TWI741423B - 雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用。特別地，本發明涉及通式( I )所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的藥物組合物，及其作為Janus激酶抑制劑，在治療炎症性相關疾病和腫瘤相關疾病的用途，其中通式( I )中的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種JAK抑制劑、其製備方法和應用。
Janus激酶(JAK)是一種胞內非受體酪胺酸激酶，介導各種細胞因子的信號傳導和激活。JAK激酶家族含有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四個亞家族成員，各亞家族成員分別介導不同類型的細胞因子信號通路，JAK1、JAK2和TYK2在人體各組織細胞中均有表達，JAK3主要表達於各造血組織細胞中。細胞因子受體的共同特點是受體本身不具有激酶活性，但受體胞內段具有酪胺酸激酶JAK的結合位點。當細胞因子受體與其配體結合後，激活受體偶聯的JAKs，進而使受體被磷酸化，磷酸化的酪胺酸位點可與含有SH2結構域的STAT蛋白結合，從而使STAT被募集到受體並透過JAKs磷酸化，隨後磷酸酪胺酸介導STAT二聚化，激活的STAT二聚體轉移到細胞核內並激活其靶點基因轉錄，進而調控多種細胞的生長、活化、分化等多種功能。
JAK/STAT信號通路介導細胞內大多數細胞因子的信號傳導，在參與免疫調節、免疫細胞增殖等生物學過程中起關鍵作用。JAK/STAT信號通路功能廣泛，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程，與多種炎症性疾病如類風濕性關節炎、皮炎、銀屑病、炎症性腸病(潰瘍性結腸炎及克羅恩病)等密切相關；同時JAK/STAT信號通路與腫瘤性疾病如骨髓纖維化、真性紅細胞增多症及原發性血小板增多症密切相關，JAK分子自身的突變也會導致急性骨髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、乳腺導管癌及非小細胞肺癌(NSCLC)等腫瘤性疾病。
炎症性腸病是慢性腸道炎症性疾病，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis， UC）和克羅恩病（Crohn’ disease，CD）。目前治療炎症性腸病的藥物主要有胺基水楊酸製劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、抗生素等。UC的治療以調節免疫反應、抑制炎症為主要原則。目前在臨床上，柳氮磺胺吡啶主要用於治療輕度至中度的UC。而中度至重度的UC目前常用的藥物包括糖皮質激素類，但是因為風險大於益處，所以不會作為長期的治療手段。單株抗體則存在藥物成本高昂、產生藥物抗體影響藥物安全性和有效性，以及靜脈給藥的方式不夠方便等問題，該領域仍存在著遠未滿足的醫療需求。許多接受治療的患者還沒有得到緩解，高達80%的克羅恩病患者和30%的UC患者最終需要接受手術治療。
Tofacitinib (Xeljanz)是治療中度至重度活動性UC成人患者的首個口服JAK抑制劑，對JAK1、2、3亞型均有顯著的抑制活性，這增加了tofacitinib的療效，但同時也帶來了較為嚴重的副作用。不良反應包括感染、結核、腫瘤、貧血、肝損傷及膽固醇增加等。Tofacitinib的說明書上有諸多的黑框標識：嚴重感染（肺結核、細菌、真菌、病毒）和惡性腫瘤（淋巴瘤等）。由於各個JAK介導的功能廣泛，這些副作用是該藥物同時抑制多個JAK引起的。由於JAK 廣泛參與免疫細胞的調節，JAK抑制劑不可避免地會引起免疫抑制相關的副作用，如嚴重的感染，甚至腫瘤的發生等。即使是目前在研的眾多高選擇性抑制劑，這種由抑制靶點造成的副作用也不可避免。
鑒於JAK抑制劑的良好療效和多種靶點相關性嚴重副作用，開發一種安全性更高的JAK抑制劑藥物成為目前急需解決的問題。由於炎症性腸道疾病發生在胃腸道的腸腔表面，不需要藥物進入血液系統即可發揮作用，因此開發一種降低藥物在血液循環中系統暴露量而提高藥物在炎症部位的局部暴露量的藥物成為提高安全性的良好策略。國際申請WO2016191524A1報道了Theravance公司合成一系列化合物，該類化合物具有極低的系統暴露量，而在腸道炎性部位形成富集，既能有效地治療腸道炎症，又不會造成嚴重的副作用，表明該策略具有很大的可行性，可能產生重大的臨床應用價值。
本申請請求申請日為2018年11月30日的中國專利申請CN201811455357.3、申請日為2019年4月28日的中國專利申請CN201910351595.8和申請日為2019年11月26日的中國專利申請CN201911175587.9的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明要解決的技術問題是克服現有的JAK抑制劑在發揮治療作用的同時，副作用嚴重的缺陷，而提供了一種雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用。本發明的雜芳類衍生物對JAK激酶有很好的抑制作用，且能顯著提高在治療部位的局部暴露量，具有很好的靶向性。
本發明透過以下技術方案解決上述的技術問題。
一種通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image003
其中： L1 選自鍵、亞烷基、亞烯基、炔基、環烷基、雜環基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、-NRaa (CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 S(O)m1 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa -； L2 選自鍵、氧原子、硫原子、-CRaa Rbb -、-(CH2 )n1 C(O)-、-NR4 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； L3 選自鍵、-NRaa -、或-C(O)NRaa -； 環A為6-14元雜芳基，其中所述的6-14元雜芳基選自6-14元稠雜芳基；較佳為5并5元稠雜芳基，5并6元稠雜芳基或6并6元稠雜芳基； 環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、6-14元稠雜環基或6-14元螺雜環基； 環C為雜芳基； R1 選自氫原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、氧代基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc C(O)Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； R2 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 O(CH2 )m1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 NRaa (CH2 )m1 Raa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 S-、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； R3 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； R4 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基； Raa 、Rbb 、Rcc 和Rdd 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代； x為0、1、2或3的整數； y為0、1、2、3、4或5的整數； m1 為0、1或2的整數； m2 為0、1或2的整數；且 n1 為0、1、2、3、4或5的整數。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： L1 選自鍵、亞烷基、環烷基、雜環基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、-NRaa (CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 S(O)m1 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa -； L2 選自鍵、氧原子、-CRaa Rbb -、-(CH2 )n1 C(O)-、-NR4 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； R4 選自氫原子、或烷基； L3 選自鍵、-NRaa -、或-C(O)NRaa -； 環A為6-14元稠雜芳基； 環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、6-14元稠雜環基或6-14元螺雜環基； 環C為雜芳基； R1 選自氫原子、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵素、胺基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；其中所述的烷基、胺基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被選自鹵素、氰基、烷基、或烷氧基中的一個或多個取代基所取代； R2 選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、胺基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 SRaa 、或-(CH2 )n1 NRaa Rbb ；其中所述的烷基、烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基選擇性地進一步被選自取代或未取代的烷基、未取代的烷氧基、未取代的環烷基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的雜環基、或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；其中“取代”是指被烷基、或鹵素所取代； Rcc 為雜環基；所述的雜環基選擇性地被未取代的烷基所取代； R3 選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、雜環基、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、或-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa Rbb ；其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、或雜環基選擇性地進一步被選自鹵素、羥基、未取代的烷基、或未取代的烷氧基中的一個或多個取代基所取代； Raa 和Rbb 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、胺基、或雜芳基；其中所述的烷基、胺基選擇性地進一步被選自未取代的烷基、取代或未取代的雜環基、未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；其中“取代”是指被烷基、或鹵素所取代； x為0、1、2或3； y為0、1、2或3； m1 為0、1或2； m2 為0、1或2；且 n1 為0、1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： L1 選自鍵、亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； L2 選自鍵、氧原子、或-NR4 -； R4 選自氫原子、或烷基； L3 為-NRaa -； 環A為6-14元稠雜芳基； 環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、或6-14元稠雜環基； 環C為雜芳基； R1 選自氫原子、烷基、鹵代烷基、胺基、雜環基、或雜芳基；其中所述的烷基、胺基、雜環基、或雜芳基選擇性地進一步被選自鹵素、氰基、烷基、或烷氧基中的一個或多個取代基所取代； R2 選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、環烷基、雜環基、或雜芳基；其中所述的雜芳基選擇性地進一步被選自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的環烷基中的一個或多個取代基所取代； R3 選自氫原子、烷基、羥烷基、鹵素、氰基、環烷基、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、或-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb ；其中所述的烷基選擇性地進一步被選自羥基所取代； Raa 和Rbb 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、或胺基； x為0、1、2或3； y為0、1、2或3； m1 為0、1或2； m2 為0、1或2；且 n1 為0、1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：L1 選自鍵、亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：L2 選自鍵、氧原子、或-NR4 -。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：R4 選自氫原子、或烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：L3 為-NRaa -。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：環A為6-14元稠雜芳基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、或6-14元稠雜環基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：環C為雜芳基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：R1 選自氫原子、烷基、鹵代烷基、胺基、雜環基、或雜芳基；其中所述的烷基、胺基、雜環基、或雜芳基選擇性地進一步被選自鹵素、氰基、烷基、或烷氧基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：R2 選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、環烷基、雜環基、或雜芳基；其中所述的雜芳基選擇性地進一步被選自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的環烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：R3 選自氫原子、烷基、羥烷基、鹵素、氰基、環烷基、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、或-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb ；其中所述的烷基選擇性地進一步被羥基所取代。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：Raa 和Rbb 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、或胺基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：x為0、1、2或3。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：y為0、1、2或3。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：m1 為0、1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：m2 為0、1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：n1 為0、1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為亞烷基時，所述的亞烷基較佳為C1 -C4 的亞烷基，例如-CH2 -、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -或-(CH2 )4 -，更佳為-CH2 -、或-(CH2 )2 -。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為環烷基時，所述的環烷基較佳為C3 -C8 的環烷基，更佳為C3 -C6 的環烷基，例如
Figure 02_image005
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為雜環基時，所述的雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image007
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -時，所述的-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -較佳為-C(O)-、-C(O)CH2 -、或-CH2 C(O)-。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -時，所述的-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -較佳為-C(O)CH2 NH-、-C(O)CH2 N(CH3 )-、-C(O)CH2 NHCH2 -、-C(O)CH2 NH(CH2 )2 -、或-CH2 C(O)N(CH3 )-。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為-NRaa (CH2 )n1 -時，所述的-NRaa (CH2 )n1 -較佳為-NH(CH2 )2 -。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為-(CH2 )n1 S(O)m1 -時，所述的-(CH2 )n1 S(O)m1 -較佳為-S(O)2 -。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa -時，所述的-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa -較佳為-S(O)2 NH-。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：L1 的左端與環B相連接，L1 的右端與R1 相連接。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L2 為-CRaa Rbb -時，所述的-CRaa Rbb -較佳為-CH2 -或-CH(OH)-。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L2 為-(CH2 )n1 C(O)-時，所述的-(CH2 )n1 C(O)-較佳為-C(O)-。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L2 為-NR4 -時，所述的-NR4 -較佳為-NH-或-N(CH3 )-。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L2 為-(CH2 )n1 S(O)m1 -時，所述的-(CH2 )n1 S(O)m1 -較佳為-S(O)2 -。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：L2 的左端與環A相連接，L2 的右端與環B相連接。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R4 為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L3 為-NRaa -時，所述的-NRaa -較佳為-NH-。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L3 為-C(O)NRaa -時，所述的-C(O)NRaa -較佳為-C(O)NH-。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：L3 的左端與環C相連接，L3 的右端與環B相連接。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環A為6-14元稠雜芳基時，所述的6-14元稠雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-4個”6-14元稠雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-4個”的5并6元稠雜芳基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-4個”的6并6元稠雜芳基。所述的5并6元稠雜芳基較佳為噻吩并嘧啶基或吡唑并嘧啶基，苯并吡咯基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基或咪唑并吡嗪酮基，更佳為
Figure 02_image009
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、或
Figure 02_image107
，進一步較佳為
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image071
或
Figure 02_image101
。所述的6并6元稠雜芳基較佳為異喹啉基、萘啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并嘧啶基、喹唑啉基、蝶啶基、喹喔啉基、二氫吡喃并嘧啶基、二氫二氧雜環己二烯并嘧啶基、
Figure 02_image109
或
Figure 02_image111
，更佳為
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
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、
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、
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Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image109
或
Figure 02_image111
，進一步較佳為
Figure 02_image119
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
或
Figure 02_image137
；環A的左端與L3 相連接，環A的右端與L2 相連接。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環B為3-10元單雜環基時，所述的3-10元單雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image147
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環B為6-14元橋雜環基時，所述的6-14元橋雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的6-14元橋雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元橋雜環基，例如
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
或
Figure 02_image163
，又例如
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
或
Figure 02_image153
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環B為6-14元稠雜環基時，所述的6-14元稠雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的6-14元稠雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元稠雜環基，例如
Figure 02_image165
或
Figure 02_image167
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環B為6-14元螺雜環基，所述的6-14元螺雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的6-14元螺雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元螺雜環基，例如
Figure 02_image169
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：環B的上端與L1 相連接，環B的下端與L2 相連接。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環C為雜芳基時，所述的雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的6-14元雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元單雜芳基、或、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的8-10元稠雜芳基。所述的5-6元單雜芳基較佳為吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，例如
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
或
Figure 02_image183
，又例如
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
或
Figure 02_image183
。所述的8-10元稠雜芳基較佳為吲唑基、或吡唑并吡啶基，例如
Figure 02_image185
或
Figure 02_image187
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基或乙基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為鹵代烷基時，所述的鹵代烷基較佳為C1 -C8 的鹵代烷基，更佳為C1 -C6 的鹵代烷基，進一步較佳為C1 -C3 的鹵代烷基，例如-CHF2 或CF3 。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為烷氧基時，所述的烷氧基較佳為C1 -C8 的烷氧基，更佳為C1 -C6 的烷氧基，進一步較佳為C1 -C3 的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，進一步較佳為甲氧基或乙氧基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為鹵素時，所述的鹵素較佳為氟。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為環烷基時，所述的環烷基較佳為C3 -C8 的環烷基，更佳為C3 -C6 的環烷基，例如
Figure 02_image189
或
Figure 02_image191
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為雜環基時，所述的雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
或
Figure 02_image211
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為芳基時，所述的芳基較佳為6-10元芳基，更佳為苯基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為雜芳基時，所述的雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的5-10元雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基，例如
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
或
Figure 02_image223
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為烷基、胺基、雜環基、芳基或雜芳基，所述的烷基、胺基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被鹵素取代時，所述的鹵素較佳為氟。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為胺基、雜環基、芳基或雜芳基，所述的胺基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被烷基取代時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為烷基、胺基、雜環基、芳基或雜芳基，所述的烷基、胺基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被烷氧基取代時，所述的烷氧基較佳為C1 -C8 的烷氧基，更佳為C1 -C6 的烷氧基，進一步較佳為C1 -C3 的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，進一步較佳為甲氧基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基或乙基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷氧基時，所述的烷氧基較佳為C1 -C8 的烷氧基，更佳為C1 -C6 的烷氧基，進一步較佳為C1 -C3 的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，進一步較佳為甲氧基或乙氧基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為鹵素時，所述的鹵素較佳為氟、氯或溴。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為環烷基時，所述的環烷基較佳為C3 -C8 的環烷基，更佳為C3 -C6 的環烷基，例如
Figure 02_image189
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜環基時，所述的雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image203
或
Figure 02_image205
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為芳基時，所述的芳基較佳為6-10元的芳基，更佳為苯基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜芳基時，所述的雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的5-10元雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基，例如
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、或
Figure 02_image229
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為-(CH2 )n1 C(O)Rcc 時，所述的-(CH2 )n1 C(O)Rcc 較佳為
Figure 02_image231
或
Figure 02_image233
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為-(CH2 )n1 SRaa 時，所述的-(CH2 )n1 SRaa 較佳為
Figure 02_image235
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為-(CH2 )n1 NRaa Rbb 時，所述的-(CH2 )n1 NRaa Rbb 較佳為
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
或
Figure 02_image247
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基較佳為C1 -C8 的烷氧基，更佳為C1 -C6 的烷氧基，進一步較佳為C1 -C3 的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，進一步較佳為甲氧基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image249
或
Figure 02_image205
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基較佳被烷基所取代，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的未取代的烷氧基較佳為C1 -C8 的烷氧基，更佳為C1 -C6 的烷氧基，進一步較佳為C1 -C3 的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，進一步較佳為甲氧基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image193
或
Figure 02_image195
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基較佳被烷基取代，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的雜芳基所取代時，所述的雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的5-10元雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基，例如
Figure 02_image215
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為胺基，所述的胺基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基較佳為C1 -C8 的烷氧基，更佳為C1 -C6 的烷氧基，進一步較佳為C1 -C3 的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，進一步較佳為甲氧基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被取代或未取代的胺基所取代時，所述的胺基較佳被烷基取代，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被取代或未取代的烷基所取代時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被取代或未取代的烷基所取代時，所述的烷基較佳為被鹵素取代，所述的鹵素較佳為氟。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基較佳為C1 -C8 的烷氧基，更佳為C1 -C6 的烷氧基，進一步較佳為C1 -C3 的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，進一步較佳為甲氧基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被未取代的環烷基所取代時，所述的環烷基較佳為C3 -C8 的環烷基，更佳為C3 -C6 的環烷基，例如
Figure 02_image189
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的Rcc 為雜環基時，所述的雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image251
或
Figure 02_image253
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的Rcc 為雜環基，所述的雜環基所述的雜環基選擇性地被未取代的烷基所取代時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基或乙基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為羥烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的羥烷基，更佳為C1 -C6 的羥烷基，進一步較佳為C1 -C3 的羥烷基，例如羥甲基、羥乙基、羥丙基或羥異丙基，進一步較佳為羥甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為鹵代烷基時，所述的鹵代烷基較佳為C1 -C8 的鹵代烷基，更佳為C1 -C6 的鹵代烷基，進一步較佳為C1 -C3 的鹵代烷基，例如-CHF2 或CF3 。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為烷氧基時，所述的烷氧基較佳為C1 -C8 的烷氧基，更佳為C1 -C6 的烷氧基，進一步較佳為C1 -C3 的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，進一步較佳為甲氧基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為鹵素時，所述的鹵素較佳為氟。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為環烷基時，所述的環烷基較佳為C3 -C8 的環烷基，更佳為C3 -C6 的環烷基，例如
Figure 02_image189
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為雜環基時，所述的雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image193
或
Figure 02_image195
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被鹵素所取代，所述的鹵素較佳為氟。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基較佳為C1 -C8 的烷氧基，更佳為C1 -C6 的烷氧基，進一步較佳為C1 -C3 的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，進一步較佳為甲氧基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為環烷基時，所述的環烷基較佳被羥基取代。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為烷基，所述的烷基被鹵素所取代時，所述的R3 為-CHF2 或CF3 。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為烷基，所述的烷基被羥基所取代時，所述的R3 為
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
或
Figure 02_image261
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為烷基，所述的烷基被未取代的烷氧基所取代時，所述的R3 為
Figure 02_image263
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為環烷基，所述的環烷基選擇性地進一步被羥基所取代時，所述的R3 為
Figure 02_image265
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的R3 為
Figure 02_image267
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為-(CH2 )n1 C(O)Raa 時，所述的-(CH2 )n1 C(O)Raa 較佳為
Figure 02_image269
或
Figure 02_image271
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 時，所述的-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 較佳為
Figure 02_image269
或
Figure 02_image271
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 時，所述的-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 較佳為
Figure 02_image273
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa Rbb 時，所述的-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa Rbb 較佳為
Figure 02_image273
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的Raa 和Rbb 獨立地為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的Raa 和Rbb 獨立地為雜芳基時，所述的雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的5-10元雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基，例如
Figure 02_image215
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的Raa 和Rbb 獨立地為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基取代時，所述的雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image278
或
Figure 02_image209
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的Raa 和Rbb 獨立地為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基取代時，所述的雜環基較佳被烷基所取代，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的Raa 和Rbb 獨立地為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被未取代的雜芳基時，所述的雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的5-10元雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基，例如
Figure 02_image215
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的Raa 和Rbb 獨立地為胺基，所述的胺基選擇性地進一步被未取代的烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：-L1 -較佳為鍵、-CH2 -、-(CH2 )2 -、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、-C(O)-、-C(O)CH2 -、-CH2 C(O)-、-C(O)CH2 NH-、-C(O)CH2 N(CH3 )-、-C(O)CH2 NHCH2 -、-C(O)CH2 NH(CH2 )2 -、-CH2 C(O)N(CH3 )-、-NH(CH2 )2 -、-S(O)2 -、或-S(O)2 NH-，更佳為鍵、-CH2 -、-(CH2 )2 -、-C(O)-、-C(O)CH2 -、-C(O)CH2 NH-、-C(O)CH2 N(CH3 )-、-C(O)CH2 NH(CH2 )2 -、-CH2 C(O)N(CH3 )-、或-S(O)2 -；L1 的左端與環B相連接，L1 的右端與R1 相連接。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：所述的L2 較佳為鍵、氧原子、-CH2 -、-CH(OH)-、-C(O)-、-NH-、-N(CH3 )-或-S(O)2 -，更佳為鍵、氧原子、-NH-、或-N(CH3 )-；L2 的左端與環A相連接，L2 的右端與環B相連接。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：所述的L3 較佳為鍵、-NH-或-C(O)NH-，更佳為-NH-；L3 的左端與環C相連接，L3 的右端與環B相連接。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：所述的環A較佳為如下基團，
Figure 02_image280
Figure 02_image282
Figure 02_image284
Figure 02_image286
Figure 02_image288
Figure 02_image290
Figure 02_image292
Figure 02_image294
Figure 02_image296
Figure 02_image298
或
Figure 02_image051
，更佳為
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
或
Figure 02_image137
；環A的左端與L3 相連接，環A的右端與L2 相連接。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：所述的環B較佳為如下基團，
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image305
、
Figure 02_image307
、
Figure 02_image309
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image167
或
Figure 02_image159
，更佳為
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image305
、
Figure 02_image307
或
Figure 02_image315
；環B的上端與L1 相連接，環B的下端與L2 相連接。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：所述的環C較佳為如下基團，
Figure 02_image319
或
Figure 02_image187
，更佳為
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
或
Figure 02_image328
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：所述的R1 較佳為氫原子、甲基、乙基、氟、甲氧基、乙氧基、苯基、氰基、-CHF2 、-CH2 CH2 CN、-CH2 CH2 F、-NHCH2 CH2 CN、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image341
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image343
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
或
Figure 02_image346
，更佳為氫原子、甲基、乙基、氟、氰基、-CHF2 、-CH2 CH2 CN、-CH2 CH2 F、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image341
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image343
、
Figure 02_image221
或
Figure 02_image346
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：所述的R2 較佳為氫原子、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、甲基、甲氧基、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image247
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
、
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
、
Figure 02_image383
、
Figure 02_image385
、
Figure 02_image387
、
Figure 02_image389
、
Figure 02_image391
或
Figure 02_image393
，更佳為氫原子、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image205
或
Figure 02_image391
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：所述的R3 較佳為氫原子、甲基、乙基、氟、氰基、-CHF2 、CF3 、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image398
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image265
或
Figure 02_image273
，更佳為氫原子、甲基、乙基、氟、氰基、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
或
Figure 02_image259
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：結構-L1 -R1 較佳為
Figure 02_image404
、
Figure 02_image406
、
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
、
Figure 02_image412
、
Figure 02_image414
、
Figure 02_image416
、
Figure 02_image418
、
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image430
、
Figure 02_image432
、
Figure 02_image434
、
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
、
Figure 02_image442
、
Figure 02_image444
、
Figure 02_image446
、
Figure 02_image448
、
Figure 02_image450
、
Figure 02_image452
、
Figure 02_image454
、
Figure 02_image456
、
Figure 02_image458
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image466
、
Figure 02_image468
、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
或
Figure 02_image484
，更佳為
Figure 02_image404
、
Figure 02_image406
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image430
、
Figure 02_image432
、
Figure 02_image434
、
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
、
Figure 02_image442
、
Figure 02_image444
、
Figure 02_image446
、
Figure 02_image450
、
Figure 02_image452
、
Figure 02_image454
、
Figure 02_image456
、
Figure 02_image458
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image466
、
Figure 02_image468
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
或
Figure 02_image484
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： L1 和R1 的定義為以下任一組定義： （1）L1 為亞烷基，R1 為環烷基、雜環基或5元雜芳基；其中所述的環烷基或雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；所述的5元雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代； （2）L1 為環烷基或雜環基，R1 為氰基或烷基；所述的烷基選擇性地進一步被氰基所取代； （3）L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -，R1 為雜環基或5元雜芳基；所述的雜環基或5元雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代； （4）L1 為-C(O)(CH2 )m1 NH(CH2 )m2 -，R1 為氫原子、烷氧基、環烷基、芳基或雜芳基；所述的芳基選擇性地進一步被烷氧基所取代； （5）L1 為-(CH2 )n1 S(O)m1 -，R1 為5元雜芳基；所述的5元雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代； （6）L1 為-(CH2 )n1 S(O)m1 NH-，R1 為烷基；所述的烷基選擇性地進一步被氰基所取代。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： L1 和R1 的定義為以下任一組定義： （1）L1 為亞烷基，R1 為環烷基、雜環基、或5元雜芳基；其中所述的環烷基或雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；所述的5元雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代； （2）L1 為環烷基、或雜環基，R1 為氰基、或烷基；所述的烷基選擇性地進一步被氰基所取代； （3）L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -，R1 為雜環基、或5元雜芳基；所述的雜環基、或5元雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代； （4）L1 為-C(O)(CH2 )m1 NH(CH2 )m2 -，R1 為氫原子、烷氧基、環烷基、芳基、或雜芳基；所述的芳基選擇性地進一步被烷氧基所取代； （5）L1 為-(CH2 )n1 S(O)m1 -，R1 為5元雜芳基；所述的5元雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代； （6）L1 為-(CH2 )n1 S(O)m1 NH-，R1 為烷基；所述的烷基選擇性地進一步被氰基所取代； L2 為-NR4 -； R4 選自氫原子、或烷基； L3 為-NH-； 環A為6-14元稠雜芳基； 環B選自3-10元單雜環基、或6-14元橋雜環基； 環C為雜芳基； R2 選自氫原子、或烷基； R3 選自氫原子、烷基、或羥烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： L1 和R1 的定義為以下任一組定義： （1）L1 為亞烷基，R1 為5元雜芳基；其中所述的5元雜芳基選擇性地進一步被烷基取代； （2）L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -，R1 為雜環基或5元雜芳基；所述的雜環基或5元雜芳基選擇性地進一步被烷基取代； （3）L1 為-C(O)(CH2 )m1 NH(CH2 )m2 -，R1 為氫原子； （4）L1 為-(CH2 )n1 S(O)m1 -，R1 為5元雜芳基；所述的5元雜芳基選擇性地進一步被烷基取代； L2 為-NR4 -； R4 選自氫原子、或烷基； L3 為-NH-； 環A為6-14元稠雜芳基； 環B為6-14元橋雜環基； 環C為雜芳基； R2 選自氫原子、或烷基； R3 選自氫原子、或烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：L1 為亞烷基，R1 為環烷基、雜環基或5元雜芳基；其中所述的環烷基或雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；所述的5元雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：L1 為環烷基或雜環基，R1 為氰基或烷基；所述的烷基選擇性地進一步被氰基所取代。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -，R1 為雜環基或5元雜芳基；所述的雜環基或5元雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：L1 為-C(O)(CH2 )m1 NH(CH2 )m2 -，R1 為氫原子、烷氧基、環烷基、芳基或雜芳基；所述的芳基選擇性地進一步被烷氧基所取代。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：L1 為-(CH2 )n1 S(O)m1 -，R1 為5元雜芳基；所述的5元雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：L1 為-(CH2 )n1 S(O)m1 NH-，R1 為烷基；所述的烷基選擇性地進一步被氰基所取代。
在本發明某些技術方案中，所述的如式(I)所示的化合物可為以下任一結構，
Figure 02_image491
Figure 02_image493
Figure 02_image495
Figure 02_image497
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Figure 02_image563
Figure 02_image565
Figure 02_image567
Figure 02_image569
Figure 02_image571
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： 環B選自
Figure 02_image309
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image305
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image169
或
Figure 02_image167
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： 環B選自
Figure 02_image309
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image305
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image169
或
Figure 02_image167
； L1 為亞烷基或-NH(CH2 )n1 -； L2 選自鍵、或-NH-； L3 為NH； 環A為6-14元稠雜芳基； 環C為雜芳基； R1 為氰基； R2 為氫原子； R3 選自氫原子、或烷基； n1 為0、1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： 環B為
Figure 02_image305
； L1 為亞烷基； L2 為鍵； L3 為NH； 環A為6-14元稠雜芳基； 環C為雜芳基； R1 為氰基； R2 為氫原子； R3 為氫原子、或烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的如式(I)所示的化合物可為以下任一結構，
Figure 02_image582
Figure 02_image584
Figure 02_image586
Figure 02_image588
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Figure 02_image598
Figure 02_image600
或
Figure 02_image602
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： L2 選自鍵、-CHRaa -、-(CH2 )n1 C(O)-、或-(CH2 )n1 S(O)2 -；Raa 選自氫原子、或羥基； n1 為0、1或2。 在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： L2 選自鍵、-CHRaa -、-(CH2 )n1 C(O)-或-(CH2 )n1 S(O)2 -；Raa 選自氫原子或羥基； n1 為0、1或2； L1 為亞烷基； L3 為NH； 環A為6-14元稠雜芳基； 環B為6-14元橋雜環基； 環C為雜芳基； R1 為氰基； R2 選擇氫原子、烷基、烷氧基、或雜環基； R3 選自氫原子、或烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的如式(I)所示的化合物可為以下任一結構，
Figure 02_image604
Figure 02_image606
Figure 02_image608
Figure 02_image610
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Figure 02_image628
Figure 02_image630
Figure 02_image632
Figure 02_image634
Figure 02_image636
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： 環A為6-14元稠雜芳基，且環A不為
Figure 02_image638
、
Figure 02_image640
、
Figure 02_image642
、
Figure 02_image644
、
Figure 02_image646
、
Figure 02_image648
、
Figure 02_image650
；其中，環A的左端與L3 相連接，環A的右端與L2 相連接。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： 環A為6-14元稠雜芳基，且環A不為
Figure 02_image638
、
Figure 02_image640
、
Figure 02_image642
、
Figure 02_image644
、
Figure 02_image646
、
Figure 02_image648
、
Figure 02_image650
；其中，環A的左端與L3 相連接，環A的右端與L2 相連接； L1 選自亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； L2 選自鍵、氧原子、或-NR4 -； R4 選自氫原子、或烷基； L3 為-NH-； 環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、或6-14元稠雜環基； 環C為雜芳基； R1 選自氫原子、烷基、烷氧基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；所述的雜環基或雜芳基選擇性地進一步被氰基或烷基所取代；所述的芳基選擇性地進一步被烷氧基所取代； R2 選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、或雜環基；所述的烷基選擇性地進一步被未取代的烷氧基、烷基取代或未取代的雜環基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被烷基所取代； R3 選自氫原子、烷基、或羥烷基； Raa 選自氫原子、或烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： 環A為6-14元稠雜芳基，且環A不為
Figure 02_image638
、
Figure 02_image640
、
Figure 02_image642
、
Figure 02_image644
、
Figure 02_image646
、
Figure 02_image648
、
Figure 02_image650
；其中，環A的左端與L3 相連接，環A的右端與L2 相連接； L1 選自亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； L2 選自氧原子、或-NR4 -； R4 選自氫原子、或烷基； L3 為-NH-； 環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、或6-14元稠雜環基； 環C為雜芳基； R1 選自氫原子、烷基、烷氧基、氰基、雜環基、或雜芳基；所述的雜環基或雜芳基選擇性地進一步被氰基或烷基所取代； R2 選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、或雜環基；所述的烷基選擇性地進一步被為取代的烷氧基、烷基取代或未取代的雜環基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被烷基所取代； R3 選自氫原子、烷基、或羥烷基； Raa 選自氫原子、或烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環A為6-14元稠雜芳基時，所述的6-14元稠雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-4個”6-14元稠雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-4個”的5并6元稠雜芳基、或、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-4個”的6并6元稠雜芳基。所述的5并6元稠雜芳基較佳為噻吩并嘧啶基或吡唑并嘧啶基，苯并吡咯基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基或咪唑并吡嗪酮基，更佳為
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image690
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
或
Figure 02_image702
。所述的6并6元稠雜芳基較佳為異喹啉基、萘啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并嘧啶基、喹唑啉基、蝶啶基、喹喔啉基、二氫吡喃并嘧啶基、二氫二氧雜環己二烯并嘧啶基、
Figure 02_image109
或
Figure 02_image111
，更佳為
Figure 02_image113
、
Figure 02_image707
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image109
或
Figure 02_image111
；其中，環A的左端與L3 相連接，環A的右端與L2 相連接。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：所述的環A較佳為吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、
Figure 02_image095
、吡啶并吡嗪基、蝶啶基或喹喔啉基，更佳為
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image125
或
Figure 02_image139
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：所述的環A較佳為吡唑并嘧啶基或吡唑并吡嗪基，更佳為
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image081
或
Figure 02_image093
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：所述的環A較佳為咪唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基或咪唑并三嗪基，更佳為
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image097
或
Figure 02_image103
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：所述的環A較佳為噻唑并嘧啶基，更佳為
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
或
Figure 02_image075
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：所述的環A較佳為三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基或三唑并吡嗪基，更佳為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
。
在本發明某些技術方案中，所述的如式(I)所示的化合物可為以下任一結構，
Figure 02_image722
Figure 02_image724
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Figure 02_image728
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或
Figure 02_image858
。
在本發明某些技術方案中，所述的如式(I)所示的化合物較佳為如式(I-1)所示化合物，
Figure 02_image860
； 其中，環D為雜環烯基、芳基、或雜芳基； X1 、X2 和X3 獨立地為CH或N； L1 選自亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； R1 選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素或烷氧基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；所述的雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代； 當L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -，R1 為烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素所取代；所述的雜環基或雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代； L2 、L3 、R2 、R3 、環B、環C、x和y的定義如前所述。 在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： 環D為雜環烯基、芳基、或雜芳基； X1 、X2 和X3 獨立地為CH或N； L1 選自亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； R1 選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素或烷氧基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；所述的雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代； 當L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -，R1 為烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素所取代；所述的雜環基或雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代； L2 選自氧原子、或-NR4 -； R4 選自氫原子、或烷基； L3 為-NH-； 環B選自3-10元單雜環基、6-14元稠雜環基、或6-14元橋雜環基； 環C為雜芳基； R2 選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 ORcc 、或-(CH2 )n1 NRaa Rbb ；所述的烷基選擇性地進一步被烷基取代或未取代的雜環基所取代；所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的烷氧基、烷基取代或未取代的雜環基、或未取代的雜芳基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被選自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或烷基取代的胺基所取代；所述的雜芳基選擇性地進一步被選自鹵素取代或未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的環烷基所取代； Raa 和Rbb 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、或烷基；所述的烷基選擇性地進一步被選自烷基取代或未取代的雜環基、或未取代的雜芳基所取代； Rcc 為雜環基；所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代； R3 選自氫原子、烷基、或羥烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： 環D為雜環烯基、芳基、或雜芳基； X1 、X2 和X3 獨立地為CH或N； L1 選自亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； R1 選自鹵素、氰基、烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素或烷氧基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；所述的雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代； 當L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -，R1 為烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素所取代；所述的雜環基或雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代； L2 選自氧原子、或-NR4 -； R4 選自氫原子、或烷基； L3 為-NH-； 環B選自3-10元單雜環基、6-14元稠雜環基、或6-14元橋雜環基； 環C為雜芳基； R2 選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；所述的雜芳基選擇性地進一步被未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的環烷基所取代； Raa 選自氫原子、或烷基； R3 選自氫原子、烷基、或羥烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：環D為雜環烯基、芳基、或雜芳基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：X1 、X2 和X3 獨立地為CH或N。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：L1 選自亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：R1 選自鹵素、氰基、烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素或烷氧基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；所述的雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -，R1 為烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素所取代；所述的雜環基或雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：L2 選自氧原子、或-NR4 -。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：R4 選自氫原子、或烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：L3 為-NH-。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：環B選自3-10元單雜環基、6-14元稠雜環基、或6-14元橋雜環基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：環C為雜芳基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：R2 選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；所述的雜芳基選擇性地進一步被未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的環烷基所取代。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：Raa 選自氫原子、或烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：R3 選自氫原子、烷基、或羥烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當環D為雜環烯基時，所述的雜環烯基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”3-8元的雜環烯基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的雜環烯基，例如
Figure 02_image862
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當環D為芳基時，所述的芳基較佳為6-10元的芳基，更佳為苯基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當環D為雜芳基時，所述的雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的5-10元雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基，例如
Figure 02_image864
、
Figure 02_image866
、
Figure 02_image868
、
Figure 02_image870
、
Figure 02_image872
、
Figure 02_image874
、
Figure 02_image876
、
Figure 02_image878
、
Figure 02_image880
、
Figure 02_image882
、
Figure 02_image884
、
Figure 02_image886
、
Figure 02_image888
、
Figure 02_image890
、
Figure 02_image892
、
Figure 02_image894
或
Figure 02_image896
，更佳為
Figure 02_image864
、
Figure 02_image866
、
Figure 02_image870
、
Figure 02_image880
、
Figure 02_image874
、
Figure 02_image878
、
Figure 02_image892
、
Figure 02_image894
或
Figure 02_image896
。
在本發明某些技術方案中，所述的如式(I)所示的化合物較佳為如式(I-2)所示化合物，
Figure 02_image898
； 其中，L1 、L2 、L3 、R1 、R2 、R3 、環B、環C、y的定義同前所述； x為0、1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： L1 為亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； Raa 選自氫原子、或烷基； L2 為-NH-； L3 為-NH-； 環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、或6-14元稠雜環基； 環C為雜芳基； R1 為烷基、氰基、雜環基、或雜芳基；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代； R2 選自氫原子、或烷基； R3 選自氫原子、烷基、或羥烷基； x為0、1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： L1 為亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、-(CH2 )n1 S(O)m1 -； Raa 選自氫原子、或烷基； L2 為-NH-； L3 為-NH-； 環B選自6-14元橋雜環基、或6-14元稠雜環基； 環C為雜芳基； R1 為烷基、氰基、或雜環基； R2 選自氫原子、或烷基； R3 選自氫原子、烷基、或羥烷基； x為0、1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： L1 為C1 -C4 的亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、-(CH2 )n1 S(O)m1 -； Raa 選自氫原子、或C1 -C3 的烷基； L2 為-NH-； L3 為-NH-； 環B選自“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元橋雜環基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元稠雜環基； 環C為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元單雜芳基； R1 為C1 -C4 的烷基、氰基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基； R2 選自氫原子、或C1 -C3 的烷基； R3 選自氫原子、C1 -C3 的烷基、或C1 -C3 的羥烷基； x為0、1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-2 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當L1 為亞烷基時，所述的亞烷基較佳為C1 -C4 的亞烷基，例如-CH2 -、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -或-(CH2 )4 -，更佳為-CH2 -、或-(CH2 )2 -。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-2 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -時，所述的-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -較佳為-C(O)-、-C(O)CH2 -、或-CH2 C(O)-。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-2 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -時，所述的-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -較佳為-C(O)CH2 NH-、-C(O)CH2 N(CH3 )-、或-CH2 C(O)N(CH3 )-。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-2 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為-(CH2 )n1 S(O)m1 -時，所述的-(CH2 )n1 S(O)m1 -較佳為-S(O)2 -。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-2 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當Raa 為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-2 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環B為3-10元單雜環基時，所述的3-10元單雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image147
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-2 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環B為6-14元橋雜環基時，所述的6-14元橋雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的6-14元橋雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元橋雜環基，例如
Figure 02_image149
或
Figure 02_image153
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-2 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環B為6-14元稠雜環基時，所述的6-14元稠雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的6-14元稠雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元稠雜環基，例如
Figure 02_image165
或
Figure 02_image167
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-2 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環C為雜芳基時，所述的雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的6-14元雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元單雜芳基、或、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的8-10元稠雜芳基。所述的5-6元單雜芳基較佳為
Figure 02_image171
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-2 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-2 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為雜環基時，所述的雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image197
、或
Figure 02_image205
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-2 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為雜芳基時，所述的雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的5-10元雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基，例如
Figure 02_image213
、或
Figure 02_image219
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-2 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-2 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-2 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為羥烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的羥烷基，更佳為C1 -C6 的羥烷基，進一步較佳為C1 -C3 的羥烷基，例如羥甲基、羥乙基、羥丙基或羥異丙基，進一步較佳為羥甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的如式(I)所示的化合物較佳為如式(I-3)所示化合物，
Figure 02_image909
； 其中，L1 、L2 、L3 、R1 、R2 、R3 、環B、環C、y的定義同前所述； x為0、1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： L1 為亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； L2 為氧原子、或-NR4 -； R4 選自氫原子、或烷基； L3 為-NH-； 環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、或6-14元稠雜環基； 環C為雜芳基； R1 為氫原子、烷基、烷氧基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；所述的雜環基、或雜芳基選擇性地進一步被未取代的烷基、或氰基所取代；所述的芳基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代； R2 選自氫原子、烷基、雜環基、或-(CH2 )n1 SRaa ；所述的烷基選擇性地進一步被未取代的烷氧基、或烷基取代或未取代的雜環基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被烷基所取代； R3 選自氫原子、烷基、或羥烷基； Raa 選自氫原子、或烷基； x為0、1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： L1 為亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； L2 為氧原子、或-NR4 -； R4 選自氫原子、或烷基； L3 為-NH-； 環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、或6-14元稠雜環基； 環C為雜芳基； R1 為氫原子、烷基、氰基、雜環基、或雜芳基；所述的雜環基、或雜芳基選擇性地進一步被未取代的烷基、或氰基所取代； R2 選自氫原子、或烷基； R3 選自氫原子、烷基、或羥烷基； Raa 選自氫原子、或烷基； x為0、1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： L1 為C1 -C4 的亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； L2 為氧原子、或-NR4 -； R4 選自氫原子、或C1 -C3 的烷基； L3 為-NH-； 環B選自“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元橋雜環基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元稠雜環基； 環C為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元單雜芳基； R1 為氫原子、C1 -C3 的烷基、氰基、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基；所述的單雜環基、或雜芳基選擇性地進一步被C1 -C3 的烷基、或氰基所取代； R2 選自氫原子、或C1 -C3 的烷基； R3 選自氫原子、C1 -C3 的烷基、或C1 -C3 的羥烷基； Raa 選自氫原子、或C1 -C3 的烷基； x為0、1或2。
較佳的： L1 為亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、或-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -； R1 為烷基、氰基、雜環基或雜芳基；所述的雜環基選擇性地進一步被烷基所取代； L2 為氧原子、或-NR4 -； R4 選自氫原子、或烷基； L3 為-NH-； 環B為6-14元橋雜環基； 環C為雜芳基； R2 選自氫原子、或烷基； R3 選自氫原子、或烷基； Raa 選自氫原子、或烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為亞烷基時，所述的亞烷基較佳為C1 -C4 的亞烷基，例如-CH2 -、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -或-(CH2 )4 -，更佳為-CH2 -、或-(CH2 )2 -。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -時，所述的-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -較佳為-C(O)-、-C(O)CH2 -、或-CH2 C(O)-。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -時，所述的-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -較佳為-C(O)CH2 NH-、-C(O)CH2 N(CH3 )-、-C(O)CH2 NHCH2 -、-C(O)CH2 NH(CH2 )2 -、或-CH2 C(O)N(CH3 )-。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為-(CH2 )n1 S(O)m1 -時，所述的-(CH2 )n1 S(O)m1 -較佳為-S(O)2 -。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R4 為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環B為3-10元單雜環基時，所述的3-10元單雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image147
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環B為6-14元橋雜環基時，所述的6-14元橋雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的6-14元橋雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元橋雜環基，例如
Figure 02_image149
或
Figure 02_image153
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環B為6-14元稠雜環基時，所述的6-14元稠雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的6-14元稠雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元稠雜環基，例如
Figure 02_image165
或
Figure 02_image167
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環C為雜芳基時，所述的雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的6-14元雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元單雜芳基，例如
Figure 02_image171
或
Figure 02_image175
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基或乙基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為烷氧基時，所述的烷氧基較佳為C1 -C8 的烷氧基，更佳為C1 -C6 的烷氧基，進一步較佳為C1 -C3 的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，進一步較佳為甲氧基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為環烷基時，所述的環烷基較佳為C3 -C8 的環烷基，更佳為C3 -C6 的環烷基，例如
Figure 02_image189
或
Figure 02_image191
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為雜環基時，所述的雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
或
Figure 02_image211
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為芳基時，所述的芳基較佳為6-10元芳基，更佳為苯基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為雜芳基時，所述的雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的5-10元雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基，例如
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
或
Figure 02_image223
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的雜環基、或雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的芳基選擇性地進一步被烷氧基所取代時，所述的烷氧基較佳為C1 -C8 的烷氧基，更佳為C1 -C6 的烷氧基，進一步較佳為C1 -C3 的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，進一步較佳為甲氧基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基或乙基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜環基時，所述的雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image205
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為-(CH2 )n1 SRaa 時，所述的-(CH2 )n1 SRaa 較佳為
Figure 02_image235
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被未取代的未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基較佳為C1 -C8 的烷氧基，更佳為C1 -C6 的烷氧基，進一步較佳為C1 -C3 的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，進一步較佳為甲氧基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image249
或
Figure 02_image205
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的雜環基選擇性地進一步被烷基所取代時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基或乙基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為羥烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的羥烷基，更佳為C1 -C6 的羥烷基，進一步較佳為C1 -C3 的羥烷基，例如羥甲基、羥乙基、羥丙基或羥異丙基，進一步較佳為羥甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-3 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的Raa 為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物可為以下如式(I-4)所示的化合物：
Figure 02_image929
； 其中，L1 選自亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； R1 選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素或烷氧基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代； 當L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -，R1 為烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素所取代；所述的雜環基或雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代； L2 、L3 、R2 、R3 、環B、環C、x和y的定義如前所述。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： L1 選自亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； R1 選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素或烷氧基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代； 當L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -，R1 為烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素所取代；所述的雜環基或雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代； L2 為-NR4 -； R4 選自氫原子、或烷基； L3 為-NH-； 環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、或6-14元稠雜環基； 環C為雜芳基； R2 選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 ORcc 、或-(CH2 )n1 NRaa Rbb ；所述的烷基選擇性地進一步被烷基取代或未取代的雜環基所取代；所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的烷氧基、烷基取代或未取代的雜環基、或未取代的雜芳基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被選自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或烷基取代的胺基所取代；所述的雜芳基選擇性地進一步被選自鹵素取代或未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的環烷基所取代； Raa 和Rbb 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、或烷基；所述的烷基選擇性地進一步被選自烷基取代或未取代的雜環基、或未取代的雜芳基所取代； Rcc 為雜環基；所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代； R3 選自氫原子、烷基、或羥烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： L1 選自亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； R1 選自鹵素、氰基、烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素或烷氧基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；所述的雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代； 當L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -，R1 為烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素所取代；所述的雜環基或雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代； L2 為-NR4 -； R4 選自氫原子、或烷基； L3 為-NH-； 環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、或6-14元稠雜環基； 環C為雜芳基； R2 選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；所述的雜芳基選擇性地進一步被未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的環烷基所取代； R3 選自氫原子、烷基、或羥烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： L1 選自C1 -C4 的亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； R1 選自鹵素、氰基、C1 -C3 的烷基、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元單雜芳基；所述的C1 -C3 的烷基選擇性地進一步被鹵素或C1 -C3 的烷氧基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；所述的雜芳基選擇性地進一步被C1 -C3 的烷基所取代； 當L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -時，R1 為C1 -C3 的烷基、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元單雜芳基；所述的C1 -C3 的烷基選擇性地進一步被鹵素所取代；所述的雜環基或雜芳基選擇性地進一步被C1 -C3 的烷基所取代； L2 為-NR4 -； R4 選自氫原子、或C1 -C3 的烷基； L3 為-NH-； 環B選自“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元橋雜環基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元稠雜環基； 環C為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元單雜芳基； R2 選自氫原子、C1 -C3 的烷基、C1 -C3 的烷氧基、鹵素、環烷基、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基、6-10元芳基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基；所述的雜芳基選擇性地進一步被選自未取代的C1 -C3 的烷基、未取代的C1 -C3 的烷氧基、或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基所取代； R3 選自氫原子、C1 -C3 的烷基、或C1 -C3 的羥烷基。 L1 為亞烷基、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； R1 為氰基、或雜環基；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代； L2 為-NH-； L3 為-NH-； R2 選自氫原子、鹵素、或烷氧基； R3 選自氫原子、或烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為亞烷基時，所述的亞烷基較佳為C1 -C4 的亞烷基，例如-CH2 -、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -或-(CH2 )4 -，更佳為-CH2 -、或-(CH2 )2 -。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -時，所述的-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -較佳為-C(O)-、-C(O)CH2 -、或-CH2 C(O)-。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -時，所述的-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -較佳為-C(O)CH2 NH-、或-C(O)CH2 N(CH3 )-。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的L1 為-(CH2 )n1 S(O)m1 -時，所述的-(CH2 )n1 S(O)m1 -較佳為-S(O)2 -。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R4 為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環B為3-10元單雜環基時，所述的3-10元單雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image147
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環B為6-14元橋雜環基時，所述的6-14元橋雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的6-14元橋雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元橋雜環基，例如
Figure 02_image149
或
Figure 02_image153
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環B為6-14元稠雜環基時，所述的6-14元稠雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的6-14元稠雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元稠雜環基，例如
Figure 02_image165
或
Figure 02_image167
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環C為雜芳基時，所述的雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的6-14元雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元單雜芳基，例如
Figure 02_image171
或
Figure 02_image175
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為鹵素時，所述的鹵素較佳為氟。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基或乙基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為烷氧基時，所述的烷氧基較佳為C1 -C8 的烷氧基，更佳為C1 -C6 的烷氧基，進一步較佳為C1 -C3 的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，進一步較佳為甲氧基或乙氧基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為雜環基時，所述的雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image197
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R1 為雜芳基時，所述的雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的5-10元雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基，例如
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
或
Figure 02_image217
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基或乙基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷氧基時，所述的烷氧基較佳為C1 -C8 的烷氧基，更佳為C1 -C6 的烷氧基，進一步較佳為C1 -C3 的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，進一步較佳為甲氧基或乙氧基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為鹵素時，所述的鹵素較佳為氟、氯或溴。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜環基時，所述的雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image203
或
Figure 02_image205
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為芳基時，所述的芳基較佳為6-10元的芳基，更佳為苯基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜芳基時，所述的雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的5-10元雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基，例如
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、或
Figure 02_image229
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為-(CH2 )n1 NRaa Rbb 時，所述的-(CH2 )n1 NRaa Rbb 較佳為
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
或
Figure 02_image247
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image249
或
Figure 02_image205
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的未取代的烷氧基較佳為C1 -C8 的烷氧基，更佳為C1 -C6 的烷氧基，進一步較佳為C1 -C3 的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，進一步較佳為甲氧基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被烷基取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image193
或
Figure 02_image195
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被烷基取代或未取代的雜環基所取代時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的雜芳基所取代時，所述的雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的5-10元雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基，例如
Figure 02_image215
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基較佳為C1 -C8 的烷氧基，更佳為C1 -C6 的烷氧基，進一步較佳為C1 -C3 的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，進一步較佳為甲氧基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被烷基取代的胺基所取代時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被鹵素取代或未取代的烷基所取代時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被鹵素取代或未取代的烷基所取代時，所述的鹵素較佳為氟。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基較佳為C1 -C8 的烷氧基，更佳為C1 -C6 的烷氧基，進一步較佳為C1 -C3 的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，進一步較佳為甲氧基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R2 為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被未取代的環烷基所取代時，所述的環烷基較佳為C3 -C8 的環烷基，更佳為C3 -C6 的環烷基，例如
Figure 02_image189
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的Raa 和Rbb 獨立地為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的Raa 和Rbb 獨立地為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被烷基取代或未取代的雜環基取代時，所述的雜環基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基，例如
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image278
或
Figure 02_image209
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的Raa 和Rbb 獨立地為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被烷基取代或未取代的雜環基取代時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的Raa 和Rbb 獨立地為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被未取代的雜芳基時，所述的雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的5-10元雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基，例如
Figure 02_image215
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的烷基，更佳為C1 -C6 的烷基，進一步較佳為C1 -C3 的烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基，進一步較佳為甲基或乙基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-4 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的R3 為羥烷基時，所述的烷基較佳為C1 -C8 的羥烷基，更佳為C1 -C6 的羥烷基，進一步較佳為C1 -C3 的羥烷基，例如羥甲基、羥乙基、羥丙基或羥異丙基，進一步較佳為羥甲基。
在本發明某些技術方案中，所述的如式(I)所示的化合物可為以下任一結構，
Figure 02_image949
Figure 02_image951
Figure 02_image953
Figure 02_image955
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Figure 02_image987
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Figure 02_image1073
Figure 02_image1075
Figure 02_image1077
Figure 02_image1079
或
Figure 02_image1081
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物可為以下如式(I-5)所示的化合物：
Figure 02_image1083
； 其中， R2a 為氫原子、氰基、烷基或烷氧基； R2b 為氫原子或氰基； R2c 為氫原子或鹵素； R2d 為氫原子或羥基； n為1或2； L1 、L2 、L3 、R1 、R3 、環C、y的定義同前所述。
在本發明某些技術方案中，所述的如式(I-5)所示的化合物較佳為如式(I-5-1)所示的化合物，
Figure 02_image1085
； 其中，n、R2a 、R2b 、R2c 和R2d 的定義同前所述。 在本發明某些技術方案中，所述的如式(I)所示的化合物可為以下任一結構，
Figure 02_image1087
Figure 02_image1089
Figure 02_image1091
Figure 02_image1093
Figure 02_image1095
Figure 02_image1097
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： L3 選自鍵、或-C(O)NRaa -； Raa 選自氫原子、或烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的如式(I)所示的化合物較佳為如式(I-6)所示化合物，
Figure 02_image1099
； 其中，L2 選自-NH-； L3 選自鍵、或-C(O)NH-； 環A選自6-14元稠雜芳基； 環C選自雜芳基； y為0、1、2或3； n為1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的如式(I)所示的化合物可為如下結構，
Figure 02_image1101
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物可為以下如式(I-7)所示的化合物：
Figure 02_image1103
； 其中，環C為雜芳基，且環C不為
Figure 02_image1105
； L1 、L2 、L3 、R1 、R2 、R3 、環A、x和y的定義同前所述。 在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-7 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： 環C為雜芳基，且環C不為
Figure 02_image1105
； L1 選自亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； L2 選自氧原子、或-NR4 -； R4 選自氫原子、或烷基； L3 為氫原子； 環A為6-14元稠雜芳基； R1 為氫原子、鹵素、烷基、氰基、或雜環基；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代； R2 為氫原子； R3 選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、或-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa Rbb ； Raa 和Rbb 獨立地選自氫原子、或烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-7 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： 環C為雜芳基，且環C不為
Figure 02_image1105
； L1 選自亞烷基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -； L2 選自氧原子、或-NR4 -； R4 選自氫原子、或烷基； L3 為氫原子； 環A為6-14元稠雜芳基； R1 為氫原子、鹵素、烷基、氰基、或雜環基； R2 為氫原子； R3 選自氫原子、烷基、羥烷基、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb ； Raa 和Rbb 獨立地選自氫原子、或烷基。
在本發明某些技術方案中，所述的通式(I-7)所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：當所述的環C為雜芳基時，所述的雜芳基較佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的6-14元雜芳基，更佳為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元單雜芳基。所述的5-6元單雜芳基較佳為
Figure 02_image173
、
Figure 02_image1108
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
或
Figure 02_image183
。
在本發明某些技術方案中，所述的如式(I)所示的化合物可為以下任一結構，
Figure 02_image1115
Figure 02_image1117
Figure 02_image1119
Figure 02_image1121
Figure 02_image1123
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Figure 02_image1131
Figure 02_image1133
Figure 02_image1135
Figure 02_image1137
Figure 02_image1139
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物可為以下如式(I-8)所示的化合物：
Figure 02_image1141
； 其中，R3a 和R3b 獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基或-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb ；所述的烷基、環烷基或雜環基選擇性地進一步被選自鹵素、羥基、未取代的烷基； Raa 和Rbb 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、或烷基； 當R3a 為甲基時，R3b 不為氫原子； R1 、L1 、L2 和L3 的定義均同前所述； n為1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-8 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： R3a 和R3b 獨立地為氫原子、鹵素、羥基、氰基、烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基或-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb ；所述的烷基、環烷基或雜環基選擇性地進一步被選自鹵素、羥基、未取代的烷基； Raa 和Rbb 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、或烷基； 當R3a 為甲基時，R3b 不為氫原子； L1 選自亞烷基、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； L2 為-NR4 -； L3 為-NH-； R1 選自氰基、或雜環基；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代； n為1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-8 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： R3a 和R3b 獨立地為氫原子、鹵素、烷基、羥烷基、或環烷基； 當R3a 為甲基時，R3b 不為氫原子； L1 選自亞烷基； L2 為-NH-； L3 為-NH-； R1 為氰基； n為1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的如式(I)所示的化合物可為以下任一結構，
Figure 02_image1143
Figure 02_image1145
Figure 02_image1147
Figure 02_image1149
Figure 02_image1151
Figure 02_image1153
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，所述的通式( I )所示的化合物可為以下如式(I-9)所示的化合物，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：
Figure 02_image1155
； 其中，環B選自3-10元單雜環基、或6-14元稠雜環基； R1 、R3 、L1 、L2 、L3 和y的定義均同前所述。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-8 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： 環B選自3-10元單雜環基、或6-14元稠雜環基； L1 選自亞烷基、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； L2 為-NH-； L3 為-NH-； R1 選自氰基、或雜環基；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代； R3 選自氫原子、或烷基； y為0、1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的如式(I)所示的化合物可為以下任一結構，
Figure 02_image1157
Figure 02_image1159
或
Figure 02_image1161
。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I )所示的化合物中，所述的通式( I )所示的化合物可為以下如式(I-10)所示的化合物，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）：
Figure 02_image1163
； 其中，L2 選自氧原子、或-NR4 -； R4 為烷基； R1 、R3 、L1 、L3 和y的定義均同前所述。
在本發明某些技術方案中，所述的通式( I-10 )所示的化合物中，某些基團的定義如下所示（未定義的基團如前所示）： L2 選自氧原子、或-NR4 -； R4 為烷基； L1 選自亞烷基、或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； L3 為-NH-； R1 選自氰基、或雜環基；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代； R3 選自氫原子、或烷基； y為0、1或2。
在本發明某些技術方案中，所述的如式(I)所示的化合物可為以下任一結構，
Figure 02_image1165
或
Figure 02_image1167
。
在本發明某些技術方案中，所述的如式(I)所示的化合物可為以下任一結構，
Figure 02_image1169
Figure 02_image1143
Figure 02_image1145
Figure 02_image1147
Figure 02_image1173
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和
Figure 02_image602
。
本發明的目的在於提供一種通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式( I )所示的化合物結構如下：
Figure 02_image003
其中： L1 選自鍵、亞烷基、亞烯基、炔基、環烷基、雜環基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、-NRaa (CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 S(O)m1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa -； L2 選自鍵、氧原子、硫原子、-CRaa Rbb -、-(CH2 )n1 C(O)-、-NR4 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； L3 選自鍵、-NRaa -或-C(O)NRaa -； 環A選自6-14元雜芳基，其中所述的6-14元雜芳基選自6-14元稠雜芳基；較佳為5并5元稠雜芳基，5并6元稠雜芳基或6并6元稠雜芳基； 環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基或6-14元稠雜環基； 環C選自雜芳基； R1 選自氫原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ， 其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、氧代基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc C(O)Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； R2 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 O(CH2 )m1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 NRaa (CH2 )m1 Raa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 S-、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； R3 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； R4 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基； Raa 、Rbb 、Rcc 和Rdd 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代； x為0、1、2或3的整數； y為0、1、2、3、4或5的整數； m1 為0、1或2的整數； m2 為0、1或2的整數；且 n1 為0、1、2、3、4或5的整數。
本發明還涉及一個較佳方案，上所述的通式（I）、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於， 其中： L1 選自鍵、亞烷基、亞烯基、炔基、環烷基、雜環基、-NRaa (CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 S(O)m1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa -； L2 選自鍵、氧原子、硫原子、-CRaa Rbb -、-(CH2 )n1 C(O)-、-NR4 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； L3 選自鍵、-NRaa -或-C(O)NRaa -； 環A選自6-14元雜芳基，其中所述的6-14元雜芳基選自6-14元稠雜芳基；較佳為5并5元稠雜芳基，5并6元稠雜芳基或6并6元稠雜芳基； 環B選自6-14元橋雜環基或6-14元稠雜環基； 環C選自雜芳基； R1 選自氫原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ， 其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、氧代基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc C(O)Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； R2 氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、氧代基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基或炔基； R3 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； R4 氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基； Raa 、Rbb 、Rcc 和Rdd 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代； x為0、1、2或3的整數； y為0、1、2、3、4或5的整數； m1 為0、1或2的整數； m2 為0、1或2的整數；且 n1 為0、1、2、3、4或5的整數。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( II )和通式( IIA )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1309
Figure 02_image1311
其中： W選自氮原子或亞烷基；且 n為0、1、2或3的整數； L1 、L2 、L3 、環A、環C、R1 ~R3 、x和y如通式( I )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( IIIA )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1313
其中： R5 選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； R6 選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基或-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb ； L1 、L2 、L3 、環A、環B、R1 、R2 和x如通式( I )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( III )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1315
其中： R10 和R11 相同或不同，各自獨立的選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa Rbb -、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； L1 、L2 、L3 、環A、環B、R1 、R2 和x如通式( I )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( IV)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1317
其中： 環D選自雜環基、芳基或雜芳基；較佳為5-6元雜環基、6-10元芳基或5-6元雜芳基； E1 、E2 和E3 相同或不相同，各自獨立的選自氮原子或-CRaa -； R4 選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基或烷氧基； R7 選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且 z為0、1、2或3的整數； L1 、L3 、環C、R1 、R3 、Raa 、y和n如通式( I )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( V )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1319
其中： 環G選自雜環基、芳基或雜芳基；較佳為5-6元雜環基、6-10元芳基或5-6元雜芳基； R8 選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且 p為0、1、2或3的整數； R5 和R6 如請求項3所述； L1 、E1 、E2 、E3 、R4 和n如通式( IV )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( VI )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1321
其中： 環K選自雜環基、芳基或雜芳基；較佳為5-6元雜環基、6-10元芳基、5-6元雜芳基； R9 選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且 q為0、1、2或3的整數； R5 和R6 如請求項3所述； E1 、E2 、E3 和R4 如通式( IV )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( VII )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1323
其中： n為0、1或2的整數； L2 、環A、R2 、R5 、R6 和x如通式( IIIA )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( III )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( VIII )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1325
其中： M1 選自氮原子或-CRaa -； R12 選自氫原子、氰基、鹵素、烷基或烷氧基；且 z為0、1或2的整數； L1 、L2 、環C、R1 、R3 、R7 、Raa 和y如通式( IV )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( IX )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1327
其中： 環C、R3 、R12 、R7 、y和z如通式( VII )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( X )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1329
其中： R5 ~R6 如通式( IIIA )所述； R12 、R7 和z如通式( VII )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( XI )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1331
其中： L1 、L2 、環B、環C、R3 和R12 如通式( I )所述 R7 、y和z如通式( IX )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(XII )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1333
其中： L1 選自鍵、亞烷基、亞烯基、炔基、環烷基、雜環基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、-(CH2 )n1 S(O)m1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa -； 環B選自3-10元單雜環基、6-14元螺雜環、6-14元橋雜環基或6-14元稠雜環基； 環T選自芳基或雜芳基； R1 選自氫原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ， 其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、氧代基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc C(O)Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； R3 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； R4 氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基； R13 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 O(CH2 )m1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 NRaa (CH2 )m1 Raa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 S-、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； Raa 、Rbb 、Rcc 和Rdd 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代； y為0、1、2、3、4或5的整數； q為0、1、2、3、4或5的整數； m1 為0、1或2的整數； m2 為0、1或2的整數；且 n1 為0、1、2、3、4或5的整數。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( XIII )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1335
其中： R5 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基或雜芳基； R6 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基或雜芳基； n為0、1或2的整數； L1 、環T、R1 、R3 、R4 、R13 和q如通式( XII )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( XIV )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1337
其中： L1 、R1 、R4 ~R6 、R13 、q和n如通式( XIII )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( XV )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1339
其中： L1 選自鍵、亞烷基、亞烯基、炔基、環烷基、雜環基、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、-(CH2 )n1 S(O)m1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa -； J1 、J2 和J3 相同或不同，各自獨立的選自氮原子、硫原子、氧原子、NRaa 或CR14 ； R1 選自氫原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ， 其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、氧代基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc C(O)Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； R4 氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基； R5 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基或雜芳基； R6 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基或雜芳基； R14 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 O(CH2 )m1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 NRaa (CH2 )m1 Raa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 S-、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； Raa 、Rbb 、Rcc 和Rdd 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代； n為0、1或2的整數； m1 為0、1或2的整數； m2 為0、1或2的整數；且 n1 為0、1、2、3、4或5的整數。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( XVI )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1341
其中： R15 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 O(CH2 )m1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 NRaa (CH2 )m1 Raa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 S-、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； L1 、R1 、R5 ~R6 、Raa ~Rdd 和n如通式( XIV )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( XVII )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1343
其中： R16 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 O(CH2 )m1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 NRaa (CH2 )m1 Raa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 S-、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； r為0、1或2的整數；且 L1 、R1 、R4 ~R6 、Raa ~Rdd 、n、n1、m1和m2如通式( XV )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，任一項所述的各通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於， 環A選自如下基團：
Figure 02_image280
Figure 02_image282
Figure 02_image284
Figure 02_image286
Figure 02_image288
Figure 02_image290
Figure 02_image292
Figure 02_image294
Figure 02_image296
Figure 02_image298
和
Figure 02_image051
。
環B選自如下基團：
Figure 02_image301
Figure 02_image303
Figure 02_image305
Figure 02_image307
Figure 02_image309
Figure 02_image311
Figure 02_image313
Figure 02_image157
Figure 02_image315
Figure 02_image169
Figure 02_image167
和
Figure 02_image159
。
環C選自如下基團：
Figure 02_image1363
和
Figure 02_image187
。
本發明還涉及一個較佳方案，任一項所述的各通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於， L1 為C3-8 環烷基、C3-8 雜環烷基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 -、-(CH2 )n1 C(O)(CH2 )m1 NRaa (CH2 )m2 -、-NRaa (CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 S(O)m1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa -； L2 選自鍵、氧原子、-CRaa Rbb -、-(CH2 )n1 C(O)-、-NR4 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； L3 選自鍵、-NRaa -或-C(O)NRaa -； R1 選自氰基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、C3-8 環烷基、3-10元雜環基、C6-10 芳基或5-10元雜芳基，其中所述的C3-8 環烷基、3-10元雜環基、C6-10 芳基和5-10元雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基中的一個或多個取代基所取代； R2 氫原子、鹵素、氰基、羥基、氧代基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基、3-10元雜環基、C6-12 芳基、5-10元雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-O(CH2 )n1 Raa 、-S(CH2 )n1 Raa 或-NRaa (CH2 )n1 Rbb ，其中所述的C3-8 環烷基、3-10元雜環基、C6-10 芳基和5-10元雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基或-NRcc Rdd 中的一個或多個取代基所取代； R3 選自氫原子、氰基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 羥烷基、C3-8 環烷基、3-10元雜環基、-(CH2 )n1 ORaa 、-C(O)NRaa Rbb 或-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa ，其中所述的環烷基和雜環基選擇性地進一步被選自氫原子、C1-6 烷基或羥基中的一個或多個取代基所取代； R4 選自氫原子或甲基； Raa 、Rbb 、Rcc 和Rdd 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、氰基、羥基、胺基、C3-8 環烷基、3-10元雜環基、C6-10 芳基或5-10元雜芳基；其中所述的C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、胺基、C3-8 環烷基、3-10元雜環基、C6-10 芳基和5-10元雜芳基選擇性地進一步被氫原子、氰基、羥基、胺基、胺基烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基、3-10元雜環基、C6-10 芳基或5-10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
本發明的目的在於提供一種通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式( I )所示的化合物結構如下：
Figure 02_image003
其中： L1 選自鍵、亞烷基、亞烯基、炔基、環烷基、雜環基、-NRaa (CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 S(O)m1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa -； L2 選自鍵、氧原子、硫原子、-CRaa Rbb -、-(CH2 )n1 C(O)-、-NR4 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； L3 選自鍵、-NRaa -或-C(O)NRaa -； 環A選自6-14元雜芳基，其中所述的6-14元雜芳基選自6-14元稠雜芳基；較佳為5并5元稠雜芳基，5并6元稠雜芳基或6并6元稠雜芳基； 環B選自6-14元橋雜環基或6-14元稠雜環基； 環C選自雜芳基； R1 選自氫原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ， 其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、氧代基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc C(O)Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； R2 氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、氧代基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基或炔基； R3 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； R4 氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基； Raa 、Rbb 、Rcc 和Rdd 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代； x為0、1、2或3的整數； y為0、1、2、3、4或5的整數； m1 為0、1或2的整數； m2 為0、1或2的整數；且 n1 為0、1、2、3、4或5的整數。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( II )和通式( IIA )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1309
Figure 02_image1311
其中： W選自氮原子或亞烷基；且 n為0、1、2或3的整數； L1 、L2 、L3 、環A、環C、R1 ~R3 、x和y如通式( I )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( IIIA )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1313
其中： R5 選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； R6 選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基或-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb ； L1 、L2 、L3 、環A、環B、R1 、R2 和x如通式( I )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( III )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1315
其中： R10 和R11 相同或不同，各自獨立的選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa Rbb -、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； L1 、L2 、L3 、環A、環B、R1 、R2 和x如通式( I )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( IV)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1317
其中： 環D選自雜環基、芳基或雜芳基；較佳為5-6元雜環基、6-10元芳基或5-6元雜芳基； E1 、E2 和E3 相同或不相同，各自獨立的選自氮原子或-CRaa -； R4 選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基或烷氧基； R7 選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且 z為0、1、2或3的整數； L1 、L3 、環C、R1 、R3 、Raa 、y和n如通式( I )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( V )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1319
其中： 環G選自雜環基、芳基或雜芳基；較佳為5-6元雜環基、6-10元芳基或5-6元雜芳基； R8 選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且 p為0、1、2或3的整數； R5 和R6 如請求項3所述； L1 、E1 、E2 、E3 、R4 和n如通式( IV )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( VI )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1321
其中： 環K選自雜環基、芳基或雜芳基；較佳為5-6元雜環基、6-10元芳基、5-6元雜芳基； R9 選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且 q為0、1、2或3的整數； R5 和R6 如請求項3所述； E1 、E2 、E3 和R4 如通式( IV )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( VII )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1323
其中： n為0、1或2的整數； L2 、環A、R2 、R5 、R6 和x如通式( IIIA )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( III )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( VIII )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1325
其中： M1 選自氮原子或-CRaa -； R12 選自氫原子、氰基、鹵素、烷基或烷氧基；且 z為0、1或2的整數； L1 、L2 、環C、R1 、R3 、R7 、Raa 和y如通式( IV )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( IX )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1327
其中： 環C、R3 、R12 、R7 、y和z如通式( VII )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( X )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1329
其中： R5 ~R6 如通式( IIIA )所述； R12 、R7 和z如通式( VII )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( XI )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image1331
其中： L1 、L2 、環B、環C、R3 和R12 如通式( I )所述 R7 、y和z如通式( IX )所述。
本發明還涉及一個較佳方案，任一項所述的各通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於， 環A選自如下基團：
Figure 02_image280
Figure 02_image282
Figure 02_image284
Figure 02_image286
Figure 02_image288
Figure 02_image290
Figure 02_image292
Figure 02_image294
Figure 02_image296
和
Figure 02_image051
。
環B選自如下基團：
Figure 02_image301
Figure 02_image303
Figure 02_image305
Figure 02_image307
Figure 02_image309
Figure 02_image311
Figure 02_image313
Figure 02_image157
和
Figure 02_image159
。
環C選自如下基團：
Figure 02_image1363
和
Figure 02_image187
。
本發明還涉及一個較佳方案，任一項所述的各通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於， L1 為C3-8 環烷基、C3-8 雜環烷基、-(CH2 )n1 -、-NRaa (CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 S(O)m1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 NRaa -； L2 選自鍵、氧原子、-CRaa Rbb -、-(CH2 )n1 C(O)-、-NR4 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； L3 選自鍵、-NRaa -或-C(O)NRaa -； R1 選自氰基、-(CH2 )n1 Raa 、C3-8 環烷基或3-10元雜環基，其中所述的環烷基和雜環基選擇性地進一步被選自氫原子或氰基中的一個或多個取代基所取代； R2 氫原子、鹵素、氰基、羥基、氧代基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或3-10元雜環基；較佳為氫原子、鹵素、氰基、羥基、氧代基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基或3-8元雜環基；更佳為氫原子、氟、氰基、羥基、氧代基、甲氧基、甲基或嗎啉基； R3 選自氫原子、氰基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 羥烷基、C3-8 環烷基、3-10元雜環基、-(CH2 )n1 ORaa 、-C(O)NRaa Rbb 或-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa ，其中所述的環烷基和雜環基選擇性地進一步被選自氫原子、C1-6 烷基或羥基中的一個或多個取代基所取代； R4 選自氫原子或甲基； Raa 、Rbb 、Rcc 和Rdd 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6 烷基、氰基、羥基、胺基或3-10元雜環基；其中所述的C1-6 烷基、胺基和3-10元雜環基選擇性地進一步被氫原子、氰基、羥基或5-10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
本發明進一步涉及任一所示的通式( I )化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或所述的藥物組合物在製備JAK激酶抑制劑藥物中的應用。
本發明還涉及一種治療預防和/或治療預製備治療由JAK激酶抑制劑介導的病症的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式（I）所示的化合物其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物。
本發明還涉及一種藥用組合物，其包括治療有效劑量的的通式（I）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明還涉及所述的通式( I )化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或所述的藥物組合物在製備治療炎症性疾病和腫瘤疾病相關藥物中的應用。
本發明還涉及一種治療炎症性疾病的方法和一種治療腫瘤疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的藥物組合物，所述的炎症性疾病選自類風濕性關節炎、皮炎、銀屑病、炎症性腸病；其中胃腸發炎疾病是慢性腸道炎症性疾病，進一步較佳為潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病。
本發明還涉及一種治療腫瘤疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的藥物組合物，所述的腫瘤性疾病選自骨髓纖維化、真性紅細胞增多症及原發性血小板增多症、急性骨髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、乳腺導管癌及非小細胞肺癌(NSCLC)。
本發明還涉及一種藥用組合物，其包括上述通式（I）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，所述的通式（I）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽可為治療有效量。
本發明進一步涉及任一所示的通式( I )化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或上述的藥物組合物在製備JAK激酶抑制劑中的應用。
本發明還涉及一種上述的通式( I )化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或上述的藥物組合物在製備預防和/或治療與JAK激酶相關疾病藥物中的應用。所述的JAK激酶相關疾病較佳為炎症性疾病和/或腫瘤疾病；所述的炎症性疾病較佳選自類風濕性關節炎、皮炎、銀屑病、炎症性腸病；其中胃腸發炎疾病較佳為慢性腸道炎症性疾病，進一步較佳為潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病。所述的腫瘤疾病較佳選自骨髓纖維化、真性紅細胞增多症及原發性血小板增多症、急性骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、乳腺導管癌及非小細胞肺癌。
本發明還涉及所述的通式( I )化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或所述的藥物組合物在製備藥物中的應用，所述的藥物較佳為治療炎症性疾病和/或腫瘤疾病相關藥物。所述的炎症性疾病較佳選自類風濕性關節炎、皮炎、銀屑病、炎症性腸病；其中胃腸發炎疾病是慢性腸道炎症性疾病，進一步較佳為潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病。所述的腫瘤疾病較佳選自骨髓纖維化、真性紅細胞增多症及原發性血小板增多症、急性骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、乳腺導管癌及非小細胞肺癌。
本發明還涉及一種治療炎症性疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的上述的通式（I）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或上述的藥物組合物，所述的炎症性疾病選自類風濕性關節炎、皮炎、銀屑病、炎症性腸病；其中胃腸發炎疾病是慢性腸道炎症性疾病，進一步較佳為潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病。
本發明還涉及一種治療腫瘤疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的上述的通式（I）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或上述的藥物組合物，所述的腫瘤性疾病選自骨髓纖維化、真性紅細胞增多症及原發性血小板增多症、急性骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、乳腺導管癌及非小細胞肺癌。
本發明還涉及一種預防和/或治療由JAK激酶介導的病症的方法，其包括向患者施用治療有效劑量上述的通式（I）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或上述的藥物組合物。所述的JAK激酶介導的病症較佳為炎症性疾病和/或腫瘤疾病；所述的炎症性疾病較佳選自類風濕性關節炎、皮炎、銀屑病、炎症性腸病；其中胃腸發炎疾病較佳為慢性腸道炎症性疾病，進一步較佳為潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病。所述的腫瘤疾病較佳選自骨髓纖維化、真性紅細胞增多症及原發性血小板增多症、急性骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、乳腺導管癌及非小細胞肺癌。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為含有1至8個碳原子的烷基，更佳為1至6個碳原子的烷基，最佳為1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳為的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳為甲基、乙基、異丙基、三級丁基、鹵代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“亞烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH2 -、“亞乙基”指-(CH2 )2 -、“亞丙基”指-(CH2 )3 -、“亞丁基”指-(CH2 )4 -等。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳為包含3至12個碳原子，更佳為包含3至8個碳原子，最佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳為環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基，更佳為環丙基、環丁基和環戊基。
術語“螺環烷基”指5至20元的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 02_image1378
； 也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺環烷基，非限制性實例包括：
Figure 02_image1380
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Figure 02_image1392
和
Figure 02_image1393
。
術語“稠環烷基”指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為4元/4元、5元/5元或5元/6元雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 02_image1395
和
Figure 02_image1397
。
術語“橋環烷基”指5至20元，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 02_image1399
Figure 02_image1401
和
Figure 02_image1403
。
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是選擇性地取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硼、磷、S(O)m (其中m是整數0至2)或P(O)n (其中n是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳為包含3至12個環原子，其中1～4個是雜原子；更佳為包含3至10個環原子；最佳包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高呱嗪基、吡喃基等，較佳為氧雜環丁基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡唑烷基、嗎啉基、呱啶基、呱嗪基和吡喃基。更佳為氮雜環丁基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫吡喃基、嗎啉基、呱啶基和呱嗪基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基選擇性地與其他基團透過單鍵相連接，或者透過環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步并環連接。
術語“螺雜環基”指3至20元的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為氮、氧、硼、磷、S(O)m (其中m是整數0至2)或P(O)n (其中n是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 02_image1405
Figure 02_image1407
Figure 02_image1409
和
Figure 02_image1411
等。
術語“稠雜環基”指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為3元/5元、4元/5元或5元/6元雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 02_image1413
Figure 02_image1415
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Figure 02_image1448
Figure 02_image1450
和
Figure 02_image1452
等。
術語“橋雜環基”指5至14元，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 02_image1454
。
所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 02_image1456
Figure 02_image1458
Figure 02_image1460
Figure 02_image1462
Figure 02_image1464
Figure 02_image1466
Figure 02_image1468
和
Figure 02_image1470
等。
雜環基可以是選擇性地取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10元，例如苯基和萘基。更佳為苯基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 02_image1472
Figure 02_image1474
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Figure 02_image1478
Figure 02_image1480
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Figure 02_image1512
和
Figure 02_image1514
等。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10元，更佳為5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、噁二唑、吡嗪基和噠嗪基等，較佳為吡嗪基、噠嗪基、噁唑基、噁二唑、四唑基、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噻二唑、吡唑基和嘧啶基；更佳為吡嗪基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、吡唑基和噻唑基。
術語“稠雜芳基”指包含1至6個雜原子、4至20個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。稠雜芳基較佳為6至14元，更佳為6元或10元所述稠雜芳基環是指雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其非限制性實例包括：
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和
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。
所述的雜芳基或稠雜芳基可以是選擇性地取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是選擇性地取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵代烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其中所述的烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指（CH≡C-或-C≡C-），其中所述的炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2 。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2 。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“AN”指丙烯腈。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2 O”指乙醚。
“DCE”指1,2 二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀醯亞胺。
“NIS”指N-碘代丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2 (dba)3 ”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3 ”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“選擇性地”或“選擇性地地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“選擇性地被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本發明所屬技術領域中具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(透過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
具體實施方式
下面透過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
實施例
本發明的化合物結構是透過核磁共振 (NMR) 或/和液質聯用色譜 (LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一 (ppm) 的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-d6 )，氘代甲醇 (CD3 OD) 和氘代氯仿 (CDCl3 )，內標為四甲基矽烷 (TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀 (Sunfire C18 150 × 4.6 mm色譜柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀 (Gi分鐘i C18 150 × 4.6 mm色譜柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15 mm～0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200～300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
實施例1
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1541
第一步：三級丁基 (3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure 02_image1543
將化合物5,7-二氯-1,6-二氮雜萘(100 mg, 0.502 mmol)，三級丁基(3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(119 mg, 0.527 mmol)和二異丙基乙基胺(195 mg, 1.51 mmol)溶解於二甲基亞碸(4 mL)中，將反應混合液加熱至110o C攪拌反應22小時。將反應液冷卻至室溫後加入乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，收集有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮有機溶劑，所得殘餘物經矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為黃白色固體(173 mg, 92%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.89 (dd,J = 4.2, 1.3 Hz, 1H), 8.72 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.70-4.56 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.05-1.87 (m, 4H), 1.81-1.57 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). MSm/z (ESI): 389.2 [M+H]+ .
第二步：3-((3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1545
將三級丁基(3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100 mg, 0.257 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，室溫攪拌下加入三氟乙酸(0.5 mL)，所得反應混合液於室溫下攪拌反應30分鐘，減壓濃縮除去溶劑，加入無水甲醇溶解，隨後依次加入二異丙基乙基胺(332 mg, 2.57 mmol)和丙烯腈(16 mg, 0.31 mmol)，反應混合液於室溫下攪拌反應26.5小時，減壓除去溶劑，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為白色粉末(81 mg, 92%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.90-8.87 (m, 1H), 8.72 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.51-4.35 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.69-2.58 (m, 4H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.84-1.62 (m, 6H). MSm/z (ESI): 342.1 [M+H]+ .
第三步：3-((3-exo )-3-((7-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1547
將3-((3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50 mg, 0.146 mmol)、5-甲硫基唑-2-胺(25 mg, 0.219 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(7 mg, 0.009 mmol)和碳酸銫(86 mg, 0.263 mmol)加入超乾1,4-二氧六環(5 mL)中，反應混合液用乾燥氮氣飽和後封管加熱至110o C攪拌反應24小時，隨後冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，經製備TLC分離得到標題化合物為黃綠色固體(14 mg, 23%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.77 (s, 1H), 8.71-8.63 (m, 1H), 8.55 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd,J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.96-4.77 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.04-1.72 (m, 8H). MSm/z (ESI): 420.2 [M+H]+ .
實施例2
3-(3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1549
將3-((3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50 mg, 0.146 mmol)、(2-胺基噻唑-5-基)甲醇(38 mg, 0.292 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(58 mg, 0.073 mmol)和碳酸銫(143 mg, 0.438 mmol)加入超乾1,4-二氧六環(5 mL)中，反應混合液用乾燥氮氣飽和除氧，然後用微波反應儀加熱至140o C攪拌2.5小時後冷卻至室溫，過濾反應液，濾液減壓濃縮，依次經過矽膠柱層析和反相HPLC分離純化得到標題化合物(8.6 mg, 14%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.85 (s, 1H), 8.70-8.65 (m, 1H), 8.60-8.53 (m, 1H), 7.47 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (dd,J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.16 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.86 (dd,J = 16.7, 8.2 Hz, 1H), 4.56 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 1.99-1.86 (m, 4H), 1.81 (d,J = 7.4 Hz, 4H). MSm/z (ESI): 436.1 [M+H]+ .
實施例3
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)-7氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1551
第一步：2,4-二氯-5-甲苯磺醯基-7氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶的製備
Figure 02_image1553
往2,4-二氯吡咯[3,2-D]嘧啶(200 mg, 1.06 mmol)的二氯甲烷溶液(5 mL)中，依次加入TsCl(242 mg，1.27 mmol)，DIPEA (273 mg, 2.12 mmol)，然後室溫下攪拌過夜。反應結束用DCM萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，所得產物用矽膠柱層析分離純化(PE: DCM從0到70:30)得到標題化合物白色固體(360 mg, 99%)。 MSm/z (ESI): 343.0 [M+H]+ .
第二步：2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)-7-甲苯磺醯基-7氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的製備
Figure 02_image1555
往2,4-二氯-5-甲苯磺醯基-7氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (171 mg, 0.5 mmol) 的MeCN (10 mL)的溶液中，依次加入3-胺基-5-甲基吡唑(53 mg, 0.55 mmol)，DIPEA (129 mg, 1 mmol)，然後100℃微波條件下攪拌2 小時。反應結束用EA萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(DCM: MeOH從0到95:5)得到標題化合物淡黃色固體(185 mg, 92%)。 MSm/z (ESI): 402.1 [M+H]+ .
第三步：三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基) -7-甲苯磺醯基-7氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸的製備
Figure 02_image1557
往2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)-7-甲苯磺醯基-7氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (100 mg, 0.25 mmol) 的n-BuOH (5 mL)的溶液中，依次加入N-Boc-exo -3-胺基托烷 (85 mg, 0.375 mmol)，DIPEA (64.5 mg, 0.5 mmol)，然後150℃微波條件下攪拌12小時。反應結束用EA萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑得到標題化合物淡黃色固體(100 mg, 68%)。 MSm/z (ESI): 593.1 [M+H]+ .
第四步：3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基) -7-甲苯磺醯基-7氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1559
三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基) -7-甲苯磺醯基-7氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸(100 mg, 0.17 mmol)溶於鹽酸乙酸乙酯溶液(4.0 N, 2 mL)中，室溫攪拌30 分鐘後將反應液旋乾；然後加入MeOH(10 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(88 mg，0.68 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(14 mg, 0.26 mmol)後繼續攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，矽膠柱層析分離純化(DCM:MeOH=10:1)得到標題化合物黃色固體(52.6 mg, 57 %)。 MSm/z (ESI): 546.1 [M+H]+ .
第五步：3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)-7氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1561
往3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基) -7-甲苯磺醯基-7氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 (50 mg, 0.09 mmol) 的1，4-二氧六環 (10 mL)和甲醇(5 mL)的混合溶液中，加入氫氧化鈉 (36 mg, 0.9 mmol)的水溶液(0.2 mL)，然後55℃加熱攪拌過夜。反應結束減壓濃縮反應液，經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(10 mg, 29%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 11.85 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 6.67 (s, 3H), 5.92 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.82-1.47 (m, 6H). MSm/z (ESI): 392.2 [M+H]+ .
實施例4
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1563
第一步： 2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的製備
Figure 02_image1565
將2,4-二氯喹唑啉(199 mg, 1.0 mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(99 mg, 1.02 mmol)以及三乙胺(213 mg, 2.1 mmol)加入無水乙醇(5 mL)中，室溫下攪拌18小時。將反應液減壓濃縮，所得固體懸浮於水-乙醇(v\v= 9:1, 20 mL)中，過濾後所得固體經石油醚洗滌，乾燥得標題化合物(240 mg, 92%)。 MSm/z (ESI): 260.1, 262.1 [M+H]+ .
第二步：三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure 02_image1567
將2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺 (40 mg, 0.154 mmol)和三級丁基 (3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70 mg, 0.308 mmol)加入到正丁醇(3 mL)中，室溫攪拌均勻後微波150o C反應4小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得到標題化合物粗製品(120 mg), 直接用於下一步反應。 MSm/z (ESI): 450.2 [M+H]+ .
第三步：3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1569
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯粗製品(120 mg, 0.154 mmol )溶解於甲醇(3 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環溶液(10 mL)中, 所得反應液室溫攪拌反應30分鐘，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於無水甲醇(10 mL)中， 室溫攪拌下依次加入二異丙基乙基胺(0.51 mL, 3.08 mmol)和丙烯腈(10 mg, 0.154 mmol), 所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應2.5小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物依次經矽膠柱層析和反相HPLC分離純化得標題化合物(6.0 mg, 10%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.04 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.76 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.62 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16-1.74 (m, 6H), 1.67 (t,J = 11.7 Hz, 2H). MSm/z (ESI): 403.2 [M+H]+ .
實施例5
3-(cis -5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈
Figure 02_image1571
第一步：三級-丁基 (3aR,5r,6aS)-5-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的製備
Figure 02_image1573
將三級-丁基cis -5-胺基六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(100 mg, 0.442 mmol)、5,7-二氯-1,6-二氮雜萘(83 mg, 0.42 mmol)以及二異丙基乙基胺(0.208 mL, 1.26 mmol)溶解於DMSO(2 mL)中，加熱至110o C攪拌反應15小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，所得產物經矽膠柱層析分離純化得標題化合物(142 mg, 87%)。 MSm/z (ESI): 389.4 [M+H]+ .
第二步：3-(cis -5-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈的製備
Figure 02_image1575
將三級-丁基cis -5-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(142 mg, 0.365 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環中(10 mL)，室溫下攪拌反應30 分鐘，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇(10 mL)中，依次加入二異丙基乙基胺(1.2 mL, 7.3 mmol)和丙烯腈(0.03 mL, 0.438 mmol), 所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應2小時後減壓濃縮除去溶劑，殘餘物依次經矽膠柱層析分離純化得標題化合物(123 mg, 98%)。 MSm/z (ESI): 342.1 [M+H]+ .
第三步：3-(cis -5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈的製備
Figure 02_image1577
將3-(cis -5-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈(50 mg, 0.146 mmol)、三級-丁基 3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸酯(44 mg, 0.219 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(7 mg, 0.009 mmol)和碳酸銫(86 mg, 0.263 mmol)加入超乾1,4-二氧六環(5 mL)中，反應混合液用乾燥氮氣飽和後封管加熱至100o C攪拌反應17小時後冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮。重新溶解於4M HCl的1,4-二氧六環中(10 mL)，室溫下攪拌反應30分鐘，減壓濃縮溶劑，殘餘物經prep-HPLC分離得標題化合物(2.6 mg, 4%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.54 (dd,J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 8.43-8.24 (m, 1H), 7.06 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.63-4.48 (m, 1H), 3.06-2.56 (m, 8H), 2.55-2.34 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.57 (s, 2H). MSm/z (ESI): 403.2 [M+H]+ .
實施例6
3-((3-exo )-3-((7-((1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1579
Figure 02_image1581
將3-((3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50 mg, 0.146 mmol)、三級-丁基 3-(l2-氮烷基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(40 mg, 0.219 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(7 mg, 0.009 mmol)和碳酸銫(86 mg, 0.263 mmol)加入超乾1,4-二氧六環(5 mL)中，反應混合液用乾燥氮氣飽和除氧後封管加熱至110o C攪拌反應16小時後，冷卻至室溫，過濾後濾液減壓濃縮。重新溶解於二氯甲烷(2 mL)中， 加入三氟乙酸(1 mL)，室溫下攪拌反應30 分鐘，減壓濃縮，殘餘物經prep-HPLC分離得標題化合物(17 mg, 31%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.07 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.58 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.14 (dd,J = 6.2, 2.8 Hz, 1H), 6.97 (dd,J = 7.9, 4.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.59-4.42 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.63 (s, 4H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.78 (ddt,J = 24.7, 23.4, 7.2 Hz, 6H). MSm/z (ESI): 389.2 [M+H]+ .
實施例7
3-((3-exo )-3-((7-((5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1583
3-((3-exo )-3-((7-((5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 439.2 [M+H]+ .
實施例8
3-((3-exo )-3-((7-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1585
3-((3-exo )-3-((7-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 457.2 [M+H]+ .
實施例9
3-((3-exo )-3-((7-((5-氟-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1587
3-((3-exo )-3-((7-((5-氟-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.61 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.65 (dd,J = 4.3, 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.77 (dd,J = 6.0, 2.1 Hz, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.62 (t,J = 4.2 Hz, 4H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 6H). MSm/z (ESI): 407.2 [M+H]+ .
實施例10
3-((5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)-1H-吡唑-5-甲腈
Figure 02_image1589
3-((5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)-1H-吡唑-5-甲腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 414.2 [M+H]+ .
實施例11
3-((3-exo )-3-((7-((5-乙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1591
將3-((3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈（100 mg, 0.292 mmol）、5-乙基-1H-吡唑-3-胺（65 mg, 0.584 mmol）、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)（115 mg, 0.146 mmol）和碳酸銫（286 mg, 0.876 mmol）加入超乾1,4-環氧六環(10 mL)中，反應液用乾燥氮氣飽和並微波合成儀加熱至150o C反應8小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，依次經過矽膠柱層析和反相HPLC分離得到標題化合物（2.2 mg, 2 %）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.77 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (dd,J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.53 (dd,J = 12.8, 5.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.63 (ddd,J = 24.2, 9.2, 4.8 Hz, 6H), 1.92 (dd,J = 8.1, 4.4 Hz, 2H), 1.85-1.66 (m, 6H), 1.20 (t,J = 7.6 Hz, 3H). MSm/z (ESI): 417.2 [M+H]+ .
實施例12
3-((3-exo )-3-((7-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1593
將3-((3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(100 mg, 0.292 mmol)、5-環丙基-1H-吡唑-3-胺(72 mg, 0.585 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(115 mg, 0.146 mmol)和碳酸銫(285 mg, 0.876 mmol)加入超乾1,4-二氧六環(5 mL)中，反應混合液用乾燥氮氣飽和並微波加熱至150o C攪拌反應3小時後冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，依次經過矽膠柱層析和反相HPLC分離純化得到標題化合物(20 mg, 16%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.75 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.44-8.36 (m, 1H), 7.12 (ddd,J = 12.4, 9.6, 3.9 Hz, 1H), 6.96 (dd,J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.53 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.63 (s, 4H), 2.01-1.63 (m, 9H), 0.91 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 0.70 (d,J = 4.3 Hz, 2H). MSm/z (ESI): 429.2 [M+H]+ .
實施例13
3-((3-exo )-3-((7-((5-(噁丁環-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1595
3-((3-exo )-3-((7-((5-(噁丁環-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例12。 MSm/z (ESI): 445.2 [M+H]+ .
實施例14
3-((3-exo )-3-((7-((5-(1-甲基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1597
3-((3-exo )-3-((7-((5-(1-甲基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例12。 MSm/z (ESI): 458.3 [M+H]+ .
實施例15
3-((3-exo )-3-((7-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1599
3-((3-exo )-3-((7-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例12。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.76 (dd,J = 4.2, 1.3 Hz, 1H), 8.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.52 (dd,J = 16.9, 8.1 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.66 (dd,J = 10.4, 2.9 Hz, 7H), 1.92 (ddd,J = 5.9, 3.4, 1.8 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.72 (ddd,J = 20.9, 11.4, 4.3 Hz, 6H). MSm/z (ESI): 417.1 [M+H]+ .
實施例16
3-((3-exo )-3-((7-((4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1601
3-((3-exo )-3-((7-((4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例12。 MSm/z (ESI): 421.2 [M+H]+ .
實施例17
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1603
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例12。 MSm/z (ESI): 419.2 [M+H]+ .
實施例18
3-((3-exo )-3-((7-((5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1605
將3-((3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈（72 mg, 0.21 mmol）、2-(2-胺基噻唑-5-基)丙烷-2-醇（54 mg, 0.42 mmol）、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)（83 mg, 0.105 mmol）和碳酸銫（205 mg, 0.63 mmol）加入到超乾1,4-環氧六環 (10 mL) 中，反應混合液用乾燥氮氣飽和並用微波合成儀加熱至150o C攪拌反應7小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，經過prep-HPLC分離得到標題化合物（22.4 mg, 25 %）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.57 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.63 (td,J = 10.8, 6.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.71-3.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.23-1.75 (m, 8H). MSm/z (ESI): 433.2 [M+H]+ .
實施例19
3-((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1607
將3-((3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈（100 mg, 0.292 mmol）、(3-胺基-1H-吡唑-5-基)甲醇（66 mg, 0.584 mmol）、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)（115 mg, 0.146 mmol）和碳酸銫（286 mg, 0.877 mmol）加入到超乾1,4-環氧六環 (15 mL) 中，反應混合液用乾燥氮氣飽和並微波合成儀加熱至150o C攪拌反應6小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，經過prep-HPLC分離得到標題化合物（15.7 mg, 13 %）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.94 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (dd,J = 7.9, 4.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.20 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.53 (dd,J = 6.8, 4.2 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.63 (s, 4H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.80 (dd,J = 13.3, 7.7 Hz, 4H), 1.75-1.67 (m, 2H). MSm/z (ESI): 419.2 [M+H]+ .
實施例20
3-((3-exo )-3-((7-((5-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1609
3-((3-exo )-3-((7-((5-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例2。 MSm/z (ESI): 447.3 [M+H]+ .
實施例21
3-((5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1611
3-((5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)-1H-吡唑-5-甲醯胺的製備參照實施例2。 MSm/z (ESI): 432.2 [M+H]+ .
實施例22
3-((5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)-N-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1613
3-((5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)-N-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺的製備參照實施例2。 MSm/z (ESI): 446.2 [M+H]+ .
實施例23
3-((3-exo )-3-((7-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1615
3-((3-exo )-3-((7-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例6。 MSm/z (ESI): 403.2 [M+H]+ .
實施例24
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1617
將3-((3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈（100 mg, 0.292 mmol）、5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺鹽酸鹽（47.2 mg, 0.351 mmol）、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)（115 mg, 0.146 mmol）和碳酸銫（171 mg, 0.526 mmol）加入超乾1,4-環氧六環(10 mL)中，反應液用乾燥氮氣飽和並微波合成儀加熱至150o C攪拌反應4小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，依次經過矽膠柱層析和反相HPLC分離得到標題化合物（12.4 mg, 10.5%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.73 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.68-8.62 (m, 1H), 8.47 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (dt,J = 39.0, 8.1 Hz, 2H), 7.08 (dd,J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 4.48 (td,J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.63 (t,J = 3.0 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 6H), 1.69 (t,J = 11.8 Hz, 2H). MSm/z (ESI): 404.2 [M+H]+ .
實施例25
3-((3-exo )-3-((7-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1619
Figure 02_image1621
將3-((3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(100 mg, 0.292mmol)、1-甲基-1H-咪唑-4-胺鹽酸(78 mg, 0.585 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(115 mg, 0.146 mmol)和碳酸銫(477 mg, 1.46 mmol)加入超乾1,4-二氧六環(5 mL)中，反應混合液用乾燥氮氣飽和並微波加熱至140o C攪拌反應4小時後冷卻至室溫，過濾後濾液減壓濃縮，依次經過矽膠柱層析和反相HPLC分離純化得到標題化合物(4.4 mg, 4%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.77 (s, 1H), 8.55 (dd,J = 4.2, 1.3 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 6.92 (dd,J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.56 (ddd,J = 17.5, 12.0, 6.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.64 (s, 4H), 2.06-1.65 (m, 8H). MSm/z (ESI): 403.2 [M+H]+ .
實施例26
3-((3-exo )-3-((7-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1623
3-((3-exo )-3-((7-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例25。 MSm/z (ESI): 404.2 [M+H]+ .
實施例27
3-((3-exo )-3-((7-((1H-吲唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1625
3-((3-exo )-3-((7-((1H-吲唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例6。 MSm/z (ESI): 439.2 [M+H]+ .
實施例28
3-((3-exo )-3-((7-((1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1627
3-((3-exo )-3-((7-((1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例6。 MSm/z (ESI): 440.2 [M+H]+ .
實施例29
3-((3-exo )-3-((7-(吡嗪-2-基胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1629
將3-((3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50 mg, 0.146 mmol)、吡嗪-2-胺(21 mg, 0.219 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(7 mg, 0.009 mmol)和碳酸銫(86 mg, 0.263 mmol)加入超乾1,4-二氧六環(5 mL)中，反應混合液用乾燥氮氣飽和後封管加熱至110o C攪拌反應23小時後冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，經prep-HPLC分離得到標題化合物(30.2 mg, 52%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.65 (s, 1H), 9.28 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 8.70 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 8.55 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.33-8.20 (m, 3H), 8.07 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd,J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.54 (ddd,J = 16.1, 11.1, 6.6 Hz, 1H), 3.34 (d,J = 0.9 Hz, 2H), 2.64 (s, 4H), 2.00-1.69 (m, 8H). MSm/z (ESI): 401.3 [M+H]+ .
實施例30
3-((3-exo )-3-((7-(嘧啶-2-基胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1631
3-((3-exo )-3-((7-(嘧啶-2-基胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例29。 MSm/z (ESI): 401.2 [M+H]+ .
實施例31
3-((3-exo )-3-((7-((5-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1633
第一步：2-(2-胺基噻唑-5-基)丙烷-2-醇的製備
Figure 02_image1635
將乙基 2-胺基噻唑-5-羧酸酯（345 mg，2.0 mmol）溶解於乾燥四氫呋喃（10 mL）中，冷卻至0o C，在氮氣保護下向反應液中滴加甲基溴化鎂（3M 乙醚溶液，4 mL，12 mmol），反應液繼續於0o C下攪拌反應17小時。加水淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層依次經過飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得標題化合物（237 mg，75%）。 MSm/z (ESI): 159.2 [M+H]+ .
第二步反應： 3-((3-exo )-3-((7-((5-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1637
將3-((3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈（50 mg, 0.146 mmol）、2-(2-胺基噻唑-5-基)丙烷-2-醇（46 mg, 0.292 mmol）、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)（57 mg, 0.073 mmol）和碳酸銫（143 mg, 0.438 mmol）加入到超乾1,4-環氧六環 (5 mL) 中，反應混合液用乾燥氮氣飽和並加熱至90o C攪拌反應4小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，經過prep-HPLC分離得到標題化合物（29.8 mg, 44 %）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.71 (s, 1H), 8.67 (dd,J = 4.2, 1.2 Hz, 1H), 8.56 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.83 (dd,J = 17.2, 8.5 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 1.93 (dt,J = 12.9, 9.8 Hz, 4H), 1.80 (dd,J = 8.5, 1.5 Hz, 4H), 1.52 (s, 6H). MSm/z (ESI): 464.2 [M+H]+ .
實施例32
3-((3-exo )-3-((7-((5-(1-羥基環丙基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1639
3-((3-exo )-3-((7-((5-(1-羥基環丙基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例31。 MSm/z (ESI): 462.2 [M+H]+ .
實施例33
3-((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)-4-甲硫基唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1641
3-((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)-4-甲硫基唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例31。 MSm/z (ESI): 450.2 [M+H]+ .
實施例34
2-((5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)噻唑-5-磺醯胺
Figure 02_image1643
2-((5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)噻唑-5-磺醯胺的製備參照實施例2。 MSm/z (ESI): 485.1 [M+H]+ .
實施例35
2-((5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1645
第一步： 三級-丁基 (3-exo )-3-((7-((5-胺基甲醯噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image1647
將三級-丁基 (3-exo )-3-((7-((5-氰基噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯（72 mg, 0.15 mmol）溶解於DMSO (5 mL)中，室溫攪拌下依次加入一水合氫氧化鋰（19 mg, 0.45 mmol）和30% 過氧化氫水溶液（0.18 mL, 0.45 mmol），室溫下繼續攪拌21小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，有機相經過飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，粗製品直接用於下一步反應。 MSm/z (ESI): 496.1 [M+H]+ .
第二步反應：2-((5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)噻唑-5-甲醯胺的製備
Figure 02_image1649
將三級-丁基 (3-exo )-3-((7-((5-胺基甲醯噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯溶解於4M HCl的1.4-二氧六環中（10 mL），室溫下攪拌反應15 分鐘。減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇 ( 10 mL)中， 依次加入DIPEA（0.74 mL, 4.5 mmol）和丙烯腈（0.2 mL, 3.0 mmol）, 所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應70分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經過prep-HPLC分離得標題化合物 ( 6.1 mg, 9 % )。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.23 (s, 1H), 8.71 (dd,J = 4.2, 1.3 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.82 (dd,J = 17.6, 9.3 Hz, 1H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.65 (t,J = 3.1 Hz, 4H), 2.00 (dd,J = 14.0, 6.3 Hz, 2H), 1.91-1.74 (m, 6H).
實施例36
6-((5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 02_image1651
6-((5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備參照實施例2。 MSm/z (ESI): 444.2 [M+H]+ .
實施例37
6-((5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)-N-甲基噠嗪-3-甲醯胺
Figure 02_image1653
6-((5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)-N-甲基噠嗪-3-甲醯胺的製備參照實施例2。 MSm/z (ESI): 458.2 [M+H]+ .
實施例38
5-((5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)吡嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image1655
5-((5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)吡嗪-2-甲醯胺的製備參照實施例2。 MSm/z (ESI): 444.2 [M+H]+ .
實施例39
3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1657
第一步：三級丁基-(3-exo )-3-((2-氯-7-甲苯磺醯基-7氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image1659
往2,4-二氯-7-甲苯磺醯基-7氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (171 mg, 0.5 mmol) 的乙醇(10 mL)的溶液中，依次加入三級丁基-(3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(136 mg, 0.6 mmol)，DIPEA(129 mg, 1 mmol)，然後80℃加熱回流條件下攪拌1小時。反應結束用二氯甲烷萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷100%)得到標題化合物白色固體(250 mg, 94%)。 MSm/z (ESI): 532.1 [M+H]+ .
第二步：三級丁基-(3-exo )-3-((2-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基) -7氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image1661
將三級丁基-(3-exo )-3-((2-氯-7-甲苯磺醯基-7氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20 mg, 0.47 mmol)，三級丁基-3胺基-5-甲基-1 氫-吡唑-1-羧酸(111 mg, 0.56 mmol)，氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(37 mg, 0.047 mmol)和碳酸銫(306 mg, 0.94 mmol)懸浮於超乾1，4-1,4-環氧六環(10 mL)的溶液中，氮氣置換三次，然後140℃微波條件下攪拌4小時。反應結束用二氯甲烷萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=95:5)得到標題化合物黃色固體(100 mg, 48%)。 MSm/z (ESI): 439.2 [M+H]+ .
第三步：3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)-7氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1663
將三級丁基-(3-exo )-3-((2-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基) -7氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100 mg, 0.23 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N, 5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(10 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(118 mg，0.91 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(18 mg, 0.35 mmol)後繼續攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物黃色固體(15.4 mg, 17 %)。1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 11.58 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.32-6.17 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.62 (dd,J = 7.2 , 4.0 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.84-1.59 (m, 6H). MSm/z (ESI): 392.2 [M+H]+ .
實施例40
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1665
第一步：2,4-二氯-5-((2-硝基苯基)磺醯基)-5氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶的製備
Figure 02_image1667
在冰水浴條件下，往2,4-二氯-5 氫-吡咯[3,2-D]嘧啶(470 mg, 2.5 mmol)和鄰硝基苯磺醯氯(600 mg, 2.75 mmol)的四氫呋喃溶液(20 mL)中緩慢加入氫化鈉(120 mg, 5 mmol)，然後緩慢升至室溫並攪拌1小時。反應結束在冰水浴條件下向反應體系中逐滴滴加水(150 mL)淬滅反應，室溫攪拌1小時後經過濾得到標題化合物淡黃色固體(800 mg, 86%)。 MSm/z (ESI): 372.9 [M+H]+ .
第二步：2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)-5-((2-硝基苯基)磺醯基)-5氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的製備
Figure 02_image1669
往2,4-二氯-5-((2-硝基苯基)磺醯基)-5氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶(800 mg, 2.15 mmol) 的乙醇(20 mL)的溶液中，依次加入3-胺基-5-甲基吡唑(250 mg, 2.58 mmol)，DIPEA(555 mg, 4.3 mmol)，然後80℃回流攪拌2小時。反應結束反應液中有固體析出，過濾後使用乙醇(15 mL x 3)洗滌濾餅，烘乾濾餅得到標題化合物土黃色固體(370 mg, 40%)。 MSm/z (ESI): 434.0 [M+H]+ .
第三步：三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基) -5氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image1671
往2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)-5-((2-硝基苯基)磺醯基)-5氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(370 mg, 0.85 mmol)的正丁醇(5 mL)的溶液中，依次加入三級丁基-(3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(233 mg, 1.03 mmol)，DIPEA (220 mg, 1.71 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌10小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=98:2)得到標題化合物淡黃色固體(40 mg, 11%)。 MSm/z (ESI): 593.1 [M+H]+ .
第四步：3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)-5氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1673
將三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基) -5氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30 mg, 0.07 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N, 2 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(5 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(35 mg，0.28 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(5 mg, 0.1 mmol)後繼續攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物淡黃色固體(8.2 mg, 31 %)。1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 11.93 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.81-1.43 (m, 6H). MSm/z (ESI): 392.2 [M+H]+ .
實施例41
3-((3-exo )-3-((5-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1675
3-((3-exo )-3-((5-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例3。 MSm/z (ESI): 406.2 [M+H]+ .
實施例42
3-((3-exo )-3-((5-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1677
3-((3-exo )-3-((5-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例39。 MSm/z (ESI): 406.2 [M+H]+ .
實施例43
3-((3-exo )-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1679
3-((3-exo )-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例3。 MSm/z (ESI): 406.2 [M+H]+ .
實施例44
3-((3-exo )-3-((6-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1681
3-((3-exo )-3-((6-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例39。 MSm/z (ESI): 406.2 [M+H]+ .
實施例45
2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈
Figure 02_image1683
2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的製備參照實施例3。 MSm/z (ESI): 417.2 [M+H]+ .
實施例46
3-((3-exo )-3-((5-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1685
3-((3-exo )-3-((5-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例3。 MSm/z (ESI): 410.2 [M+H]+ .
實施例47
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-9H-嘌呤-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1687
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-9H-嘌呤-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例3。 MSm/z (ESI): 393.2 [M+H]+ .
實施例48
3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-9H-嘌呤-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1689
3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-9H-嘌呤-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例39。 MSm/z (ESI): 393.2 [M+H]+ .
實施例49
3-((3-exo )-3-((8-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-9H-嘌呤-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1691
3-((3-exo )-3-((8-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-9H-嘌呤-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例39。 MSm/z (ESI): 407.2 [M+H]+ .
實施例50
3-((3-exo )-3-((3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1693
3-((3-exo )-3-((3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例39。 MSm/z (ESI): 407.2 [M+H]+ .
實施例51
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1695
第一步：4,6-二氯-1-(四氫-2氫-吡喃-2-基)-1氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶的製備
Figure 02_image1697
往4,6-二氯-1氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200 mg, 1.06 mmol)的四氫呋喃溶液(5 mL)中，依次加入對甲苯磺酸一水合物(19 mg，0.1 mmol)，3,4-二氫-2氫-吡喃 (133 mg, 1.59 mmol)，然後60℃回流攪拌2小時。反應結束用二氯甲烷萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷100%)得到標題化合物白色固體(269 mg, 93%)。 MSm/z (ESI): 273.0 [M+H]+ .
第二步：6-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)-1-(四氫-2氫-吡喃-2-基)-1氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的製備
Figure 02_image1699
往4,6-二氯-1-(四氫-2氫-吡喃-2-基)-1氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶(250 mg, 0.93 mmol) 的乙醇 (10 mL)的溶液中，依次加入3-胺基-5-甲基吡唑(108 mg, 1.12 mmol)，DIPEA(240 mg, 1.86 mmol)，然後60℃加熱攪拌1小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=98:2)得到標題化合物白色固體(254 mg, 82%)。 MSm/z (ESI): 334.1 [M+H]+ .
第三步：三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)-1-(四氫-2氫-吡喃-2-基)-1氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image1701
往6-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)-1-(四氫-2氫-吡喃-2-基)-1氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (200 mg, 0.6 mmol)的正丁醇(5 mL)的溶液中，依次加入三級丁基-(3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(203 mg, 0.9 mmol)，DIPEA (155 mg, 1.2 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌15小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=95:5)得到標題化合物淡黃色固體(144 mg, 46%)。 MSm/z (ESI): 524.2 [M+H]+ .
第四步：3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)-1氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1703
將三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)-1-(四氫-2氫-吡喃-2-基)-1氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(144 mg, 0.28 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N, 5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(10 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(142 mg，1.12 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(22 mg, 0.41 mmol)後繼續攪拌2小時。反應結束減壓濃縮反應液，經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(54.6 mg, 51%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ = 12.49 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.81-6.47 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.71-1.62 (m, 6H). MSm/z (ESI): 393.2 [M+H]+ .
實施例52
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1705
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例39。 MSm/z (ESI): 393.2 [M+H]+ .
實施例53
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1707
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例3。 MSm/z (ESI): 391.2 [M+H]+ .
實施例54
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1709
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例39。 MSm/z (ESI): 391.2 [M+H]+ .
實施例55
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1711
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例51。 MSm/z (ESI): 392.2 [M+H]+ .
實施例56
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1713
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例39。 MSm/z (ESI): 392.2 [M+H]+ .
實施例57
3-((3-exo )-3-((7-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-嘌呤-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1715
3-((3-exo )-3-((7-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-嘌呤-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例40。 MSm/z (ESI): 407.2 [M+H]+ .
實施例58
3-((3-exo )-3-((7-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-嘌呤-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1717
3-((3-exo )-3-((7-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-嘌呤-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例39。 MSm/z (ESI): 407.2 [M+H]+ .
實施例59
3-((3-exo )-3-((9-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-9H-嘌呤-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1719
3-((3-exo )-3-((9-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-9H-嘌呤-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例40。 MSm/z (ESI): 407.2 [M+H]+ .
實施例60
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1721
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺的製備
Figure 02_image1723
往2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(205 mg, 1 mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10 mL)的溶液中，依次加入3-胺基-5-甲基吡唑(116 mg, 1.2 mmol)，DIPEA(258 mg, 2 mmol)，然後70℃加熱攪拌1小時。反應結束向反應液中加入水（50 mL），將析出固體過濾並用乙酸乙酯打漿處理後得到標題化合物淡黃色固體(135 mg, 51%)。 MSm/z (ESI): 266.0 [M+H]+ .
第二步：三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image1725
往2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(135 mg, 0.51 mmol)的正丁醇(5 mL)的溶液中，依次加入三級丁基-(3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(138 mg, 0.61 mmol)，DIPEA (129 mg, 1 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌15小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=98:2)得到標題化合物淡黃色固體(146 mg, 63 %)。 MSm/z (ESI): 456.2 [M+H]+ .
第三步：3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1727
將三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(146 mg, 0.32 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N, 5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(10 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(166 mg，1.28 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(25 mg, 0.48 mmol)後繼續攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(14.4 mg, 11 %)。1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.44 (d,J = 59.6 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.89 (s, 2H), 1.64 (dd,J = 47.8, 17.6 Hz, 6H). MSm/z (ESI): 409.2 [M+H]+ .
實施例61
3-((3-exo )-3-((7-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1729
3-((3-exo )-3-((7-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例60。 MSm/z (ESI): 423.2 [M+H]+ .
實施例62
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1731
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺的製備
Figure 02_image1733
往2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(205 mg, 1 mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10 mL)的溶液中，依次加入3-胺基-5-甲基吡唑(116 mg, 1.2 mmol)，DIPEA(258 mg, 2 mmol)，然後70℃加熱攪拌1小時。反應結束向反應液中加入水（50 mL），有固體析出，將固體過濾並用乙酸乙酯打漿處理後得到標題化合物黃色固體(250 mg, 94%)。 MSm/z (ESI): 266.0 [M+H]+ .
第二步：三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image1735
往2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(250 mg, 0.94 mmol)的正丁醇(10 mL)的溶液中，依次加入三級丁基-(3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(256 mg, 1.13 mmol)，DIPEA (242 mg, 1.88 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌15小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=98:2)得到標題化合物淡黃色固體(200 mg, 47%)。 MSm/z (ESI): 456.1 [M+H]+ .
第三步：3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1737
將三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200 mg, 0.44 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N, 5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(10 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(227 mg，1.76 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(35 mg, 0.66 mmol)後繼續攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(31.6 mg, 18 %)。1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 12.13 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.88 (d,J = 117.2 Hz, 3H), 4.27 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.70 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.86-1.61 (m, 6H). MSm/z (ESI): 409.2 [M+H]+ .
實施例63
3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1739
3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例39。 MSm/z (ESI): 409.2 [M+H]+ .
實施例64
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1741
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例60。 MSm/z (ESI): 410.2 [M+H]+ .
實施例65
3-((3-exo )-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1743
3-((3-exo )-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例39。 MSm/z (ESI): 410.2 [M+H]+ .
實施例66
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1745
第一步：5-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺的製備
Figure 02_image1747
往5,7-二氯噻唑并[5,4-d]嘧啶(206 mg, 1 mmol)的二甲亞碸(10 mL)的溶液中，依次加入3-胺基-5-甲基吡唑(116 mg, 1.2 mmol)，DIPEA(258 mg, 2 mmol)，然後70℃加熱攪拌1小時。反應結束向反應液中加入水（50 mL），有固體析出，將固體過濾並用乙酸乙酯打漿處理後得到標題化合物黃色固體(200 mg, 75%)。 MSm/z (ESI): 267.0 [M+H]+ .
第二步：三級丁基-(3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image1749
往5-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(200 mg, 0.75 mmol)的正丁醇(10 mL)的溶液中，依次加入三級丁基-(3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(204 mg, 0.9 mmol)，DIPEA (193 mg, 1.5 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌15小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=95:5)得到標題化合物淡黃色固體(74 mg, 22%)。 MSm/z (ESI): 457.1 [M+H]+ .
第三步：3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1751
將三級丁基-(3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(74 mg, 0.16 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N, 2 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(10 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(83 mg，0.64 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(9 mg, 0.24 mmol)後繼續攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(16.3 mg, 25 %)。1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 12.07 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.76 (d,J = 20.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.55 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.78-1.54 (m, 6H).
實施例67
3-((3-exo )-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1753
3-((3-exo )-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例39。 MSm/z (ESI): 410.2 [M+H]+ .
實施例68
3-((3-exo )-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1755
3-((3-exo )-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例40。 MSm/z (ESI): 392.2 [M+H]+ .
實施例69
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1757
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例39。 MSm/z (ESI): 392.2 [M+H]+ .
實施例70
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1759
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例39。 MSm/z (ESI): 392.2 [M+H]+ .
實施例71
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1761
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例2。 MSm/z (ESI): 425.2 [M+H]+ .
實施例72
3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1763
第一步：3-((3-exo )-3-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image1765
往5,7-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(188 mg, 1 mmol)的乙醇(10 mL)的溶液中，依次加入三級丁基-(3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(271 mg, 1.2 mmol)，DIPEA(258 mg, 2 mmol)，然後80℃回流攪拌反應2小時。反應結束用二氯甲烷萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷100%)得到標題化合物淡黃色固體(350 mg, 93%)。 MSm/z (ESI): 378.1 [M+H]+ .
第二步：三級丁基-(3-exo )-3-((2-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image1767
將3-((3-exo )-3-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(350 mg, 0.93 mmol)，三級丁基-3胺基-5-甲基-1 氫-吡唑-1-羧酸(219 mg, 1.11 mmol)，氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(73 mg, 0.093 mmol)和磷酸鉀(591 mg, 2.79 mmol)懸浮於超乾1，4-1,4-環氧六環(20 mL)的溶液中，氮氣置換三次，然後110℃封管加熱攪拌過夜。反應結束用二氯甲烷萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=95:5)得到標題化合物黃色固體(100 mg, 24%)。 MSm/z (ESI): 439.2 [M+H]+ .
第三步：3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1769
將三級丁基-(3-exo )-3-((2-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100 mg, 0.23 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N, 5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(10 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(119 mg，0.92 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(18 mg, 0.35 mmol)後繼續攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(31.8 mg, 35 %)。1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 11.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.72-2.59 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.83-1.64 (m, 6H). MSm/z (ESI): 392.2 [M+H]+ .
實施例73
3-((3-exo )-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1771
3-((3-exo )-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例6。 MSm/z (ESI): 393.2 [M+H]+ .
實施例74
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1773
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例72。 MSm/z (ESI): 393.2 [M+H]+ .
實施例75
3-((3-exo )-3-((2-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1775
3-((3-exo )-3-((2-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例72。 MSm/z (ESI): 407.2 [M+H]+ .
實施例76
3-((3-exo )-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1777
3-((3-exo )-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例66。 MSm/z (ESI): 393.2 [M+H]+ .
實施例77
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1779
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例72。 MSm/z (ESI): 393.2 [M+H]+ .
實施例78
3-((3-exo )-3-((5-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1781
3-((3-exo )-3-((5-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例2。 MSm/z (ESI): 425.2 [M+H]+ .
實施例79
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1783
第一步：3-((3-exo )-3-((7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image1785
往5,7-二氯咪唑并[1,2-c]嘧啶(188 mg, 1 mmol)的乙醇(10 mL)的溶液中，依次加入三級丁基-(3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(271 mg, 1.2 mmol)，DIPEA(258 mg, 2 mmol)，然後室溫攪拌反應過夜。反應結束用二氯甲烷萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=99:1)得到標題化合物淡黃色固體(374 mg, 99%)。 MSm/z (ESI): 378.1 [M+H]+ .
第二步：三級丁基-(3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image1787
將33-((3-exo )-3-((7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(330 mg, 0.87 mmol)，三級丁基-3胺基-5-甲基-1 氫-吡唑-1-羧酸(259 mg, 1.31 mmol)，甲磺酸(2-二環己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II) (82 mg, 0.09 mmol)和三級丁醇鈉(252 mg, 2.62 mmol)懸浮於超乾1，4-1,4-環氧六環(20 mL)的溶液中，氮氣置換三次，然後130℃微波反應4小時。反應結束用二氯甲烷萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=95:5)得到標題化合物黃色固體(30 mg, 8%)。 MSm/z (ESI): 439.2 [M+H]+ .
第三步：3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1789
將三級丁基-(3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30 mg, 0.07 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N, 2 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(5 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(36 mg，0.28 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(5 mg, 0.1 mmol)後繼續攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物黃色固體(8.9 mg, 32 %)。1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ = 11.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.23 (d,J = 8.4, 1H), 7.19 (d,J = 1.2, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.48-4.21 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.76-1.56 (m, 4H). MSm/z (ESI): 392.2 [M+H]+ .
實施例80
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1791
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例66。 MSm/z (ESI): 392.2 [M+H]+ .
實施例81
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1793
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例79。 MSm/z (ESI): 393.2 [M+H]+ .
實施例82
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1795
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例79。 MSm/z (ESI): 393.2 [M+H]+ .
實施例83
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)咪唑并[1,5-b]噠嗪-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1797
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)咪唑并[1,5-b]噠嗪-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例6。 MSm/z (ESI): 392.2 [M+H]+ .
實施例84
3-((3-exo )-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1799
3-((3-exo )-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例66。 MSm/z (ESI): 392.2 [M+H]+ .
實施例85
3-((3-exo )-3-((1-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1801
3-((3-exo )-3-((1-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例66。 MSm/z (ESI): 392.2 [M+H]+ .
實施例86
3-((3-exo )-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1803
3-((3-exo )-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例4。 MSm/z (ESI): 403.2 [M+H]+ .
實施例87
3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1805
3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例39。
1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ = 11.76 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.08 (d,J = 8.0, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (t,J = 7.4, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.72-4.58 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.64 (s, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.86-1.62 (m, 6H). MSm/z (ESI): 403.2 [M+H]+ .
實施例88
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1807
第一步：3-((3-exo )-3-((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image1809
往5,7-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(200 mg, 1 mmol)的四氫呋喃(10 mL)的溶液中，依次加入三級丁基-(3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(271 mg, 1.2 mmol)，DIPEA(258 mg, 2 mmol)，然後室溫攪拌反應2小時。反應結束用二氯甲烷萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=99:1)得到標題化合物淡黃色固體(350 mg, 90%)。 MSm/z (ESI): 390.1 [M+H]+ .
第二步：三級丁基-(3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image1811
將3-((3-exo )-3-((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(350 mg, 0.9 mmol)，三級丁基-3胺基-5-甲基-1 氫-吡唑-1-羧酸(266 mg, 1.35 mmol)，氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(71 mg, 0.09 mmol)和碳酸銫(880 mg, 2.7 mmol)懸浮於超乾1，4-1,4-環氧六環(20 mL)的溶液中，氮氣置換三次，然後130℃封管加熱反應過夜。反應結束用二氯甲烷萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=98:2)得到標題化合物黃色固體(32.4 mg, 8%)。 MSm/z (ESI): 451.2 [M+H]+ .
第三步：3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1813
將3-((3-exo )-3-((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(32.4 mg, 0.07 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N, 2 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(5 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(36 mg，0.28 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(5 mg, 0.1 mmol)後繼續攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物黃色固體(8.2 mg, 29 %)。1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ = 11.80 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.71 (d,J = 2.0, 1H), 8.31 (d,J = 1.6, 1H), 7.48 (d,J = 8.4, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.66-4.51 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.76 (dt,J = 12.4, 6.8, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.85-1.83 (m, 6H). MSm/z (ESI): 404.2 [M+H]+ .
實施例89
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1815
第一步： 2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的製備
Figure 02_image1817
將2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶（200 mg, 1.0 mmol）、5-甲基-1H-吡唑-3-胺（107 mg, 1.1 mmol）以及DIPEA（0.5 mL, 3.0 mmol）加入無水乙醇 (5 mL)中，室溫下攪拌13.5小時。減壓濃縮，殘餘固體用水-乙醇（v\v= 9:1, 20 mL）洗滌，濾渣減壓乾燥得標題化合物 (185 mg, 71%)。 MSm/z (ESI): 261.1 [M+H]+ .
第二步：三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image1819
將2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺（50 mg, 0.192 mmol）和三級丁基 (3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯（87 mg, 0.383 mmol）加入到正丁醇 (3 mL)中，微波合成儀加熱至150o C反應4小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經反相柱層析分離得標題化合物 (39.5 mg, 46%)。 MSm/z (ESI): 451.2 [M+H]+ .
第三步：3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1821
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (39.5 mg, 0.088 mmol )溶解於4M HCl的1,4-環氧六環溶液 (10 mL)中, 室溫攪拌反應30分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於無水甲醇 (10 mL)中，依次加入DIPEA（0.72 mL, 4.38 mmol）和丙烯腈 (0.29 mL, 4.38 mmol)，反應液繼續於室溫下攪拌反應75分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經反相HPLC分離得標題化合物（10.6 mg, 30%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.07 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.71 (dd,J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 8.63 (dd,J = 3.7, 1.1 Hz, 1H), 7.02 (ddd,J = 11.4, 10.6, 6.7 Hz, 2H), 6.76 (d,J = 84.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.64 (t,J = 11.0 Hz, 4H), 2.25 (d,J = 13.7 Hz, 3H), 1.92 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 1.64 (dt,J = 25.4, 10.4 Hz, 6H). MSm/z (ESI): 404.3 [M+H]+ .
實施例90
3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1823
3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例6。1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ = 11.83 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.68-2.59 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.93 (s, 2H), 1.86-1.67 (m, 6H). MSm/z (ESI): 404.2 [M+H]+ .
實施例91
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1825
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例88。 MSm/z (ESI): 404.2 [M+H]+ .
實施例92
3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)蝶啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1827
3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)蝶啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例88。 MSm/z (ESI): 405.2 [M+H]+ .
實施例93
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-羰基-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1829
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-羰基-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例88。 MSm/z (ESI): 419.2 [M+H]+ .
實施例94
3-((3-exo )-3-((1-甲基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-羰基-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1831
3-((3-exo )-3-((1-甲基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-羰基-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例88。 MSm/z (ESI): 433.2 [M+H]+ .
實施例95
3-((3-exo )-3-((6-甲基-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-5-羰基-5,6-二氫-2,6-二氮雜萘-1-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1833
3-((3-exo )-3-((6-甲基-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-5-羰基-5,6-二氫-2,6-二氮雜萘-1-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例88。 MSm/z (ESI): 433.2 [M+H]+ .
實施例96
5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-2-甲腈
Figure 02_image1835
5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-2-甲腈的製備參照實施例88。 MSm/z (ESI): 428.2 [M+H]+ .
實施例97
3-((3-exo )-3-((3-氟-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1837
3-((3-exo )-3-((3-氟-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例88。 MSm/z (ESI): 421.2 [M+H]+ .
實施例98
3-((3-exo )-3-((4-羥基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1839
3-((3-exo )-3-((4-羥基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例88。 MSm/z (ESI): 419.2 [M+H]+ .
實施例99
3-((3-exo )-3-((8-甲基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1841
3-((3-exo )-3-((8-甲基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例88。 MSm/z (ESI): 417.2 [M+H]+ .
實施例100
3-((3-exo )-3-((8-甲氧基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1843
3-((3-exo )-3-((8-甲氧基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例88。 MSm/z (ESI): 433.2 [M+H]+ .
實施例101
5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-8-甲腈
Figure 02_image1845
5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-8-甲腈的製備參照實施例88。 MSm/z (ESI): 428.2 [M+H]+ .
實施例102
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1847
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例4。 MSm/z (ESI): 409.2 [M+H]+ .
實施例103
3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1849
3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例39。 MSm/z (ESI): 409.2 [M+H]+ .
實施例104
3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6,7-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1851
3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6,7-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例39。 MSm/z (ESI): 411.2 [M+H]+ .
實施例105
3-(5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷-2-基)丙腈
Figure 02_image1853
3-(5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷-2-基)丙腈的製備參照實施例5。 MSm/z (ESI): 429.2 [M+H]+ .
實施例106
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-6-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)丙腈
Figure 02_image1855
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-6-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)丙腈的製備參照實施例5。 MSm/z (ESI): 389.2 [M+H]+ .
實施例107
3-((1S,4S,5S)-5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)丙腈
Figure 02_image1857
3-((1S,4S,5S)-5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)丙腈的製備參照實施例5。 MSm/z (ESI): 403.2 [M+H]+ .
實施例108
3-((1S,4S,5S)-5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)丙腈
Figure 02_image1859
3-((1S,4S,5S)-5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)丙腈的製備參照實施例5。 MSm/z (ESI): 389.2 [M+H]+ .
實施例109
3-(3-(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1861
第一步：三級-丁基-3-(7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image1863
將三級-丁基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(119 mg, 0.53 mmol)、5,7-二氯-1,6-二氮雜萘(100 mg, 0.5 mmol)以及二異丙基乙基胺(95 mg, 1.5 mmol)溶解於DMSO(4 mL)中，室溫攪拌溶解後加熱至110o C攪拌反應22小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，乙酸乙酯層經飽和氯化鈉水溶液洗滌，收集有機溶劑用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮有機溶劑，所得產物用矽膠柱層析分離純化得到標題化合物(173 mg, 92%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.97 (dd,J = 4.1, 1.1 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.86 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). MSm/z (ESI): 375.2 [M+H]+ .
第二步：3-(3-(7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1865
將三級-丁基-3-(7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(169 mg, 0.45 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，室溫攪拌下加入三氟乙酸(1 mL)，所得反應液室溫下攪拌反應30分鐘，減壓濃縮得褐色油狀物。將所得到的褐色油狀物溶解於無水甲醇(2 mL)中，室溫攪拌下依次加入二異丙基乙基胺(0.745 mL, 4.5 mmol)和丙烯腈(0.036 mL, 0.54 mmol)，反應液室溫下攪拌反應12小時，減壓濃縮得粗製品，經矽膠柱層析分離純化得到標題化合物(135 mg, 91%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.94 (dd,J = 4.1, 1.1 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.81 (d,J = 10.2 Hz, 2H), 3.36 (d,J = 11.6 Hz, 4H), 2.67 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.58 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.85 (dd,J = 12.4, 6.7 Hz, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H). MSm/z (ESI): 328.2 [M+H]+ .
第三步：3-(3-(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1867
將3-(3-(7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 (50 mg, 0.153 mmol)、三級-丁基 3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸酯(36 mg, 0.183 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(7 mg, 0.009 mmol)和碳酸銫(65 mg, 0.20 mmol)加入超乾1,4-二氧六環(5 mL)中，反應混合液用乾燥氮氣飽和後封管加熱至110o C攪拌反應36小時後冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮。重新溶解於二氯甲烷(2 mL)中， 加入三氟乙酸(1 mL)，室溫下攪拌反應30 分鐘，減壓濃縮，殘餘物經prep-HPLC分離得標題化合物(2.7 mg, 5%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.61 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.22-6.99 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.73 (dd,J = 11.7, 1.5 Hz, 2H), 3.51-3.36 (m, 4H), 2.69 (qd,J = 8.2, 1.7 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.04 (s, 4H). MSm/z (ESI): 389.3 [M+H]+ .
實施例110
3-((3-(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)胺基)丙腈
Figure 02_image1869
3-((3-(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)胺基)丙腈的製備參照實施例109。 MSm/z (ESI): 403.2 [M+H]+ .
實施例111
3-((3-exo )-3-(甲基(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1871
第一步：三級-丁基 (3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image1873
將化合物5,7-二氯-1,6-二氮雜萘（200 mg, 1.0 mmol），三級-丁基 (3-exo )-3-(甲基胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯（264 mg, 1.1 mmol）和DIPEA（0.5 mL, 3.0 mmol）溶解於二甲基亞碸(3 mL)中，將反應混合液加熱至120o C攪拌反應30小時。冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯稀釋，有機相經飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物未經純化直接用於下一步。 MSm/z (ESI): 403.1 [M+H]+ .
第二步反應： 3-((3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1875
將三級-丁基 (3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯溶解於4M HCl的1,4-環氧六環(10 mL)中，所得反應混合液於室溫下攪拌反應30分鐘，減壓濃縮，將殘餘油狀物溶解於無水甲醇(15 mL)中，依次加入DIPEA（8.24 mL, 50 mmol）和丙烯腈（1.32 mL, 20 mmol）, 所得反應混合液於室溫下攪拌反應1小時，減壓除去溶劑，殘餘物經矽膠柱層析得到標題化合物（242 mg, 68%）。 MSm/z (ESI): 356.1 [M+H]+ .
第三步反應：3-((3-exo )-3-(甲基(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1877
將3-((3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈（50 mg, 0.14 mmol）、三級-丁基 3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸酯（42 mg, 0.21 mmol）、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)（24 mg, 0.03 mmol）和碳酸銫（138 mg, 0.42 mmol）加入超乾1，4-環氧六環(5 mL)中，反應混合液用乾燥氮氣飽和後封管加熱至100o C攪拌反應26小時。 冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，經prep-HPLC分離得到標題化合物（23.7 mg, 41%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.76 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.65 (dd,J = 4.1, 1.3 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (dd,J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.27- 4.14 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.61 (dd,J = 11.0, 5.0 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.94 (t,J = 11.1 Hz, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.52 (d,J = 7.7 Hz, 2H). MSm/z (ESI): 417.3 [M+H]+ .
實施例112
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)氧代)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1879
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)氧代)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例5。 MSm/z (ESI): 404.2 [M+H]+ .
實施例113
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1881
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 402.2 [M+H]+ .
實施例114
3-(3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1883
3-(3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 403.2 [M+H]+ .
實施例115
3-(3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)磺醯)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1885
3-(3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)磺醯)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 453.2 [M+H]+ .
實施例116
3-((3-exo )-3-(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-羰基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1887
3-((3-exo )-3-(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-羰基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 416.2 [M+H]+ .
實施例117
3-((3-exo )-3-((S)-羥基(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1889
3-((3-exo )-3-((S)-羥基(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 418.2 [M+H]+ .
實施例118
N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N5-((3-exo )-8-(噁丁環-3-基甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-1,6-二氮雜萘-5,7-二胺
Figure 02_image1891
N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N5-((3-exo )-8-(噁丁環-3-基甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-1,6-二氮雜萘-5,7-二胺的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 420.2 [M+H]+ .
實施例119
(cis )-3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)環丁烷-1-甲腈
Figure 02_image1893
(cis )-3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)環丁烷-1-甲腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 429.2 [M+H]+ .
實施例120
(trans )-3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)環丁烷-1-甲腈
Figure 02_image1895
(trans )-3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)環丁烷-1-甲腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 429.2 [M+H]+ .
實施例121
(cis )-3-(((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)環丁烷-1-甲腈
Figure 02_image1897
(cis )-3-(((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)環丁烷-1-甲腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 443.3 [M+H]+ .
實施例122
(trans )-3-(((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)環丁烷-1-甲腈
Figure 02_image1899
(trans )-3-(((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)環丁烷-1-甲腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 443.3 [M+H]+ .
實施例123
N5-((3-exo )-8-(吖丁啶-3-基甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-二氮雜萘-5,7-二胺
Figure 02_image1901
N5-((3-exo )-8-(吖丁啶-3-基甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-二氮雜萘-5,7-二胺的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 419.3 [M+H]+ .
實施例124
N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N5-((3-exo )-8-(呱啶-4-基甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-1,6-二氮雜萘-5,7-二胺
Figure 02_image1903
N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N5-((3-exo )-8-(呱啶-4-基甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-1,6-二氮雜萘-5,7-二胺的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 447.3 [M+H]+ .
實施例125
3-(3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)吖丁啶-1-基)丙腈
Figure 02_image1905
3-(3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)吖丁啶-1-基)丙腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 458.3 [M+H]+ .
實施例126
1-(((3-exo )-3-(甲基(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image1907
1-(((3-exo )-3-(甲基(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 522.2 [M+H]+ .
實施例127
(3-exo )-N-(2-氰基乙基)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-磺醯胺
Figure 02_image1909
(3-exo )-N-(2-氰基乙基)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-磺醯胺的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 496.2 [M+H]+ .
實施例128
1-(((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image1911
1-(((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例2。 MSm/z (ESI): 538.2 [M+H]+ .
實施例129
1-(((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image1913
1-(((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例2。 MSm/z (ESI): 524.2 [M+H]+ .
實施例130
1-(((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image1915
1-(((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例2。 MSm/z (ESI): 541.2 [M+H]+ .
實施例131
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image1917
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例3。 MSm/z (ESI): 527.2 [M+H]+ .
實施例132
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image1919
第一步：(3-((2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的製備
Figure 02_image1921
將2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(100 mg，0.49 mmol)、(3-胺基-1H-吡唑-5-基)甲醇(55 mg，0.49 mmol)、DIPEA(190 mg，1.47 mmol)加入N’N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，反應液在70o C條件下攪拌過夜。減壓濃縮，所得粗製品用快速矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為黃色固體(100 mg，73% )。 MSm/z (ESI):282.0 [M+H]+ .
第二步：三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的備
Figure 02_image1923
將(3-((2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(100 mg, 0.36 mmol)、三級-丁基 (3-exo )-3-(甲基胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(135 mg, 0.53 mmol)、DIPEA(140 mg, 1.08 mmol)加入正丁醇(2.5 mL)中，混勻後於微波150o C條件下反應10小時，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，所得粗製品用快速矽膠柱層析分離純化得到目標產物為白色固體(70 mg, 39 %)。 MSm/z (ESI): 500.1 [M+H]+ .
第三步：1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備
Figure 02_image1925
向三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(70 mg，0.14 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中緩慢滴加鹽酸二氧六環(4N, 2.5 mL)，室溫反應2小時，反應液減壓濃縮，將粗製品溶入DMF(5 mL)中，在0o C冰水浴條件下分別加入DIPEA(0.3 mL)、3-氰基氮雜環丁烷-1-磺醯氯(22 mg, 0.12 mmol)，室溫反應過夜。反應液減壓濃縮，用prep-HPLC分離純化得到目標化合物為白色固體(9.7 mg, 13%)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.81 (s, 1H), 7.68 (d,J = 4.4 Hz, 1H),7.04 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.52-6.54 (m, 1H), 5.53-5.55 (m, 1H),5.33-5.35 (m, 1H), 4.44 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.05-4.01 (m, 4H), 3.94-3.90 (m, 2H), 382-3.79 (m,1 H), 2.89 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 2.08-1.68 (m, 11H). MSm/z (ESI): 544.1 [M+H]+ .
實施例133
1-(((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image1927
1-(((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例2。 MSm/z (ESI): 545.2 [M+H]+ .
實施例134
1-(((3-exo )-3-((5-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image1929
1-(((3-exo )-3-((5-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例132。 MSm/z (ESI): 538.2 [M+H]+ .
實施例135
1-(((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image1931
1-(((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例2。 MSm/z (ESI): 539.2 [M+H]+ .
實施例136
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image1933
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例3。 MSm/z (ESI): 544.2 [M+H]+ .
實施例137
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image1935
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例132。 MSm/z (ESI): 561.1 [M+H]+ .
實施例138
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image1937
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例132。 MSm/z (ESI): 556.2 [M+H]+ .
實施例139
1-(((3-exo )-3-((6-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image1939
1-(((3-exo )-3-((6-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例2。 MSm/z (ESI): 529.2 [M+H]+ .
實施例140
1-(((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image1941
1-(((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例2。 MSm/z (ESI): 530.2 [M+H]+ .
實施例141
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1943
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例132。 MSm/z (ESI): 425.2 [M+H]+ .
實施例142
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1945
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例132。 MSm/z (ESI): 442.1 [M+H]+ .
實施例143
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1947
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例132。 MSm/z (ESI): 436.2 [M+H]+ .
實施例144
3-((3-exo )-3-((6-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1949
3-((3-exo )-3-((6-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例2。 MSm/z (ESI): 424.2 [M+H]+ .
實施例145
3-((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1951
3-((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例2。
MSm/z (ESI): 425.2 [M+H]+ .
實施例146
N-(5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
Figure 02_image1953
N-(5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 431.2 [M+H]+ .
實施例147
3-((3-exo )-3-((2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1955
3-((3-exo )-3-((2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例3。 MSm/z (ESI): 376.2 [M+H]+ .
實施例148
3-((3-exo )-3-(3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1957
3-((3-exo )-3-(3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 377.2 [M+H]+ .
實施例149
3-((3-exo )-3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1959
3-((3-exo )-3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 378.2 [M+H]+ .
實施例150
3-((3-exo )-3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-羰基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1961
3-((3-exo )-3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-羰基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 394.2 [M+H]+ .
實施例151
3-((3-exo )-3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1963
3-((3-exo )-3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 378.2 [M+H]+ .
實施例152
3-((3-exo )-3-(2-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1965
3-((3-exo )-3-(2-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 392.2 [M+H]+ .
實施例153
3-((3-exo )-3-(7-甲氧基-5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1967
3-((3-exo )-3-(7-甲氧基-5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 407.2 [M+H]+ .
實施例154
3-((3-exo )-3-(6-甲氧基-8-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1969
3-((3-exo )-3-(6-甲氧基-8-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 422.2 [M+H]+ .
實施例155
3-((3-exo )-3-(4-甲氧基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1971
3-((3-exo )-3-(4-甲氧基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 407.2 [M+H]+ .
實施例156
3-((3-exo )-3-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1973
3-((3-exo )-3-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 463.3 [M+H]+ .
實施例157
3-((1R,5S)-3-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1975
3-((1R,5S)-3-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例109。 MSm/z (ESI): 379.2 [M+H]+ .
實施例158
3-((1R,5S)-3-(5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1977
3-((1R,5S)-3-(5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例109。 MSm/z (ESI): 378.2 [M+H]+ .
實施例159
3-((1R,5S)-3-(3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹喔啉-5-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1979
3-((1R,5S)-3-(3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹喔啉-5-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例109。 MSm/z (ESI): 389.2 [M+H]+ .
實施例160
2-((5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)噻唑-5-甲腈
Figure 02_image1981
第一步反應：(3-exo )-3-((7-((5-氰基噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯的製備
Figure 02_image1983
將(3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯（194 mg，0.5 mmol）、2-胺基噻唑-5-甲腈（125 mg，1.0 mmol）、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)（196 mg，0.25 mmol）和碳酸銫（489 mg，1.5 mmol）加入10 mL超乾1,4-環氧六環中，反應混合液用乾燥氮氣飽和並微波加熱至150o C攪拌反應9小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，經過矽膠柱層析分離得到標題化合物（151.6 mg，63 %）。 MSm/z (ESI): 478.1 [M+H]+ .
第二步反應：2-((5-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)噻唑-5-甲腈的製備
Figure 02_image1985
將(3-exo )-3-((7-((5-氰基噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯（180 mg，0.377 mmol）溶解於4M HCl的1.4-二氧六環中（20 mL），室溫下攪拌反應30 分鐘。減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇 ( 10 mL)中，依次加入DIPEA（1.86 mL，11.3 mmol）和丙烯腈（0.25 mL，3.77 mmol），所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應105分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物依次經矽膠柱層析和prep-HPLC分離得標題化合物 ( 8.6 mg，2.0% )。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 11.91 (s，1H)，8.76 (d，J = 3.2 Hz，1H)，8.65 (d，J = 8.4 Hz，1H)，8.23 (s，1H)，7.68 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.23 (dd，J = 8.3，4.3 Hz，1H)，6.59 (s，1H)，4.76 (td，J = 17.4，8.7 Hz，1H)，3.38 (s，2H)，2.65 (s，4H)，2.07-1.72 (m，8H). MSm/z (ESI): 431.1 [M+H]+ .
實施例161
3-((3-exo )-3-((7-((5-(2-羥基乙基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1987
3-((3-exo )-3-((7-((5-(2-羥基乙基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例2。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 10.78 (s，1H)，8.67 (d，J = 4.8 Hz，1H)，8.55 (d，J = 7.1 Hz，1H)，7.45 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.12-7.04 (m，2H)，6.47 (s，1H)，4.87-4.77 (m，2H)，3.61 (dd，J = 12.7，7.0 Hz，2H)，3.34 (s，2H)，2.85-2.79 (m，2H)，2.65 (s，4H)，1.88 (ddd，J = 29.8，26.6，7.6 Hz，8H). MSm/z (ESI): 450.2 [M+H]+ .
實施例162
3-((3-exo )-3-((7-((5-(1-羥基乙基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image1989
第一步反應：1-(2-胺基噻唑-5-基)乙烷-1-醇的製備
Figure 02_image1991
將2-胺基噻唑-5-甲醛（256 mg，2.0 mmol）溶解於乾燥四氫呋喃（10 mL）中，冷卻至0o C，在氮氣保護下向反應液中滴加甲基溴化鎂（3M 乙醚溶液，3.5 mL，10 mmol），反應液繼續於0o C下攪拌反應70分鐘。加水淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層依次經過飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得標題化合物（150 mg，52%）。 MSm/z (ESI): 145.2 [M+H]+ .
第二步反應：3-((3-exo )-3-((7-((5-(1-羥基乙基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image1993
將3-((3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈（50 mg，0.146 mmol）、1-(2-胺基噻唑-5-基)乙烷-1-醇（42 mg，0.292 mmol）、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)（57 mg，0.073 mmol）和碳酸銫（143 mg，0.438 mmol）加入到超乾1,4-環氧六環 (5 mL) 中，反應混合液用乾燥氮氣飽和並微波加熱至140o C攪拌反應4小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，經過prep-HPLC分離得到標題化合物（1.9 mg，3 %）。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 10.79 (s，1H)，8.67 (d，J = 3.0 Hz，1H)，8.56 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.44 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.16-7.07 (m，2H)，6.49 (s，1H)，5.29 (d，J = 4.2 Hz，1H)，4.92-4.81 (m，2H)，3.34 (s，2H)，2.65 (s，4H)，1.93 (s，4H)，1.81 (d，J = 9.9 Hz，4H)，1.44 (d，J = 6.4 Hz，3H). MSm/z (ESI): 450.2，452.0 [M+H]+ .
實施例163
3-((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image1995
第一步：(3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯的製備
Figure 02_image1997
將5,7-二氯-1,6-二氮雜萘(300 mg，1.51 mmol)、(3-exo )-3-胺基-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯草酸鹽(750 mg，2.26 mmol)、DIPEA(580 mg，4.53 mmol)加入DMSO(5 mL)中，均勻混合後，反應液在110o C條件下，反應過夜，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，所得粗製品用快速矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為黃色固體(500 mg，82 %)。 MSm/z (ESI): 403.1 [M+H]+ .
第二步：(3-exo )-3-((7-((5-甲醯基噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯的製備
Figure 02_image1999
將(3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯(200 mg，0.5 mmol)、2-胺基噻唑-5-甲醛(96 mg，0.75 mmol)、三（二亞苄基丙酮）二鈀(46 mg，0.05 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(60 mg，0.1 mmol)、碳酸銫(490 mg，1.5 mmol)加入1,4-二氧六環(5 mL)溶液中，N2保護，在微波加熱160o C條件下，反應3小時。冷卻至室溫，反應液加壓濃縮，所得粗製品用快速矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為黃色固體(150 mg，61 %)。 MSm/z (ESI): 495.1 [M+H]+ .
第三步：(3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯的製備
Figure 02_image2001
向(3-exo )-3-((7-((5-甲醯基噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯(150 mg，0.3 mmol)加入甲醇(10 mL)中，在0o C條件下，緩慢的將硼氫化鈉(45 mg，1.2 mmol)加入反應液中，0.5小時後，加水(0.2 mL)淬滅，反應液減壓濃縮，所得粗製品用快速矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為黃色固體(100 mg，67 %)。 MSm/z (ESI): 497.2 [M+H]+ .
第四步：3-((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備
Figure 02_image2003
將(3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯(100 mg，0.2 mmol)加入甲醇(10 mL)中，向反應液中緩慢加入鹽酸二氧六環溶液(4N，2 mL)，室溫反應1小時，減壓濃縮，向所得粗製品(100 mg)加入由丙烯腈(0.2 mL)、DIPEA(0.2 mL)、甲醇(10 mL)混合溶液，室溫反應1小時，反應液減壓濃縮，所得粗製品用prep-HPLC分離純化得到標題化合物為白色固體(19.2 mg，15%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 10.88 (s，1H)，8.69 (t，J = 2.8 Hz，1H)，8.58 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.32 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.18-7.12 (m，2H)，6.50 (s，1H)，5.18-5.09 (m，2H)，4.50 (d，J = 5.2 Hz，2H)，3.03-2.92 (m，4H)，2.63 (t，J = 6.4 Hz，2H)，2.24-2.16 (m，1H)，1.98-1.87 (m，6H)，1.73-1.67 (m，3H). MSm/z (ESI): 450.1 [M+H]+ .
實施例164
1-((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2005
1-((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例163。 MSm/z (ESI): 508.2 [M+H]+ .
實施例165
1-((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(呱啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2007
1-((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(呱啶-1-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例163。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 10.89 (s，1H)，8.68 (dd，J = 4.0，1.2 Hz，1H)，8.52 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.46 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.19-7.11 (m，2H)，6.52 (s，1H)，5.18-5.09 (m，2H)，4.56-4.54 (m，4H)，3.16-3.13(m，1H)，3.03-3.00 (m，1H)，2.51-2.39 (m，4H)，2.09-1.76 (m，8H)，1.52-1.50 (m，4H)，1.38-1.35 (m，2H). MSm/z (ESI): 508.1 [M+H]+ .
實施例166
2,2-二氟-1-((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2009
第一步：1-((3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)-2,2-二氟乙烷-1-酮的製備
Figure 02_image2011
將化合物(3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯(300 mg，0.771 mmol)加入到甲醇(2 mL)中，室溫下加入HCl的甲醇溶液(2 mL，4 M)，然後在室溫下攪拌1小時。將反應液濃縮，得橘黃色固體。
取以上固體(100 mg，0.251 mmol)，2,2-二氟乙酸(29 mg，0.301 mmol)，DIPEA(143 mg，0.377 mmol)分別加入到DCM(2 mL)，室溫下分批加入HATU(143 mg，113 mmol)，然後在室溫下攪拌反應30 分鐘。反應液減壓濃縮，剩餘物用甲醇和水(各2 mL)的混合溶液打漿，得標題化合物為白色固體(33 mg，36%)。 MSm/z (ESI): 367.1 [M+H]+ .
第二步：2,2-二氟-1-((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的製備
Figure 02_image2013
將1-((3-exo )-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)-2,2-二氟乙烷-1-酮(72 mg，0.197 mmol)，(2-胺基噻唑-5-基)甲醇(38 mg，0.295 mmol)，碳酸銫(128 mg，0.394 mmol)，氯(2-二環己基膦基-2 ,4 ,6-三異丙基-1,1-聯苯基)[2-(2-胺基-1,1 -聯苯)]鈀(II)（X-Phos Pd G2）(31 mg，0.0394 mmol)，XPhos(19 mg，0.0394 mmol)分別加入到二氧六環(3.5 mL)。氮氣置換三次後，升溫至90 °C攪拌反應16小時。將反應液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱層析初步純化後，再用prep-HPLC純化，得標題化合物為黃色固體(7.4 mg，8%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d 6 )δ 10.91 (s，1H)，8.69 (dd，J = 4.3，1.6 Hz，1H)，8.50 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.52 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.19 (s，1H)，7.13 (dd，J = 8.4，4.3 Hz，1H)，6.69 (t，J = 53.0 Hz，1H)，6.54 (s，1H)，5.31-5.04 (m，2H)，4.63-4.49 (m，4H)，2.20-1.72 (m，8H). MSm/z (ESI): 461.1 [M+H]+ .
實施例167
(2-((5-(((3-exo )-8-(2-氟乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)噻唑-5-基)甲醇
Figure 02_image2015
第一步：7-氯-N-((3-exo )-8-(2-氟乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-1,6-二氮雜萘-5-胺的製備
Figure 02_image2017
將化合物(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯(200 mg，0.514 mmol)溶於甲醇(1.6 mL)，室溫下加入HCl的二氧六環溶液 (1.2 mL，4 M)，然後在室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，剩餘物用N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)稀釋，加入碳酸銫 (670 mg，2.06 mmol)和1-溴-2-氟乙烷(131 mg，1.03 mmol)，升溫至100 °C攪拌反應4小時。將反應液冷卻至室溫後加入乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉水溶液洗滌，收集有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮有機溶劑，所得殘餘物經矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為棕色固體(108 mg，63%)。 MSm/z (ESI): 335.1 [M+H]+ .
第二步：(2-((5-(((3-exo )-8-(2-氟乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-7-基)胺基)噻唑-5-基)甲醇的製備
Figure 02_image2019
將7-氯-N-((3-exo )-8-(2-氟乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-1,6-二氮雜萘-5-胺(60 mg，0.179 mmol)，(2-胺基噻唑-5-基)甲醇(47 mg，0.358 mmol)，碳酸銫(117 mg，0.358 mmol)，氯(2-二環己基膦基-2 ,4 ,6-三異丙基-1,1-聯苯基)[2-(2-胺基-1,1 -聯苯)]鈀(II)（X-Phos Pd G2）(28 mg，0.0358 mmol)，XPhos(17 mg，0.0358 mmol)分別加入到二氧六環(2 mL)中。氮氣置換三次後，升溫至85 °C攪拌反應16小時。將反應液冷卻後用甲醇稀釋，然後過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱層析純化得到標題化合物為黃色固體(6.0 mg，8%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d 6 )δ 10.86 (s，1H)，8.68 (dd，J = 4.3，1.6 Hz，1H)，8.54 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.45 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.18 (s，1H)，7.11 (dd，J = 8.4，4.3 Hz，1H)，6.49 (s，1H)，5.17 (t，J = 5.3 Hz，1H)，4.95-4.79 (m，1H)，4.64-4.53 (m，3H)，4.46 (t，J = 5.2 Hz，1H)，2.77 (t，J = 5.2 Hz，1H)，2.71 (t，J = 5.3 Hz，1H)，2.00-1.74 (m，8H). MSm/z (ESI): 429.1 [M+H]+ .
實施例168
3-((3-exo )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)氧代)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2021
3-((3-ex )-3-((7-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)氧代)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例2。 MSm/z (ESI): 437.2 [M+H]+ .
實施例169
3-((3-exo )-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2023
第一步：2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的製備
Figure 02_image2025
將2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉 (500 mg，2.18 mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(223 mg，2.29 mmol)，DIPEA (592 mg，4.58 mmol)分別加入到無水乙醇(10 mL)中，室溫下攪拌3天。將反應液過濾，濾餅用乙腈(5 mL)洗滌，真空乾燥，得到標題化合物為白色固體(355 mg，56%)。 MSm/z (ESI): 290.1 [M+H]+ .
第二步：(3-exo )-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯的製備
Figure 02_image2027
將化合物2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(355 mg，1.23 mmol)，三級丁基(3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯乙酸鹽(421 mg，1.47 mmol)和DIPEA(475 mg，3.68 mmol)混合於正丁醇(7 mL)中，將該混合液微波加熱至150o C攪拌反應4小時。將反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為白色固體(259 mg，44%)。 MSm/z (ESI): 480.2 [M+H]+ .
第三步：3-((3-exo )-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image2029
將三級-丁基 (3-exo )-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(259 mg，0.540 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環(4 mL)，室溫下攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇(3 mL)中，依次加入DIPEA(349 mg，2.70 mmol)和丙烯腈(43 mg，0.810 mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應0.5小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮除，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得標題化合物為白色固體(76.8 mg，33%)。1 H NMR (400 MHz，Methanol-d 4 )δ 8.12 (s，1H)，7.14-6.75 (m，2H)，6.50 (s，1H)，4.50-4.21 (m，1H)，3.92 (s，3H)，3.41 (s，2H)，2.91-2.55 (m，4H)，2.34 (s，3H)，2.14-1.50 (m，7H)，1.40-1.23 (m，1H). MSm/z (ESI): 433.2[M+H]+ .
實施例170
3-((3-exo )-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2031
第一步：7-溴-2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的製備
Figure 02_image2033
將7-溴-2,4-二氯喹唑啉 (3.36 g，12.1 mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.29 g，13.3 mmol)，TEA (2.57 g，25.4 mmol)分別加入到無水乙醇(67 mL)中，室溫下攪拌16小時。將反應液過濾，濾餅用無水乙醇(20 mL)洗滌，真空乾燥，得到標題化合物為白色固體(4.17 g，100%)。
第二步：三級丁基 (3-exo )-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image2035
將化合物7-溴-2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(500 mg，1.48 mmol)，三級丁基(3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯乙酸鹽(465 mg，1.62 mmol)和DIPEA(591 mg，4.58 mmol)混合於NMP(5 mL)中，將該混合液微波加熱至130o C攪拌反應4小時。將反應液冷卻至室溫後傾入25 mL冰水中攪拌30分鐘。混合物過濾，濾餅用乙腈(2 mL)洗滌，減壓乾燥，得標題化合物為灰色固體(877 mg，100%)。
第三步：3-((3-exo )-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image2037
將三級丁基 (3-exo )-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(220 mg，0.416 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環(2 mL)，室溫下攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇(2 mL)中，依次加入DIPEA(269 mg，2.08 mmol)和丙烯腈(66 mg，1.25 mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應1小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮除，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得標題化合物為白色固體(17.4 mg，9%)。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 7.94 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.74-7.37 (m，1H)，7.24 (dd，J = 8.9，2.0 Hz，1H)，6.59 (s，0.8H)，5.92 (s，0.2H)，4.51-4.12 (m，1H)，3.42-3.35 (m，2H)，2.75 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.62 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.31 (s，3H)，2.09-1.61 (m，8H). MSm/z (ESI): 481.1 [M+H]+ .
實施例171
3-((3-exo )-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2039
第一步：2,7-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的製備
Figure 02_image2041
將2,4,7-三氯喹唑啉(2.0 g，8.58 mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(915 mg，9.42 mmol)，TEA ( 1.82 g，18.0 mmol)分別加入到無水乙醇(40 mL)中，室溫下攪拌16小時。將反應液過濾，濾餅用無水乙醇(5 mL)洗滌，真空乾燥，得到標題化合物為白色固體(2.5 g，99%)。 MSm/z (ESI): 294.0 [M+H]+ .
第二步： 三級-丁基 (3-exo )-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image2043
將化合物2,7-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(500 mg，1.70 mmol)，三級丁基(3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯乙酸鹽(535 mg，1.87 mmol)和DIPEA(681 mg，5.27 mmol)混合於NMP(7 mL)中，將該混合液微波加熱至180o C攪拌反應2小時。將反應液冷卻至室溫後，加入到冰水中攪拌，將析出的固體過濾。濾餅用水洗滌，真空乾燥，然後經矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為白色固體(405 mg，49%)。 MSm/z (ESI): 484.2 [M+H]+ .
第三步：3-((3-exo )-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image2045
將三級-丁基 (3-exo )-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(405 mg，0.837 mmol)溶解於甲醇(4 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環(2.5 mL)，室溫下攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇(4 mL)中，依次加入DIPEA(486 mg，3.77 mmol)和丙烯腈(53 mg，1.00 mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應16小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析初步分離純化後再用prep-HPLC分離純化得標題化合物為白色固體(40 mg，11%)。1 H NMR (400 MHz，Methanol-d 4 )δ 8.02 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.54-7.22 (m，1H)，7.14-7.07 (m，1H)，6.71-6.49 (m，0.6H)，6.05-5.76 (m，0.4H)，4.44-4.17 (m，1H)，3.40-3.35 (m，2H)，2.75 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.62 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.46-2.12 (m，3H)，2.07-2.00 (m，2H)，1.96-1.75 (m，4H)，1.71-1.61 (m，2H). MSm/z (ESI): 437.2[M+H]+ .
實施例172
3-((3-exo )-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2047
3-((3-exo )-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例171。 MSm/z (ESI): 421.2 [M+H]+ .
實施例173
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2049
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺的製備
Figure 02_image2051
將2,4-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(120 mg，0.6 mmol）、5-甲基-1H-吡唑-3-胺 （64 mg，0.66 mmol）、DIPEA(150 mg，1.2 mmol)加入N，N-二甲基甲醯胺(4 mL)中，反應液均勻混合後，在油浴加熱70o C條件下攪拌過夜。減壓濃縮，所得粗製品加入甲醇(5 mL)，有固體析出，過濾，乾燥得到標題化合物為黃色固體(140 mg，89 %)。 MSm/z (ESI): 261.1 [M+H]+ .
第二步：三級-丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image2053
將2,4-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(100 mg，0.22 mmol)、三級-丁基(3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯醋酸鹽(95 mg，0.33 mmol)、DIPEA(85 mg，0.66 mmol)加入正丁醇(2 mL)中，反應液均勻混合後，在微波加熱150o C條件下反應16小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，所得粗製品用快速矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為淡黃色固體(40 mg，40 %)。 MSm/z (ESI):451.2 [M+H]+ .
第三步：3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image2055
向三級-丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40 mg，0.09 mmol)中加入甲醇(10 mL)，反應液均勻混合後，緩慢將鹽酸二氧六環溶液(4 N，2 mL)滴入反應液中，在室溫條件下反應2小時，減壓濃縮。所得粗製品加入由甲醇(5 mL)，DIPEA(0.5 mL)，丙烯腈(1 mL)混合的溶液中，在室溫下反應2小時。減壓濃縮，用prep-HPLC分離純化得到標題化合物為黃色固體(5 mg，14 %)。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 9.50-9.38 (m，1H)，8.96-8.91 (m，2 H),7.47-7.45 (m，1H)，5.05-5.02 (m，2H)，4.10 (s，2H)，3.94 (s，1H)，3.53-3.48 (s，2H)，3.14-3.08 (m，3 H)，2.84-2.40 (m，8 H). MSm/z (ESI):404.2 [M+H]+ .
實施例174
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2057
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例169。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.46-8.36 (m，1H)，7.86-7.60 (m，1H)，7.55 (dd，J = 8.5，4.2 Hz，1H)，6.81 (s，0.8H)，5.99 (s，0.2H)，4.54-4.17 (m，1H)，3.47-3.35 (m，2H)，2.76 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.62 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.41-2.21 (m，3H)，2.13-2.01 (m，2H)，1.97-1.81 (m，4H)，1.75-1.64 (m，2H). MSm/z (ESI): 404.2 [M+H]+ .
實施例175
3-((3-exo )-3-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2059
3-((3-exo )-3-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例169。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d 6 )δ 12.24 (s，1H)，9.62 (s，1H)，7.45 (t，J = 8.0 Hz，1H)，7.33-6.92 (m，3H)，6.92-6.55 (m，1H)，4.32-4.15 (m，1H)，3.33-3.25 (m，2H)，2.68-2.56 (m，4H)，2.26 (s，3H)，2.00-1.85 (m，2H)，1.83-1.54 (m，6H). MSm/z (ESI): 437.2 [M+H]+ .
實施例176
3-((3-exo )-3-((8-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2061
3-((3-exo )-3-((8-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例169。1 H NMR (400 MHz，Methanol-d 4 )δ 7.86 (d，1H)，7.44 (d，J = 7.1 Hz，1H)，7.03 (t，J = 7.7 Hz，1H)，6.70-6.54 (m，0.6H)，5.96-5.84 (m，0.4H)，4.49-4.32 (m，1H)，3.46-3.36 (m，2H)，2.75 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.62 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.48 (s，3H)，2.38-2.17 (m，3H)，2.10-1.89 (m，4H)，1.88-1.77 (m，2H)，1.64 (t，J = 12.0 Hz，2H). MSm/z (ESI): 417.2 [M+H]+ .
實施例177
3-((3-exo )-3-((8-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2063
3-((3-exo )-3-((8-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例169。1 H NMR (400 MHz，Methanol-d 4 )δ 8.01 (s，1H)，7.69 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.09 (s，1H)，6.83-5.77 (m，1H)，4.52-4.26 (m，1H)，3.57-3.36 (m，2H)，2.94-2.71 (m，2H)，2.71-2.53 (m，2H)，2.32 (s，3H)，2.19-1.49 (m，8H). MSm/z (ESI): 437.2 [M+H]+ .
實施例178
3-((3-exo )-3-((6-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2065
3-((3-exo )-3-((6-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例169。1 H NMR (400 MHz，Methanol-d 4 )δ 8.15 (d，J = 2.3 Hz，1H)，7.54 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.49-7.21 (m，1H)，6.72-6.46 (m，0.6H)，6.08-5.75 (m，0.4H)，4.46-4.20 (m，1H)，3.41-3.36 (m，2H)，2.76 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.62 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.42-2.22 (m，3H)，2.08-2.01 (m，2H)，1.97-1.77 (m，4H)，1.72-1.61 (m，2H). MSm/z (ESI): 437.2 [M+H]+ .
實施例179
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2067
第一步：三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image2069
將三級-丁基 (3-exo )-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(400 mg，0.758 mmol)，3-吡啶硼酸(187 mg，1.52 mmol)，Pd(dppf)Cl2 (110 mg，0.152 mmol)，碳酸銫 ( 740 g，2.27 mmol)分別加入到1,4-二氧六環(dioxane)(8 mL)和水(0.8 mL)的混合溶劑中，氮氣保護下升溫至100 °C攪拌1小時。將反應液濃縮後，殘留物經矽膠柱層析分離純化得標題化合物為淡黃色膠狀體(160 mg，40%)。
第二步： 3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image2071
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(160 mg，0.302 mmol)溶解於甲醇(4 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環(4 mL)，室溫下攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇(2 mL)中，依次加入DIPEA(195 mg，1.51 mmol)和丙烯腈(48 mg，0.906 mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應2小時。反應後減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析初步分離純化，得灰色固體，該灰色固體用N,N-二甲基甲醯胺/乙腈(2 mL/4 mL)打漿，濾出的固體再用N,N-二甲基甲醯胺/乙腈(1.1 mL/2.2 mL)打漿，濾出固體，真空乾燥，得標題化合物為白色固體(49 mg，34%)。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.90 (d，J = 2.3 Hz，1H)，8.59 (dd，J = 4.9，1.6 Hz，1H)，8.31-8.08 (m，2H)，7.84-7.40 (m，3H)，6.63 (s，0.8H)，5.94 (s，0.2H)，4.49-4.26 (m，1H)，3.45-3.37 (m，2H)，2.77 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.63 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.34 (s，3H)，2.13-1.63 (m，8H). MSm/z (ESI): 480.2[M+H]+ .
實施例180
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2073
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例179。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.73-8.58 (m，2H)，8.21 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.95-7.64 (m，3H)，7.59-7.49 (m，1H)，6.64 (s，1H)，4.49-4.22 (m，1H)，3.45-3.35 (m，2H)，2.77 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.63 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.33 (s，3H)，2.16-1.58 (m，8H). MSm/z (ESI): 480.2[M+H]+ .
實施例181
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-2-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2075
3-((3-exo )-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例179。 MSm/z (ESI): 480.3 [M+H]+ .
實施例182
3-((3-exo )-3-((7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2077
3-((3-exo )-3-((7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例179。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.54-8.41 (m，1H)，8.27 (d，J = 2.7 Hz，1H)，8.17 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.88-7.56 (m，2H)，7.47 (dd，J = 8.5，1.8 Hz，1H)，6.62 (s，1H)，4.49-4.25 (m，1H)，3.97 (s，3H)，3.44-3.37 (m，2H)，2.76 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.63 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.32 (s，3H)，2.10-1.64 (m，8H). MSm/z (ESI): 510.2[M+H]+ .
實施例183
3-((3-exo )-3-((7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2079
3-((3-exo )-3-((7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例179。 MSm/z (ESI): 510.3 [M+H]+ .
實施例184
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-苯基喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2081
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-苯基喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例179。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d 6 ，少量 CD3 OD)δ 8.47-8.23 (m，1H)，7.88-7.69 (m，2H)，7.67-7.25 (m，5H)，6.92-6.62 (m，0.8H)，5.88 (s，0.2H)，4.41-4.20 (m，1H)，3.58 (s，2H)，2.76-2.57 (m，4H)，2.38-2.11 (m，3H)，2.06-1.47 (m，8H). MSm/z (ESI): 479.3 [M+H]+ .
實施例185
3-((3-exo )-3-((7-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2083
第一步：三級-丁基 (3-exo )-3-((7-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image2085
將三級-丁基 (3-exo )-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100 mg，0.189 mmol)，(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)硼酸(35 mg，0.227 mmol)，碳酸銫 (185 mg，0.567 mmol)，氯(2-二環己基膦基-2 ,4 ,6-三異丙基-1,1-聯苯基)[2-(2-胺基-1,1 -聯苯)]鈀(II)（X-Phos Pd G2）(15 mg，0.0189 mmol)分別加入到二氧六環(2 mL)和水(0.4 mL)的混合溶劑中，氮氣置換三次後，升溫至100 °C攪拌反應2小時。將反應液冷卻後減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱層析純化得到標題化合物為棕色油狀物(60 mg，57%)。
第二步：3-((3-exo )-3-((7-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image2087
將三級-丁基 (3-exo )-3-((7-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60 mg，0.108 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環(2 mL)，室溫下攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇(1 mL)中，依次加入DIPEA(70 mg，0.542 mmol)和丙烯腈(17 mg，0.324 mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應16小時。反應液用DCM(30 mL)稀釋後，用水(10 mL)洗滌，減壓濃縮，殘餘物用矽膠層析初步分離純化，得標題化合物為灰色固體(20 mg，36%)。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.20 (s，1H)，8.06 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.93 (s，1H)，7.72-7.34 (m，2H)，6.60 (s，1H)，4.45-4.23 (m，1H)，3.78-3.67 (m，1H)，3.43-3.36 (m，2H)，2.76 (t，J = 6.8 Hz，2H)，2.63 (t，J = 6.8 Hz，2H)，2.32 (s，3H)，2.09-1.64 (m，8H)，1.24-1.00 (m，4H). MSm/z (ESI): 509.2 [M+H]+ .
實施例186
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2089
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例185。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.09 (s，1H)，8.03 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.93 (s，1H)，7.64-7.43 (m，1H)，7.38 (dd，J = 8.6，1.7 Hz，1H)，6.62 (s，0.8H)，5.92 (s，0.2H)，4.42-4.28 (m，1H)，3.95 (s，3H)，3.42-3.36 (m，2H)，2.76 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.63 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.32 (s，3H)，2.08-2.01 (m，2H)，2.00-1.80 (m，4H)，1.77-1.62 (m，2H). MSm/z (ESI): 483.2 [M+H]+ .
實施例187
3-((3-exo )-3-((7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2091
3-((3-exo )-3-((7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例185。 MSm/z (ESI): 515.3 [M+H]+ .
實施例188
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(噻唑-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2093
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(噻唑-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例185。 MSm/z (ESI): 486.2 [M+H]+ .
實施例189
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image2095
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例179。 MSm/z (ESI): 494.3 [M+H]+ .
實施例190
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image2097
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例179。 MSm/z (ESI):497.3 [M+H]+ .
實施例191
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-嗎啉代喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2099
第一步：三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-嗎啉代喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image2101
將三級-丁基 (3-exo )-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300 mg，0.568 mmol)，嗎啉(494 mg，5.68 mmol)，Pd2 (dba)3 (104 mg，0.114 mmol)，DavePhos(90 mg，0.227 mmol)，t -BuONa(109 mg，1.14 mmol)分別加入到1,4-二氧六環(dioxane)(6 mL)中，氮氣保護下升溫至100 °C攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫後加入乙酸乙酯(20 mL)稀釋，分別用水(20 mL)、飽和氯化鈉水溶液(10 mL)洗滌，收集有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為淡黃色油狀物(66 mg，22%)。
第二步：3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-嗎啉代喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image2103
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-嗎啉代喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(66 mg，0.123 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環(2 mL)，室溫下攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇(1 mL)中，依次加入DIPEA(80 mg，0.617 mmol)和丙烯腈(20 mg，0.369 mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後，殘餘物用矽膠層析初步分離純化，再用製備TLC進一步分離純化，得標題化合物為灰色固體(12 mg，20%)。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.06 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.08 (d，J = 9.4 Hz，1H)，6.68 (s，1H)，6.49 (s，1H)，4.46-4.28 (m，1H)，3.97-3.73 (m，4H)，3.52-3.36 (m，6H)，2.73 (t，J = 6.7 Hz，2H)，2.62 (t，J = 6.7 Hz，2H)，2.34 (s，3H)，2.11-1.61 (m，8H). MSm/z (ESI): 488.2[M+H]+ .
實施例192
3-((3-exo )-3-((7-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2105
3-((3-exo )-3-((7-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例191。 MSm/z (ESI): 488.3 [M+H]+ .
實施例193
3-((3-exo )-3-((7-(4-甲氧基呱啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2107
3-((3-exo )-3-((7-(4-甲氧基呱啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例191。 MSm/z (ESI): 516.3 [M+H]+ .
實施例194
3-((3-exo )-3-((7-(4-(二甲胺基)呱啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2109
3-((3-exo )-3-((7-(4-(二甲胺基)呱啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例191。 MSm/z (ESI): 529.3 [M+H]+ .
實施例195
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2111
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例191。 MSm/z (ESI): 472.3 [M+H]+ .
實施例196
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(甲基胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2113
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(甲基胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例191。 MSm/z (ESI): 432.3 [M+H]+ .
實施例197
3-((3-exo )-3-((7-(甲基(噁丁環-3-基甲基)胺基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2115
3-((3-exo )-3-((7-(甲基(噁丁環-3-基甲基)胺基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例191。 MSm/z (ESI): 502.3 [M+H]+ .
實施例198
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2117
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例191。 MSm/z (ESI): 501.3 [M+H]+ .
實施例199
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2119
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例191。 MSm/z (ESI): 516.3 [M+H]+ .
實施例200
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(((1-甲基呱啶-4-基)甲基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2121
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(((1-甲基呱啶-4-基)甲基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例191。 MSm/z (ESI): 529.3 [M+H]+ .
實施例201
3-((3-exo )-3-((7-(甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2123
3-((3-exo )-3-((7-(甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例191。 MSm/z (ESI): 523.3 [M+H]+ .
實施例202
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-嗎啉代喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image2125
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-嗎啉代喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例191。 MSm/z (ESI): 502.3 [M+H]+ .
實施例203
3-((3-exo )-3-((7-(1H-咪唑-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2127
3-((3-exo )-3-((7-(1H-咪唑-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例191。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.29 (s，1H)，8.21 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.70 (s，1H)，7.64-7.26 (m，2H)，7.19 (s，1H)，6.62 (s，0.8H)，5.93 (s，0.2H)，4.47-4.22 (m，1H)，3.41-3.36 (m，2H)，2.76 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.63 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.33 (s，3H)，2.08-2.01 (m，2H)，2.00-1.79 (m，4H)，1.74-1.63 (m，2H). MSm/z (ESI): 469.2 [M+H]+ .
實施例204
3-((3-exo )-3-((7-(2-甲氧基乙氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2129
3-((3-exo )-3-((7-(2-甲氧基乙氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例169。 MSm/z (ESI): 477.3 [M+H]+ .
實施例205
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(噁丁環-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image2131
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(噁丁環-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例169。 MSm/z (ESI): 503.3 [M+H]+ .
實施例206
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2133
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例169。 MSm/z (ESI): 502.3 [M+H]+ .
實施例207
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2135
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例169。 MSm/z (ESI): 510.3 [M+H]+ .
實施例208
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)氧代)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2137
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)氧代)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例169。 MSm/z (ESI): 488.3 [M+H]+ .
實施例209
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-((1-甲基呱啶-4-基)氧代)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2139
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-((1-甲基呱啶-4-基)氧代)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例169。 MSm/z (ESI): 516.3 [M+H]+ .
實施例210
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(嗎啉代甲基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image2141
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(嗎啉代甲基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例169。 MSm/z (ESI): 516.3 [M+H]+ .
實施例211
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(1-甲基吖丁啶-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image2143
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(1-甲基吖丁啶-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例169。 MSm/z (ESI):486.3 [M+H]+ .
實施例212
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(噁丁環-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image2145
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(噁丁環-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例169。 MSm/z (ESI):473.3 [M+H]+ .
實施例213
1-(((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2147
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (100 mg，0.222 mmol) 溶解於4M HCl的1,4-環氧六環溶液 (10 mL)中，室溫攪拌反應30分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)中，冷卻至0o C，依次加入DIPEA（0.73 mL，4.44 mmol）和3-氰基吖丁啶-1-磺醯氯（44 mg，0.244 mmol），反應混合液繼續於0o C下攪拌反應5小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經過反相HPLC分離得標題化合物（59.3 mg，54%）。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.12 (s，1H)，7.50 (s，1H)，7.29 (d，J = 44.1 Hz，1H)，7.06 (s，1H)，6.58 (s，1H)，4.36 (s，1H)，4.12 (s，2H)，4.03 (t，J = 8.4 Hz，2H)，3.90 (t，J = 7.0 Hz，2H)，3.69-3.57 (m，1H)，2.20 (s，3H)，2.10- 1.51 (m，8H). MSm/z (ESI): 494.2 [M+H]+ .
實施例214
1-(((3-exo )-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2149
將三級-丁基 (3-exo )-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (174 mg，0.36 mmol) 溶解於4M HCl的1,4-環氧六環溶液 (20 mL)中，室溫攪拌反應30分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)中，冷卻至0o C，依次加入DIPEA（1.19 mL，7.2 mmol）和3-氰基吖丁啶-1-磺醯氯（78 mg，0.432 mmol），反應混合液繼續於0o C下攪拌反應16.5小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經過反相HPLC分離得標題化合物（17.7 mg，9 %）。1 H NMR (400 MHz，MeOD-d4 )δ 8.02 (s，1H)，7.42 (s，1H)，7.20 (s，1H)，6.57 (s，1H)，4.51-4.40 (m，1H)，4.27 (s，2H)，4.17 (t，J = 8.5 Hz，2H)，4.13-4.05 (m，2H)，3.64-3.53 (m，1H)，2.34 (s，3H)，2.16 (s，4H)，1.98 (d，J = 42.2 Hz，2H)，1.76 (t，J = 11.9 Hz，2H). MSm/z (ESI): 528.2 [M+H]+ .
實施例215
1-(((3-exo )-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2151
1-(((3-exo )-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例213。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.11 (dd，J = 9.1，6.1 Hz，1H)，7.21-6.82 (m，2H)，6.56 (s，0.8H)，5.88 (s，0.2H)，4.58-4.34 (m，1H)，4.29-4.19 (m，2H)，4.17-4.08 (m，2H)，4.06-3.96 (m，2H)，3.72-3.58 (m，1H)，2.31 (s，3H)，2.18-1.85 (m，6H)，1.82-1.66 (m，2H). MSm/z (ESI): 512.1[M+H]+ .
實施例216
1-(((3-exo )-3-((7-環丙基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2153
1-(((3-exo )-3-((7-環丙基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例213。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.04 (s，1H)，7.26-6.93 (m，2H)，6.50 (s，1H)，4.58-4.37 (m，1H)，4.31-4.18 (m，2H)，4.18-4.07 (m，2H)，4.06-3.95 (m，2H)，3.71-3.58 (m，1H)，2.32 (s，3H)，2.17-1.71 (m，8H)，1.34-1.25 (m，1H)，1.19-1.03 (m，2H)，0.94-0.75 (m，2H). MSm/z (ESI): 534.1[M+H]+ .
實施例217
3-((3-exo )-3-(((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈
Figure 02_image2155
第一步：三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的製備
Figure 02_image2157
往2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(200 mg，0.77 mmol)的正丁醇(10 mL)的溶液中，依次加入三級丁基-(3-exo )-3-胺基-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(222 mg，0.92 mmol)，DIPEA (199 mg，1.54 mmol)，然後170℃微波條件下攪拌4小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=95:5)得到標題化合物白色固體(275 mg，77%)。 MSm/z (ESI): 464.2 [M+H]+ .
第三步：3-((3-exo )-3-(((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈的製備
Figure 02_image2159
將三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入3-腈基氮雜環丁烷-1-磺醯氯(45 mg，0.25 mmol)後繼續室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(30.5 mg，29%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.09 (s，1H)，10.04 (s，1H)，8.24 (s，1H)，7.45 (s，1H)，7.33-6.42 (m，4H)，4.79 (s，1H)，4.01-3.79 (m，6H)，3.74-3.67 (m，1H)，2.15 (s，3H)，2.09-1.57 (m，10H). MSm/z (ESI): 508.2 [M+H]+ .
實施例218
1-(((3-exo )-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2161
第一步反應：2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的製備
Figure 02_image2163
將2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉 (497 mg，2.17 mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺 (221 mg，2.28 mmol)和DIPEA (0.75 mL，4.56 mmol)加入無水乙醇 (10 mL)中，室溫下攪拌24小時後升溫至50o C反應5小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經乙醇-水（v/v = 1：9，20 mL）混合溶劑洗滌，濾渣經減壓乾燥得標題化合物 (509 mg，81%)。 MSm/z (ESI): 290.0 [M+H]+ .
第二步反應：三級-丁基 (3-exo )-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image2165
將2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺 (150 mg，0.518 mmol)、三級-丁基 (3-exo )-3-(甲基胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (249 mg，1.036 mmol)和DIPEA (0.43 mL，2.59 mmol)加入正丁醇 (3 mL)中，微波合成儀加熱至170o C反應6小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經反相柱層析分離得到標題化合物 (193 mg，75%)。 MSm/z (ESI): 494.2 [M+H]+ .
第三步反應： 1-(((3-exo )-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備
Figure 02_image2167
將三級-丁基 (3-exo )-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (193 mg，0.39 mmol) 溶解於4 M HCl 的1,4-環氧六環 (20 mL) 中，室溫攪拌反應60分鐘，減壓濃縮除去溶劑，殘餘固體溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，冷卻至0o C，依次加入DIPEA (1.93 mL，11.7 mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺醯氯 (71 mg，0.39 mmol)，反應混合液繼續於0o C下攪拌反應4小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經prep-HPLC分離得到標題化合物 (97 mg，46%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.11 (s，1H)，9.77 (s，1H)，8.23 (d，J = 8.9 Hz，1H)，6.72 (s，1H)，6.67 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.48 (s，1H)，5.40-5.25 (m，1H)，4.18 (s，2H)，4.06 (t，J = 8.6 Hz，2H)，4.01- 3.92 (m，2H)，3.87-3.74 (m，4H)，2.96 (s，3H)，2.23 (s，3H)，2.06-1.89 (m，4H)，1.83 (d，J = 5.8 Hz，2H)，1.61 (d，J = 11.2 Hz，2H). MSm/z (ESI): 538.2 [M+H]+ .
實施例219
1-(((3-exo )-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2169
第一步反應： 三級-丁基 (3-exo )-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯
Figure 02_image2171
將2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺 (50 mg，0.173 mmol) 和三級-丁基 (3-exo )-3-胺基-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯草酸鹽 (171 mg，0.518 mmol)加入到正丁醇 (10 mL)中，微波合成儀加熱至170o C反應8小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經矽膠柱層析分離得到標題化合物(68 mg，80%)。 MSm/z (ESI): 494.2 [M+H]+ .
第二步反應： 1-(((3-exo )-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2173
將三級-丁基 (3-exo )-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯 (68 mg，0.138 mmol) 溶解於4 M HCl 的1,4-環氧六環 (15 mL) 中，室溫攪拌反應60分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘固體溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，冷卻至0o C，依次加入DIPEA (0.68 mL，4.14 mmol) 和3-氰基吖丁啶-1-磺醯氯 (25 mg，0.138 mmol)，反應混合液繼續於0o C下攪拌反應8小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經prep-HPLC分離得到標題化合物 (6.9 mg，9%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.10 (s，1H)，9.83 (s，1H)，8.24 (d，J = 7.3 Hz，1H)，6.65 (dd，J = 29.7，20.4 Hz，4H)，4.83 (s，1H)，4.02 (t，J = 8.5 Hz，2H)，3.92 (dd，J = 14.9，8.4 Hz，4H)，3.87-3.73 (m，4H)，2.21 (s，3H)，2.04 (d，J = 4.3 Hz，3H)，1.92-1.68 (m，7H). MSm/z (ESI): 538.2 [M+H]+ .
實施例220
1-(((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2175
1-(((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例213。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d 6 )δ 12.61-12.05 (m，1H)，10.86 (s，0.2H)，9.45-9.08 (m，0.8H)，8.40 (s，1H)，7.82-7.49 (m，2H)，7.20-6.96 (m，1H)，6.93-6.59 (m，0.8H)，6.08 (s，0.2H)，4.47-4.27 (m，1H)，4.22-4.11 (m，2H)，4.10-4.01 (m，2H)，3.99-3.88 (m，2H)，3.87-3.74 (m，1H)，2.26 (s，3H)，2.14-1.79 (m，6H)，1.76-1.57 (m，2H). MSm/z (ESI): 495.1[M+H]+ .
實施例221
1-(((3-exo )-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2177
第一步： 三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image2179
將2,4-二氯喹唑啉 (398 mg，2.0 mmol)、5-甲硫基唑-2-胺(251 mg，2.2 mmol)以及DIPEA (1 mL，6.0 mmol)分散於無水乙醇中(10 mL)，所得反應混合液加熱至70o C攪拌反應24小時，冷卻至室溫，過濾，所得黃色固體用少量無水乙醇洗滌，晾乾。將上述粗製品分散於正丁醇(10 mL) 中，加入三級-丁基 (3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(452 mg，2.0 mmol)和DIPEA (0.33 mL，2.0 mmol)，室溫攪拌混合均勻後轉移至微波合成儀加熱170o C反應3小時，減壓濃縮除去溶劑，粗製品經矽膠柱層析分離得標題化合物為淡黃色固體(45 mg，5%)。 MSm/z (ESI): 467.1 [M+H]+ .
第二步：1-(((3-exo )-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備
Figure 02_image2181
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(45 mg，0.097 mmol) 溶解於4 M HCl 的1,4-環氧六環 (15 mL) 中，室溫攪拌反應60分鐘，減壓濃縮除去溶劑，殘餘固體溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 中，冷卻至0o C，依次加入DIPEA (0.32 mL，1.94 mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺醯氯 (19 mg，0.106 mmol)，反應混合液繼續於0o C下攪拌反應5小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經prep-HPLC分離得到標題化合物為淡黃色固體化合物 (12.4 mg，25%)。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD: CDCl3 ，v/v= 1:2)δ 8.30 (d，J = 4.5 Hz，1H)，7.71-7.65 (m，1H)，7.39-7.27 (m，2H)，7.17 (s，1H)，4.86-4.79 (m，1H)，4.32 (s，2H)，4.19 (t，J = 8.5 Hz，2H)，4.11-4.04 (m，2H)，3.62 (ddd，J = 15.1，8.5，6.1 Hz，1H)，2.45 (s，3H)，2.32-2.16 (m，4H)，2.09 (d，J = 7.6 Hz，2H)，1.93-1.84 (m，2H). MSm/z (ESI): 511.1 [M+H]+ .
實施例222
1-(((3-exo )-3-((7-氯-4-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2183
1-(((3-exo )-3-((7-氯-4-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例221。 MSm/z (ESI): 545.1 [M+H]+ .
實施例223
1-(((3-exo )-3-((7-甲氧基-4-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2185
1-(((3-exo )-3-((7-甲氧基-4-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例221。 MSm/z (ESI): 541.2 [M+H]+ .
實施例224
Figure 02_image2187
將三級-丁基 (3-exo )-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯分散於二氯甲烷 (2 mL)中，加入4 M HCl的1,4-環氧六環溶液 (20 mL)，反應混合液於室溫下攪拌反應1.5小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物於油泵上減壓乾燥10分鐘。將得到的粗製品溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺中(8 mL)，冰水浴冷卻至0o C，攪拌條件下依次加入DIPEA (1.2 mL，7.1 mmol)、二甲基甘胺酸 (0.31 mL，4.72 mmol)和HATU (118 mg，0.31 mmol)，所得反應混合液繼續於0o C下攪拌反應60分鐘。減壓濃縮除去溶劑，粗製品經prep-HPLC分離得標題化合物為白色固體(20.7 mg，21%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 10.12 (s，1H)，8.33 (s，1H)，7.31 (s，1H)，7.17 (s，1H)，7.13-6.86 (m，2H)，6.60 (s，1H)，4.52 (s，1H)，4.42 (d，J = 3.4 Hz，2H)，3.16 (s，2H)，2.38-2.12 (m，9H)，2.05-1.94 (m，2H)，1.93-1.73 (m，4H)，1.63-1.46 (m，2H). MSm/z (ESI): 469.1 [M+H]+ .
實施例225
2-(二甲胺基)-1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2189
2-(二甲胺基)-1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例224。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.21 (s，1H)，10.13 (s，1H)，8.33 (s，1H)，7.54 (t，J = 7.5 Hz，1H)，7.27 (d，J = 30.8 Hz，1H)，7.08 (s，1H)，6.78 (s，1H)，6.61 (s，1H)，4.56 (d，J = 6.1 Hz，1H)，4.48 (s，1H)，4.32 (d，J = 5.3 Hz，1H)，3.65 (dd，J = 32.9，14.8 Hz，2H)，2.53 (s，6H)，2.25 (s，3H)，1.94 (ddd，J = 36.8，20.0，10.6 Hz，6H)，1.56 (dd，J = 19.2，9.5 Hz，2H). MSm/z (ESI): 435.2 [M+H]+ .
實施例226
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure 02_image2191
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-2-基)甲酮的製備參照實施例224。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.29 (s，1H)，10.80 (s，1H)，10.33 (s，1H)，8.61 (d，J = 4.3 Hz，1H)，8.52-8.24 (m，1H)，7.96 (td，J = 7.8，1.7 Hz，1H)，7.73 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.71-7.57 (m，1H)，7.52 (ddd，J = 7.5，4.9，1.0 Hz，1H)，7.39 (d，J = 18.4 Hz，1H)，7.21 (d，J = 39.2 Hz，1H)，6.60 (s，1H)，4.74 (s，1H)，4.69-4.44 (m，2H)，2.27 (s，3H)，2.12-1.69 (m，8H). MSm/z (ESI): 455.2 [M+H]+ .
實施例227
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-3-基)甲酮
Figure 02_image2193
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-3-基)甲酮的製備參照實施例224。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.25 (s，1H)，10.36 (s，1H)，10.05 (s，1H)，8.78-8.62 (m，2H)，8.34 (d，J = 29.6 Hz，1H)，7.90 (d，J = 7.0 Hz，1H)，7.62-7.48 (m，2H)，7.31 (dd，J = 19.3，8.1 Hz，1H)，7.12 (s，1H)，6.60 (s，1H)，4.68 (d，J = 4.8 Hz，1H)，4.53 (d，J = 9.2 Hz，1H)，4.02 (d，J = 3.1 Hz，1H)，2.25 (s，3H)，2.16-1.48 (m，8H). MSm/z (ESI): 455.2 [M+H]+ .
實施例228
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-4-基)甲酮
Figure 02_image2195
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-4-基)甲酮的製備參照實施例224。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.23 (s，1H)，10.21 (s，1H)，8.70 (d，J = 5.5 Hz，2H)，8.32 (dd，J = 28.3，8.1 Hz，1H)，7.59-7.51 (m，1H)，7.45 (d，J = 1.8 Hz，2H)，7.36-7.22 (m，1H)，7.09 (t，J = 7.4 Hz，1H)，6.86 (s，1H)，6.59 (s，1H)，4.67 (d，J = 4.9 Hz，1H)，4.61-4.44 (m，1H)，3.94 (d，J = 1.9 Hz，1H)，2.24 (s，3H)，2.09-1.53 (m，8H). MSm/z (ESI): 455.2 [M+H]+ .
實施例229
1-((3-exo )-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
Figure 02_image2197
1-((3-exo )-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮的製備參照實施例224。 MSm/z (ESI): 494.2 [M+H]+ .
實施例230
2-(甲基胺基)-1-((3-exo )-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2199
2-(甲基胺基)-1-((3-exo )-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例224。 MSm/z (ESI): 452.2 [M+H]+ .
實施例231
2,2-二氟-1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2201
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (100 mg，0.222 mmol) 溶解於4M HCl的1,4-環氧六環溶液 (10 mL)中，室溫攪拌反應30分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)中，冷卻至0o C，加入DIPEA（0.73 mL，4.44 mmol），混合均勻後再加入二氟乙酸（0.023 mL，0.233 mmol）和HATU (169 mg，4.44 mmol)的混合物（預先溶解於1 mL乾燥N,N-二甲基甲醯胺中反應10分鐘），反應混合液繼續於0o C下攪拌反應1小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經過反相HPLC分離得標題化合物（48.9 mg，52%）。1 H NMR (400 MHz，MeOD-d4 )δ 7.99 (d，J = 7.7 Hz，1H)，7.56-7.44 (m，1H)，7.40-7.19 (m，1H)，7.13-7.03 (m，1H)，6.55 (d，J = 4.7 Hz，1H)，6.33 (t，J = 53.6 Hz，1H)，4.57 (s，2H)，4.46-4.40 (m，1H)，2.18 (d，J = 33.6 Hz，3H)，2.09-1.75 (m，6H)，1.56 (t，J = 12.1 Hz，2H). MSm/z (ESI): 428.1 [M+H]+ .
實施例232
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo )-8-(吡啶-3-基磺醯)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)喹唑啉-2,4-二胺
Figure 02_image2203
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (100 mg，0.222 mmol) 溶解於4M HCl的1,4-環氧六環溶液 (10 mL)中，室溫攪拌反應30分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)中，冷卻至0o C，依次加入DIPEA（0.73 mL，4.44 mmol）和3-吡啶磺醯氯鹽酸鹽（50 mg，0.233 mmol），反應混合液繼續於0o C下攪拌反應0.5小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經過反相HPLC分離得標題化合物（20.5 mg，19%）。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 8.98 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.76 (dd，J = 4.8，1.4 Hz，1H)，8.27-8.19 (m，1H)，8.14-8.01 (m，1H)，7.60-7.44 (m，2H)，7.29 (ddd，J = 15.0，9.9，4.2 Hz，1H)，7.07 (t，J = 7.4 Hz，1H)，6.58-6.39 (m，1H)，4.30 (dd，J = 6.0，2.6 Hz，3H)，2.17 (s，3H)，2.08-1.95 (m，2H)，1.74 (dd，J = 16.7，6.2 Hz，2H)，1.64 (dd，J = 17.3，6.7 Hz，2H)，1.43-1.32 (m，2H). MSm/z (ESI): 491.1 [M+H]+ .
實施例233
N2-((3-exo )-8-((2-甲氧基乙基)磺醯)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-2,4-二胺
Figure 02_image2205
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (100 mg，0.222 mmol) 溶解於4M HCl的1,4-環氧六環溶液 (10 mL)中，室溫攪拌反應30分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)中，冷卻至0o C，依次加入DIPEA（0.73 mL，4.44 mmol）和2-甲氧基乙烷-1-磺醯氯（37 mg，0.233 mmol），反應混合液繼續於0o C下攪拌反應2小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經過反相HPLC分離得標題化合物（25.1 mg，43%）。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 8.31 (s，1H)，7.64 (s，1H)，7.41 (s，1H)，7.24 (dd，J = 23.8，8.5 Hz，1H)，6.61 (s，1H)，4.49-4.43 (m，1H)，4.26 (s，2H)，3.76 (t，J = 6.2 Hz，2H)，3.43-3.29 (m，5H)，2.32 (s，3H)，2.11-1.86 (m，6H)，1.74 (t，J = 13.5 Hz，2H). MSm/z (ESI): 472.2 [M+H]+ .
實施例234
N2-((3-exo )-8-(2-氟乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-2,4-二胺
Figure 02_image2207
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (100 mg，0.222 mmol) 溶解於4M HCl的1,4-環氧六環溶液 (10 mL)中，室溫攪拌反應30分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)中，依次加入無水碳酸鉀（184 mg，1.33 mmol）和1-溴-2-氟乙烷（50 mg，0.233 mmol），反應混合液於40o C下攪拌反應19小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經過反相HPLC分離得標題化合物（27.3 mg，31%）。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 8.15 (d，J = 17.8 Hz，1H)，7.56 (s，1H)，7.35 (d，J = 44.5 Hz，1H)，7.11 (s，1H)，6.71 (s，1H)，4.64-4.45 (m，2H)，4.33-4.19 (m，1H)，3.35 (s，2H)，2.91-2.68 (m，2H)，2.32 (s，3H)，2.11-1.56 (m，8H). MSm/z (ESI): 396.2 [M+H]+ .
實施例235
3-((3-exo )-3-((7-氯-4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image2209
第一步：(3-((2,7-二氯喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的製備
Figure 02_image2211
將2,4,7-三氯喹唑啉(300 mg，1.29 mmol)、(3-胺基-1H-吡唑-5-基)甲醇(180 mg，1.55 mmol)、DIPEA(500 mg，3.87 mmol)加入1,4-二氧六環(5 mL)中，均勻混合後在室溫條件下反應過夜。減壓濃縮，所得粗製品中加入甲醇(5 mL)，過濾，固體乾燥得到標題化合物為白色固體(350 mg，87 %) MSm/z (ESI): 310.0 [M+H]+ .
第二步：三級-丁基 (3-exo )-3-((7-氯-4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image2213
將(3-((2,7-二氯喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(150 mg，0.49 mmol)、三級-丁基 (3-exo )-3-(甲基胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(150 mg，0.58 mmol)、DIPEA(190 mg，1.47 mmol)加入正丁醇(2 mL)中，混勻後於微波150o C條件下反應10小時，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，所得粗製品用快速矽膠柱層析分離純化得到目標產物為白色固體(140 mg，55 %)。 MSm/z (ESI): 528.2 [M+H]+ .
第三步：3-((3-exo )-3-((7-氯-4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備
Figure 02_image2215
向三級-丁基 (3-exo )-3-((7-氯-4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(140 mg，0.27 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中，緩慢滴加鹽酸二氧六環(4N，2 mL)，室溫反應2小時，反應液減壓濃縮，將所得粗製品溶於甲醇(15 mL)中，在室溫條件下，分別加入DIPEA(0.5 mL)，丙烯腈(25 mg，0.46 mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，用prep-HPLC分離純化得到標題化合物為白色固體(22 mg，20 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.41 (s，1H)，10.02 (s，1H)，8.35 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.28 (s，1H)，7.06 (d，J = 8.4 Hz，1H)，6.52-6.54 (m，1H)，5.53-5.55 (m，1H)，5.25 (s，1H)，4.46 (t，J = 5.2 Hz，2H)，3.31-2.87 (m，7H)，2.66-2.59 (m，2H)，2.08-1.87 (m，5 H)，1.60-1.41 (m，5H). MSm/z (ESI): 481.2 [M+H]+ .
實施例236
3-((3-exo )-3-((7-氯-4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2217
3-((3-exo )-3-((7-氯-4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例235。 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.45 (s，1H)，10.08 (d，J = 8.8 Hz，1H)，8.36 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.29 (s，1H)，7.07 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.62-6.54 (m，1H)，5.27-5.11 (m，2H)，4.50 (d，J = 5.6 Hz，2H)，3.31-2.27 (m，2H)，2.94 (d，J = 16.0 Hz，3H)，2.67-2.58 (m，4H)，1.92-1.81 (m，4H)，1.71-1.62 (m，2H)，1.39-1.23 (m，2H). MSm/z (ESI): 467.2 [M+H]+ .
實施例237
1-(((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2219
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (200 mg，0.439 mmol) 溶解於4M HCl的1,4-環氧六環溶液 (20 mL)中，室溫攪拌反應30分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)中，冷卻至0o C，依次加入DIPEA（1.45 mL，8.78 mmol）和3-氰基吖丁啶-1-磺醯氯（95 mg，0.527 mmol），反應混合液繼續於0o C下攪拌反應16.5小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經過反相HPLC分離得標題化合物（70 mg，32%）。1 H NMR (400 MHz，MeOD-d4 )δ 7.37 (d，J = 6.0 Hz，1H)，6.94 (d，J = 6.0 Hz，1H)，6.25 (s，1H)，4.44-4.34 (m，1H)，4.26 (s，2H)，4.16 (t，J = 8.5 Hz，2H)，4.12-4.05 (m，2H)，3.57 (ddd，J = 15.3，8.7，6.5 Hz，1H)，2.31 (s，3H)，2.23-2.10 (m，4H)，2.01 (d，J = 7.4 Hz，2H)，1.73 (dd，J = 18.2，7.1 Hz，2H). MSm/z (ESI): 500.1 [M+H]+ .
實施例238
3-((3-exo )-3-(((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基))-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈
Figure 02_image2221
Figure 02_image2223
將三級丁基-(3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入3-腈基氮雜環丁烷-1-磺醯氯(45 mg，0.25 mmol)後繼續室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(14.4 mg，13%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.02 (s，1H)，9.81 (s，1H)，7.61 (s，1H)，6.90 (s，1H)，6.59 (d，J = 57.6 Hz，2H)，4.74 (s，1H)，3.96 (t，J = 8.4 Hz，2H)，3.85 (dd，J = 16.8 Hz，6.4，4H)，3.75-3.67 (m，1H)，2.14 (s，3H)，2.00 (d，J = 8.4 Hz，2H)，1.87-1.60 (m，8H). MSm/z (ESI): 514.1 [M+H]+ .
實施例239
1-(((3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈
Figure 02_image2225
第一步：三級丁基-(3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的製備
Figure 02_image2227
往2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(250 mg，0.94 mmol)的正丁醇(10 mL)的溶液中，依次加入三級丁基-(3-exo )-3-(甲基胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(287 mg，1.13 mmol)，DIPEA (242 mg，1.88 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌15小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=98:2)得到標題化合物淡白色固體(228 mg，50%)。 MSm/z (ESI): 484.2 [M+H]+ .
第二步：1-(((3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈的製備
Figure 02_image2229
將三級丁基-(3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入3-腈基氮雜環丁烷-1-磺醯氯(45 mg，0.25 mmol)後繼續室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(46.0 mg，42%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.09 (s，1H)，9.79 (s，1H)，7.68 (d，J = 6.0 Hz，1H)，7.02 (d，J = 6.0 Hz，1H)，6.43 (s，1H)，5.77 (s，1H)，3.98 (dt，J = 14.4，8.4 Hz，6H)，3.84-3.74 (m，1H)，2.90 (s，3H)，2.22 (s，3H)，2.13-1.61 (m，10H). MSm/z (ESI): 528.2 [M+H]+ .
實施例240
1-(((3-exo )-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2231
第一步反應： 三級-丁基 (3-exo )-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image2233
將2-氯-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺（150 mg，0.536 mmol）和三級-丁基 (3-exo )-3-(甲基胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯（257 mg，1.072 mmol）加入到正丁醇 (10 mL)中，微波合成儀加熱至170o C反應8小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於二氯甲烷中，依次經過飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析分離得到標題化合物 (73 mg，28%)。 MSm/z (ESI): 484.2 [M+H]+ .
第二步反應：1-(((3-exo )-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備
Figure 02_image2235
將三級-丁基 (3-exo )-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (73 mg，0.151 mmol)溶解於4 M HCl 的1,4-環氧六環 (20 mL) 中，室溫攪拌反應30分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘固體溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，冷卻至0o C，依次加入DIPEA (0.75 mL，4.53 mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺醯氯 (30 mg，0.166 mmol)，反應混合液繼續於0o C下攪拌反應4.5小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經prep-HPLC分離得到標題化合物 (31.5 mg，40%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.06 (s，1H)，9.66 (s，1H)，7.35 (s，1H)，6.48 (s，1H)，5.31-5.15 (m，1H)，4.18 (d，J = 1.0 Hz，2H)，4.06 (t，J = 8.6 Hz，2H)，4.00-3.91 (m，2H)，3.80 (ddd，J = 12.8，8.9，6.5 Hz，1H)，2.90 (s，3H)，2.40 (s，3H)，2.22 (s，3H)，2.07-1.99 (m，2H)，1.95 (dd，J = 18.2，7.0 Hz，2H)，1.88-1.79 (m，2H)，1.62 (dd，J = 11.8，4.1 Hz，2H). MSm/z (ESI): 528.2 [M+H]+ .
實施例241
1-(((3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2237
第一步反應：三級-丁基 (3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image2239
將2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺（100 mg，0.376 mmol）和三級-丁基 (3-exo )-3-(甲基胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯（181 mg，0.752 mmol）加入到正丁醇 (3 mL)中，微波合成儀加熱至170o C反應18小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物直接用於下一步反應。 MSm/z (ESI): 470.2 [M+H]+ .
第二步反應：1-(((3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備
Figure 02_image2241
將三級-丁基 (3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯溶解於4 M HCl 的1,4-環氧六環 (20 mL) 中，室溫攪拌反應30分鐘，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經反相柱層析分離得117 mg 白色固體。
將上述白色固體溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，冷卻至0o C，依次加入DIPEA (0.14 mL，0.632 mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺醯氯 (57 mg，0.316 mmol)，反應混合液繼續於0o C下攪拌反應17小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經prep-HPLC分離得到標題化合 (16.4 mg，10%)。1 H NMR (400 MHz，MeOD-d4 )δ 7.37 (d，J = 5.9 Hz，1H)，6.98 (d，J = 5.7 Hz，1H)，6.40 (s，1H)，5.40-5.28 (m，1H)，4.31-4.24 (m，2H)，4.17 (t，J = 8.5 Hz，2H)，4.11-4.04 (m，2H)，3.57 (ddd，J = 15.4，8.9，6.7 Hz，1H)，3.04 (s，3H)，2.31 (s，3H)，2.17 (dd，J = 8.6，3.3 Hz，2H)，2.11-2.01 (m，2H)，2.00-1.92 (m，2H)，1.75 (ddd，J = 10.8，4.3，2.7 Hz，2H). MSm/z (ESI): 514.1 [M+H]+ .
實施例242
2-(二甲胺基)-1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2243
Figure 02_image2245
將三級丁基-(3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(120 mg，0.32 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入二甲基甘胺酸(24 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(17.1 mg，18 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.00 (s，1H)，9.80 (s，1H)，7.61 (s，1H)，6.98-6.45 (m，3H)，4.76 (s，1H)，4.59 (s，1H)，4.27 (s，1H)，3.30 (s，6H)，3.05 (s，2H)，2.16 (s，3H)，2.14 (s，2H)，2.07-1.92 (m，2H)，1.86-1.40 (m，6H). MSm/z (ESI): 455.2 [M+H]+ .
實施例243
2-(二甲胺基)-1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2247
Figure 02_image2249
將三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40 mg，0.09 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，2 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(51 mg，0.13 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(46 mg，0.36 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入二甲基甘胺酸(10 mg，0.1 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(4.4 mg，11 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.08 (s，1H)，9.88 (s，1H)，7.65 (s，1H)，7.11-6.46 (m，3H)，4.47 (d，J = 30.0 Hz，3H)，3.06 (s，2H)，2.21 (s，9H)，2.04-1.66 (m，6H)，1.62-1.44 (m，2H). MSm/z (ESI): 441.2 [M+H]+ .
實施例244
1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
Figure 02_image2251
Figure 02_image2253
將三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40 mg，0.09 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，2 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(51 mg，0.13 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(46 mg，0.36 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入2-嗎啉代乙酸(14.5 mg，0.1 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(7.8 mg，18 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.07 (s，1H)，9.88 (s，1H)，7.66 (s，1H)，7.11-6.49 (m，3H)，4.48 (d，J = 26.4 Hz，3H)，3.60 (s，4H)，3.17 (s，2H)，2.46 (s，4H)，2.23 (s，3H)，1.98 (s，2H)，1.90-1.45 (m，6H). MSm/z (ESI): 483.2 [M+H]+ .
實施例245
1-((3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
Figure 02_image2255
1-((3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮的製備參照實施例244。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ = 9.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.68 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.54 (d,J = 16.4 Hz, 2H), 3.58 (d,J = 4.0 Hz, 4H), 3.04 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.45 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 2H) , 1.87-1.59 (m, 6H). MSm/z (ESI): 497.2 [M+H]+ .
實施例246
1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
Figure 02_image2257
Figure 02_image2259
將三級丁基-(3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(120 mg，0.31 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入2-嗎啉代乙酸(33 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(18.0 mg，17 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.08 (s，1H)，9.87 (s，1H)，7.68 (s，1H)，7.07-6.53 (m，3H)，4.83 (s，1H)，4.65 (s，1H)，4.37 (s，1H)，3.59 (d，J = 4.0 Hz，4H)，3.12 (dd，J = 25.2，12.4 Hz，2H)，2.39 (s，4H)，2.21 (s，3H)，2.11-1.51 (m，10H). MSm/z (ESI): 497.2 [M+H]+ .
實施例247
1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮
Figure 02_image2261
第一步：三級丁基甲基(2-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2羰基乙基)胺基甲酸酯的製備
Figure 02_image2263
將三級丁基-(3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(200 mg，0.42 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，10 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(240 mg，0.64 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(216 mg，1.68 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基甘胺酸(87 mg，0.46 mmol)後繼續攪拌1小時。反應結束用二氯甲烷萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=95:5)得到標題化合物白色固體(205 mg，90%)。 MSm/z (ESI): 541.2 [M+H]+ .
第二步：1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的製備
Figure 02_image2265
將三級丁基甲基(2-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2羰基乙基)胺基甲酸酯(205 mg，0.38 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，10 mL)中，室溫攪拌30分鐘後，在冰水浴中向反應液逐滴滴加氨水(10 mL)，然後將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(37.6 mg，22 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.10 (s，1H)，9.88 (s，1H)，7.68 (s，1H)，6.96 (s，1H)，6.61 (s，2H)，4.84 (s，1H)，4.69 (s，1H)，4.12 (s，1H)，2.29 (s，3H)，2.20 (s，3H)，2.15-1.96 (m，3H)，1.87-1.47 (m，10H). MSm/z (ESI): 441.2 [M+H]+ .
實施例248
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基) ((R)-吡咯烷-2-基)甲酮
Figure 02_image2267
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基) ((R)-吡咯烷-2-基)甲酮的製備參照實施例247。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ = 12.08 (s，1H)，9.89 (s，1H)，7.66 (s，1H)，7.06-6.51 (m，3H)，4.55-4.35 (m，3H)，3.73 (s，1H)，3.01 (s，1H)，2.64 (d，J = 6.8 Hz，2H)，2.23 (s，3H)，2.10-1.43 (m，12H). MSm/z (ESI): 453.1 [M+H]+ .
實施例249
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基) ((S)-吡咯烷-2-基)甲酮
Figure 02_image2269
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基) ((S)-吡咯烷-2-基)甲酮的製備參照實施例247。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ = 12.11 (s，1H)，9.90 (s，1H)，7.67 (s，1H)，5.98-6.54 (m，3H)，4.58-4.35 (m，3H)，4.09-4.02 (m，1H)，3.11 (s，1H)，2.97-2.64 (m，2H)，2.23 (s，3H)，2.10-1.37 (m，10H). MSm/z (ESI): 453.1 [M+H]+ .
實施例250
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-嗎啉-3-基)甲酮
Figure 02_image2271
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-嗎啉-3-基)甲酮的製備參照實施例247。 MSm/z (ESI): 483.2 [M+H]+ .
實施例251
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮
Figure 02_image2273
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮的製備參照實施例247。 MSm/z (ESI): 467.2 [M+H]+ .
實施例252
2-((2-甲氧基乙基)胺基)-1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2275
2-((2-甲氧基乙基)胺基)-1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例247。 MSm/z (ESI): 485.2 [M+H]+ .
實施例253
1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-((吡啶-3-基甲基)胺基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2277
1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-((吡啶-3-基甲基)胺基)乙烷-1-酮的製備參照實施例247。 MSm/z (ESI): 518.2 [M+H]+ .
實施例254
2-((4-甲氧苄基)胺基)-1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2279
2-((4-甲氧苄基)胺基)-1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例247。 MSm/z (ESI): 533.2 [M+H]+ .
實施例255
2-(乙胺基)-1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2281
2-(乙胺基)-1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例247。 MSm/z (ESI): 441.2 [M+H]+ .
實施例256
2-(環丙基胺基)-1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2283
2-(環丙基胺基)-1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例247。 MSm/z (ESI): 453.2 [M+H]+ .
實施例257
1-((3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2285
Figure 02_image2287
將三級丁基-(3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(120 mg，0.31 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙酸(36 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(43.8 mg，40 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.07 (s，1H)，9.79 (s，1H)，7.68 (d，J = 6.0 Hz，1H)，7.02 (d，J = 6.0 Hz，1H)，6.46 (s，1H)，5.81 (s，1H)，4.71 (s，1H)，4.39 (s，1H)，3.22 (d，J = 12.8 Hz，1H)，3.06 (d，J = 12.8 Hz，1H)，2.85 (s，3H)，2.40 (s，8H)，2.22 (s，3H)，2.17 (s，3H)，2.12-2.02 (m 2H)，1.90-1.61 (m，8H). MSm/z (ESI): 424.2 [M+H]+ .
實施例258
1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2289
Figure 02_image2291
將三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(120 mg，0.31 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙酸(36 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(25.2 mg，24 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ = 12.07 (s，1H)，9.92 (s，1H)，7.68 (s，1H)，6.96-6.61 (m，3H)，4.85 (s，1H)，4.65 (s，1H)，4.37 (s，1H)，3.10 (s，2H)，2.37 (s，8H)，2.21 (s，3H)，2.14 (s，3H)，2.09-1.99 (m，2H)，1.97-1.46 (m，8H). MSm/z (ESI): 510.2 [M+H]+ .
實施例259
1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(呱嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2293
1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(呱嗪-1-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例247。 MSm/z (ESI): 496.2 [M+H]+ .
實施例260
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure 02_image2295
Figure 02_image2297
將三級丁基-(3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(120 mg，0.31 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入吡啶-2-甲酸(28 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(27.3 mg，21 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.07 (s，1H)，9.86 (s，1H)，8.59 (d，J = 4.4 Hz，1H)，7.94 (td，J = 7.7，1.6 Hz，1H)，7.73-7.44 (m，3H)，7.05-6.50 (m，3H)，4.84 (d，J = 28.0 Hz，2H)，3.94 (s，1H)，2.21 (s，3H)，2.18-1.59 (m，10H). MSm/z (ESI): 475.1 [M+H]+ .
實施例261
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-3-基)甲酮
Figure 02_image2299
Figure 02_image2301
將三級丁基-(3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(120 mg，0.31 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入吡啶-3-甲酸(28 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(28.6 mg，22 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ = 12.07 (s，1H)，9.87 (s，1H)，8.71-8.58 (m，2H)，7.84 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.69 (d，J = 6.0 Hz，1H)，7.51 (dd，J = 7.6，4.8 Hz，1H)，6.96 (d，J = 5.2 Hz，1H)，6.68-6.50 (m，2H)，4.83 (d，J = 39.2 Hz，2H)，3.78 (s，1H)，2.21 (s，3H)，2.13-1.61 (m，10H). MSm/z (ESI): 475.1 [M+H]+ .
實施例262
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-4-基)甲酮
Figure 02_image2303
Figure 02_image2305
將三級丁基-(3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(120 mg，0.31 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入吡啶-4-甲酸(28 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(34.5 mg，27 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ = 12.07 (s，1H)，9.87 (s，1H)，8.69 (d，J = 6.0 Hz，2H)，7.69 (d，J = 5.6 Hz，1H)，7.39 (d，J = 5.6 Hz，2H)，6.97 (d，J = 6.0 Hz，1H)，6.57 (d，J = 7.6 Hz，2H)，4.82 (d，J = 41.6 Hz，2H)，3.68 (s，1H)，2.21 (s，3H)，2.14-1.59 (m，10H). MSm/z (ESI): 475.1 [M+H]+ .
實施例263
(1-甲基-1氫-咪唑-2-基) ((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
Figure 02_image2307
Figure 02_image2309
將三級丁基-(3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(120 mg，0.31 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入1-甲基-1氫-咪唑-2-羧酸(29 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(15.0 mg，12 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ = 12.08 (s，1H)，9.87 (s，1H)，7.68 (s，1H)，7.29 (s，1H)，6.97 (s，2H)，6.65 (s，2H)，4.91-4.80 (m，3H)，3.77 (s，3H)，2.22 (s，3H)，2.14-1.60 (m，10H). MSm/z (ESI): 478.2 [M+H]+ .
實施例264
(1-甲基-1氫-咪唑-4-基) ((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
Figure 02_image2311
(1-甲基-1氫-咪唑-4-基) ((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮的製備參照實施例250。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ = 12.08 (s，1H)，9.86 (s，1H)，7.70-7.60 (m，3H)，6.95 (s，1H)，6.65 (s，1H)，5.57 (s，1H)，4.82 (d，J = 65.2 Hz，3H)，3.68 (s，3H)，2.22 (s，3H)，2.13-1.58 (s，10H). MSm/z (ESI): 478.1 [M+H]+ .
實施例265
N4 -(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)-N2 -((3-exo )-8(吡啶-3基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image2313
Figure 02_image2315
將三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40 mg，0.09 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，2 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(46 mg，0.36 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入吡啶-3-磺醯氯(18 mg，0.1 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(5.6 mg，13 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.01 (s，1H)，9.86 (s，1H)，9.05 (s，1H)，8.87 (d，J = 4.4 Hz，1H)，8.31 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.65 (dd，J = 7.8 Hz，5.0，2H)，6.97 (s，1H)，6.78 (s，1H)，6.54 (s，1H)，4.33 (s，2H)，3.17 (d，J = 5.2 Hz，1H)，2.14 (s，3H)，1.99 (s，2H)，1.76-1. 56 (m，4H)，1.35-1.26 (m，2H). MSm/z (ESI): 497.1 [M+H]+ .
實施例266
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo )-8-(吡啶-2-基磺醯)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image2317
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo )-8-(吡啶-2-基磺醯)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的製備參照實施例252。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD: CDCl3 , v/v= 1:2)δ 8.70 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 8.00 (dt,J = 8.0, 4.6 Hz, 2H), 7.60 (ddd,J = 6.8, 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (ddd,J = 12.7, 5.3, 2.6 Hz, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.62 (dd,J = 8.6, 4.7 Hz, 2H). MSm/z (ESI): 497.1 [M+H]+ .
實施例267
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo )-9-(吡啶-2-基磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image2319
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.213 mmol)分散於4 M HCl 的1,4-環氧六環 (15 mL) 中，室溫攪拌反應60分鐘，減壓濃縮除去溶劑，殘餘固體溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，冷卻至0o C，依次加入DIPEA (1.05 mL，6.39 mmol)和吡啶-2-磺醯氯 (40 mg，0.224 mmol)，反應混合液繼續於0o C下攪拌反應2.5小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經prep-HPLC分離得到標題化合物為白色固體(12.4 mg，25%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.07 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.78 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.08 (td,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 6.7, 4.7 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.59 (d,J = 30.3 Hz, 2H), 4.85-4.71 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (dd,J = 12.8, 4.9 Hz, 3H), 1.68 (d,J = 2.6 Hz, 7H). MSm/z (ESI): 511.1 [M+H]+ .
實施例268
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo )-9-(吡啶-3-基磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image2321
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo )-9-(吡啶-3-基磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的製備參照實施例267。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD:CDCl3 , v/v =1:1)δ 9.11 (s, 1H), 8.84 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.39 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.34 (d,J = 2.8 Hz, 2H), 2.55-2.19 (m, 5H), 2.19-1.61 (m, 8H). MSm/z (ESI): 511.1 [M+H]+ .
實施例269
N2-((3-exo )-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image2323
N2-((3-exo )-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的製備參照實施例267。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.05 (s，1H)，9.86 (s，1H)，7.67 (d，J = 2.9 Hz，1H)，7.45 (s，1H)，7.08 (s，1H)，6.96 (d，J = 4.9 Hz，1H)，6.73-6.47 (m，2H)，4.88-4.74 (m，1H)，4.12 (s，2H)，3.87 (s，3H)，2.19 (s，3H)，2.09 (ddd，J = 5.5，5.1，1.0 Hz，3H)，1.91-1.58 (m，7H). MSm/z (ESI): 514.1 [M+H]+ .
實施例270
N,N-二甲基-2-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)乙醯胺
Figure 02_image2325
Figure 02_image2327
將三級丁基-(3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入2-溴-N,N-二甲基乙醯胺(38 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(16.6 mg，17 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.00 (s，1H)，9.80 (s，1H)，7.63 (s，1H)，6.74 (d，J = 128.0 Hz，3H)，4.62 (s，1H)，3.42 (s，2H)，3.04 (s，3H)，2.86 (s，2H)，2.77 (s，3H)，2.16 (s，3H)，1.96-1.47 (m，10H). MSm/z (ESI): 455.2 [M+H]+ .
實施例271
N4 -(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)-N2 -((3-exo)-9-(吡啶-2-基甲基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image2329
Figure 02_image2331
將三級丁基-(3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(38 mg，0.23 mmol)後升溫至70℃攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(20.8 mg，22 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ = 12.06 (s，1H)，9.85 (s，1H)，8.47 (d，J = 4.0 Hz，1H)，7.81-7.48 (m，3H)，7.33-6.52 (m，4H)，4.74 (s，1H)，3.92 (s，2H)，2.89 (s，2H)，2.23 (d，J = 13.6 Hz，3H)，2.08-1.50 (m，10H). MSm/z (ESI): 461.1 [M+H]+ .
實施例272
N2 -((3-exo)-9-((1-甲基-1氫-咪唑-2-基)甲基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)-N4 -(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image2333
N2 -((3-exo)-9-((1-甲基-1氫-咪唑-2-基)甲基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)-N4 -(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的製備參照實施例271。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ = 12.06 (s，1H)，9.84 (s，1H)，7.67 (s，1H)，7.08 (s，1H)，6.95 (s，1H)，6.74-6.55 (m，3H)，4.69 (s，1H)，3.91 (s，2H)，3.69 (s，3H)，2.84 (s，2H)，2.20 (s，3H)，2.01-1.66 (m，10H). MSm/z (ESI): 464.2 [M+H]+ .
實施例273
3-((3-exo ))-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2335
第一步：(3-((2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的製備
Figure 02_image2337
將2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(100 mg，0.49 mmol)、(3-胺基-1H-吡唑-5-基)甲醇(55 mg，0.49 mmol)、DIPEA(190 mg，1.47 mmol)加入N’N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，反應液在70o C條件下攪拌過夜。減壓濃縮，所得粗製品用快速矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為黃色固體(100 mg，73% )。 MSm/z (ESI):282.0 [M+H]+ .
第二步：三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image2339
將(3-((2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(100 mg， 0.36 mmol)、N-Boc-exo-3-胺基托烷乙酸鹽(113 mg，0.40 mmol)、DIPEA(140 mg，1.08 mmol)加入正丁醇(2.5 mL)中，反應液均勻混合後，在微波加熱150o C條件下反應10小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，所得粗製品用快速矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為淡黃色固體(60 mg，35%)。 MSm/z (ESI):472.0 [M+H]+ .
第三步：3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image2341
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯（60 mg，0.13 mmol）溶於甲醇(10 mL)中，隨後緩慢將鹽酸二氧六環(4N，2.5 mL)滴入反應液中，在室溫條件下反應2小時，減壓濃縮，所得粗製品加入由甲醇(15 mL)，DIPEA(0.5 mL)，丙烯腈(1 mL)混合的溶液中，室溫條件下反應2小時，減壓濃縮，用prep-HPLC分離純化得到標題化合物為白色固體 (11.6 mg，21%)。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 7.39 (dd，J = 6.0 Hz，1H)，6.99 (dd，J = 5.6 Hz， 1H),6.02-6.04(m,1 H)，4.60 (s,2 H)，4.21-4.24 (m，1 H),3.45-3.42 (m,2H)，2.83 (s，2 H)，2.69-2.65 (m，2 H),2.08-1.91 (m，6 H)，1.69(t，J =12.4 Hz，2 H). MSm/z (ESI):425.1[M+H]+ .
實施例274
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image2343
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例273。 MSm/z (ESI): 439.2 [M+H]+ .
實施例275
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image2345
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例273。 MSm/z (ESI): 453.2 [M+H]+ .
實施例276
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2347
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例273。 MSm/z (ESI): 530.2 [M+H]+ .
實施例277
3-((3-exo )-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2349
第一步：三級丁基-(3-exo )-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image2351
往2-氯-6-甲基-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(200 mg，0.72 mmol)的正丁醇(10 mL)的溶液中，依次加入三級丁基-(3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(194 mg，0.86 mmol)，DIPEA (186 mg，1.44 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌15小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=98:2)得到標題化合物淡黃色固體(124 mg，37%)。 MSm/z (ESI): 470.2 [M+H]+ .
第二步：3-((3-exo )-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image2353
將三級丁基-(3-exo )-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(124 mg，0.26 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(10 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(137 mg，1.06 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(21 mg，0.39 mmol)後繼續攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(12.7 mg，12 %)。1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ = 9.70 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.59 (s, 3H), 4.15 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.78-1.50 (m, 6H). MSm/z (ESI): 423.2 [M+H]+ .
實施例278
3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image2355
第一步：5-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺的製備
Figure 02_image2357
往5,7-二氯噻唑并[5,4-d]嘧啶(206 mg，1 mmol)的二甲亞碸(10 mL)的溶液中，依次加入3-胺基-5-甲基吡唑(116 mg，1.2 mmol)，DIPEA(258 mg，2 mmol)，然後70℃加熱攪拌一小時。反應結束向反應液中加入水（50 mL），有固體析出，將固體過濾並用乙酸乙酯打漿處理後得到標題化合物黃色固體(200 mg，75%)。 MSm/z (ESI): 267.0 [M+H]+ .
第二步：三級丁基-(3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的製備
Figure 02_image2359
往5-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(200 mg，0.75 mmol)的正丁醇(10 mL)的溶液中，依次加入三級丁基-(3-exo )-3-胺基-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(216 mg，0.9 mmol)，DIPEA (193 mg，1.5 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌15小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=95:5)得到標題化合物淡黃色固體(232 mg，66%)。 MSm/z (ESI): 471.2 [M+H]+ .
第三步：3-((3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備
Figure 02_image2361
將三級丁基-(3-exo )-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(232 mg，0.49 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(10 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(127 mg，0.98 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(39 mg，0.74 mmol)後繼續攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物淡黃色固體(63 mg，30 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.06 (s，1H)，9.29 (s，1H)，8.76 (d，J = 18.8 Hz，1H)，6.92 (d，J = 7.2 Hz，1H)，6.57 (s，1H)，4.67 (s，1H)，3.31 (s，2H)，2.58 (t，J = 6.2 Hz，4H)，2.19 (s，3H)，2.00-1.65 (m，10H). MSm/z (ESI): 424.2 [M+H]+ .
實施例279
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2363
第一步：三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image2365
室溫下將NaH(120 mg，3.01 mmol，60%)分批加入到三級-丁基 (3-exo )-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(427 mg，1.88 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中，室溫攪拌5分鐘，然後滴加2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100 mg，0.376 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)溶液，氮氣保護下升溫至120 °C攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後傾入冰水(10 mL)中攪拌10分鐘，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，收集有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮有機溶劑，所得殘餘物經矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為黃色油狀物(149 mg，87%)。
第二步：3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image2367
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(77 mg，0.169 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環(2 mL)，室溫下攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇(1 mL)中，依次加入DIPEA(109 mg，0.844 mmol)和丙烯腈(45 mg，0.844 mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮後，殘餘物用矽膠層析初步分離純化，再用製備TLC進一步分離純化，得標題化合物為灰色固體(7 mg，10%)。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 7.50 (d，J = 6.1 Hz，1H)，7.22 (d，J = 5.9 Hz，1H)，6.51 (s，1H)，5.43-5.26 (m，1H)，3.44-3.37 (m，2H)，2.78 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.62 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.33 (s，3H)，2.12-2.00 (m，4H)，1.86-1.74 (m，4H). MSm/z (ESI): 410.1[M+H]+ .
實施例280
3-((3-exo )-3-((6-(甲氧基甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2369
3-((3-exo )-3-((6-(甲氧基甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例277。 MSm/z (ESI): 453.2 [M+H]+ .
實施例281
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2371
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例277。 MSm/z (ESI):494.2 [M+H]+ .
實施例282
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(嗎啉代甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2373
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(嗎啉代甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例277。 MSm/z (ESI): 508.3 [M+H]+ .
實施例283
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image2375
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例277。 MSm/z (ESI): 535.3 [M+H]+ .
實施例284
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(吡啶-3-基硫代)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image2377
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(吡啶-3-基硫代)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例277。 MSm/z (ESI): 532.2 [M+H]+ .
實施例285
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈
Figure 02_image2379
Figure 02_image2381
將三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100 mg，0.22 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入3-腈基氮雜環丁烷-1-磺醯氯(45 mg，0.25 mmol)後繼續室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(23.2 mg，21%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ = 12.07 (s，1H)，9.74 (s，1H)，7.90 (s，1H)，7.00 (s，1H)，6.54 (s，2H)，4.27 (s，1H)，4.13 (s，2H)，4.04 (t，J = 8.4 Hz，2H)，3.98-3.89 (m，2H)，3.80 (dd，J = 15.2，6.0 Hz，1H)，2.23 (s，3H)，1.99 (s，4H)，1.84 (d，J = 7.2 Hz，2H)，1.63 (s，2H). MSm/z (ESI): 500.1 [M+H]+ .
實施例286
1-(((3-exo )-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2383
1-(((3-exo )-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例267。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.02 (s，1H)，9.64 (s，1H)，6.77-6.45 (m，3H)，4.25-4.23 (m，1H)，4.12 (s，2H)，4.06-4.02 (m，2H)，3.95-3.88 (m，2H)，3.83-3.77 (m，1H)，2.24-2.21 (m，4H)，1.99-1.98 (m，5H)，1.84-1.81 (m，2H)，1.64-1.59 (m，3H). MSm/z (ESI): 513.1 [M+H]+ .
實施例287
2-(二甲胺基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2385
2-(二甲胺基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例285。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ = 12.06 (s，1H)，9.72 (s，1H)，7.89 (s，1H)，6.99 (s，1H)，6.49 (d，J = 58.8 Hz，2H)，4.59-4.28 (m，3H)，3.04 (s，2H)，2.15 (s，9H)，1.98-1.80 (m，6H)，1.59-1.45 (m，2H). MSm/z (ESI): 441.1 [M+H]+ .
實施例288
1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
Figure 02_image2387
第一步：三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的製備
Figure 02_image2389
往2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(250 mg，0.94 mmol)的正丁醇(10 mL)的溶液中，依次加入三級丁基-(3-exo )-3-胺基-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(271 mg，1.13 mmol)，DIPEA (242 mg，1.88 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌15小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=98:2)得到標題化合物淡白色固體(150 mg，34%)。 MSm/z (ESI): 470.1 [M+H]+ .
第二步：三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的製備
Figure 02_image2391
將三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(120 mg，0.31 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入2-嗎啉代乙酸(33 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(17.8 mg，17 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ = 11.99 (s，1H)，9.69 (s，1H)，7.84 (s，1H)，7.07-6.23 (m，3H)，4.77 (s，1H)，4.58 (s，1H)，4.30 (s，1H)，3.52 (d，J = 4.0 Hz，4H)，3.10-3.01 (m，2H)，2.32 (s，3H)，2.14 (s，2H)，2.09-1.39 (m，10H). MSm/z (ESI): 497.1 [M+H]+ .
實施例289
1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2393
1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮的製備參照實施例247。 MSm/z (ESI): 441.2 [M+H]+ .
實施例290
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure 02_image2395
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮的製備參照實施例288。 MSm/z (ESI): 475.2 [M+H]+ .
實施例291
(1-甲基-1H-咪唑-2-基)((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
Figure 02_image2397
(1-甲基-1H-咪唑-2-基)((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮的製備參照實施例288。 MSm/z (ESI): 478.2 [M+H]+ .
實施例292
2-(二甲胺基)-1-((1R,3r,5S)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2399
2-(二甲胺基)-1-((1R,3r,5S)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例242。 MSm/z (ESI): 441.2 [M+H]+ .
實施例293
N,N-二甲基-2-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙醯胺
Figure 02_image2401
Figure 02_image2403
將三級丁基-(3-exo )-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入2-溴-N,N-二甲基乙醯胺(38 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(16.4 mg，17 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ = 12.05 (s，1H)，9.74 (s，1H)，7.90 (d，J = 4.0 Hz，1H)，7.14-6.30 (m，3H)，4.15 (s，1H)，3.32-3.23 (m，4H)，3.08 (s，3H)，2.83 (s，3H)，2.22 (s，3H)，1.97 (s，2H)，1.82-1.55 (m，6H). MSm/z (ESI): 441.1 [M+H]+ .
實施例294
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲基噻吩并[3,2-d 嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image2405
第一步：(3-((2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的製備
Figure 02_image2407
將2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶(200 mg，0.91 mmol)、(3-胺基-1H-吡唑-5-基)甲醇(120 mg，1.09 mmol)、DIPEA(350 mg，2.73 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，混合均勻後在條件70o C下反應過夜。冷卻至室溫，反應液中分別加入水(30 mL)，乙酸乙酯(20 mL *3)萃取，合併有機相，減壓濃縮，所得粗製品用快速矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為白色固體(200 mg，75 %)。 MSm/z (ESI): 296.0 [M+H]+ .
第二步：三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的製備
Figure 02_image2409
將(3-((2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(150 mg，0.51 mmol)、三級-丁基 (3-exo )-3-胺基-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯草酸鹽(200 mg，0.61 mmol)、DIPEA(200 mg，1.53 mmol)加入正丁醇(3 mL)中，均勻混合後，在微波加熱165o C條件下，反應8小時，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，所得粗製品(200 mg)不純化，直接用於下一步反應。 MSm/z (ESI): 500.1 [M+H]+ .
第三步：(3-((2-(((3-exo )-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)胺基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的製備
Figure 02_image2411
向三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(200 mg，0.40 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中，緩慢滴加鹽酸二氧六環(4N，5 mL)，反應液室溫反應3小時，減壓濃縮，所得粗製品用prep-HPLC分離純化得到標題化合物為黃色固體(100 mg，63 %)。 MSm/z (ESI): 400.1 [M+H]+ .
第四步：3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲基噻吩并[3,2-d 嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備
Figure 02_image2413
將(3-((2-(((3-exo )-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)胺基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(100 mg，0.25 mmol)、丙烯腈(0.2 mL)、 DIPEA(0.1 mL)加入甲醇(10 mL)中，均勻混合後，在室溫條件下反應1小時，減壓濃縮，所得粗製品用prep-HPLC分離純化得到標題化合物為白色固體(11.7 mg，10 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.28 (s，1H)，10.12 (s，1H)，7.09-6.64 (m，2H)，6.29-6.23 (s，1H)，5.22-4.94 (m，1H)，4.67-4.37 (m，3H)，2.95 (s，2H)，2.85-2.81 (m，2H)，2.70-2.57 (m，5H)，1.95-1.49 (m，10H). MSm/z (ESI): 453.2 [M+H]+ .
實施例295
3-((3-exo )-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)-1氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image2415
第一步：6-氯-1-甲基-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)- 1氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的製備
Figure 02_image2417
往4,6-二氯-1-甲基-1氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (203 mg，1 mmol) 的乙醇 (10 mL)的溶液中，依次加入3-胺基-5-甲基吡唑(117 mg，1.2 mmol)，DIPEA(258 mg，2 mmol)，然後60℃加熱攪拌1小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=98:2)得到標題化合物黃色固體(250 mg，95%)。 MSm/z (ESI): 264.0 [M+H]+ .
第二步：三級丁基-(3-exo )-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)-1氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image2419
往6-氯-1-甲基-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)- 1氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (132 mg，0.5 mmol)的正丁醇(5 mL)的溶液中，依次加入三級丁基-(3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(170 mg，0.75 mmol)，DIPEA (129 mg，1 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌15小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=95:5)得到標題化合物白色固體(165 mg，73%)。 MSm/z (ESI): 454.2 [M+H]+ .
第三步：3-((3-exo )-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)-1氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image2421
將三級丁基-(3-exo )-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)-1氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(165 mg，0.36 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(10 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(186 mg，1.44 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(29 mg，0.55 mmol)後繼續攪拌2小時。反應結束減壓濃縮反應液，經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(60.4 mg，41%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ = 11.96 (s，1H)，10.04 (s，1H)，7.99 (s，1H)，6.64 (s，2H)，4.18 (s，1H)，3.63 (d，J = 20.4 Hz，3H)，3.22 (s，2H)，2.55 (s，4H)，2.17 (s，3H)，1.84 (s，2H)，1.73-1.48 (m，6H). MSm/z (ESI): 407.2 [M+H]+ .
實施例296
1-((3-exo )-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
Figure 02_image2423
1-((3-exo )-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮的製備參照實施例246。 MSm/z (ESI): 495.2 [M+H]+ .
實施例297
((3-exo )-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure 02_image2425
((3-exo )-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮的製備參照實施例260。 MSm/z (ESI): 473.2 [M+H]+ .
實施例298
3-(cis -5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈
Figure 02_image2427
第一步： 三級-丁基cis -5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的製備
Figure 02_image2429
將2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100 mg，0.376 mmol)，三級-丁基cis -5-胺基六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(102 mg，0.452 mmol)，DIPEA(146 mg，1.13 mmol)分別加入到NMP(1 mL)中，氮氣保護下微波加熱至160 °C反應8小時。將反應液冷卻至室溫後傾入冰水(10 mL)中攪拌10分鐘，過濾，濾餅用水(15 mL)洗滌，真空乾燥得到標題化合物為黃色固體(171 mg，粗製品)。
第二步：3-(cis -5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈的製備
Figure 02_image2431
將三級-丁基cis -5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(86 mg，0.188 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環(2 mL)，室溫下攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇(2 mL)中，依次加入DIPEA(121 mg，0.938 mmol)和丙烯腈(15 mg，0.282 mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應16小時。反應液用DCM (20 mL)稀釋後，用水(5 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠層析分離純化，得標題化合物為白色固體(17 mg，22%)。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 7.36 (d，J = 6.0 Hz，1H)，7.02-6.86 (m，1H)，6.54 (s，0.6H)，5.80 (s，0.4H)，4.34-4.09 (m，1H)，2.86-2.72 (m，4H)，2.73-2.57 (m，4H)，2.40-2.19 (m，7H)，1.57-1.37 (m，2H). MSm/z (ESI): 409.1[M+H]+ .
實施例299
3-(cis -5-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1氫)-基)丙腈
Figure 02_image2433
第一步：三級丁基-cis -5-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1氫)-羧酸酯的製備
Figure 02_image2435
往2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(100 mg，0.38 mmol)的正丁醇(5 mL)的溶液中，依次加入三級丁基-cis -5-胺基六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1氫)-羧酸酯 (102 mg，0.45 mmol)，DIPEA (98 mg，0.76 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌15小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=95:5)得到標題化合物淡黃色固體(80 mg，46 %)。 MSm/z (ESI): 456.2 [M+H]+ .
第二步：3-(cis -5-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1氫)-基)丙腈的製備
Figure 02_image2437
將三級丁基-cis -5-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1氫)-羧酸酯 (80 mg，0.18 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，2 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(5 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(93 mg，0.72 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(14 mg，0.27 mmol)後繼續攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(26.3 mg，37 %)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ = 12.30 (s，1H)，9.92 (s，1H)，7.90 (s，1H)，7.51-6.25 (m，3H)，4.11 (s，1H)，2.66 (dd，J = 13.6，7.2 Hz，6H)，2.22 (s，8H)，1.31 (s，3H). MSm/z (ESI): 409.1 [M+H]+ .
實施例300
3-(cis -5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈
Figure 02_image2439
3-(cis -5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈的製備參照實施例281。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.14 (s，1H)，10.16 (s，1H)，8.29 (s，1H)，7.54 (t，J = 7.5 Hz，1H)，7.32 (d，J = 8.2 Hz，2H)，7.09 (t，J = 7.2 Hz，1H)，6.63 (s，1H)，4.26-4.09 (m，1H)，2.63 (dd，J = 25.8，13.5 Hz，8H)，2.42-1.98 (m，7H)，1.34 (dd，J = 15.0，9.5 Hz，2H). MSm/z (ESI): 403.2 [M+H]+ .
實施例301
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈
Figure 02_image2441
第一步：三級-丁基 4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-羧酸酯的製備
Figure 02_image2443
將2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100 mg，0.376 mmol)，1-BOC-4-胺基呱啶(108 mg，0.539 mmol)，DIPEA(146 mg，1.13 mmol)分別加入到NMP(1 mL)中，氮氣保護下微波加熱至130 °C反應16小時。將反應液冷卻至室溫後傾入冰水(10 mL)中攪拌10分鐘，過濾，濾餅用水(5 mL)洗滌，真空乾燥得到標題化合物為黃色固體(100 mg，粗製品)。
第二步：3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈的製備
Figure 02_image2445
將三級-丁基 4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-羧酸酯(100 mg，0.233 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的乙酸乙酯(2 mL)，室溫下攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇(2 mL)中，依次加入DIPEA(150 mg，1.17 mmol)和丙烯腈(62 mg，1.17 mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應1小時。反應液用DCM(20 mL)稀釋後，用水(5 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠層析分離純化得標題化合物為白色固體(18 mg，20%)。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 7.37 (d，J = 6.0 Hz，1H)，6.97 (d，J = 6.1 Hz，1H)，6.55 (s，0.5H)，5.81 (s，0.5H)，3.92-3.74 (m，1H)，3.04-2.88 (m，2H)，2.81-2.57 (m，4H)，2.44-2.15 (m，5H)，2.14-1.97 (m，2H)，1.73-1.52 (m，2H). MSm/z (ESI): 383.1[M+H]+ .
實施例302
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2447
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例237。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 7.38 (d，J = 6.0 Hz，1H)，6.99 (d，J = 6.0 Hz，1H)，6.49 (s，0.5H)，5.83 (s，0.5H)，4.20-4.10 (m，2H)，4.07-3.99 (m，2H)，3.99-3.89 (m，1H)，3.77-3.61 (m，3H)，3.09-2.99 (m，2H)，2.28 (s，3H)，2.17-2.06 (m，2H)，1.67-1.51 (m，2H). MSm/z (ESI): 474.0[M+H]+ .
實施例303
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮
Figure 02_image2449
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮的製備參照實施例247。 MSm/z (ESI): 401.2 [M+H]+ .
實施例304
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
Figure 02_image2451
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮的製備參照實施例246。 MSm/z (ESI): 457.2 [M+H]+ .
實施例305
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure 02_image2453
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮的製備參照實施例260。 MSm/z (ESI): 435.2 [M+H]+ .
實施例306
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈
Figure 02_image2455
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈的製備參照實施例60。 MSm/z (ESI): 383.2 [M+H]+ .
實施例307
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2457
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例60。 MSm/z (ESI): 474.1 [M+H]+ .
實施例308
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
Figure 02_image2459
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮的製備參照實施例246。 MSm/z (ESI): 457.2 [M+H]+ .
實施例309
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure 02_image2461
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮的製備參照實施例260。 MSm/z (ESI): 435.2 [M+H]+ .
實施例310
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈
Figure 02_image2463
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈的製備參照實施例301。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD: CDCl3 ，v/v= 1:1)δ 8.03 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.59 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7.44 (s，1H)，7.20 (t，J = 7.4 Hz，1H)，6.63 (s，1H)，5.92 (s，1H)，4.01-3.87 (m，1H)，2.98 (d，J = 11.6 Hz，2H)，2.77 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.64 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.45-2.22 (m，5H)，2.19-2.07 (m，2H)，1.65 (td，J = 14.0，3.4 Hz，2H). MSm/z (ESI): 377.1 [M+H]+ .
實施例311
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2465
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例213。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD: CDCl3 ，v/v= 1:1)δ 8.04 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.65-7.59 (m，1H)，7.45 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.22 (t，J = 7.5 Hz，1H)，6.31 (s，1H)，4.17 (t，J = 8.3 Hz，2H)，4.12-4.01 (m，3H)，3.74 (d，J = 12.7 Hz，2H)，3.61 (ddd，J = 15.1，8.7，6.4 Hz，1H)，3.06 (t，J = 11.3 Hz，2H)，2.32 (s，3H)，2.21-2.11 (m，2H)，1.64 (td，J = 13.6，3.3 Hz，2H). MSm/z (ESI): 468.1 [M+H]+ .
實施例312
3-(4-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈
Figure 02_image2467
3-(4-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 377.2 [M+H]+ .
實施例313
1-((4-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image2469
1-((4-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 468.2 [M+H]+ .
實施例314
3-(6-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)丙腈
Figure 02_image2471
第一步：三級-丁基 6-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的製備
Figure 02_image2473
將5,7-二氯-1,6-二氮雜萘(200 mg，1.00 mmol)，三級-丁基 6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸基酯(256 mg，1.21 mmol)，DIPEA (324 mg，2.51 mmol)分別加入到NMP (2 mL)中，升溫至120 °C攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫後傾入冰水(20 mL)中攪拌10分鐘，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，收集有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮有機溶劑，所得殘餘物經矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為棕色油狀物(340 mg，91%)。
第二步：三級-丁基 6-((7-((1-(三級-丁氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的製備
Figure 02_image2475
將三級-丁基 6-((7-氯-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(100 mg，0.267 mmol)，1-BOC-3-胺基-5-甲基吡唑(79 mg，0.400 mmol)，碳酸銫 (174 mg，0.534 mmol)，XPhos Pd G2 (105 mg，0.134 mmol)，XPhos(127 mg，0.267 mmol)分別加入到二氧六環(5 mL)中，氮氣置換三次後，升溫至100 °C攪拌反應4小時。將反應液用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，墊矽藻土過濾，濾液分別用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為黃色油狀物(44 mg，粗製品)。
第三步：3-(6-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)丙腈的製備
Figure 02_image2477
將三級-丁基 6-((7-((1-(三級-丁氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(66 mg，粗製品)溶解於甲醇(2 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環(2 mL)，室溫下攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇(1 mL)中，依次加入DIPEA(48 mg，0.370 mmol)和丙烯腈(10 mg，0.185 mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮後，殘餘物用矽膠層析初步分離純化，再用prep-HPLC進一步分離純化，得標題化合物為黃色固體(6 mg，12%)。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.55 (s，1H)，8.38 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.16-6.98 (m，1H)，6.64 (s，0.4H)，6.11 (s，0.6H)，4.61-4.37 (m，1H)，3.56-3.46 (m，2H)，3.37-3.32 (m，2H)，2.83-2.63 (m，4H)，2.55-2.44 (m，2H)，2.39-2.16 (m，5H). MSm/z (ESI): 389.2 [M+H]+ .
實施例315
N5-((3-exo )-8-((1H-吡唑-4-基)磺醯)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-二氮雜萘-5,7-二胺
Figure 02_image2479
N5-((3-exo )-8-((1H-吡唑-4-基)磺醯)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-二氮雜萘-5,7-二胺的製備參照實施例111。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ = 9.03 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.59 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.37 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.21 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 4H), 1.41-1.32 (m, 2H). MSm/z (ESI): 480.2 [M+H]+ .
實施例316
3-(endo -6-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure 02_image2481
3-(endo -6-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-二氮雜萘-5-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的製備參照實施例111。 MSm/z (ESI): 375.2 [M+H]+ .
實施例317
3-(endo -6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure 02_image2483
3-(endo -6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的製備參照實施例62。 MSm/z (ESI): 381.2 [M+H]+ .
實施例318
3-(endo -6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure 02_image2485
3-(endo -6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的製備參照實施例60。 MSm/z (ESI): 381.2 [M+H]+ .
實施例319
3-(endo -6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure 02_image2487
3-(endo -6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的製備參照實施例4。 MSm/z (ESI): 375.2 [M+H]+ .
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例1 、本發明化合物對JAK 激酶活性抑制作用的測定
實驗目的：該測試例的目的是測試化合物對JAK激酶活性抑制的活性。
實驗儀器：離心機（5702R）購自 Eppendorf公司，移液器購自Eppendorf或 Rainin公司，酶標儀購自美國BioTek公司, 型號為SynergyH1全功能酶標儀。
實驗方法：本實驗採用螢光共振能量轉移（TR-FRET）的方法測試化合物對JAK激酶活性的抑制作用，並得出化合物對JAK激酶活性的半數抑制濃度IC50 。
具體實驗操作如下：
激酶反應在白色384孔盤（PerkinElmer）中進行，每孔加入1-5μL用DMSO和ddH2 O稀釋的不同濃度的化合物，陽性對照孔加入1-5μL相應溶媒，然後每孔加入1-5μL用激酶緩衝液（HEPES 50-250mM，MgCl2 5-20 mM等）稀釋的0.1-20nM JAK激酶溶液，陰性對照孔加入1-5μL的激酶緩衝液，加入1~5ul包含多肽底物和ATP的底物混合液，室溫孵育0.5~5小時，加入10ul EDTA和含標記抗體的檢測液，室溫孵育1~24小時，用BioTek Synergy H1酶標儀測定各板孔的約620nm和665nm螢光信號值，透過螢光信號值計算抑制率。根據不同濃度的抑制率透過曲線擬合得出化合物的IC50 。
實驗數據處理方法：
透過於板上陽性對照孔（DMSO對照孔）和陰性對照孔（不添加激酶）計算使用化合物處理的孔的百分比抑制數據{%抑制率=100-[(測試化合物值-陰性對照值)] / (陽性對照值-陰性對照值)×100}。使用GraphPad prism擬合不同濃度和相應百分比抑制率數據至4參數非線性邏輯公式計算出IC50 值。
實驗結論：
透過以上方案得出本發明所示的實施例化合物在JAK1/2/3/TYK2激酶活性試驗中顯示出如下表1的生物活性。
表  1
實施例編號 JAK1, IC50 (nM) JAK2, IC50 (nM) JAK3, IC50 (nM) TYK2, IC50 (nM)
1 0.34 0.69 2.68 0.55
2 0.11 0.53 8.95 2.30
3 0.11 0.29 0.81 0.17
4 0.86 0.55 5.72 0.68
5 0.85 1.39 26.46 4.44
6 4.03 NA NA 10.71
9 30.65 NA NA >100
11 0.30 NA NA 9.13
12 2.71 NA NA 10.09
19 2.23 NA NA 40.70
25 1.63 NA NA 4.57
29 44.20 >100 >100 47.30
31 48.60 NA NA >100
35 5.60 NA NA 22.22
39 2.94 NA NA 9.49
40 0.83 0.77 8.78 1.01
51 0.24 NA NA 0.24
60 0.12 NA NA 0.46
62 0.08 NA NA 0.17
66 3.02 NA NA 1.49
72 4.32 NA NA 15.95
79 2.95 NA NA 5.77
87 35.10 NA NA >100
88 1.75 NA NA 3.53
89 0.65 NA NA 0.15
90 7.23 NA NA 21.61
109 7.85 6.27 25.85 33.89
111 5.69 NA NA 1.63
132 0.10 0.77 3.43 0.42
160 11.68 NA NA 6.15
161 20.81 NA NA 35.04
163 0.45 NA NA 24.41
164 0.85 NA NA 16.57
165 4.92 NA NA >100
166 0.19 NA NA 9.31
167 2.55 NA NA 7.28
169 0.63 1.07 28.84 0.50
170 0.66 NA NA 0.225
171 0.85 0.67 23.32 0.60
173 1.07 1.15 26.26 0.84
174 2.73 NA NA 1.88
175 >100 NA NA 42.82
176 4.18 NA NA 2.36
177 3.36 NA NA 1.58
178 10.60 NA NA >100
179 0.44 NA NA 0.47
180 0.35 NA NA 0.56
182 0.37 NA NA 0.25
183 0.18 NA NA 0.1
184 0.14 NA NA 0.48
185 0.29 NA NA 0.6
186 0.12 0.73 14.72 0.2
191 0.41 NA NA 0.94
203 0.23 NA NA 0.19
213 0.20 0.30 12.64 0.46
214 0.35 0.82 133.20 0.455
215 0.12 NA NA 0.27
216 0.04 NA NA 0.48
217 0.04 1.61 1.92 0.1
218 0.27 1.05 19.58 0.4
219 0.09 0.76 2.61 0.13
220 0.67 NA NA 4.27
221 0.79 NA NA 1.26
224 1.76 NA NA ＞100
225 9.16 NA NA 0.94
226 13.12 NA NA 0.3
227 5.17 NA NA 4.77
228 2.63 NA NA 9.99
231 11.33 NA NA 3.78
232 7.20 NA NA 2.00
233 3.55 NA NA 2.09
234 111.90 NA NA 7.11
235 3.33 NA NA 2.71
236 8.81 NA NA 4.77
237 0.07 0.79 3.62 0.32
238 0.03 0.44 0.71 0.12
239 0.13 1.25 3.11 0.22
240 0.49 NA NA 0.68
241 0.15 1.39 7.35 0.22
242 0.21 0.85 6.58 0.89
243 0.53 2.42 147.80 1.48
244 1.15 NA NA 2.45
245 2.77 NA NA 2.76
246 0.22 0.71 6.87 1.88
247 0.10 0.73 2.40 0.12
248 0.44 NA NA 0.36
249 1.88 NA NA 0.28
250 0.04 NA NA 0.07
255 1.17 NA NA 2.38
257 0.07 0.83 19.95 0.2
258 0.27 NA NA 0.61
260 0.19 0.36 3.83 0.225
261 0.04 NA NA 5.58
262 0.07 NA NA 1.35
263 0.11 NA NA 0.22
264 0.19 NA NA 0.48
265 1.29 1.81 170.10 1.00
266 10.51 NA NA 10.24
267 0.13 NA NA 0.39
268 0.21 NA NA 0.19
269 3.22 NA NA 3.08
270 1.22 NA NA 5.78
271 0.05 NA NA 4.91
272 0.60 NA NA 24.73
273 1.28 2.96 >200 2.19
277 0.61 1.01 8.26 0.58
278 0.71 1.34 7.05 0.98
279 0.24 NA NA 0.66
285 0.17 NA NA 0.51
286 0.06 NA NA 14.02
287 0.58 NA NA 4.21
288 0.27 NA NA 8.09
293 3.97 NA NA 10.83
294 0.64 NA NA 0.23
295 0.30 NA NA 10.83
298 0.67 NA NA 22.81
299 0.28 NA NA 0.56
300 5.11 NA NA 14.73
301 1.64 NA NA 0.45
302 1.89 NA NA 0.34
310 8.67 NA NA 0.26
311 7.50 NA NA 1.44
315 13.10 NA NA >100
由上表可知：以上實施例化合物都能顯著抑制JAK1/2/3/TYK2激酶的酶學活性，部分化合物對JAK1/2/3/TYK2激酶表現出強效的抑制作用（NA表示未檢測）。
測試例2 、本發明化合物對細胞JAK-STAT 信號通路抑制作用的測定
實驗目的：
該測試例的目的是測試化合物對細胞JAK-STAT信號通路抑制的活性。
實驗儀器： 微孔板振盪器(88880024) 購自Thermo Scientific™公司 離心機（5702R）購自 Eppendorf公司 移液器購自Eppendorf公司 酶標儀購自美國BioTek公司，型號為SynergyH1全功能酶標儀。
實驗方法：
本實驗採用U266細胞系，透過INF-α刺激激活JAK-STAT信號通路，檢測化合物對其下游STAT3磷酸化的抑制活性，並得出化合物對JAK-STAT信號通路活性的半數抑制濃度IC50 。
具體實驗操作如下：
384孔檢測盤中鋪入U266細3-12 μL，每孔細胞個數為100-300 K，加入2 μL梯度稀釋好的化合物溶液，室溫350rpm震盪孵育2小時。2小時後加入2 μL INF-α，INF-α終濃度1000U/mL，室溫震盪15分鐘。加入2-5 μL (5X) LANCE Ultra Lysis Buffer 2溶液，室溫震盪2小時。2小時後加入5 μL終濃度為0.5 nM 的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-STAT3 Antibody（PerkinElmer）和終濃度為5 nM 的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-STAT3 Antibody（PerkinElmer）溶液，室溫孵育過夜。酶標儀測定各板孔的665 nm螢光信號值，透過螢光信號值計算抑制率，根據不同濃度的抑制率透過曲線擬合得出化合物的IC50 。
實驗數據處理方法：
透過於板上陽性對照孔（DMSO對照孔）和陰性對照孔（不加細胞）計算使用化合物處理的孔的百分比抑制數據{%抑制率=100-[(測試化合物值-陰性對照值)] / (陽性對照值-陰性對照值)×100}。使用GraphPad prism擬合不同濃度和相應百分比抑制率數據至4參數非線性邏輯公式計算出IC50 值。
實驗結論：
透過以上方案得出本發明所示的實施例化合物對U266細胞JAK-STAT信號通路活性中顯示出如下表2的生物活性。
表  2
實施例 U266 IC50 (nM) 實施例 U266 IC50 (nM) 實施例 U266 IC50 (nM)
實施例1 0.15 實施例217 36.70 實施例264 33.47
實施例3 4.50 實施例218 61.50 實施例265 20.4
實施例4 2.60 實施例219 117.00 實施例267 18.00
實施例5 4.12 實施例220 10.17 實施例268 42.90
實施例11 4.77 實施例235 44.4 實施例270 14.30
實施例40 17.44 實施例237 0.56 實施例271 1.49
實施例60 2.90 實施例238 1.15 實施例272 15.30
實施例62 1.90 實施例239 39.00 實施例273 41.90
實施例66 4.06 實施例240 14.4 實施例277 0.49
實施例72 5.39 實施例241 115.00 實施例278 0.29
實施例88 3.10 實施例242 0.24 實施例279 2.20
實施例111 2.93 實施例243 0.24 實施例285 42.03
實施例132 23.8 實施例244 3.79 實施例287 10.50
實施例163 52.6 實施例245 16.7 實施例288 4.03
實施例166 26.7 實施例246 1.00 實施例293 16.50
實施例167 14.80 實施例247 2.27 實施例294 15.30
實施例169 9.32 實施例248 43.50 實施例295 3.63
實施例170 3.35 實施例250 7.30 實施例298 1.86
實施例171 0.85 實施例255 8.67 實施例299 2.46
實施例174 0.42 實施例257 1.45 實施例301 1.26
實施例179 9.84 實施例258 32.70 實施例310 5.41
實施例191 2.80 實施例260 1.10    
實施例213 11.05 實施例261 10.64    
實施例214 17.70 實施例262 9.47    
實施例215 24.10 實施例263 4.07    
由上表可知：以上實施例化合物對人骨髓瘤細胞U266的JAK-STAT信號通路活性具有明顯的抑制作用。
測試3 、 Balb/C 小鼠藥代動力學測定
1. 研究目的：
以Balb/C小鼠為受試動物，研究化合物實施例1、實施例60、實施例169、實施例170、實施例171、實施例179、實施例191、實施例213、實施例214、實施例237、實施例238、實施例244、實施例246、實施例247、實施例257、實施例260、實施例262、實施例263、實施例267、實施例277、實施例278、實施例279、實施例288、實施例295、實施例299和實施例301，在5 mg/kg劑量下口服給藥後小鼠體內（血漿和結腸、迴腸組織）的藥代動力學行為，透過分析結腸和迴腸的藥物濃度，以及結腸/迴腸藥物濃度、結腸/血漿藥物濃度比值，篩選PK優異的化合物用於下一步研究。
2. 試驗方案
2.1 試驗藥品：
本發明實施例1、實施例60、實施例169、實施例170、實施例171、實施例179、實施例191、實施例213、實施例214、實施例237、實施例238、實施例244、實施例246、實施例247、實施例257、實施例260、實施例262、實施例263、實施例267、實施例277、實施例278、實施例279、實施例288、實施例295、實施例299和實施例301，自製。
2.2 試驗動物：
Balb/C Mouse 每組12只，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK（滬）2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3 給藥：
Balb/C小鼠每組12只，雄性；禁食一夜後分別p.o.，劑量為5 mg/kg，給藥體積10 mL/kg。
2.4  樣品採集：
小鼠給藥前和給藥後，在0、0.5、1、2、3、5和7小時，採用CO2 處死，心臟採血0.2 mL，置於EDTA-K2 試管中，4 °C 6000 rpm 離心6分鐘分離血漿，於-80°C保存；迴腸取靠近盲腸端，長度約4-5cm；結腸同樣取靠近盲腸端，長度約2-3cm，取出稱重後，置於2 mL離心管中，於-80 °C保存。
2.5  樣品處理： 1)                血漿樣品40 uL加入160 uL乙腈沉澱，混合後3500 × g離心5~20分鐘。 2)                血漿和腸勻漿樣品30 µL加入90 µL含內標（100ng/mL）乙腈沉澱，混合後13000 rpm離心8分鐘。 3)                取處理後上清溶液70 uL加入70µL水，渦旋混合10分鐘，隨後取20µL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度，LC/MS/MS分析儀器：AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.6  液相分析 l  液相條件：Shimadzu LC-20AD 泵 l  色譜柱：Agilent ZORBAX XDB-C18 (50×2.1 mm, 3.5 μm)移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈 l  流速：0.4 mL/min l  洗脫時間：0-4.0分鐘，洗脫液如下：
時間/分鐘 A液 B液
0.01 90% 10%
0.5 90% 10%
0.8 5% 95%
2.4 5% 95%
2.5 90% 10%
4.0 Stop
3. 試驗結果與分析
藥代動力學主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，小鼠藥代實驗結果見表3：
表  3
實施例 編號 藥代實驗 (5 mg/kg)
  達峰時間 血藥濃度 曲線面積 曲線面積 半衰期 平均滯留時間
  tmax (h) Cmax (ng/mL) AUC0-t (ng/mL×h) AUC0-∞ (ng/mL×h) t1/2 (h) MRT (h)
1 血液 0.50 25.57 58.10 61.50 1.75 2.03
1 結腸 3.00 2717.33 8322.33 NA NA 3.68
1 迴腸 3.00 27066.67 90470.00 93698.05 1.08 2.84
60 血液 2.00 10.32 31.14 32.85 1.41 2.58
60 結腸 5.00 2313.33 9131.17 NA NA 3.83
60 迴腸 1.00 26133.33 97959.67 102735.06 1.26 2.49
169 血液 0.50 2.21 3.04 NA NA 1.08
169 結腸 5.00 9010.00 23168.33 NA NA 2.29
169 迴腸 1.00 23306.67 68927.27 NA NA 4.64
170 血液 7.00 15.98 36.70 NA NA 4.13
170 結腸 3.00 4323.33 12952.50 NA NA 3.36
170 迴腸 1.00 49935.33 118039.13 172293.32 5.48 2.19
171 血液 2.00 8.91 23.40 26.70 1.93 3.05
171 結腸 3.00 438.00 2007.00 NA NA 4.24
171 迴腸 3.00 17037.00 79777.00 NA NA 3.35
179 血液 0.50 3.80 6.76 NA NA 1.66
179 結腸 1.00 484.97 2044.08 2182.71 1.49 2.83
179 迴腸 3.00 2332.67 10335.83 NA NA 2.88
191 血液 1.00 0.81 NA NA NA NA
191 結腸 5.00 3350.00 10573.00 NA NA 4.59
191 迴腸 1.00 32600.00 51491.00 51747.00 1.39 1.13
213 血液 3.00 9.69 7.37 NA NA 2.66
213 結腸 5.00 1752.00 4933.58 NA NA 4.92
213 迴腸 5.00 321.43 1235.32 NA NA 4.26
214 血液 3.00 1.60 3.59 NA NA 1.82
214 結腸 5.00 5593.33 19456.33 NA NA 4.4
214 迴腸 1.00 24816.67 49326.83 49523.32 0.79 1.52
237 血液 2.00 7.12 11.03 NA NA 1.73
237 結腸 3.00 2205.33 6459.08 7244.45 1.52 3.43
237 迴腸 3.00 4136.67 15340.80 15361.95 0.55 2.43
238 血液 1.00 12.67 19.65 NA NA 1.47
238 結腸 3.00 1315.00 5270.95 7376.51 2.89 4.16
238 迴腸 1.00 20960.00 36588.13 36609.48 0.58 1.29
244 血液 3.00 12.00 18.01 NA NA 2.12
244 結腸 7.00 1190.00 4902.83 NA NA 4.38
244 迴腸 1.00 9012.85 22556.48 22618.33 0.66 1.83
246 血液 2.00 5.56 4.76 NA NA 1.46
246 結腸 7.00 3256.67 13768.65 NA NA 4.79
246 迴腸 1.00 16766.67 27918.73 28435.59 1.81 1.28
247 血液 NA NA NA NA NA NA
247 結腸 3.00 2274.33 10215.63 NA NA 4.05
247 迴腸 1.00 13766.67 24740.60 24856.41 0.92 1.39
257 血液 1.00 33.92 64.70 64.80 1.22 2.18
257 結腸 5.00 3993.33 12295.93 NA NA 4.24
257 迴腸 3.00 25833.33 104414.82 122516.16 1.98 3.07
260 血液 1.00 24.00 27.26 29.38 1.57 1.37
260 結腸 3.00 8876.67 24424.50 NA NA 3.39
260 迴腸 1.00 9083.33 18455.27 18667.76 1.01 1.57
262 血液 2.00 8.01 13.42 NA NA 1.77
262 結腸 3.00 1236.67 3942.77 4522.81 1.69 3.72
262 迴腸 1.00 22335.00 40246.99 40255.23 0.49 1.34
263 血液 3.00 12.74 57.62 NA NA 3.51
263 結腸 3.00 5540.00 15486.72 NA NA 3.58
263 迴腸 1.00 5490.00 9908.63 9939.86 0.82 1.36
267 血液 NA NA NA NA NA NA
267 結腸 5.00 1267.00 5609.00 NA NA 4.40
267 迴腸 1.00 12170.00 20694.00 20698.00 0.53 1.24
277 血液 2.00 11.96 29.12 31.05 0.96 2.53
277 結腸 7.00 649.00 2891.73 NA NA 3.89
277 迴腸 1.00 18736.67 42963.67 43348.57 0.92 1.77
278 血液 0.50 1.79 3.62 NA NA 1.50
278 結腸 5.00 1297.67 4641.18 NA NA 4.26
278 迴腸 1.00 3696.00 6243.00 6263.27 0.95 1.28
288 血液 2.00 11.03 21.50 24.50 2.60 2.5
288 結腸 3.00 676.33 2899.00 NA NA 3.91
288 迴腸 3.00 7376.67 17648.00 NA NA 2.89
295 血液 2.00 6.54 10.36 NA NA 1.77
295 結腸 3.00 1028.00 3394.72 NA NA 3.82
295 迴腸 3.00 4302.33 10688.77 NA NA 2.69
299 血液 0.50 6.01 10.59 17.81 3.76 1.92
299 結腸 7.00 295.00 948.28 NA NA 4.94
299 迴腸 3.00 530.67 1323.01 1353.39 0.89 3.37
301 血液 1.00 69.43 142.73 145.22 1.07 1.65
301 結腸 5.00 1497.00 4242.63 NA NA 4.74
301 迴腸 1.00 21093.33 35291.01 35304.02 0.60 1.23
NA表示未檢出或未檢測（血藥濃度的檢測定量限為1ng/ml，當血液檢測中Cmax 為NA時，血液檢測指標中的NA是指未檢出；當血液檢測中Cmax 高於定量限1ng/ml時，血液檢測指標中的NA是指未檢測；組織（結腸與迴腸）中的NA表示未檢測）。
實驗結論：
從表中小鼠藥代動力學（PK）實驗結果可以看出：本發明實施例化合物在結腸和迴腸中表現出良好的暴露水平，血藥濃度時間曲線下面積（AUC）和最大血藥濃度（Cmax ）均達到篩選標準；並且化合物的結腸/迴腸藥物濃度、結腸/血漿藥物濃度比值高，表現出良好的選擇性。
測試4 、 體內藥效試驗步驟及結果
4.1實驗目的： 評價實施例化合物在DSS（dextran sulfate sodium）誘導的C57BL/6小鼠結腸炎模型上的藥效。
4.2. 實驗主要材料
4.2.1 儀器 1、天平 Mettler toledo AL104 2、天平TP-602
4.2.2 試劑 1、右旋糖酐硫酸鈉 (DSS)：MP Biomedicals, LLC, Solon, Ohio, 貨號：160110 2、環孢素 (CsA)：瑞士諾華公司，批號：S0033A 3、羧甲基纖維素鈉：國藥集團化學試劑有限公司 4、吐溫 80：Sigma，貨號：8CBM 513V
4.2.3 實驗動物
動物種屬及品系： C57BL/6
性別、年齡/體重： 雌性， 6 - 8周齡/18 - 20克
供應商： 上海斯萊克實驗動物有限公司
4.3. 實驗步驟
4.3.1 分組 根據動物體重，在day-1天，使用BioBook 軟件對動物進行隨機分組，以確保每組動物的體重值相似，以減少偏差，分組及給藥方案見下表。
分組及給藥方案
組別 測試物 動物數 給藥 途徑 給藥劑量 mg/kg 給藥方案
1 Blanka （空白對照組） 10 p.o. N/A BIDb , Day 0-9
2 Vehiclea （溶媒對照組） 10 p.o. N/A BID, Day 0-9
3 實施例化合物a 10 p.o. 10 BID, Day 0-9
a: 溶媒為0.5% CMC-Na+1% Tween 80 b: 間隔8小時
4.3.2 實驗過程 1、試劑配製 含DSS飲用水：將適量的DSS粉末溶解於高壓滅菌過的飲用水中，配置成2% DSS溶液。 2、腸炎誘導 第-1天，動物被平均分為11組，每組10只。（具體分組方案參照表1） 第0天9:00開始到第6天9:00，第2組到第9組小鼠飲用含2% DSS 水溶液6天（從第0天到第6天），之後小鼠自由飲用正常用水3天（從第6 天9:00到第9天剖檢前）。將造模當天計為0天。DSS水溶液用錫箔紙包裹，保證避光。每2天更換一次DSS水溶液。 第1組小鼠自由飲用正常用水9天（從第0天9:00到第9天剖檢前）。
3、給藥 具體的給藥劑量，給藥途徑和給藥時間參照上表。
4.4測量 1)體重 記錄頻率為 一天一次。 2)日常疾病指數（DAI） 記錄頻率為 一天一次，按照以下標準評為4個等級： 體重變化（0，≤1%；1，1 - 5%；2，5 - 10%；3，10 - 15%；4，>15%）； 血便（0，陰性；4，陽性）； 糞便評分（0，正常；2，稀便；4，腹瀉） 以上3部分的分數相加除以3得到日常疾病指數值(DAI)。根據每天DAI評分繪製DAI-時間（天）曲線，並計算曲線下峰面積（AUC）。DAI AUC下降比例為給藥組與Vehicle組相比計算所得，計算公式為（DAI AUC給藥組-DAI AUCVehicle）/ DAI AUCVehicle×100%
4.5.實驗結果：
實施例化合物 編號 劑量 (mg/kg) DAI AUC下降比例(%)
Blank（空白對照組） / /
Vehicle（溶媒對照組） / /
60 10 -20.75
62 10 -32.25
169 10 -34.31
170 10 -27.94
213 10 -24.45
214 10 -28.91
246 10 -38.64
260 10 -23.38
278 10 -34.88
4.6.  實驗結論 在DSS誘導的C57BL/6小鼠結腸炎模型上，以上實施例化合物能顯著降低日常疾病指數（DAI），有明顯藥效。
無
無
Figure 108143693-A0101-11-0001-1

Claims (40)

  1. 一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 108143693-A0305-02-0436-1
     其中，所述的如式(I)所示的化合物為如式(I-1)所示化合物，
    Figure 108143693-A0305-02-0436-2
     其中，環A為5并6元稠雜芳基或6并6元稠雜芳基；環D為雜環烯基、芳基、或雜芳基；X1、X2和X3獨立地為CH或N；L1選自鍵、亞烷基、亞烯基、炔基、環烷基、雜環基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、-NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n1S(O)m1-、或-(CH2)n1S(O)m1NRaa-；L2選自鍵、氧原子、硫原子、-CRaaRbb-、-(CH2)n1C(O)-、-NR4-、或-(CH2)n1S(O)m1-；L3選自鍵、-NRaa-、或-C(O)NRaa-； 環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、6-14元稠雜環基或6-14元螺雜環基；環C為雜芳基；R1選自氫原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、氧代基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1O(CH2)m1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1NRaa(CH2)m1Raa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、- (CH2)n1P(O)m2RaaRbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1S-、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)m2RaaRbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、 取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一個或多個取代基所取代；R4選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基；Raa、Rbb、Rcc和Rdd相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；x為0、1、2或3的整數；y為0、1、2、3、4或5的整數；m1為0、1或2的整數； m2為0、1或2的整數；且n1為0、1、2、3、4或5的整數。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，L1選自鍵、亞烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-或-(CH2)n1S(O)m1-；L2選自鍵、氧原子、或-NR4-；R4選自氫原子、或烷基；L3為-NRaa-；環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、或6-14元稠雜環基；環C為雜芳基；R1選自氫原子、烷基、鹵代烷基、胺基、雜環基、或雜芳基；其中所述的烷基、胺基、雜環基、或雜芳基選擇性地進一步被選自鹵素、氰基、烷基、或烷氧基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、環烷基、雜環基、或雜芳基；其中所述的雜芳基選擇性地進一步被選自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的環烷基中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、烷基、羥烷基、鹵素、氰基、環烷基、-(CH2)n1C(O)Raa、或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb；其中所述的烷基選擇性地進一步被選自羥基所取代；Raa和Rbb相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、或胺基；x為0、1、2或3；y為0、1、2或3； m1為0、1或2；m2為0、1或2；n1為0、1或2。
  3. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，其中，L1選自亞烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；R1選自鹵素、氰基、烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素或烷氧基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；所述的雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代；當L1為-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-，R1為烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素所取代；所述的雜環基或雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代；L2選自氧原子、或-NR4-；R4選自氫原子、或烷基；L3為-NH-；環B選自3-10元單雜環基、6-14元稠雜環基、或6-14元橋雜環基；環C為雜芳基；R2選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；所述的雜芳基選擇性地進一步被未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的環烷基所取代；Raa選自氫原子、或烷基； R3選自氫原子、烷基、或羥烷基。
  4. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，L1選自亞烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；R1選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素或烷氧基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；所述的雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代；當L1為-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-，R1為烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素所取代；所述的雜環基或雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代。
  5. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，所述的如式(I)所示的化合物為如式(I-2)、(I-3)或(I-4)所示化合物，
    Figure 108143693-A0305-02-0442-3
     其中，當如式(I)所示的化合物為如式(I-2)所示化合物時，x為0、1或2；
    Figure 108143693-A0305-02-0443-4
     其中，當如式(I)所示的化合物為如式(I-3)所示化合物時，x為0、1或2；
    Figure 108143693-A0305-02-0443-5
     其中，當如式(I)所示的化合物為如式(I-4)所示化合物時，L1選自亞烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；R1選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素或烷氧基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；當L1為-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-，R1為烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素所取代；所述的雜環基或雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代。
  6. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，所述的通式(I)所示的化合物為以下任一方案：方案1： L1選自鍵、亞烷基、環烷基、雜環基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、-NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n1S(O)m1-、或-(CH2)n1S(O)m1NRaa-；L2選自鍵、氧原子、-CRaaRbb-、-(CH2)n1C(O)-、-NR4-、或-(CH2)n1S(O)m1-；R4選自氫原子、或烷基；L3選自鍵、-NRaa-、或-C(O)NRaa-；環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、6-14元稠雜環基或6-14元螺雜環基；環C為雜芳基；R1選自氫原子、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵素、胺基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；其中所述的烷基、胺基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被選自鹵素、氰基、烷基、或烷氧基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、胺基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1SRaa、或-(CH2)n1NRaaRbb；其中所述的烷基、烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基選擇性地進一步被選自取代或未取代的烷基、未取代的烷氧基、未取代的環烷基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的雜環基、或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；其中“取代”是指被烷基、或鹵素所取代；Rcc為雜環基；所述的雜環基選擇性地被未取代的烷基所取代；R3選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、雜環基、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、 或-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb；其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、或雜環基選擇性地進一步被選自鹵素、羥基、未取代的烷基、或未取代的烷氧基中的一個或多個取代基所取代；Raa和Rbb相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、胺基、或雜芳基；其中所述的烷基、胺基選擇性地進一步被選自未取代的烷基、取代或未取代的雜環基、未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；其中“取代”是指被烷基、或鹵素所取代；x為0、1、2或3；y為0、1、2或3；m1為0、1或2；m2為0、1或2；且n1為0、1或2；方案2：L1選自鍵、亞烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；L2選自鍵、氧原子、或-NR4-；R4選自氫原子、或烷基；L3為-NRaa-；環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、或6-14元稠雜環基；環C為雜芳基； R1選自氫原子、烷基、鹵代烷基、胺基、雜環基、或雜芳基；其中所述的烷基、胺基、雜環基、或雜芳基選擇性地進一步被選自鹵素、氰基、烷基、或烷氧基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、環烷基、雜環基、或雜芳基；其中所述的雜芳基選擇性地進一步被選自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的環烷基中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、烷基、羥烷基、鹵素、氰基、環烷基、-(CH2)n1C(O)Raa、或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb；其中所述的烷基選擇性地進一步被選自羥基所取代；Raa和Rbb相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、或胺基；x為0、1、2或3；y為0、1、2或3；m1為0、1或2；m2為0、1或2；且n1為0、1或2。
  7. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，L1選自亞烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；R1選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素或烷氧基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；所述的雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代； 當L1為-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-，R1為烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素所取代；所述的雜環基或雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代；L2選自氧原子、或-NR4-；R4選自氫原子、或烷基；L3為-NH-；環B選自3-10元單雜環基、6-14元稠雜環基、或6-14元橋雜環基；環C為雜芳基；R2選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1ORcc、或-(CH2)n1NRaaRbb；所述的烷基選擇性地進一步被烷基取代或未取代的雜環基所取代；所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的烷氧基、烷基取代或未取代的雜環基、或未取代的雜芳基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被選自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或烷基取代的胺基所取代；所述的雜芳基選擇性地進一步被選自鹵素取代或未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的環烷基所取代；Raa和Rbb相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、或烷基；所述的烷基選擇性地進一步被選自烷基取代或未取代的雜環基、或未取代的雜芳基所取代；Rcc為雜環基；所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代；R3選自氫原子、烷基、或羥烷基；或者，其中，環D為雜環烯基、芳基、或雜芳基； X1、X2和X3獨立地為CH或N；L1選自亞烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；R1選自鹵素、氰基、烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素或烷氧基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；所述的雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代；當L1為-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-，R1為烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素所取代；所述的雜環基或雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代；L2選自氧原子、或-NR4-；R4選自氫原子、或烷基；L3為-NH-；環B選自3-10元單雜環基、6-14元稠雜環基、或6-14元橋雜環基；環C為雜芳基；R2選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；所述的雜芳基選擇性地進一步被未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的環烷基所取代；Raa選自氫原子、或烷基；R3選自氫原子、烷基、或羥烷基。
  8. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，所述的如式(I)所示的化合物為以下任一方案：方案1：所述的如式(I)所示的化合物為如式(I-2)所示化合物，
    Figure 108143693-A0305-02-0449-6
     其中，L1為亞烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；Raa選自氫原子、或烷基；L2為-NH-；L3為-NH-；環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、或6-14元稠雜環基；環C為雜芳基；R1為烷基、氰基、雜環基、或雜芳基；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；R2選自氫原子、或烷基；R3選自氫原子、烷基、或羥烷基；x為0、1或2；方案2：所述的如式(I)所示的化合物為如式(I-2)所示化合物，
    Figure 108143693-A0305-02-0450-7
     其中，L1為亞烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、-(CH2)n1S(O)m1-；Raa選自氫原子、或烷基；L2為-NH-；L3為-NH-；環B選自6-14元橋雜環基、或6-14元稠雜環基；環C為雜芳基；R1為烷基、氰基、或雜環基；R2選自氫原子、或烷基；R3選自氫原子、烷基、或羥烷基；x為0、1或2；方案3：所述的如式(I)所示的化合物為如式(I-2)所示化合物，
    Figure 108143693-A0305-02-0450-8
     其中，L1為C1-C4的亞烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、-(CH2)n1S(O)m1-；Raa選自氫原子、或C1-C3的烷基；L2為-NH-；L3為-NH-；環B選自“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元橋雜環基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元稠雜環基；環C為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元單雜芳基；R1為C1-C4的烷基、氰基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基；R2選自氫原子、或C1-C3的烷基；R3選自氫原子、C1-C3的烷基、或C1-C3的羥烷基；x為0、1或2；或者，方案4：所述的如式(I)所示的化合物為如式(I-3)所示化合物，
    Figure 108143693-A0305-02-0451-9
     其中，L1為亞烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；L2為氧原子、或-NR4-；R4選自氫原子、或烷基；L3為-NH-；環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、或6-14元稠雜環基；環C為雜芳基；R1為氫原子、烷基、烷氧基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；所述的雜環基、或雜芳基選擇性地進一步被未取代的烷基、或氰基所取代；所述的芳基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代；R2選自氫原子、烷基、雜環基、或-(CH2)n1SRaa；所述的烷基選擇性地進一步被未取代的烷氧基、或烷基取代或未取代的雜環基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被烷基所取代；R3選自氫原子、烷基、或羥烷基；Raa選自氫原子、或烷基；x為0、1或2；方案5：所述的如式(I)所示的化合物為如式(I-3)所示化合物，
    Figure 108143693-A0305-02-0452-10
     其中，L1為亞烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；L2為氧原子、或-NR4-；R4選自氫原子、或烷基；L3為-NH-；環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、或6-14元稠雜環基；環C為雜芳基；R1為氫原子、烷基、氰基、雜環基、或雜芳基；所述的雜環基、或雜芳基選擇性地進一步被未取代的烷基、或氰基所取代；R2選自氫原子、或烷基；R3選自氫原子、烷基、或羥烷基；Raa選自氫原子、或烷基；x為0、1或2；方案6：所述的如式(I)所示的化合物為如式(I-3)所示化合物，
    Figure 108143693-A0305-02-0453-11
     其中，L1為C1-C4的亞烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；L2為氧原子、或-NR4-； R4選自氫原子、或C1-C3的烷基；L3為-NH-；環B選自“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元橋雜環基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元稠雜環基；環C為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元單雜芳基；R1為氫原子、C1-C3的烷基、氰基、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基；所述的單雜環基、或雜芳基選擇性地進一步被C1-C3的烷基、或氰基所取代；R2選自氫原子、或C1-C3的烷基；R3選自氫原子、C1-C3的烷基、或C1-C3的羥烷基；Raa選自氫原子、或C1-C3的烷基；x為0、1或2；方案7：所述的如式(I)所示的化合物為如式(I-3)所示化合物，
    Figure 108143693-A0305-02-0454-12
     其中，L1為亞烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、或-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-；R1為烷基、氰基、雜環基或雜芳基；所述的雜環基選擇性地進一步被烷基所取代；L2為氧原子、或-NR4-；R4選自氫原子、或烷基；L3為-NH-；環B為6-14元橋雜環基；環C為雜芳基；R2選自氫原子、或烷基；R3選自氫原子、或烷基；Raa選自氫原子、或烷基；或者，方案8：所述的通式(I)所示的化合物為以下如式(I-4)所示的化合物，
    Figure 108143693-A0305-02-0455-13
     其中，L1選自亞烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-； R1選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素或烷氧基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；當L1為-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-，R1為烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素所取代；所述的雜環基或雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代；L2為-NR4-；R4選自氫原子、或烷基；L3為-NH-；環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、或6-14元稠雜環基；環C為雜芳基；R2選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1ORcc、或-(CH2)n1NRaaRbb；所述的烷基選擇性地進一步被烷基取代或未取代的雜環基所取代；所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的烷氧基、烷基取代或未取代的雜環基、或未取代的雜芳基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被選自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或烷基取代的胺基所取代；所述的雜芳基選擇性地進一步被選自鹵素取代或未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的環烷基所取代；Raa和Rbb相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、或烷基；所述的烷基選擇性地進一步被選自烷基取代或未取代的雜環基、或未取代的雜芳基所取代；Rcc為雜環基；所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代； R3選自氫原子、烷基、或羥烷基；方案9：所述的通式(I)所示的化合物為以下如式(I-4)所示的化合物，
    Figure 108143693-A0305-02-0457-14
     其中，L1選自亞烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；R1選自鹵素、氰基、烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素或烷氧基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；所述的雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代；當L1為-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-，R1為烷基、雜環基、或雜芳基；所述的烷基選擇性地進一步被鹵素所取代；所述的雜環基或雜芳基選擇性地進一步被烷基所取代；L2為-NR4-；R4選自氫原子、或烷基；L3為-NH-；環B選自3-10元單雜環基、6-14元橋雜環基、或6-14元稠雜環基；環C為雜芳基； R2選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；所述的雜芳基選擇性地進一步被未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的環烷基所取代；R3選自氫原子、烷基、或羥烷基；方案10：所述的通式(I)所示的化合物為以下如式(I-4)所示的化合物，
    Figure 108143693-A0305-02-0458-15
     其中，L1選自C1-C4的亞烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；R1選自鹵素、氰基、C1-C3的烷基、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元單雜芳基；所述的C1-C3的烷基選擇性地進一步被鹵素或C1-C3的烷氧基所取代；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；所述的雜芳基選擇性地進一步被C1-C3的烷基所取代；當L1為-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-時，R1為C1-C3的烷基、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元單雜芳基；所述的C1-C3的烷基選擇性地進一步被鹵素所取代；所述的雜環基或雜芳基選擇性地進一步被C1-C3的烷基所取代； L2為-NR4-；R4選自氫原子、或C1-C3的烷基；L3為-NH-；環B選自“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元橋雜環基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元稠雜環基；環C為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元單雜芳基；R2選自氫原子、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、鹵素、環烷基、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基、6-10元芳基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基；所述的雜芳基選擇性地進一步被選自未取代的C1-C3的烷基、未取代的C1-C3的烷氧基、或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基所取代；R3選自氫原子、C1-C3的烷基、或C1-C3的羥烷基；方案11：所述的通式(I)所示的化合物為以下如式(I-4)所示的化合物，
    Figure 108143693-A0305-02-0459-16
     其中，L1為亞烷基、或-(CH2)n1S(O)m1-；R1為氰基、或雜環基；所述的雜環基選擇性地進一步被氰基所取代；L2為-NH-；L3為-NH-；R2選自氫原子、鹵素、或烷氧基；R3選自氫原子、或烷基。
  9. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，當所述的L1為亞烷基時，所述的亞烷基為C1-C4的亞烷基；當所述的L1為環烷基時，所述的環烷基為C3-C8的環烷基；當所述的L1為雜環基時，所述的雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基；當所述的L1為-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-時，所述的-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-為-C(O)-、-C(O)CH2-、或-CH2C(O)-；當所述的L1為-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-時，所述的-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-為-C(O)CH2NH-、-C(O)CH2N(CH3)-、-C(O)CH2NHCH2-、-C(O)CH2NH(CH2)2-、或-CH2C(O)N(CH3)-；當所述的L1為-NRaa(CH2)n1-時，所述的-NRaa(CH2)n1-為-NH(CH2)2-；當所述的L1為-(CH2)n1S(O)m1-時，所述的-(CH2)n1S(O)m1-為-S(O)2-；當所述的L1為-(CH2)n1S(O)m1NRaa-時，所述的-(CH2)n1S(O)m1NRaa-為-S(O)2NH-；L1的左端與環B相連接，L1的右端與R1相連接； 當所述的L2為-CRaaRbb-時，所述的-CRaaRbb-為-CH2-或-CH(OH)-；當所述的L2為-(CH2)n1C(O)-時，所述的-(CH2)n1C(O)-為-C(O)-；當所述的L2為-NR4-時，所述的-NR4-為-NH-或-N(CH3)-；當所述的L2為-(CH2)n1S(O)m1-時，所述的-(CH2)n1S(O)m1-為-S(O)2-；L2的左端與環A相連接，L2的右端與環B相連接；和當所述的R4為烷基時，所述的烷基為C1-C8的烷基；當所述的L3為-NRaa-時，所述的-NRaa-為-NH-；當所述的L3為-C(O)NRaa-時，所述的-C(O)NRaa-為-C(O)NH-；L3的左端與環C相連接，L3的右端與環B相連接；所述的環A為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-4個”的5并6元稠雜芳基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-4個”的6并6元稠雜芳基；環A的左端與L3相連接，環A的右端與L2相連接；當所述的環B為3-10元單雜環基時，所述的3-10元單雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基；當所述的環B為6-14元橋雜環基時，所述的6-14元橋雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的6-14元橋雜環基；當所述的環B為6-14元稠雜環基時，所述的6-14元稠雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的6-14元稠雜環基；當所述的環B為6-14元螺雜環基，所述的6-14元螺雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的6-14元螺雜環基；環B的上端與L1相連接，環B的下端與L2相連接； 當所述的環C為雜芳基時，所述的雜芳基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的6-14元雜芳基；當所述的R1為烷基時，所述的烷基為C1-C8的烷基；當所述的R1為鹵代烷基時，所述的鹵代烷基為C1-C8的鹵代烷基；當所述的R1為烷氧基時，所述的烷氧基為C1-C8的烷氧基；當所述的R1為鹵素時，所述的鹵素為氟；當所述的R1為環烷基時，所述的環烷基為C3-C8的環烷基；當所述的R1為雜環基時，所述的雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基；當所述的R1為芳基時，所述的芳基為6-10元芳基；當所述的R1為雜芳基時，所述的雜芳基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的5-10元雜芳基；當所述的R1為烷基、胺基、雜環基、芳基或雜芳基，所述的烷基、胺基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被鹵素取代時，所述的鹵素為氟；當所述的R1為胺基、雜環基、芳基或雜芳基，所述的胺基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被烷基取代時，所述的烷基為C1-C8的烷基；當所述的R1為烷基、胺基、雜環基、芳基或雜芳基，所述的烷基、胺基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被烷氧基取代時，所述的烷氧基為C1-C8的烷氧基；當所述的R2為烷基時，所述的烷基為C1-C8的烷基；當所述的R2為烷氧基時，所述的烷氧基為C1-C8的烷氧基；當所述的R2為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯或溴； 當所述的R2為環烷基時，所述的環烷基為C3-C8的環烷基；當所述的R2為雜環基時，所述的雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基；當所述的R2為芳基時，所述的芳基為6-10元的芳基；當所述的R2為雜芳基時，所述的雜芳基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的5-10元雜芳基；當所述的R2為-(CH2)n1SRaa時，所述的-(CH2)n1SRaa為
    Figure 108143693-A0305-02-0463-19
    ；當所述的R2為-(CH2)n1NRaaRbb時，所述的-(CH2)n1NRaaRbb為
    Figure 108143693-A0305-02-0463-20
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0463-18
     當所述的R2為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基為C1-C8的烷氧基；當所述的R2為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基；當所述的R2為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基被烷基所取代，所述的烷基為C1-C8的烷基；當所述的R2為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的未取代的烷氧基為C1-C8的烷氧基； 當所述的R2為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基；當所述的R2為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基被烷基取代，所述的烷基為C1-C8的烷基；當所述的R2為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的雜芳基所取代時，所述的雜芳基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的5-10元雜芳基；當所述的R2為胺基，所述的胺基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為C1-C8的烷基；當所述的R2為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為C1-C8的烷基；當所述的R2為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基為C1-C8的烷氧基；當所述的R2為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被取代或未取代的胺基所取代時，所述的胺基被烷基取代，所述的烷基為C1-C8的烷基；當所述的R2為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被取代或未取代的烷基所取代時，所述的烷基為C1-C8的烷基；當所述的R2為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被取代或未取代的烷基所取代時，所述的烷基被鹵素取代，所述的鹵素為氟；當所述的R2為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基為C1-C8的烷氧基； 當所述的R2為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被未取代的環烷基所取代時，所述的環烷基為C3-C8的環烷基；當所述的Rcc為雜環基時，所述的雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基；當所述的Rcc為雜環基，所述的雜環基所述的雜環基選擇性地被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為C1-C8的烷基；當所述的R3為烷基時，所述的烷基為C1-C8的烷基；當所述的R3為羥烷基時，所述的羥烷基為C1-C8的羥烷基；當所述的R3為鹵代烷基時，所述的鹵代烷基為C1-C8的鹵代烷基；當所述的R3為烷氧基時，所述的烷氧基為C1-C8的烷氧基；當所述的R3為鹵素時，所述的鹵素為氟；當所述的R3為環烷基時，所述的環烷基為C3-C8的環烷基；當所述的R3為雜環基時，所述的雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基；當所述的R3為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被鹵素所取代，所述的鹵素為氟；當所述的R3為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基為C1-C8的烷氧基；當所述的R3為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為C1-C8的烷基；當所述的R3為環烷基時，所述的環烷基被羥基取代； 當所述的R3為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為C1-C8的烷基；當所述的R3為-(CH2)n1C(O)Raa時，所述的-(CH2)n1C(O)Raa為
    Figure 108143693-A0305-02-0466-22
    或
    Figure 108143693-A0305-02-0466-23
     當所述的R3為-(CH2)n1C(O)NRaaRbb時，所述的-(CH2)n1C(O)NRaaRbb為
    Figure 108143693-A0305-02-0466-24
     當所述的R3為-(CH2)n1S(O)m1Raa時，所述的-(CH2)n1S(O)m1Raa為
    Figure 108143693-A0305-02-0466-25
    ；當所述的R3為-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb時，所述的-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb為
    Figure 108143693-A0305-02-0466-21
     當所述的Raa和Rbb獨立地為烷基時，所述的烷基為C1-C8的烷基；當所述的Raa和Rbb獨立地為雜芳基時，所述的雜芳基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的5-10元雜芳基；當所述的Raa和Rbb獨立地為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基取代時，所述的雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的3-8元的單雜環基；當所述的Raa和Rbb獨立地為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基取代時，所述的雜環基被烷基所取代，所述的烷基為C1-C8的烷基； 當所述的Raa和Rbb獨立地為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被未取代的雜芳基時，所述的雜芳基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個”的5-10元雜芳基；當所述的Raa和Rbb獨立地為胺基，所述的胺基選擇性地進一步被未取代的烷基時，所述的烷基為C1-C8的烷基。
  10. 如請求項9所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，所述的5并6元稠雜芳基為噻吩并嘧啶基或吡唑并嘧啶基，吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基或咪唑并吡嗪酮基；所述的6并6元稠雜芳基為異喹啉基、萘啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并嘧啶基、喹唑啉基、蝶啶基、喹喔啉基、二氫吡喃并嘧啶基或二氫二氧雜環己二烯并嘧啶基；當所述的環B為3-10元單雜環基時，所述的3-10元單雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基；當所述的環B為6-14元橋雜環基時，所述的6-14元橋雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元橋雜環基；當所述的環B為6-14元稠雜環基時，所述的6-14元稠雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元稠雜環基； 當所述的環B為6-14元螺雜環基，所述的6-14元螺雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的7-10元螺雜環基；當所述的環C為雜芳基時，所述的雜芳基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元單雜芳基、或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的8-10元稠雜芳基；當所述的R1為烷基時，所述的烷基為C1-C6的烷基；當所述的R1為鹵代烷基時，所述的鹵代烷基為C1-C6的鹵代烷基；當所述的R1為烷氧基時，所述的烷氧基為C1-C6的烷氧基；當所述的R1為環烷基時，所述的環烷基為C3-C6的環烷基；當所述的R1為雜環基時，所述的雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基；當所述的R1為芳基時，所述的芳基為苯基；當所述的R1為雜芳基時，所述的雜芳基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基；當所述的R1為胺基、雜環基、芳基或雜芳基，所述的胺基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被烷基取代時，所述的烷基為C1-C6的烷基；當所述的R1為烷基、胺基、雜環基、芳基或雜芳基，所述的烷基、胺基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被烷氧基取代時，所述的烷氧基為C1-C6的烷氧基；當所述的R2為烷基時，所述的烷基為C1-C6的烷基；當所述的R2為烷氧基時，所述的烷氧基為C1-C6的烷氧基；當所述的R2為環烷基時，所述的環烷基為C3-C6的環烷基； 當所述的R2為雜環基時，所述的雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基；當所述的R2為芳基時，所述的芳基為苯基；當所述的R2為雜芳基時，所述的雜芳基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基；當所述的R2為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基為C1-C6的烷氧基；當所述的R2為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基；當所述的R2為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基被烷基所取代，所述的烷基為C1-C6的烷基；當所述的R2為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的未取代的烷氧基為C1-C6的烷氧基；當所述的R2為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基；當所述的R2為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基被烷基取代，所述的烷基為C1-C6的烷基；當所述的R2為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的雜芳基所取代時，所述的雜芳基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基； 當所述的R2為胺基，所述的胺基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為C1-C6的烷基；當所述的R2為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為C1-C6的烷基；當所述的R2為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基為C1-C6的烷氧基；當所述的R2為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被取代或未取代的胺基所取代時，所述的胺基被烷基取代，所述的烷基為C1-C6的烷基；當所述的R2為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被取代或未取代的烷基所取代時，所述的烷基為C1-C6的烷基；當所述的R2為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基為C1-C6的烷氧基；當所述的R2為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被未取代的環烷基所取代時，所述的環烷基為C3-C6的環烷基；當所述的Rcc為雜環基時，所述的雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基；當所述的Rcc為雜環基，所述的雜環基所述的雜環基選擇性地被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為C1-C6的烷基；當所述的R3為烷基時，所述的烷基為C1-C6的烷基；當所述的R3為羥烷基時，所述的羥烷基為C1-C6的羥烷基；當所述的R3為鹵代烷基時，所述的鹵代烷基為C1-C6的鹵代烷基；當所述的R3為烷氧基時，所述的烷氧基為C1-C6的烷氧基； 當所述的R3為環烷基時，所述的環烷基為C3-C6的環烷基；當所述的R3為雜環基時，所述的雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基；當所述的R3為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基為C1-C6的烷氧基；當所述的R3為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為C1-C6的烷基；當所述的R3為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為C1-C6的烷基；當所述的Raa和Rbb獨立地為烷基時，所述的烷基為C1-C6的烷基；當所述的Raa和Rbb獨立地為雜芳基時，所述的雜芳基“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基；當所述的Raa和Rbb獨立地為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基取代時，所述的雜環基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的4-6元的單雜環基；當所述的Raa和Rbb獨立地為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基取代時，所述的雜環基被烷基所取代，所述的烷基為C1-C6的烷基；當所述的Raa和Rbb獨立地為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被未取代的雜芳基時，所述的雜芳基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-3個”的5-6元雜芳基； 當所述的Raa和Rbb獨立地為胺基，所述的胺基選擇性地進一步被未取代的烷基時，所述的烷基為C1-C6的烷基。
  11. 如請求項9所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，所述的5并6元稠雜芳基為
    Figure 108143693-A0305-02-0472-35
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0472-36
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0472-37
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0472-38
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0472-27
     所述的6并6元稠雜芳基為
    Figure 108143693-A0305-02-0472-28
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0472-29
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0472-31
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0472-32
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0472-33
     當所述的環B為3-10元單雜環基時，所述的3-10元單雜環基為
    Figure 108143693-A0305-02-0472-34
    ； 當所述的環B為6-14元橋雜環基時，所述的6-14元橋雜環基為
    Figure 108143693-A0305-02-0473-41
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0473-39
     當所述的環B為6-14元稠雜環基時，所述的6-14元稠雜環基為
    Figure 108143693-A0305-02-0473-42
    或
    Figure 108143693-A0305-02-0473-40
     當所述的環B為6-14元螺雜環基，所述的6-14元螺雜環基為
    Figure 108143693-A0305-02-0473-44
    ；當所述的環C為雜芳基時，所述的雜芳基為吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、或吡唑并吡啶基；當所述的R1為烷基時，所述的烷基為C1-C3的烷基；當所述的R1為鹵代烷基時，所述的鹵代烷基為C1-C3的鹵代烷基；當所述的R1為烷氧基時，所述的烷氧基為C1-C3的烷氧基；當所述的R1為環烷基時，所述的環烷基為
    Figure 108143693-A0305-02-0473-45
    或
    Figure 108143693-A0305-02-0473-46
    ；當所述的R1為雜環基時，所述的雜環基為
    Figure 108143693-A0305-02-0473-47
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0473-48
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0473-49
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0473-50
     當所述的R1為雜芳基時，所述的雜芳基為
    Figure 108143693-A0305-02-0474-52
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0474-53
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0474-54
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0474-51
     當所述的R1為胺基、雜環基、芳基或雜芳基，所述的胺基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被烷基取代時，所述的烷基為C1-C3的烷基；當所述的R1為烷基、胺基、雜環基、芳基或雜芳基，所述的烷基、胺基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被烷氧基取代時，所述的烷氧基為C1-C3的烷氧基；當所述的R2為烷基時，所述的烷基為C1-C3的烷基；當所述的R2為烷氧基時，所述的烷氧基為C1-C3的烷氧基；當所述的R2為環烷基時，所述的環烷基為
    Figure 108143693-A0305-02-0474-55
    ；當所述的R2為雜環基時，所述的雜環基為
    Figure 108143693-A0305-02-0474-56
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0474-57
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0474-58
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0474-59
     當所述的R2為雜芳基時，所述的雜芳基為
    Figure 108143693-A0305-02-0474-63
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0474-64
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0474-65
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0474-60
     當所述的R2為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基為C1-C3的烷氧基；當所述的R2為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基為
    Figure 108143693-A0305-02-0474-61
    或
    Figure 108143693-A0305-02-0474-62
    ； 當所述的R2為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基被烷基所取代，所述的烷基為C1-C3的烷基；當所述的R2為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的未取代的烷氧基為C1-C3的烷氧基；當所述的R2為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基為
    Figure 108143693-A0305-02-0475-66
    或
    Figure 108143693-A0305-02-0475-175
    ；當所述的R2為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基被烷基取代，所述的烷基為C1-C3的烷基；當所述的R2為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的雜芳基所取代時，所述的雜芳基為
    Figure 108143693-A0305-02-0475-68
    ；當所述的R2為胺基，所述的胺基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為C1-C3的烷基；當所述的R2為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為C1-C3的烷基；當所述的R2為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基為C1-C3的烷氧基；當所述的R2為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被取代或未取代的胺基所取代時，所述的胺基被烷基取代，所述的烷基為C1-C3的烷基；當所述的R2為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被取代或未取代的烷基所取代時，所述的烷基為C1-C3的烷基； 當所述的R2為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基為C1-C3的烷氧基；當所述的R2為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被未取代的環烷基所取代時，所述的環烷基為
    Figure 108143693-A0305-02-0476-69
    ；當所述的Rcc為雜環基時，所述的雜環基為
    Figure 108143693-A0305-02-0476-70
    或
    Figure 108143693-A0305-02-0476-71
    ；當所述的Rcc為雜環基，所述的雜環基所述的雜環基選擇性地被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為C1-C3的烷基；當所述的R3為烷基時，所述的烷基為C1-C3的烷基；當所述的R3為羥烷基時，所述的羥烷基為C1-C3的羥烷基；當所述的R3為鹵代烷基時，所述的鹵代烷基為C1-C3的鹵代烷基；當所述的R3為烷氧基時，所述的烷氧基為C1-C3的烷氧基；當所述的R3為環烷基時，所述的環烷基為
    Figure 108143693-A0305-02-0476-72
    ；當所述的R3為雜環基時，所述的雜環基為
    Figure 108143693-A0305-02-0476-73
    或
    Figure 108143693-A0305-02-0476-74
    ；當所述的R3為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基為C1-C3的烷氧基；當所述的R3為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為C1-C3的烷基；當所述的R3為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為C1-C3的烷基；當所述的Raa和Rbb獨立地為烷基時，所述的烷基為C1-C3的烷基；當所述的Raa和Rbb獨立地為雜芳基時，所述的雜芳基為
    Figure 108143693-A0305-02-0476-75
    ； 當所述的Raa和Rbb獨立地為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基取代時，所述的雜環基為
    Figure 108143693-A0305-02-0477-77
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0477-78
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0477-79
    或
    Figure 108143693-A0305-02-0477-76
     當所述的Raa和Rbb獨立地為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基取代時，所述的雜環基被烷基所取代，所述的烷基為C1-C3的烷基；當所述的Raa和Rbb獨立地為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被未取代的雜芳基時，所述的雜芳基為
    Figure 108143693-A0305-02-0477-80
    ；當所述的Raa和Rbb獨立地為胺基，所述的胺基選擇性地進一步被未取代的烷基時，所述的烷基為C1-C3的烷基。
  12. 如請求項9所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，所述的5并6元稠雜芳基為
    Figure 108143693-A0305-02-0477-82
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0477-83
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0477-84
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0477-85
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0477-81
     所述的6并6元稠雜芳基為
    Figure 108143693-A0305-02-0477-86
    、、
    Figure 108143693-A0305-02-0477-87
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0477-88
    或
    Figure 108143693-A0305-02-0477-90
    ； 當所述的環B為6-14元橋雜環基時，所述的6-14元橋雜環基為
    Figure 108143693-A0305-02-0478-94
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0478-91
     當所述的環C為雜芳基時，所述的雜芳基為
    Figure 108143693-A0305-02-0478-95
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0478-96
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0478-97
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0478-98
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0478-174
     當所述的R1為烷基時，所述的烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；當所述的R1為鹵代烷基時，所述的鹵代烷基為-CHF2或CF3；當所述的R1為烷氧基時，所述的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基；當所述的R1為胺基、雜環基、芳基或雜芳基，所述的胺基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被烷基取代時，所述的烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；當所述的R1為烷基、胺基、雜環基、芳基或雜芳基，所述的烷基、胺基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被烷氧基取代時，所述的烷氧基為C1-C3的烷氧基；當所述的R2為烷基時，所述的烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；當所述的R2為烷氧基時，所述的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基； 當所述的R2為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基；當所述的R2為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基被烷基所取代，所述的烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；當所述的R2為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的未取代的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基；當所述的R2為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基所取代時，所述的雜環基被烷基取代，所述的烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；當所述的R2為胺基，所述的胺基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；當所述的R2為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；當所述的R2為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基；當所述的R2為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被取代或未取代的胺基所取代時，所述的胺基被烷基取代，所述的烷基為C1-C3的烷基；當所述的R2為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被取代或未取代的烷基所取代時，所述的烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；當所述的R2為雜芳基，所述的雜芳基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基； 當所述的Rcc為雜環基，所述的雜環基所述的雜環基選擇性地被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；當所述的R3為烷基時，所述的烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；當所述的R3為羥烷基時，所述的羥烷基為羥甲基、羥乙基、羥丙基或羥異丙基；當所述的R3為鹵代烷基時，所述的鹵代烷基為-CHF2或CF3；當所述的R3為烷氧基時，所述的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基；當所述的R3為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被未取代的烷氧基所取代時，所述的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基；當所述的R3為烷氧基，所述的烷氧基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；當所述的R3為雜環基，所述的雜環基選擇性地進一步被未取代的烷基所取代時，所述的烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；當所述的Raa和Rbb獨立地為烷基時，所述的烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；當所述的Raa和Rbb獨立地為烷基，所述的烷基選擇性地進一步被取代或未取代的雜環基取代時，所述的雜環基被烷基所取代，所述的烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；當所述的Raa和Rbb獨立地為胺基，所述的胺基選擇性地進一步被未取代的烷基時，所述的烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基。
  13. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，-L1-為鍵、-CH2-、-(CH2)2-、
    Figure 108143693-A0305-02-0481-100
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0481-101
    、-C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2NH-、-C(O)CH2N(CH3)-、-C(O)CH2NHCH2-、-C(O)CH2NH(CH2)2-、-CH2C(O)N(CH3)-、-NH(CH2)2-、-S(O)2-、或-S(O)2NH-；所述的L2為鍵、氧原子、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-NH-、-N(CH3)-或-S(O)2-；所述的L3為鍵、-NH-或-C(O)NH-；L3的左端與環C相連接，L3的右端與環B相連接；所述的環A為如下基團，
    Figure 108143693-A0305-02-0481-99
     環A的左端與L3相連接，環A的右端與L2相連接；所述的環B為如下基團，
    Figure 108143693-A0305-02-0482-105
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0482-106
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0482-107
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0482-108
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0482-109
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0482-102
     環B的上端與L1相連接，環B的下端與L2相連接；所述的環C為如下基團，
    Figure 108143693-A0305-02-0482-103
     所述的R1為氫原子、甲基、乙基、氟、甲氧基、乙氧基、苯基、氰基、-CHF2、-CH2CH2CN、-CH2CH2F、-NHCH2CH2CN、
    Figure 108143693-A0305-02-0482-110
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0482-111
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0482-112
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0482-104
     所述的R2為氫原子、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、甲基、甲氧基、
    Figure 108143693-A0305-02-0483-113
     所述的R3為氫原子、甲基、乙基、氟、氰基、-CHF2、CF3、
    Figure 108143693-A0305-02-0483-116
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0483-117
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0483-115
     結構-L1-R1為
    Figure 108143693-A0305-02-0483-118
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0483-119
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0483-120
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0483-121
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0483-122
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0483-114
    Figure 108143693-A0305-02-0484-123
  14. 如請求項13所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，-L1-為鍵、-CH2-、-(CH2)2-、-C(O)-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2NH-、-C(O)CH2N(CH3)-、-C(O)CH2NH(CH2)2-、-CH2C(O)N(CH3)-、或-S(O)2-；L1的左端與環B相連接，L1的右端與R1相連接；所述的L2為鍵、-NH-、或-N(CH3)-；L2的左端與環A相連接；所述的L3為-NH-；L3的左端與環C相連接；所述的環A為如下基團，
    Figure 108143693-A0305-02-0484-124
     所述的環B為如下基團，
    Figure 108143693-A0305-02-0485-129
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-130
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-131
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-132
    或
    Figure 108143693-A0305-02-0485-134
    ；環B的上端與L1相連接；所述的環C為如下基團，
    Figure 108143693-A0305-02-0485-125
     所述的R1為氫原子、甲基、乙基、氟、氰基、-CHF2、-CH2CH2CN、-CH2CH2F、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-135
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-136
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-137
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-138
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-139
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-140
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-141
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-126
     所述的R2為氫原子、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-142
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-143
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-127
     所述的R3為氫原子、甲基、乙基、氟、氰基、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-144
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-145
    或
    Figure 108143693-A0305-02-0485-146
    ；結構-L1-R1為
    Figure 108143693-A0305-02-0485-147
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-148
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-149
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-150
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-151
    、
    Figure 108143693-A0305-02-0485-128
    Figure 108143693-A0305-02-0486-152
  15. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 108143693-A0305-02-0486-153
     其中：R10和R11相同或不同，各自獨立的選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、 -(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一個或多個取代基所取代；L1、L2、L3、環A、環B、R1、R2和x如請求項1所述。
  16. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 108143693-A0305-02-0487-154
     其中：環G選自雜環基、芳基或雜芳基；R8選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且p為0、1、2或3的整數；R5選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、 取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一個或多個取代基所取代；R6選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb；L1、E1、E2、E3、R4和n如請求項15所述。
  17. 如請求項16所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，環G選自5-6元雜環基、6-10元芳基或5-6元雜芳基。
  18. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(XII)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 108143693-A0305-02-0488-155
     其中： L1選自鍵、亞烷基、亞烯基、炔基、環烷基、雜環基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、-(CH2)n1S(O)m1-或-(CH2)n1S(O)m1NRaa-；環B選自3-10元單雜環基、6-14元螺雜環、6-14元橋雜環基或6-14元稠雜環基；環T選自芳基或雜芳基；R1選自氫原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、氧代基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、- (CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)m2RaaRbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一個或多個取代基所取代；R4氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基；R13選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1O(CH2)m1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1NRaa(CH2)m1Raa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)m2RaaRbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1S-、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、- (CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一個或多個取代基所取代；Raa、Rbb、Rcc和Rdd相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；y為0、1、2、3、4或5的整數； q為0、1、2、3、4或5的整數；m1為0、1或2的整數；m2為0、1或2的整數；且n1為0、1、2、3、4或5的整數。
  19. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(XIII)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 108143693-A0305-02-0492-156
     其中：R5選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基或雜芳基；R6選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基或雜芳基；n為0、1或2的整數；L1、環T、R1、R3、R4、R13和q如請求項17所述。
  20. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(XIV)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 108143693-A0305-02-0493-157
     其中：L1、R1、R4~R6、R13、q和n如請求項18所述。
  21. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(XV)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 108143693-A0305-02-0493-158
     其中：L1選自鍵、亞烷基、亞烯基、炔基、環烷基、雜環基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、-(CH2)n1S(O)m1-或-(CH2)n1S(O)m1NRaa-； J1、J2和J3相同或不同，各自獨立的選自氮原子、硫原子、氧原子、NRaa或CR14；R1選自氫原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、氧代基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一個或多個取代基所取代；R4氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基；R5選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基或雜芳基； R6選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基或雜芳基；R14選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1O(CH2)m1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1NRaa(CH2)m1Raa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)m2RaaRbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1S-、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一個或多個取代基所取代； Raa、Rbb、Rcc和Rdd相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；n為0、1或2的整數；m1為0、1或2的整數；m2為0、1或2的整數；且n1為0、1、2、3、4或5的整數。
  22. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(XVI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 108143693-A0305-02-0497-159
     其中：R15選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1O(CH2)m1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1NRaa(CH2)m1Raa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)m2RaaRbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1S-、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、- (CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一個或多個取代基所取代；L1、R1、R5~R6、Raa~Rdd和n如請求項17所述。
  23. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(XVII)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 108143693-A0305-02-0498-161
     其中：R16選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1O(CH2)m1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1NRaa(CH2)m1Raa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)m2RaaRbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1S-、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、 羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一個或多個取代基所取代；r為0、1或2的整數；且L1、R1、R4~R6、Raa~Rdd、n、n1、m1和m2如請求項20所述。
  24. 如請求項1-7中任一項所述的任意通式所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：環A選自如下基團：
    Figure 108143693-A0305-02-0499-162
    Figure 108143693-A0305-02-0500-163
     環B選自如下基團：
    Figure 108143693-A0305-02-0500-164
     環C選自如下基團：
    Figure 108143693-A0305-02-0500-165
  25. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，L1為C3-8環烷基、C3-8雜環烷基、-(CH2)n1-、-NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n1S(O)m1-或-(CH2)n1S(O)m1NRaa-；L2選自鍵、氧原子、-CRaaRbb-、-(CH2)n1C(O)-、-NR4-或-(CH2)n1S(O)m1-；L3選自鍵、-NRaa-或-C(O)NRaa-； R1選自氰基、-(CH2)n1Raa、C3-8環烷基或3-10元雜環基，其中所述的環烷基和雜環基選擇性地進一步被選自氫原子或氰基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3-10元雜環基；R3選自氫原子、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-10元雜環基、-(CH2)n1ORaa、-C(O)NRaaRbb或-(CH2)n1S(O)m1Raa，其中所述的環烷基和雜環基選擇性地進一步被選自氫原子、C1-6烷基或羥基中的一個或多個取代基所取代；R4選自氫原子或甲基；Raa、Rbb、Rcc和Rdd相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、氰基、羥基、胺基或3-10元雜環基；其中所述的C1-6烷基、胺基和3-10元雜環基選擇性地進一步被氫原子、氰基、羥基或5-10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  26. 如請求項25所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、氧代基、C1-3烷氧基、C1-3烷基或3-8元雜環基。
  27. 如請求項25所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自氫原子、氟、氰基、羥基、氧代基、甲氧基、甲基或嗎啉基。
  28. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，L1為C3-8環烷基、3-10元雜環基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、-NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n1S(O)m1-或-(CH2)n1S(O)m1NRaa-；L2選自鍵、氧原子、-CRaaRbb-、-(CH2)n1C(O)-、-NR4-或-(CH2)n1S(O)m1-；L3選自鍵、-NRaa-或-C(O)NRaa-；R1選自氰基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、C3-8環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基或5-10元雜芳基，其中所述的C3-8環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基和5-14元雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代；R2氫原子、鹵素、氰基、羥基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-10元雜環基、C6-12芳基、5-10元雜芳基、-(CH2)n1Raa、-O(CH2)n1Raa、-S(CH2)n1Raa或-NRaa(CH2)n1Rbb，其中所述的C3-8環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基和5-10元雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基或-NRccRdd中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-10元雜環基、-(CH2)n1ORaa、-C(O)NRaaRbb或-(CH2)n1S(O)m1Raa，其中所述的環烷基和雜環基選擇性地進一步被選自氫原子、C1-6烷基或羥基中的一個或多個取代基所取代；R4選自氫原子或甲基； Raa、Rbb、Rcc和Rdd相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、氰基、羥基、胺基、C3-8環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基或5-10元雜芳基；其中所述的C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、胺基、C3-8環烷基、3-10元雜環基、C6-12芳基和5-10元雜芳基選擇性地進一步被氫原子、氰基、羥基、胺基、胺基烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-10元雜環基、C6-10芳基或5-10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  29. 如請求項1~23中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，所述的通式(I)所示的化合物選自如下化合物：
    Figure 108143693-A0305-02-0503-166
    Figure 108143693-A0305-02-0504-167
    Figure 108143693-A0305-02-0505-168
    Figure 108143693-A0305-02-0506-169
    Figure 108143693-A0305-02-0507-170
    Figure 108143693-A0305-02-0508-171
    Figure 108143693-A0305-02-0509-172
    Figure 108143693-A0305-02-0510-173
  30. 一種藥用組合物，其包括治療有效劑量的請求項13~29中任一項所示的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  31. 一種如請求項13~29中任一項所述的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或請求項30所述的藥物組合物在製備JAK抑制劑藥物中的應用。
  32. 一種如請求項13~29中任一項所述的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或請求項30所述的藥物組合物在製備治療炎症性疾病和腫瘤疾病相關藥物中的應用，其中所述的炎症性疾病選自類風濕性關節炎、皮炎、銀屑病、炎症性腸病，所述的腫瘤性疾病選自骨髓纖維化、真性紅細胞增多症及原發性血小板增多症、急性骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、乳腺導管癌及非小細胞肺癌，其中胃腸發炎疾病是慢性腸道炎症性疾病。
  33. 如請求項32所述的應用，其中所述胃腸發炎疾病為潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病。
  34. 一種藥用組合物，其包括如請求項1-29所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽可為治療有效量。
  35. 一種如請求項1-29所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或如請求項34所述的藥物組合物在製備JAK激酶抑制劑中的應用。
  36. 一種如請求項1-29所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或如請求項34所述的藥物組合物在製備預防和/或治療與JAK激酶相關疾病藥物中的應用；所述的JAK激酶相關疾病為炎症性疾病和/或腫瘤疾病。
  37. 如請求項36所述的應用，其中所述的炎症性疾病選自類風濕性關節炎、皮炎、銀屑病、炎症性腸病；所述的腫瘤疾病選自骨髓纖維化、真性紅細胞增多症及原發性血小板增多症、急性骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、乳腺導管癌及非小細胞肺癌。
  38. 如請求項36所述的應用，其中，所述胃腸發炎疾病為慢性腸道炎症性疾病。
  39. 如請求項36所述的應用，其中，所述胃腸發炎疾病為潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病。
  40. 一種如請求項1-29所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或如請求項34所述的藥物組合物在製備藥物中的應用；所述的藥物為治療炎症性疾病和/或腫瘤疾病相關藥物；所述的炎症性疾病選自類風濕性關節炎、皮炎、銀屑病、炎症性腸病；所述的腫瘤疾病選自骨髓纖維化、真性紅細胞增多症及原發性血小板增多症、急性骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、乳腺導管癌及非小細胞肺癌。
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