されない。
本JAK阻害剤化合物と併用して使用され得るアミノサリチレートとしては、メサラミン、オルサラジン(osalazine)およびスルファサラジンが挙げられるが、これらに限定されない。ステロイドの例としては、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド(budesonide)、ベクロメタゾンおよびフルチカゾンが挙げられるが、これらに限定されない。炎症性障害の処置に有用な全身免疫抑制剤としては、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、6−メルカプトプリンおよびタクロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ(golimumab)およびセルトリズマブを含むがこれらに限定されない抗TNFα抗体も、併用療法において使用され得る。他の機序によって作用する有用な化合物としては、抗VLA−4抗体(例えば、ナタリズマブ)、抗インテグリンα4β7抗体(例えば、ベドリズマブ)、抗菌薬(例えば、リファキシミン)および止痢薬(例えば、ロペラミド)が挙げられる。(Mozaffariら、Expert Opin.Biol.Ther.2014,14,583−600;Danese,Gut,2012,61,918−932;Lamら、Immunotherapy,2014,6,963−971.)
ゆえに、別の態様では、本発明は、胃腸炎症性障害の処置において使用するための治療的組み合わせを提供し、その組み合わせは、本発明の化合物および胃腸炎症性障害の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤を含む。例えば、本発明は、本発明の化合物、ならびにアミノサリチレート、ステロイド、全身免疫抑制剤、抗TNFα抗体、抗VLA−4抗体、抗インテグリンα4β7抗体、抗菌薬および止痢薬から選択される1つまたはそれを超える作用物質を含む組み合わせを提供する。第2の作用物質(単数または複数)は、含められるとき、治療有効量で、すなわち、本発明の化合物と共投与されたときに治療的に有益な効果をもたらす任意の量で存在する。
ゆえに、本発明の化合物および胃腸炎症性障害の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤を含む薬学的組成物も提供される。
さらに、方法の態様において、本発明は、胃腸炎症性障害を処置する方法であって、その方法が、本発明の化合物および胃腸炎症性障害の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤を哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。
それらの作用物質は、併用療法において使用されるとき、上に開示されたような単一の薬学的組成物として製剤化されてもよいし、それらの作用物質は、同時にまたは別々の時点において同じまたは異なる投与経路によって投与される別個の組成物として提供されてもよい。それらの作用物質は、別々に投与されるとき、所望の治療効果が提供されるように十分に近い時点において投与される。そのような組成物は、別々に包装されてもよいし、キットとして一緒に包装されてもよい。キットの中の2つまたはそれを超える治療剤は、同じ投与経路によって投与されてもよいし、異なる投与経路によって投与されてもよい
。
。
本発明の化合物は、以下の実施例に記載されるように、酵素結合アッセイにおいてJAK1、JAK2、JAK3およびTYK2酵素の強力な阻害剤であると実証され、細胞アッセイにおいて細胞傷害性なしに強力な機能活性を有すると実証された。
以下の合成および生物学の実施例は、本発明を例証するために提供されるのであって、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。下記の実施例では、以下の省略形は、別段示されない限り、以下の意味を有する。下記に定義されない省略形は、それらの一般に認められている意味を有する。
ACN=アセトニトリル
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
h=時間
HATU=N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
min=分
NMP=N−メチル−2−ピロリドン
Pd(dppf)Cl2=ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)ジパラジウム(II)
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PdXPhos=クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)
RT=室温
Selectfluor=1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
ビス(ピナコラト)ジボロン=4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]
キサントホス=4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
Xphos=ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
ACN=アセトニトリル
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
h=時間
HATU=N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
min=分
NMP=N−メチル−2−ピロリドン
Pd(dppf)Cl2=ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)ジパラジウム(II)
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PdXPhos=クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)
RT=室温
Selectfluor=1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
ビス(ピナコラト)ジボロン=4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]
キサントホス=4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
Xphos=ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
試薬および溶媒は、商業的供給業者(Aldrich、Fluka、Sigmaなど)から購入し、さらに精製せずに使用した。反応混合物の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、分析用高速液体クロマトグラフィー(anal.HPLC)および質量分析法によってモニターした。反応混合物は、各反応において具体的に記載されるようにワークアップした;通常、それらは、抽出および他の精製方法(例えば、温度依存性および溶媒依存性の結晶化および沈殿)によって精製した。さらに、反応混合物は、代表的にはC18またはBDSカラムパッキングおよび従来の溶離剤を用いる、カラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって通例のように精製した。代表的な分取HPLC条件は、下記に記載される。
反応生成物の特徴付けは、質量分析法および1H−NMR分光法によって通例のように行った。NMR解析の場合、サンプルを重水素化溶媒(例えば、CD3OD、CDCl3またはd6−DMSO)に溶解し、標準的な観測条件下でVarian Gemini 2000装置(400MHz)を用いて1H−NMRスペクトルを取得した。化合物の質量分析同定は、自動精製システムに連結された、Applied Biosystems(Foster City,CA)のモデルAPI 150 EX装置またはWaters(Milford,MA)の3100装置を用いるエレクトロスプレーイオン化法(ESMS)によって行った。
分取HPLC条件
方法1
カラム:C18、5μm 21.2×150mmまたはC18、5μm 21×250mmまたはC14 5μm 21×150mm
カラム温度:室温
流速:20.0mL/分
移動相:A=水+0.05%TFA
B=ACN+0.05%TFA、
注入体積:(100〜1500μL)
検出器の波長:214nm
方法1
カラム:C18、5μm 21.2×150mmまたはC18、5μm 21×250mmまたはC14 5μm 21×150mm
カラム温度:室温
流速:20.0mL/分
移動相:A=水+0.05%TFA
B=ACN+0.05%TFA、
注入体積:(100〜1500μL)
検出器の波長:214nm
粗化合物を約50mg/mLで1:1水:酢酸に溶解した。4分間の分析スケールの試験ランを、2.1×50mm C18カラムを用いて行った後、15または20分間の分取スケールのランを、分析スケールの試験ランの%B保持に基づくグラジエントを伴う100μLの注入を用いて行った。正確なグラジエントは、サンプル依存的であった。近くを流れる(close running)不純物を含むサンプルは、最善の分離のために21×250mm C18カラムおよび/または21×150mm C14カラムを用いて調べた。所望の生成物を含む画分を質量分析によって特定した。
分取HPLC条件
方法2
カラム:Synergi 200×50mm 10μm
カラム温度:室温
流速:80mL/分
移動相:A=水+0.1%TFA
B=ACN
注入体積:8mL
検出器の波長:220nmおよび254nm
グラジエント:25%〜45%B
分析用HPLC条件
方法3
カラム:LUNA C18(2)、150×4.60mm、3μm
カラム温度:37℃
流速:1.0mL/分
注入体積:5μL
サンプル調製:1:1ACN:水に溶解
移動相:A=水:ACN:TFA(98:2:0.05)
B=水:ACN:TFA(2:98:0.05)
検出器の波長:254nm
グラジエント:全30分(時間(分)/%B):0/2、10/20、24/90、26/90、27/2、30/2
方法2
カラム:Synergi 200×50mm 10μm
カラム温度:室温
流速:80mL/分
移動相:A=水+0.1%TFA
B=ACN
注入体積:8mL
検出器の波長:220nmおよび254nm
グラジエント:25%〜45%B
分析用HPLC条件
方法3
カラム:LUNA C18(2)、150×4.60mm、3μm
カラム温度:37℃
流速:1.0mL/分
注入体積:5μL
サンプル調製:1:1ACN:水に溶解
移動相:A=水:ACN:TFA(98:2:0.05)
B=水:ACN:TFA(2:98:0.05)
検出器の波長:254nm
グラジエント:全30分(時間(分)/%B):0/2、10/20、24/90、26/90、27/2、30/2
20mLバイアルに、5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン、(289.1mg,1.45mmol)、tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(362mg,1.60mmol)、DIPEA(0.76mL,4.36mmol)およびDMSO(7.26mL)を加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物を110℃に加熱し、16時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した(3×20mL)。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(24gカラム;ヘキサン中0〜80%EtOAc)によって精製して、表題生成物を淡黄色固体として得た(455.2mg,69%収率;85%純度)。C20H25ClN4O2の(m/z):[M+H]+計算値389.17、391.16、実測値391.5。
(a)tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−((1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート
20mLバイアルに、tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(474.6mg,1.22mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(289mg,1.46mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’
−4’−6’−トリ−(58mg,0.073mmol)および炭酸セシウム(517mg,1.59mmol)を加えた。そのバイアルをゴム隔膜で密封し、その雰囲気を窒素でフラッシュした。次いで、注射器を介してジオキサン(6.10mL)を加え、すぐに隔膜を白色キャップに交換した。その反応混合物を110℃に加熱し、26時間撹拌し、RTに冷却した。懸濁液を水およびブラインで希釈し、EtOAcで抽出した(4×20mL)。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色泡沫状固体を得て、それを次の工程で直接使用した。C29H39N7O4の(m/z):[M+H]+計算値550.31、実測値550.8。
20mLバイアルに、tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(474.6mg,1.22mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(289mg,1.46mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’
−4’−6’−トリ−(58mg,0.073mmol)および炭酸セシウム(517mg,1.59mmol)を加えた。そのバイアルをゴム隔膜で密封し、その雰囲気を窒素でフラッシュした。次いで、注射器を介してジオキサン(6.10mL)を加え、すぐに隔膜を白色キャップに交換した。その反応混合物を110℃に加熱し、26時間撹拌し、RTに冷却した。懸濁液を水およびブラインで希釈し、EtOAcで抽出した(4×20mL)。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色泡沫状固体を得て、それを次の工程で直接使用した。C29H39N7O4の(m/z):[M+H]+計算値550.31、実測値550.8。
(b)N5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン
前の工程の生成物(671mg,1.22mmol)に、DCM(3.05mL)を加えた後、TFA(3.05mL)を加え、反応混合物をRTで4時間撹拌し、濃縮して、濃厚な赤色油状物を得た。その粗油状物を、0.1mLのACNを含む15%酢酸水溶液(10mL)に溶解し、分取HPLC(方法1)によって精製して、表題生成物のジ−TFA塩を赤色/橙色固体として得た(705mg,73%収率;97%純度)。C19H23N7の(m/z):[M+H]+計算値350.20、実測値350.5。
前の工程の生成物(671mg,1.22mmol)に、DCM(3.05mL)を加えた後、TFA(3.05mL)を加え、反応混合物をRTで4時間撹拌し、濃縮して、濃厚な赤色油状物を得た。その粗油状物を、0.1mLのACNを含む15%酢酸水溶液(10mL)に溶解し、分取HPLC(方法1)によって精製して、表題生成物のジ−TFA塩を赤色/橙色固体として得た(705mg,73%収率;97%純度)。C19H23N7の(m/z):[M+H]+計算値350.20、実測値350.5。
40mLバイアルに、5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン、(510mg,2.56mmol)、tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−アミノ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−カルボキシレート(677mg,2.82mmol)、DIPEA(1.34mL,7.69mmol)およびDMSO(8.54mL)を加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物を110℃に加熱し、16時間撹拌した。その反応混合物を水およびブラインで希釈し、EtOAcで抽出した(4×30mL)。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を茶色固体として得て、それを最小量のDCMに溶解し、Celite(登録商標)上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー(40gカラム;ヘキサン中0〜100%EtOAc)によって精製して、表題生成物を黄色固体として得た(901.6mg,86%収率;99%純度)。C21H27ClN4O2の(m/z):[M+H]+計算値403.18、実測値403.3。
調製法4:N5−((1R,3s,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン
(a)tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−((1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−カルボキシレート
100mL丸底フラスコに、調製法3の生成物(876.4mg,2.18mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(515mg,2.61mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−イソ−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチルtert−ブチルエーテル付加物(104mg,0.131mmol)および炭酸セシウム(921mg,2.83mmol)を加えた。そのフラスコをゴム隔膜で密封し、その雰囲気を窒素でフラッシュした。注射器を介してジオキサン(21.75mL)を加えた。窒素バルーンが取り付けられた冷却管をそのフラスコに取り付け、反応混合物を110℃に加熱し、20時間撹拌した。その反応混合物をRTに冷却し、ブラインで希釈し、EtOAcで抽出した(4×30mL)。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗茶色固体を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
100mL丸底フラスコに、調製法3の生成物(876.4mg,2.18mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(515mg,2.61mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−イソ−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチルtert−ブチルエーテル付加物(104mg,0.131mmol)および炭酸セシウム(921mg,2.83mmol)を加えた。そのフラスコをゴム隔膜で密封し、その雰囲気を窒素でフラッシュした。注射器を介してジオキサン(21.75mL)を加えた。窒素バルーンが取り付けられた冷却管をそのフラスコに取り付け、反応混合物を110℃に加熱し、20時間撹拌した。その反応混合物をRTに冷却し、ブラインで希釈し、EtOAcで抽出した(4×30mL)。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗茶色固体を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
(b)N5−((1R,3s,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン
前の工程の生成物(1.226g,2.175mmol)に、DCM(5.44mL)およびTFA(5.44mL)を加えた。そのフラスコを、針で穴をあけたゴム隔膜で覆った。その溶液をRTで4時間撹拌し、濃縮して、濃赤色油状物を得た。その粗材料を3:1:0.25水:酢酸:アセトニトリル溶液(18mL)に溶解し、濾過し、分取HPLCによって2バッチで精製して、表題生成物の2TFA塩を赤色固体として得た(991.1mg,75%収率;97%純度)。C20H25N7の(m/z):[M+H]+計算値364.22、実測値364.1。
前の工程の生成物(1.226g,2.175mmol)に、DCM(5.44mL)およびTFA(5.44mL)を加えた。そのフラスコを、針で穴をあけたゴム隔膜で覆った。その溶液をRTで4時間撹拌し、濃縮して、濃赤色油状物を得た。その粗材料を3:1:0.25水:酢酸:アセトニトリル溶液(18mL)に溶解し、濾過し、分取HPLCによって2バッチで精製して、表題生成物の2TFA塩を赤色固体として得た(991.1mg,75%収率;97%純度)。C20H25N7の(m/z):[M+H]+計算値364.22、実測値364.1。
調製法5:5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン−2−オール
(a)N−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)ピバルアミド
2,6−ジクロロピリジン−4−アミン(80.0g,491mmol)およびTEA(99.8g,982mmol)を含むDCM(800mL)の混合物に、塩化ピバロイル(118.0g,982mmol)を0℃で加え、その混合物を20℃で13時間撹拌し、濾過し、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮し、次いで、DCMからの再結晶によって精製して、表題中間体を白色固体として得た(90g,70%収率)。
2,6−ジクロロピリジン−4−アミン(80.0g,491mmol)およびTEA(99.8g,982mmol)を含むDCM(800mL)の混合物に、塩化ピバロイル(118.0g,982mmol)を0℃で加え、その混合物を20℃で13時間撹拌し、濾過し、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮し、次いで、DCMからの再結晶によって精製して、表題中間体を白色固体として得た(90g,70%収率)。
(b)N−(2,6−ジクロロ−3−ホルミルピリジン−4−イル)ピバルアミド
前の工程の生成物(24.0g,97.1mmol)を含むTHF(250mL)の混合物に、tert−ブチルリチウム(224mL,291.3mmol)を−78℃で加え、反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。DMF(22.7g,291.3mmol)を加え、反応混合物を−78℃で3時間撹拌し、6M HClを加えた。その反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。3つの同一反応の生成物を合わせて、表題中間体を得た(36g,45%収率)。
前の工程の生成物(24.0g,97.1mmol)を含むTHF(250mL)の混合物に、tert−ブチルリチウム(224mL,291.3mmol)を−78℃で加え、反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。DMF(22.7g,291.3mmol)を加え、反応混合物を−78℃で3時間撹拌し、6M HClを加えた。その反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。3つの同一反応の生成物を合わせて、表題中間体を得た(36g,45%収率)。
(c)tert−ブチル3−(2,6−ジクロロ−4−ピバルアミドピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシプロパノエート
ジイソプロピルアミン(17.2g,170.8mmol)をTHF(100mL)に溶解し、−78℃に冷却し、次いで、n−ブチルリチウム(68.3mL,170.8mmol)を−78℃で滴下して加えた。その混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、次いで、THF(100mL)に溶解した酢酸tert−ブチル(19.8g,170.8mmol)を−78℃で滴下して加えた。その反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、次いで、THF(150mL)に溶解した前の工程の生成物(18g,65.7mmol)を−78℃で滴下して加え、その混合物を−78℃で1.0時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物をEtOAcで抽出した(2×800mL)。有機層を乾燥、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。2つの同一反応の生成物を合わせて、表題中間体を白色固体として得た(58g)。
ジイソプロピルアミン(17.2g,170.8mmol)をTHF(100mL)に溶解し、−78℃に冷却し、次いで、n−ブチルリチウム(68.3mL,170.8mmol)を−78℃で滴下して加えた。その混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、次いで、THF(100mL)に溶解した酢酸tert−ブチル(19.8g,170.8mmol)を−78℃で滴下して加えた。その反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、次いで、THF(150mL)に溶解した前の工程の生成物(18g,65.7mmol)を−78℃で滴下して加え、その混合物を−78℃で1.0時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物をEtOAcで抽出した(2×800mL)。有機層を乾燥、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。2つの同一反応の生成物を合わせて、表題中間体を白色固体として得た(58g)。
(d)5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン−2−オール
HCl水溶液(400mL)を、ジオキサン(400mL)に溶解したtert−ブチル3−(2,6−ジクロロ−4−ピバルアミドピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシプロパノエート(64g,164mmol)に加え、反応混合物を100℃で12時間撹拌した。水を加え、反応混合物を濾過して、表題中間体を白色固体として得た(33g,94%収率)。
HCl水溶液(400mL)を、ジオキサン(400mL)に溶解したtert−ブチル3−(2,6−ジクロロ−4−ピバルアミドピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシプロパノエート(64g,164mmol)に加え、反応混合物を100℃で12時間撹拌した。水を加え、反応混合物を濾過して、表題中間体を白色固体として得た(33g,94%収率)。
調製法6:tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロキシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート
(a)tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−2−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート
5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン−2−オール(7.0g,32.5mmol)およびtert−ブチル(1R,3s,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(8.1g,35.8mmol)を含むDMSO(70mL)の混合物に、DIPEA(8.4g,65.0mmol)を加えた。反応混合物を110℃に8時間加熱し、水に注ぎ込み、濾過し、EtOAc(200mL)で洗浄して、表題中間体を黄色固体として得た(10g,75%収率)。
5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン−2−オール(7.0g,32.5mmol)およびtert−ブチル(1R,3s,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(8.1g,35.8mmol)を含むDMSO(70mL)の混合物に、DIPEA(8.4g,65.0mmol)を加えた。反応混合物を110℃に8時間加熱し、水に注ぎ込み、濾過し、EtOAc(200mL)で洗浄して、表題中間体を黄色固体として得た(10g,75%収率)。
(b)tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−2−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート
前の工程の生成物(10g,24mmol)および炭酸セシウム(15.6g,48mmol)を含むDMF(100mL)の溶液に、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(17.0g,48mmol)を含む0℃のDMF(100mL)の溶液を滴下して加え、その反応混合物を20℃で2時間撹拌した。水(200mL)を加え、反応混合物をEtOAcで抽出し(400mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗表題中間体(14g)を得て、それを次の工程で直接使用した。
前の工程の生成物(10g,24mmol)および炭酸セシウム(15.6g,48mmol)を含むDMF(100mL)の溶液に、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(17.0g,48mmol)を含む0℃のDMF(100mL)の溶液を滴下して加え、その反応混合物を20℃で2時間撹拌した。水(200mL)を加え、反応混合物をEtOAcで抽出し(400mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗表題中間体(14g)を得て、それを次の工程で直接使用した。
(c)メチル5−(((1R,3s,5S)−8−(tert−ブトキシカルボニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)アミノ)−7−クロロ−1,6−ナフチリジン−2−カルボキシレート
前の工程の生成物(14g,26mmol)を含むMeOH(280mL)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(2.0g,2.6mmol)およびTEA(5.3g,52mmol)を加え、反応混合物をCO雰囲気下(50psi)で12時間50℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(300mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体を得た(8.0g,70%収率)。C22H27ClN4O4の(m/z):[M+H]+計算値447.17、実測値447.1。
前の工程の生成物(14g,26mmol)を含むMeOH(280mL)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(2.0g,2.6mmol)およびTEA(5.3g,52mmol)を加え、反応混合物をCO雰囲気下(50psi)で12時間50℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(300mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体を得た(8.0g,70%収率)。C22H27ClN4O4の(m/z):[M+H]+計算値447.17、実測値447.1。
(d)メチル7−((1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−5−(((1R,3s,5S)−8−(tert−ブトキシカルボニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−2−カルボキシレート
前の工程の生成物(8.0g,17.8mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(4.5g,21.5mmol)および炭酸セシウム(7.1g,21.5mmol)を含むジオキサン(80mL)の混合物に、窒素下でPdXPhos(2.8g,3.56mmol)を加えた。その反応混合物を100℃で12時間撹拌し、EtOAc(150mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体を得た(3.0g,72%収率)。C31H41N7O6の(m/z):[M+H]+計算値608.31、実測値608.3。
前の工程の生成物(8.0g,17.8mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(4.5g,21.5mmol)および炭酸セシウム(7.1g,21.5mmol)を含むジオキサン(80mL)の混合物に、窒素下でPdXPhos(2.8g,3.56mmol)を加えた。その反応混合物を100℃で12時間撹拌し、EtOAc(150mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体を得た(3.0g,72%収率)。C31H41N7O6の(m/z):[M+H]+計算値608.31、実測値608.3。
(e)tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロキシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート
水素化ホウ素ナトリウム(225mg,5.91mmol)を含むMeOH(565m
g,17.6 mmol)およびTHF(10mL)の溶液に、前の工程の生成物(500mg,0.98mmol)を含む0℃のTHF(40mL)の溶液を加え、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。水(15mL)を加えた後、EtOAc(150mL)を加えた。その反応混合物をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取HPLC(方法2)によって精製して、表題生成物を得た(840mg,46%収率)。C25H33N7O3の(m/z):[M+H]+計算値480.26、実測値480.2。
水素化ホウ素ナトリウム(225mg,5.91mmol)を含むMeOH(565m
g,17.6 mmol)およびTHF(10mL)の溶液に、前の工程の生成物(500mg,0.98mmol)を含む0℃のTHF(40mL)の溶液を加え、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。水(15mL)を加えた後、EtOAc(150mL)を加えた。その反応混合物をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取HPLC(方法2)によって精製して、表題生成物を得た(840mg,46%収率)。C25H33N7O3の(m/z):[M+H]+計算値480.26、実測値480.2。
(a)2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−6−メチルニコチン酸
カリウムtert−ブトキシド(90.2g,804mmol)を含むイソプロピルアルコール(600mL)の混合物に、アセト酢酸エチル(69.8g,536mmol)を加えた。その反応混合物をRTで1時間撹拌し、次いで、酢酸銅(4.8g,26.8mmol)を加えた後、2−クロロ−6−メチルニコチン酸(46.0g,268mmol)を加え、反応混合物を80℃で5時間撹拌し、希HClを加えて、pH2に調整し、その溶液をEtOAcで抽出した(3×500mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それを5:1石油エーテル:トルエンで再結晶化させて、表題中間体を茶色固体として得た(47g,79%収率)。
カリウムtert−ブトキシド(90.2g,804mmol)を含むイソプロピルアルコール(600mL)の混合物に、アセト酢酸エチル(69.8g,536mmol)を加えた。その反応混合物をRTで1時間撹拌し、次いで、酢酸銅(4.8g,26.8mmol)を加えた後、2−クロロ−6−メチルニコチン酸(46.0g,268mmol)を加え、反応混合物を80℃で5時間撹拌し、希HClを加えて、pH2に調整し、その溶液をEtOAcで抽出した(3×500mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それを5:1石油エーテル:トルエンで再結晶化させて、表題中間体を茶色固体として得た(47g,79%収率)。
(b)2−メチル−1,6−ナフチリジン−5,7(6H,8H)−ジオン
前の工程の生成物(25g,105.5mmol)を含むTHF(250mL)の溶液に、TEA(15.9g,158.2mmol)を加えた。その混合物を−10℃に冷却し、クロロギ酸エチル(17.2g,158.2mmol)を加え、反応混合物を−10〜5℃で1時間撹拌した。水酸化アンモニウム(200mL)を0〜5℃で滴下して加え、反応混合物をRTで2時間撹拌した。2つの同一反応の生成物を合わせ、反応混合物を3M HClでpH6.5〜7.5に調整し、真空下で濃縮し、−10〜5℃で1時間撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させて、表題中間体を茶色固体として得た(30g粗製)。C9H8N2O2の(m/z):[M+H]+計算値177.07、実測値177.1。
前の工程の生成物(25g,105.5mmol)を含むTHF(250mL)の溶液に、TEA(15.9g,158.2mmol)を加えた。その混合物を−10℃に冷却し、クロロギ酸エチル(17.2g,158.2mmol)を加え、反応混合物を−10〜5℃で1時間撹拌した。水酸化アンモニウム(200mL)を0〜5℃で滴下して加え、反応混合物をRTで2時間撹拌した。2つの同一反応の生成物を合わせ、反応混合物を3M HClでpH6.5〜7.5に調整し、真空下で濃縮し、−10〜5℃で1時間撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させて、表題中間体を茶色固体として得た(30g粗製)。C9H8N2O2の(m/z):[M+H]+計算値177.07、実測値177.1。
(c)5,7−ジクロロ−2−メチル−1,6−ナフチリジン
前の工程の生成物(10.0g,56.7mmol)を、塩化ホスホリル(40mL)に溶解し、100mL密封管において160℃で6時間撹拌した。塩化ホスホリルを減圧蒸留によって除去し、反応混合物を氷/水(400mL)に注ぎ込み、DCMで抽出した(3×400mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体生成物を赤色固体として得た(3.4g,28%収率)。
前の工程の生成物(10.0g,56.7mmol)を、塩化ホスホリル(40mL)に溶解し、100mL密封管において160℃で6時間撹拌した。塩化ホスホリルを減圧蒸留によって除去し、反応混合物を氷/水(400mL)に注ぎ込み、DCMで抽出した(3×400mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体生成物を赤色固体として得た(3.4g,28%収率)。
(d)2−(ブロモメチル)−5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン
5,7−ジクロロ−2−メチル−1,6−ナフチリジン(5.0g,23.4mmol)を含む四塩化炭素(100mL)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(4.17g,23.4mmol)および過酸化ベンゾイル(0.28g,1.2mmol)を加え、反応混合物を12時間加熱還流し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製して、表題化合物を赤色固体として得た(3.8g,55%収率)。C9H5BrCl2N2の(m/z):[M+H]+計算値290.90、実測値290.9。
5,7−ジクロロ−2−メチル−1,6−ナフチリジン(5.0g,23.4mmol)を含む四塩化炭素(100mL)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(4.17g,23.4mmol)および過酸化ベンゾイル(0.28g,1.2mmol)を加え、反応混合物を12時間加熱還流し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製して、表題化合物を赤色固体として得た(3.8g,55%収率)。C9H5BrCl2N2の(m/z):[M+H]+計算値290.90、実測値290.9。
調製法8:tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−2−(モルホリノメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート
(a)4−((5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)メチル)モルホリン
2−(ブロモメチル)−5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン(1.0g,3.43mmol)を含むACN(34.3mL)の溶液に、0℃で、DIPEA(1.79mL,10.28mmol)を加えた後、モルホリン(0.31mL,3.60mmol)を加えた。その混合物を0℃〜RTで一晩撹拌し、Celite(登録商標)のパッドで濾過し、そのパッドをEtOAcで洗浄した。合わせた有機画分をロータリーエバポレーションによって濃縮して、粗表題生成物を得て、それを精製することなく次の工程で使用した。C13H13Cl2N3O2の(m/z):[M+H]+計算値298.04、実測値298.0。
2−(ブロモメチル)−5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン(1.0g,3.43mmol)を含むACN(34.3mL)の溶液に、0℃で、DIPEA(1.79mL,10.28mmol)を加えた後、モルホリン(0.31mL,3.60mmol)を加えた。その混合物を0℃〜RTで一晩撹拌し、Celite(登録商標)のパッドで濾過し、そのパッドをEtOAcで洗浄した。合わせた有機画分をロータリーエバポレーションによって濃縮して、粗表題生成物を得て、それを精製することなく次の工程で使用した。C13H13Cl2N3O2の(m/z):[M+H]+計算値298.04、実測値298.0。
(b)tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−2−(モルホリノメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート
前の工程の生成物(1020mg,3.42mmol)およびtert−ブチル(1R,3s,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(774mg,3.42mmol)を含むDMSO(34.3mL)の混合物に、DIPEA(1.787mL,10.26mmol)をRTで加えた。得られた混合物を120℃で19時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を茶色固体として得た(513mg,30.7%収率)。C25H34ClN5O3の(m/z):[M+H]+計算値488.24、実測値488.2。
前の工程の生成物(1020mg,3.42mmol)およびtert−ブチル(1R,3s,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(774mg,3.42mmol)を含むDMSO(34.3mL)の混合物に、DIPEA(1.787mL,10.26mmol)をRTで加えた。得られた混合物を120℃で19時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を茶色固体として得た(513mg,30.7%収率)。C25H34ClN5O3の(m/z):[M+H]+計算値488.24、実測値488.2。
調製法8(a)の一般的な手順に従って、モルホリンの代わりに4,4−ジフルオロピペリジンを用いて、表題中間体を得た。C14H13Cl2F2N3の(m/z):[M+H]+計算値332.05、実測値332.0。
調製法8(a)の一般的な手順に従って、モルホリンの代わりに1−メチルピペラジンを用いて、表題中間体を得た。C14H16Cl2N4の(m/z):[M+H]+計算値311.08、実測値311.0。
調製法11:5,7−ジクロロ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン
(a)5,7−ジクロロ−3−ヨード−1,6−ナフチリジン
5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン(4.0g,20mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(9.0g,37mmol)を含む酢酸(100mL)の混合物を12時間加熱還流した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー20:1石油エーテル:EtOAcによって精製して、表題中間体を黄色固体として得た(2.4g,37%収率)。
5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン(4.0g,20mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(9.0g,37mmol)を含む酢酸(100mL)の混合物を12時間加熱還流した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー20:1石油エーテル:EtOAcによって精製して、表題中間体を黄色固体として得た(2.4g,37%収率)。
(b)(5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)ボロン酸
5,7−ジクロロ−3−ヨード−1,6−ナフチリジン(6.0g,18.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(5.2g,20.4mmol)および酢酸カリウム(3.6g,37.0mmol)を含むジオキサン(50mL)の溶液に、窒素下でPd(dppf)2Cl2(0.6g)を加えた。その反応混合物を90℃で一晩加熱し、濾過
した。濾液を濃縮して、表題中間体を黄色油状物として得た(6g,粗製)。
5,7−ジクロロ−3−ヨード−1,6−ナフチリジン(6.0g,18.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(5.2g,20.4mmol)および酢酸カリウム(3.6g,37.0mmol)を含むジオキサン(50mL)の溶液に、窒素下でPd(dppf)2Cl2(0.6g)を加えた。その反応混合物を90℃で一晩加熱し、濾過
した。濾液を濃縮して、表題中間体を黄色油状物として得た(6g,粗製)。
(c)5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン−3−オール
前の工程の生成物(6g,粗製)をDCM(20mL)に溶解し、過酸化水素(6mL)を0℃で加えた。その反応混合物をRTで一晩撹拌し、次いで、その混合物にチオ硫酸ナトリウムの水溶液(20mL)を0℃で加えた。その混合物をDCMで抽出し;合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題中間体を黄色固体として得た(6.0g,粗製)。
前の工程の生成物(6g,粗製)をDCM(20mL)に溶解し、過酸化水素(6mL)を0℃で加えた。その反応混合物をRTで一晩撹拌し、次いで、その混合物にチオ硫酸ナトリウムの水溶液(20mL)を0℃で加えた。その混合物をDCMで抽出し;合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題中間体を黄色固体として得た(6.0g,粗製)。
(d)5,7−ジクロロ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン
前の工程の生成物(6.0g,27.9mmol)および炭酸カリウム(30.6g,83.7mmol)を含むDMF(50mL)の混合物に、RTでヨウ化メチル(14.4g,101mmol)を加えた。その反応混合物をRTで2時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出し(3×100mL)、ブラインで洗浄し(2×30mL)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た(3.0g,46%収率)。
前の工程の生成物(6.0g,27.9mmol)および炭酸カリウム(30.6g,83.7mmol)を含むDMF(50mL)の混合物に、RTでヨウ化メチル(14.4g,101mmol)を加えた。その反応混合物をRTで2時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出し(3×100mL)、ブラインで洗浄し(2×30mL)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た(3.0g,46%収率)。
調製法12:メチル5−(((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)アミノ)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート
(a)tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−3−ヨード−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート
NMP(70mL)に溶解した、5,7−ジクロロ−3−ヨード−1,6−ナフチリジン(7.0g,21.6mol)、DIPEA(5.6g,43.2mmol)およびtert−ブチル(1R,3s,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(5.8g,25.9mmol)の溶液を、110℃で3時間加熱した。その反応混合物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル0〜20%で溶出)によって精製して、表題中間体を黄色固体として得た(10.2g,91.8%収率)。
NMP(70mL)に溶解した、5,7−ジクロロ−3−ヨード−1,6−ナフチリジン(7.0g,21.6mol)、DIPEA(5.6g,43.2mmol)およびtert−ブチル(1R,3s,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(5.8g,25.9mmol)の溶液を、110℃で3時間加熱した。その反応混合物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル0〜20%で溶出)によって精製して、表題中間体を黄色固体として得た(10.2g,91.8%収率)。
(b)メチル5−(((1R,3s,5S)−8−(tert−ブトキシカルボニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)アミノ)−7−クロロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート
前の工程の生成物(10.1g,19.7mmol)、PdCl2(dppf)(2.87g,3.94mmol)およびTEA(5.97g,59.2mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、反応混合物をCO雰囲気下、60℃で4時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル0〜25%で溶出)によって精製して、表題中間体を黄色固体として得た(7.5g,85.6%収率)。
前の工程の生成物(10.1g,19.7mmol)、PdCl2(dppf)(2.87g,3.94mmol)およびTEA(5.97g,59.2mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、反応混合物をCO雰囲気下、60℃で4時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル0〜25%で溶出)によって精製して、表題中間体を黄色固体として得た(7.5g,85.6%収率)。
(c)メチル5−(((1R,3s,5S)−8−(tert−ブトキシカルボニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)アミノ)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート
前の工程の生成物(6.6g,14.8mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(3.5g,17.7mmol)、炭酸セシウム(9.61g,29.6mmol)およびPd Xphos(2.32g,2.95mmol)をジオキサン(130mL)に溶解し、窒素をパージした。その反応混合物を110℃で12時間撹拌した。生成物を同様の反応の生成物と合わせ、EtOAc(600mL)で抽出し、ブラインで洗浄した(3×300mL)。有機層を蒸発させた。残渣を結晶化させて、表題中間体(5g,58%収率)および2gの粗生成物を得て、それを分取HPLC(方法2)によって精製した。
前の工程の生成物(6.6g,14.8mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(3.5g,17.7mmol)、炭酸セシウム(9.61g,29.6mmol)およびPd Xphos(2.32g,2.95mmol)をジオキサン(130mL)に溶解し、窒素をパージした。その反応混合物を110℃で12時間撹拌した。生成物を同様の反応の生成物と合わせ、EtOAc(600mL)で抽出し、ブラインで洗浄した(3×300mL)。有機層を蒸発させた。残渣を結晶化させて、表題中間体(5g,58%収率)および2gの粗生成物を得て、それを分取HPLC(方法2)によって精製した。
(d)メチル5−(((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)アミノ)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート
前の工程の生成物(5.5g,10.85mmol)をHCl−メタノール(50mL)に溶解し、反応混合物をRTで4時間撹拌し、減圧下で蒸発させて、表題化合物の2HCl塩を橙色固体として得た(5.2g,100%収率)。C21H25N7O2の(m/z):[M+H]+計算値408.21、実測値408.1。
前の工程の生成物(5.5g,10.85mmol)をHCl−メタノール(50mL)に溶解し、反応混合物をRTで4時間撹拌し、減圧下で蒸発させて、表題化合物の2HCl塩を橙色固体として得た(5.2g,100%収率)。C21H25N7O2の(m/z):[M+H]+計算値408.21、実測値408.1。
5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン−4−オール(7g,32.6mmol)、ヨウ化メチル(41.22g,290.4mmol)および炭酸銀(17.9g,65.2mmol)を含むトルエン(140mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た(2.1g,28.1%収率)。C9H6Cl2N2Oの(m/z):[M+H]+計算値228.99、230.98、実測値229.1、230.0。
(a)2,6−ジクロロ−3−フルオロピリジン−4−アミン
2,6−ジクロロピリジン−4−アミン(3.0g,18.4mmol)を含むDMF(30mL)およびACN(30mL)の混合物に、SelectFluor(7.8g,22.1mmol)を加えた。その反応混合物を80℃で0.5時間撹拌し、濃縮し、
分取HPLC(方法2)によって精製して、表題中間体を白色固体として得た(1.5g,45%収率)。C5H3Cl2FN2の(m/z):[M+H]+計算値180.97、実測値180.9。
2,6−ジクロロピリジン−4−アミン(3.0g,18.4mmol)を含むDMF(30mL)およびACN(30mL)の混合物に、SelectFluor(7.8g,22.1mmol)を加えた。その反応混合物を80℃で0.5時間撹拌し、濃縮し、
分取HPLC(方法2)によって精製して、表題中間体を白色固体として得た(1.5g,45%収率)。C5H3Cl2FN2の(m/z):[M+H]+計算値180.97、実測値180.9。
(b)N−(2,6−ジクロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)ピバルアミド
前の工程の生成物(1.5g,8.29mmol)を含むTHF(50mL)の混合物に、水素化ナトリウム(662mg,16.57mmol)および塩化ピバロイル(1.12mL,9.12mmol)を0℃で加えた。その反応混合物を25℃で2時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出し(3×100mL)、乾燥させ、濃縮して、表題中間体を白色固体として得た(2.0g,90%収率)。
前の工程の生成物(1.5g,8.29mmol)を含むTHF(50mL)の混合物に、水素化ナトリウム(662mg,16.57mmol)および塩化ピバロイル(1.12mL,9.12mmol)を0℃で加えた。その反応混合物を25℃で2時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出し(3×100mL)、乾燥させ、濃縮して、表題中間体を白色固体として得た(2.0g,90%収率)。
(c)5,7−ジクロロ−8−フルオロ−1,6−ナフチリジン
前の工程の生成物(2.0g,7.55)を含む−70℃のTHF(25mL)の溶液に、n−ブチルリチウムの溶液(2.5M,7.5mL,18.9mmol)を加え、反応混合物を−10℃で60分間撹拌した。(E)−3−(ジメチルアミノ)アクリルアルデヒド(1.12g,11.3mmol)を含むTHF(5mL)の溶液を−70℃で15分間にわたって加え、反応混合物を−65℃で20分間撹拌し、HCl(5M,12mL)を加え、反応混合物を約65℃で12時間撹拌した。その反応混合物をNa2CO3水溶液でpH9に調整し、EtOAcで抽出し(3×200mL)、乾燥させ、濃縮して、残渣を茶色油状物として得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0〜30%EtOAcで溶出)によって精製して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た(1.0g,99%収率)。C8H3Cl2FN2の(m/z):[M+H]+計算値216.97、218.96、実測値217.0、219.0。
前の工程の生成物(2.0g,7.55)を含む−70℃のTHF(25mL)の溶液に、n−ブチルリチウムの溶液(2.5M,7.5mL,18.9mmol)を加え、反応混合物を−10℃で60分間撹拌した。(E)−3−(ジメチルアミノ)アクリルアルデヒド(1.12g,11.3mmol)を含むTHF(5mL)の溶液を−70℃で15分間にわたって加え、反応混合物を−65℃で20分間撹拌し、HCl(5M,12mL)を加え、反応混合物を約65℃で12時間撹拌した。その反応混合物をNa2CO3水溶液でpH9に調整し、EtOAcで抽出し(3×200mL)、乾燥させ、濃縮して、残渣を茶色油状物として得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0〜30%EtOAcで溶出)によって精製して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た(1.0g,99%収率)。C8H3Cl2FN2の(m/z):[M+H]+計算値216.97、218.96、実測値217.0、219.0。
調製法14(c)の一般的な手順に従って、(E)−3−(ジメチルアミノ)アクリルアルデヒドの代わりに(E)−3−(ジメチルアミノ)−2−メチルアクリルアルデヒドを用いて、表題中間体を得た。C9H5Cl2FN2の(m/z):[M+H]+計算値230.98、232.98、実測値231.0、233.0。
調製法16:tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−3−(メチルスルホニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート
(a)tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−3−(メチルチオ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート
tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−3−ヨード−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(6.5g,12.6mmol)、ナトリウムチオメトキシド(3.0g,42.8mmol)、Pd2(dba)3(1.1g,1.26mmol)およびキサントホス(728mg,1.26mmol)を含む3:70水:トルエン(73mL)の混合物を90℃で12時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1:3EtOAc:石油エーテル)によって精製して、表題中間体を黄色固体として得た(5g,90%収率)。
tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−3−ヨード−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(6.5g,12.6mmol)、ナトリウムチオメトキシド(3.0g,42.8mmol)、Pd2(dba)3(1.1g,1.26mmol)およびキサントホス(728mg,1.26mmol)を含む3:70水:トルエン(73mL)の混合物を90℃で12時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1:3EtOAc:石油エーテル)によって精製して、表題中間体を黄色固体として得た(5g,90%収率)。
(b)tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−3−(メチルスルホニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート
前の工程の生成物(4.5g,10mmol)を含むDCM(1000mL)の溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(chloroperxoybenzoic acid)(5.2g,30mmol)を0℃で加え、反応混合物を0℃で3時間撹拌し、10%NaOHで洗浄し(3×200mL)、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題中間体を黄色固体として得た(4.2g,90%収率)。
前の工程の生成物(4.5g,10mmol)を含むDCM(1000mL)の溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(chloroperxoybenzoic acid)(5.2g,30mmol)を0℃で加え、反応混合物を0℃で3時間撹拌し、10%NaOHで洗浄し(3×200mL)、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題中間体を黄色固体として得た(4.2g,90%収率)。
(c)tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−3−(メチルスルホニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート
前の工程の生成物(4.2g,9.0mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(2.7g,13.5mmol)、PdXphos(1.4g,1.8mmol)および炭酸セシウム(5.9g,18.0mmol)を含むジオキサン(120mL)の混合物を窒素下、110℃で12時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1:50メタノール:DCM)によって精製して、表題生成物を黄色固体として得た(4.0g,85%収率)。C25H33N7O4Sの(m/z):[M+H]+計算値528.23、実測値528.1。
調製法17:tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−3−(メチルスルホニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−カルボキシレート
調製法16の一般的な手順に従って、工程(a)においてtert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−3−ヨード−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−3−ヨード−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−カルボキシレートを用いて、表題中間体を黄色固体として調製した。C26H35N7O4Sの(m/z):[M+H]+計算値542.25、実測値542.1
20mLバイアルに、2−(ブロモメチル)−5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン(307mg,1.052mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム85%(107mg,1.052mmol)およびDMF(5.26mL)を加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物を45℃に加熱し、1.5時間撹拌し、RTに冷却し、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。その溶液を水で希釈したところ、白色沈殿物が形成し、それを濾過によって取り出し、水およびヘキサンで洗浄して、表題中間体を黄褐色固体として得た(259mg,85%収率)。C10H8Cl2N2O2Sの(m/z):[M+H]+計算値290.97、実測値290.9。
実施例1:3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル
20mLバイアルに、N5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン,2TFA(462.4mg,0.80mmol)、メタノール(4mL)およびDIPEA(0.70mL,4.00mmol)を加えた。その反応混合物をRTで5分間撹拌し、次いで、アクリロニトリル(0.058mL,0.88mmol,100mL)をゆっくり加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物をRTで20時間撹拌し、濃縮し、15%酢酸水溶液に溶解し、分取HPLC(方法1)によって精製した。画分を合わせ、凍結乾燥し、15%酢酸水溶液に溶解し、逆相HPLCによって精製した。画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を鮮赤色固体として得た(505mg,52%収率;98%純度)。C22H26N8の(m/z):[M+H]+計算値403.23、実測値403.7。
実施例2:N5−((1R,3s,5S)−8−(2−フルオロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン
250mLフラスコに、N5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン,2HCl(5.027g,11.90mmol)、炭酸カリウム(9.87g,71.4mmol)およびDMF(59.5mL)を加えた。その反応混合物をRTで10分間撹拌し、次いで、1−ブロモ−2−フルオロエタン(1.064mL,14.28mmol)を一度に加えた。そのフラスコに空気冷却器を取り付け、反応混合物を40℃に加熱し、一晩撹拌した。さらなる1−ブロモ−2−フルオロエタンを加え、反応混合物を60℃に加熱し、24時間撹拌した。さらなる1−ブロモ−2−フルオロエタンを加え、反応混合物をRTでさらに24時間撹拌した。懸濁液を4つのバイアルに分け、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、粗生成物を赤色固体として得た。各バイアル内の材料を約1:1水:酢酸に溶解し、濾過し、分取HPLC(方法1)によって精製して、所望の生成物を得た(合計2.31g,48%収率,97%純度)。C21H26FN7の(m/z):[M+H]+計算値396.22、実測
値396.2。
値396.2。
実施例3:N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−8−(ピリジン−3−イルスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン
DIPEA(0.815mL,4.66mmol)およびN5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン,1TFA(300mg,0.78mmol)を含むDMF(6mL)の混合物を0℃に冷却し、次いで、ピリジン−3−スルホニルクロリド(0.093mL,0.39mmol)を加え、その溶液を20分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を1:1酢酸;水(1mL)に溶解し、逆相HPLCによって精製して、表題化合物の1TFA塩を橙色固体として得た(156.5mg,33%収率)。C24H26N8O2Sの(m/z):[M+H]+計算値491.19、実測値491。
実施例4:2−(ジメチルアミノ)−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)エタン−1−オン
20mLバイアルに、ジメチルグリシン塩酸塩(31mg,0.22mmol)、HATU(85mg,0.22mmol)およびDMF(1mL)を加えた。その透明溶液をRTで15分間撹拌した後、N5−((1R,3s,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン2TFA(120mg,0.20mmol)を加えた。その反応混合物をRTで30分間撹拌し、次いで、DIPEA(0.18mL,1.01mmol)を加えた。得られた反応混合物をRTで2日間撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、濃厚な暗褐色油状物を得た。その粗油状物を2:1水:酢
酸に溶解し、濾過し、逆相HPLCによって精製した。画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物の2TFA塩を赤色固体として得た(23mg,25%収率.100%純度)。C24H32N8Oの(m/z):[M+H]+計算値449.27、実測値449.2。
酸に溶解し、濾過し、逆相HPLCによって精製した。画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物の2TFA塩を赤色固体として得た(23mg,25%収率.100%純度)。C24H32N8Oの(m/z):[M+H]+計算値449.27、実測値449.2。
実施例5:2,2−ジフルオロ−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)エタン−1−オン
20mLバイアルに、ジフルオロ酢酸(0.026mL,0.42mmol)、HATU(159mg,0.42mmol)およびDMF(1.91mL)を加えた。その透明溶液をRTで10分間撹拌し、次いで、N5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン,2TFA(220mg,0.38mmol)を一度に加えた。得られた赤色溶液をRTで20分間撹拌し、DIPEA(0.33mL,1.91mmol)を加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物をRTで一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、濃厚な赤色油状物を得た。その粗油状物を約3:1水:酢酸に溶解し、濾過し、分取HPLC(方法1)によって精製して、所望の生成物を赤色固体として得た。画分を合わせ、2:1水:酢酸に溶解し、分取HPLC(方法1)によって精製して、表題生成物の1TFA塩を赤色固体として得た(77mg,36%収率;96%純度)。C21H23F2N7Oの(m/z):[M+H]+計算値428.19、実測値428.1。
実施例6:N5−((1R,3s,5S)−8−((2−メトキシエチル)スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン
4mLバイアルに、N5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン,2TFA(30mg,0.052mmol)、DIP
EA(0.045mL,0.26mmol)およびDMF(1.15mL)を加えた。その溶液を0℃に冷却し、その冷反応混合物に、2−メトキシ−1−エタンスルホニルクロリド(12mg,0.078mmol)を含むDMF(1.15mL)の溶液をゆっくり加えた。そのスルホニルクロリドを含んでいたバイアルをDMF(1.15mL)でリンスし、リンス液を、反応溶液を含むバイアルに加え、それにふたをかぶせ、0℃で30分間撹拌し、RTに加温し、6時間撹拌した。その溶液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、赤色油状物を得て、それを3:1水:酢酸に溶解し、濾過し、逆相HPLCによって精製して、表題化合物の1TFA塩を得た(12.3mg,100%純度)。C22H29N7O3Sの(m/z):[M+H]+計算値472.21、実測値472.2。
EA(0.045mL,0.26mmol)およびDMF(1.15mL)を加えた。その溶液を0℃に冷却し、その冷反応混合物に、2−メトキシ−1−エタンスルホニルクロリド(12mg,0.078mmol)を含むDMF(1.15mL)の溶液をゆっくり加えた。そのスルホニルクロリドを含んでいたバイアルをDMF(1.15mL)でリンスし、リンス液を、反応溶液を含むバイアルに加え、それにふたをかぶせ、0℃で30分間撹拌し、RTに加温し、6時間撹拌した。その溶液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、赤色油状物を得て、それを3:1水:酢酸に溶解し、濾過し、逆相HPLCによって精製して、表題化合物の1TFA塩を得た(12.3mg,100%純度)。C22H29N7O3Sの(m/z):[M+H]+計算値472.21、実測値472.2。
実施例7:N5−((1R,3s,5S)−8−(エチルスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン
実施例6の手順に従い、2−メトキシ−1−エタンスルホニルクロリドの代わりにエチルスルホニルクロリド(0.007mL,0.078mmol)を使用して、表題化合物の1TFA塩(10.1mg,100%純度)を調製した。C21H27N7O2Sの(m/z):[M+H]+計算値442.20、実測値442.2。
実施例8:N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−9−(ピリジン−3−イルスルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン
N5−((1R,3s,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン2HCl(43.6mg,0.10mmol)およびDIPEA(0.105mL,0.60mmol)を含むDMF(1mL)の混合物を0℃に冷却し、ピリジン−3−スルホニルクロリド(17.8mg,0.10mmol)を加えた。その溶液を一晩
撹拌し、徐々にRTに加温し、真空中で濃縮乾固し、2:1水:酢酸(1.5mL)に溶解し、シリンジ濾過し(0.2ミクロン)、逆相HPLCによって精製して、表題化合物の1TFA塩を得た(24mg,94.4%純度)。C25H28N8O2Sの(m/z):[M+H]+計算値505.21、実測値505.2。
撹拌し、徐々にRTに加温し、真空中で濃縮乾固し、2:1水:酢酸(1.5mL)に溶解し、シリンジ濾過し(0.2ミクロン)、逆相HPLCによって精製して、表題化合物の1TFA塩を得た(24mg,94.4%純度)。C25H28N8O2Sの(m/z):[M+H]+計算値505.21、実測値505.2。
実施例9:N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−9−(フェニルスルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン
実施例8の厳密な手順に従い、ピリジン−3−スルホニルクロリド(17.8mg,0.10mmol)の代わりにベンゼンスルホニルクロリド(17.7mg,0.10mmol)を用いて、表題化合物の1TFA塩を得た(7mg,94.4%純度)。C25H28N8O2Sの(m/z):[M+H]+計算値504.21、実測値504.1。
実施例10:N5−((1R,3s,5S)−9−(エチルスルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン
20mLバイアルに、N5−((1R,3s,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン2TFA(100mg,0.17mmol)、DIPEA(0.148mL,0.85mmol)およびDMF(0.85mL)を加えた。その溶液を0℃に冷却し、その冷反応混合物に、エチルスルホニルクロリド(26mg,0.20mmol)を含むDMF(0.85mL)の溶液を滴下して加えた。そのスルホニルクロリドを含んでいたバイアルをDMF(0.85mL)でリンスし、リンス液を、反応溶液を含むバイアルに加え、それを0℃で15分間撹拌し、RTに加温し、20時間撹拌した。その溶液をロータリーエバポレーションによって濃縮して暗赤色油状物を得て、それを3:1水:酢酸混合物(3mL)に溶解し、濾過し、分取HPLC(方法1)によって精製して、表題化合物の1TFA塩を得た(13mg,93%純度)。C22H29N
7O2Sの(m/z):[M+H]+計算値456.21、実測値456.1
7O2Sの(m/z):[M+H]+計算値456.21、実測値456.1
実施例11:1−(((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)スルホニル)アゼチジン−3−カルボニトリル
N5−((1R,3s,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン2HCl(58mg,0.067mmol)およびDIPEA(0.584mL,0.335mmol)を含むDMF(1mL)の混合物を0℃に冷却し、3−シアノ−1−アゼチジンスルホニルクロリド(24mg,0.067mmol)を加えた。その溶液を一晩撹拌し、徐々にRTに加温し、真空中で濃縮乾固し、1:1水:酢酸(1.5mL)に溶解し、シリンジ濾過し(0.2ミクロン)、逆相HPLCによって精製して、表題化合物の1TFA塩を得た(7.8mg,100%純度)。C24H29N9O2Sの(m/z):[M+H]+計算値508.22、実測値508.6
実施例12:イソブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロキシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート
(a)(5−(((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)アミノ)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−2−イル)メタノール
40mLバイアルに、tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロ
キシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(146.6mg,0.31mmol)、ジオキサン中4M HCl(1.53mL,6.11mmol)およびジオキサン(1.53mL)を加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物をRTで6時間撹拌し、−78℃で凍結し、凍結乾燥して、表題中間体の2HCl塩を黄褐色固体として得て、それを精製することなく次の反応で使用した。C20H25N7Oの(m/z):[M+H]+計算値380.21、実測値380.1。
40mLバイアルに、tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロ
キシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(146.6mg,0.31mmol)、ジオキサン中4M HCl(1.53mL,6.11mmol)およびジオキサン(1.53mL)を加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物をRTで6時間撹拌し、−78℃で凍結し、凍結乾燥して、表題中間体の2HCl塩を黄褐色固体として得て、それを精製することなく次の反応で使用した。C20H25N7Oの(m/z):[M+H]+計算値380.21、実測値380.1。
(b)イソブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロキシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート
前の工程の生成物(138mg,0.31mmol))に、DMF(1.53mL)およびDIPEA(0.32mL,1.83mmol)を加えた。その溶液を0℃に冷却し、次いで、クロロギ酸イソブチル(0.04mL,0.31mmol)を滴下して加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、RTに加温し、1時間撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、赤色固体を得た。その固体を2:1酢酸:水に溶解し、濾過し、分取HPLC(方法1)によって精製して、表題化合物の1TFA塩を橙色/赤色固体として得た(104.2mg,57%収率;99%純度)。C25H33N7O3の(m/z):[M+H]+計算値480.26、実測値480.2。
前の工程の生成物(138mg,0.31mmol))に、DMF(1.53mL)およびDIPEA(0.32mL,1.83mmol)を加えた。その溶液を0℃に冷却し、次いで、クロロギ酸イソブチル(0.04mL,0.31mmol)を滴下して加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、RTに加温し、1時間撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、赤色固体を得た。その固体を2:1酢酸:水に溶解し、濾過し、分取HPLC(方法1)によって精製して、表題化合物の1TFA塩を橙色/赤色固体として得た(104.2mg,57%収率;99%純度)。C25H33N7O3の(m/z):[M+H]+計算値480.26、実測値480.2。
実施例13:1−(((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)スルホニル)アゼチジン−3−カルボニトリル
N5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン2TFA(77mg,0.067mmol)およびDIPEA(0.584mL,0.335mmol)を含むDMF(1mL)の混合物を0℃に冷却し、3−シアノ−1−アゼチジンスルホニルクロリド(24mg,0.067mmol)を加えた。その溶液を一晩撹拌し、徐々にRTに加温し、真空中で濃縮乾固し、1:1水:酢酸(1.5mL)に溶解し、シリンジ濾過し(0.2ミクロン)、逆相HPLCによって精製して、表題化合物の1TFA塩を得た(5.3mg,100%純度)。C23H27N9O2Sの(m/z):[M+H]+計算値494.20、実測値494.6
実施例14:N5−((1R,3s,5S)−9−((5−フルオロピリジン−3−イル)スルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−N7−(5−
メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン
メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン
N5−((1R,3s,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン2HCl(30.2mg,0.069mmol)およびDIPEA(0.072mL,0.41mmol)を含むDMF(1mL)の混合物を0℃に冷却し、5−フルオロピリジン−3−スルホニルクロリド(13.5mg,0.069mmol)を加えた。その溶液を一晩撹拌し、徐々にRTに加温し、真空中で濃縮乾固し、2:1水:酢酸(1.5mL)に溶解し、シリンジ濾過し(0.2ミクロン)、逆相HPLCによって精製して、表題化合物の1TFA塩を得た(20mg,100%純度)。C25H27FN8O2Sの(m/z):[M+H]+計算値523.20、実測値523.2。
実施例15:N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(モルホリノメチル)−N5−((1R,3s,5S)−8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン
N5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(モルホリノメチル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン(81mg,0.181mmol)およびDIPEA(0.126mL,0.722mmol)を含むDMF(3.62mL)の溶液に、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタン−スルホネート(0.030mL,0.217mmol)を20℃で加えた。その混合物を20℃で3日間撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、分取HPLC(方法1)によって精製して、表題
化合物を赤色固体として得た(22.1mg,19%収率)。C26H33F3N8Oの(m/z):[M+H]+計算値531.27、実測値531.2。
化合物を赤色固体として得た(22.1mg,19%収率)。C26H33F3N8Oの(m/z):[M+H]+計算値531.27、実測値531.2。
実施例16:メチル7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−5−(((1R,3s,5S)−8−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート
メチル5−(((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)アミノ)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキシレート2HClを含むメタノール(4mL)の溶液に、ポリマーに結合したテトラアルキルアンモニウムカーボネート(0.231mmol)を加え、その懸濁液をRTで30分間撹拌し、濾過し、濃縮して、遊離塩基型のカルボキシレート化合物を得た。
20mLバイアルに、3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン(0.042mL,0.46mmol)およびDCM(0.46mL)を加えた。その溶液を−40℃に冷却し、DIPEA(0.161mL,0.92mmol)を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.080mL,0.47mmol)を加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、−40℃で1時間撹拌した。1時間後、その冷反応混合物に、DMF(200μL)に溶解した上記遊離塩基型のカルボキシレート化合物(0.094g,0.23mmol)の溶液を加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、その溶液を−40℃で撹拌し、2時間にわたってゆっくりRTに加温し、週末にわたってRTで撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、濃厚な茶色油状物を得た。その粗油状物を1:1水:酢酸に溶解し、濾過し、逆相HPLCによって精製して、表題化合物を鮮赤色固体として得た(45mg,27%収率;100%純度)。C26H31N7O4の(m/z):[M+H]+計算値506.24、実測値506.1。
実施例17:N−メチル−2−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)アセトアミド
N5−((1R,3s,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミンTFA(100mg,0.209mmol)、2−ブロモ−n−メチルアセトアミド(33.4mg,0.220mmol)およびDIPEA(146uL)を含むDMF(2mL)の溶液を一晩撹拌し、濃縮し、逆相HPLCによって精製して、表題化合物を得た(50mg,55%収率)。C23H30N8Oの(m/z):[M+H]+計算値435.25、実測値435.6
実施例18:結晶性溶媒和物3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル形態II
(a)tert−ブチル((1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート
2Lフラスコに、5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン(45.8g,230mmol)、tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(54.7g,242mmol)およびDMSO(458mL)を加えた後、DIPEA(64.3mL,368mmol)を加えた。反応混合物を110℃で12時間加熱し、周囲温度に冷却し、水(458mL)を45分間にわたってゆっくり加えた。2時間後、反応混合物を濾過し、1:1DMSO:水(60mL)で洗浄して、湿固体生成物を得た(65g)。その固体を4つに分けてMTBE(500mL)で洗浄して、表題中間体(74g,190mmol,83%収率)(HPLC方法3、保持時間20.20分)および濾液を得て、その濾液を濃縮して、主要な生成物である固体(19.5g)を得た。その固体(19.5g)にヘプタン(195mL)を加え、反応混合物を2時間撹拌し、濾過し、ヘプタンで洗浄して、さらなる表題中間体(12.3g,31.6mmol,13.75%収率)を得た。HPLC方法3、保持時間20.20分
2Lフラスコに、5,7−ジクロロ−1,6−ナフチリジン(45.8g,230mmol)、tert−ブチル(1R,3s,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(54.7g,242mmol)およびDMSO(458mL)を加えた後、DIPEA(64.3mL,368mmol)を加えた。反応混合物を110℃で12時間加熱し、周囲温度に冷却し、水(458mL)を45分間にわたってゆっくり加えた。2時間後、反応混合物を濾過し、1:1DMSO:水(60mL)で洗浄して、湿固体生成物を得た(65g)。その固体を4つに分けてMTBE(500mL)で洗浄して、表題中間体(74g,190mmol,83%収率)(HPLC方法3、保持時間20.20分)および濾液を得て、その濾液を濃縮して、主要な生成物である固体(19.5g)を得た。その固体(19.5g)にヘプタン(195mL)を加え、反応混合物を2時間撹拌し、濾過し、ヘプタンで洗浄して、さらなる表題中間体(12.3g,31.6mmol,13.75%収率)を得た。HPLC方法3、保持時間20.20分
(b)tert−ブチル((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート
tert−ブチル((1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(30g,77mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(19.78g,100mmol)、Cs2CO3(50.3g,154mmol)、PdXPhos(1.517g,1.93mmol)およびXPhos(0.919g,1.93mmol)の混合物を窒素で3回脱気し、次いで、1,4−ジオキサン(300mL)を加えた。その反応混合物を窒素で5回脱気し、加熱還流し、16時間撹拌し、75℃に冷却した。水(90mL)を加え、反応混合物を加熱還流し、48時間にわたって撹拌しながら還流した。水(210mL)をゆっくり加え、反応混合物を、RTで1時間(fort 1 h)撹拌し、濾過した。濾過ケークを1:1ジオキサン:水(50mL)で洗浄し、真空下、50℃で一晩乾燥させて、粗表題中間体を得た(35.34g)。
tert−ブチル((1R,3s,5S)−3−((7−クロロ−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(30g,77mmol)、tert−ブチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(19.78g,100mmol)、Cs2CO3(50.3g,154mmol)、PdXPhos(1.517g,1.93mmol)およびXPhos(0.919g,1.93mmol)の混合物を窒素で3回脱気し、次いで、1,4−ジオキサン(300mL)を加えた。その反応混合物を窒素で5回脱気し、加熱還流し、16時間撹拌し、75℃に冷却した。水(90mL)を加え、反応混合物を加熱還流し、48時間にわたって撹拌しながら還流した。水(210mL)をゆっくり加え、反応混合物を、RTで1時間(fort 1 h)撹拌し、濾過した。濾過ケークを1:1ジオキサン:水(50mL)で洗浄し、真空下、50℃で一晩乾燥させて、粗表題中間体を得た(35.34g)。
上記粗生成物をDMF(173mL)に溶解した。SiliaMetS(登録商標)チオール官能化シリカ(8.65g)を加え、反応混合物を80℃で45分間撹拌し、RTに冷却し、濾過し、DMF(35mL)でリンスした。濾液に、水(346mL)を滴下して加え、同じ手順によって前の調製物からの種晶を加えた。反応混合物をRTで6時間
撹拌し、濾過し、水(35mL)で洗浄し、真空下、50℃で乾燥させて、表題中間体を得た(33.6g,97%収率)。HPLC方法3、保持時間16.89分
撹拌し、濾過し、水(35mL)で洗浄し、真空下、50℃で乾燥させて、表題中間体を得た(33.6g,97%収率)。HPLC方法3、保持時間16.89分
(c)N5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン
tert−ブチル((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(15.6g,34.7mmol)を含むメタノール(78mL)の懸濁液に、ジオキサン中4M HCl(4M)(87mL,347mmol)をRTで加えた。その反応混合物を2時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル(156mL)を滴下して加えた。その反応混合物を18時間撹拌し、濾過し、ジイソプロピルエーテル(20mL)で洗浄し、真空下、50℃で2時間乾燥させて、表題中間体の3wHCl塩を得た(11.33g,71.2%収率)。HPLC方法3、保持時間9.87分。
tert−ブチル((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(15.6g,34.7mmol)を含むメタノール(78mL)の懸濁液に、ジオキサン中4M HCl(4M)(87mL,347mmol)をRTで加えた。その反応混合物を2時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル(156mL)を滴下して加えた。その反応混合物を18時間撹拌し、濾過し、ジイソプロピルエーテル(20mL)で洗浄し、真空下、50℃で2時間乾燥させて、表題中間体の3wHCl塩を得た(11.33g,71.2%収率)。HPLC方法3、保持時間9.87分。
(d)3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル(粗製)
前の工程の生成物(11.24g,24.50mmol)、DMF(56.2mL)およびメタノール(5.75mL)の混合物に、DBU(15mL,103mmol)をRTで滴下して加えた後、アクリロニトリル(2.4mL,36.7mmol)を滴下して加えた。その反応混合物をRTで3時間撹拌し、次いで、2:1メタノール:水(225mL)を1時間にわたって滴下して加えた。3時間後、反応混合物を濾過し、1:1メタノール:水(20mL)で洗浄し、真空下、50℃で一晩乾燥させて、表題化合物を得た(9.42g,96%収率)。
前の工程の生成物(11.24g,24.50mmol)、DMF(56.2mL)およびメタノール(5.75mL)の混合物に、DBU(15mL,103mmol)をRTで滴下して加えた後、アクリロニトリル(2.4mL,36.7mmol)を滴下して加えた。その反応混合物をRTで3時間撹拌し、次いで、2:1メタノール:水(225mL)を1時間にわたって滴下して加えた。3時間後、反応混合物を濾過し、1:1メタノール:水(20mL)で洗浄し、真空下、50℃で一晩乾燥させて、表題化合物を得た(9.42g,96%収率)。
(e)3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル
粗製3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル(38.6g,96mmol)の混合物(mixure)に、DMF(232mL)を加えた後、SiliaMetS(登録商標)チオール官能化シリカ(1.41mmol/g,6.8g)を加えた。その混合物を75℃に加温し、75℃で45分間撹拌した。その混合物を25℃に冷却し、濾過し、DMF(1mL)でリンスし、次いで、濾液に2:1MeOH:水(926mL)を滴下して加えた。その混合物をRTで一晩撹拌し、濾過し、1:1MeOH:水(40mL)で洗浄し、真空下、50℃で乾燥させて、表題化合物を結晶性溶媒和物として得た(38g,94mmol,98%収率)。HPLC方法3、保持時間10.23分。ガスクロマトグラフィーによる残留溶媒:メタノール6.6%、N,N−ジメチルホルムアミド2.3%、Karl Fischer解析による水1.2%。
粗製3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル(38.6g,96mmol)の混合物(mixure)に、DMF(232mL)を加えた後、SiliaMetS(登録商標)チオール官能化シリカ(1.41mmol/g,6.8g)を加えた。その混合物を75℃に加温し、75℃で45分間撹拌した。その混合物を25℃に冷却し、濾過し、DMF(1mL)でリンスし、次いで、濾液に2:1MeOH:水(926mL)を滴下して加えた。その混合物をRTで一晩撹拌し、濾過し、1:1MeOH:水(40mL)で洗浄し、真空下、50℃で乾燥させて、表題化合物を結晶性溶媒和物として得た(38g,94mmol,98%収率)。HPLC方法3、保持時間10.23分。ガスクロマトグラフィーによる残留溶媒:メタノール6.6%、N,N−ジメチルホルムアミド2.3%、Karl Fischer解析による水1.2%。
実施例19:結晶性3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル形態I
(a)N5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン
反応容器に、N5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミンの3HCl塩(3.4kg,1当量)を加えた後、水(34kg,10当量)および1N HCl(7kg,2.05当量)を加えて、反応混合物を形成した。活性炭(0.22kg,0.064当量)を加えた後、SiliaMetS(登録商標)チオール官能化シリカ(1.7kg,0.5当量)を加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌し、25℃に冷却し、CeliteのパッドでNalgene容器に濾過した。上記反応容器を水(13.6kg,4当量)で洗浄し、その水を、フィルター上のケークを洗浄するために移して、上記Nalgene容器に回収した。
反応容器に、N5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミンの3HCl塩(3.4kg,1当量)を加えた後、水(34kg,10当量)および1N HCl(7kg,2.05当量)を加えて、反応混合物を形成した。活性炭(0.22kg,0.064当量)を加えた後、SiliaMetS(登録商標)チオール官能化シリカ(1.7kg,0.5当量)を加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌し、25℃に冷却し、CeliteのパッドでNalgene容器に濾過した。上記反応容器を水(13.6kg,4当量)で洗浄し、その水を、フィルター上のケークを洗浄するために移して、上記Nalgene容器に回収した。
回収された洗液に、メタノール(13.6kg,4当量)を加えた。温度を20℃に調整し、温度を30℃未満に維持しながら、30%w/v NaOH(4.4kg,1.29当量)をゆっくり加えた。得られたスラリーを25℃で3時間撹拌し、濾過し、水(17kg,5当量)で洗浄し、真空中、50℃で12時間乾燥させて、表題中間体を得た(2.3kg,HPLC純度98.4%)。32分間のグラジエント(時間(分)/%B):0/2、10/20、24/90、27/90、27.1/2、32/2を用いるHPLC方法3、保持時間9.4分
(b)3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル(粗製)
反応容器に、前の工程の生成物(2.1kg,1当量)、DMF(19.7kg,9.4当量)、メタノール(3.4kg,1.6当量)、THF(9.5kg,4.5当量)およびDBU(0.92kg,0.44当量)を加え、完全に溶解するまで反応混合物を30℃で撹拌した。温度を20℃に調整し、アクリロニトリル(0.48kg,0.23当量)を加え、反応混合物を16時間撹拌し、水(52.5kg,25当量)を加え、温度を20℃に調整した。得られたスラリーを3時間撹拌し、濾過し、先に反応容器を洗浄したメタノール(3.4kg,1.5当量)で洗浄し、真空中、50℃で12時間乾燥させた。乾燥したケークにエタノール(21kg,10当量)を加え、得られたスラリーを4時間にわたって撹拌しながら還流し、25℃に冷却し、25℃で1時間撹拌し、濾過した。湿ケークをエタノール(3.2kg,1.5当量)で洗浄し、真空中、50℃で12時間乾燥させて、表題中間体を得た(1.8kg,HPLC純度99.8%)。
反応容器に、前の工程の生成物(2.1kg,1当量)、DMF(19.7kg,9.4当量)、メタノール(3.4kg,1.6当量)、THF(9.5kg,4.5当量)およびDBU(0.92kg,0.44当量)を加え、完全に溶解するまで反応混合物を30℃で撹拌した。温度を20℃に調整し、アクリロニトリル(0.48kg,0.23当量)を加え、反応混合物を16時間撹拌し、水(52.5kg,25当量)を加え、温度を20℃に調整した。得られたスラリーを3時間撹拌し、濾過し、先に反応容器を洗浄したメタノール(3.4kg,1.5当量)で洗浄し、真空中、50℃で12時間乾燥させた。乾燥したケークにエタノール(21kg,10当量)を加え、得られたスラリーを4時間にわたって撹拌しながら還流し、25℃に冷却し、25℃で1時間撹拌し、濾過した。湿ケークをエタノール(3.2kg,1.5当量)で洗浄し、真空中、50℃で12時間乾燥させて、表題中間体を得た(1.8kg,HPLC純度99.8%)。
(c)結晶性溶媒和物3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル形態II
反応容器に、前の工程の生成物(1.5kg,1当量)およびDMF(8.4kg,5.6当量)を加え、反応混合物を25℃に加熱し、完全に溶解するまで5分間撹拌した。メタノール(14.3kg,9.5当量)および水(9.0kg,6当量)を1時間にわたって加えた。得られたスラリーを25℃で16時間撹拌し、濾過し、先に反応容器を洗浄したメタノール(3.0kg,2当量)で洗浄し、真空中、50℃で12時間乾燥させて、表題中間体を得た(1.4kg,HPLC純度99.8%)。
反応容器に、前の工程の生成物(1.5kg,1当量)およびDMF(8.4kg,5.6当量)を加え、反応混合物を25℃に加熱し、完全に溶解するまで5分間撹拌した。メタノール(14.3kg,9.5当量)および水(9.0kg,6当量)を1時間にわたって加えた。得られたスラリーを25℃で16時間撹拌し、濾過し、先に反応容器を洗浄したメタノール(3.0kg,2当量)で洗浄し、真空中、50℃で12時間乾燥させて、表題中間体を得た(1.4kg,HPLC純度99.8%)。
(d)結晶性3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル形態I
[工程(c)と比較して計測した当量]反応容器に、前の工程の生成物(1.4kg)を加えた後、アセトン(13.8kg,9.2当量)を加え、得られたスラリーを45℃で18時間撹拌し、25℃に冷却し、25℃で30分間撹拌し、濾過し、先に反応容器を洗浄したアセトン(3.0kg,2当量)で洗浄し、真空中、50℃で12時間乾燥させ
て、表題化合物(1.2kg,HPLC純度99.8%)を黄色結晶性固体として得た。HPLCカラムAgilent Poroshell EC C−18 150×4.6mm、2.7μm、45℃、2.2mL/分、7μL、250nm検出、移動相A:水:ACN:TFA(99:1:0.1)、移動相B:水:ACN:TFA(10:90:0.1)グラジエント37分(時間(分)/%B)0/4、25/27、30/100、33/100、33.1/4、37/4、保持時間11.2分。1H NMR (d6-DMSO, 600
mHz) δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (d, J=3Hz, 1H), 8.41 (d, J=3Hz, 1H), 7.15 (d, J=5Hz, 1H), 6.96 (dd, J=3 Hz, 5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.63 (m,4H), 2.22 (s, 3H), 1.70-1.93 (m, 8H).
[工程(c)と比較して計測した当量]反応容器に、前の工程の生成物(1.4kg)を加えた後、アセトン(13.8kg,9.2当量)を加え、得られたスラリーを45℃で18時間撹拌し、25℃に冷却し、25℃で30分間撹拌し、濾過し、先に反応容器を洗浄したアセトン(3.0kg,2当量)で洗浄し、真空中、50℃で12時間乾燥させ
て、表題化合物(1.2kg,HPLC純度99.8%)を黄色結晶性固体として得た。HPLCカラムAgilent Poroshell EC C−18 150×4.6mm、2.7μm、45℃、2.2mL/分、7μL、250nm検出、移動相A:水:ACN:TFA(99:1:0.1)、移動相B:水:ACN:TFA(10:90:0.1)グラジエント37分(時間(分)/%B)0/4、25/27、30/100、33/100、33.1/4、37/4、保持時間11.2分。1H NMR (d6-DMSO, 600
mHz) δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (d, J=3Hz, 1H), 8.41 (d, J=3Hz, 1H), 7.15 (d, J=5Hz, 1H), 6.96 (dd, J=3 Hz, 5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.63 (m,4H), 2.22 (s, 3H), 1.70-1.93 (m, 8H).
実施例20:結晶性3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル形態I
(a)結晶性溶媒和物3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル形態II
N5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン(5g,14.31mmol)およびDMF(50mL)の混合物に、DBU(5.39mL,35.8mmol)を加えた後、3−ブロモプロピオニトリル(1.78mL,21.5mmol)を滴下して加えた。その反応混合物を20〜25℃で4時間撹拌し、次いで、3:1メタノール:水(150mL)を60分間にわたって滴下して加えた。その反応混合物を20℃で20時間撹拌し、濾過し、3:1メタノール:水(10mL)で洗浄し、真空中、50℃で2時間乾燥させて、表題化合物を得た(5.07g,12.60mmol,88%収率)。HPLC方法3、保持時間10.13分。
N5−((1R,3s,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン(5g,14.31mmol)およびDMF(50mL)の混合物に、DBU(5.39mL,35.8mmol)を加えた後、3−ブロモプロピオニトリル(1.78mL,21.5mmol)を滴下して加えた。その反応混合物を20〜25℃で4時間撹拌し、次いで、3:1メタノール:水(150mL)を60分間にわたって滴下して加えた。その反応混合物を20℃で20時間撹拌し、濾過し、3:1メタノール:水(10mL)で洗浄し、真空中、50℃で2時間乾燥させて、表題化合物を得た(5.07g,12.60mmol,88%収率)。HPLC方法3、保持時間10.13分。
前の工程の生成物(1g,2.49mmol)を含むDMF(6mL)の混合物に、3:1メタノール:水(18mL)を滴下して加えた。3時間後、混合物を濾過し、メタノール(2mL)で洗浄し、真空中、50℃で18時間乾燥させて、表題化合物を得た(0.94g,2.33mmol,94%収率)。HPLC方法3、保持時間10.17分。
(b)結晶性3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル形態I
前の工程の生成物(0.6g,1.49mmol)およびアセトン(7.2mL)の混合物をRTで18時間撹拌し、濾過し、アセトンで洗浄して、表題化合物を得た(0.5g,1.24mmol,83%収率)。HPLC方法3、保持時間10.03分。
前の工程の生成物(0.6g,1.49mmol)およびアセトン(7.2mL)の混合物をRTで18時間撹拌し、濾過し、アセトンで洗浄して、表題化合物を得た(0.5g,1.24mmol,83%収率)。HPLC方法3、保持時間10.03分。
実施例21:結晶性3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル形態I
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル溶媒和物形態II(100g,248mmol)および1,4−ジオキサン(1200mL)の混合物を95℃に加熱し、10時間撹拌し、RTに冷却し、3時間撹拌し、濾過し、ジオキサンで洗浄し、50℃で6時間乾燥させ、次いで、RTで5日間乾燥させて、表題化合物を得た(87g,86%収率)
。HPLC方法3、保持時間10.21分。
。HPLC方法3、保持時間10.21分。
実施例22:結晶性3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル形態I
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル溶媒和物形態II(5g,12.42mmol)およびトルエン(75mL)の混合物を4時間にわたって加熱還流し、30分間にわたってRTに冷却し、RTで30分間撹拌し、濾過し、トルエンで洗浄して、表題化合物を得た(4.6g,92%収率)。
実施例23:結晶性3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル形態I
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルエタノール溶媒和物(1g,2.49mmol)および酢酸ブチル(20mL)の混合物を110℃に8時間加熱し、RTに冷却し、RTで65時間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、表題化合物を得た(0.92g,92%収率)。HPLC方法3、保持時間10.08分。
実施例24〜27:本発明の固体形態の特性
実施例19および18のそれぞれ3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの形態Iの結晶性遊離塩基および形態IIの結晶性溶媒和物のサンプルを、粉末X線回折(PXRD)によって解析した。実施例19の結晶形態Iは、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、動的水分吸着(DMS)および単結晶X線回折によっても解析した。
実施例24 粉末X線回折
図1および5の粉末X線回折パターンは、45kVの出力電圧および40mAの電流でCu−Kα線(λ=1.54051Å)を使用するBruker D8−AdvanceX線回折計を用いて得た。この装置を、サンプルにおいて強度が最大となるように入射スリット、発散スリットおよび散乱スリットを設定したBragg−Brentanoジオメトリで作動した。計測のために、少量の粉末(5〜25mg)をサンプルホルダー上に静かに押し込んで、滑らかな表面を形成させ、X線曝露に供した。サンプルを、2°から40°(単位:2θ)まで0.02°の刻み幅および1工程あたり0.30°秒の走査速度での2θ−2θモードで走査した。データ取得を、Bruker DiffracSuite計測ソフトウェアによって制御し、Jadeソフトウェア(バージョン7.5.1)によって解析した。上記装置は、コランダム標準を用いて±0.02°2シータ角以内に較正した。結晶形態Iおよび結晶形態II溶媒和物に対して観測されたPXRDの2シータピーク位置およびd間隔をそれぞれ表9および10に示す。
実施例25:熱分析
示差走査熱量測定(DSC)を、Thermal Analystコントローラを備えたTA Instruments Model Q−100モジュールを用いて行った。データを収集し、TA Instruments Thermal Analysisソフトウェアを用いて解析した。各結晶形態のサンプルを、ふた付きのアルミニウムパンに正確に秤量した。5℃での5分間の等温平衡期間の後、サンプルを10℃/分の線形加熱勾配で0℃から250℃に加熱した。本発明の形態Iの結晶性遊離塩基の代表的なDSCサーモグラムを図2に示す。
熱重量分析(TGA)の計測は、高分解能を備えるTA Instruments Model Q−50モジュールを用いて行った。データを、TA Instruments Thermal Analystコントローラを用いて収集し、TA Instruments Universal Analysisソフトウェアを用いて解析した。秤量したサンプルを白金パン上に置き、周囲温度から300℃まで10℃の加熱速度で走査した。使用中、天秤および炉チャンバーに窒素流をパージした。本発明の形態Iの結晶性遊離塩基の代表的なTGAトレースを図3に示す。
実施例26:動的水分吸着の評価
動的水分吸着(DMS)の計測を、VTI大気微量天秤SGA−100システム(VTI Corp.,Hialeah,FL 33016)を使用して行った。秤量したサンプルを使用し、解析の開始時の湿度は、可能な限り最低の値(0%RHに近い値)であった。DMS解析は、120分間にわたる最初の乾燥工程(0%RH)の後、5%RH〜90%RHの湿度範囲にわたる5%RH/工程という走査速度での吸着および脱着の2サイクルからなった。DMSの実行は、25℃の等温で行われた。本発明の形態Iの結晶性遊離塩基の代表的なDMSトレースを図4に示す。
実施例27 単結晶X線回折
強度データは、CrysAlisソフトウェア[Agilent Technologies(2012),Yarnton,England](CrysAlis CCDおよびCrysAlis RED,2003)によって作動するOxford Diffraction Gemini−R Ultra回折計においてCu線(l=1.54184Å)を用いて293°Kにおいて収集した。データを、等価物反射の比較を用いて吸収効果について補正した。構造を、SHELXTで実行される直接法の手順を用いて解析し、SHELXL−2014[Sheldrick,Acta Cryst.C71(2015),3−8]を用いてF2に基づくフルマトリックス最小二乗法によって精密化した。非水素原子を差分マップに配置し、異方性に精密化した。C原子に結合した水素原子を理想的な位置に固定した。メチル基の1つを除いては、それらの熱変位パラメータを自由に精密化した。Nに結合したH原子を、N−H=0.86(1)Åという距離制限を用いて精密化し、それらの熱変位パラメータを自由に精密化した。
実施例28:固体状態の安定性評価
本発明の形態Iの結晶性遊離塩基のサンプルを、スクリューキャップを有するHDPEボトル内部のジップタイで閉められた二重ポリエチレンバッグ内で、25℃かつ60%相対湿度(RH)および40℃かつ75%RHにおいて保管した。特定の間隔において、代表的なサンプルの内容物を取り出し、化学的純度をHPLCによって解析し、含水量をKarl Fischerによって解析した。
生物学的アッセイ
本発明の化合物を、以下の生物学的アッセイのうちの1つまたはそれを超えるアッセイにおいて特徴付けた。
アッセイ1:生化学的JAKおよびオフターゲットキナーゼアッセイ
4つのLanthaScreenJAK生化学的アッセイのパネル(JAK1、2、3およびTyk2)を、通常のキナーゼ反応緩衝液(50mM HEPES,pH7.5、0.01%Brij−35、10mM MgCl2および1mM EGTA)に含めた。組換えGSTタグ化JAK酵素およびGFPタグ化STAT1ペプチド基質をLife Technologiesから入手した。
段階希釈した化合物を、それらの4つのJAK酵素の各々および基質とともに、白色384ウェルマイクロプレート(Corning)において周囲温度で1時間プレインキュベートした。続いて、ATPを加えて、1%DMSOを含む10μLの総体積でキナーゼ反応を開始した。JAK1、2、3およびTyk2に対する最終的な酵素濃度は、それぞれ4.2nM、0.1nM、1nMおよび0.25nMであり;使用された対応するKm
ATP濃度は、25μM、3μM、1.6μMおよび10μMであり;基質濃度は、4つすべてのアッセイについて200nMである。キナーゼ反応を周囲温度で1時間進めた後、TR−FRET希釈緩衝液(Life Technologies)中のEDTA(最終濃度10mM)およびTb−抗pSTAT1(pTyr701)抗体(Life Technologies,最終濃度2nM)の10μL調製物を加えた。そのプレートを周囲温度で1時間インキュベートした後、EnVisionリーダー(Perkin Elmer)において読み出した。発光シグナル比(Emission ratio signals)(520nm/495nm)を記録し、それを用いて、DMSOに基づくパーセント阻害値およびバックグラウンドコントロールを算出した。
ATP濃度は、25μM、3μM、1.6μMおよび10μMであり;基質濃度は、4つすべてのアッセイについて200nMである。キナーゼ反応を周囲温度で1時間進めた後、TR−FRET希釈緩衝液(Life Technologies)中のEDTA(最終濃度10mM)およびTb−抗pSTAT1(pTyr701)抗体(Life Technologies,最終濃度2nM)の10μL調製物を加えた。そのプレートを周囲温度で1時間インキュベートした後、EnVisionリーダー(Perkin Elmer)において読み出した。発光シグナル比(Emission ratio signals)(520nm/495nm)を記録し、それを用いて、DMSOに基づくパーセント阻害値およびバックグラウンドコントロールを算出した。
用量反応解析の場合、パーセント阻害のデータを化合物の濃度に対してプロットし、Prismソフトウェア(GraphPad Software)を用いて、4パラメータのロバストな適合モデルからIC50値を決定した。結果は、pIC50(IC50の対数に負号をつけたもの)として表され、続いてCheng−Prusoff式を用いてpKi(解離定数Kiの対数に負号をつけたもの)に変換した。
4つのJAKアッセイの各々においてより高いpKi値を有する試験化合物は、JAK活性のより大きな阻害を示す。このアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、代表的には、約7〜約10.3のpKi値を示した。
オフターゲットチロシンキナーゼアッセイのパネル(Flt3、RET、FGFR2、TrkAおよびpDGFRβ)を、同様の方法を用いて作製し、組換え酵素は、Life
Technologiesから入手し、ビオチン化ペプチド基質は、AnaSpecにおいて合成された。すべてのアッセイを、100μMというATPの最終濃度を用いて周囲温度において行った。Eu−抗ホスホチロシン(pY20)抗体およびSureLight APC−SAを含む検出試薬は、Perkin Elmerから購入した。発光シグナル比(665nm/615nm)を記録し、それをデータ解析に使用し、最終的な結果は、pIC50として表した。
Technologiesから入手し、ビオチン化ペプチド基質は、AnaSpecにおいて合成された。すべてのアッセイを、100μMというATPの最終濃度を用いて周囲温度において行った。Eu−抗ホスホチロシン(pY20)抗体およびSureLight APC−SAを含む検出試薬は、Perkin Elmerから購入した。発光シグナル比(665nm/615nm)を記録し、それをデータ解析に使用し、最終的な結果は、pIC50として表した。
アッセイ2:細胞JAK効力アッセイ
AlphaScreen JAKI細胞効力アッセイを、インターロイキン−13(IL−13,R&D Systems)によって誘導されたSTAT6のリン酸化をBEAS−2Bヒト肺上皮細胞(ATCC)において計測することによって、行った。抗STAT6抗体(Cell Signaling Technologies)をAlphaScreenアクセプタービーズ(Perkin Elmer)に結合体化し、抗pSTAT6(pTyr641)抗体(Cell Signaling Technologies)を、EZ−Link Sulfo−NHS−Biotin(Thermo Scientific)を用いてビオチン化した。
BEAS−2B細胞を、37℃の5%CO2加湿恒温器内にて、10%FBS(Hyclone)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン(Life Technologies)および2mM GlutaMAX(Life Technologies)が補充された50%DMEM/50%F−12培地(Life Technologies)中で生育した。アッセイの1日目に、細胞を、25μLの培地が
入った、ポリ−D−リジンでコーティングされた白色384ウェルプレート(Corning)に7,500細胞/ウェルの密度で播種し、恒温器内で一晩接着させた。アッセイの2日目に、培地を除去し、試験化合物の用量反応物を含む12μLのアッセイ緩衝液(ハンクス平衡塩類溶液/HBSS、25mM HEPESおよび1mg/mlウシ血清アルブミン/BSA)と交換した。化合物をDMSOで段階希釈し、次いで、最終DMSO濃度が0.1%になるようにさらに培地で1000倍希釈した。細胞を37℃で1時間、試験化合物とインキュベートした後、刺激のために、予め加温した12μLのIL−13(アッセイ緩衝液中80ng/ml)を加えた。37℃で30分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液(化合物およびIL−13を含む)を除去し、10μLの細胞溶解緩衝液(25mM HEPES、0.1%SDS、1%NP−40、5mM MgCl2、1.3mM EDTA、1mM EGTA、ならびにRoche Diagnostics製のComplete Ultraミニプロテアーゼ阻害剤およびPhosSTOPによる補充)。プレートを周囲温度で30分間振盪した後、検出試薬を加えた。まず、ビオチン−抗pSTAT6および抗STAT6結合体化アクセプタービーズの混合物を加え、周囲温度で2時間インキュベートした後、ストレプトアビジン結合体化ドナービーズ(Perkin Elmer)を加えた。最低2時間のインキュベーションの後、アッセイプレートをEnVisionプレートリーダーにおいて読み出した。AlphaScreenルミネセンスシグナルを記録し、それを用いて、DMSOに基づくパーセント阻害値およびバックグラウンドコントロールを算出した。
入った、ポリ−D−リジンでコーティングされた白色384ウェルプレート(Corning)に7,500細胞/ウェルの密度で播種し、恒温器内で一晩接着させた。アッセイの2日目に、培地を除去し、試験化合物の用量反応物を含む12μLのアッセイ緩衝液(ハンクス平衡塩類溶液/HBSS、25mM HEPESおよび1mg/mlウシ血清アルブミン/BSA)と交換した。化合物をDMSOで段階希釈し、次いで、最終DMSO濃度が0.1%になるようにさらに培地で1000倍希釈した。細胞を37℃で1時間、試験化合物とインキュベートした後、刺激のために、予め加温した12μLのIL−13(アッセイ緩衝液中80ng/ml)を加えた。37℃で30分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液(化合物およびIL−13を含む)を除去し、10μLの細胞溶解緩衝液(25mM HEPES、0.1%SDS、1%NP−40、5mM MgCl2、1.3mM EDTA、1mM EGTA、ならびにRoche Diagnostics製のComplete Ultraミニプロテアーゼ阻害剤およびPhosSTOPによる補充)。プレートを周囲温度で30分間振盪した後、検出試薬を加えた。まず、ビオチン−抗pSTAT6および抗STAT6結合体化アクセプタービーズの混合物を加え、周囲温度で2時間インキュベートした後、ストレプトアビジン結合体化ドナービーズ(Perkin Elmer)を加えた。最低2時間のインキュベーションの後、アッセイプレートをEnVisionプレートリーダーにおいて読み出した。AlphaScreenルミネセンスシグナルを記録し、それを用いて、DMSOに基づくパーセント阻害値およびバックグラウンドコントロールを算出した。
用量反応解析の場合、パーセント阻害データを化合物の濃度に対してプロットし、Prismソフトウェアを用いて、4パラメータのロバストな適合モデルからIC50値を決定した。結果は、IC50値の対数に負号をつけたものであるpIC50として表した。
このアッセイにおいてより高いpIC50値を有する試験化合物は、IL−13によって誘導されるSTAT6のリン酸化のより大きな阻害を示す。このアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、代表的には、約6.8〜約8.5のpIC50値を示した。
インターロイキン−4(IL−4,R&D Systems)によって誘導されるSTAT6リン酸化アッセイも、同一のアッセイ形式および検出試薬を用いて、THP−1ヒト単球性細胞(ATCC)において行った。IL−4刺激を、30ng/mlの最終濃度で30分間行った。データの収集および解析も同様の様式で行った。このアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、代表的には、約6.8〜約8.5のpIC50値を示した。
アッセイ3:細胞傷害性アッセイ
CellTiter−Glo発光細胞生存能/細胞傷害性アッセイを、通常の生育条件下のBEAS−2Bヒト肺上皮細胞(ATCC)において行った。
細胞を、37℃の5%CO2加湿恒温器内にて、10%FBS(Hyclone)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン(Life Technologies)および2mM GlutaMAX(Life Technologies)が補充された50%DMEM/50%F−12培地(Life Technologies)中で生育した。アッセイの1日目に、細胞を、25μLの培地が入った、白色384ウェル組織培養プレート(Corning)に500細胞/ウェルの密度で播種し、恒温器内で一晩接着させた。アッセイの2日目に、試験化合物の用量反応物を含む5μLの培地を加え、37℃で48時間インキュベートした。その後、30μlのCellTiter−Glo検出液(Promega)を加え、オービタルシェーカー上で5分間混合し、さらに10分間インキュベートした後、EnVisionリーダーにおいて読み出し
た。ルミネセンスシグナルを記録し、パーセントDMSOコントロール値を算出した。
た。ルミネセンスシグナルを記録し、パーセントDMSOコントロール値を算出した。
用量反応解析の場合、パーセントDMSOコントロールデータを化合物の濃度に対してプロットして、各データポイントをつなぐ線によって用量反応曲線を作成した。各曲線が15%阻害閾値を横断する濃度をCC15と定義する。結果は、CC15値の対数に負号をつけたものであるpCC15として表した。
このアッセイにおいてより低いpCC15値を示す試験化合物は、細胞傷害性を引き起こす可能性がより低いと予想される。このアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、代表的には、5未満から約6のpCC15値を示した。
インビトロアッセイの結果
実施例1〜17および表1〜8の化合物のすべてを、上に記載されたアッセイの1つまたはそれ超において試験した。以下の表において、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2酵素アッセイの場合、Aは、≧10のpKi値(≦0.1nMのKi)を表し、Bは、9〜10のpKi値(1nM〜0.1nMのKi)を表し、Cは、7〜9のpKi値(100nM〜1nMのKi)を表し、Dは、6.5〜7のpKi値(316nM〜100nMのKi)を表す。THP−1およびBEAS−2B細胞効力アッセイの場合、Aは、≧7.5のpEC50値(≦32nMのEC50)を表し、Bは、6.7〜7.5のpEC50値(200nM〜32nMのEC50)を表し、Cは、<6.7のpEC50値(>200nMのEC50)を表す。
アッセイ4:カニューレ処置されたラットにおける吸収の決定
以下の2つの研究から、経口バイオアベイラビリティ(F%)、吸収率(Fa%)および肝クリアランス回避率(Fh%)をSprague Dawleyラットにおいて決定した。
以下の2つの研究から、経口バイオアベイラビリティ(F%)、吸収率(Fa%)および肝クリアランス回避率(Fh%)をSprague Dawleyラットにおいて決定した。
(1)試験化合物をIV投与した後のラットにおける薬物動態:IV投与後、代表的には0〜6時間後に血漿サンプルを回収した。LC−MS−MS法を用いて薬物レベルを決定した。得られた薬物レベルを用いて、IV薬物動態パラメータ:AUC IVおよびDose IVを計算した。
(2)門脈(PV)および頚静脈(JV)においてカニューレ処置されたラットに試験化合物を経口的に投与した。経口投与後、代表的には0〜6時間後に、門脈と頚静脈の両方から血漿サンプルを回収した。LC−MS−MS法を用いて薬物レベルを決定した。得られた薬物レベルを用いて、以下の薬物動態パラメータ:AUC PO PV、AUC PO JVおよびDose POを計算した。
上記の研究から得られたデータを用いて、経口バイオアベイラビリティF%ならびに量Fa%およびFh%を以下の式から算出した:
F%=(AUC PO JV/AUC IV)×(Dose IV/Dose PO)×100
Fa%=(AUC PO PV/AUC IV)×(Dose IV/Dose PO)
×100
Fh%=AUC PO JV/AUC PO PV
式中:
AUC PO JV=経口投与後の頚静脈から回収された血漿の曲線下面積
AUC PO PV=経口投与後の門脈から回収された血漿の曲線下面積
AUC IV=静脈内投与後の曲線下面積
Dose IV=mg/kgを単位とする静脈内用量
Dose PO=mg/kgを単位とする経口用量
F%=(AUC PO JV/AUC IV)×(Dose IV/Dose PO)×100
Fa%=(AUC PO PV/AUC IV)×(Dose IV/Dose PO)
×100
Fh%=AUC PO JV/AUC PO PV
式中:
AUC PO JV=経口投与後の頚静脈から回収された血漿の曲線下面積
AUC PO PV=経口投与後の門脈から回収された血漿の曲線下面積
AUC IV=静脈内投与後の曲線下面積
Dose IV=mg/kgを単位とする静脈内用量
Dose PO=mg/kgを単位とする経口用量
本発明の化合物は、代表的には、約10%未満の経口バイオアベイラビリティ(F%)および約10%未満を含む約20%未満の門脈における吸収(Fa%)を示した。例えば、実施例1〜6、8および12の化合物のすべてが、約5%未満のF%値および約10%未満のFa%値を示した。
アッセイ5:ラットにおける結腸における薬物動態
試験化合物を、0.5%メチル−セルロースの水溶液において個別に製剤化し、経口胃管栄養法によって5mg/kgでSprague Dawleyラットに投与した。投与後の様々な時点(代表的には、1、2、4、6、24時間後)において、血液サンプルを心臓穿刺によって取り出し、そのままの結腸をラットから切除した。血液サンプルを1500×gで15分間遠心分離して、血漿を回収した。結腸を氷冷リン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄し、計量し、1:10の希釈度でPBS中にてホモジナイズした。試験化合物の血漿中レベルおよび結腸中レベルを、試験マトリクスにおける検量線に作成された分析標準に対するLC−MS解析によって決定した。結腸対血漿比を、μg hr/gを単位とする、結腸AUCと血漿AUCとの比として決定した。例えば、実施例1、2および5の化合物は、約450を上回る結腸対血漿比を示した。
アッセイ6:ラットおよびイヌの血漿および消化管における薬物動態
試験化合物を、アッセイ5に記載したように雄Sprague Dawleyラット(n=3)に投与した。各時点(0.5、1、3、6および24時間後)において、血漿サンプルを心臓穿刺によって採取し、直後に消化管を取り出し、以下のセグメントを切除した:十二指腸、近位結腸および遠位結腸。試験化合物の血漿中レベルおよびセグメント中レベルを、アッセイ5に記載したように決定した。すべての時点において、血漿濃度は、0.001μg/mLという定量下限を下回った。実施例1の化合物の場合、各セグメントについて、組織対血漿比は、約14000を上回った。
類似の実験をイヌにおいて行った。雄ビーグル犬(n=2)に、上記のように製剤化された5mg/kgの試験化合物を経口胃管栄養法によって投与した。番号1のイヌでは、投与の0.25、1、2、4、6および24時間後に血漿サンプルを採取した。番号2のイヌでは、6時間後まで血漿サンプルを採取した。番号1のイヌ(24時間後)および番号2のイヌ(6時間後)の両方において、消化管を取り出し、以下のようにセグメントに分けた:十二指腸、回腸、盲腸、および3等分した結腸(近位、中央および遠位結腸)。各GIセグメントに対して、セグメントの中央のおよそ2cm片を切除した。各々を氷冷PBS緩衝液で十分に洗浄し、次いで、5体積のPBS緩衝液中でホモジナイズし、上記のように解析した。実施例1の化合物の場合、経口投与の6時間後に行われた回収物の、GI組織における化合物濃度と血漿中の化合物濃度との比は、約9から約165の範囲であった(結腸中濃度は、3つの結腸セグメントの合計とした)。経口投与の24時間後に行われた回収物の場合、GI組織対血漿比は、約7から約30の範囲であった。
アッセイ7:オキサゾロン(Oxazalone)誘発大腸炎のマウスモデル
オキサゾロン誘発大腸炎は、ヒト潰瘍性大腸炎と組織学的類似点を有する実験モデルである(Hellerら、Immunology,2002,17,629−638)。Harlanから入手した成体BALB/Cマウスをこのアッセイにおいて使用した。1日目に、動物をイソフルランで軽く麻酔し、肩の間の毛を慎重に除去した後、オキサゾロン(4%、150μL、4:1アセトン:オリーブ油製剤)またはビヒクル溶液を、皮膚感作のためにゆっくり塗布した。皮膚感作の7日後に、マウスを一晩絶食させ、イソフルラン吸入で麻酔し、オキサゾロン溶液で満たされた3.5−Fカテーテルが備え付けられた1mL注射器を慎重にマウスの結腸に約4cm挿入した。挿入後、50μLのオキサゾロン溶液(1%、1:1エタノール:水製剤)を結腸に非常にゆっくりと注入した(注射ポンプを用いて30秒間にわたって)。カテーテルを除去し、マウスを垂直に(頭を下に)2分間保持して、確実に、すべてのオキサゾロン溶液が結腸内に残るようにした。オキサゾロンの直腸内(IR)チャレンジの前日から、薬物処置(PO、BIDまたはTID)またはビヒクルを開始した。オキサゾロンの直腸内チャレンジの2日後に、各マウスについての処置に対して盲検化された実験者が、基準スコア:便の硬さスコア(0、正常;2、緩い;4、下痢)、総出血スコア(0、なし;2、血液混じり;4、あり)および体重減少スコア(0、なし;1、1%〜5%;2、5%〜10%;3、10%〜20%;4、20%超)に従って疾患活動性指標(DAI)を評価した;DAI=(便の硬さスコア+総出血スコア+体重減少スコア)の平均値。
本発明の選択された化合物をこのアッセイにおいて試験した。このモデルにおける有効性は、ビヒクルで処置された動物のスコアと比べたときのDAIスコアの減少によって証明される。実施例1、2、3、4、5、6、8、12および1−38の化合物は、1、3および/または10mg/kg BIDの用量のオキサゾロンモデルにおいて、ビヒクルで処置された動物と比べてDAIスコアの統計学的に有意な減少を示したのに対して、実施例7、9、11、13、2−1、2−6、2−16、2−17、2−22、2−24、4−3、4−4、4−13、4−18、4−19、4−23および5−11の化合物は、このアッセイにおいて試験された10mg/kg BIDまでの用量で統計学的に有意な減少を示さなかった。
アッセイ8:マウス脾臓ナチュラルキラー(NK)細胞における免疫抑制効果
マウス脾臓細胞の枯渇は、免疫抑制の実験モデルである(Kudlaczら、Am.J.of Transplantation,2004,4,51−57)。実施例1の化合物を、オキサゾロン誘発大腸炎モデル(アッセイ7)において使用されたものと同じ処置パラダイムに従ってマウス脾臓細胞モデルにおいて評価した。
Harlanから入手した成体雄Balb/Cマウス(12〜14週齢)をこの研究に使用した。化合物(1、10および100mg/kg,BID)およびポジティブコントロールとしてのトファシチニブ(30mg/kg,BID)を3日間、ナイーブマウスに経口的に投与した。最後の投与の1または2時間後に脾臓を摘出し、細胞サブタイプ染色(cell subtype staining)のために直ちに破砕した。フローサイトメーターにおいて同時に複数のサブタイプの%解析を可能にするために、固定の前に、CD19(FITC;B細胞)、CD3e(PE;汎T細胞)およびDX5(APC;NK細胞)に対するフルオロフォア標識抗体を、各動物由来の脾細胞サンプルとインキュベートした。各動物の総脾臓細胞数を、ScepterTM2.0手持ち型自動細胞計数器によって計測した。
リンパ球のサブタイプ集団(例えば、脾臓のB、TおよびNK細胞)の絶対数を、各動
物の各サブタイプのパーセンテージに総脾臓細胞を掛けることによって算出した。1元配置ANOVAおよびDunnettの事後検定を用いて、ビヒクル群および試験化合物群の脾臓リンパ球数を比較した。αレベルをp<0.05に設定した。データを、各群に対して、平均値±SEMとして示した。
物の各サブタイプのパーセンテージに総脾臓細胞を掛けることによって算出した。1元配置ANOVAおよびDunnettの事後検定を用いて、ビヒクル群および試験化合物群の脾臓リンパ球数を比較した。αレベルをp<0.05に設定した。データを、各群に対して、平均値±SEMとして示した。
ポジティブコントロールであるトファシチニブ(30mg/kg;PO、BID)は、脾臓NK細胞数を用量依存的かつ有意に減少させた。同じ研究において、脾臓NK細胞数は、100mg/kg(試験された最高用量)に至るまで、PO(BID)投与の実施例1の化合物によって影響されなかった。いずれの化合物を用いた場合も、BおよびT細胞集団に対して処置の効果は観測されなかった。
オキサゾロン誘発大腸炎のマウスモデル(アッセイ7)において有意な抗大腸炎効果を引き起こした1mg/kgという最低用量と合わせて、このデータから、実施例1の化合物について、>100という機能的治療指数の計算が可能である。
アッセイ9:健康被験体において安全性、耐容性および薬物動態を評価するための最初のヒト試験
実施例1の化合物を、健康被験体における安全性、耐容性および薬物動態の二重盲検化無作為化プラセボ対照単一漸増用量(SAD)および複数漸増用量(MAD)研究において評価した。薬物動態サンプルを、SAD研究(1回目の投与後)とMAD研究(14日間の1日1回の投与後)の両方において、最後の投与の72時間後まで回収した。SAD研究は、5つのコホートを登録し、MAD研究は、4つのコホートを登録し、合計72人の被験体が登録され、そのうち71人が投与期間を完了した。
血漿薬物動態(PK)パラメータを、WinNonLin Version 6.4.0(Pharsight,St Louis,MO)を用いるノンコンパートメント解析によって決定した。本明細書中に示される血漿PKパラメータは、以下である:
Cmax:血漿中の最高濃度
Cmax:血漿中の最高濃度
最大1000mgの単回投与後、化合物の平均Cmax血漿濃度は、50ng/mL未満であり、100ng/mLを超えるCmaxを達成した個別の被験体はいなかった。14日間にわたる最大300mgの化合物の投与の後、平均Cmax血漿化合物濃度は、15ng/mL未満であり、30ng/mLを超えるCmaxを達成した個別の被験体はいなかった。これらのデータと他の経口投与された化合物との比較から、実施例1の化合物は、非常に低い経口バイオアベイラビリティを有することが示唆される。また、便サンプル中に高い薬物濃度が観測されたことから、消化管における有意な曝露が示唆される。
本発明は、その特定の実施形態を参照して説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われ得、等価物で置換され得ることを当業者は理解するべきである。さらに、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセス工程(単数または複数)を本発明の客観的な趣旨および範囲に適合させるために、多くの改変が行われ得る。そのような改変のすべてが、本明細書に添付の請求項の範囲内にあることが意図されている。さらに、上記の本明細書に引用されたすべての刊行物、特許および特許文書が、個別に参照により援用されたかのように、参照により本明細書中に完全に援用される。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式(I)の化合物:
(式中、
R1は、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または
−CN、
−OC1−3アルキル、
−C(O)OC1−4アルキル、
フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される)、
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される)、
テトラヒドロピラニル、
−C(O)NRaRb(式中、RaおよびRbは、独立して、水素またはC1−3アルキルであるか、またはRaは、水素であり、Rbは、
である)および
から選択される基
から選択される置換基で必要に応じて置換される)、
(b)
(式中、mは、1または2である)から選択される基;
(c)−C(O)R6(式中、R6は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OH、−CN、−OC1−4アルキル、フェニルおよび−NReRf(式中、ReおよびRfは、独立して、水素またはC1−3アルキルである
)から選択される置換基で必要に応じて置換される);
C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);および
(式中、R7は、−CN、−CF3または−OCH3である)
から選択される);
(d)−C(O)OR8(式中、R8は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ORm(式中、Rmは、水素またはC1−3アルキルである)で必要に応じて置換される);および
C1−4アルケニル
から選択される);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される)、
C1−4アルケニル、
C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される)、
フェニル、
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される)、
1つの窒素原子を含む4〜6個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、−CNまたはC1−3アルキル(ここで、C1−3アルキルは、−CNまたは−OC1−3アルキルで必要に応じて置換される)で必要に応じて置換される);および
から選択される)
から選択され;
R2は、水素、−OC1−3アルキルおよび−CH2−R10(式中、R10は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、2つのフルオロで必要に応じて置換される)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される)から選択される)から選択され;
R3は、水素、C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−C(O)OC1−3アルキル、−S(O)2C1−3アルキルおよび−CH2S(O)2C1−3アルキルから選択され;
R4は、水素または−OC1−3アルキルであり;
R5は、水素またはフルオロであり;
nは、1または2であるが;
但し、
R3が、−OC1−3アルキルであり、かつR2、R4およびR5が、それぞれ水素であるとき、R9は、フェニルではなく;
R5が、フルオロであり、nが、1であり、かつR2、R3およびR4が、それぞれ水素であるとき、R9は、フェニルではなく;
R5が、フルオロであり、R3が、メチルであり、かつR2およびR4が、それぞれ水素
であるとき、R1は、−C(O)OR8ではない)
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
(項2)
R1が、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC1−3アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル;−C(O)NHCH3;および
から選択される置換基で必要に応じて置換される);
(b)
(式中、mは、1である)から選択される基;
(c)−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OHおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される);C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);および
(式中、R7は、−CNまたは−CF3である)から選択される);
(d)−C(O)OR8(式中、R8は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ORm(式中、Rmは、水素またはC1−3アルキルである)で必要に応じて置換される);およびC1−4アルケニルから選択される);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される);C1−4アルケニル;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−CNまたは−CH2OCH3で必要に応じて置換される);および
から選択される)
から選択され;
R2が、水素、−OCH3および−CH2−R10(式中、R10は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、4位において2つのフルオロで置換され
ている)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、4位においてメチルで置換されている)から選択される)から選択され;
R3が、水素、−CH3、−OCH3および−C(O)OCH3から選択され;
R4が、水素または−OCH3であり;
R5が、水素またはフルオロであり;
nが、1または2であるが、
但し、R5が、フルオロであるとき、R3は、水素である、
上記項1に記載の化合物。
(項3)
R1が、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC1−3アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル、−C(O)NHCH3および
から選択される置換基で必要に応じて置換される)である、上記項2に記載の化合物。
(項4)
R1が、−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OHおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される);C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);および
(式中、R7は、−CNまたは−CF3である)から選択される)である、上記項2に記載の化合物。
(項5)
R1が、−S(O)2R9(式中、R9は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される);C1−4アルケニル;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−CNまたは−CH2OCH3で必要に応じて置換される);および
から選択される)である、上記項2に記載の化合物。
(項6)
R1が、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロでまたは−CNもしくは−C(O)NHCH3で置換されている);
(c)−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは
、1、2または3つのフルオロで置換されている)である);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、ピリジニルである)
から選択され;
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ水素である、
上記項2に記載の化合物。
(項7)
R1が、−(CH2)2CN、−CH2CH2F、−CH2C(O)NHCH3、−C(O)CHF2および−S(O)2−ピリジン−3−イルから選択される、上記項6に記載の化合物。
(項8)
前記化合物が、
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル、
N5−((1R,3s,5S)−8−(2−フルオロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−8−(ピリジン−3−イルスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
2−(ジメチルアミノ)−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)エタン−1−オン、
2,2−ジフルオロ−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)エタン−1−オン、
N5−((1R,3s,5S)−8−((2−メトキシエチル)スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−9−(ピリジン−3−イルスルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
イソブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロキシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート、
N−メチル−2−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)アセトアミド、および
それらの薬学的に許容され得る塩
から選択される、上記項2に記載の化合物。
(項9)
式:
の3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルまたはその薬学的に許容され得る塩。
(項10)
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル。
(項11)
式:
のN7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−9−(ピリジン−3−イルスルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミンまたはその薬学的に許容され得る塩。
(項12)
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶形態であって、ここで、該結晶形態は、7.87±0.20、12.78±0.20、15.78±0.20および20.41±0.20の2θ値に回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶形態。
(項13)
前記粉末X線回折パターンが、10.80±0.20、13.47±0.20、13.64±0.20、14.66±0.20、15.11±0.20、15.54±0.20、17.75±0.20、21.00±0.20、22.22±0.20、22.93±0.20および23.65±0.20から選択される2θ値において2つまたはそれを超えるさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、上記項12に記載の結晶形態。(項14)
前記結晶形態が、ピーク位置が図1に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、上記項12に記載の結晶形態。
(項15)
前記結晶形態が、約243℃〜約253℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、10℃/分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、上記項12に記載の結晶形態。
(項16)
前記結晶形態が、図2に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、上記項15に記載の結晶形態。
(項17)
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミドおよび水を含む結晶性溶媒和物であって、ここで、該結晶性溶媒和物は、9.76±0.20、15.06±0.20、16.61±0.20、20.40±0.20および21.99±0.20の2θ値に回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、結晶性溶媒和物。
(項18)
前記溶媒和物が、約6%〜約7%のメタノール、約2%〜約2.5%のN,N−ジメチルホルムアミドおよび約1〜約1.5%の水を含む、上記項17に記載の結晶性溶媒和物。(項19)
前記結晶性溶媒和物が、ピーク位置が図5に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、上記項17に記載の結晶性溶媒和物。
(項20)
上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
(項21)
胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤をさらに含む、上記項20に記載の薬学的組成物。
(項22)
上記項1において定義されたような式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、式(IV):
(式中、R2、R3、R4、R5およびnは、上記項1におけるように定義される)の化合物を、
(i)式L−RAの化合物(式中、Lは、脱離基であり、RAは、上記項1においてR1の選択肢(a)について定義されたような必要に応じて置換されるアルキルであるか、またはRAは、選択肢(b)の置換基である);または
(ii)HO−C(O)R6;または
(iii)Cl−C(O)OR8;または
(iv)Cl−S(O)2R9(式中、R6、R8およびR9は、上記項1におけるように定義される)
と反応させて、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む、プロセス。
(項23)
式(IV):
(式中、R2、R3、R4、R5およびnは、上記項1におけるように定義される)の化合物。
(項24)
R2、R3、R4およびR5が、それぞれ水素である、上記項23に記載の化合物。
(項25)
上記項12に記載の結晶形態を調製する方法であって、該方法は、
(a)ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンから選択される溶媒において3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶性溶媒和物のスラリーを形成する工程;
(b)該スラリーを約40℃〜約110℃の温度で約4時間〜約3日間加熱する工程;および
(c)該スラリーから該結晶形態を単離する工程
を含む、方法。
(項26)
哺乳動物の胃腸炎症性疾患の処置において使用するための、上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
(項27)
前記胃腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、上記項26に記載の化合物。
(項28)
前記化合物が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤との併用において使用するためのものである、上記項26に記載の化合物。
(項29)
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための薬を製造するための上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項30)
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、上記項29に記載の使用。
(項31)
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
(項32)
前記方法が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤を投与する工程をさらに含む、上記項31に記載の方法。
(項33)
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、上記項31に記載の方法。
(項1)
式(I)の化合物:
R1は、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または
−CN、
−OC1−3アルキル、
−C(O)OC1−4アルキル、
フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される)、
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される)、
テトラヒドロピラニル、
−C(O)NRaRb(式中、RaおよびRbは、独立して、水素またはC1−3アルキルであるか、またはRaは、水素であり、Rbは、
から選択される置換基で必要に応じて置換される)、
(b)
(c)−C(O)R6(式中、R6は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OH、−CN、−OC1−4アルキル、フェニルおよび−NReRf(式中、ReおよびRfは、独立して、水素またはC1−3アルキルである
)から選択される置換基で必要に応じて置換される);
C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);および
から選択される);
(d)−C(O)OR8(式中、R8は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ORm(式中、Rmは、水素またはC1−3アルキルである)で必要に応じて置換される);および
C1−4アルケニル
から選択される);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、
C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される)、
C1−4アルケニル、
C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される)、
フェニル、
ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される)、
1つの窒素原子を含む4〜6個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、−CNまたはC1−3アルキル(ここで、C1−3アルキルは、−CNまたは−OC1−3アルキルで必要に応じて置換される)で必要に応じて置換される);および
から選択され;
R2は、水素、−OC1−3アルキルおよび−CH2−R10(式中、R10は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、2つのフルオロで必要に応じて置換される)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される)から選択される)から選択され;
R3は、水素、C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−C(O)OC1−3アルキル、−S(O)2C1−3アルキルおよび−CH2S(O)2C1−3アルキルから選択され;
R4は、水素または−OC1−3アルキルであり;
R5は、水素またはフルオロであり;
nは、1または2であるが;
但し、
R3が、−OC1−3アルキルであり、かつR2、R4およびR5が、それぞれ水素であるとき、R9は、フェニルではなく;
R5が、フルオロであり、nが、1であり、かつR2、R3およびR4が、それぞれ水素であるとき、R9は、フェニルではなく;
R5が、フルオロであり、R3が、メチルであり、かつR2およびR4が、それぞれ水素
であるとき、R1は、−C(O)OR8ではない)
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
(項2)
R1が、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC1−3アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル;−C(O)NHCH3;および
(b)
(c)−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OHおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される);C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);および
(d)−C(O)OR8(式中、R8は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、C3−6シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ORm(式中、Rmは、水素またはC1−3アルキルである)で必要に応じて置換される);およびC1−4アルケニルから選択される);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される);C1−4アルケニル;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−CNまたは−CH2OCH3で必要に応じて置換される);および
から選択され;
R2が、水素、−OCH3および−CH2−R10(式中、R10は、−OH、モルホリニル、ピペリジニル(ここで、ピペリジニルは、4位において2つのフルオロで置換され
ている)およびピペラジニル(ここで、ピペラジニルは、4位においてメチルで置換されている)から選択される)から選択され;
R3が、水素、−CH3、−OCH3および−C(O)OCH3から選択され;
R4が、水素または−OCH3であり;
R5が、水素またはフルオロであり;
nが、1または2であるが、
但し、R5が、フルオロであるとき、R3は、水素である、
上記項1に記載の化合物。
(項3)
R1が、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−CN;−OC1−3アルキル;フェニル(ここで、フェニルは、−OHで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、−CNで必要に応じて置換される);テトラヒドロピラニル、−C(O)NHCH3および
(項4)
R1が、−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−OHおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される);C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);および
(項5)
R1が、−S(O)2R9(式中、R9は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、−CN、−OC1−3アルキル、フェニル、ピリジニルまたはC3−6シクロアルキルで必要に応じて置換される);C1−4アルケニル;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキルは、C1−3アルキルで必要に応じて置換される);ピリジニル(ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される);1つの窒素原子を含む4または5個の環原子を含む複素環(ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−CNまたは−CH2OCH3で必要に応じて置換される);および
(項6)
R1が、
(a)C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは、1、2もしくは3つのフルオロでまたは−CNもしくは−C(O)NHCH3で置換されている);
(c)−C(O)R6(式中、R6は、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルは
、1、2または3つのフルオロで置換されている)である);および
(e)−S(O)2R9(式中、R9は、ピリジニルである)
から選択され;
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ水素である、
上記項2に記載の化合物。
(項7)
R1が、−(CH2)2CN、−CH2CH2F、−CH2C(O)NHCH3、−C(O)CHF2および−S(O)2−ピリジン−3−イルから選択される、上記項6に記載の化合物。
(項8)
前記化合物が、
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル、
N5−((1R,3s,5S)−8−(2−フルオロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−8−(ピリジン−3−イルスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
2−(ジメチルアミノ)−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)エタン−1−オン、
2,2−ジフルオロ−1−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)エタン−1−オン、
N5−((1R,3s,5S)−8−((2−メトキシエチル)スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
N7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N5−((1R,3s,5S)−9−(ピリジン−3−イルスルホニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5,7−ジアミン、
イソブチル(1R,3s,5S)−3−((2−(ヒドロキシメチル)−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート、
N−メチル−2−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)アセトアミド、および
それらの薬学的に許容され得る塩
から選択される、上記項2に記載の化合物。
(項9)
式:
(項10)
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル。
(項11)
式:
(項12)
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶形態であって、ここで、該結晶形態は、7.87±0.20、12.78±0.20、15.78±0.20および20.41±0.20の2θ値に回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶形態。
(項13)
前記粉末X線回折パターンが、10.80±0.20、13.47±0.20、13.64±0.20、14.66±0.20、15.11±0.20、15.54±0.20、17.75±0.20、21.00±0.20、22.22±0.20、22.93±0.20および23.65±0.20から選択される2θ値において2つまたはそれを超えるさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、上記項12に記載の結晶形態。(項14)
前記結晶形態が、ピーク位置が図1に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、上記項12に記載の結晶形態。
(項15)
前記結晶形態が、約243℃〜約253℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、10℃/分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、上記項12に記載の結晶形態。
(項16)
前記結晶形態が、図2に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、上記項15に記載の結晶形態。
(項17)
3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリル、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミドおよび水を含む結晶性溶媒和物であって、ここで、該結晶性溶媒和物は、9.76±0.20、15.06±0.20、16.61±0.20、20.40±0.20および21.99±0.20の2θ値に回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、結晶性溶媒和物。
(項18)
前記溶媒和物が、約6%〜約7%のメタノール、約2%〜約2.5%のN,N−ジメチルホルムアミドおよび約1〜約1.5%の水を含む、上記項17に記載の結晶性溶媒和物。(項19)
前記結晶性溶媒和物が、ピーク位置が図5に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、上記項17に記載の結晶性溶媒和物。
(項20)
上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
(項21)
胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤をさらに含む、上記項20に記載の薬学的組成物。
(項22)
上記項1において定義されたような式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、式(IV):
(i)式L−RAの化合物(式中、Lは、脱離基であり、RAは、上記項1においてR1の選択肢(a)について定義されたような必要に応じて置換されるアルキルであるか、またはRAは、選択肢(b)の置換基である);または
(ii)HO−C(O)R6;または
(iii)Cl−C(O)OR8;または
(iv)Cl−S(O)2R9(式中、R6、R8およびR9は、上記項1におけるように定義される)
と反応させて、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む、プロセス。
(項23)
式(IV):
(項24)
R2、R3、R4およびR5が、それぞれ水素である、上記項23に記載の化合物。
(項25)
上記項12に記載の結晶形態を調製する方法であって、該方法は、
(a)ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンから選択される溶媒において3−((1R,3s,5S)−3−((7−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−5−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)プロパンニトリルの結晶性溶媒和物のスラリーを形成する工程;
(b)該スラリーを約40℃〜約110℃の温度で約4時間〜約3日間加熱する工程;および
(c)該スラリーから該結晶形態を単離する工程
を含む、方法。
(項26)
哺乳動物の胃腸炎症性疾患の処置において使用するための、上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
(項27)
前記胃腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、上記項26に記載の化合物。
(項28)
前記化合物が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤との併用において使用するためのものである、上記項26に記載の化合物。
(項29)
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための薬を製造するための上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項30)
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、上記項29に記載の使用。
(項31)
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
(項32)
前記方法が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える他の治療剤を投与する工程をさらに含む、上記項31に記載の方法。
(項33)
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、上記項31に記載の方法。
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