CN115925705A - 杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用 - Google Patents

杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115925705A
CN115925705A CN202310004737.XA CN202310004737A CN115925705A CN 115925705 A CN115925705 A CN 115925705A CN 202310004737 A CN202310004737 A CN 202310004737A CN 115925705 A CN115925705 A CN 115925705A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
groups
alkyl
substituted
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310004737.XA
Other languages
English (en)
Inventor
曾蜜
高鹏
许�鹏
程宇
李剑
蔡家强
包如迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd, Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Publication of CN115925705A publication Critical patent/CN115925705A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为Janus激酶抑制剂，在治疗炎症性相关疾病和肿瘤相关疾病的用途，其中通式(I‑4)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种JAK抑制剂、其制备方法和应用。
背景技术
Janus激酶(JAK)是一种胞内非受体酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号传导和激活。JAK激酶家族含有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个亚家族成员，各亚家族成员分别介导不同类型的细胞因子信号通路，JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织细胞中均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但受体胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。当细胞因子受体与其配体结合后，激活受体偶联的JAKs，进而使受体被磷酸化，磷酸化的酪氨酸位点可与含有SH2结构域的STAT蛋白结合，从而使STAT被募集到受体并通过JAKs磷酸化，随后磷酸酪氨酸介导STAT二聚化，激活的STAT二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。
JAK/STAT信号通路介导细胞内大多数细胞因子的信号传导，在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中起关键作用。JAK/STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，与多种炎症性疾病如类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎及克罗恩病)等密切相关；同时JAK/STAT信号通路与肿瘤性疾病如骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症密切相关，JAK分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)等肿瘤性疾病。
炎症性肠病是慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’disease，CD)。目前治疗炎症性肠病的药物主要有氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗生素等。UC的治疗以调节免疫反应、抑制炎症为主要原则。目前在临床上，柳氮磺胺吡啶主要用于治疗轻度至中度的UC。而中度至重度的UC目前常用的药物包括糖皮质激素类，但是因为风险大于益处，所以不会作为长期的治疗手段。单克隆抗体则存在药物，成本高昂、产生药物抗体影响药物安全性和有效性，以及静脉给药的方式不够方便等问题，该领域仍存在着远未满足的医疗需求。许多接受治疗的患者还没有得到缓解，高达80％的克罗恩病患者和30％的UC患者最终需要接受手术治疗。
Tofacitinib(Xeljanz)是治疗中度至重度活动性UC成人患者的首个口服JAK抑制剂，对JAK1、2、3亚型均有显著的抑制活性，这增加了tofacitinib的疗效，但同时也带来了较为严重的副作用。不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。Tofacitinib的说明书上有诸多的黑框标识：严重感染(肺结核、细菌、真菌、病毒)和恶性肿瘤(淋巴瘤等)。由于各个JAK介导的功能广泛，这些副作用是该药物同时抑制多个JAK引起的。由于JAK广泛参与免疫细胞的调节，JAK抑制剂不可避免地会引起免疫抑制相关的副作用，如严重的感染，甚至肿瘤的发生等。即使是目前在研的众多高选择性抑制剂，这种由抑制靶点造成的副作用也不可避免。
鉴于JAK抑制剂的良好疗效和多种靶点相关性严重副作用，开发一种安全性更高的JAK抑制剂药物成为目前急需解决的问题。由于炎症性肠道疾病发生在胃肠道的肠腔表面，不需要药物进入血液系统即可发挥作用，因此开发一种降低药物在血液循环中系统暴露量而提高药物在炎症部位的局部暴露量的药物成为提高安全性的良好策略。国际申请WO2016191524A1报道了Theravance公司合成一系列化合物，该类化合物具有极低的系统暴露量，而在肠道炎性部位形成富集，既能有效地治疗肠道炎症，又不会造成严重的副作用，表明该策略具有很大的可行性，可能产生重大的临床应用价值。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的JAK抑制剂在发挥治疗作用的同时，副作用严重的缺陷，而提供了一种杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用。本发明的杂芳类衍生物对JAK激酶有很好的抑制作用，且能显著提高在治疗部位的局部暴露量，具有很好的靶向性。
本发明通过以下技术方案解决上述的技术问题。
一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840000031
其中：
L1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、-NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n1S(O)m1-、或-(CH2)n1S(O)m1NRaa-；
L2选自键、氧原子、硫原子、-CRaaRbb-、-(CH2)n1C(O)-、-NR4-、或-(CH2)n1S(O)m1-；
L3选自键、-NRaa-、或-C(O)NRaa-；
环A为6-14元杂芳基，其中所述的6-14元杂芳基选自6-14元稠杂芳基；优选5并5元稠杂芳基，5并6元稠杂芳基或6并6元稠杂芳基；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、6-14元稠杂环基或6-14元螺杂环基；
环C为杂芳基；
R1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1O(CH2)m1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1NRaa(CH2)m1Raa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)m2RaaRbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1S-、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)m2RaaRbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2或3的整数；
y为0、1、2、3、4或5的整数；
m1为0、1或2的整数；
m2为0、1或2的整数；且
n1为0、1、2、3、4或5的整数。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L1选自键、亚烷基、环烷基、杂环基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、-NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n1S(O)m1-、或-(CH2)n1S(O)m1NRaa-；
L2选自键、氧原子、-CRaaRbb-、-(CH2)n1C(O)-、-NR4-、或-(CH2)n1S(O)m1-；
R4选自氢原子、或烷基；
L3选自键、-NRaa-、或-C(O)NRaa-；
环A为6-14元稠杂芳基；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、6-14元稠杂环基或6-14元螺杂环基；
环C为杂芳基；
R1选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；其中所述的烷基、氨基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氰基、烷基、或烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1SRaa、或-(CH2)n1NRaaRbb；其中所述的烷基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选进一步被选自取代或未取代的烷基、未取代的烷氧基、未取代的环烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂环基、或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；其中“取代”是指被烷基、或卤素所取代；
Rcc为杂环基；所述的杂环基任选被未取代的烷基所取代；
R3选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、环烷基、杂环基、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、或-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、或杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、未取代的烷基、或未取代的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
Raa和Rbb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、或杂芳基；其中所述的烷基、氨基任选进一步被选自未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；其中“取代”是指被烷基、或卤素所取代；
x为0、1、2或3；
y为0、1、2或3；
m1为0、1或2；
m2为0、1或2；且
n1为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L1选自键、亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；
L2选自键、氧原子、或-NR4-；
R4选自氢原子、或烷基；
L3为-NRaa-；
环A为6-14元稠杂芳基；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
环C为杂芳基；
R1选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、杂环基、或杂芳基；其中所述的烷基、氨基、杂环基、或杂芳基任选进一步被选自卤素、氰基、烷基、或烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、或杂芳基；其中所述的杂芳基任选进一步被选自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、烷基、羟烷基、卤素、氰基、环烷基、-(CH2)n1C(O)Raa、或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb；其中所述的烷基任选进一步被选自羟基所取代；
Raa和Rbb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、或氨基；
x为0、1、2或3；
y为0、1、2或3；
m1为0、1或2；
m2为0、1或2；且
n1为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L1选自键、亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L2选自键、氧原子、或-NR4-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：R4选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L3为-NRaa-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：环A为6-14元稠杂芳基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：环C为杂芳基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：R1选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、杂环基、或杂芳基；其中所述的烷基、氨基、杂环基、或杂芳基任选进一步被选自卤素、氰基、烷基、或烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：R2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、或杂芳基；其中所述的杂芳基任选进一步被选自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：R3选自氢原子、烷基、羟烷基、卤素、氰基、环烷基、-(CH2)n1C(O)Raa、或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb；其中所述的烷基任选进一步被羟基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：Raa和Rbb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、或氨基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：x为0、1、2或3。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：y为0、1、2或3。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：m1为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：m2为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：n1为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为亚烷基时，所述的亚烷基优选C1-C4的亚烷基，例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-，更优选-CH2-、或-(CH2)2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为环烷基时，所述的环烷基优选C3-C8的环烷基，更优选C3-C6的环烷基，例如
Figure BDA0004035834840000091
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000092
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-时，所述的-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-优选-C(O)-、-C(O)CH2-、或-CH2C(O)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-时，所述的-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-优选-C(O)CH2NH-、-C(O)CH2N(CH3)-、-C(O)CH2NHCH2-、-C(O)CH2NH(CH2)2-、或-CH2C(O)N(CH3)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为-NRaa(CH2)n1-时，所述的-NRaa(CH2)n1-优选-NH(CH2)2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为-(CH2)n1S(O)m1-时，所述的-(CH2)n1S(O)m1-优选-S(O)2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为-(CH2)n1S(O)m1NRaa-时，所述的-(CH2)n1S(O)m1NRaa-优选-S(O)2NH-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L1的左端与环B相连接，L1的右端与R1相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L2为-CRaaRbb-时，所述的-CRaaRbb-优选-CH2-或-CH(OH)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L2为-(CH2)n1C(O)-时，所述的-(CH2)n1C(O)-优选-C(O)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L2为-NR4-时，所述的-NR4-优选-NH-或-N(CH3)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L2为-(CH2)n1S(O)m1-时，所述的-(CH2)n1S(O)m1-优选-S(O)2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L2的左端与环A相连接，L2的右端与环B相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R4为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L3为-NRaa-时，所述的-NRaa-优选-NH-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L3为-C(O)NRaa-时，所述的-C(O)NRaa-优选-C(O)NH-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L3的左端与环C相连接，L3的右端与环B相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环A为6-14元稠杂芳基时，所述的6-14元稠杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”6-14元稠杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的5并6元稠杂芳基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的6并6元稠杂芳基。所述的5并6元稠杂芳基优选噻吩并嘧啶基或吡唑并嘧啶基，苯并吡咯基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基或咪唑并吡嗪酮基，更优选
Figure BDA0004035834840000111
Figure BDA0004035834840000112
Figure BDA0004035834840000121
Figure BDA0004035834840000122
进一步优选
Figure BDA0004035834840000123
Figure BDA0004035834840000124
Figure BDA0004035834840000125
所述的6并6元稠杂芳基优选异喹啉基、萘啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并嘧啶基、喹唑啉基、蝶啶基、喹喔啉基、二氢吡喃并嘧啶基、二氢二氧杂环己二烯并嘧啶基、
Figure BDA0004035834840000126
更优选
Figure BDA0004035834840000127
Figure BDA0004035834840000128
Figure BDA0004035834840000129
进一步优选
Figure BDA00040358348400001210
Figure BDA0004035834840000131
环A的左端与L3相连接，环A的右端与L2相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为3-10元单杂环基时，所述的3-10元单杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000132
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为6-14元桥杂环基时，所述的6-14元桥杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元桥杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000133
Figure BDA0004035834840000134
又例如
Figure BDA0004035834840000135
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为6-14元稠杂环基时，所述的6-14元稠杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元稠杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元稠杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000136
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为6-14元螺杂环基，所述的6-14元螺杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元螺杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元螺杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000141
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：环B的上端与L1相连接，环B的下端与L2相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环C为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基、或、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的8-10元稠杂芳基。所述的5-6元单杂芳基优选吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，例如
Figure BDA0004035834840000142
Figure BDA0004035834840000143
又例如
Figure BDA0004035834840000144
所述的8-10元稠杂芳基优选吲唑基、或吡唑并吡啶基，例如
Figure BDA0004035834840000145
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为卤代烷基时，所述的卤代烷基优选C1-C8的卤代烷基，更优选C1-C6的卤代烷基，进一步优选C1-C3的卤代烷基，例如-CHF2或CF3。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为烷氧基时，所述的烷氧基优选C1-C8的烷氧基，更优选C1-C6的烷氧基，进一步优选C1-C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基或乙氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为卤素时，所述的卤素优选氟。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为环烷基时，所述的环烷基优选C3-C8的环烷基，更优选C3-C6的环烷基，例如
Figure BDA0004035834840000151
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000152
Figure BDA0004035834840000153
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为芳基时，所述的芳基优选6-10元芳基，更优选苯基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure BDA0004035834840000161
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为烷基、氨基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、氨基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被卤素取代时，所述的卤素优选氟。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为氨基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被烷基取代时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为烷基、氨基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、氨基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被烷氧基取代时，所述的烷氧基优选C1-C8的烷氧基，更优选C1-C6的烷氧基，进一步优选C1-C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷氧基时，所述的烷氧基优选C1-C8的烷氧基，更优选C1-C6的烷氧基，进一步优选C1-C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基或乙氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为卤素时，所述的卤素优选氟、氯或溴。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为环烷基时，所述的环烷基优选C3-C8的环烷基，更优选C3-C6的环烷基，例如
Figure BDA0004035834840000171
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000172
Figure BDA0004035834840000173
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为芳基时，所述的芳基优选6-10元的芳基，更优选苯基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure BDA0004035834840000174
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为-(CH2)n1C(O)Rcc时，所述的-(CH2)n1C(O)Rcc优选
Figure BDA0004035834840000175
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为-(CH2)n1SRaa时，所述的-(CH2)n1SRaa优选
Figure BDA0004035834840000176
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为-(CH2)n1NRaaRbb时，所述的-(CH2)n1NRaaRbb优选
Figure BDA0004035834840000181
Figure BDA0004035834840000182
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷基，所述的烷基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的烷氧基优选C1-C8的烷氧基，更优选C1-C6的烷氧基，进一步优选C1-C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷基，所述的烷基任选进一步被取代或未取代的杂环基所取代时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000183
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷基，所述的烷基任选进一步被取代或未取代的杂环基所取代时，所述的杂环基优选被烷基所取代，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的未取代的烷氧基优选C1-C8的烷氧基，更优选C1-C6的烷氧基，进一步优选C1-C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被取代或未取代的杂环基所取代时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000191
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被取代或未取代的杂环基所取代时，所述的杂环基优选被烷基取代，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被未取代的杂芳基所取代时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure BDA0004035834840000192
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为氨基，所述的氨基任选进一步被未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂环基，所述的杂环基任选进一步被未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂环基，所述的杂环基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的烷氧基优选C1-C8的烷氧基，更优选C1-C6的烷氧基，进一步优选C1-C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂环基，所述的杂环基任选进一步被取代或未取代的氨基所取代时，所述的氨基优选被烷基取代，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被取代或未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被取代或未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选被卤素取代，所述的卤素优选氟。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的烷氧基优选C1-C8的烷氧基，更优选C1-C6的烷氧基，进一步优选C1-C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被未取代的环烷基所取代时，所述的环烷基优选C3-C8的环烷基，更优选C3-C6的环烷基，例如
Figure BDA0004035834840000201
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的Rcc为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000202
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的Rcc为杂环基，所述的杂环基所述的杂环基任选被未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为羟烷基时，所述的烷基优选C1-C8的羟烷基，更优选C1-C6的羟烷基，进一步优选C1-C3的羟烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，进一步优选羟甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为卤代烷基时，所述的卤代烷基优选C1-C8的卤代烷基，更优选C1-C6的卤代烷基，进一步优选C1-C3的卤代烷基，例如-CHF2或CF3。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为烷氧基时，所述的烷氧基优选C1-C8的烷氧基，更优选C1-C6的烷氧基，进一步优选C1-C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为卤素时，所述的卤素优选氟。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为环烷基时，所述的环烷基优选C3-C8的环烷基，更优选C3-C6的环烷基，例如
Figure BDA0004035834840000211
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000212
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为烷基，所述的烷基任选进一步被卤素所取代，所述的卤素优选氟。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为烷基，所述的烷基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的烷氧基优选C1-C8的烷氧基，更优选C1-C6的烷氧基，进一步优选C1-C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为环烷基时，所述的环烷基优选被羟基取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为杂环基，所述的杂环基任选进一步被未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为烷基，所述的烷基被卤素所取代时，所述的R3为-CHF2或CF3。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为烷基，所述的烷基被羟基所取代时，所述的R3为
Figure BDA0004035834840000221
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为烷基，所述的烷基被未取代的烷氧基所取代时，所述的R3为
Figure BDA0004035834840000231
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为环烷基，所述的环烷基任选进一步被羟基所取代时，所述的R3为
Figure BDA0004035834840000232
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为杂环基，所述的杂环基任选进一步被未取代的烷基所取代时，所述的R3为
Figure BDA0004035834840000233
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为-(CH2)n1C(O)Raa时，所述的-(CH2)n1C(O)Raa优选
Figure BDA0004035834840000234
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为-(CH2)n1C(O)NRaaRbb时，所述的-(CH2)n1C(O)NRaaRbb优选
Figure BDA0004035834840000235
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为-(CH2)n1S(O)m1Raa时，所述的-(CH2)n1S(O)m1Raa优选
Figure BDA0004035834840000236
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb时，所述的-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb优选
Figure BDA0004035834840000237
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的Raa和Rbb独立地为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的Raa和Rbb独立地为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure BDA0004035834840000241
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的Raa和Rbb独立地为烷基，所述的烷基任选进一步被取代或未取代的杂环基取代时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000242
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的Raa和Rbb独立地为烷基，所述的烷基任选进一步被取代或未取代的杂环基取代时，所述的杂环基优选被烷基所取代，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的Raa和Rbb独立地为烷基，所述的烷基任选进一步被未取代的杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure BDA0004035834840000243
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的Raa和Rbb独立地为氨基，所述的氨基任选进一步被未取代的烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：-L1-优选键、-CH2-、-(CH2)2-、
Figure BDA0004035834840000244
Figure BDA0004035834840000251
-C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2NH-、-C(O)CH2N(CH3)-、-C(O)CH2NHCH2-、-C(O)CH2NH(CH2)2-、-CH2C(O)N(CH3)-、-NH(CH2)2-、-S(O)2-、或-S(O)2NH-，更优选键、-CH2-、-(CH2)2-、-C(O)-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2NH-、-C(O)CH2N(CH3)-、-C(O)CH2NH(CH2)2-、-CH2C(O)N(CH3)-、或-S(O)2-；L1的左端与环B相连接，L1的右端与R1相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的L2优选键、氧原子、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-NH-、-N(CH3)-或-S(O)2-，更优选键、氧原子、-NH-、或-N(CH3)-；L2的左端与环A相连接，L2的右端与环B相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的L3优选键、-NH-或-C(O)NH-，更优选-NH-；L3的左端与环C相连接，L3的右端与环B相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的环A优选如下基团，
Figure BDA0004035834840000252
Figure BDA0004035834840000261
Figure BDA0004035834840000262
更优选
Figure BDA0004035834840000263
Figure BDA0004035834840000264
Figure BDA0004035834840000265
环A的左端与L3相连接，环A的右端与L2相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的环B优选如下基团，
Figure BDA0004035834840000266
Figure BDA0004035834840000271
Figure BDA0004035834840000272
更优选
Figure BDA0004035834840000273
环B的上端与L1相连接，环B的下端与L2相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的环C优选如下基团，
Figure BDA0004035834840000274
Figure BDA0004035834840000275
更优选
Figure BDA0004035834840000276
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的R1优选氢原子、甲基、乙基、氟、甲氧基、乙氧基、苯基、氰基、-CHF2、-CH2CH2CN、-CH2CH2F、-NHCH2CH2CN、
Figure BDA0004035834840000277
Figure BDA0004035834840000278
更优选氢原子、甲基、乙基、氟、氰基、-CHF2、-CH2CH2CN、-CH2CH2F、
Figure BDA0004035834840000279
Figure BDA00040358348400002710
Figure BDA0004035834840000281
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的R2优选氢原子、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、甲基、甲氧基、
Figure BDA0004035834840000282
Figure BDA0004035834840000283
Figure BDA0004035834840000284
更优选氢原子、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、
Figure BDA0004035834840000285
Figure BDA0004035834840000286
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的R3优选氢原子、甲基、乙基、氟、氰基、-CHF2、CF3、
Figure BDA0004035834840000287
Figure BDA0004035834840000288
更优选氢原子、甲基、乙基、氟、氰基、
Figure BDA0004035834840000289
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：结构-L1-R1优选
Figure BDA0004035834840000291
Figure BDA0004035834840000292
Figure BDA0004035834840000293
更优选
Figure BDA0004035834840000294
Figure BDA0004035834840000295
Figure BDA0004035834840000301
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L1和R1的定义为以下任一组定义：
(1)L1为亚烷基，R1为环烷基、杂环基或5元杂芳基；其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的5元杂芳基任选进一步被烷基所取代；
(2)L1为环烷基或杂环基，R1为氰基或烷基；所述的烷基任选进一步被氰基所取代；
(3)L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-，R1为杂环基或5元杂芳基；所述的杂环基或5元杂芳基任选进一步被烷基所取代；
(4)L1为-C(O)(CH2)m1NH(CH2)m2-，R1为氢原子、烷氧基、环烷基、芳基或杂芳基；所述的芳基任选进一步被烷氧基所取代；
(5)L1为-(CH2)n1S(O)m1-，R1为5元杂芳基；所述的5元杂芳基任选进一步被烷基所取代；
(6)L1为-(CH2)n1S(O)m1NH-，R1为烷基；所述的烷基任选进一步被氰基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L1和R1的定义为以下任一组定义：
(1)L1为亚烷基，R1为环烷基、杂环基、或5元杂芳基；其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的5元杂芳基任选进一步被烷基所取代；
(2)L1为环烷基、或杂环基，R1为氰基、或烷基；所述的烷基任选进一步被氰基所取代；
(3)L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-，R1为杂环基、或5元杂芳基；所述的杂环基、或5元杂芳基任选进一步被烷基所取代；
(4)L1为-C(O)(CH2)m1NH(CH2)m2-，R1为氢原子、烷氧基、环烷基、芳基、或杂芳基；所述的芳基任选进一步被烷氧基所取代；
(5)L1为-(CH2)n1S(O)m1-，R1为5元杂芳基；所述的5元杂芳基任选进一步被烷基所取代；
(6)L1为-(CH2)n1S(O)m1NH-，R1为烷基；所述的烷基任选进一步被氰基所取代；
L2为-NR4-；
R4选自氢原子、或烷基；
L3为-NH-；
环A为6-14元稠杂芳基；
环B选自3-10元单杂环基、或6-14元桥杂环基；
环C为杂芳基；
R2选自氢原子、或烷基；
R3选自氢原子、烷基、或羟烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L1和R1的定义为以下任一组定义：
(1)L1为亚烷基，R1为5元杂芳基；其中所述的5元杂芳基任选进一步被烷基取代；
(2)L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-，R1为杂环基或5元杂芳基；所述的杂环基或5元杂芳基任选进一步被烷基取代；
(3)L1为-C(O)(CH2)m1NH(CH2)m2-，R1为氢原子；
(4)L1为-(CH2)n1S(O)m1-，R1为5元杂芳基；所述的5元杂芳基任选进一步被烷基取代；
L2为-NR4-；
R4选自氢原子、或烷基；
L3为-NH-；
环A为6-14元稠杂芳基；
环B为6-14元桥杂环基；
环C为杂芳基；
R2选自氢原子、或烷基；
R3选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L1为亚烷基，R1为环烷基、杂环基或5元杂芳基；其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的5元杂芳基任选进一步被烷基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L1为环烷基或杂环基，R1为氰基或烷基；所述的烷基任选进一步被氰基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-，R1为杂环基或5元杂芳基；所述的杂环基或5元杂芳基任选进一步被烷基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L1为-C(O)(CH2)m1NH(CH2)m2-，R1为氢原子、烷氧基、环烷基、芳基或杂芳基；所述的芳基任选进一步被烷氧基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L1为-(CH2)n1S(O)m1-，R1为5元杂芳基；所述的5元杂芳基任选进一步被烷基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L1为-(CH2)n1S(O)m1NH-，R1为烷基；所述的烷基任选进一步被氰基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure BDA0004035834840000321
Figure BDA0004035834840000331
Figure BDA0004035834840000341
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环B选自
Figure BDA0004035834840000342
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环B选自
Figure BDA0004035834840000343
L1为亚烷基或-NH(CH2)n1-；
L2选自键、或-NH-；
L3为NH；
环A为6-14元稠杂芳基；
环C为杂芳基；
R1为氰基；
R2为氢原子；
R3选自氢原子、或烷基；
n1为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环B为
Figure BDA0004035834840000351
L1为亚烷基；
L2为键；
L3为NH；
环A为6-14元稠杂芳基；
环C为杂芳基；
R1为氰基；
R2为氢原子；
R3为氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure BDA0004035834840000352
Figure BDA0004035834840000361
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L2选自键、-CHRaa-、-(CH2)n1C(O)-、或-(CH2)n1S(O)2-；Raa选自氢原子、或羟基；
n1为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L2选自键、-CHRaa-、-(CH2)n1C(O)-或-(CH2)n1S(O)2-；Raa选自氢原子或羟基；
n1为0、1或2；
L1为亚烷基；
L3为NH；
环A为6-14元稠杂芳基；
环B为6-14元桥杂环基；
环C为杂芳基；
R1为氰基；
R2选择氢原子、烷基、烷氧基、或杂环基；
R3选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure BDA0004035834840000362
Figure BDA0004035834840000371
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
Figure BDA0004035834840000372
接，环A的右端与L2相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环A为6-14元稠杂芳基，且环A不为
Figure BDA0004035834840000381
Figure BDA0004035834840000382
其中，环A的左端与L3相连接，环A的右端与L2相连接；
L1选自亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；
L2选自键、氧原子、或-NR4-；
R4选自氢原子、或烷基；
L3为-NH-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
环C为杂芳基；
R1选自氢原子、烷基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被氰基或烷基所取代；所述的芳基任选进一步被烷氧基所取代；
R2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、或杂环基；所述的烷基任选进一步被未取代的烷氧基、烷基取代或未取代的杂环基所取代；所述的杂环基任选进一步被烷基所取代；
R3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
Raa选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环A为6-14元稠杂芳基，且环A不为
Figure BDA0004035834840000383
Figure BDA0004035834840000384
其中，环A的左端与L3相连接，环A的右端与L2相连接；
L1选自亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；
L2选自氧原子、或-NR4-；
R4选自氢原子、或烷基；
L3为-NH-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
环C为杂芳基；
R1选自氢原子、烷基、烷氧基、氰基、杂环基、或杂芳基；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被氰基或烷基所取代；
R2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、或杂环基；所述的烷基任选进一步被为取代的烷氧基、烷基取代或未取代的杂环基所取代；所述的杂环基任选进一步被烷基所取代；
R3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
Raa选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环A为6-14元稠杂芳基时，所述的6-14元稠杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”6-14元稠杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的5并6元稠杂芳基、或、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的6并6元稠杂芳基。所述的5并6元稠杂芳基优选噻吩并嘧啶基或吡唑并嘧啶基，苯并吡咯基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基或咪唑并吡嗪酮基，更优选
Figure BDA0004035834840000391
Figure BDA0004035834840000392
Figure BDA0004035834840000401
Figure BDA0004035834840000402
所述的6并6元稠杂芳基优选异喹啉基、萘啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并嘧啶基、喹唑啉基、蝶啶基、喹喔啉基、二氢吡喃并嘧啶基、二氢二氧杂环己二烯并嘧啶基、
Figure BDA0004035834840000403
更优选
Figure BDA0004035834840000404
Figure BDA0004035834840000405
Figure BDA0004035834840000411
其中，环A的左端与L3相连接，环A的右端与L2相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的环A优选吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、
Figure BDA0004035834840000412
吡啶并吡嗪基、蝶啶基或喹喔啉基，更优选
Figure BDA0004035834840000413
Figure BDA0004035834840000414
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的环A优选吡唑并嘧啶基或吡唑并吡嗪基，更优选
Figure BDA0004035834840000415
Figure BDA0004035834840000416
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的环A优选咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基或咪唑并三嗪基，更优选
Figure BDA0004035834840000421
Figure BDA0004035834840000422
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的环A优选噻唑并嘧啶基，更优选
Figure BDA0004035834840000423
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的环A优选三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基或三唑并吡嗪基，更优选
Figure BDA0004035834840000424
Figure BDA0004035834840000425
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure BDA0004035834840000426
Figure BDA0004035834840000431
Figure BDA0004035834840000441
Figure BDA0004035834840000451
Figure BDA0004035834840000461
Figure BDA0004035834840000471
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物优选如式(I-1)所示化合物，
Figure BDA0004035834840000472
其中，环D为杂环烯基、芳基、或杂芳基；
X1、X2和X3独立地为CH或N；
L1选自亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；
R1选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的杂芳基任选进一步被烷基所取代；
当L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-，R1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代；
L2、L3、R2、R3、环B、环C、x和y的定义如前所述。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环D为杂环烯基、芳基、或杂芳基；
X1、X2和X3独立地为CH或N；
L1选自亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；
R1选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的杂芳基任选进一步被烷基所取代；
当L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-，R1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代；
L2选自氧原子、或-NR4-；
R4选自氢原子、或烷基；
L3为-NH-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元稠杂环基、或6-14元桥杂环基；
环C为杂芳基；
R2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1ORcc、或-(CH2)n1NRaaRbb；所述的烷基任选进一步被烷基取代或未取代的杂环基所取代；所述的烷氧基任选进一步被未取代的烷氧基、烷基取代或未取代的杂环基、或未取代的杂芳基所取代；所述的杂环基任选进一步被选自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或烷基取代的氨基所取代；所述的杂芳基任选进一步被选自卤素取代或未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基所取代；
Raa和Rbb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、或烷基；所述的烷基任选进一步被选自烷基取代或未取代的杂环基、或未取代的杂芳基所取代；
Rcc为杂环基；所述的杂环基任选进一步被未取代的烷基所取代；
R3选自氢原子、烷基、或羟烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环D为杂环烯基、芳基、或杂芳基；
X1、X2和X3独立地为CH或N；
L1选自亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；
R1选自卤素、氰基、烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的杂芳基任选进一步被烷基所取代；
当L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-，R1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代；
L2选自氧原子、或-NR4-；
R4选自氢原子、或烷基；
L3为-NH-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元稠杂环基、或6-14元桥杂环基；
环C为杂芳基；
R2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；所述的杂芳基任选进一步被未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基所取代；
Raa选自氢原子、或烷基；
R3选自氢原子、烷基、或羟烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：环D为杂环烯基、芳基、或杂芳基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：X1、X2和X3独立地为CH或N。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L1选自亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：R1选自卤素、氰基、烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的杂芳基任选进一步被烷基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-，R1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L2选自氧原子、或-NR4-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：R4选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L3为-NH-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：环B选自3-10元单杂环基、6-14元稠杂环基、或6-14元桥杂环基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：环C为杂芳基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：R2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；所述的杂芳基任选进一步被未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：Raa选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：R3选自氢原子、烷基、或羟烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当环D为杂环烯基时，所述的杂环烯基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”3-8元的杂环烯基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的杂环烯基，例如
Figure BDA0004035834840000511
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当环D为芳基时，所述的芳基优选6-10元的芳基，更优选苯基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当环D为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure BDA0004035834840000512
Figure BDA0004035834840000513
Figure BDA0004035834840000514
更优选
Figure BDA0004035834840000515
Figure BDA0004035834840000516
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物优选如式(I-2)所示化合物，
Figure BDA0004035834840000521
其中，L1、L2、L3、R1、R2、R3、环B、环C、y的定义同前所述；
x为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L1为亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；
Raa选自氢原子、或烷基；
L2为-NH-；
L3为-NH-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
环C为杂芳基；
R1为烷基、氰基、杂环基、或杂芳基；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
R2选自氢原子、或烷基；
R3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
x为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L1为亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、-(CH2)n1S(O)m1-；
Raa选自氢原子、或烷基；
L2为-NH-；
L3为-NH-；
环B选自6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
环C为杂芳基；
R1为烷基、氰基、或杂环基；
R2选自氢原子、或烷基；
R3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
x为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L1为C1-C4的亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、-(CH2)n1S(O)m1-；
Raa选自氢原子、或C1-C3的烷基；
L2为-NH-；
L3为-NH-；
环B选自“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元稠杂环基；
环C为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基；
R1为C1-C4的烷基、氰基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基；
R2选自氢原子、或C1-C3的烷基；
R3选自氢原子、C1-C3的烷基、或C1-C3的羟烷基；
x为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当L1为亚烷基时，所述的亚烷基优选C1-C4的亚烷基，例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-，更优选-CH2-、或-(CH2)2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-时，所述的-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-优选-C(O)-、-C(O)CH2-、或-CH2C(O)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-时，所述的-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-优选-C(O)CH2NH-、-C(O)CH2N(CH3)-、或-CH2C(O)N(CH3)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为-(CH2)n1S(O)m1-时，所述的-(CH2)n1S(O)m1-优选-S(O)2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当Raa为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为3-10元单杂环基时，所述的3-10元单杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000541
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为6-14元桥杂环基时，所述的6-14元桥杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元桥杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000542
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为6-14元稠杂环基时，所述的6-14元稠杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元稠杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元稠杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000551
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环C为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基、或、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的8-10元稠杂芳基。所述的5-6元单杂芳基优选
Figure BDA0004035834840000552
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000553
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure BDA0004035834840000554
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为羟烷基时，所述的烷基优选C1-C8的羟烷基，更优选C1-C6的羟烷基，进一步优选C1-C3的羟烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，进一步优选羟甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物优选如式(I-3)所示化合物，
Figure BDA0004035834840000561
其中，L1、L2、L3、R1、R2、R3、环B、环C、y的定义同前所述；
x为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L1为亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；
L2为氧原子、或-NR4-；
R4选自氢原子、或烷基；
L3为-NH-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
环C为杂芳基；
R1为氢原子、烷基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；所述的杂环基、或杂芳基任选进一步被未取代的烷基、或氰基所取代；所述的芳基任选进一步被未取代的烷氧基所取代；
R2选自氢原子、烷基、杂环基、或-(CH2)n1SRaa；所述的烷基任选进一步被未取代的烷氧基、或烷基取代或未取代的杂环基所取代；所述的杂环基任选进一步被烷基所取代；
R3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
Raa选自氢原子、或烷基；
x为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L1为亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；
L2为氧原子、或-NR4-；
R4选自氢原子、或烷基；
L3为-NH-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
环C为杂芳基；
R1为氢原子、烷基、氰基、杂环基、或杂芳基；所述的杂环基、或杂芳基任选进一步被未取代的烷基、或氰基所取代；
R2选自氢原子、或烷基；
R3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
Raa选自氢原子、或烷基；
x为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L1为C1-C4的亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；
L2为氧原子、或-NR4-；
R4选自氢原子、或C1-C3的烷基；
L3为-NH-；
环B选自“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元稠杂环基；
环C为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基；
R1为氢原子、C1-C3的烷基、氰基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基；所述的单杂环基、或杂芳基任选进一步被C1-C3的烷基、或氰基所取代；
R2选自氢原子、或C1-C3的烷基；
R3选自氢原子、C1-C3的烷基、或C1-C3的羟烷基；
Raa选自氢原子、或C1-C3的烷基；
x为0、1或2。
优选的：
L1为亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、或-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-；
R1为烷基、氰基、杂环基或杂芳基；所述的杂环基任选进一步被烷基所取代；
L2为氧原子、或-NR4-；
R4选自氢原子、或烷基；
L3为-NH-；
环B为6-14元桥杂环基；
环C为杂芳基；
R2选自氢原子、或烷基；
R3选自氢原子、或烷基；
Raa选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为亚烷基时，所述的亚烷基优选C1-C4的亚烷基，例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-，更优选-CH2-、或-(CH2)2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-时，所述的-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-优选-C(O)-、-C(O)CH2-、或-CH2C(O)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-时，所述的-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-优选-C(O)CH2NH-、-C(O)CH2N(CH3)-、-C(O)CH2NHCH2-、-C(O)CH2NH(CH2)2-、或-CH2C(O)N(CH3)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为-(CH2)n1S(O)m1-时，所述的-(CH2)n1S(O)m1-优选-S(O)2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R4为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为3-10元单杂环基时，所述的3-10元单杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000591
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为6-14元桥杂环基时，所述的6-14元桥杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元桥杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000592
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为6-14元稠杂环基时，所述的6-14元稠杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元稠杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元稠杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000601
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环C为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基，例如
Figure BDA0004035834840000602
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为烷氧基时，所述的烷氧基优选C1-C8的烷氧基，更优选C1-C6的烷氧基，进一步优选C1-C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为环烷基时，所述的环烷基优选C3-C8的环烷基，更优选C3-C6的环烷基，例如
Figure BDA0004035834840000603
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000611
Figure BDA0004035834840000612
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为芳基时，所述的芳基优选6-10元芳基，更优选苯基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure BDA0004035834840000613
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的杂环基、或杂芳基任选进一步被烷基所取代时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的芳基任选进一步被烷氧基所取代时，所述的烷氧基优选C1-C8的烷氧基，更优选C1-C6的烷氧基，进一步优选C1-C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000621
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为-(CH2)n1SRaa时，所述的-(CH2)n1SRaa优选
Figure BDA0004035834840000622
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷基，所述的烷基任选进一步被未取代的未取代的烷氧基所取代时，所述的烷氧基优选C1-C8的烷氧基，更优选C1-C6的烷氧基，进一步优选C1-C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷基，所述的烷基任选进一步被取代或未取代的杂环基所取代时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000623
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的杂环基任选进一步被烷基所取代时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为羟烷基时，所述的烷基优选C1-C8的羟烷基，更优选C1-C6的羟烷基，进一步优选C1-C3的羟烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，进一步优选羟甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的Raa为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物可为以下如式(I-4)所示的化合物：
Figure BDA0004035834840000631
其中，L1选自亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；
R1选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
当L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-，R1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代；
L2、L3、R2、R3、环B、环C、x和y的定义如前所述。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L1选自亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；
R1选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
当L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-，R1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代；
L2为-NR4-；
R4选自氢原子、或烷基；
L3为-NH-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
环C为杂芳基；
R2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1ORcc、或-(CH2)n1NRaaRbb；所述的烷基任选进一步被烷基取代或未取代的杂环基所取代；所述的烷氧基任选进一步被未取代的烷氧基、烷基取代或未取代的杂环基、或未取代的杂芳基所取代；所述的杂环基任选进一步被选自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或烷基取代的氨基所取代；所述的杂芳基任选进一步被选自卤素取代或未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基所取代；
Raa和Rbb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、或烷基；所述的烷基任选进一步被选自烷基取代或未取代的杂环基、或未取代的杂芳基所取代；
Rcc为杂环基；所述的杂环基任选进一步被未取代的烷基所取代；
R3选自氢原子、烷基、或羟烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L1选自亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；
R1选自卤素、氰基、烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的杂芳基任选进一步被烷基所取代；
当L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-，R1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代；
L2为-NR4-；
R4选自氢原子、或烷基；
L3为-NH-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
环C为杂芳基；
R2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；所述的杂芳基任选进一步被未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基所取代；
R3选自氢原子、烷基、或羟烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L1选自C1-C4的亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；
R1选自卤素、氰基、C1-C3的烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基；所述的C1-C3的烷基任选进一步被卤素或C1-C3的烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的杂芳基任选进一步被C1-C3的烷基所取代；
当L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-时，R1为C1-C3的烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基；所述的C1-C3的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被C1-C3的烷基所取代；
L2为-NR4-；
R4选自氢原子、或C1-C3的烷基；
L3为-NH-；
环B选自“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元稠杂环基；
环C为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基；
R2选自氢原子、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、6-10元芳基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基；所述的杂芳基任选进一步被选自未取代的C1-C3的烷基、未取代的C1-C3的烷氧基、或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基所取代；
R3选自氢原子、C1-C3的烷基、或C1-C3的羟烷基。
L1为亚烷基、或-(CH2)n1S(O)m1-；
R1为氰基、或杂环基；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
L2为-NH-；
L3为-NH-；
R2选自氢原子、卤素、或烷氧基；
R3选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为亚烷基时，所述的亚烷基优选C1-C4的亚烷基，例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-，更优选-CH2-、或-(CH2)2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-时，所述的-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-优选-C(O)-、-C(O)CH2-、或-CH2C(O)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-时，所述的-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-优选-C(O)CH2NH-、或-C(O)CH2N(CH3)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L1为-(CH2)n1S(O)m1-时，所述的-(CH2)n1S(O)m1-优选-S(O)2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R4为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为3-10元单杂环基时，所述的3-10元单杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000671
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为6-14元桥杂环基时，所述的6-14元桥杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元桥杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000672
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为6-14元稠杂环基时，所述的6-14元稠杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元稠杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元稠杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000673
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环C为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基，例如
Figure BDA0004035834840000674
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为卤素时，所述的卤素优选氟。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为烷氧基时，所述的烷氧基优选C1-C8的烷氧基，更优选C1-C6的烷氧基，进一步优选C1-C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基或乙氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000681
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R1为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure BDA0004035834840000682
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷氧基时，所述的烷氧基优选C1-C8的烷氧基，更优选C1-C6的烷氧基，进一步优选C1-C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基或乙氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为卤素时，所述的卤素优选氟、氯或溴。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000691
Figure BDA0004035834840000692
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为芳基时，所述的芳基优选6-10元的芳基，更优选苯基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure BDA0004035834840000693
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为-(CH2)n1NRaaRbb时，所述的-(CH2)n1NRaaRbb优选
Figure BDA0004035834840000694
Figure BDA0004035834840000695
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷基，所述的烷基任选进一步被取代或未取代的杂环基所取代时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000701
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的未取代的烷氧基优选C1-C8的烷氧基，更优选C1-C6的烷氧基，进一步优选C1-C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被烷基取代或未取代的杂环基所取代时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000702
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被烷基取代或未取代的杂环基所取代时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被未取代的杂芳基所取代时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure BDA0004035834840000703
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂环基，所述的杂环基任选进一步被未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂环基，所述的杂环基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的烷氧基优选C1-C8的烷氧基，更优选C1-C6的烷氧基，进一步优选C1-C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂环基，所述的杂环基任选进一步被烷基取代的氨基所取代时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被卤素取代或未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被卤素取代或未取代的烷基所取代时，所述的卤素优选氟。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的烷氧基优选C1-C8的烷氧基，更优选C1-C6的烷氧基，进一步优选C1-C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被未取代的环烷基所取代时，所述的环烷基优选C3-C8的环烷基，更优选C3-C6的环烷基，例如
Figure BDA0004035834840000711
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的Raa和Rbb独立地为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的Raa和Rbb独立地为烷基，所述的烷基任选进一步被烷基取代或未取代的杂环基取代时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure BDA0004035834840000721
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的Raa和Rbb独立地为烷基，所述的烷基任选进一步被烷基取代或未取代的杂环基取代时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的Raa和Rbb独立地为烷基，所述的烷基任选进一步被未取代的杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure BDA0004035834840000722
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为烷基时，所述的烷基优选C1-C8的烷基，更优选C1-C6的烷基，进一步优选C1-C3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R3为羟烷基时，所述的烷基优选C1-C8的羟烷基，更优选C1-C6的羟烷基，进一步优选C1-C3的羟烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，进一步优选羟甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure BDA0004035834840000731
Figure BDA0004035834840000741
Figure BDA0004035834840000751
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物可为以下如式(I-5)所示的化合物：
Figure BDA0004035834840000761
其中，
R2a为氢原子、氰基、烷基或烷氧基；
R2b为氢原子或氰基；
R2c为氢原子或卤素；
R2d为氢原子或羟基；
n为1或2；
L1、L2、L3、R1、R3、环C、y的定义同前所述。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I-5)所示的化合物优选如式(I-5-1)所示的化合物，
Figure BDA0004035834840000763
其中，n、R2a、R2b、R2c和R2d的定义同前所述。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure BDA0004035834840000771
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L3选自键、或-C(O)NRaa-；
Raa选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物优选如式(I-6)所示化合物，
Figure BDA0004035834840000772
其中，L2选自-NH-；
L3选自键、或-C(O)NH-；
环A选自6-14元稠杂芳基；
环C选自杂芳基；
y为0、1、2或3；
n为1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为如下结构，
Figure BDA0004035834840000781
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物可为以下如式(I-7)所示的化合物：
Figure BDA0004035834840000782
其中，环C为杂芳基，且环C不为
Figure BDA0004035834840000783
L1、L2、L3、R1、R2、R3、环A、x和y的定义同前所述。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-7)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环C为杂芳基，且环C不为
Figure BDA0004035834840000784
L1选自亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-(CH2)n1S(O)m1-；
L2选自氧原子、或-NR4-；
R4选自氢原子、或烷基；
L3为氢原子；
环A为6-14元稠杂芳基；
R1为氢原子、卤素、烷基、氰基、或杂环基；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
R2为氢原子；
R3选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、或-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb；
Raa和Rbb独立地选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-7)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环C为杂芳基，且环C不为
Figure BDA0004035834840000791
L1选自亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-；
L2选自氧原子、或-NR4-；
R4选自氢原子、或烷基；
L3为氢原子；
环A为6-14元稠杂芳基；
R1为氢原子、卤素、烷基、氰基、或杂环基；
R2为氢原子；
R3选自氢原子、烷基、羟烷基、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb；
Raa和Rbb独立地选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-7)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环C为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基。所述的5-6元单杂芳基优选
Figure BDA0004035834840000792
Figure BDA0004035834840000793
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure BDA0004035834840000801
Figure BDA0004035834840000811
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物可为以下如式(I-8)所示的化合物：
Figure BDA0004035834840000812
其中，R3a和R3b独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb；所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、未取代的烷基；
Raa和Rbb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、或烷基；
当R3a为甲基时，R3b不为氢原子；
R1、L1、L2和L3的定义均同前所述；
n为1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-8)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
R3a和R3b独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb；所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、未取代的烷基；
Raa和Rbb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、或烷基；
当R3a为甲基时，R3b不为氢原子；
L1选自亚烷基、或-(CH2)n1S(O)m1-；
L2为-NR4-；
L3为-NH-；
R1选自氰基、或杂环基；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
n为1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-8)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
R3a和R3b独立地为氢原子、卤素、烷基、羟烷基、或环烷基；
当R3a为甲基时，R3b不为氢原子；
L1选自亚烷基；
L2为-NH-；
L3为-NH-；
R1为氰基；
n为1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure BDA0004035834840000821
Figure BDA0004035834840000831
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，所述的通式(I)所示的化合物可为以下如式(I-9)所示的化合物，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
Figure BDA0004035834840000832
其中，环B选自3-10元单杂环基、或6-14元稠杂环基；
R1、R3、L1、L2、L3和y的定义均同前所述。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-8)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环B选自3-10元单杂环基、或6-14元稠杂环基；
L1选自亚烷基、或-(CH2)n1S(O)m1-；
L2为-NH-；
L3为-NH-；
R1选自氰基、或杂环基；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
R3选自氢原子、或烷基；
y为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure BDA0004035834840000841
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，所述的通式(I)所示的化合物可为以下如式(I-10)所示的化合物，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
Figure BDA0004035834840000842
其中，L2选自氧原子、或-NR4-；
R4为烷基；
R1、R3、L1、L3和y的定义均同前所述。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-10)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L2选自氧原子、或-NR4-；
R4为烷基；
L1选自亚烷基、或-(CH2)n1S(O)m1-；
L3为-NH-；
R1选自氰基、或杂环基；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
R3选自氢原子、或烷基；
y为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure BDA0004035834840000851
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure BDA0004035834840000852
Figure BDA0004035834840000861
Figure BDA0004035834840000871
Figure BDA0004035834840000881
Figure BDA0004035834840000891
Figure BDA0004035834840000901
Figure BDA0004035834840000911
Figure BDA0004035834840000921
Figure BDA0004035834840000931
Figure BDA0004035834840000941
Figure BDA0004035834840000951
Figure BDA0004035834840000961
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure BDA0004035834840000971
其中：
L1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、-NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n1S(O)m1-或-(CH2)n1S(O)m1NRaa-；
L2选自键、氧原子、硫原子、-CRaaRbb-、-(CH2)n1C(O)-、-NR4-或-(CH2)n1S(O)m1-；
L3选自键、-NRaa-或-C(O)NRaa-；
环A选自6-14元杂芳基，其中所述的6-14元杂芳基选自6-14元稠杂芳基；优选5并5元稠杂芳基，5并6元稠杂芳基或6并6元稠杂芳基；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基或6-14元稠杂环基；
环C选自杂芳基；
R1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1O(CH2)m1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1NRaa(CH2)m1Raa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)m2RaaRbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1S-、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)m2RaaRbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2或3的整数；
y为0、1、2、3、4或5的整数；
m1为0、1或2的整数；
m2为0、1或2的整数；且
n1为0、1、2、3、4或5的整数。
本发明还涉及一个优选方案，上所述的通式(I)、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
其中：
L1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、-NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n1S(O)m1-或-(CH2)n1S(O)m1NRaa-；
L2选自键、氧原子、硫原子、-CRaaRbb-、-(CH2)n1C(O)-、-NR4-或-(CH2)n1S(O)m1-；
L3选自键、-NRaa-或-C(O)NRaa-；
环A选自6-14元杂芳基，其中所述的6-14元杂芳基选自6-14元稠杂芳基；优选5并5元稠杂芳基，5并6元稠杂芳基或6并6元稠杂芳基；
环B选自6-14元桥杂环基或6-14元稠杂环基；
环C选自杂芳基；
R1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R2氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、氧代基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基或炔基；
R3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)m2RaaRbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R4氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2或3的整数；
y为0、1、2、3、4或5的整数；
m1为0、1或2的整数；
m2为0、1或2的整数；且
n1为0、1、2、3、4或5的整数。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(II)和通式(IIA)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001011
其中：
W选自氮原子或亚烷基；且
n为0、1、2或3的整数；
L1、L2、L3、环A、环C、R1～R3、x和y如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(IIIA)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001021
其中：
R5选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1 NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb；
L1、L2、L3、环A、环B、R1、R2和x如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001022
其中：
R10和R11相同或不同，各自独立的选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1 NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
L1、L2、L3、环A、环B、R1、R2和x如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001031
其中：
环D选自杂环基、芳基或杂芳基；优选5-6元杂环基、6-10元芳基或5-6元杂芳基；
E1、E2和E3相同或不相同，各自独立的选自氮原子或-CRaa-；
R4选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基或烷氧基；
R7选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且
z为0、1、2或3的整数；
L1、L3、环C、R1、R3、Raa、y和n如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(V)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001041
其中：
环G选自杂环基、芳基或杂芳基；优选5-6元杂环基、6-10元芳基或5-6元杂芳基；
R8选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且
p为0、1、2或3的整数；
R5和R6如本文所定义；
L1、E1、E2、E3、R4和n如通式(IV)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(VI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001042
其中：
环K选自杂环基、芳基或杂芳基；优选5-6元杂环基、6-10元芳基、5-6元杂芳基；
R9选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且
q为0、1、2或3的整数；
R5和R6如本文所定义；
E1、E2、E3和R4如通式(IV)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(VII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001051
其中：
n为0、1或2的整数；
L2、环A、R2、R5、R6和x如通式(IIIA)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(VIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001052
其中：
M1选自氮原子或-CRaa-；
R12选自氢原子、氰基、卤素、烷基或烷氧基；且
z为0、1或2的整数；
L1、L2、环C、R1、R3、R7、Raa和y如通式(IV)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(IX)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001061
其中：
环C、R3、R12、R7、y和z如通式(VII)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(X)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001062
其中：
R5～R6如通式(IIIA)所述；
R12、R7和z如通式(VII)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001071
其中：
L1、L2、环B、环C、R3和R12如通式(I)所述
R7、y和z如通式(IX)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001072
其中：
L1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、-(CH2)n1S(O)m1-或-(CH2)n1S(O)m1NRaa-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环基或6-14元稠杂环基；
环T选自芳基或杂芳基；
R1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)m2RaaRbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R4氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基；
R13选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1O(CH2)m1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1NRaa(CH2)m1Raa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)m2RaaRbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1S-、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
y为0、1、2、3、4或5的整数；
q为0、1、2、3、4或5的整数；
m1为0、1或2的整数；
m2为0、1或2的整数；且
n1为0、1、2、3、4或5的整数。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001101
其中：
R5选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
R6选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
n为0、1或2的整数；
L1、环T、R1、R3、R4、R13和q如通式(XII)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XIV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001102
其中：
L1、R1、R4～R6、R13、q和n如通式(XIII)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001111
其中：
L1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、-(CH2)n1S(O)m1-或-(CH2)n1S(O)m1NRaa-；
J1、J2和J3相同或不同，各自独立的选自氮原子、硫原子、氧原子、NRaa或CR14；
R1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R4氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基；
R5选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
R6选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
R14选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1O(CH2)m1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1NRaa(CH2)m1Raa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)m2RaaRbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1S-、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n为0、1或2的整数；
m1为0、1或2的整数；
m2为0、1或2的整数；且
n1为0、1、2、3、4或5的整数。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XVI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上
可接受盐：
Figure BDA0004035834840001131
其中：
R15选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1O(CH2)m1Raa、-
(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1NRaa(CH2)m1Raa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-
(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)m2RaaRbb、-(CH2)n1NRaaRbb、
-(CH2)n1S-、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-
(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、
-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-
(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
L1、R1、R5～R6、Raa～Rdd和n如通式(XIV)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XVII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001141
其中：
R16选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1O(CH2)m1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1NRaa(CH2)m1Raa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)m2RaaRbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1S-、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
r为0、1或2的整数；且
L1、R1、R4～R6、Raa～Rdd、n、n1、m1和m2如通式(XV)所述。
本发明还涉及一个优选方案，任一项所述的各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
环A选自如下基团：
Figure BDA0004035834840001151
Figure BDA0004035834840001161
环B选自如下基团：
Figure BDA0004035834840001162
环C选自如下基团：
Figure BDA0004035834840001163
本发明还涉及一个优选方案，任一项所述的各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
L1为C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、-NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n1S(O)m1-或-(CH2)n1S(O)m1NRaa-；
L2选自键、氧原子、-CRaaRbb-、-(CH2)n1C(O)-、-NR4-或-(CH2)n1S(O)m1-；
L3选自键、-NRaa-或-C(O)NRaa-；
R1选自氰基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述的C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选进一步被选自氢原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R2氢原子、卤素、氰基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-O(CH2)n1Raa、-S(CH2)n1Raa或-NRaa(CH2)n1Rbb，其中所述的C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选进一步被选自氢原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或-NRccRdd中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、-(CH2)n1ORaa、-C(O)NRaaRbb或-(CH2)n1S(O)m1Raa，其中所述的环烷基和杂环基任选进一步被选自氢原子、C1-6烷基或羟基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子或甲基；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、羟基、氨基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氨基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选进一步被氢原子、氰基、羟基、氨基、氨基烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure BDA0004035834840001171
其中：
L1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、-NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n1S(O)m1-或-(CH2)n1S(O)m1NRaa-；
L2选自键、氧原子、硫原子、-CRaaRbb-、-(CH2)n1C(O)-、-NR4-或-(CH2)n1S(O)m1-；
L3选自键、-NRaa-或-C(O)NRaa-；
环A选自6-14元杂芳基，其中所述的6-14元杂芳基选自6-14元稠杂芳基；优选5并5元稠杂芳基，5并6元稠杂芳基或6并6元稠杂芳基；
环B选自6-14元桥杂环基或6-14元稠杂环基；
环C选自杂芳基；
R1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R2氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、氧代基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基或炔基；
R3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1P(O)m2RaaRbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R4氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2或3的整数；
y为0、1、2、3、4或5的整数；
m1为0、1或2的整数；
m2为0、1或2的整数；且
n1为0、1、2、3、4或5的整数。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(II)和通式(IIA)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001201
其中：
W选自氮原子或亚烷基；且
n为0、1、2或3的整数；
L1、L2、L3、环A、环C、R1～R3、x和y如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(IIIA)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001202
其中：
R5选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1 NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb；
L1、L2、L3、环A、环B、R1、R2和x如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001211
其中：
R10和R11相同或不同，各自独立的选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1S(O)m1 NRccRdd、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccS(O)m1Rdd、-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd或-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
L1、L2、L3、环A、环B、R1、R2和x如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001221
其中：
环D选自杂环基、芳基或杂芳基；优选5-6元杂环基、6-10元芳基或5-6元杂芳基；
E1、E2和E3相同或不相同，各自独立的选自氮原子或-CRaa-；
R4选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基或烷氧基；
R7选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且
z为0、1、2或3的整数；
L1、L3、环C、R1、R3、Raa、y和n如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(V)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001222
其中：
环G选自杂环基、芳基或杂芳基；优选5-6元杂环基、6-10元芳基或5-6元杂芳基；
R8选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且
p为0、1、2或3的整数；
R5和R6如本文所定义；
L1、E1、E2、E3、R4和n如通式(IV)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(VI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001231
其中：
环K选自杂环基、芳基或杂芳基；优选5-6元杂环基、6-10元芳基、5-6元杂芳基；
R9选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且
q为0、1、2或3的整数；
R5和R6如本文所定义；
E1、E2、E3和R4如通式(IV)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(VII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001241
其中：
n为0、1或2的整数；
L2、环A、R2、R5、R6和x如通式(IIIA)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(VIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001242
其中：
M1选自氮原子或-CRaa-；
R12选自氢原子、氰基、卤素、烷基或烷氧基；且
z为0、1或2的整数；
L1、L2、环C、R1、R3、R7、Raa和y如通式(IV)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(IX)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001251
其中：
环C、R3、R12、R7、y和z如通式(VII)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(X)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001252
其中：
R5～R6如通式(IIIA)所述；
R12、R7和z如通式(VII)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0004035834840001253
其中：
L1、L2、环B、环C、R3和R12如通式(I)所述
R7、y和z如通式(IX)所述。
本发明还涉及一个优选方案，任一项所述的各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
环A选自如下基团：
Figure BDA0004035834840001261
Figure BDA0004035834840001271
环B选自如下基团：
Figure BDA0004035834840001272
环C选自如下基团：
Figure BDA0004035834840001273
本发明还涉及一个优选方案，任一项所述的各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
L1为C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-(CH2)n1-、-NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n1S(O)m1-或-(CH2)n1S(O)m1NRaa-；
L2选自键、氧原子、-CRaaRbb-、-(CH2)n1C(O)-、-NR4-或-(CH2)n1S(O)m1-；
L3选自键、-NRaa-或-C(O)NRaa-；
R1选自氰基、-(CH2)n1Raa、C3-8环烷基或3-10元杂环基，其中所述的环烷基和杂环基任选进一步被选自氢原子或氰基中的一个或多个取代基所取代；
R2氢原子、卤素、氰基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3-10元杂环基；优选氢原子、卤素、氰基、羟基、氧代基、C1-3烷氧基、C1-3烷基或3-8元杂环基；更优选氢原子、氟、氰基、羟基、氧代基、甲氧基、甲基或吗啉基；
R3选自氢原子、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、-(CH2)n1ORaa、-C(O)NRaaRbb或-(CH2)n1S(O)m1Raa，其中所述的环烷基和杂环基任选进一步被选自氢原子、C1-6烷基或羟基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子或甲基；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、氰基、羟基、氨基或3-10元杂环基；其中所述的C1-6烷基、氨基和3-10元杂环基任选进一步被氢原子、氰基、羟基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明进一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备JAK激酶抑制剂药物中的应用。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备治疗由JAK激酶抑制剂介导的病症的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及所述的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治疗炎症性疾病和肿瘤疾病相关药物中的应用。
本发明还涉及一种治疗炎症性疾病的方法和一种治疗肿瘤疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的药物组合物，所述的炎症性疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；其中胃肠发炎疾病是慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。
本发明还涉及一种治疗肿瘤疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的药物组合物，所述的肿瘤性疾病选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)。
本发明还涉及一种药用组合物，其包括上述通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可为治疗有效量。
本发明进一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备JAK激酶抑制剂中的应用。
本发明还涉及一种上述的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备预防和/或治疗与JAK激酶相关疾病药物中的应用。所述的JAK激酶相关疾病优选炎症性疾病和/或肿瘤疾病；所述的炎症性疾病优选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；其中胃肠发炎疾病优选慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。所述的肿瘤疾病优选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、性骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小细胞肺癌。
本发明还涉及所述的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物优选治疗炎症性疾病和/或肿瘤疾病相关药物。所述的炎症性疾病优选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；其中胃肠发炎疾病是慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。所述的肿瘤疾病优选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、性骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小细胞肺癌。
本发明还涉及一种治疗炎症性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的上述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物，所述的炎症性疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；其中胃肠发炎疾病是慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。
本发明还涉及一种治疗肿瘤疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的上述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物，所述的肿瘤性疾病选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、性骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小细胞肺癌。
本发明还涉及一种预防和/或治疗由JAK激酶介导的病症的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量上述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或上述的药物组合物。所述的JAK激酶介导的病症优选炎症性疾病和/或肿瘤疾病；所述的炎症性疾病优选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；其中胃肠发炎疾病优选慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。所述的肿瘤疾病优选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、性骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小细胞肺癌。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基，更优选环丙基、环丁基和环戊基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0004035834840001311
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure BDA0004035834840001312
Figure BDA0004035834840001321
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为4元/4元、5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0004035834840001322
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0004035834840001323
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷、S(O)m(其中m是整数0至2)或P(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氧杂环丁基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和吡喃基。更优选氮杂环丁基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指3至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为氮、氧、硼、磷、S(O)m(其中m是整数0至2)或P(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0004035834840001331
Figure BDA0004035834840001332
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/5元、4元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0004035834840001341
Figure BDA0004035834840001342
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0004035834840001343
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0004035834840001344
Figure BDA0004035834840001351
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0004035834840001352
Figure BDA0004035834840001353
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、噁二唑、吡嗪基和哒嗪基等，优选为吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噁二唑、四唑基、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噻二唑、吡唑基和嘧啶基；更优选吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、吡唑基和噻唑基。
术语“稠杂芳基”指包含1至6个杂原子、4至20个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。稠杂芳基优选为6至14元，更优选为6元或10元所述稠杂芳基环是指杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其非限制性实例包括：
Figure BDA0004035834840001361
Figure BDA0004035834840001371
所述的杂芳基或稠杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-或-C≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“AN”指丙烯腈。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gi分钟i C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001401
第一步：叔丁基(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure BDA0004035834840001411
将化合物5,7-二氯-1,6-二氮杂萘(100mg,0.502mmol)，叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(119mg,0.527mmol)和二异丙基乙基胺(195mg,1.51mmol)溶解于二甲基亚砜(4mL)中，将反应混合液加热至110℃搅拌反应22小时。将反应液冷却至室温后加入乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机溶剂，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄白色固体(173mg,92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(dd,J＝4.2,1.3Hz,1H),8.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),6.96(s,1H),4.70-4.56(m,1H),4.16(s,2H),2.05-1.87(m,4H),1.81-1.57(m,4H),1.44(s,9H).
MS m/z(ESI):389.2[M+H]+.
第二步：3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840001412
将叔丁基(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.257mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，室温搅拌下加入三氟乙酸(0.5mL)，所得反应混合液于室温下搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，加入无水甲醇溶解，随后依次加入二异丙基乙基胺(332mg,2.57mmol)和丙烯腈(16mg,0.31mmol)，反应混合液于室温下搅拌反应26.5小时，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为白色粉末(81mg,92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.87(m,1H),8.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),6.94(s,1H),4.51-4.35(m,1H),3.34(s,2H),2.69-2.58(m,4H),1.98-1.88(m,2H),1.84-1.62(m,6H).
MS m/z(ESI):342.1[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840001421
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50mg,0.146mmol)、5-甲硫基唑-2-胺(25mg,0.219mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(7mg,0.009mmol)和碳酸铯(86mg,0.263mmol)加入超干1,4-二氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和后封管加热至110℃搅拌反应24小时，随后冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，经制备TLC分离得到标题化合物为黄绿色固体(14mg,23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.71-8.63(m,1H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.02(d,J＝1.1Hz,1H),6.46(s,1H),4.96-4.77(m,1H),3.36(s,2H),2.65(s,4H),2.32(s,3H),2.04-1.72(m,8H).
MS m/z(ESI):420.2[M+H]+.
实施例2
3-(3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001431
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50mg,0.146mmol)、(2-氨基噻唑-5-基)甲醇(38mg,0.292mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(58mg,0.073mmol)和碳酸铯(143mg,0.438mmol)加入超干1,4-二氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和除氧，然后用微波反应仪加热至140℃搅拌2.5小时后冷却至室温，过滤反应液，滤液减压浓缩，依次经过硅胶柱层析和反相HPLC分离纯化得到标题化合物(8.6mg,14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.70-8.65(m,1H),8.60-8.53(m,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(s,1H),7.11(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),6.50(s,1H),5.16(t,J＝5.2Hz,1H),4.86(dd,J＝16.7,8.2Hz,1H),4.56(d,J＝5.2Hz,2H),3.33(s,2H),2.65(s,4H),1.99-1.86(m,4H),1.81(d,J＝7.4Hz,4H).
MS m/z(ESI):436.1[M+H]+.
实施例3
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001432
第一步：2,4-二氯-5-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备
Figure BDA0004035834840001433
往2,4-二氯吡咯[3,2-D]嘧啶(200mg,1.06mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，依次加入TsCl(242mg，1.27mmol)，DIPEA(273mg,2.12mmol)，然后室温下搅拌过夜。反应结束用DCM萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(PE:DCM从0到70:30)得到标题化合物白色固体(360mg,99％)。
MS m/z(ESI):343.0[M+H]+.
第二步：2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-7-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure BDA0004035834840001441
往2,4-二氯-5-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶(171mg,0.5mmol)的MeCN(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(53mg,0.55mmol)，DIPEA(129mg,1mmol)，然后100℃微波条件下搅拌2小时。反应结束用EA萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH从0到95:5)得到标题化合物淡黄色固体(185mg,92％)。
MS m/z(ESI):402.1[M+H]+.
第三步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸的制备
Figure BDA0004035834840001442
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-7-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg,0.25mmol)的n-BuOH(5mL)的溶液中，依次加入N-Boc-exo-3-氨基托烷(85mg,0.375mmol)，DIPEA(64.5mg,0.5mmol)，然后150℃微波条件下搅拌12小时。反应结束用EA萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂得到标题化合物淡黄色固体(100mg,68％)。
MS m/z(ESI):593.1[M+H]+.
第四步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840001451
叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸(100mg,0.17mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(4.0N,2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液旋干；然后加入MeOH(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(88mg，0.68mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(14mg,0.26mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物黄色固体(52.6mg,57％)。
MS m/z(ESI):546.1[M+H]+.
第五步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840001461
往3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50mg,0.09mmol)的1，4-二氧六环(10mL)和甲醇(5mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(36mg,0.9mmol)的水溶液(0.2mL)，然后55℃加热搅拌过夜。反应结束减压浓缩反应液，经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(10mg,29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),10.72(s,1H),9.38(s,1H),6.67(s,3H),5.92(s,1H),4.11(s,1H),3.29(s,2H),2.62(s,4H),2.20(s,3H),1.90(s,2H),1.82-1.47(m,6H).
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
实施例4
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环
[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001462
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0004035834840001463
将2,4-二氯喹唑啉(199mg,1.0mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(99mg,1.02mmol)以及三乙胺(213mg,2.1mmol)加入无水乙醇(5mL)中，室温下搅拌18小时。将反应液减压浓缩，所得固体悬浮于水-乙醇(v\v＝9:1,20mL)中，过滤后所得固体经石油醚洗涤，干燥得标题化合物(240mg,92％)。
MS m/z(ESI):260.1,262.1[M+H]+.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure BDA0004035834840001471
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(40mg,0.154mmol)和叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70mg,0.308mmol)加入到正丁醇(3mL)中，室温搅拌均匀后微波150℃反应4小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物粗品(120mg),直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):450.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840001472
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯粗品(120mg,0.154mmol)溶解于甲醇(3mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(10mL)中,所得反应液室温搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水甲醇(10mL)中，室温搅拌下依次加入二异丙基乙基胺(0.51mL,3.08mmol)和丙烯腈(10mg,0.154mmol),所得反应混合液继续于室温下搅拌反应2.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物依次经硅胶柱层析和反相HPLC分离纯化得标题化合物(6.0mg,10％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),6.62(s,1H),4.35(s,1H),3.37(s,2H),2.76(t,J＝6.9Hz,2H),2.62(t,J＝6.9Hz,2H),2.31(s,3H),2.16-1.74(m,6H),1.67(t,J＝11.7Hz,2H).
MS m/z(ESI):403.2[M+H]+.
实施例5
3-(cis-5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001481
第一步：叔-丁基(3aR,5r,6aS)-5-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840001482
将叔-丁基cis-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(100mg,0.442mmol)、5,7-二氯-1,6-二氮杂萘(83mg,0.42mmol)以及二异丙基乙基胺(0.208mL,1.26mmol)溶解于DMSO(2mL)中，加热至110℃搅拌反应15小时，反应液用乙酸乙酯稀释，乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，所得产物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(142mg,87％)。
MS m/z(ESI):389.4[M+H]+.
第二步：3-(cis-5-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840001491
将叔-丁基cis-5-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(142mg,0.365mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环中(10mL)，室温下搅拌反应30分钟，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(10mL)中，依次加入二异丙基乙基胺(1.2mL,7.3mmol)和丙烯腈(0.03mL,0.438mmol),所得反应混合液继续于室温下搅拌反应2小时后减压浓缩除去溶剂，残余物依次经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(123mg,98％)。
MS m/z(ESI):342.1[M+H]+.
第三步：3-(cis-5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840001492
将3-(cis-5-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈(50mg,0.146mmol)、叔-丁基3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸酯(44mg,0.219mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(7mg,0.009mmol)和碳酸铯(86mg,0.263mmol)加入超干1,4-二氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和后封管加热至100℃搅拌反应17小时后冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。重新溶解于4M HCl的1,4-二氧六环中(10mL)，室温下搅拌反应30分钟，减压浓缩溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(2.6mg,4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),8.43-8.24(m,1H),7.06(d,J＝5.8Hz,1H),6.66(d,J＝5.2Hz,1H),6.12(s,1H),4.63-4.48(m,1H),3.06-2.56(m,8H),2.55-2.34(m,4H),2.28(s,3H),1.57(s,2H).
MS m/z(ESI):403.2[M+H]+.
实施例6
3-((3-exo)-3-((7-((1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001501
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50mg,0.146mmol)、叔-丁基3-(l2-氮烷基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(40mg,0.219mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(7mg,0.009mmol)和碳酸铯(86mg,0.263mmol)加入超干1,4-二氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和除氧后封管加热至110℃搅拌反应16小时后，冷却至室温，过滤后滤液减压浓缩。重新溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌反应30分钟，减压浓缩，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(17mg,31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.81(s,1H),8.58(d,J＝3.3Hz,1H),8.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.14(dd,J＝6.2,2.8Hz,1H),6.97(dd,J＝7.9,4.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.34(s,1H),4.59-4.42(m,1H),3.33(s,2H),2.63(s,4H),1.97-1.86(m,2H),1.78(ddt,J＝24.7,23.4,7.2Hz,6H).
MS m/z(ESI):389.2[M+H]+.
实施例7
3-((3-exo)-3-((7-((5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001511
3-((3-exo)-3-((7-((5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):439.2[M+H]+.
实施例8
3-((3-exo)-3-((7-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001512
3-((3-exo)-3-((7-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):457.2[M+H]+.
实施例9
3-((3-exo)-3-((7-((5-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001521
3-((3-exo)-3-((7-((5-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(d,J＝1.5Hz,1H),9.35(s,1H),8.65(dd,J＝4.3,1.2Hz,1H),8.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.07(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),6.25(s,1H),5.77(dd,J＝6.0,2.1Hz,1H),4.47-4.39(m,1H),3.32(s,2H),2.62(t,J＝4.2Hz,4H),1.95-1.86(m,2H),1.83-1.70(m,6H).
MS m/z(ESI):407.2[M+H]+.
实施例10
3-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-1H-吡唑-5-甲腈
Figure BDA0004035834840001522
3-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-1H-吡唑-5-甲腈的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):414.2[M+H]+.
实施例11
3-((3-exo)-3-((7-((5-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001531
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(100mg,0.292mmol)、5-乙基-1H-吡唑-3-胺(65mg,0.584mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(115mg,0.146mmol)和碳酸銫(286mg,0.876mmol)加入超干1,4-环氧六环(10mL)中，反应液用干燥氮气饱和并微波合成仪加热至150℃反应8小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，依次经过硅胶柱层析和反相HPLC分离得到标题化合物(2.2mg,2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.71(s,1H),8.57(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),8.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(dd,J＝8.1,4.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.16(s,1H),4.53(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),3.33(s,2H),2.63(ddd,J＝24.2,9.2,4.8Hz,6H),1.92(dd,J＝8.1,4.4Hz,2H),1.85-1.66(m,6H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H).
MS m/z(ESI):417.2[M+H]+.
实施例12
3-((3-exo)-3-((7-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001532
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(100mg,0.292mmol)、5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(72mg,0.585mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(115mg,0.146mmol)和碳酸铯(285mg,0.876mmol)加入超干1,4-二氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和并微波加热至150℃搅拌反应3小时后冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，依次经过硅胶柱层析和反相HPLC分离纯化得到标题化合物(20mg,16％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.67(s,1H),8.57(d,J＝3.2Hz,1H),8.44-8.36(m,1H),7.12(ddd,J＝12.4,9.6,3.9Hz,1H),6.96(dd,J＝8.0,3.9Hz,1H),6.70(s,1H),6.06(s,1H),4.53(d,J＝4.9Hz,1H),3.33(s,2H),2.63(s,4H),2.01-1.63(m,9H),0.91(d,J＝7.5Hz,2H),0.70(d,J＝4.3Hz,2H).
MS m/z(ESI):429.2[M+H]+.
实施例13
3-((3-exo)-3-((7-((5-(噁丁环-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001541
3-((3-exo)-3-((7-((5-(噁丁环-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例12。
MS m/z(ESI):445.2[M+H]+.
实施例14
3-((3-exo)-3-((7-((5-(1-甲基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001542
3-((3-exo)-3-((7-((5-(1-甲基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例12。
MS m/z(ESI):458.3[M+H]+.
实施例15
3-((3-exo)-3-((7-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-
氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001551
3-((3-exo)-3-((7-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(dd,J＝4.2,1.3Hz,1H),8.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(dd,J＝8.3,4.4Hz,1H),7.10(s,1H),4.97(s,2H),4.52(dd,J＝16.9,8.1Hz,1H),3.33(s,2H),2.66(dd,J＝10.4,2.9Hz,7H),1.92(ddd,J＝5.9,3.4,1.8Hz,2H),1.85(s,3H),1.72(ddd,J＝20.9,11.4,4.3Hz,6H).
MS m/z(ESI):417.1[M+H]+.
实施例16
3-((3-exo)-3-((7-((4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001552
3-((3-exo)-3-((7-((4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例12。
MS m/z(ESI):421.2[M+H]+.
实施例17
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001561
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例12。
MS m/z(ESI):419.2[M+H]+.
实施例18
3-((3-exo)-3-((7-((5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001562
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(72mg,0.21mmol)、2-(2-氨基噻唑-5-基)丙烷-2-醇(54mg,0.42mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(83mg,0.105mmol)和碳酸銫(205mg,0.63mmol)加入到超干1,4-环氧六环(10mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和并用微波合成仪加热至150℃搅拌反应7小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，经过prep-HPLC分离得到标题化合物(22.4mg,25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝3.5Hz,1H),8.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),6.74(s,1H),6.35(s,1H),4.63(td,J＝10.8,6.1Hz,1H),4.43(s,2H),3.71-3.48(m,2H),3.35(s,3H),2.93(s,2H),2.75(s,2H),2.23-1.75(m,8H).
MS m/z(ESI):433.2[M+H]+.
实施例19
3-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001571
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(100mg,0.292mmol)、(3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲醇(66mg,0.584mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(115mg,0.146mmol)和碳酸銫(286mg,0.877mmol)加入到超干1,4-环氧六环(15mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和并微波合成仪加热至150℃搅拌反应6小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，经过prep-HPLC分离得到标题化合物(15.7mg,13％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),8.77(s,1H),8.58(d,J＝3.3Hz,1H),8.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.13(s,1H),6.97(dd,J＝7.9,4.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.24(s,1H),5.20(d,J＝1.8Hz,1H),4.53(dd,J＝6.8,4.2Hz,1H),4.45(d,J＝5.2Hz,2H),3.33(s,2H),2.63(s,4H),1.95-1.87(m,2H),1.80(dd,J＝13.3,7.7Hz,4H),1.75-1.67(m,2H).
MS m/z(ESI):419.2[M+H]+.
实施例20
3-((3-exo)-3-((7-((5-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001581
3-((3-exo)-3-((7-((5-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):447.3[M+H]+.
实施例21
3-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0004035834840001582
3-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):432.2[M+H]+.
实施例22
3-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0004035834840001583
3-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):446.2[M+H]+.
实施例23
3-((3-exo)-3-((7-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001591
3-((3-exo)-3-((7-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例6。
MS m/z(ESI):403.2[M+H]+.
实施例24
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001592
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(100mg,0.292mmol)、5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺盐酸盐(47.2mg,0.351mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(115mg,0.146mmol)和碳酸銫(171mg,0.526mmol)加入超干1,4-环氧六环(10mL)中，反应液用干燥氮气饱和并微波合成仪加热至150℃搅拌反应4小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，依次经过硅胶柱层析和反相HPLC分离得到标题化合物(12.4mg,10.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),9.19(s,1H),8.68-8.62(m,1H),8.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(dt,J＝39.0,8.1Hz,2H),7.08(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),4.48(td,J＝12.0,6.7Hz,1H),3.31-3.30(m,2H),2.63(t,J＝3.0Hz,4H),2.28(s,3H),1.92-1.80(m,6H),1.69(t,J＝11.8Hz,2H).
MS m/z(ESI):404.2[M+H]+.
实施例25
3-((3-exo)-3-((7-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001601
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(100mg,0.292mmol)、1-甲基-1H-咪唑-4-胺盐酸(78mg,0.585mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(115mg,0.146mmol)和碳酸铯(477mg,1.46mmol)加入超干1,4-二氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和并微波加热至140℃搅拌反应4小时后冷却至室温，过滤后滤液减压浓缩，依次经过硅胶柱层析和反相HPLC分离纯化得到标题化合物(4.4mg,4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.55(dd,J＝4.2,1.3Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,2H),6.92(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),6.32(s,1H),4.56(ddd,J＝17.5,12.0,6.1Hz,1H),3.64(s,3H),3.34(s,2H),2.64(s,4H),2.06-1.65(m,8H).
MS m/z(ESI):403.2[M+H]+.
实施例26
3-((3-exo)-3-((7-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001611
3-((3-exo)-3-((7-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例25。
MS m/z(ESI):404.2[M+H]+.
实施例27
3-((3-exo)-3-((7-((1H-吲唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环
[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001612
3-((3-exo)-3-((7-((1H-吲唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例6。
MS m/z(ESI):439.2[M+H]+.
实施例28
3-((3-exo)-3-((7-((1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001613
3-((3-exo)-3-((7-((1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例6。
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+.
实施例29
3-((3-exo)-3-((7-(吡嗪-2-基氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001621
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50mg,0.146mmol)、吡嗪-2-胺(21mg,0.219mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(7mg,0.009mmol)和碳酸铯(86mg,0.263mmol)加入超干1,4-二氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和后封管加热至110℃搅拌反应23小时后冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，经prep-HPLC分离得到标题化合物(30.2mg,52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.28(d,J＝0.4Hz,1H),8.70(d,J＝3.1Hz,1H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.33-8.20(m,3H),8.07(d,J＝2.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.04(s,1H),4.54(ddd,J＝16.1,11.1,6.6Hz,1H),3.34(d,J＝0.9Hz,2H),2.64(s,4H),2.00-1.69(m,8H).
MS m/z(ESI):401.3[M+H]+.
实施例30
3-((3-exo)-3-((7-(嘧啶-2-基氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001622
3-((3-exo)-3-((7-(嘧啶-2-基氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例29。
MS m/z(ESI):401.2[M+H]+.
实施例31
3-((3-exo)-3-((7-((5-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001631
第一步：2-(2-氨基噻唑-5-基)丙烷-2-醇的制备
Figure BDA0004035834840001632
将乙基2-氨基噻唑-5-羧酸酯(345mg，2.0mmol)溶解于干燥四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，在氮气保护下向反应液中滴加甲基溴化鎂(3M乙醚溶液，4mL，12mmol)，反应液继续于0℃下搅拌反应17小时。加水淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得标题化合物(237mg，75％)。
MS m/z(ESI):159.2[M+H]+.
第二步反应：3-((3-exo)-3-((7-((5-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840001633
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50mg,0.146mmol)、2-(2-氨基噻唑-5-基)丙烷-2-醇(46mg,0.292mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(57mg,0.073mmol)和碳酸銫(143mg,0.438mmol)加入到超干1,4-环氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和并加热至90℃搅拌反应4小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，经过prep-HPLC分离得到标题化合物(29.8mg,44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.67(dd,J＝4.2,1.2Hz,1H),8.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),6.49(s,1H),5.25(s,1H),4.83(dd,J＝17.2,8.5Hz,1H),3.35(s,2H),2.65(s,4H),1.93(dt,J＝12.9,9.8Hz,4H),1.80(dd,J＝8.5,1.5Hz,4H),1.52(s,6H).
MS m/z(ESI):464.2[M+H]+.
实施例32
3-((3-exo)-3-((7-((5-(1-羟基环丙基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001641
3-((3-exo)-3-((7-((5-(1-羟基环丙基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例31。
MS m/z(ESI):462.2[M+H]+.
实施例33
3-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-4-甲硫基唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001642
3-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-4-甲硫基唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例31。
MS m/z(ESI):450.2[M+H]+.
实施例34
2-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)噻唑-5-磺酰胺
Figure BDA0004035834840001651
2-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)噻唑-5-磺酰胺的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):485.1[M+H]+.
实施例35
2-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0004035834840001652
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((7-((5-氨基甲酰噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840001653
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(72mg,0.15mmol)溶解于DMSO(5mL)中，室温搅拌下依次加入一水合氢氧化锂(19mg,0.45mmol)和30％过氧化氢水溶液(0.18mL,0.45mmol)，室温下继续搅拌21小时。反应液用乙酸乙酯稀释，有机相经过饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):496.1[M+H]+.
第二步反应：2-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0004035834840001661
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-((5-氨基甲酰噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯溶解于4M HCl的1.4-二氧六环中(10mL)，室温下搅拌反应15分钟。减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(10mL)中，依次加入DIPEA(0.74mL,4.5mmol)和丙烯腈(0.2mL,3.0mmol),所得反应混合液继续于室温下搅拌反应70分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物经过prep-HPLC分离得标题化合物(6.1mg,9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.71(dd,J＝4.2,1.3Hz,1H),8.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.70(s,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),7.10(s,1H),6.55(s,1H),4.82(dd,J＝17.6,9.3Hz,1H),3.32-3.27(m,2H),2.65(t,J＝3.1Hz,4H),2.00(dd,J＝14.0,6.3Hz,2H),1.91-1.74(m,6H).
实施例36
6-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0004035834840001671
6-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):444.2[M+H]+.
实施例37
6-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0004035834840001672
6-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):458.2[M+H]+.
实施例38
5-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0004035834840001673
5-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):444.2[M+H]+.
实施例39
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001681
第一步：叔丁基-(3-exo)-3-((2-氯-7-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840001682
往2,4-二氯-7-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶(171mg,0.5mmol)的乙醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(136mg,0.6mmol)，DIPEA(129mg,1mmol)，然后80℃加热回流条件下搅拌1小时。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷100％)得到标题化合物白色固体(250mg,94％)。
MS m/z(ESI):532.1[M+H]+.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((2-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840001691
将叔丁基-(3-exo)-3-((2-氯-7-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20mg,0.47mmol)，叔丁基-3氨基-5-甲基-1氢-吡唑-1-羧酸(111mg,0.56mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(37mg,0.047mmol)和碳酸铯(306mg,0.94mmol)悬浮于超干1，4-1,4-环氧六环(10mL)的溶液中，氮气置换三次，然后140℃微波条件下搅拌4小时。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物黄色固体(100mg,48％)。
MS m/z(ESI):439.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840001692
将叔丁基-(3-exo)-3-((2-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.23mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(118mg，0.91mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(18mg,0.35mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物黄色固体(15.4mg,17％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.58(s,1H),10.95(s,1H),8.70(s,1H),7.04(s,1H),6.72(s,1H),6.39(s,1H),6.32-6.17(m,1H),4.46(s,1H),3.30(s,2H),2.62(dd,J＝7.2,4.0Hz,4H),2.17(s,3H),1.97-1.89(m,2H),1.84-1.59(m,6H).
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
实施例40
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001701
第一步：2,4-二氯-5-((2-硝基苯基)磺酰基)-5氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶的制备
Figure BDA0004035834840001702
在冰水浴条件下，往2,4-二氯-5氢-吡咯[3,2-D]嘧啶(470mg,2.5mmol)和邻硝基苯磺酰氯(600mg,2.75mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中缓慢加入氢化钠(120mg,5mmol)，然后缓慢升至室温并搅拌1小时。反应结束在冰水浴条件下向反应体系中逐滴滴加水(150mL)淬灭反应，室温搅拌1小时后经过滤得到标题化合物淡黄色固体(800mg,86％)。
MS m/z(ESI):372.9[M+H]+.
第二步：2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-5-((2-硝基苯基)磺酰基)-5氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure BDA0004035834840001703
往2,4-二氯-5-((2-硝基苯基)磺酰基)-5氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶(800mg,2.15mmol)的乙醇(20mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(250mg,2.58mmol)，DIPEA(555mg,4.3mmol)，然后80℃回流搅拌2小时。反应结束反应液中有固体析出，过滤后使用乙醇(15mL x 3)洗涤滤饼，烘干滤饼得到标题化合物土黄色固体(370mg,40％)。
MS m/z(ESI):434.0[M+H]+.
第三步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-5氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840001711
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-5-((2-硝基苯基)磺酰基)-5氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(370mg,0.85mmol)的正丁醇(5mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(233mg,1.03mmol)，DIPEA(220mg,1.71mmol)，然后160℃微波条件下搅拌10小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物淡黄色固体(40mg,11％)。
MS m/z(ESI):593.1[M+H]+.
第四步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-5氢-吡咯并[3,2-d]
嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840001712
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-5氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg,0.07mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(35mg，0.28mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(5mg,0.1mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物淡黄色固体(8.2mg,31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.93(s,1H),10.57(s,1H),9.43(s,1H),7.29(s,1H),6.77(s,1H),6.02(s,1H),5.77(s,1H),4.12(s,1H),3.28(s,2H),2.62(s,4H),2.22(s,3H),1.90(s,2H),1.81-1.43(m,6H).
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
实施例41
3-((3-exo)-3-((5-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001721
3-((3-exo)-3-((5-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):406.2[M+H]+.
实施例42
3-((3-exo)-3-((5-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001731
3-((3-exo)-3-((5-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):406.2[M+H]+.
实施例43
3-((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001732
3-((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):406.2[M+H]+.
实施例44
3-((3-exo)-3-((6-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001741
3-((3-exo)-3-((6-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):406.2[M+H]+.
实施例45
2-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-4-((5-甲基-1H-
吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈
Figure BDA0004035834840001742
2-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):417.2[M+H]+.
实施例46
3-((3-exo)-3-((5-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-
基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001751
3-((3-exo)-3-((5-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):410.2[M+H]+.
实施例47
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001752
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):393.2[M+H]+.
实施例48
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001753
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):393.2[M+H]+.
实施例49
3-((3-exo)-3-((8-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-8-
氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001761
3-((3-exo)-3-((8-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):407.2[M+H]+.
实施例50
3-((3-exo)-3-((3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001762
3-((3-exo)-3-((3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):407.2[M+H]+.
实施例51
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001771
第一步：4,6-二氯-1-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备
Figure BDA0004035834840001772
往4,6-二氯-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200mg,1.06mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中，依次加入对甲苯磺酸一水合物(19mg，0.1mmol)，3,4-二氢-2氢-吡喃(133mg,1.59mmol)，然后60℃回流搅拌2小时。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷100％)得到标题化合物白色固体(269mg,93％)。
MS m/z(ESI):273.0[M+H]+.
第二步：6-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-1-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure BDA0004035834840001773
往4,6-二氯-1-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶(250mg,0.93mmol)的乙醇(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(108mg,1.12mmol)，DIPEA(240mg,1.86mmol)，然后60℃加热搅拌1小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物白色固体(254mg,82％)。
MS m/z(ESI):334.1[M+H]+.
第三步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-1-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840001781
往6-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-1-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200mg,0.6mmol)的正丁醇(5mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(203mg,0.9mmol)，DIPEA(155mg,1.2mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物淡黄色固体(144mg,46％)。
MS m/z(ESI):524.2[M+H]+.
第四步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840001782
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-1-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(144mg,0.28mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(142mg，1.12mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(22mg,0.41mmol)后继续搅拌2小时。反应结束减压浓缩反应液，经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(54.6mg,51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.49(s,1H),12.03(s,1H),10.02(s,1H),8.05(s,1H),6.81-6.47(m,2H),4.11(s,1H),3.29(s,2H),2.62(s,4H),2.19(s,3H),1.91(s,2H),1.71-1.62(m,6H).
MS m/z(ESI):393.2[M+H]+.
实施例52
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001791
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):393.2[M+H]+.
实施例53
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001792
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):391.2[M+H]+.
实施例54
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001801
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):391.2[M+H]+.
实施例55
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001802
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例51。
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
实施例56
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001811
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
实施例57
3-((3-exo)-3-((7-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-8-
氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001812
3-((3-exo)-3-((7-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例40。
MS m/z(ESI):407.2[M+H]+.
实施例58
3-((3-exo)-3-((7-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)氨基)-8-
氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001813
3-((3-exo)-3-((7-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):407.2[M+H]+.
实施例59
3-((3-exo)-3-((9-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-8-
氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001821
3-((3-exo)-3-((9-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例40。
MS m/z(ESI):407.2[M+H]+.
实施例60
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001822
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure BDA0004035834840001823
往2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(205mg,1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(116mg,1.2mmol)，DIPEA(258mg,2mmol)，然后70℃加热搅拌1小时。反应结束向反应液中加入水(50mL)，将析出固体过滤并用乙酸乙酯打浆处理后得到标题化合物淡黄色固体(135mg,51％)。
MS m/z(ESI):266.0[M+H]+.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840001831
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(135mg,0.51mmol)的正丁醇(5mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(138mg,0.61mmol)，DIPEA(129mg,1mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物淡黄色固体(146mg,63％)。
MS m/z(ESI):456.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840001832
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(146mg,0.32mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(166mg，1.28mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(25mg,0.48mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(14.4mg,11％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.02(s,1H),9.70(s,1H),7.89(s,1H),6.99(s,1H),6.44(d,J＝59.6Hz,2H),4.14(s,1H),3.29(s,2H),2.62(s,4H),2.22(s,3H),1.89(s,2H),1.64(dd,J＝47.8,17.6Hz,6H).
MS m/z(ESI):409.2[M+H]+.
实施例61
3-((3-exo)-3-((7-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001841
3-((3-exo)-3-((7-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例60。
MS m/z(ESI):423.2[M+H]+.
实施例62
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001842
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure BDA0004035834840001851
往2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(205mg,1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(116mg,1.2mmol)，DIPEA(258mg,2mmol)，然后70℃加热搅拌1小时。反应结束向反应液中加入水(50mL)，有固体析出，将固体过滤并用乙酸乙酯打浆处理后得到标题化合物黄色固体(250mg,94％)。
MS m/z(ESI):266.0[M+H]+.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840001852
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(250mg,0.94mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(256mg,1.13mmol)，DIPEA(242mg,1.88mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物淡黄色固体(200mg,47％)。
MS m/z(ESI):456.1[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840001861
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,0.44mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(227mg，1.76mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(35mg,0.66mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(31.6mg,18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.13(s,1H),9.93(s,1H),7.73(s,1H),6.88(d,J＝117.2Hz,3H),4.27(s,1H),3.37(s,2H),2.70(s,4H),2.32(s,3H),1.99(s,2H),1.86-1.61(m,6H).
MS m/z(ESI):409.2[M+H]+.
实施例63
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001862
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):409.2[M+H]+.
实施例64
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001871
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例60。
MS m/z(ESI):410.2[M+H]+.
实施例65
3-((3-exo)-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001872
3-((3-exo)-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):410.2[M+H]+.
实施例66
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001873
第一步：5-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺的制备
Figure BDA0004035834840001881
往5,7-二氯噻唑并[5,4-d]嘧啶(206mg,1mmol)的二甲亚砜(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(116mg,1.2mmol)，DIPEA(258mg,2mmol)，然后70℃加热搅拌1小时。反应结束向反应液中加入水(50mL)，有固体析出，将固体过滤并用乙酸乙酯打浆处理后得到标题化合物黄色固体(200mg,75％)。
MS m/z(ESI):267.0[M+H]+.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840001882
往5-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(200mg,0.75mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(204mg,0.9mmol)，DIPEA(193mg,1.5mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物淡黄色固体(74mg,22％)。
MS m/z(ESI):457.1[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840001891
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(74mg,0.16mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(83mg，0.64mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(9mg,0.24mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(16.3mg,25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.07(s,1H),9.33(s,1H),8.76(d,J＝20.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.55(d,J＝12.0Hz,1H),4.14(s,1H),3.31(s,2H),2.61(s,4H),2.21(s,3H),1.91(s,2H),1.78-1.54(m,6H).
实施例67
3-((3-exo)-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001892
3-((3-exo)-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):410.2[M+H]+.
实施例68
3-((3-exo)-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001901
3-((3-exo)-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例40。
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
实施例69
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001902
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
实施例70
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001903
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
实施例71
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001911
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):425.2[M+H]+.
实施例72
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001912
第一步：3-((3-exo)-3-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840001913
往5,7-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(188mg,1mmol)的乙醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(271mg,1.2mmol)，DIPEA(258mg,2mmol)，然后80℃回流搅拌反应2小时。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷100％)得到标题化合物淡黄色固体(350mg,93％)。
MS m/z(ESI):378.1[M+H]+.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((2-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840001921
将3-((3-exo)-3-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(350mg,0.93mmol)，叔丁基-3氨基-5-甲基-1氢-吡唑-1-羧酸(219mg,1.11mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(73mg,0.093mmol)和磷酸钾(591mg,2.79mmol)悬浮于超干1，4-1,4-环氧六环(20mL)的溶液中，氮气置换三次，然后110℃封管加热搅拌过夜。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物黄色固体(100mg,24％)。
MS m/z(ESI):439.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]
三嗪-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840001931
将叔丁基-(3-exo)-3-((2-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.23mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(119mg，0.92mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(18mg,0.35mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(31.8mg,35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.67(s,1H),8.48(s,1H),7.74(s,1H),7.35(s,1H),6.73(s,1H),6.36(s,2H),4.49(s,1H),3.30(s,2H),2.72-2.59(m,4H),2.18(s,3H),1.91(s,2H),1.83-1.64(m,6H).
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
实施例73
3-((3-exo)-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001932
3-((3-exo)-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例6。
MS m/z(ESI):393.2[M+H]+.
实施例74
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001941
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例72。
MS m/z(ESI):393.2[M+H]+.
实施例75
3-((3-exo)-3-((2-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001942
3-((3-exo)-3-((2-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例72。
MS m/z(ESI):407.2[M+H]+.
实施例76
3-((3-exo)-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001943
3-((3-exo)-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例66。
MS m/z(ESI):393.2[M+H]+.
实施例77
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001951
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例72。
MS m/z(ESI):393.2[M+H]+.
实施例78
3-((3-exo)-3-((5-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氨基)-8-
氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001952
3-((3-exo)-3-((5-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):425.2[M+H]+.
实施例79
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001961
第一步：3-((3-exo)-3-((7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840001962
往5,7-二氯咪唑并[1,2-c]嘧啶(188mg,1mmol)的乙醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(271mg,1.2mmol)，DIPEA(258mg,2mmol)，然后室温搅拌反应过夜。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝99:1)得到标题化合物淡黄色固体(374mg,99％)。
MS m/z(ESI):378.1[M+H]+.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840001963
将33-((3-exo)-3-((7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(330mg,0.87mmol)，叔丁基-3氨基-5-甲基-1氢-吡唑-1-羧酸(259mg,1.31mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(82mg,0.09mmol)和叔丁醇钠(252mg,2.62mmol)悬浮于超干1，4-1,4-环氧六环(20mL)的溶液中，氮气置换三次，然后130℃微波反应4小时。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物黄色固体(30mg,8％)。
MS m/z(ESI):439.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840001971
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg,0.07mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(36mg，0.28mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(5mg,0.1mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物黄色固体(8.9mg,32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝11.73(s,1H),8.65(s,1H),7.71(s,1H),7.23(d,J＝8.4,1H),7.19(d,J＝1.2,1H),6.55(s,1H),5.99(s,1H),4.48-4.21(m,1H),3.30(s,2H),2.62(m,4H),2.20(s,3H),1.97-1.90(m,2H),1.87-1.79(m,2H),1.76-1.56(m,4H).
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
实施例80
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001981
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例66。
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
实施例81
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001982
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例79。
MS m/z(ESI):393.2[M+H]+.
实施例82
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001983
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例79。
MS m/z(ESI):393.2[M+H]+.
实施例83
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001991
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例6。
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
实施例84
3-((3-exo)-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840001992
3-((3-exo)-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例66。
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
实施例85
3-((3-exo)-3-((1-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002001
3-((3-exo)-3-((1-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例66。
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
实施例86
3-((3-exo)-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002002
3-((3-exo)-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例4。
MS m/z(ESI):403.2[M+H]+.
实施例87
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-4-基)氨基)-8-氮杂二环
[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002003
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝11.76(s,1H),8.90(s,1H),8.08(d,J＝8.0,1H),7.72(s,1H),7.53(t,J＝7.4,1H),7.36(s,1H),7.10(s,1H),6.55(s,1H),4.72-4.58(m,1H),3.30(s,2H),2.64(s,4H),2.20(s,3H),1.92(s,2H),1.86-1.62(m,6H).
MS m/z(ESI):403.2[M+H]+.
实施例88
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002011
第一步：3-((3-exo)-3-((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840002012
往5,7-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(200mg,1mmol)的四氢呋喃(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(271mg,1.2mmol)，DIPEA(258mg,2mmol)，然后室温搅拌反应2小时。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝99:1)得到标题化合物淡黄色固体(350mg,90％)。
MS m/z(ESI):390.1[M+H]+.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840002021
将3-((3-exo)-3-((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(350mg,0.9mmol)，叔丁基-3氨基-5-甲基-1氢-吡唑-1-羧酸(266mg,1.35mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(71mg,0.09mmol)和碳酸铯(880mg,2.7mmol)悬浮于超干1，4-1,4-环氧六环(20mL)的溶液中，氮气置换三次，然后130℃封管加热反应过夜。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物黄色固体(32.4mg,8％)。
MS m/z(ESI):451.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840002022
将3-((3-exo)-3-((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(32.4mg,0.07mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(36mg，0.28mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(5mg,0.1mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物黄色固体(8.2mg,29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝11.80(s,1H),9.16(s,1H),8.71(d,J＝2.0,1H),8.31(d,J＝1.6,1H),7.48(d,J＝8.4,1H),6.69(s,1H),6.29(s,1H),4.66-4.51(m,1H),3.30(s,2H),2.76(dt,J＝12.4,6.8,4H),2.30(s,3H),2.08-1.93(m,2H),1.85-1.83(m,6H).
MS m/z(ESI):404.2[M+H]+.
实施例89
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002031
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure BDA0004035834840002032
将2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(200mg,1.0mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(107mg,1.1mmol)以及DIPEA(0.5mL,3.0mmol)加入无水乙醇(5mL)中，室温下搅拌13.5小时。减压浓缩，残余固体用水-乙醇(v\v＝9:1,20mL)洗涤，滤渣减压干燥得标题化合物(185mg,71％)。
MS m/z(ESI):261.1[M+H]+.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840002033
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(50mg,0.192mmol)和叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(87mg,0.383mmol)加入到正丁醇(3mL)中，微波合成仪加热至150℃反应4小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经反相柱层析分离得标题化合物(39.5mg,46％)。
MS m/z(ESI):451.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840002041
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(39.5mg,0.088mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(10mL)中,室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水甲醇(10mL)中，依次加入DIPEA(0.72mL,4.38mmol)和丙烯腈(0.29mL,4.38mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应75分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物经反相HPLC分离得标题化合物(10.6mg,30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),10.11(s,1H),8.71(dd,J＝9.4,1.8Hz,1H),8.63(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.02(ddd,J＝11.4,10.6,6.7Hz,2H),6.76(d,J＝84.4Hz,1H),4.26(s,1H),3.31-3.25(m,2H),2.64(t,J＝11.0Hz,4H),2.25(d,J＝13.7Hz,3H),1.92(d,J＝8.5Hz,2H),1.64(dt,J＝25.4,10.4Hz,6H).
MS m/z(ESI):404.3[M+H]+.
实施例90
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002051
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例6。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝11.83(s,1H),9.19(s,1H),8.67(s,1H),8.48(s,1H),7.93(s,1H),7.09(s,1H),6.54(s,1H),4.58(s,1H),3.30(s,2H),2.68-2.59(m,4H),2.22(s,3H),1.93(s,2H),1.86-1.67(m,6H).
MS m/z(ESI):404.2[M+H]+.
实施例91
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002052
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):404.2[M+H]+.
实施例92
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)蝶啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环
[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002061
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)蝶啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):405.2[M+H]+.
实施例93
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-羰基-1,2-二氢-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002062
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-羰基-1,2-二氢-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):419.2[M+H]+.
实施例94
3-((3-exo)-3-((1-甲基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-羰基-1,2-二氢-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002063
3-((3-exo)-3-((1-甲基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-羰基-1,2-二氢-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):433.2[M+H]+.
实施例95
3-((3-exo)-3-((6-甲基-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-羰基-5,6-二氢-2,6-二氮杂萘-1-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002071
3-((3-exo)-3-((6-甲基-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-羰基-5,6-二氢-2,6-二氮杂萘-1-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):433.2[M+H]+.
实施例96
5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-7-((5-甲基-1H-
吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-2-甲腈
Figure BDA0004035834840002072
5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-2-甲腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):428.2[M+H]+.
实施例97
3-((3-exo)-3-((3-氟-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002081
3-((3-exo)-3-((3-氟-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):421.2[M+H]+.
实施例98
3-((3-exo)-3-((4-羟基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002082
3-((3-exo)-3-((4-羟基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):419.2[M+H]+.
实施例99
3-((3-exo)-3-((8-甲基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002083
3-((3-exo)-3-((8-甲基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):417.2[M+H]+.
实施例100
3-((3-exo)-3-((8-甲氧基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002091
3-((3-exo)-3-((8-甲氧基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):433.2[M+H]+.
实施例101
5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-7-((5-甲基-1H-
吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-8-甲腈
Figure BDA0004035834840002092
5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-8-甲腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):428.2[M+H]+.
实施例102
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶
-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002101
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例4。
MS m/z(ESI):409.2[M+H]+.
实施例103
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶
-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002102
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):409.2[M+H]+.
实施例104
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6,7-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-d]
嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002103
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6,7-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):411.2[M+H]+.
实施例105
3-(5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂三环
[3.3.1.13,7]癸烷-2-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002111
3-(5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-基)丙腈的制备参照实施例5。
MS m/z(ESI):429.2[M+H]+.
实施例106
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-6-氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002112
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-6-氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)丙腈的制备参照实施例5。
MS m/z(ESI):389.2[M+H]+.
实施例107
3-((1S,4S,5S)-5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-
氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002121
3-((1S,4S,5S)-5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)丙腈的制备参照实施例5。
MS m/z(ESI):403.2[M+H]+.
实施例108
3-((1S,4S,5S)-5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-
氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002122
3-((1S,4S,5S)-5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)丙腈的制备参照实施例5。
MS m/z(ESI):389.2[M+H]+.
实施例109
3-(3-(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)-3,8-二氮杂二环
[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002123
第一步：叔-丁基-3-(7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840002131
将叔-丁基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(119mg,0.53mmol)、5,7-二氯-1,6-二氮杂萘(100mg,0.5mmol)以及二异丙基乙基胺(95mg,1.5mmol)溶解于DMSO(4mL)中，室温搅拌溶解后加热至110℃搅拌反应22小时。反应液用乙酸乙酯稀释，乙酸乙酯层经饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机溶剂用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机溶剂，所得产物用硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(173mg,92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(dd,J＝4.1,1.1Hz,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.37(s,1H),4.22(s,2H),3.86(d,J＝12.2Hz,2H),3.34(s,1H),3.31-3.29(m,1H),1.96-1.80(m,4H),1.44(s,9H).
MS m/z(ESI):375.2[M+H]+.
第二步：3-(3-(7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840002132
将叔-丁基-3-(7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(169mg,0.45mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌下加入三氟乙酸(1mL)，所得反应液室温下搅拌反应30分钟，减压浓缩得褐色油状物。将所得到的褐色油状物溶解于无水甲醇(2mL)中，室温搅拌下依次加入二异丙基乙基胺(0.745mL,4.5mmol)和丙烯腈(0.036mL,0.54mmol)，反应液室温下搅拌反应12小时，减压浓缩得粗品，经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(135mg,91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(dd,J＝4.1,1.1Hz,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.29(s,1H),3.81(d,J＝10.2Hz,2H),3.36(d,J＝11.6Hz,4H),2.67(t,J＝6.4Hz,2H),2.58(t,J＝6.4Hz,2H),1.85(dd,J＝12.4,6.7Hz,2H),1.80-1.72(m,2H).
MS m/z(ESI):328.2[M+H]+.
第三步：3-(3-(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840002141
将3-(3-(7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50mg,0.153mmol)、叔-丁基3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸酯(36mg,0.183mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(7mg,0.009mmol)和碳酸铯(65mg,0.20mmol)加入超干1,4-二氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和后封管加热至110℃搅拌反应36小时后冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。重新溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌反应30分钟，减压浓缩，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(2.7mg,5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(d,J＝2.8Hz,1H),8.32(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.22-6.99(m,2H),6.07(s,1H),3.73(dd,J＝11.7,1.5Hz,2H),3.51-3.36(m,4H),2.69(qd,J＝8.2,1.7Hz,4H),2.29(s,3H),2.04(s,4H).
MS m/z(ESI):389.3[M+H]+.
实施例110
3-((3-(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基)丙腈
Figure BDA0004035834840002142
3-((3-(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基)丙腈的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):403.2[M+H]+.
实施例111
3-((3-exo)-3-(甲基(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002151
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840002152
将化合物5,7-二氯-1,6-二氮杂萘(200mg,1.0mmol)，叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(264mg,1.1mmol)和DIPEA(0.5mL,3.0mmol)溶解于二甲基亚砜(3mL)中，将反应混合液加热至120℃搅拌反应30小时。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物未经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):403.1[M+H]+.
第二步反应：3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840002153
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯溶解于4M HCl的1,4-环氧六环(10mL)中，所得反应混合液于室温下搅拌反应30分钟，减压浓缩，将残余油状物溶解于无水甲醇(15mL)中，依次加入DIPEA(8.24mL,50mmol)和丙烯腈(1.32mL,20mmol),所得反应混合液于室温下搅拌反应1小时，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析得到标题化合物(242mg,68％)。
MS m/z(ESI):356.1[M+H]+.
第三步反应：3-((3-exo)-3-(甲基(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840002161
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50mg,0.14mmol)、叔-丁基3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸酯(42mg,0.21mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(24mg,0.03mmol)和碳酸銫(138mg,0.42mmol)加入超干1，4-环氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和后封管加热至100℃搅拌反应26小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，经prep-HPLC分离得到标题化合物(23.7mg,41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),8.82(s,1H),8.65(dd,J＝4.1,1.3Hz,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(s,1H),7.06(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),5.96(s,1H),4.27-4.14(m,1H),3.33-3.31(m,2H),2.93(s,3H),2.61(dd,J＝11.0,5.0Hz,4H),2.20(s,3H),1.94(t,J＝11.1Hz,2H),1.87-1.79(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.52(d,J＝7.7Hz,2H).
MS m/z(ESI):417.3[M+H]+.
实施例112
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002171
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例5。
MS m/z(ESI):404.2[M+H]+.
实施例113
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002172
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):402.2[M+H]+.
实施例114
3-(3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002173
3-(3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):403.2[M+H]+.
实施例115
3-(3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)磺酰)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002181
3-(3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)磺酰)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):453.2[M+H]+.
实施例116
3-((3-exo)-3-(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-羰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002182
3-((3-exo)-3-(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-羰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):416.2[M+H]+.
实施例117
3-((3-exo)-3-((S)-羟基(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002191
3-((3-exo)-3-((S)-羟基(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):418.2[M+H]+.
实施例118
N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N5-((3-exo)-8-(噁丁环-3-基甲基)-8-氮杂二环
[3.2.1]辛烷-3-基)-1,6-二氮杂萘-5,7-二胺
Figure BDA0004035834840002192
N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N5-((3-exo)-8-(噁丁环-3-基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,6-二氮杂萘-5,7-二胺的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):420.2[M+H]+.
实施例119
(cis)-3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)环丁烷-1-甲腈
Figure BDA0004035834840002201
(cis)-3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)环丁烷-1-甲腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):429.2[M+H]+.
实施例120
(trans)-3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)环丁烷-1-甲腈
Figure BDA0004035834840002202
(trans)-3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)环丁烷-1-甲腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):429.2[M+H]+.
实施例121
(cis)-3-(((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)环丁烷-1-甲腈
Figure BDA0004035834840002211
(cis)-3-(((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)环丁烷-1-甲腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):443.3[M+H]+.
实施例122
(trans)-3-(((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)环丁烷-1-甲腈
Figure BDA0004035834840002212
(trans)-3-(((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)环丁烷-1-甲腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):443.3[M+H]+.
实施例123
N5-((3-exo)-8-(吖丁啶-3-基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-二氮杂萘-5,7-二胺
Figure BDA0004035834840002221
N5-((3-exo)-8-(吖丁啶-3-基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-二氮杂萘-5,7-二胺的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):419.3[M+H]+.
实施例124
N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N5-((3-exo)-8-(哌啶-4-基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]
辛烷-3-基)-1,6-二氮杂萘-5,7-二胺
Figure BDA0004035834840002222
N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N5-((3-exo)-8-(哌啶-4-基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,6-二氮杂萘-5,7-二胺的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):447.3[M+H]+.
实施例125
3-(3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-
氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)吖丁啶-1-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002231
3-(3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)吖丁啶-1-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):458.3[M+H]+.
实施例126
1-(((3-exo)-3-(甲基(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002232
1-(((3-exo)-3-(甲基(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例127
(3-exo)-N-(2-氰基乙基)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-
基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-磺酰胺
Figure BDA0004035834840002241
(3-exo)-N-(2-氰基乙基)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-磺酰胺的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):496.2[M+H]+.
实施例128
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)(甲基)
氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002242
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+.
实施例129
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002251
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):524.2[M+H]+.
实施例130
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002252
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):541.2[M+H]+.
实施例131
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002261
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):527.2[M+H]+.
实施例132
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002262
第一步：(3-((2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure BDA0004035834840002263
将2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(100mg，0.49mmol)、(3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲醇(55mg，0.49mmol)、DIPEA(190mg，1.47mmol)加入N’N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应液在70℃条件下搅拌过夜。减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色固体(100mg，73％)。
MS m/z(ESI):282.0[M+H]+.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的备
Figure BDA0004035834840002271
将(3-((2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(100mg,0.36mmol)、叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(135mg,0.53mmol)、DIPEA(140mg,1.08mmol)加入正丁醇(2.5mL)中，混匀后于微波150℃条件下反应10小时，冷却至室温，反应液减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到目标产物为白色固体(70mg,39％)。
MS m/z(ESI):500.1[M+H]+.
第三步：1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004035834840002272
向叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(70mg，0.14mmol)的甲醇(10mL)溶液中缓慢滴加盐酸二氧六环(4N,2.5mL)，室温反应2小时，反应液减压浓缩，将粗品溶入DMF(5mL)中，在0℃冰水浴条件下分别加入DIPEA(0.3mL)、3-氰基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(22mg,0.12mmol)，室温反应过夜。反应液减压浓缩，用prep-HPLC分离纯化得到目标化合物为白色固体(9.7mg,13％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),7.68(d,J＝4.4Hz,1H),7.04(d,J＝6.0Hz,1H),6.52-6.54(m,1H),5.53-5.55(m,1H),5.33-5.35(m,1H),4.44(d,J＝5.2Hz,2H),4.05-4.01(m,4H),3.94-3.90(m,2H),382-3.79(m,1H),2.89(d,J＝8.4Hz,3H),2.08-1.68(m,11H).
MS m/z(ESI):544.1[M+H]+.
实施例133
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002281
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):545.2[M+H]+.
实施例134
1-(((3-exo)-3-((5-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)(甲基)
氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002282
1-(((3-exo)-3-((5-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例132。
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+.
实施例135
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002291
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):539.2[M+H]+.
实施例136
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002292
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):544.2[M+H]+.
实施例137
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)
氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002301
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例132。
MS m/z(ESI):561.1[M+H]+.
实施例138
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002302
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例132。
MS m/z(ESI):556.2[M+H]+.
实施例139
1-(((3-exo)-3-((6-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002311
1-(((3-exo)-3-((6-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):529.2[M+H]+.
实施例140
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002312
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):530.2[M+H]+.
实施例141
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002321
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例132。
MS m/z(ESI):425.2[M+H]+.
实施例142
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-
氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002322
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例132。
MS m/z(ESI):442.1[M+H]+.
实施例143
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环
[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002323
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例132。
MS m/z(ESI):436.2[M+H]+.
实施例144
3-((3-exo)-3-((6-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002331
3-((3-exo)-3-((6-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):424.2[M+H]+.
实施例145
3-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-
氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002332
3-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):425.2[M+H]+.
实施例146
N-(5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0004035834840002341
N-(5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):431.2[M+H]+.
实施例147
3-((3-exo)-3-((2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002342
3-((3-exo)-3-((2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):376.2[M+H]+.
实施例148
3-((3-exo)-3-(3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-8-
氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002343
3-((3-exo)-3-(3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):377.2[M+H]+.
实施例149
3-((3-exo)-3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-8-
氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002351
3-((3-exo)-3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):378.2[M+H]+.
实施例150
3-((3-exo)-3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-
b]吡嗪-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002352
3-((3-exo)-3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):394.2[M+H]+.
实施例151
3-((3-exo)-3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-8-
氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002361
3-((3-exo)-3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):378.2[M+H]+.
实施例152
3-((3-exo)-3-(2-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-
基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002362
3-((3-exo)-3-(2-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
实施例153
3-((3-exo)-3-(7-甲氧基-5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
-3-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002363
3-((3-exo)-3-(7-甲氧基-5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):407.2[M+H]+.
实施例154
3-((3-exo)-3-(6-甲氧基-8-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-9-
基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002371
3-((3-exo)-3-(6-甲氧基-8-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):422.2[M+H]+.
实施例155
3-((3-exo)-3-(4-甲氧基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
-7-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002372
3-((3-exo)-3-(4-甲氧基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):407.2[M+H]+.
实施例156
3-((3-exo)-3-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002381
3-((3-exo)-3-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):463.3[M+H]+.
实施例157
3-((1R,5S)-3-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002382
3-((1R,5S)-3-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):379.2[M+H]+.
实施例158
3-((1R,5S)-3-(5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002383
3-((1R,5S)-3-(5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):378.2[M+H]+.
实施例159
3-((1R,5S)-3-(3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹喔啉-5-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002391
3-((1R,5S)-3-(3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹喔啉-5-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):389.2[M+H]+.
实施例160
2-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0004035834840002392
第一步反应：(3-exo)-3-((7-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004035834840002393
将(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(194mg，0.5mmol)、2-氨基噻唑-5-甲腈(125mg，1.0mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(196mg，0.25mmol)和碳酸銫(489mg，1.5mmol)加入10mL超干1,4-环氧六环中，反应混合液用干燥氮气饱和并微波加热至150℃搅拌反应9小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，经过硅胶柱层析分离得到标题化合物(151.6mg，63％)。
MS m/z(ESI):478.1[M+H]+.
第二步反应：2-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)噻唑-5-甲腈的制备
Figure BDA0004035834840002401
将(3-exo)-3-((7-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(180mg，0.377mmol)溶解于4M HCl的1.4-二氧六环中(20mL)，室温下搅拌反应30分钟。减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(10mL)中，依次加入DIPEA(1.86mL，11.3mmol)和丙烯腈(0.25mL，3.77mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应105分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物依次经硅胶柱层析和prep-HPLC分离得标题化合物(8.6mg，2.0％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H)，8.76(d，J＝3.2Hz，1H)，8.65(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.3，4.3Hz，1H)，6.59(s，1H)，4.76(td，J＝17.4，8.7Hz，1H)，3.38(s，2H)，2.65(s，4H)，2.07-1.72(m，8H).
MS m/z(ESI):431.1[M+H]+.
实施例161
3-((3-exo)-3-((7-((5-(2-羟基乙基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002402
3-((3-exo)-3-((7-((5-(2-羟基乙基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，8.67(d，J＝4.8Hz，1H)，8.55(d，J＝7.1Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.12-7.04(m，2H)，6.47(s，1H)，4.87-4.77(m，2H)，3.61(dd，J＝12.7，7.0Hz，2H)，3.34(s，2H)，2.85-2.79(m，2H)，2.65(s，4H)，1.88(ddd，J＝29.8，26.6，7.6Hz，8H).
MS m/z(ESI):450.2[M+H]+.
实施例162
3-((3-exo)-3-((7-((5-(1-羟基乙基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002411
第一步反应：1-(2-氨基噻唑-5-基)乙烷-1-醇的制备
Figure BDA0004035834840002412
将2-氨基噻唑-5-甲醛(256mg，2.0mmol)溶解于干燥四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，在氮气保护下向反应液中滴加甲基溴化鎂(3M乙醚溶液，3.5mL，10mmol)，反应液继续于0℃下搅拌反应70分钟。加水淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得标题化合物(150mg，52％)。
MS m/z(ESI):145.2[M+H]+.
第二步反应：3-((3-exo)-3-((7-((5-(1-羟基乙基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840002421
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50mg，0.146mmol)、1-(2-氨基噻唑-5-基)乙烷-1-醇(42mg，0.292mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(57mg，0.073mmol)和碳酸銫(143mg，0.438mmol)加入到超干1,4-环氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和并微波加热至140℃搅拌反应4小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，经过prep-HPLC分离得到标题化合物(1.9mg，3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.67(d，J＝3.0Hz，1H)，8.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16-7.07(m，2H)，6.49(s，1H)，5.29(d，J＝4.2Hz，1H)，4.92-4.81(m，2H)，3.34(s，2H)，2.65(s，4H)，1.93(s，4H)，1.81(d，J＝9.9Hz，4H)，1.44(d，J＝6.4Hz，3H).
MS m/z(ESI):450.2，452.0[M+H]+.
实施例163
3-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002422
第一步：(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004035834840002431
将5,7-二氯-1,6-二氮杂萘(300mg，1.51mmol)、(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯草酸盐(750mg，2.26mmol)、DIPEA(580mg，4.53mmol)加入DMSO(5mL)中，均匀混合后，反应液在110℃条件下，反应过夜，冷却至室温，反应液减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色固体(500mg，82％)。
MS m/z(ESI):403.1[M+H]+.
第二步：(3-exo)-3-((7-((5-甲酰基噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004035834840002432
将(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(200mg，0.5mmol)、2-氨基噻唑-5-甲醛(96mg，0.75mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg，0.05mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(60mg，0.1mmol)、碳酸铯(490mg，1.5mmol)加入1,4-二氧六环(5mL)溶液中，N2保护，在微波加热160℃条件下，反应3小时。冷却至室温，反应液加压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色固体(150mg，61％)。
MS m/z(ESI):495.1[M+H]+.
第三步：(3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004035834840002441
向(3-exo)-3-((7-((5-甲酰基噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(150mg，0.3mmol)加入甲醇(10mL)中，在0℃条件下，缓慢的将硼氢化钠(45mg，1.2mmol)加入反应液中，0.5小时后，加水(0.2mL)淬灭，反应液减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色固体(100mg，67％)。
MS m/z(ESI):497.2[M+H]+.
第四步：3-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840002442
将(3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)加入甲醇(10mL)中，向反应液中缓慢加入盐酸二氧六环溶液(4N，2mL)，室温反应1小时，减压浓缩，向所得粗品(100mg)加入由丙烯腈(0.2mL)、DIPEA(0.2mL)、甲醇(10mL)混合溶液，室温反应1小时，反应液减压浓缩，所得粗品用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为白色固体(19.2mg，15％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，8.69(t，J＝2.8Hz，1H)，8.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)，6.50(s，1H)，5.18-5.09(m，2H)，4.50(d，J＝5.2Hz，2H)，3.03-2.92(m，4H)，2.63(t，J＝6.4Hz，2H)，2.24-2.16(m，1H)，1.98-1.87(m，6H)，1.73-1.67(m，3H).
MS m/z(ESI):450.1[M+H]+.
实施例164
1-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840002451
1-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例163。
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
实施例165
1-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840002452
1-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例163。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，8.68(dd，J＝4.0，1.2Hz，1H)，8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19-7.11(m，2H)，6.52(s，1H)，5.18-5.09(m，2H)，4.56-4.54(m，4H)，3.16-3.13(m，1H)，3.03-3.00(m，1H)，2.51-2.39(m，4H)，2.09-1.76(m，8H)，1.52-1.50(m，4H)，1.38-1.35(m，2H).
MS m/z(ESI):508.1[M+H]+.
实施例166
2,2-二氟-1-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840002461
第一步：1-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2,2-二氟乙烷-1-酮的制备
Figure BDA0004035834840002462
将化合物(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(300mg，0.771mmol)加入到甲醇(2mL)中，室温下加入HCl的甲醇溶液(2mL，4M)，然后在室温下搅拌1小时。将反应液浓缩，得桔黄色固体。
取以上固体(100mg，0.251mmol)，2,2-二氟乙酸(29mg，0.301mmol)，DIPEA(143mg，0.377mmol)分别加入到DCM(2mL)，室温下分批加入HATU(143mg，113mmol)，然后在室温下搅拌反应30分钟。反应液减压浓缩，剩余物用甲醇和水(各2mL)的混合溶液打浆，得标题化合物为白色固体(33mg，36％)。
MS m/z(ESI):367.1[M+H]+.
第二步：2,2-二氟-1-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备
Figure BDA0004035834840002471
将1-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2,2-二氟乙烷-1-酮(72mg，0.197mmol)，(2-氨基噻唑-5-基)甲醇(38mg，0.295mmol)，碳酸铯(128mg，0.394mmol)，氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(X-Phos Pd G2)(31mg，0.0394mmol)，XPhos(19mg，0.0394mmol)分别加入到二氧六环(3.5mL)。氮气置换三次后，升温至90℃搅拌反应16小时。将反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析初步纯化后，再用prep-HPLC纯化，得标题化合物为黄色固体(7.4mg，8％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，8.69(dd，J＝4.3，1.6Hz，1H)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.13(dd，J＝8.4，4.3Hz，1H)，6.69(t，J＝53.0Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.31-5.04(m，2H)，4.63-4.49(m，4H)，2.20-1.72(m，8H).
MS m/z(ESI):461.1[M+H]+.
实施例167
(2-((5-(((3-exo)-8-(2-氟乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘
-7-基)氨基)噻唑-5-基)甲醇
Figure BDA0004035834840002472
第一步：7-氯-N-((3-exo)-8-(2-氟乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,6-二氮杂萘-5-胺的制备
Figure BDA0004035834840002481
将化合物(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg，0.514mmol)溶于甲醇(1.6mL)，室温下加入HCl的二氧六环溶液(1.2mL，4M)，然后在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，剩余物用N,N-二甲基甲酰胺(2mL)稀释，加入碳酸铯(670mg，2.06mmol)和1-溴-2-氟乙烷(131mg，1.03mmol)，升温至100℃搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温后加入乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机溶剂，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为棕色固体(108mg，63％)。
MS m/z(ESI):335.1[M+H]+.
第二步：(2-((5-(((3-exo)-8-(2-氟乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)噻唑-5-基)甲醇的制备
Figure BDA0004035834840002482
将7-氯-N-((3-exo)-8-(2-氟乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,6-二氮杂萘-5-胺(60mg，0.179mmol)，(2-氨基噻唑-5-基)甲醇(47mg，0.358mmol)，碳酸铯(117mg，0.358mmol)，氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(X-Phos Pd G2)(28mg，0.0358mmol)，XPhos(17mg，0.0358mmol)分别加入到二氧六环(2mL)中。氮气置换三次后，升温至85℃搅拌反应16小时。将反应液冷却后用甲醇稀释，然后过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析纯化得到标题化合物为黄色固体(6.0mg，8％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，8.68(dd，J＝4.3，1.6Hz，1H)，8.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.11(dd，J＝8.4，4.3Hz，1H)，6.49(s，1H)，5.17(t，J＝5.3Hz，1H)，4.95-4.79(m，1H)，4.64-4.53(m，3H)，4.46(t，J＝5.2Hz，1H)，2.77(t，J＝5.2Hz，1H)，2.71(t，J＝5.3Hz，1H)，2.00-1.74(m，8H).
MS m/z(ESI):429.1[M+H]+.
实施例168
3-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002491
3-((3-ex)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):437.2[M+H]+.
实施例169
3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-
氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002492
第一步：2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0004035834840002501
将2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉(500mg，2.18mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(223mg，2.29mmol)，DIPEA(592mg，4.58mmol)分别加入到无水乙醇(10mL)中，室温下搅拌3天。将反应液过滤，滤饼用乙腈(5mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物为白色固体(355mg，56％)。
MS m/z(ESI):290.1[M+H]+.
第二步：(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004035834840002502
将化合物2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(355mg，1.23mmol)，叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯乙酸盐(421mg，1.47mmol)和DIPEA(475mg，3.68mmol)混合于正丁醇(7mL)中，将该混合液微波加热至150℃搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为白色固体(259mg，44％)。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840002511
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(259mg，0.540mmol)溶解于甲醇(3mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(4mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(3mL)中，依次加入DIPEA(349mg，2.70mmol)和丙烯腈(43mg，0.810mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应0.5小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩除，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为白色固体(76.8mg，33％)。
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.12(s，1H)，7.14-6.75(m，2H)，6.50(s，1H)，4.50-4.21(m，1H)，3.92(s，3H)，3.41(s，2H)，2.91-2.55(m，4H)，2.34(s，3H)，2.14-1.50(m，7H)，1.40-1.23(m，1H).
MS m/z(ESI):433.2[M+H]+.
实施例170
3-((3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002512
第一步：7-溴-2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0004035834840002521
将7-溴-2,4-二氯喹唑啉(3.36g，12.1mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.29g，13.3mmol)，TEA(2.57g，25.4mmol)分别加入到无水乙醇(67mL)中，室温下搅拌16小时。将反应液过滤，滤饼用无水乙醇(20mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物为白色固体(4.17g，100％)。
第二步：叔丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840002522
将化合物7-溴-2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(500mg，1.48mmol)，叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯乙酸盐(465mg，1.62mmol)和DIPEA(591mg，4.58mmol)混合于NMP(5mL)中，将该混合液微波加热至130℃搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温后倾入25mL冰水中搅拌30分钟。混合物过滤，滤饼用乙腈(2mL)洗涤，减压干燥，得标题化合物为灰色固体(877mg，100％)。
第三步：3-((3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840002531
将叔丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(220mg，0.416mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(2mL)中，依次加入DIPEA(269mg，2.08mmol)和丙烯腈(66mg，1.25mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应1小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩除，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为白色固体(17.4mg，9％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74-7.37(m，1H)，7.24(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，6.59(s，0.8H)，5.92(s，0.2H)，4.51-4.12(m，1H)，3.42-3.35(m，2H)，2.75(t，J＝6.9Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.09-1.61(m，8H).
MS m/z(ESI):481.1[M+H]+.
实施例171
3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002532
第一步：2,7-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0004035834840002541
将2,4,7-三氯喹唑啉(2.0g，8.58mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(915mg，9.42mmol)，TEA(1.82g，18.0mmol)分别加入到无水乙醇(40mL)中，室温下搅拌16小时。将反应液过滤，滤饼用无水乙醇(5mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物为白色固体(2.5g，99％)。
MS m/z(ESI):294.0[M+H]+.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840002542
将化合物2,7-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(500mg，1.70mmol)，叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯乙酸盐(535mg，1.87mmol)和DIPEA(681mg，5.27mmol)混合于NMP(7mL)中，将该混合液微波加热至180℃搅拌反应2小时。将反应液冷却至室温后，加入到冰水中搅拌，将析出的固体过滤。滤饼用水洗涤，真空干燥，然后经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为白色固体(405mg，49％)。
MS m/z(ESI):484.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840002551
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(405mg，0.837mmol)溶解于甲醇(4mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2.5mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(4mL)中，依次加入DIPEA(486mg，3.77mmol)和丙烯腈(53mg，1.00mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析初步分离纯化后再用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(40mg，11％)。
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54-7.22(m，1H)，7.14-7.07(m，1H)，6.71-6.49(m，0.6H)，6.05-5.76(m，0.4H)，4.44-4.17(m，1H)，3.40-3.35(m，2H)，2.75(t，J＝7.0Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.46-2.12(m，3H)，2.07-2.00(m，2H)，1.96-1.75(m，4H)，1.71-1.61(m，2H).
MS m/z(ESI):437.2[M+H]+.
实施例172
3-((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Exact Mass：420.2
Figure BDA0004035834840002552
3-((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例171。
MS m/z(ESI):421.2[M+H]+.
实施例173
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002561
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure BDA0004035834840002562
将2,4-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(120mg，0.6mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(64mg，0.66mmol)、DIPEA(150mg，1.2mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，反应液均匀混合后，在油浴加热70℃条件下搅拌过夜。减压浓缩，所得粗品加入甲醇(5mL)，有固体析出，过滤，干燥得到标题化合物为黄色固体(140mg，89％)。
MS m/z(ESI):261.1[M+H]+.
第二步：叔-丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840002563
将2,4-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(100mg，0.22mmol)、叔-丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯醋酸盐(95mg，0.33mmol)、DIPEA(85mg，0.66mmol)加入正丁醇(2mL)中，反应液均匀混合后，在微波加热150℃条件下反应16小时，冷却至室温，减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为淡黄色固体(40mg，40％)。
MS m/z(ESI):451.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840002571
向叔-丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，0.09mmol)中加入甲醇(10mL)，反应液均匀混合后，缓慢将盐酸二氧六环溶液(4N，2mL)滴入反应液中，在室温条件下反应2小时，减压浓缩。所得粗品加入由甲醇(5mL)，DIPEA(0.5mL)，丙烯腈(1mL)混合的溶液中，在室温下反应2小时。减压浓缩，用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为黄色固体(5mg，14％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.50-9.38(m，1H)，8.96-8.91(m，2H),7.47-7.45(m，1H)，5.05-5.02(m，2H)，4.10(s，2H)，3.94(s，1H)，3.53-3.48(s，2H)，3.14-3.08(m，3H)，2.84-2.40(m，8H).
MS m/z(ESI):404.2[M+H]+.
实施例174
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002572
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46-8.36(m，1H)，7.86-7.60(m，1H)，7.55(dd，J＝8.5，4.2Hz，1H)，6.81(s，0.8H)，5.99(s，0.2H)，4.54-4.17(m，1H)，3.47-3.35(m，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.62(t，J＝7.0Hz，2H)，2.41-2.21(m，3H)，2.13-2.01(m，2H)，1.97-1.81(m，4H)，1.75-1.64(m，2H).
MS m/z(ESI):404.2[M+H]+.
实施例175
3-((3-exo)-3-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002581
3-((3-exo)-3-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.24(s，1H)，9.62(s，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33-6.92(m，3H)，6.92-6.55(m，1H)，4.32-4.15(m，1H)，3.33-3.25(m，2H)，2.68-2.56(m，4H)，2.26(s，3H)，2.00-1.85(m，2H)，1.83-1.54(m，6H).
MS m/z(ESI):437.2[M+H]+.
实施例176
3-((3-exo)-3-((8-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002582
3-((3-exo)-3-((8-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.86(d，1H)，7.44(d，J＝7.1Hz，1H)，7.03(t，J＝7.7Hz，1H)，6.70-6.54(m，0.6H)，5.96-5.84(m，0.4H)，4.49-4.32(m，1H)，3.46-3.36(m，2H)，2.75(t，J＝6.9Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.38-2.17(m，3H)，2.10-1.89(m，4H)，1.88-1.77(m，2H)，1.64(t，J＝12.0Hz，2H).
MS m/z(ESI):417.2[M+H]+.
实施例177
3-((3-exo)-3-((8-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002591
3-((3-exo)-3-((8-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.01(s，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.83-5.77(m，1H)，4.52-4.26(m，1H)，3.57-3.36(m，2H)，2.94-2.71(m，2H)，2.71-2.53(m，2H)，2.32(s，3H)，2.19-1.49(m，8H).
MS m/z(ESI):437.2[M+H]+.
实施例178
3-((3-exo)-3-((6-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002592
3-((3-exo)-3-((6-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.15(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.21(m，1H)，6.72-6.46(m，0.6H)，6.08-5.75(m，0.4H)，4.46-4.20(m，1H)，3.41-3.36(m，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.62(t，J＝7.0Hz，2H)，2.42-2.22(m，3H)，2.08-2.01(m，2H)，1.97-1.77(m，4H)，1.72-1.61(m，2H).
MS m/z(ESI):437.2[M+H]+.
实施例179
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002601
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840002602
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(400mg，0.758mmol)，3-吡啶硼酸(187mg，1.52mmol)，Pd(dppf)Cl2(110mg，0.152mmol)，碳酸铯(740g，2.27mmol)分别加入到dioxane(8mL)和水(0.8mL)的混合溶剂中，氮气保护下升温至100℃搅拌1小时。将反应液浓缩后，残留物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为淡黄色胶状体(160mg，40％)。
第二步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840002611
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(160mg，0.302mmol)溶解于甲醇(4mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(4mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(2mL)中，依次加入DIPEA(195mg，1.51mmol)和丙烯腈(48mg，0.906mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应2小时。反应后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析初步分离纯化，得灰色固体，该灰色固体用N,N-二甲基甲酰胺/乙腈(2mL/4mL)打浆，滤出的固体再用N,N-二甲基甲酰胺/乙腈(1.1mL/2.2mL)打浆，滤出固体，真空干燥，得标题化合物为白色固体(49mg，34％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.90(d，J＝2.3Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.31-8.08(m，2H)，7.84-7.40(m，3H)，6.63(s，0.8H)，5.94(s，0.2H)，4.49-4.26(m，1H)，3.45-3.37(m，2H)，2.77(t，J＝6.9Hz，2H)，2.63(t，J＝6.9Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.13-1.63(m，8H).
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
实施例180
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002621
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例179。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.73-8.58(m，2H)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95-7.64(m，3H)，7.59-7.49(m，1H)，6.64(s，1H)，4.49-4.22(m，1H)，3.45-3.35(m，2H)，2.77(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.16-1.58(m，8H).
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
实施例181
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-2-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002622
3-((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例179。
MS m/z(ESI):480.3[M+H]+.
实施例182
3-((3-exo)-3-((7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002631
3-((3-exo)-3-((7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例179。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.54-8.41(m，1H)，8.27(d，J＝2.7Hz，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88-7.56(m，2H)，7.47(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.49-4.25(m，1H)，3.97(s，3H)，3.44-3.37(m，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.10-1.64(m，8H).
MS m/z(ESI):510.2[M+H]+.
实施例183
3-((3-exo)-3-((7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002632
3-((3-exo)-3-((7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例179。
MS m/z(ESI):510.3[M+H]+.
实施例184
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-苯基喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002641
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-苯基喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例179。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，少量CD3OD)δ8.47-8.23(m，1H)，7.88-7.69(m，2H)，7.67-7.25(m，5H)，6.92-6.62(m，0.8H)，5.88(s，0.2H)，4.41-4.20(m，1H)，3.58(s，2H)，2.76-2.57(m，4H)，2.38-2.11(m，3H)，2.06-1.47(m，8H).
MS m/z(ESI):479.3[M+H]+.
实施例185
3-((3-exo)-3-((7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002642
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840002651
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.189mmol)，(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)硼酸(35mg，0.227mmol)，碳酸铯(185mg，0.567mmol)，氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(X-Phos Pd G2)(15mg，0.0189mmol)分别加入到二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶剂中，氮气置换三次后，升温至100℃搅拌反应2小时。将反应液冷却后减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析纯化得到标题化合物为棕色油状物(60mg，57％)。
第二步：3-((3-exo)-3-((7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840002652
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg，0.108mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(1mL)中，依次加入DIPEA(70mg，0.542mmol)和丙烯腈(17mg，0.324mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应16小时。反应液用DCM(30mL)稀释后，用水(10mL)洗涤，减压浓缩，残余物用硅胶层析初步分离纯化，得标题化合物为灰色固体(20mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.72-7.34(m，2H)，6.60(s，1H)，4.45-4.23(m，1H)，3.78-3.67(m，1H)，3.43-3.36(m，2H)，2.76(t，J＝6.8Hz，2H)，2.63(t，J＝6.8Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.09-1.64(m，8H)，1.24-1.00(m，4H).
MS m/z(ESI):509.2[M+H]+.
实施例186
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002661
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例185。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.09(s，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.64-7.43(m，1H)，7.38(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，6.62(s，0.8H)，5.92(s，0.2H)，4.42-4.28(m，1H)，3.95(s，3H)，3.42-3.36(m，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.08-2.01(m，2H)，2.00-1.80(m，4H)，1.77-1.62(m，2H).
MS m/z(ESI):483.2[M+H]+.
实施例187
3-((3-exo)-3-((7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002671
3-((3-exo)-3-((7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例185。
MS m/z(ESI):515.3[M+H]+.
实施例188
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噻唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002672
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噻唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例185。
MS m/z(ESI):486.2[M+H]+.
实施例189
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002681
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例179。
MS m/z(ESI):494.3[M+H]+.
实施例190
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002682
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例179。
MS m/z(ESI):497.3[M+H]+.
实施例191
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-8-
氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002691
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840002692
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg，0.568mmol)，吗啉(494mg，5.68mmol)，Pd2(dba)3(104mg，0.114mmol)，DavePhos(90mg，0.227mmol)，t-BuONa(109mg，1.14mmol)分别加入到dioxane(6mL)中，氮气保护下升温至100℃搅拌4小时。将反应液冷却至室温后加入乙酸乙酯(20mL)稀释，分别用水(20mL)、饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，收集有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为淡黄色油状物(66mg，22％)。
第二步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840002701
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(66mg，0.123mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(1mL)中，依次加入DIPEA(80mg，0.617mmol)和丙烯腈(20mg，0.369mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩后，残余物用硅胶层析初步分离纯化，再用制备TLC进一步分离纯化，得标题化合物为灰色固体(12mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06(d，J＝9.3Hz，1H)，7.08(d，J＝9.4Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.49(s，1H)，4.46-4.28(m，1H)，3.97-3.73(m，4H)，3.52-3.36(m，6H)，2.73(t，J＝6.7Hz，2H)，2.62(t，J＝6.7Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.11-1.61(m，8H).
MS m/z(ESI):488.2[M+H]+.
实施例192
3-((3-exo)-3-((7-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002702
3-((3-exo)-3-((7-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):488.3[M+H]+.
实施例193
3-((3-exo)-3-((7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002711
3-((3-exo)-3-((7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):516.3[M+H]+.
实施例194
3-((3-exo)-3-((7-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002712
3-((3-exo)-3-((7-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):529.3[M+H]+.
实施例195
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002721
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):472.3[M+H]+.
实施例196
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002722
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):432.3[M+H]+.
实施例197
3-((3-exo)-3-((7-(甲基(噁丁环-3-基甲基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)
喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002731
3-((3-exo)-3-((7-(甲基(噁丁环-3-基甲基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):502.3[M+H]+.
实施例198
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)
氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002732
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。MS m/z(ESI):501.3[M+H]+.
实施例199
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)
氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002741
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。MS m/z(ESI):516.3[M+H]+.
实施例200
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002742
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):529.3[M+H]+.
实施例201
3-((3-exo)-3-((7-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002751
3-((3-exo)-3-((7-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):523.3[M+H]+.
实施例202
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-9-
氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002752
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):502.3[M+H]+.
实施例203
3-((3-exo)-3-((7-(1H-咪唑-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002761
3-((3-exo)-3-((7-(1H-咪唑-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，8.21(d，J＝8.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.64-7.26(m，2H)，7.19(s，1H)，6.62(s，0.8H)，5.93(s，0.2H)，4.47-4.22(m，1H)，3.41-3.36(m，2H)，2.76(t，J＝6.9Hz，2H)，2.63(t，J＝6.9Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.08-2.01(m，2H)，2.00-1.79(m，4H)，1.74-1.63(m，2H).
MS m/z(ESI):469.2[M+H]+.
实施例204
3-((3-exo)-3-((7-(2-甲氧基乙氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-
基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002762
3-((3-exo)-3-((7-(2-甲氧基乙氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
MS m/z(ESI):477.3[M+H]+.
实施例205
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噁丁环-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002771
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噁丁环-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例169。
MS m/z(ESI):503.3[M+H]+.
实施例206
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基)
喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002772
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
MS m/z(ESI):502.3[M+H]+.
实施例207
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)喹唑啉-2-
基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002773
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
MS m/z(ESI):510.3[M+H]+.
实施例208
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)氧代)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002781
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)氧代)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
MS m/z(ESI):488.3[M+H]+.
实施例209
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)氧代)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002782
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)氧代)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
MS m/z(ESI):516.3[M+H]+.
实施例210
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吗啉代甲基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002791
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吗啉代甲基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例169。
MS m/z(ESI):516.3[M+H]+.
实施例211
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基吖丁啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002792
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基吖丁啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例169。
MS m/z(ESI):486.3[M+H]+.
实施例212
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噁丁环-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002801
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噁丁环-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例169。
MS m/z(ESI):473.3[M+H]+.
实施例213
1-(((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002802
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.73mL，4.44mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(44mg，0.244mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(59.3mg，54％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.50(s，1H)，7.29(d，J＝44.1Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.58(s，1H)，4.36(s，1H)，4.12(s，2H)，4.03(t，J＝8.4Hz，2H)，3.90(t，J＝7.0Hz，2H)，3.69-3.57(m，1H)，2.20(s，3H)，2.10-1.51(m，8H).
MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.
实施例214
1-(((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002811
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(174mg，0.36mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(20mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(1.19mL，7.2mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(78mg，0.432mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应16.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(17.7mg，9％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.02(s，1H)，7.42(s，1H)，7.20(s，1H)，6.57(s，1H)，4.51-4.40(m，1H)，4.27(s，2H)，4.17(t，J＝8.5Hz，2H)，4.13-4.05(m，2H)，3.64-3.53(m，1H)，2.34(s，3H)，2.16(s，4H)，1.98(d，J＝42.2Hz，2H)，1.76(t，J＝11.9Hz，2H).
MS m/z(ESI):528.2[M+H]+.
实施例215
1-(((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002821
1-(((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例213。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(dd，J＝9.1，6.1Hz，1H)，7.21-6.82(m，2H)，6.56(s，0.8H)，5.88(s，0.2H)，4.58-4.34(m，1H)，4.29-4.19(m，2H)，4.17-4.08(m，2H)，4.06-3.96(m，2H)，3.72-3.58(m，1H)，2.31(s，3H)，2.18-1.85(m，6H)，1.82-1.66(m，2H).
MS m/z(ESI):512.1[M+H]+.
实施例216
1-(((3-exo)-3-((7-环丙基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-
氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002822
1-(((3-exo)-3-((7-环丙基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例213。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.26-6.93(m，2H)，6.50(s，1H)，4.58-4.37(m，1H)，4.31-4.18(m，2H)，4.18-4.07(m，2H)，4.06-3.95(m，2H)，3.71-3.58(m，1H)，2.32(s，3H)，2.17-1.71(m，8H)，1.34-1.25(m，1H)，1.19-1.03(m，2H)，0.94-0.75(m，2H).
MS m/z(ESI):534.1[M+H]+.
实施例217
3-((3-exo)-3-(((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure BDA0004035834840002831
第一步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840002832
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(200mg，0.77mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(222mg，0.92mmol)，DIPEA (199mg，1.54mmol)，然后170℃微波条件下搅拌4小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物白色固体(275mg，77％)。
MS m/z(ESI):464.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-(((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈的制备
Figure BDA0004035834840002841
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，室温下搅拌10分钟，加入3-腈基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(45mg，0.25mmol)后继续室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(30.5mg，29％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.09(s，1H)，10.04(s，1H)，8.24(s，1H)，7.45(s，1H)，7.33-6.42(m，4H)，4.79(s，1H)，4.01-3.79(m，6H)，3.74-3.67(m，1H)，2.15(s，3H)，2.09-1.57(m，10H).
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
实施例218
1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002842
第一步反应：2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0004035834840002851
将2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉(497mg，2.17mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(221mg，2.28mmol)和DIPEA(0.75mL，4.56mmol)加入无水乙醇(10mL)中，室温下搅拌24小时后升温至50℃反应5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经乙醇-水(v/v＝1：9，20mL)混合溶剂洗涤，滤渣经减压干燥得标题化合物(509mg，81％)。
MS m/z(ESI):290.0[M+H]+.
第二步反应：叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840002852
将2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(150mg，0.518mmol)、叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(249mg，1.036mmol)和DIPEA(0.43mL，2.59mmol)加入正丁醇(3mL)中，微波合成仪加热至170℃反应6小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经反相柱层析分离得到标题化合物(193mg，75％)。
MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.
第三步反应：1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004035834840002861
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(193mg，0.39mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环(20mL)中，室温搅拌反应60分钟，减压浓缩除去溶剂，残余固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(1.93mL，11.7mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(71mg，0.39mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应4小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合物(97mg，46％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，9.77(s，1H)，8.23(d，J＝8.9Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，6.48(s，1H)，5.40-5.25(m，1H)，4.18(s，2H)，4.06(t，J＝8.6Hz，2H)，4.01-3.92(m，2H)，3.87-3.74(m，4H)，2.96(s，3H)，2.23(s，3H)，2.06-1.89(m，4H)，1.83(d，J＝5.8Hz，2H)，1.61(d，J＝11.2Hz，2H).
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+.
实施例219
1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002862
第一步反应：叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯
Figure BDA0004035834840002871
将2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(50mg，0.173mmol)和叔-丁基(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯草酸盐(171mg，0.518mmol)加入到正丁醇(10mL)中，微波合成仪加热至170℃反应8小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(68mg，80％)。
MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.
第二步反应：1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002872
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(68mg，0.138mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环(15mL)中，室温搅拌反应60分钟。减压浓缩除去溶剂，残余固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.68mL，4.14mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(25mg，0.138mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应8小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合物(6.9mg，9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，9.83(s，1H)，8.24(d，J＝7.3Hz，1H)，6.65(dd，J＝29.7，20.4Hz，4H)，4.83(s，1H)，4.02(t，J＝8.5Hz，2H)，3.92(dd，J＝14.9，8.4Hz，4H)，3.87-3.73(m，4H)，2.21(s，3H)，2.04(d，J＝4.3Hz，3H)，1.92-1.68(m，7H).
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+.
实施例220
1-(((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002881
1-(((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例213。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.61-12.05(m，1H)，10.86(s，0.2H)，9.45-9.08(m，0.8H)，8.40(s，1H)，7.82-7.49(m，2H)，7.20-6.96(m，1H)，6.93-6.59(m，0.8H)，6.08(s，0.2H)，4.47-4.27(m，1H)，4.22-4.11(m，2H)，4.10-4.01(m，2H)，3.99-3.88(m，2H)，3.87-3.74(m，1H)，2.26(s，3H)，2.14-1.79(m，6H)，1.76-1.57(m，2H).
MS m/z(ESI):495.1[M+H]+.
实施例221
1-(((3-exo)-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环
[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002882
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840002891
将2,4-二氯喹唑啉(398mg，2.0mmol)、5-甲硫基唑-2-胺(251mg，2.2mmol)以及DIPEA(1mL，6.0mmol)分散于无水乙醇中(10mL)，所得反应混合液加热至70℃搅拌反应24小时，冷却至室温，过滤，所得黄色固体用少量无水乙醇洗涤，晾干。将上述粗品分散于正丁醇(10mL)中，加入叔-丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(452mg，2.0mmol)和DIPEA(0.33mL，2.0mmol)，室温搅拌混合均匀后转移至微波合成仪加热170℃反应3小时，减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离得标题化合物为淡黄色固体(45mg，5％)。
MS m/z(ESI):467.1[M+H]+.
第二步：1-(((3-exo)-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004035834840002892
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(45mg，0.097mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环(15mL)中，室温搅拌反应60分钟，减压浓缩除去溶剂，残余固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.32mL，1.94mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(19mg，0.106mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合物为淡黄色固体化合物(12.4mg，25％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD:CDCl3，v/v＝1:2)δ8.30(d，J＝4.5Hz，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.39-7.27(m，2H)，7.17(s，1H)，4.86-4.79(m，1H)，4.32(s，2H)，4.19(t，J＝8.5Hz，2H)，4.11-4.04(m，2H)，3.62(ddd，J＝15.1，8.5，6.1Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.32-2.16(m，4H)，2.09(d，J＝7.6Hz，2H)，1.93-1.84(m，2H).
MS m/z(ESI):511.1[M+H]+.
实施例222
1-(((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环
[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002901
1-(((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例221。
MS m/z(ESI):545.1[M+H]+.
实施例223
1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840002902
1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例221。
MS m/z(ESI):541.2[M+H]+.
实施例224
Figure BDA0004035834840002911
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯分散于二氯甲烷(2mL)中，加入4M HCl的1,4-环氧六环溶液(20mL)，反应混合液于室温下搅拌反应1.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物于油泵上减压干燥10分钟。将得到的粗品溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺中(8mL)，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下依次加入DIPEA(1.2mL，7.1mmol)、二甲基甘氨酸(0.31mL，4.72mmol)和HATU(118mg，0.31mmol)，所得反应混合液继续于0℃下搅拌反应60分钟。减压浓缩除去溶剂，粗品经prep-HPLC分离得标题化合物为白色固体(20.7mg，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.33(s，1H)，7.31(s，1H)，7.17(s，1H)，7.13-6.86(m，2H)，6.60(s，1H)，4.52(s，1H)，4.42(d，J＝3.4Hz，2H)，3.16(s，2H)，2.38-2.12(m，9H)，2.05-1.94(m，2H)，1.93-1.73(m，4H)，1.63-1.46(m，2H).
MS m/z(ESI):469.1[M+H]+.
实施例225
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840002912
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例224。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.21(s，1H)，10.13(s，1H)，8.33(s，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(d，J＝30.8Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.78(s，1H)，6.61(s，1H)，4.56(d，J＝6.1Hz，1H)，4.48(s，1H)，4.32(d，J＝5.3Hz，1H)，3.65(dd，J＝32.9，14.8Hz，2H)，2.53(s，6H)，2.25(s，3H)，1.94(ddd，J＝36.8，20.0，10.6Hz，6H)，1.56(dd，J＝19.2，9.5Hz，2H).
MS m/z(ESI):435.2[M+H]+.
实施例226
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环
[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure BDA0004035834840002921
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备参照实施例224。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.29(s，1H)，10.80(s，1H)，10.33(s，1H)，8.61(d，J＝4.3Hz，1H)，8.52-8.24(m，1H)，7.96(td，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71-7.57(m，1H)，7.52(ddd，J＝7.5，4.9，1.0Hz，1H)，7.39(d，J＝18.4Hz，1H)，7.21(d，J＝39.2Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.74(s，1H)，4.69-4.44(m，2H)，2.27(s，3H)，2.12-1.69(m，8H).
MS m/z(ESI):455.2[M+H]+.
实施例227
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环
[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-3-基)甲酮
Figure BDA0004035834840002931
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-3-基)甲酮的制备参照实施例224。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，10.36(s，1H)，10.05(s，1H)，8.78-8.62(m，2H)，8.34(d，J＝29.6Hz，1H)，7.90(d，J＝7.0Hz，1H)，7.62-7.48(m，2H)，7.31(dd，J＝19.3，8.1Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.60(s，1H)，4.68(d，J＝4.8Hz，1H)，4.53(d，J＝9.2Hz，1H)，4.02(d，J＝3.1Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.16-1.48(m，8H).
MS m/z(ESI):455.2[M+H]+.
实施例228
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环
[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-4-基)甲酮
Figure BDA0004035834840002932
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-4-基)甲酮的制备参照实施例224。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，10.21(s，1H)，8.70(d，J＝5.5Hz，2H)，8.32(dd，J＝28.3，8.1Hz，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.45(d，J＝1.8Hz，2H)，7.36-7.22(m，1H)，7.09(t，J＝7.4Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.59(s，1H)，4.67(d，J＝4.9Hz，1H)，4.61-4.44(m，1H)，3.94(d，J＝1.9Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.09-1.53(m，8H).
MS m/z(ESI):455.2[M+H]+.
实施例229
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环
[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840002941
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮的制备参照实施例224。
MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.
实施例230
2-(甲基氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-
氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840002942
2-(甲基氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例224。
MS m/z(ESI):452.2[M+H]+.
实施例231
2,2-二氟-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-
氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840002951
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，加入DIPEA(0.73mL，4.44mmol)，混合均匀后再加入二氟乙酸(0.023mL，0.233mmol)和HATU(169mg，4.44mmol)的混合物(预先溶解于1mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中反应10分钟)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应1小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(48.9mg，52％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56-7.44(m，1H)，7.40-7.19(m，1H)，7.13-7.03(m，1H)，6.55(d，J＝4.7Hz，1H)，6.33(t，J＝53.6Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.46-4.40(m，1H)，2.18(d，J＝33.6Hz，3H)，2.09-1.75(m，6H)，1.56(t，J＝12.1Hz，2H).
MS m/z(ESI):428.1[M+H]+.
实施例232
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-8-(吡啶-3-基磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)喹唑啉-2,4-二胺
Figure BDA0004035834840002952
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1，4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.73mL，4.44mmol)和3-吡啶磺酰氯盐酸盐(50mg，0.233mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应0.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(20.5mg，19％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(d，J＝2.0Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.27-8.19(m，1H)，8.14-8.01(m，1H)，7.60-7.44(m，2H)，7.29(ddd，J＝15.0，9.9，4.2Hz，1H)，7.07(t，J＝7.4Hz，1H)，6.58-6.39(m，1H)，4.30(dd，J＝6.0，2.6Hz，3H)，2.17(s，3H)，2.08-1.95(m，2H)，1.74(dd，J＝16.7，6.2Hz，2H)，1.64(dd，J＝17.3，6.7Hz，2H)，1.43-1.32(m，2H).
MS m/z(ESI):491.1[M+H]+.
实施例233
N2-((3-exo)-8-((2-甲氧基乙基)磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-2,4-二胺
Figure BDA0004035834840002961
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.73mL，4.44mmol)和2-甲氧基乙烷-1-磺酰氯(37mg，0.233mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(25.1mg，43％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，7.64(s，1H)，7.41(s，1H)，7.24(dd，J＝23.8，8.5Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.26(s，2H)，3.76(t，J＝6.2Hz，2H)，3.43-3.29(m，5H)，2.32(s，3H)，2.11-1.86(m，6H)，1.74(t，J＝13.5Hz，2H).
MS m/z(ESI):472.2[M+H]+.
实施例234
N2-((3-exo)-8-(2-氟乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-2,4-二胺
Figure BDA0004035834840002971
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入无水碳酸钾(184mg，1.33mmol)和1-溴-2-氟乙烷(50mg，0.233mmol)，反应混合液于40℃下搅拌反应19小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(27.3mg，31％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝17.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.35(d，J＝44.5Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.71(s，1H)，4.64-4.45(m，2H)，4.33-4.19(m，1H)，3.35(s，2H)，2.91-2.68(m，2H)，2.32(s，3H)，2.11-1.56(m，8H).
MS m/z(ESI):396.2[M+H]+.
实施例235
3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002981
第一步：(3-((2,7-二氯喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure BDA0004035834840002982
将2,4,7-三氯喹唑啉(300mg，1.29mmol)、(3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲醇(180mg，1.55mmol)、DIPEA(500mg，3.87mmol)加入1,4-二氧六环(5mL)中，均匀混合后在室温条件下反应过夜。减压浓缩，所得粗品中加入甲醇(5mL)，过滤，固体干燥得到标题化合物为白色固体(350mg，87％)
MS m/z(ESI):310.0[M+H]+.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840002983
将(3-((2,7-二氯喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(150mg，0.49mmol)、叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(150mg，0.58mmol)、DIPEA(190mg，1.47mmol)加入正丁醇(2mL)中，混匀后于微波150℃条件下反应10小时，冷却至室温，反应液减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到目标产物为白色固体(140mg，55％)。
MS m/z(ESI):528.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)
喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840002991
向叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(140mg，0.27mmol)的甲醇(10mL)溶液中，缓慢滴加盐酸二氧六环(4N，2mL)，室温反应2小时，反应液减压浓缩，将所得粗品溶于甲醇(15mL)中，在室温条件下，分别加入DIPEA(0.5mL)，丙烯腈(25mg，0.46mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为白色固体(22mg，20％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.41(s，1H)，10.02(s，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52-6.54(m，1H)，5.53-5.55(m，1H)，5.25(s，1H)，4.46(t，J＝5.2Hz，2H)，3.31-2.87(m，7H)，2.66-2.59(m，2H)，2.08-1.87(m，5H)，1.60-1.41(m，5H).
MS m/z(ESI):481.2[M+H]+.
实施例236
3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840002992
3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例235。
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，10.08(d，J＝8.8Hz，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，6.62-6.54(m，1H)，5.27-5.11(m，2H)，4.50(d，J＝5.6Hz，2H)，3.31-2.27(m，2H)，2.94(d，J＝16.0Hz，3H)，2.67-2.58(m，4H)，1.92-1.81(m，4H)，1.71-1.62(m，2H)，1.39-1.23(m，2H).
MS m/z(ESI):467.2[M+H]+.
实施例237
1-(((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840003001
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg，0.439mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(20mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(1.45mL，8.78mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(95mg，0.527mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应16.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(70mg，32％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.37(d，J＝6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝6.0Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.44-4.34(m，1H)，4.26(s，2H)，4.16(t，J＝8.5Hz，2H)，4.12-4.05(m，2H)，3.57(ddd，J＝15.3，8.7，6.5Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.23-2.10(m，4H)，2.01(d，J＝7.4Hz，2H)，1.73(dd，J＝18.2，7.1Hz，2H).
MS m/z(ESI):500.1[M+H]+.
实施例238
3-((3-exo)-3-(((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨
基))-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure BDA0004035834840003011
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，室温下搅拌10分钟，加入3-腈基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(45mg，0.25mmol)后继续室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(14.4mg，13％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.02(s，1H)，9.81(s，1H)，7.61(s，1H)，6.90(s，1H)，6.59(d，J＝57.6Hz，2H)，4.74(s，1H)，3.96(t，J＝8.4Hz，2H)，3.85(dd，J＝16.8Hz，6.4，4H)，3.75-3.67(m，1H)，2.14(s，3H)，2.00(d，J＝8.4Hz，2H)，1.87-1.60(m，8H).
MS m/z(ESI):514.1[M+H]+.
实施例239
1-(((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)
氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure BDA0004035834840003021
第一步：叔丁基-(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840003022
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(250mg，0.94mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-(甲基氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(287mg，1.13mmol)，DIPEA(242mg，1.88mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物淡白色固体(228mg，50％)。
MS m/z(ESI):484.2[M+H]+.
第二步：1-(((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈的制备
Figure BDA0004035834840003031
将叔丁基-(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，室温下搅拌10分钟，加入3-腈基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(45mg，0.25mmol)后继续室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(46.0mg，42％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.09(s，1H)，9.79(s，1H)，7.68(d，J＝6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝6.0Hz，1H)，6.43(s，1H)，5.77(s，1H)，3.98(dt，J＝14.4，8.4Hz，6H)，3.84-3.74(m，1H)，2.90(s，3H)，2.22(s，3H)，2.13-1.61(m，10H).
MS m/z(ESI):528.2[M+H]+.
实施例240
1-(((3-exo)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840003032
第一步反应：叔-丁基(3-exo)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840003041
将2-氯-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(150mg，0.536mmol)和叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(257mg，1.072mmol)加入到正丁醇(10mL)中，微波合成仪加热至170℃反应8小时。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于二氯甲烷中，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离得到标题化合物(73mg，28％)。
MS m/z(ESI):484.2[M+H]+.
第二步反应：1-(((3-exo)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004035834840003042
将叔-丁基(3-exo)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(73mg，0.151mmol)溶解于4MHCl的1,4-环氧六环(20mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.75mL，4.53mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(30mg，0.166mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应4.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合物(31.5mg，40％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.06(s，1H)，9.66(s，1H)，7.35(s，1H)，6.48(s，1H)，5.31-5.15(m，1H)，4.18(d，J＝1.0Hz，2H)，4.06(t，J＝8.6Hz，2H)，4.00-3.91(m，2H)，3.80(ddd，J＝12.8，8.9，6.5Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.40(s，3H)，2.22(s，3H)，2.07-1.99(m，2H)，1.95(dd，J＝18.2，7.0Hz，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.62(dd，J＝11.8，4.1Hz，2H).
MS m/z(ESI):528.2[M+H]+.
实施例241
1-(((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840003051
第一步反应：叔-丁基(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840003052
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.376mmol)和叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(181mg，0.752mmol)加入到正丁醇(3mL)中，微波合成仪加热至170℃反应18小时。减压浓缩除去溶剂，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):470.2[M+H]+.
第二步反应：1-(((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure BDA0004035834840003061
将叔-丁基(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯溶解于4M HCl的1,4-环氧六环(20mL)中，室温搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物经反相柱层析分离得117mg白色固体。
将上述白色固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.14mL，0.632mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(57mg，0.316mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应17小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合(16.4mg，10％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.37(d，J＝5.9Hz，1H)，6.98(d，J＝5.7Hz，1H)，6.40(s，1H)，5.40-5.28(m，1H)，4.31-4.24(m，2H)，4.17(t，J＝8.5Hz，2H)，4.11-4.04(m，2H)，3.57(ddd，J＝15.4，8.9，6.7Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.31(s，3H)，2.17(dd，J＝8.6，3.3Hz，2H)，2.11-2.01(m，2H)，2.00-1.92(m，2H)，1.75(ddd，J＝10.8，4.3，2.7Hz，2H).
MS m/z(ESI):514.1[M+H]+.
实施例242
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003062
Figure BDA0004035834840003071
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.32mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入二甲基甘氨酸(24mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(17.1mg，18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.00(s，1H)，9.80(s，1H)，7.61(s，1H)，6.98-6.45(m，3H)，4.76(s，1H)，4.59(s，1H)，4.27(s，1H)，3.30(s，6H)，3.05(s，2H)，2.16(s，3H)，2.14(s，2H)，2.07-1.92(m，2H)，1.86-1.40(m，6H).
MS m/z(ESI):455.2[M+H]+.
实施例243
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003072
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，0.09mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(51mg，0.13mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(46mg，0.36mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入二甲基甘氨酸(10mg，0.1mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(4.4mg，11％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.08(s，1H)，9.88(s，1H)，7.65(s，1H)，7.11-6.46(m，3H)，4.47(d，J＝30.0Hz，3H)，3.06(s，2H)，2.21(s，9H)，2.04-1.66(m，6H)，1.62-1.44(m，2H).
MS m/z(ESI):441.2[M+H]+.
实施例244
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003081
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，0.09mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(51mg，0.13mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(46mg，0.36mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-吗啉代乙酸(14.5mg，0.1mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(7.8mg，18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.07(s，1H)，9.88(s，1H)，7.66(s，1H)，7.11-6.49(m，3H)，4.48(d，J＝26.4Hz，3H)，3.60(s，4H)，3.17(s，2H)，2.46(s，4H)，2.23(s，3H)，1.98(s，2H)，1.90-1.45(m，6H).
MS m/z(ESI):483.2[M+H]+.
实施例245
1-((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)
氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003091
1-((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮的制备参照实施例244。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.85(s,1H),8.22(s,1H),7.68(d,J＝6.0Hz,1H),7.02(d,J＝6.0Hz,1H),6.53(s,1H),5.37(s,1H),4.54(d,J＝16.4Hz,2H),3.58(d,J＝4.0Hz,4H),3.04(d,J＝13.2Hz,2H),2.85(s,3H),2.45(s,4H),2.23(s,3H),2.03-1.97(m,2H),1.87-1.59(m,6H).
MS m/z(ESI):497.2[M+H]+.
实施例246
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003092
Figure BDA0004035834840003101
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-吗啉代乙酸(33mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(18.0mg，17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.08(s，1H)，9.87(s，1H)，7.68(s，1H)，7.07-6.53(m，3H)，4.83(s，1H)，4.65(s，1H)，4.37(s，1H)，3.59(d，J＝4.0Hz，4H)，3.12(dd，J＝25.2，12.4Hz，2H)，2.39(s，4H)，2.21(s，3H)，2.11-1.51(m，10H).
MS m/z(ESI):497.2[M+H]+.
实施例247
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003102
第一步：叔丁基甲基(2-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2羰基乙基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0004035834840003111
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(200mg，0.42mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，10mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(240mg，0.64mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(216mg，1.68mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(87mg，0.46mmol)后继续搅拌1小时。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物白色固体(205mg，90％)。
MS m/z(ESI):541.2[M+H]+.
第二步：1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的制备
Figure BDA0004035834840003112
将叔丁基甲基(2-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2羰基乙基)氨基甲酸酯(205mg，0.38mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，10mL)中，室温搅拌30分钟后，在冰水浴中向反应液逐滴滴加氨水(10mL)，然后将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(37.6mg，22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.10(s，1H)，9.88(s，1H)，7.68(s，1H)，6.96(s，1H)，6.61(s，2H)，4.84(s，1H)，4.69(s，1H)，4.12(s，1H)，2.29(s，3H)，2.20(s，3H)，2.15-1.96(m，3H)，1.87-1.47(m，10H).
MS m/z(ESI):441.2[M+H]+.
实施例248
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-
氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮
Figure BDA0004035834840003121
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮的制备参照实施例247。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.08(s，1H)，9.89(s，1H)，7.66(s，1H)，7.06-6.51(m，3H)，4.55-4.35(m，3H)，3.73(s，1H)，3.01(s，1H)，2.64(d，J＝6.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.10-1.43(m，12H).
MS m/z(ESI):453.1[M+H]+.
实施例249
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-
氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)((S)-吡咯烷-2-基)甲酮
Figure BDA0004035834840003122
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)((S)-吡咯烷-2-基)甲酮的制备参照实施例247。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.11(s，1H)，9.90(s，1H)，7.67(s，1H)，5.98-6.54(m，3H)，4.58-4.35(m，3H)，4.09-4.02(m，1H)，3.11(s，1H)，2.97-2.64(m，2H)，2.23(s，3H)，2.10-1.37(m，10H).
MS m/z(ESI):453.1[M+H]+.
实施例250
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-
氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吗啉-3-基)甲酮
Figure BDA0004035834840003131
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吗啉-3-基)甲酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):483.2[M+H]+.
实施例251
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-
氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮
Figure BDA0004035834840003132
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):467.2[M+H]+.
实施例252
2-((2-甲氧基乙基)氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并
[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003141
2-((2-甲氧基乙基)氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):485.2[M+H]+.
实施例253
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003142
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙烷-1-酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):518.2[M+H]+.
实施例254
2-((4-甲氧苄基)氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并
[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003143
2-((4-甲氧苄基)氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):533.2[M+H]+.
实施例255
2-(乙胺基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003151
2-(乙胺基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):441.2[M+H]+.
实施例256
2-(环丙基氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003152
2-(环丙基氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):453.2[M+H]+.
实施例257
1-((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)
氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003161
将叔丁基-(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(36mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(43.8mg，40％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.07(s，1H)，9.79(s，1H)，7.68(d，J＝6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝6.0Hz，1H)，6.46(s，1H)，5.81(s，1H)，4.71(s，1H)，4.39(s，1H)，3.22(d，J＝12.8Hz，1H)，3.06(d，J＝12.8Hz，1H)，2.85(s，3H)，2.40(s，8H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)，2.12-2.02(m 2H)，1.90-1.61(m，8H).
MS m/z(ESI):424.2[M+H]+.
实施例258
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003171
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(36mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(25.2mg，24％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.07(s，1H)，9.92(s，1H)，7.68(s，1H)，6.96-6.61(m，3H)，4.85(s，1H)，4.65(s，1H)，4.37(s，1H)，3.10(s，2H)，2.37(s，8H)，2.21(s，3H)，2.14(s，3H)，2.09-1.99(m，2H)，1.97-1.46(m，8H).
MS m/z(ESI):510.2[M+H]+.
实施例259
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003181
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):496.2[M+H]+.
实施例260
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-
氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure BDA0004035834840003182
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入吡啶-2-甲酸(28mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(27.3mg，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.07(s，1H)，9.86(s，1H)，8.59(d，J＝4.4Hz，1H)，7.94(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.73-7.44(m，3H)，7.05-6.50(m，3H)，4.84(d，J＝28.0Hz，2H)，3.94(s，1H)，2.21(s，3H)，2.18-1.59(m，10H).
MS m/z(ESI):475.1[M+H]+.
实施例261
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-
氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-3-基)甲酮
Figure BDA0004035834840003191
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入吡啶-3-甲酸(28mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(28.6mg，22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.07(s，1H)，9.87(s，1H)，8.71-8.58(m，2H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝6.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，6.96(d，J＝5.2Hz，1H)，6.68-6.50(m，2H)，4.83(d，J＝39.2Hz，2H)，3.78(s，1H)，2.21(s，3H)，2.13-1.61(m，10H).
MS m/z(ESI):475.1[M+H]+.
实施例262
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-
氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-4-基)甲酮
Figure BDA0004035834840003201
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入吡啶-4-甲酸(28mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(34.5mg，27％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.07(s，1H)，9.87(s，1H)，8.69(d，J＝6.0Hz，2H)，7.69(d，J＝5.6Hz，1H)，7.39(d，J＝5.6Hz，2H)，6.97(d，J＝6.0Hz，1H)，6.57(d，J＝7.6Hz，2H)，4.82(d，J＝41.6Hz，2H)，3.68(s，1H)，2.21(s，3H)，2.14-1.59(m，10H).
MS m/z(ESI):475.1[M+H]+.
实施例263
(1-甲基-1氢-咪唑-2-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并
[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
Figure BDA0004035834840003211
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入1-甲基-1氢-咪唑-2-羧酸(29mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(15.0mg，12％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.08(s，1H)，9.87(s，1H)，7.68(s，1H)，7.29(s，1H)，6.97(s，2H)，6.65(s，2H)，4.91-4.80(m，3H)，3.77(s，3H)，2.22(s，3H)，2.14-1.60(m，10H).
MS m/z(ESI):478.2[M+H]+.
实施例264
(1-甲基-1氢-咪唑-4-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并
[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
Figure BDA0004035834840003221
(1-甲基-1氢-咪唑-4-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮的制备参照实施例250。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.08(s，1H)，9.86(s，1H)，7.70-7.60(m，3H)，6.95(s，1H)，6.65(s，1H)，5.57(s，1H)，4.82(d，J＝65.2Hz，3H)，3.68(s，3H)，2.22(s，3H)，2.13-1.58(s，10H).
MS m/z(ESI):478.1[M+H]+.
实施例265
N4-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-8(吡啶-3基磺酰基)-8-氮杂双环
[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0004035834840003222
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，0.09mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(46mg，0.36mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入吡啶-3-磺酰氯(18mg，0.1mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(5.6mg，13％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.01(s，1H)，9.86(s，1H)，9.05(s，1H)，8.87(d，J＝4.4Hz，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.8Hz，5.0，2H)，6.97(s，1H)，6.78(s，1H)，6.54(s，1H)，4.33(s，2H)，3.17(d，J＝5.2Hz，1H)，2.14(s，3H)，1.99(s，2H)，1.76-1.56(m，4H)，1.35-1.26(m，2H).
MS m/z(ESI):497.1[M+H]+.
实施例266
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-8-(吡啶-2-基磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1]
辛烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0004035834840003231
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-8-(吡啶-2-基磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的制备参照实施例252。
1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3,v/v＝1:2)δ8.70(d,J＝4.6Hz,1H),8.00(dt,J＝8.0,4.6Hz,2H),7.60(ddd,J＝6.8,4.8,1.8Hz,1H),7.35(d,J＝6.0Hz,1H),6.92(d,J＝6.0Hz,1H),6.19(s,1H),4.43(s,2H),4.40-4.32(m,1H),2.27(s,3H),2.15(ddd,J＝12.7,5.3,2.6Hz,2H),1.88-1.81(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.62(dd,J＝8.6,4.7Hz,2H).
MS m/z(ESI):497.1[M+H]+.
实施例267
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-9-(吡啶-2-基磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1]
壬烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0004035834840003241
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.213mmol)分散于4M HCl的1,4-环氧六环(15mL)中，室温搅拌反应60分钟，减压浓缩除去溶剂，残余固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(1.05mL，6.39mmol)和吡啶-2-磺酰氯(40mg，0.224mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应2.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合物为白色固体(12.4mg，25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),9.85(s,1H),8.78(d,J＝4.0Hz,1H),8.08(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(dd,J＝6.7,4.7Hz,2H),6.95(s,1H),6.59(d,J＝30.3Hz,2H),4.85-4.71(m,1H),4.18(s,2H),2.17(s,3H),2.05(dd,J＝12.8,4.9Hz,3H),1.68(d,J＝2.6Hz,7H).
MS m/z(ESI):511.1[M+H]+.
实施例268
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-9-(吡啶-3-基磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0004035834840003242
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-9-(吡啶-3-基磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的制备参照实施例267。
1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3,v/v＝1:1)δ9.11(s,1H),8.84(d,J＝3.9Hz,1H),8.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.70-7.62(m,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,1H),6.96(d,J＝5.8Hz,1H),6.62(s,1H),5.05-4.90(m,1H),4.34(d,J＝2.8Hz,2H),2.55-2.19(m,5H),2.19-1.61(m,8H).
MS m/z(ESI):511.1[M+H]+.
实施例269
N2-((3-exo)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-N4-
(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0004035834840003251
N2-((3-exo)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的制备参照实施例267。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(s，1H)，9.86(s，1H)，7.67(d，J＝2.9Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.08(s，1H)，6.96(d，J＝4.9Hz，1H)，6.73-6.47(m，2H)，4.88-4.74(m，1H)，4.12(s，2H)，3.87(s，3H)，2.19(s，3H)，2.09(ddd，J＝5.5，5.1，1.0Hz，3H)，1.91-1.58(m，7H).
MS m/z(ESI):514.1[M+H]+.
实施例270
N,N-二甲基-2-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)乙酰胺
Figure BDA0004035834840003252
Figure BDA0004035834840003261
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(38mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(16.6mg，17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.00(s，1H)，9.80(s，1H)，7.63(s，1H)，6.74(d，J＝128.0Hz，3H)，4.62(s，1H)，3.42(s，2H)，3.04(s，3H)，2.86(s，2H)，2.77(s，3H)，2.16(s，3H)，1.96-1.47(m，10H).
MS m/z(ESI):455.2[M+H]+.
实施例271
N4-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-9-(吡啶-2-基甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]
壬烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0004035834840003262
Figure BDA0004035834840003271
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(38mg，0.23mmol)后升温至70℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(20.8mg，22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.06(s，1H)，9.85(s，1H)，8.47(d，J＝4.0Hz，1H)，7.81-7.48(m，3H)，7.33-6.52(m，4H)，4.74(s，1H)，3.92(s，2H)，2.89(s，2H)，2.23(d，J＝13.6Hz，3H)，2.08-1.50(m，10H).
MS m/z(ESI):461.1[M+H]+.
实施例272
N2-((3-exo)-9-((1-甲基-1氢-咪唑-2-基)甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-
N4-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0004035834840003272
N2-((3-exo)-9-((1-甲基-1氢-咪唑-2-基)甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-N4-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的制备参照实施例271。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.06(s，1H)，9.84(s，1H)，7.67(s，1H)，7.08(s，1H)，6.95(s，1H)，6.74-6.55(m，3H)，4.69(s，1H)，3.91(s，2H)，3.69(s，3H)，2.84(s，2H)，2.20(s，3H)，2.01-1.66(m，10H).
MS m/z(ESI):464.2[M+H]+.
实施例273
3-((3-exo))-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003281
第一步：(3-((2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure BDA0004035834840003282
将2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(100mg，0.49mmol)、(3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲醇(55mg，0.49mmol)、DIPEA(190mg，1.47mmol)加入N’N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应液在70℃条件下搅拌过夜。减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色固体(100mg，73％)。
MS m/z(ESI):282.0[M+H]+.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840003283
将(3-((2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(100mg，0.36mmol)、N-Boc-exo-3-氨基托烷乙酸盐(113mg，0.40mmol)、DIPEA(140mg，1.08mmol)加入正丁醇(2.5mL)中，反应液均匀混合后，在微波加热150℃条件下反应10小时，冷却至室温，减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为淡黄色固体(60mg，35％)。
MS m/z(ESI):472.0[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840003291
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg，0.13mmol)溶于甲醇(10mL)中，随后缓慢将盐酸二氧六环(4N，2.5mL)滴入反应液中，在室温条件下反应2小时，减压浓缩，所得粗品加入由甲醇(15mL)，DIPEA(0.5mL)，丙烯腈(1mL)混合的溶液中，室温条件下反应2小时，减压浓缩，用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为白色固体(11.6mg，21％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.39(dd，J＝6.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝5.6Hz，1H),6.02-6.04(m,1H)，4.60(s,2H)，4.21-4.24(m，1H),3.45-3.42(m,2H)，2.83(s，2H)，2.69-2.65(m，2H),2.08-1.91(m，6H)，1.69(t，J＝12.4Hz，2H).
MS m/z(ESI):425.1[M+H]+.
实施例274
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003301
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例273。
MS m/z(ESI):439.2[M+H]+.
实施例275
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003302
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例273。
MS m/z(ESI):453.2[M+H]+.
实施例276
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840003303
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例273。
MS m/z(ESI):530.2[M+H]+.
实施例277
3-((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-
基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003311
第一步：叔丁基-(3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840003312
往2-氯-6-甲基-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(200mg，0.72mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(194mg，0.86mmol)，DIPEA(186mg，1.44mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mLx 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物淡黄色固体(124mg，37％)。
MS m/z(ESI):470.2[M+H]+.
第二步：3-((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840003321
将叔丁基-(3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(124mg，0.26mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(137mg，1.06mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(21mg，0.39mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(12.7mg，12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝9.70(s,1H),7.30(s,1H),6.59(s,3H),4.15(s,1H),3.29(s,2H),2.61(s,4H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),1.90(s,2H),1.78-1.50(m,6H).
MS m/z(ESI):423.2[M+H]+.
实施例278
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003322
第一步：5-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺的制备
Figure BDA0004035834840003323
往5,7-二氯噻唑并[5,4-d]嘧啶(206mg，1mmol)的二甲亚砜(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(116mg，1.2mmol)，DIPEA(258mg，2mmol)，然后70℃加热搅拌一小时。反应结束向反应液中加入水(50mL)，有固体析出，将固体过滤并用乙酸乙酯打浆处理后得到标题化合物黄色固体(200mg，75％)。
MS m/z(ESI):267.0[M+H]+.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840003331
往5-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(200mg，0.75mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(216mg，0.9mmol)，DIPEA(193mg，1.5mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物淡黄色固体(232mg，66％)。
MS m/z(ESI):471.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840003332
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(232mg，0.49mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(127mg，0.98mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(39mg，0.74mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物淡黄色固体(63mg，30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.06(s，1H)，9.29(s，1H)，8.76(d，J＝18.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.2Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.67(s，1H)，3.31(s，2H)，2.58(t，J＝6.2Hz，4H)，2.19(s，3H)，2.00-1.65(m，10H).
MS m/z(ESI):424.2[M+H]+.
实施例279
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003341
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840003342
室温下将NaH(120mg，3.01mmol，60％)分批加入到叔-丁基(3-exo)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(427mg，1.88mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，室温搅拌5分钟，然后滴加2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.376mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，氮气保护下升温至120℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温后倾入冰水(10mL)中搅拌10分钟，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机溶剂，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色油状物(149mg，87％)。
第二步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840003351
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(77mg，0.169mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(1mL)中，依次加入DIPEA(109mg，0.844mmol)和丙烯腈(45mg，0.844mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩后，残余物用硅胶层析初步分离纯化，再用制备TLC进一步分离纯化，得标题化合物为灰色固体(7mg，10％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.50(d，J＝6.1Hz，1H)，7.22(d，J＝5.9Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.43-5.26(m，1H)，3.44-3.37(m，2H)，2.78(t，J＝6.9Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.12-2.00(m，4H)，1.86-1.74(m，4H).
MS m/z(ESI):410.1[M+H]+.
实施例280
3-((3-exo)-3-((6-(甲氧基甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003352
3-((3-exo)-3-((6-(甲氧基甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例277。
MS m/z(ESI):453.2[M+H]+.
实施例281
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-吗啉代噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-
基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003361
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-吗啉代噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例277。
MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.
实施例282
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003362
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例277。
MS m/z(ESI):508.3[M+H]+.
实施例283
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003371
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例277。MS m/z(ESI):535.3[M+H]+.
实施例284
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(吡啶-3-基硫代)噻吩并[2,3-
d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003372
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(吡啶-3-基硫代)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例277。
MS m/z(ESI):532.2[M+H]+.
实施例285
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure BDA0004035834840003381
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.22mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，室温下搅拌10分钟，加入3-腈基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(45mg，0.25mmol)后继续室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(23.2mg，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.07(s，1H)，9.74(s，1H)，7.90(s，1H)，7.00(s，1H)，6.54(s，2H)，4.27(s，1H)，4.13(s，2H)，4.04(t，J＝8.4Hz，2H)，3.98-3.89(m，2H)，3.80(dd，J＝15.2，6.0Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.99(s，4H)，1.84(d，J＝7.2Hz，2H)，1.63(s，2H).
MS m/z(ESI):500.1[M+H]+.
实施例286
1-(((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-
基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840003391
1-(((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例267。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.02(s，1H)，9.64(s，1H)，6.77-6.45(m，3H)，4.25-4.23(m，1H)，4.12(s，2H)，4.06-4.02(m，2H)，3.95-3.88(m，2H)，3.83-3.77(m，1H)，2.24-2.21(m，4H)，1.99-1.98(m，5H)，1.84-1.81(m，2H)，1.64-1.59(m，3H).
MS m/z(ESI):513.1[M+H]+.
实施例287
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003392
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例285。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.06(s，1H)，9.72(s，1H)，7.89(s，1H)，6.99(s，1H)，6.49(d，J＝58.8Hz，2H)，4.59-4.28(m，3H)，3.04(s，2H)，2.15(s，9H)，1.98-1.80(m，6H)，1.59-1.45(m，2H).
MS m/z(ESI):441.1[M+H]+.
实施例288
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003401
第一步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840003402
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(250mg，0.94mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(271mg，1.13mmol)，DIPEA(242mg，1.88mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物淡白色固体(150mg，34％)。
MS m/z(ESI):470.1[M+H]+.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840003403
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-吗啉代乙酸(33mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(17.8mg，17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.99(s，1H)，9.69(s，1H)，7.84(s，1H)，7.07-6.23(m，3H)，4.77(s，1H)，4.58(s，1H)，4.30(s，1H)，3.52(d，J＝4.0Hz，4H)，3.10-3.01(m，2H)，2.32(s，3H)，2.14(s，2H)，2.09-1.39(m，10H).
MS m/z(ESI):497.1[M+H]+.
实施例289
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003411
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):441.2[M+H]+.
实施例290
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-
氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure BDA0004035834840003412
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备参照实施例288。
MS m/z(ESI):475.2[M+H]+.
实施例291
(1-甲基-1H-咪唑-2-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-
d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
Figure BDA0004035834840003421
(1-甲基-1H-咪唑-2-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮的制备参照实施例288。
MS m/z(ESI):478.2[M+H]+.
实施例292
2-(二甲氨基)-1-((1R,3r,5S)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]
嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003422
2-(二甲氨基)-1-((1R,3r,5S)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例242。
MS m/z(ESI):441.2[M+H]+.
实施例293
N,N-二甲基-2-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酰胺
Figure BDA0004035834840003431
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(38mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(16.4mg，17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.05(s，1H)，9.74(s，1H)，7.90(d，J＝4.0Hz，1H)，7.14-6.30(m，3H)，4.15(s，1H)，3.32-3.23(m，4H)，3.08(s，3H)，2.83(s，3H)，2.22(s，3H)，1.97(s，2H)，1.82-1.55(m，6H).
MS m/z(ESI):441.1[M+H]+.
实施例294
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003441
第一步：(3-((2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure BDA0004035834840003442
将2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶(200mg，0.91mmol)、(3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲醇(120mg，1.09mmol)、DIPEA(350mg，2.73mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，混合均匀后在条件70℃下反应过夜。冷却至室温，反应液中分别加入水(30mL)，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为白色固体(200mg，75％)。
MS m/z(ESI):296.0[M+H]+.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840003443
将(3-((2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(150mg，0.51mmol)、叔-丁基(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯草酸盐(200mg，0.61mmol)、DIPEA(200mg，1.53mmol)加入正丁醇(3mL)中，均匀混合后，在微波加热165℃条件下，反应8小时，冷却至室温，反应液减压浓缩，所得粗品(200mg)不纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):500.1[M+H]+.
第三步：(3-((2-(((3-exo)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure BDA0004035834840003451
向叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(200mg，0.40mmol)的甲醇(10mL)溶液中，缓慢滴加盐酸二氧六环(4N，5mL)，反应液室温反应3小时，减压浓缩，所得粗品用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为黄色固体(100mg，63％)。
MS m/z(ESI):400.1[M+H]+.
第四步：3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840003452
将(3-((2-(((3-exo)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(100mg，0.25mmol)、丙烯腈(0.2mL)、DIPEA(0.1mL)加入甲醇(10mL)中，均匀混合后，在室温条件下反应1小时，减压浓缩，所得粗品用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为白色固体(11.7mg，10％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.28(s，1H)，10.12(s，1H)，7.09-6.64(m，2H)，6.29-6.23(s，1H)，5.22-4.94(m，1H)，4.67-4.37(m，3H)，2.95(s，2H)，2.85-2.81(m，2H)，2.70-2.57(m，5H)，1.95-1.49(m，10H).
MS m/z(ESI):453.2[M+H]+.
实施例295
3-((3-exo)-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003461
第一步：6-氯-1-甲基-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure BDA0004035834840003462
往4,6-二氯-1-甲基-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶(203mg，1mmol)的乙醇(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(117mg，1.2mmol)，DIPEA(258mg，2mmol)，然后60℃加热搅拌1小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物黄色固体(250mg，95％)。
MS m/z(ESI):264.0[M+H]+.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840003471
往6-氯-1-甲基-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(132mg，0.5mmol)的正丁醇(5mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(170mg，0.75mmol)，DIPEA(129mg，1mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物白色固体(165mg，73％)。
MS m/z(ESI):454.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840003472
将叔丁基-(3-exo)-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(165mg，0.36mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(186mg，1.44mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(29mg，0.55mmol)后继续搅拌2小时。反应结束减压浓缩反应液，经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(60.4mg，41％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.96(s，1H)，10.04(s，1H)，7.99(s，1H)，6.64(s，2H)，4.18(s，1H)，3.63(d，J＝20.4Hz，3H)，3.22(s，2H)，2.55(s，4H)，2.17(s，3H)，1.84(s，2H)，1.73-1.48(m，6H).
MS m/z(ESI):407.2[M+H]+.
实施例296
1-((3-exo)-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003481
1-((3-exo)-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮的制备参照实施例246。
MS m/z(ESI):495.2[M+H]+.
实施例297
((3-exo)-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-
基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure BDA0004035834840003482
((3-exo)-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备参照实施例260。
MS m/z(ESI):473.2[M+H]+.
实施例298
3-(cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003491
第一步：叔-丁基cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840003492
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.376mmol)，叔-丁基cis-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(102mg，0.452mmol)，DIPEA(146mg，1.13mmol)分别加入到NMP(1mL)中，氮气保护下微波加热至160℃反应8小时。将反应液冷却至室温后倾入冰水(10mL)中搅拌10分钟，过滤，滤饼用水(15mL)洗涤，真空干燥得到标题化合物为黄色固体(171mg，粗品)。
第二步：3-(cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840003493
将叔-丁基cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(86mg，0.188mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(2mL)中，依次加入DIPEA(121mg，0.938mmol)和丙烯腈(15mg，0.282mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应16小时。反应液用DCM(20mL)稀释后，用水(5mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析分离纯化，得标题化合物为白色固体(17mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36(d，J＝6.0Hz，1H)，7.02-6.86(m，1H)，6.54(s，0.6H)，5.80(s，0.4H)，4.34-4.09(m，1H)，2.86-2.72(m，4H)，2.73-2.57(m，4H)，2.40-2.19(m，7H)，1.57-1.37(m，2H).
MS m/z(ESI):409.1[M+H]+.
实施例299
3-(cis-5-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003501
第一步：叔丁基-cis-5-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840003502
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.38mmol)的正丁醇(5mL)的溶液中，依次加入叔丁基-cis-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-羧酸酯(102mg，0.45mmol)，DIPEA(98mg，0.76mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物淡黄色固体(80mg，46％)。
MS m/z(ESI):456.2[M+H]+.
第二步：3-(cis-5-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840003511
将叔丁基-cis-5-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-羧酸酯(80mg，0.18mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(93mg，0.72mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(14mg，0.27mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(26.3mg，37％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.30(s，1H)，9.92(s，1H)，7.90(s，1H)，7.51-6.25(m，3H)，4.11(s，1H)，2.66(dd，J＝13.6，7.2Hz，6H)，2.22(s，8H)，1.31(s，3H).
MS m/z(ESI):409.1[M+H]+.
实施例300
3-(cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)六氢环戊二烯并
[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003512
3-(cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈的制备参照实施例281。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.14(s，1H)，10.16(s，1H)，8.29(s，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，7.09(t，J＝7.2Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.26-4.09(m，1H)，2.63(dd，J＝25.8，13.5Hz，8H)，2.42-1.98(m，7H)，1.34(dd，J＝15.0，9.5Hz，2H).
MS m/z(ESI):403.2[M+H]+.
实施例301
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-
Figure BDA0004035834840003521
第一步：叔-丁基4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840003522
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.376mmol)，1-BOC-4-氨基哌啶(108mg，0.539mmol)，DIPEA(146mg，1.13mmol)分别加入到NMP(1mL)中，氮气保护下微波加热至130℃反应16小时。将反应液冷却至室温后倾入冰水(10mL)中搅拌10分钟，过滤，滤饼用水(5mL)洗涤，真空干燥得到标题化合物为黄色固体(100mg，粗品)。
第二步：3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840003531
将叔-丁基4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(100mg，0.233mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4MHCl的乙酸乙酯(2mL)，室温下搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(2mL)中，依次加入DIPEA(150mg，1.17mmol)和丙烯腈(62mg，1.17mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应1小时。反应液用DCM(20mL)稀释后，用水(5mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析分离纯化得标题化合物为白色固体(18mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37(d，J＝6.0Hz，1H)，6.97(d，J＝6.1Hz，1H)，6.55(s，0.5H)，5.81(s，0.5H)，3.92-3.74(m，1H)，3.04-2.88(m，2H)，2.81-2.57(m，4H)，2.44-2.15(m，5H)，2.14-1.97(m，2H)，1.73-1.52(m，2H).
MS m/z(ESI):383.1[M+H]+.
实施例302
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-
基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840003532
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例237。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.38(d，J＝6.0Hz，1H)，6.99(d，J＝6.0Hz，1H)，6.49(s，0.5H)，5.83(s，0.5H)，4.20-4.10(m，2H)，4.07-3.99(m，2H)，3.99-3.89(m，1H)，3.77-3.61(m，3H)，3.09-2.99(m，2H)，2.28(s，3H)，2.17-2.06(m，2H)，1.67-1.51(m，2H).
MS m/z(ESI):474.0[M+H]+.
实施例303
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-
基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003541
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):401.2[M+H]+.
实施例304
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-
基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003542
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮的制备参照实施例246。
MS m/z(ESI):457.2[M+H]+.
实施例305
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-
基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure BDA0004035834840003551
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备参照实施例260。
MS m/z(ESI):435.2[M+H]+.
实施例306
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-
基)丙腈
Figure BDA0004035834840003552
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈的制备参照实施例60。
MS m/z(ESI):383.2[M+H]+.
实施例307
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-
基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840003553
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例60。
MS m/z(ESI):474.1[M+H]+.
实施例308
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-
基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure BDA0004035834840003561
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮的制备参照实施例246。
MS m/z(ESI):457.2[M+H]+.
实施例309
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-
基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure BDA0004035834840003562
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备参照实施例260。
MS m/z(ESI):435.2[M+H]+.
实施例310
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003571
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈的制备参照实施例301。
1H NMR(400MHz，CD3OD:CDCl3，v/v＝1:1)δ8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，6.63(s，1H)，5.92(s，1H)，4.01-3.87(m，1H)，2.98(d，J＝11.6Hz，2H)，2.77(t，J＝6.9Hz，2H)，2.64(t，J＝6.9Hz，2H)，2.45-2.22(m，5H)，2.19-2.07(m，2H)，1.65(td，J＝14.0，3.4Hz，2H).
MS m/z(ESI):377.1[M+H]+.
实施例311
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840003572
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例213。
1H NMR(400MHz，CD3OD:CDCl3，v/v＝1:1)δ8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.17(t，J＝8.3Hz，2H)，4.12-4.01(m，3H)，3.74(d，J＝12.7Hz，2H)，3.61(ddd，J＝15.1，8.7，6.4Hz，1H)，3.06(t，J＝11.3Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.21-2.11(m，2H)，1.64(td，J＝13.6，3.3Hz，2H).
MS m/z(ESI):468.1[M+H]+.
实施例312
3-(4-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003581
3-(4-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):377.2[M+H]+.
实施例313
1-((4-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure BDA0004035834840003582
1-((4-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+.
实施例314
3-(6-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]
庚烷-2-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003591
第一步：叔-丁基6-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的制备
Figure BDA0004035834840003592
将5,7-二氯-1,6-二氮杂萘(200mg，1.00mmol)，叔-丁基6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸基酯(256mg，1.21mmol)，DIPEA(324mg，2.51mmol)分别加入到NMP(2mL)中，升温至120℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温后倾入冰水(20mL)中搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机溶剂，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为棕色油状物(340mg，91％)。
第二步：叔-丁基6-((7-((1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-
Figure BDA0004035834840003593
将叔-丁基6-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(100mg，0.267mmol)，1-BOC-3-氨基-5-甲基吡唑(79mg，0.400mmol)，碳酸铯(174mg，0.534mmol)，XPhos Pd G2(105mg，0.134mmol)，XPhos(127mg，0.267mmol)分别加入到二氧六环(5mL)中，氮气置换三次后，升温至100℃搅拌反应4小时。将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，垫硅藻土过滤，滤液分别用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色油状物(44mg，粗品)。
第三步：3-(6-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙腈的制备
Figure BDA0004035834840003601
将叔-丁基6-((7-((1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(66mg，粗品)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(1mL)中，依次加入DIPEA(48mg，0.370mmol)和丙烯腈(10mg，0.185mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩后，残余物用硅胶层析初步分离纯化，再用prep-HPLC进一步分离纯化，得标题化合物为黄色固体(6mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.55(s，1H)，8.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.16-6.98(m，1H)，6.64(s，0.4H)，6.11(s，0.6H)，4.61-4.37(m，1H)，3.56-3.46(m，2H)，3.37-3.32(m，2H)，2.83-2.63(m，4H)，2.55-2.44(m，2H)，2.39-2.16(m，5H).
MS m/z(ESI):389.2[M+H]+.
实施例315
N5-((3-exo)-8-((1H-吡唑-4-基)磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-N7-(5-甲基
-1H-吡唑-3-基)-1,6-二氮杂萘-5,7-二胺
Figure BDA0004035834840003611
N5-((3-exo)-8-((1H-吡唑-4-基)磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-二氮杂萘-5,7-二胺的制备参照实施例111。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.03(s,1H),8.78(s,1H),8.59(d,J＝2.8Hz,1H),8.49(s,2H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),6.69(s,1H),6.05(s,1H),4.62(s,1H),4.35(s,2H),2.16(s,3H),2.10-2.02(m,2H),1.78-1.73(m,4H),1.41-1.32(m,2H).
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
实施例316
3-(endo-6-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003612
3-(endo-6-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):375.2[M+H]+.
实施例317
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-
氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003621
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的制备参照实施例62。
MS m/z(ESI):381.2[M+H]+.
实施例318
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-
氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003622
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的制备参照实施例60。
MS m/z(ESI):381.2[M+H]+.
实施例319
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-3-氮杂二环
[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure BDA0004035834840003623
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的制备参照实施例4。
MS m/z(ESI):375.2[M+H]+.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对JAK激酶活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对JAK激酶活性抑制的活性。
实验仪器：离心机(5702R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司,型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对JAK激酶活性的抑制作用，并得出化合物对JAK激酶活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
激酶反应在白色384孔板(PerkinElmer)中进行，每孔加入1-5μL用DMSO和ddH2O稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入1-5μL相应溶媒，然后每孔加入1-5μL用激酶缓冲液(HEPES 50-250mM，MgCl2 5-20mM等)稀释的0.1-20nM JAK激酶溶液，阴性对照孔加入1-5μL的激酶缓冲液，加入1～5ul包含多肽底物和ATP的底物混合液，室温孵育0.5～5小时，加入10ul EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育1～24小时，用BioTek Synergy H1酶标仪测定各板孔的约620nm和665nm荧光信号值，通过荧光信号值计算抑制率。根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的实施例化合物在JAK1/2/3/TYK2激酶活性试验中显示出如下表1的生物活性。
表1
Figure BDA0004035834840003631
Figure BDA0004035834840003641
Figure BDA0004035834840003651
Figure BDA0004035834840003661
Figure BDA0004035834840003671
Figure BDA0004035834840003681
Figure BDA0004035834840003691
由上表可知：以上实施例化合物都能显著抑制JAK1/2/3/TYK2激酶的酶学活性，部分化合物对JAK1/2/3/TYK2激酶表现出强效的抑制作用(NA表示未检测)。
测试例2、本发明化合物对细胞JAK-STAT信号通路抑制作用的测定
实验目的：
该测试例的目的是测试化合物对细胞JAK-STAT信号通路抑制的活性。
实验仪器：
微孔板振荡器(88880024)购自Thermo ScientificTM公司
离心机(5702R)购自Eppendorf公司
移液器购自Eppendorf公司
酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：
本实验采用U266细胞系，通过INF-α刺激激活JAK-STAT信号通路，检测化合物对其下游STAT3磷酸化的抑制活性，并得出化合物对JAK-STAT信号通路活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
384孔检测板中铺入U266细3-12μL，每孔细胞个数为100-300K，加入2μL梯度稀释好的化合物溶液，室温350rpm震荡孵育2小时。2小时后加入2μLINF-α，INF-α终浓度1000U/mL，室温震荡15分钟。加入2-5μL(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer 2溶液，室温震荡2小时。2小时后加入5μL终浓度为0.5nM的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-STAT3 Antibody(PerkinElmer)和终浓度为5nM的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-STAT3 Antibody(PerkinElmer)溶液，室温孵育过夜。酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值，通过荧光信号值计算抑制率，根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加细胞)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的实施例化合物对U266细胞JAK-STAT信号通路活性中显示出如下表2的生物活性。
表2
Figure BDA0004035834840003711
由上表可知：以上实施例化合物对人骨髓瘤细胞U266的JAK-STAT信号通路活性具有明显的抑制作用。
测试3、Balb/C小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究化合物实施例1、实施例60、实施例169、实施例170、实施例171、实施例179、实施例191、实施例213、实施例214、实施例237、实施例238、实施例244、实施例246、实施例247、实施例257、实施例260、实施例262、实施例263、实施例267、实施例277、实施例278、实施例279、实施例288、实施例295、实施例299和实施例301，在5mg/kg剂量下口服给药后小鼠体内(血浆和结肠、回肠组织)的药代动力学行为，通过分析结肠和回肠的药物浓度，以及结肠/回肠药物浓度、结肠/血浆药物浓度比值，筛选PK优异的化合物用于下一步研究。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例1、实施例60、实施例169、实施例170、实施例171、实施例179、实施例191、实施例213、实施例214、实施例237、实施例238、实施例244、实施例246、实施例247、实施例257、实施例260、实施例262、实施例263、实施例267、实施例277、实施例278、实施例279、实施例288、实施例295、实施例299和实施例301，自制。
2.2试验动物：
Balb/C Mouse每组12只，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3给药：
Balb/C小鼠每组12只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.4样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、3、5和7小时，采用CO2处死，心脏采血0.2mL，置于EDTA-K2试管中，4℃ 6000rpm离心6分钟分离血浆，于-80℃保存；回肠取靠近盲肠端，长度约4-5cm；结肠同样取靠近盲肠端，长度约2-3cm，取出称重后，置于2mL离心管中，于-80℃保存。
2.5样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)血浆和肠匀浆样品30μL加入90μL含内标(100ng/mL)乙腈沉淀，混合后13000rpm离心8分钟。
3)取处理后上清溶液70uL加入70μL水，涡旋混合10分钟，随后取20μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000Qtrap。
2.6液相分析
·液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
·色谱柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm,3.5μm)移动相：
A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
·流速：0.4mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
Figure BDA0004035834840003731
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见表3：
表3
Figure BDA0004035834840003732
Figure BDA0004035834840003741
Figure BDA0004035834840003751
Figure BDA0004035834840003761
NA表示未检出或未检测(血药浓度的检测定量限为1ng/ml，当血液检测中Cmax为NA时，血液检测指标中的NA是指未检出；当血液检测中Cmax高于定量限1ng/ml时，血液检测指标中的NA是指未检测；组织(结肠与回肠)中的NA表示未检测)。
实验结论：
从表中小鼠药代动力学(PK)实验结果可以看出：本发明实施例化合物在结肠和回肠中表现出良好的暴露水平，血药浓度时间曲线下面积(AUC)和最大血药浓度(Cmax)均达到筛选标准；并且化合物的结肠/回肠药物浓度、结肠/血浆药物浓度比值高，表现出良好的选择性。
测试4、体内药效试验步骤及结果
4.1实验目的：
评价实施例化合物在DSS(dextran sulfate sodium)诱导的C57BL/6小鼠结肠炎模型上的药效。
4.2.实验主要材料
4.2.1仪器
1、天平Mettler toledo AL104
2、天平TP-602
4.2.2试剂
1、右旋糖酐硫酸钠(DSS)：MP Biomedicals,LLC,Solon,Ohio,货号：160110
2、环孢素(CsA)：瑞士诺华公司，批号：S0033A
3、羧甲基纤维素钠：国药集团化学试剂有限公司
4、吐温80：Sigma，货号：8CBM 513V
4.2.3实验动物
动物种属及品系： C57BL/6
性别、年龄/体重： 雌性，6-8周龄/18-20克
供应商： 上海斯莱克实验动物有限公司
4.3.实验步骤
4.3.1分组
根据动物体重，在day-1天，使用BioBook软件对动物进行随机分组，以确保每组动物的体重值相似，以减少偏差，分组及给药方案见下表。
分组及给药方案
Figure BDA0004035834840003771
a：溶媒为0.5％CMC-Na+1％Tween 80
b:间隔8小时
4.3.2实验过程
1、试剂配制
含DSS饮用水：将适量的DSS粉末溶解于高压灭菌过的饮用水中，配置成2％DSS溶液。
2、肠炎诱导
第-1天，动物被平均分为12组，每组10只。(具体分组方案参照表1)
第0天9:00开始到第6天9:00，第2组到第9组小鼠饮用含2％ DSS水溶液6天(从第0天到第6天)，之后小鼠自由饮用正常用水3天(从第6天9:00到第9天剖检前)。将造模当天计为0天。DSS水溶液用锡箔纸包裹，保证避光。每2天更换一次DSS水溶液。
第1组小鼠自由饮用正常用水9天(从第0天9:00到第9天剖检前)。
3、给药
具体的给药剂量，给药途径和给药时间参照上表。
4.4测量
1)体重
记录频率为一天一次。
2)日常疾病指数(DAI)
记录频率为一天一次，按照以下标准评为4个等级：
体重变化(0，≤1％；1，1-5％；2，5-10％；3，10-15％；4，>15％)；
血便(0，阴性；4，阳性)；
粪便评分(0，正常；2，稀便；4，腹泻)
以上3部分的分数相加除以3得到日常疾病指数值(DAI)。根据每天DAI评分绘制DAI-时间(天)曲线，并计算曲线下峰面积(AUC)。DAI AUC下降比例为给药组与Vehicle组相比计算所得，计算公式为(DAI AUC给药组-DAI AUCVehicle)/DAI AUCVehicle×100％
4.5.实验结果：
Figure BDA0004035834840003781
4.6.实验结论
在DSS诱导的C57BL/6小鼠结肠炎模型上，以上实施例化合物能显著降低日常疾病指数(DAI)，有明显药效。

Claims (16)

1.一种通式(I-4)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure FDA0004035834830000011
其中，
L1为C1-C4亚烷基、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-、-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-、或-S(O)2-；
L2为氧原子、或-NR4-；
R4选自氢原子、或C1-C3的烷基；
L3为-NH-；
环B选自“杂原子选自N，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、“杂原子选自N，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基、或“杂原子选自N，杂原子数为1-3个”的7-10元稠杂环基；
环C为“杂原子选自N，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基；
R1为氢原子、C1-C3的烷基、氰基、“杂原子选自N、O中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、苯基、或“杂原子选自N、O中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基；所述的单杂环基、或杂芳基任选进一步被C1-C3的烷基、或氰基所取代；
R2选自氢原子、C1-C3的烷基、“杂原子选自N、O中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、
Figure FDA0004035834830000012
其中，当R2选自所述的烷基时，所述烷基任选被C1-C3烷氧基或“杂原子选自N、O的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基取代，其中所述单杂环基任选被C1-C6烷基取代；
R3选自氢原子、C1-C3的烷基、或C1-C3的羟烷基；
Raa选自氢原子、或C1-C3的烷基；
x为0、1或2；
y为0、1、2或3；
m1为0、1或2；
m2为0、1或2；
n1为0、1或2。
2.根据权利要求1中所述的通式(I-4)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-时，所述的-(CH2)n1C(O)(CH2)m1-选自-C(O)-、-C(O)CH2-、或-CH2C(O)-。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的通式(I-4)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的L1为-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-时，所述的-(CH2)n1C(O)(CH2)m1NRaa(CH2)m2-选自-C(O)CH2NH-、-C(O)CH2N(CH3)-、-C(O)CH2NHCH2-、-C(O)CH2NH(CH2)2-、或-CH2C(O)N(CH3)-。
4.根据权利要求1所述的通式(I-4)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为甲基、乙基、丙基或异丙基。
5.根据权利要求4所述的通式(I-4)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4优选甲基。
6.根据权利要求1所述的通式(I-4)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环B选自如下基团：
Figure FDA0004035834830000021
7.根据权利要求1所述的通式(I-4)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环C选自
Figure FDA0004035834830000022
8.根据权利要求1所述的通式(I-4)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1中所述的4-6元的单杂环基选自：
Figure FDA0004035834830000031
9.根据权利要求1所述的通式(I-4)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1中所述的5-6元杂芳基选自：
Figure FDA0004035834830000032
Figure FDA0004035834830000033
10.根据权利要求1所述的通式(I-4)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R2选自“杂原子选自N、O中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基时，所述的单杂环基为
Figure FDA0004035834830000034
11.根据权利要求1所述的通式(I-4)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R2中所述烷基任选被“杂原子选自N、O的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基取代时，其中所述单杂环基为
Figure FDA0004035834830000035
12.根据权利要求1-11中任一项所述的通式(I-4)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的通式(I-4)所示的化合物选自如下化合物：
Figure FDA0004035834830000036
Figure FDA0004035834830000041
Figure FDA0004035834830000051
Figure FDA0004035834830000061
13.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1-12中任一项所示的通式(I-4)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的通式(I-4)化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求13所述的药物组合物在制备JAK抑制剂药物中的应用。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的通式(I-4)化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求13所述的药物组合物在制备治疗炎症性疾病和肿瘤疾病相关药物中的应用，其中所述的炎症性疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病，所述的肿瘤性疾病选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、急性骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小细胞肺癌，其中炎症性肠病是慢性肠道炎症性疾病。
16.根据权利要求15中所述的应用，其特征在于，慢性肠道炎症性疾病选自溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。
CN202310004737.XA 2018-11-30 2019-11-29 杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用 Pending CN115925705A (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811455357 2018-11-30
CN2018114553573 2018-11-30
CN2019103515958 2019-04-28
CN201910351595 2019-04-28
CN2019111755879 2019-11-26
CN201911175587 2019-11-26
PCT/CN2019/121944 WO2020108613A1 (zh) 2018-11-30 2019-11-29 杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN201980003046.XA CN111511738B (zh) 2018-11-30 2019-11-29 杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980003046.XA Division CN111511738B (zh) 2018-11-30 2019-11-29 杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115925705A true CN115925705A (zh) 2023-04-07

Family

ID=70851917

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980003046.XA Active CN111511738B (zh) 2018-11-30 2019-11-29 杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN202310004737.XA Pending CN115925705A (zh) 2018-11-30 2019-11-29 杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN202310015324.1A Pending CN116003441A (zh) 2018-11-30 2019-11-29 杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980003046.XA Active CN111511738B (zh) 2018-11-30 2019-11-29 杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310015324.1A Pending CN116003441A (zh) 2018-11-30 2019-11-29 杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230043863A1 (zh)
EP (1) EP3889152A4 (zh)
JP (1) JP2022510980A (zh)
KR (1) KR20210099611A (zh)
CN (3) CN111511738B (zh)
AU (1) AU2019388929A1 (zh)
BR (1) BR112021010358A2 (zh)
CA (1) CA3121408A1 (zh)
MX (1) MX2021006283A (zh)
TW (1) TWI741423B (zh)
WO (1) WO2020108613A1 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112384515A (zh) 2018-02-27 2021-02-19 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和三唑并嘧啶
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
GEP20237548B (en) 2018-07-05 2023-10-10 Incyte Corp Fused pyrazine derivatives as a2a /a2b inhibitors
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
US11155549B2 (en) 2019-04-24 2021-10-26 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Ester and carbonate pyrimidine compounds as JAK kinase inhibitors
WO2020219640A1 (en) 2019-04-24 2020-10-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine jak inhibitors for the treatment of skin diseases
WO2021238908A1 (zh) * 2020-05-25 2021-12-02 上海翰森生物医药科技有限公司 杂芳类衍生物的盐、晶型及其制备方法
TW202233636A (zh) * 2020-10-09 2022-09-01 美商賽若凡斯生物製藥研發智財有限責任公司 製備泛ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物
WO2022194191A1 (en) * 2021-03-16 2022-09-22 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of kras g12d
WO2023278326A1 (en) 2021-06-28 2023-01-05 Blueprint Medicines Corporation Cdk2 inhibitors
WO2023011359A1 (zh) * 2021-08-05 2023-02-09 南京明德新药研发有限公司 桥环类化合物及其应用
CN116023380B (zh) * 2021-10-26 2024-01-23 沈阳药科大学 一类吡唑并嘧啶衍生物及制备方法和应用
WO2023246777A1 (en) * 2022-06-20 2023-12-28 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. K-ras mutant protein inhibitors
CN118126043A (zh) * 2022-12-02 2024-06-04 沈阳药科大学 一种高选择性的plk4抑制剂及制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015094803A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2016267141B2 (en) * 2015-05-28 2020-04-16 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Naphthyridine compounds as jak kinase inhibitors
PT3433253T (pt) * 2016-04-28 2020-04-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compostos de pirimidina como inibidores de jak cinases
PL3672965T3 (pl) * 2017-10-27 2023-01-16 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Związek pirymidynowy jako inhibitor kinazy JAK
TWI740288B (zh) * 2018-11-27 2021-09-21 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
WO2020219640A1 (en) * 2019-04-24 2020-10-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine jak inhibitors for the treatment of skin diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CN111511738B (zh) 2023-01-20
TWI741423B (zh) 2021-10-01
CN116003441A (zh) 2023-04-25
EP3889152A1 (en) 2021-10-06
KR20210099611A (ko) 2021-08-12
CA3121408A1 (en) 2020-06-04
US20230043863A1 (en) 2023-02-09
BR112021010358A2 (pt) 2021-08-24
EP3889152A4 (en) 2022-09-07
JP2022510980A (ja) 2022-01-28
CN111511738A (zh) 2020-08-07
AU2019388929A1 (en) 2021-07-22
TW202033519A (zh) 2020-09-16
MX2021006283A (es) 2021-10-22
WO2020108613A1 (zh) 2020-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111511738B (zh) 杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用
AU2020202707B2 (en) Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds as inhibitors of Btk activity
EP3969446B1 (en) Compounds for treating huntington&#39;s disease
CN111484480A (zh) 一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
KR101793807B1 (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물
US8962596B2 (en) 5,7-substituted-imidazo[1,2-C]pyrimidines as inhibitors of JAK kinases
AU2010249380B2 (en) N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
CA2891655A1 (en) Aminopyrimidine compounds as inhibitors of t790m containing egfr mutants
CN114163454A (zh) 含吡啶多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN114907358A (zh) 含吡啶多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2023041049A1 (zh) 作为sos1抑制剂的杂环化合物及其用途
WO2023173016A1 (en) Kras inhibitors for treating disease
WO2023030478A1 (zh) 吡啶并内酰胺类衍生物及其制备方法和用途
CN113717202A (zh) 杂芳类衍生物的自由碱晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination