TW202233636A

TW202233636A - 製備泛ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物

Info

Publication number: TW202233636A
Application number: TW110137304A
Authority: TW
Inventors: 諾伯特克勞特; 馬泰奧康薩; 安雅胡斯特; 維特里萊克; 比約恩吉倫; 克里斯汀安帕特; 迪米塔菲利波夫; 小軍黃; 斯蒂芬羅斯貝雷德
Original assignee: 美商賽若凡斯生物製藥研發智財有限責任公司
Priority date: 2020-10-09
Filing date: 2021-10-07
Publication date: 2022-09-01
Also published as: US11739103B2; UY39454A; JP2023545333A; CN116368134A; US20220112219A1; WO2022076703A1; EP4225754A1

Abstract

本發明提供製備3-((1 R,3 s,5 S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-㖠啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈的結晶形式之方法及相關中間化合物。

Description

製備泛JAK抑制劑之方法及相關中間化合物

相關申請案之交叉參考

本申請案主張在2020年10月9日提出之美國臨時專利申請案第63/089,919號根據35 U.S.C. § 119(e)的權益，其完整揭示內容以引用方式併入本文。

本文提供製備(3-((1 R,3 s,5 S)-3-((7-((5-甲基-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-㖠啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈)之方法以及在該化合物之製備中所獲得的中間物。

發炎性腸道疾病(IBDs)，諸如潰瘍性結腸炎(UC)和克隆氏症(Crohn’s disease)(CD)對患者的生活質量有不利的影響。該等疾患係與直腸出血、腹瀉、腹痛、體重減輕、噁心和嘔吐相關聯，且亦導致胃腸道癌症發病率的增加。IBD之直接及間接的社會成本為可觀的；美國於2014年的估計值係在$146至$316億的範圍內，反映出可用療法的不足。

因為酵素的傑納斯(Janus)激酶(「JAK」)家族之抑制作用能抑制許多關鍵性促發炎細胞激素之傳訊，所以JAK抑制劑可用於治療UC及其他發炎性疾病，諸如CD、過敏性鼻炎、氣喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。然而，由於JAK/STAT路徑對免疫系統之調節效應，使得全身性暴露於JAK抑制劑可能具有不利的全身性免疫抑制效應。因此，想要針對在作用位點上局部作用而沒有顯著的全身性效應之JAK抑制劑提供有效且工業上可擴充的合成路線。特別關於胃腸道發炎性疾病(諸如UC和CD)之治療，想要針對JAK抑制劑提供有效、工業上可擴充且可持續的合成路線，該抑制劑可經口投予且在胃腸道中達成治療相關的暴露，具有最小的全身性暴露。

如美國專利案號9,725,470和10,072,026中所討論，(3-((1 R,3 s,5 S)-3-((7-((5-甲基-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-㖠啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈)為高效的腸道選擇性泛JAK抑制劑，其可能在發炎性腸道疾病(諸如UC和CD)中具有臨床潛力。此化合物具有下式(參見例如美國專利案號9,725,470)，且被稱為式(VIII)化合物或化合物VIII：

(VIII)。

化合物VIII的結晶形式I已於先前說明於美國專利案號9,725,470和10,072,026中。在一些實施態樣中，結晶形式I的特徵在於具有2θ角表示之7.87±0.20、12.78±0.20、15.78±0.20及20.41±0.20度的繞射峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。

如上文所討論，與化合物VIII之高效性及選擇性泛JAK抑制劑活性結合之治療UC及其他發炎性疾病(諸如CD)之持續需求證明對化合物的結晶形式I及中間化合物之有效、工業上可擴展且可持續的合成路線之需求。

本發明尤其提供製備式(III-B)化合物之方法：

(III-B) 該方法包含將式(I-B)化合物：

(I-B) 與式(II-B)化合物：

(II-B) 及非親核性鹼在溶劑中組合，以提供式(III-B)化合物。

在一些實施態樣中，溶劑包含質子性溶劑。在一些實施態樣中，溶劑包含1-丙醇。在一些實施態樣中，溶劑包含1-丙醇及水。在一些實施態樣中，1-丙醇及水具有約2：5之體積比。

在一些實施態樣中，非親核性鹼係選自由1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、t-BuOLi、t-BuONa、t-BuOK、K ₂CO ₃、三乙基胺、三甲基胺、胍、四甲基胍和

啶所組成之群組。在一些實施態樣中，非親核性鹼係選自由K ₂CO ₃、三乙基胺、三甲基胺、胍、四甲基胍和

啶所組成之群組。在一些實施態樣中，非親核性鹼係選自由K ₂CO ₃和三乙基胺所組成之群組。

在一些實施態樣中，反應混合物係在介於約75°C與約90°C之間的溫度。在一些實施態樣中，反應混合物係在約80°C之溫度。在一些實施態樣中，反應混合物係在約85°C之溫度。

在一些實施態樣中，非親核性鹼為K ₂CO ₃，溶劑包含1-丙醇及水，且反應混合物係在約80°C之溫度。在一些實施態樣中，式(II-B)化合物及K ₂CO ₃係存在於莫耳過量的式(I-B)化合物中，且1-丙醇對水之體積比為約2：5。

在一些實施態樣中，非親核性鹼為三乙基胺，溶劑包含1-丙醇，且反應混合物係在約85°C之溫度。在一些實施態樣中，式(II-B)化合物及三乙基胺係存在於莫耳過量的式(I-B)化合物中。

在一些實施態樣中，式(III-B)化合物係在溶劑中結晶或自溶劑沉澱。

本發明亦提供製備式(V-B)化合物之方法：

(V-B) 該方法包含將式(III-B)化合物：

(III-B) 與式(IV)化合物：

(IV)，非親核性鹼及鈀觸媒在溶劑中組合，以提供式(V-B)化合物。在一些實施態樣中，式(V-B)化合物為結晶狀。

在一些實施態樣中，非親核性鹼係選自由Na ₂CO ₃、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃、Na ₃PO ₄、K ₃PO ₄、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、MeONa或t-BuONa所組成之群組。在一些實施態樣中，非親核性鹼係選自由Na ₂CO ₃、K ₂CO ₃、Na ₃PO ₄、K ₃PO ₄、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、MeONa或t-BuONa所組成之群組。在一些實施態樣中，非親核性鹼為K ₂CO ₃。

在一些實施態樣中，溶劑係選自由乙醇、2-丙醇、三級丁醇、1-丙醇、三級丁醇、二丙二醇甲醚(例如Dowanol®)、三級戊醇、甲苯、苯甲醚和二㗁烷所組成之群組。在一些實施態樣中，溶劑係選自由1-S丙醇、三級丁醇、二丙二醇甲醚(例如Dowanol®)、三級戊醇、甲苯、苯甲醚和二㗁烷所組成之群組。在一些實施態樣中，溶劑為質子性溶劑。在一些實施態樣中，質子性溶劑係選自由1-丙醇、三級丁醇、二丙二醇甲醚(例如Dowanol®)和三級戊醇所組成之群組。在一些實施態樣中，溶劑為1-丙醇。

在一些實施態樣中，鈀觸媒係選自由下列所組成之群組：

(XPhos Pd G2)、	(XPhos Pd G3)、
(XPhos Pd G4)、	(BrettPhos Pd G3)、
(tBuBrettPhos Pd G3)、	(AdBrettPhos Pd G3)、
([BrettPhos-Pd(巴豆基)]OTf)、	([tBuBrettPhos-Pd(烯丙基)]OTf)、
([tBuXPhos Pd(烯丙基)]OTf)、	(XPhos Pd(巴豆基)Cl)、
(RuPhos Pd(巴豆基)Cl)、	(RuPhos Pd G4)、
和	([BippyPhos Pd(烯丙基)]OTf)。

在一些實施態樣中，鈀觸媒為tBuBrettPhos Pd G3。

在一些實施態樣中，鈀觸媒包含：(1) Pd(OAc) ₂、[Pd(桂醯基)Cl] ₂、PdCl ₂/MeSO ₃H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf或Pd(烯丙基)Cl ₂；及(2)選自由CataCXiumA、CataCXiumPlnCy、CataCXiumPOMetB、CataCXiumPtB、DavePhos、tBuDavePhos、DCYPE、DDPF、DPEPhos、DPPE、DPPF、雙(DCyPP)醚、DiPrF、DtBuPF、DBFphos、tBuPhPF、BINAP、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、cBRIDP、Cy-cBRIDP、vBRIDP、Cy-vBRIDP、BrettPhos、tBuBrettPhos、AdBrettPhos、JohnPhos、Cy-JohnPhos、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MePhos、MorDalPhos、(S)-SegPhos、TaniaPhos 002-2、XPhos、tBuXPhos、XantPhos、tBu-XantPhos、RuPhos、BippyPhos、iPrIM和tBuIM所組成之群組的配位基。

在一些實施態樣中，鈀觸媒包含：(1) Pd(OAc) ₂、[Pd(桂醯基)Cl] ₂、PdCl ₂/MeSO ₃H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf或Pd(烯丙基)Cl ₂；及(2)選自由DPEPhos、雙(DCyPP)醚、DiPrF、DtBuPF、DBFphos、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、vBRIDP、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MorDalPhos、TaniaPhos 002-2、tBuXPhos和tBu-XantPhos所組成之群組的配位基。

在一些實施態樣中，鈀觸媒包含：(1) Pd(OAc) ₂、[Pd(桂醯基)Cl] ₂、PdCl ₂/MeSO ₃H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf或Pd(烯丙基)Cl ₂；及(2)選自由DPEPhos、DiPrF、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、vBRIDP、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MorDalPhos、TaniaPhos 002-2及tBuXPhos所組成之群組的配位基。在一些實施態樣中，鈀觸媒包含Pd(OAc) ₂及tBuXPhos。

在一些實施態樣中，反應混合物係在介於約70°C與約100°C之間的溫度。在一些實施態樣中，反應混合物係在約90°C之溫度。

在一些實施態樣中，該方法另外包含將反應混合物以結晶狀式(V-B)化合物種晶。在一些實施態樣中，鈀觸媒係分兩份添加。在一些實施態樣中，式(V-B)化合物係以過濾收集。在一些實施態樣中，分離出具有少於100 ppm鈀存在的式(V-B)化合物。在一些實施態樣中，分離出實質上不含具有以下結構的化合物之式(V-B)化合物：

。

在一些實施態樣中，非親核性鹼為K ₂CO ₃，鈀觸媒為

(tBuBrettPhos Pd G3)，且反應混合物係在約90°C之溫度。在一些實施態樣中，式(III-B)化合物對式(IV)化合物對K ₂CO ₃對tBuBrettPhos Pd G3之比為約1：1.10：1.20：0.005。在一些實施態樣中，式(III-B)化合物對式(IV)化合物對K ₂CO ₃對tBuBrettPhos Pd G3之比為約1：1.10：1.20：0.005；該方法另外包含將反應混合物以結晶狀式(V-B)化合物種晶；且鈀觸媒係分兩份添加。

在一些實施態樣中，非親核性鹼為K ₂CO ₃，鈀觸媒包含Pd(OAc) ₂及tBuXPhos，且反應混合物係在約90°C之溫度。在一些實施態樣中，式(III-B)化合物對式(IV)化合物對K ₂CO ₃對Pd(OAc) ₂對tBuXPhos之比為約1：1.15：1.28：0.0025：0.0052。

本發明亦提供製備式(VI-B)化合物之方法：

(VI-B) 該方法包含將式(V-B)化合物：

(V-B) 與氫氯酸在包含水的溶劑中組合，以提供式(VI-B)化合物；其中n為0或0.5。在一些實施態樣中，式(VI-B)化合物為結晶狀。

在一些實施態樣中，該方法另外包含添加鈀清除劑。在一些實施態樣中，鈀清除劑係選自由硫醇官能化奈米多孔矽膠(諸如SiliaMetS®硫醇清除劑)、官能化聚合物珠(諸如QuadraSil™)、三聚硫氰酸三鈉鹽水合物和N-乙醯基-半胱胺酸所組成之群組。在一些實施態樣中，鈀清除劑係選自由官能化奈米多孔矽膠(諸如SiliaMetS®硫醇清除劑)和官能化聚合物珠(諸如QuadraSil™)所組成之群組。

在一些實施態樣中，溶劑另外包含質子性溶劑。質子性溶劑可選自由1-丙醇和甲醇所組成之群組。

在一些實施態樣中，形成包含式(V-B)化合物、氫氯酸及溶劑之反應混合物且容許其反應，直到式(V-B)化合物經實質地去保護，然後添加鈀清除劑。

在一些實施態樣中，該方法另外包含添加鹼，使得反應混合物的pH大於8。在一些實施態樣中，將pH調整至8至10的範圍內。在一些實施態樣中，將pH調整至12至13的範圍內。在一些實施態樣中，鹼為NaOH。在一些實施態樣中，在pH調整之後，式(VI-B)化合物係自反應混合物結晶或沉澱。

在一些實施態樣中，n為0。在一些實施態樣中，n為0.5。

在一些實施態樣中，鈀清除劑係選自由硫醇官能化奈米多孔矽膠(諸如SiliaMetS®硫醇清除劑)和官能化聚合物珠(諸如QuadraSil™)所組成之群組；溶劑包含水及1-丙醇；該方法另外包含添加NaOH，使得反應混合物的pH調整至12至13的範圍內；且n為0。在一些實施態樣中，鈀清除劑係選自由SiliaMetS®硫醇清除劑和QuadraSil™所組成之群組；溶劑包含水及1-丙醇；該方法另外包含添加NaOH，使得反應混合物之pH調整至12至13的範圍內；且n為0。

在一些實施態樣中，鈀清除劑係選自由硫醇官能化奈米多孔矽膠(諸如SiliaMetS®硫醇清除劑)和官能化聚合物珠(諸如QuadraSil™)所組成之群組；溶劑包含水及甲醇；該方法另外包含添加NaOH，使得反應混合物之pH調整至8至10的範圍內；且n為0.5。在一些實施態樣中，鈀清除劑係選自由SiliaMetS®硫醇清除劑和QuadraSil™所組成之群組；溶劑包含水及甲醇；該方法另外包含添加NaOH，使得反應混合物之pH調整至8至10的範圍內；且n為0.5。

本發明亦提供製備式(VII-B)化合物之方法：

(VII-B) 該方法包含將式(VI-B)化合物：

(VI-B) 與3-溴丙腈及非親核性鹼在1-丁醇中組合，以提供式(VII-B)化合物；其中n為0或0.5。在一些實施態樣中，式(VII-B)化合物為結晶狀。

在一些實施態樣中，非親核性鹼係選自由1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二異丙基胺、三乙基胺、胍和四甲基胍所組成之群組。在一些實施態樣中，非親核性鹼係選自由三乙基胺、胍和四甲基胍所組成之群組。在一些實施態樣中，非親核性鹼為四甲基胍。

在一些實施態樣中，將反應混合物的溫度保持在低於30°C下。在一些實施態樣中，該方法另外包含將反應混合物以結晶狀式(VII-B)化合物種晶。在一些實施態樣中，式(VII-B)化合物係以過濾收集。

在一些實施態樣中，n為0。在一些實施態樣中，n為0.5。

在一些實施態樣中，非親核性鹼為四甲基胍，將反應混合物保持在低於30°C下，且n為0。在一些實施態樣中，式(VI)化合物對3-溴丙腈對四甲基胍之比為約1：1.3：1.5。

在一些實施態樣中，非親核性鹼為四甲基胍，將反應混合物保持在低於30°C下，且n為0.5。在一些實施態樣中，式(VI)化合物對3-溴丙腈對四甲基胍為約1：1.3：2.5。

本發明亦提供製備式(VIII)化合物的結晶形式之方法：

(VIII) 該方法包含將式(VII-B)化合物：

(VII-B) 在溶劑及乙腈中再結晶，以提供式(VIII)化合物的結晶形式。

在一些實施態樣中，將式(VII-B)化合物溶解在溶劑中，然後添加乙腈。

在一些實施態樣中，溶劑係選自由二甲基亞碸(DMSO)、 N-甲基-2-吡咯啶酮(NBP)、 N, N′-二甲基丙烯尿素(DMPU)、二甲基乙醯胺(DMA)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)和 N, N-二甲基甲醯胺(DMF)所組成之群組。在一些實施態樣中，溶劑具有比乙腈更高的極性指數。在一些實施態樣中，溶劑為DMSO。在一些實施態樣中，添加反溶劑，諸如乙腈，直到乙腈對DMSO之體積比為約1：4至約2.4：1。在一些實施態樣中，溶劑為二甲基乙醯胺(DMA)。在一些實施態樣中，添加乙腈，直到乙腈對DMA之體積比為約1：4至約1.5：1。

在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式具有實質上均勻的粒徑。在一些實施態樣中，粒徑(Dv50)為約20 µm至26 µm，如以靜態影像分析所測定。在一些實施態樣中，粒徑(Dv50)為約13 µm至15 µm，如以乾式分散雷射繞射所測定。

在一些實施態樣中，該方法另外包含將結晶混合物以式(VIII)化合物的結晶形式種晶。

在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.82、12.82、15.76和20.51度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.82、10.75、12.82、13.41、13.59、14.62、15.08、15.50、15.76、17.68、20.51、20.99、22.18、22.87和23.73度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.88、12.85、15.80和20.41度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.88、10.80、12.85、13.46、13.65、14.65、15.10、15.55、15.80、17.72、20.41、21.00、22.26、22.93和23.65度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

在一些實施態樣中，溶劑為DMSO，且式(VIII)化合物的結晶形式包含實質上均勻的粒徑及其特徵在於具有以2θ角表示之7.82、12.82、15.76和20.51度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

在一些實施態樣中，溶劑為DMA，且式(VIII)化合物的結晶形式包含實質上均勻的粒徑及其特徵在於具有以2θ角表示之7.88、12.85、15.80和20.41度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

本發明亦提供製備式(VIII)化合物的結晶形式之方法：

(VIII) 該方法包含： A)將式(I-B)化合物：

(I-B) 與式(II-B)化合物：

(II-B) 及第一非親核性鹼在第一溶劑中組合，以提供式(III-B)化合物：

(III-B)； (B)將式(III)化合物與式(IV)化合物：

(IV)，第二非親核性鹼及鈀觸媒在1-丙醇中組合，以提供式(V-B)化合物：

(V-B) (C)將式(V-B)化合物與氫氯酸及鈀清除劑在包含水的第二溶劑中組合，以提供式(VI-B)化合物：

(VI-B)； (D)將式(VI-B)化合物與3-溴丙腈及第三非親核性鹼在1-丁醇中組合，以提供式(VII-B)化合物：

(VII-B)；及(E)將式(VII-B)化合物在第三溶劑及乙腈中再結晶，以提供式(VIII)化合物的結晶形式；其中n為0或0.5。

在一些實施態樣中，在步驟(A)中的第一非親核性鹼係選自由K ₂CO ₃和三乙基胺所組成之群組。在一些實施態樣中，在步驟(A)中的第一溶劑包含1-丙醇且視需要地另外包含水。

在一些實施態樣中，在步驟(B)中的第二非親核性鹼為K ₂CO ₃。在一些實施態樣中，在步驟(B)中的鈀觸媒為

(tBuBrettPhos Pd G3)，或鈀觸媒包含Pd(OAc) ₂及tBuXPhos。

在一些實施態樣中，在步驟(C)中的鈀清除劑係選自由硫醇官能化奈米多孔矽膠(諸如SiliaMetS®硫醇清除劑)和官能化聚合物珠(諸如QuadraSil™)所組成之群組。在一些實施態樣中，在步驟(C)中的第二溶劑包含水及選自由1-丙醇和甲醇所組成之群組的質子性溶劑。在一些實施態樣中，步驟(C)另外包含添加NaOH，使得反應混合物之pH大於8。

在一些實施態樣中，在步驟(D)中的第三非親核性鹼為四甲基胍。

在一些實施態樣中，在步驟(E)中的第三溶劑係選自由DMSO和DMA所組成之群組。

在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.82、12.82、15.76和20.51度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.88、12.85、15.80和20.41度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

在一些實施態樣中，步驟(A)的第一非親核性鹼為K ₂CO ₃；步驟(A)的第一溶劑係由1-丙醇及水所組成；且步驟(A)的反應混合物係在約80°C之溫度。在一些實施態樣中，步驟(A)的第一非親核性鹼為三乙基胺；步驟(A)的第一溶劑係由1-丙醇所組成；且步驟(A)的反應混合物係在約85°C之溫度。

在一些實施態樣中，步驟(B)的第二非親核性鹼為K ₂CO ₃；步驟(B)的鈀觸媒為：

(tBuBrettPhos Pd G3)；且步驟(B)的反應混合物係在約90°C之溫度。在一些實施態樣中，步驟(B)的第二非親核性鹼為K ₂CO ₃；步驟(B)的鈀觸媒為

(tBuBrettPhos Pd G3)；步驟(B)的反應混合物係在約90°C之溫度；步驟(B)另外包含將反應混合物以結晶狀式(V)化合物種晶；且步驟(B)的鈀觸媒係分兩份添加。在一些實施態樣中，步驟(B)的第二非親核性鹼為K ₂CO ₃；步驟(B)的鈀觸媒包含Pd(OAc) ₂及tBuXPhos；且步驟(B)的反應混合物係在約90°C之溫度。

在一些實施態樣中，步驟(C)的鈀清除劑係選自由硫醇官能化奈米多孔矽膠(諸如SiliaMetS®硫醇清除劑)和官能化聚合物珠(諸如QuadraSil™)所組成之群組；步驟(C)的第二溶劑包含水及1-丙醇；步驟(C)另外包含添加NaOH，使得反應混合物之pH調整至12至13的範圍內；且n為0。在一些實施態樣中，步驟(C)的鈀清除劑係選自由硫醇官能化奈米多孔矽膠(諸如SiliaMetS®硫醇清除劑)和官能化聚合物珠(諸如QuadraSil™)所組成之群組；步驟(C)的第二溶劑包含水及甲醇；步驟(C)另外包含添加NaOH，使得反應混合物之pH調整至8至10的範圍內；且n為0.5。

在一些實施態樣中，步驟(D)的第三非親核性鹼為四甲基胍；且將步驟(D)的反應混合物保持在低於30°C下。

在一些實施態樣中，在步驟(E)中的第三溶劑為DMSO；式(VIII)化合物的結晶形式包含實質上均勻的粒徑；且式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.82、12.82、15.76和20.51度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。在一些實施態樣中，在步驟(E)中的第三溶劑為DMA；式(VIII)化合物的結晶形式包含實質上均勻的粒徑；且式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.88、12.85、15.80和20.41度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

本發明亦提供製備式(VIII)化合物的結晶形式之方法：

(VIII) 該方法包含： (A)將式(I-A)化合物：

(I-A) 與式(II-A)化合物：

(II-A)，或其乙酸鹽及第一非親核性鹼在第一溶劑中組合，以提供式(III-A)化合物：

(III-A)； (B)將式(III-A)化合物與式(IV)化合物：

(IV)，第二非親核性鹼及鈀觸媒組合，以提供式(V-A)化合物：

(V-A)，或其鹽及/或溶劑合物； (C)將式(V-A)化合物與酸組合，以提供式(VI-A)化合物：

(VI-A)，或其鹽及/或溶劑合物； (D)將式(VI-A)化合物與3-溴丙腈及第三非親核性鹼在第二溶劑中組合，以提供式(VII-A)化合物：

(VII-A)；及(E)將式(VII-A)化合物在第三溶劑及乙腈中再結晶，以提供式(VIII)化合物的結晶形式；其中PG為保護基，其中PG係與其連接的氮原子一起形成胺甲酸酯部分(例如Boc基團)；X ¹為Cl；X ²為Cl；且q為1或2。

本發明亦提供具有以下結構的式(V-B)化合物：

(V-B)。

本發明進一步提供式(V-B)化合物的結晶形式。在一些實施態樣中，結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之6.30、10.63、12.76和15.96度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。在一些實施態樣中，結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之6.30、10.63、12.76、14.61、15.96、18.11和22.91度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

本發明進一步提供包含式(V-B)化合物或其結晶形式之組成物。在一些實施態樣中，包含式(V-B)化合物之組成物實質上不含具有以下結構的化合物：

。

本發明亦提供式(VI-B1)化合物：

(VI-B1)。

本發明進一步提供式(VI-B1)化合物的結晶形式。在一些實施態樣中，結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之8.81、14.15、16.56和21.17度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。在一些實施態樣中，結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之8.81、9.81、14.15、16.56和21.17度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。在一些實施態樣中，結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之8.81、9.81、14.15、16.56、17.53和21.17度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

本發明進一步提供包含式(VI-B1)化合物或其結晶形式之組成物。在一些實施態樣中，包含式(VI-B1)化合物之組成物實質上不含具有以下結構的化合物：

。

本發明亦提供式(VI-B2)化合物：

(VI-B2)。

本發明進一步提供式(VI-B2)化合物的結晶形式。在一些實施態樣中，結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之8.75、10.94、14.42和20.80度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。在一些實施態樣中，結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之8.75、9.20、9.28、10.94、14.42、14.94和20.80度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。在一些實施態樣中，結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之8.75、9.20、9.28、10.94、14.42、14.94、17.42、19.68、20.80、21.85和27.10度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

本發明進一步提供包含式(VI-B2)化合物或其結晶形式之組成物。在一些實施態樣中，包含式(VI-B2)化合物之組成物實質上不含具有以下結構的化合物：

。

本發明亦提供式(VII-B)化合物：

(VII-B)。

本發明進一步提供結式(VII-B)化合物的結晶形式。在一些實施態樣中，結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.96、8.43、16.76和22.69度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。在一些實施態樣中，結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.96、8.43、9.55、16.76和22.69度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。在一些實施態樣中，結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.96、8.43、9.55、16.76、17.68、21.11和22.69度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

本發明進一步提供包含式(VII-B)化合物或其結晶形式之組成物。在一些實施態樣中，包含式(VII-B)化合物之組成物實質上不含具有以下結構的化合物：

。

本文所揭示之合成路線及中間物降低與製備式(VIII)化合物的形式I相關聯的成本、不需要的副產物及化學廢棄物。另外，本文所述之合成方法係使用比先前的合成方法更環境永續性的反應條件以更高產率及更少步驟提供式(VIII)化合物的形式I。另外，本文所述之結晶方法一致地生產式(VIII)化合物的形式I，其具有棱柱至棒樣形態及窄的粒徑分布之明確界定的晶面，這有利於式(VIII)化合物之一致的藥物產品製造方法。

詳細說明

1)概述

本文揭示根據以下流程來製備式(VIII)化合物的結晶形式I之方法：

本文所揭示之方法適合以工業規模執行且以高產率和高純度之各中間物繼續進行。

本文亦揭示有用於製備式(VIII)化合物的結晶形式之中間化合物。

2)定義

應當理解本文所使用之術語僅以說明特定的實施態樣為目的，且不意欲為限制。如本說明書及所附之申請專利範圍中的使用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個指示物，除非在上下文另有明確的規定。因此，例如述及之「一溶劑」包括二或更多種此等溶劑之組合，述及之「一鹼」包括一或多種鹼或鹼之混合物及類似者。除非具體地陳述或自上下文顯而易知，否則如本文所使用之術語「或」應理解為兼具性且涵蓋「或」和「及」兩者。

如本文所使用之術語「D10」或「Dv10」意指對應於篩下物累計分布(cumulative undersize distribution)(以體積計)之10%的粒子直徑。

如本文所使用之術語「D50」或「Dv50」意指對應於篩下物累計分布(以體積計)之50%的粒子直徑。

如本文所使用之術語「D90」或「Dv90」意指對應於篩下物累計分布(以體積計)之90%的粒子直徑。

除非具體地陳述或自上下文顯而易知，否則如本文所使用之術語「約」應理解為在本技術之常態公差範圍內，例如在平均值的2個標準偏差內。約可理解為在所述之值的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%內。除非自上下文另外明白，否則本文所提供的所有數值皆以術語「約」修飾。

除非具體地陳述或自上下文顯而易知，否則如本文所使用之術語「實質地」應理解為在本技術之窄的變異範圍內或另外在常態公差內。實質地應理解為在所述之值的5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%或0.001%內。

如本文所使用之「實質上不含」係指本發明化合物或包含本發明化合物之組成物不含有顯著量的經本文鑑定之此等其他結晶或非晶形固體形式。例如，當經分離之化合物構成化合物的至少約95%重量，或化合物的至少約96重量%、97重量%、98重量%、99重量%或至少約99.5重量%時，則經分離之本發明化合物可實質上不含特定的雜質。

除非另有其他的定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本技術之一般技能者共同理解的相同意義。儘管與那些本文所述者類似或等同的其他方法及材料可用於實施本發明，但是在本文說明較佳的材料及方法。

如本文所使用之術語「溶劑合物」係指藉由組合本發明化合物與溶劑所形成之複合物。該術語包括化學計量以及非化學計量的溶劑合物，且包括水合物。

如本文所使用之術語「水合物」係指藉由組合本發明化合物與水所形成之複合物。該術語包括化學計量以及非化學計量的水合物。

本發明亦包括本文所述之化合物的鹽形式。鹽(或鹽形式)的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)的無機或有機鹽、酸性殘基(諸如羧酸)的鹼性或有機鹽、及類似者。適合的鹽之列表可見於第17版的Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418，將其揭示內容以其全文特此併入以供參考。

本發明化合物因此可使用或合成為游離鹼、溶劑合物、水合物、鹽或作為鹽–溶劑合物或鹽–水合物之組合。

當參考識別圖中的圖形數據使用時，如本文所使用之術語「如所示」或「如所描述」係指視需要地具有小的變異中之一或多個，例如下述或熟習本技術領域者已知的一或多個變異之該識別圖。此等數據尤其可包括而不限於粉末X射線繞射圖、微差掃瞄熱量曲線和熱重分析曲線。如本技術中已知，此等圖形數據可提供額外的技術訊息以進一步界定晶體多晶型物、非晶形固體形式或其他組成。如熟習本技術領域者所理解，由於諸如儀器反應的變異及樣品濃度和純度的變異之因素，使得數據的此等圖形表現可能受到小的變異，例如峰相對強度和峰位置。儘管如此，熟習本技術領域者能夠輕易地比較本文圖中的圖形數據與由晶體多晶型物、非晶形固體形式或其他組成所產生的圖形數據，且確認兩組圖形數據是否以相同的材料或以兩種不同的材料特徵化。

本文所述之方法的反應可在適合的溶劑中進行，該溶劑可由熟習有機合成技術領域者輕易地選擇。適合的溶劑可在進行反應的溫度(例如可在溶劑的凝固溫度至溶劑的沸點溫度之範圍內的溫度)實質上不與起始材料(反應物)、中間物或產物反應。所給出之反應可在一種溶劑或一種以上的溶劑之混合物中進行。適合於特定的反應步驟之溶劑可取決於特定的反應步驟予以選擇。在一些實施態樣中，反應可在溶劑不存在下進行，諸如當試劑中至少一者為液體或氣體時。

如本文所使用之「極性溶劑」係指具有一般高介電常數及/或一般高極性且由那些熟習本技術領域者輕易地辨識之溶劑。極性溶劑通常可能展現一些或全部的下列特徵：施予氫鍵、接受氫鍵、酸性氫的存在、溶解鹽的能力、高極性及高介電常數。極性溶劑可為如本文所定義之質子性或非質子性。

如本文所使用之「質子性溶劑」係指含有不穩定的氫原子之任何溶劑。不穩定的氫原子典型地與氧(如在羥基中)、氮(如在胺基中)或硫(如在硫醇基中)結合。適合的質子性溶劑可包括以實例說明而非限制的水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、三級丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、三級戊醇、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚、環己醇、苯甲醇、酚或甘油。

如本文所使用之「非質子性溶劑」係指不含有不穩定的氫原子之任何溶劑。適合的非質子性溶劑可包括以實例說明而非限制的四氫呋喃(THF)、 N, N-二甲基甲醯胺(DMF)、 N, N-二甲基乙醯胺(DMA)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)、 N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醯胺、 N-甲基乙醯胺、 N-甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲酮、乙酸乙酯、環丁碸、 N,N-二甲基丙醯胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝苯或六甲基磷醯胺。

本文所述之方法的反應可在適當的溫度進行，該溫度可由熟習本技術領域者輕易地決定。反應溫度係取決於例如若存在的試劑及溶劑的熔點和沸點；反應的熱力學(例如劇烈的放熱反應可能需要在降低的溫度進行)；及反應的動力學(例如高活性能量障壁可能需要升高的溫度)。

本文所述之方法的反應可在空氣或在惰性氛圍下進行。含有實質上與空氣反應的試劑或產物的反應典型地可使用熟習本技術領域者熟知的空氣敏感性合成技術來進行。

在一些實施態樣中，化合物之製備可涉及酸或鹼的添加，以實現例如所欲反應的催化或鹽形式(諸如酸加成鹽)的形成。

酸的實例可為無機或有機酸。無機酸包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。有機酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、丙炔酸、丁酸、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。

鹼的實例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀。強鹼的一些實例包括但不限於氫氧化物、烷醇鹽、金屬胺化物、金屬氫化物、金屬二烷基胺化物和芳基胺，其中烷醇鹽包括甲基氧化物、乙基氧化物和三級丁基氧化物之鋰鹽、鈉鹽及鉀鹽；金屬胺化物包括胺化鈉、胺化鉀和胺化鋰；金屬氫化物包括氫化鈉、氫化鉀和氫化鋰；及金屬二烷基胺化物包括經甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、三甲基矽基和環己基取代之胺化物的鈉鹽及鉀鹽。

化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。保護及去保護之要求及適當的保護基之選擇可由熟習本技術領域者輕易地決定。保護基的化學性可見於例如Greene等人之Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007中，將其全文併入本文以供參考。對本文所述之保護基及形成和裂解方法的調整可按照各種取代基的需要來調整

在進行根據本文所述之方法的化合物製備時，可使用分離及純化操作來分離所欲產物，諸如濃縮、過濾、萃取、固相萃取、再結晶、層析術及類似者。

本發明之具體化合物可由以下的識別符號提及：

5,7-二氯-1,6-㖠啶被另外稱為式(I-B)化合物或化合物I-B：

(I-B)。

乙酸—(1R,3s,5S)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1/1)被另外稱為式(II-B)化合物或化合物II-B：

(II-B)。

(1R,3s,5S)-3-((7-氯-1,6-㖠啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯被另外稱為式(III-B)化合物或化合物III-B：

(III-B)。

3-胺基-5-甲基吡唑被另外稱為式(IV)化合物或化合物IV：

(IV)。

丙-1-醇—(1R,3s,5S)-3-({7-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1,6-㖠啶-5-基}胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1/1)被另外稱為式(V-B)化合物或化合物V-B：

(V-B)。

(1R,3s,5S)-3-{7-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1,6-㖠啶-5-基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-胺—水(1/2)為式(VI-B1)化合物且在本文被稱為化合物VI-B1：

(VI-B1)。

(1R,3s,5S)-3-{7-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1,6-㖠啶-5-基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-胺—氯化氫-水(2/1/4)為式(VI-B2)化合物且在本文被稱為化合物VI-B2：

(VI-B2)。

丁-1-醇—3-[(1R,3s,5S)-3-({7-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1,6-㖠啶-5-基}胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]丙腈(1/1)被另外稱為式(VII-B)化合物或化合物VII-B：

(VII-B)。

3-((1 R,3 s,5 S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-㖠啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈被另外稱為式(VIII)化合物或化合物VIII：

(VIII)。

3)方法及中間物

本發明尤其提供製備式(VIII)化合物之方法，該化合物係用作為泛JAK抑制劑。在一些實施態樣中，該方法包含再結晶步驟，其產生泛JAK抑制劑。

在進一步的態樣中，本發明提供製備用於生產泛JAK抑制劑的中間化合物之方法。在一個態樣中，該方法包含胺化反應，其生產泛JAK抑制劑之中間物。在另一態樣中，該方法包含布赫瓦爾德(Buchwald)偶合反應，其生產泛JAK抑制劑之另一中間物。在又另一態樣中，該方法包含胺基去保護反應，其生產泛JAK抑制劑之額外的中間物。在還另一態樣中，該方法包含烷化反應，其生產泛JAK抑制劑之另一中間物。在進一步的態樣中，本發明提供本文所述之任何中間化合物。

3.1)親核性胺化反應

式(VIII)化合物可藉由以下方式形成：將式(I-A)化合物以式(II-A)化合物胺化以提供式(III-A)化合物，接著可將其通過額外的步驟(例如官能基轉變、去保護)而轉化成式(VIII)化合物。因此，在一個態樣中，本發明提供製備式(III-A)化合物之方法：

(III-A) 該方法包含將式(I-A)化合物：

(I-A) 與式(II-A)化合物：

(II-A)，或其乙酸鹽及鹼在溶劑中組合，以提供式(III-A)化合物；其中： PG為保護基，其中PG係與其連接的氮原子一起形成胺甲酸酯部分； X ¹為Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf；及 X ²為Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf。

在一些實施態樣中，PG為Boc或Cbz。在一些實施態樣中，PG為Boc。

在一些實施態樣中，X ¹為Br及X ²為Br。在一些實施態樣中，X ¹為Br及X ²為Cl。在一些實施態樣中，X ¹為Cl及X ²為Cl。

在一些實施態樣中，式(II-A)化合物為具有下式之乙酸鹽：

。

在一些實施態樣中，溶劑包含極性溶劑。

在一些實施態樣中，溶劑包含極性非質子性溶劑。適合於本文所揭示之方法的極性非質子性溶劑之非限制性實例包括二甲基亞碸、N-丁基吡咯啶酮(NBP)、二甲基乙醯胺和二甲基甲醯胺。

在一些實施態樣中，溶劑包含極性質子性溶劑。適合於本文所揭示之方法的極性質子性溶劑之非限制性實例包括1-丙醇、三級丁醇、異丙醇和1-丁醇。

在一些實施態樣中，溶劑包含極性溶劑和水。在一些實施態樣中，溶劑包含極性質子性溶劑和水。

在一些實施態樣中，溶劑包含1-丙醇和視需要地包含水。在一些實施態樣中，溶劑包含1-丙醇。在一些實施態樣中，溶劑包含1-丙醇及水。在一些實施態樣中，1-丙醇對水之體積比為約1：10、約1：5、約3：10、約2：5、約1：1、約5：2、約10：3、約5：1或約10：1。在一些實施態樣中，1-丙醇對水之體積比為約3：10至約10：3。在一些實施態樣中，1-丙醇對水之比為約2：5。

適合於本文所揭示之方法的鹼包括有機鹼及無機鹼兩者。適合的有機鹼之非限制性實例包括三乙基胺、三甲基胺、胍、四甲基胍(TMG)、

啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和杭尼格氏鹼(Hünig's base)。適合的有機鹼之更多實例包括烷醇鹽鹼，包括三級丁醇鋰、三級丁醇鈉和三級丁醇鉀。適合的無機鹼之非限制性實例包括Na ₂CO ₃、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃、NaHCO ₃、KHCO ₃、CsHCO ₃、LiOH、NaOH、KOH和CsOH。

在一些實施態樣中，鹼為非親核性鹼。在一些實施態樣中，非親核性鹼係選自由Na ₂CO ₃、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃、NaHCO ₃、KHCO ₃、CsHCO ₃、三乙基胺、三甲基胺、胍、四甲基胍(TMG)和

啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和杭尼格氏鹼所組成之群組。在一些實施態樣中，非親核性鹼係選自由1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、t-BuOLi、t-BuONa、t-BuOK、K ₂CO ₃、三乙基胺、三甲基胺、胍、四甲基胍和

啶所組成之群組。在一些實施態樣中，非親核性鹼係選自由K ₂CO ₃和三乙基胺所組成之群組。在一些實施態樣中，非親核性鹼為K ₂CO ₃。在一些實施態樣中，非親核性鹼為三乙基胺。

在一些實施態樣中，溶劑為極性非質子性溶劑及鹼為有機非親核性鹼。例如，溶劑可為二甲基亞碸、N-丁基吡咯啶酮(NBP)、二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺中之一者，及鹼可為三乙基胺、四甲基胍(TMG)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或杭尼格氏鹼中之一者。

在一些實施態樣中，溶劑為極性質子性溶劑及鹼為無機非親核性鹼。例如，溶劑可為1-丙醇、三級丁醇、異丙醇或1-丁醇中之一者及鹼可為Na ₂CO ₃、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃、NaHCO ₃、KHCO ₃或CsHCO ₃中之一者。

在一些實施態樣中，式(III-A)化合物係自溶劑結晶或沉澱。

在一些實施態樣中，PG為Boc；X ¹為Cl；X ²為Cl；式(II-A)化合物為乙酸鹽；且鹼為非親核性鍵。因此，本發明之一些實施態樣提供製備式(III-B)化合物之方法：

(III-B) 該方法包含將式(I-B)化合物：

(I-B) 與式(II-B)化合物：

(II-B) 及非親核性鹼在溶劑中組核，以提供式(III-B)化合物。

在一些實施態樣中，溶劑包含極性溶劑。在一些實施態樣中，溶劑包含質子性溶劑。在一些實施態樣中，溶劑包含極性質子性溶劑。適合於本文所揭示之方法的極性質子性溶劑之非限制性實例包括1-丙醇、三級丁醇、異丙醇和1-丁醇。

在一些實施態樣中，溶劑包含水。在一些實施態樣中，溶劑包含質子性溶劑和水。

在一些實施態樣中，溶劑包含1-丙醇和視需要地包含水。在一些實施態樣中，溶劑包含1-丙醇。在一些實施態樣中，溶劑包含1-丙醇及水。在一些實施態樣中，1-丙醇對水之體積比為約1：10、約1：5、約3：10、約2：5、約1：1、約5：2、約10：3、約5：1或約10：1。在一些實施態樣中，1-丙醇對水之體積比為約1：5至約10：3。在一些實施態樣中，1-丙醇對水之體積比為約3：10至約1：1。在一些實施態樣中，1-丙醇對水之體積比為約2：5。

在一些實施態樣中，非親核性鹼係選自由Na ₂CO ₃、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃、NaHCO ₃、KHCO ₃、CsHCO ₃、三乙基胺、三甲基胺、胍、四甲基胍(TMG)、

在一些實施態樣中，溶劑為極性非質子性溶劑及鹼為有機非親核性鹼。例如，溶劑可為二甲基亞碸、 N-丁基吡咯啶酮(NBP)、二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺中之一者及鹼可為三乙基胺、四甲基胍(TMG)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或杭尼格氏鹼中之一者。

在一些實施態樣中，非親核性鹼為K ₂CO ₃，溶劑係由1-丙醇及水所組成，且反應混合物係在約80°C之溫度。在一些實施態樣中，式(II-B)化合物及K ₂CO ₃係存在於莫耳過量的式(I-B)化合物中，且1-丙醇對水之體積比為約2：5。

在一些實施態樣中，非親核性鹼為三乙基胺，溶劑係由1-丙醇所組成，且反應混合物係在約85°C之溫度。在一些實施態樣中，式(II-B)化合物及三乙基胺係存在於莫耳過量的式(I-B)化合物中。

在一些實施態樣中，式(III-B)化合物係自溶劑結晶或沉澱。

3.2)布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald–Hartwig)胺化反應

式(VIII)化合物可藉由以下方式形成：將式(III-A)化合物與式(IV)化合物偶合以提供式(V-A)化合物，接著可將其通過額外的步驟(例如官能基轉變、去保護)而轉化成式(VIII)化合物。因此，在一個態樣中，本發明提供製備式(V-A)化合物之方法：

(V-A)，或其鹽及/或溶劑合物，該方法包含將式(III-A)化合物：

(III-A) 與式(IV)化合物：

(IV)，或其鹽、非親核性鹼及鈀觸媒組合，以提供式(V-A)化合物；其中： PG為保護基，其中PG係與其連接的氮原子一起形成胺甲酸酯部分；且 X ¹為Cl或Br。

在一些實施態樣中，X ¹為Br。在一些實施態樣中，X ¹為Cl。

在一些實施態樣中，將式(IV)化合物之鹽與式(III-A)化合物、非親核性鹼及鈀觸媒組合。式(IV)化合物的鹽形式之非限制性實例可為鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽或甲磺酸鹽。在一些實施態樣中，式(IV)化合物為游離鹼。

在一些實施態樣中，式(V-A)化合物為結晶狀。

在一些實施態樣中，可分離出成為溶劑合物之式(V-A)化合物。式(V-A)化合物的溶劑合物形式之非限制性實例可為1-丙醇溶劑合物、三級丁醇溶劑合物、三級戊醇溶劑合物或1-丁醇溶劑合物。在一些實施態樣中，式(V-A)化合物為具有下式的1-丙醇溶劑合物：

。

在一些實施態樣中，將式(III-A)化合物、式(IV)化合物、非親核性鹼與鈀觸媒在溶劑中組合。在一些實施態樣中，溶劑為質子性溶劑。在一些實施態樣中，溶劑為極性質子性溶劑。在一些實施態樣中，溶劑係選自由1-丙醇、三級丁醇、二丙二醇甲醚(例如Dowanol®)、三級戊醇、乙醇、異丙醇、三級戊醇、甲醇和γ-戊內酯所組成之群組。在一些實施態樣中，溶劑係選自由1-丙醇、三級丁醇、二丙二醇甲醚(例如Dowanol®)、三級戊醇、乙醇、異丙醇、三級戊醇和甲醇所組成之群組。在一些實施態樣中，溶劑係選自由1-丙醇、三級丁醇、二丙二醇甲醚(例如Dowanol®)和三級戊醇所組成之群組。在一些實施態樣中，溶劑係選自由乙醇、2-丙醇、三級丁醇、1-丙醇、三級丁醇、二丙二醇甲醚(例如Dowanol®)、三級戊醇、甲苯、苯甲醚和二㗁烷所組成之群組。在一些實施態樣中，溶劑係選自由1-丙醇、三級丁醇、二丙二醇甲醚(例如Dowanol®)、三級戊醇、甲苯、苯甲醚和二㗁烷所組成之群組。在一些實施態樣中，溶劑為1-丙醇。

適合於本文所揭示之方法的觸媒鈀之非限制性實例包括：

在一些實施態樣中，鈀觸媒具有以下結構：

(tBuBrettPhos Pd G3)。

在一些實施態樣中，鈀觸媒包含鈀來源及配位基。適合於本文所揭示之方法的鈀來源之非限制性實例包括Pd(OAc) ₂、[Pd(桂醯基)Cl] ₂、PdCl ₂/MeSO ₃H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf和Pd(烯丙基)Cl ₂。適合於本文所揭示之方法的配位基包括但不限於CataCXiumA、CataCXiumPlnCy、CataCXiumPOMetB、CataCXiumPtB、DavePhos、tBuDavePhos、DCYPE、DDPF、DPEPhos、DPPE、DPPF、雙(DCyPP)醚、DiPrF、DtBuPF、DBFphos、tBuPhPF、BINAP、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、cBRIDP、Cy-cBRIDP、vBRIDP、Cy-vBRIDP、BrettPhos、tBuBrettPhos、AdBrettPhos、JohnPhos、Cy-JohnPhos、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MePhos、MorDalPhos、(S)-SegPhos、TaniaPhos 002-2、XPhos、tBuXPhos、XantPhos、tBu-XantPhos、RuPhos、BippyPhos、iPrIM和tBuIM。

在一些實施態樣中，鈀觸媒包含Pd(OAc) ₂、[Pd(桂醯基)Cl] ₂、PdCl ₂/MeSO ₃H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf或Pd(烯丙基)Cl ₂，及另外包含選自由DPEPhos、雙(DCyPP)醚、DiPrF、DtBuPF、DBFphos、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、vBRIDP、tBuBrettPhos、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MorDalPhos、TaniaPhos 002-2、XPhos、tBuXPhos、tBu-XantPhos和RuPhos所組成之群組的配位基。

在一些實施態樣中，鈀觸媒包含Pd(OAc) ₂、[Pd(桂醯基)Cl] ₂、PdCl ₂/MeSO ₃H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf和Pd(烯丙基)Cl ₂，及另外包含選自由DPEPhos、DiPrF、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、vBRIDP、tBuBrettPhos、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MorDalPhos、TaniaPhos 002-2、XPhos、tBuXPhos和RuPhos所組成之群組的配位基。

在一些實施態樣中，鈀觸媒包含Pd(OAc) ₂，及另外包含選自由tBuBrettPhos、XPhos、tBuXPhos和RuPhos所組成之群組的配位基。

在一些實施態樣中，鈀觸媒包含Pd(OAc) ₂及tBuXPhos。

在一些實施態樣中，將鈀觸媒製備成溶液，然後與本文所揭示之方法的其他反應物及試劑組合之前。例如，可將鈀觸媒或鈀來源與配位基在溶劑中組合，然後與式(III-A)化合物、式(IV)化合物及鹼組合。適合於布赫瓦爾德-哈特維希胺化反應的溶劑已於本文說明，且包括但不限於1-丙醇、三級丁醇、二丙二醇甲醚(例如Dowanol®)、三級戊醇、乙醇、異丙醇、三級戊醇和甲醇。在一些實施態樣中，鈀觸媒溶液係藉由將鈀觸媒溶解在溶劑中來製備。因此，可將鈀觸媒tBuBrettPhos Pd G3溶解在1-丙醇中，然後與其他反應物及試劑組合。在一些實施態樣中，鈀觸媒溶液係藉由以下方式製備：將鈀來源(例如Pd(OAc) ₂、[Pd(桂醯基)Cl] ₂、PdCl ₂/MeSO ₃H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf或Pd(烯丙基)Cl ₂)及本文所述之配位基溶解在溶劑中且將混合物加熱至少五分鐘。因此，可將Pd(OAc) ₂及tBuXPhos溶解在1-丙醇中且在60°C下加熱約15分鐘，然後將溶液與其他反應物及試劑組合。可製備鈀觸媒溶液且將其在反應過程期間以一份或分多份添加至反應混合物中。例如，可將鈀觸媒以一份一次全部添加，或可將鈀觸媒在反應過程期間分兩份在不同的時間添加。

在一些實施態樣中，反應混合物係在介於約70°C與約100°C之間的溫度。在一些實施態樣中，反應混合物係在介於約85°C與95°C之間的溫度。在一些實施態樣中，反應混合物係在約90°C之溫度。

在一些實施態樣中，製備式(V-A)化合物之方法視需要地包含將反應混合物以結晶狀式(V-A)化合物或其溶劑合物種晶的步驟。

在一些實施態樣中，式(V-A)化合物係以過濾收集。

在一些實施態樣中，分離出具有少於500 ppm鈀存在之式(V-A)化合物。在一些實施態樣中，分離出具有少於400 ppm鈀存在之式(V-A)化合物。在一些實施態樣中，分離出具有少於300 ppm鈀存在之式(V-A)化合物。在一些實施態樣中，分離出具有少於200 ppm鈀存在之式(V-A)化合物。在一些實施態樣中，分離出具有少於100 ppm鈀存在之式(V-A)化合物。在一些實施態樣中，分離出具有少於50 ppm鈀存在之式(V-A)化合物。在一些實施態樣中，鈀的存在量係以感應耦合電漿-光發射光譜法(ICP-OES)測定。

在一些實施態樣中，分離出實質上不含具有以下結構的化合物之式(V-A)化合物：

，其中PG為存在於式(III-A)化合物上的保護基。

在一些實施態樣中，PG為Boc；X ¹為Cl；分離出成為1-丙醇溶劑合物之式(V-A)化合物；且將式(III-A)化合物、式(IV)化合物、非親核性鹼與鈀觸媒在溶劑中組合。因此，本發明之一些實施態樣提供製備式(V-B)化合物之方法：

(V-B) 該方法包含將式(III-B)化合物：

(III-B) 與式(IV)化合物：

(IV)，非親核性鹼及鈀觸媒在溶劑中組合，以提供式(V-B)化合物。

在一些實施態樣中，式(V-B)化合物為結晶狀。

在一些實施態樣中，溶劑為質子性溶劑。在一些實施態樣中，溶劑為極性質子性溶劑。在一些實施態樣中，溶劑係選自由1-丙醇、三級丁醇、二丙二醇甲醚(例如Dowanol®)、三級戊醇、乙醇、異丙醇、三級戊醇、甲醇和γ-戊內酯所組成之群組。在一些實施態樣中，溶劑係選自由1-丙醇、三級丁醇、二丙二醇甲醚(例如Dowanol®)、三級戊醇、乙醇、異丙醇、三級戊醇和甲醇所組成之群組。在一些實施態樣中，溶劑係選自由1-丙醇、三級丁醇、二丙二醇甲醚(例如Dowanol®)和三級戊醇所組成之群組。在一些實施態樣中，溶劑係選自由乙醇、2-丙醇、三級丁醇、1-丙醇、三級丁醇、二丙二醇甲醚(例如Dowanol®)、三級戊醇、甲苯、苯甲醚和二㗁烷所組成之群組。在一些實施態樣中，溶劑係選自由1-丙醇、三級丁醇、二丙二醇甲醚(例如Dowanol®)、三級戊醇、甲苯、苯甲醚和二㗁烷所組成之群組。在一些實施態樣中，溶劑為1-丙醇。

適合於本文所揭示之方法的鈀觸媒之非限制性實例包括：

(XPhos Pd G2)	(XPhos Pd G3)
(XPhos Pd G4)	(BrettPhos Pd G3)
(tBuBrettPhos Pd G3)	(AdBrettPhos Pd G3)
([BrettPhos-Pd(巴豆基)]OTf)	([tBuBrettPhos-Pd(烯丙基)]OTf)
([tBuXPhos Pd(烯丙基)]OTf)	(XPhos Pd(巴豆基)Cl)
(RuPhos Pd(巴豆基)Cl)	(RuPhos Pd G4)
和	([BippyPhos Pd(烯丙基)]OTf)。

在一些實施態樣中，鈀觸媒具有以下結構：

(tBuBrettPhos Pd G3)。

在一些實施態樣中，鈀觸媒包含Pd(OAc) ₂及tBuXPhos。

在一些實施態樣中，將鈀觸媒製備成溶液，然後與本文所揭示之方法的其他反應物及試劑組合。例如，可將鈀觸媒或鈀來源與配位基在溶劑中組合，然後與式(III-B)化合物、式(IV)化合物及鹼組合。適合於布赫瓦爾德-哈特維希胺化反應的溶劑已於本文說明，且包括但不限於1-丙醇、三級丁醇、二丙二醇甲醚(例如Dowanol®)、三級戊醇、乙醇、異丙醇、三級戊醇和甲醇。在一些實施態樣中，鈀觸媒溶液係藉由以下方式製備：將鈀觸媒溶解在溶劑中。因此，在一些實施態樣中，可將鈀觸媒tBuBrettPhos Pd G3溶解在1-丙醇中，然後與其他反應物及試劑組合。在一些實施態樣中，鈀觸媒溶液係藉由以下方式製備：將本文所述之鈀來源(例如Pd(OAc) ₂、[Pd(桂醯基)Cl] ₂、PdCl ₂/MeSO ₃H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf或Pd(烯丙基)Cl ₂)及配位基溶解在溶劑中，且將混合物加熱至少五分鐘。因此，在一些實施態樣中，可將Pd(OAc) ₂及tBuXPhos溶解在1-丙醇中且在60°C下加熱約15分鐘，然後將溶液與其他反應物及試劑組合。可製備鈀觸媒溶液且將其在反應過程期間以一份或分多份添加至反應混合物中。例如，可將鈀觸媒以一份一次全部添加，或可將鈀觸媒在反應過程期間分兩份在不同的時間添加。

在一些實施態樣中，製備式(V-B)化合物之方法視需要地包含將反應混合物以結晶狀式(V-B)化合物種晶的步驟。

在一些實施態樣中，式(V-B)化合物係以過濾收集。

在一些實施態樣中，分離出具有少於500 ppm鈀存在之式(V-B)化合物。在一些實施態樣中，分離出具有少於400 ppm鈀存在之式(V-B)化合物。在一些實施態樣中，分離出具有少於300 ppm鈀存在之式(V-B)化合物。在一些實施態樣中，分離出具有少於200 ppm鈀存在之式(V-B)化合物。在一些實施態樣中，分離出具有少於100 ppm鈀存在之式(V-B)化合物。在一些實施態樣中，分離出具有少於50 ppm鈀存在之式(V-B)化合物。在一些實施態樣中，鈀的存在量係以感應耦合電漿-光發射光譜法(ICP-OES)測定。

在一些實施態樣中，分離出實質上不含具有以下結構的化合物之式(V-B)化合物：

。

在一些實施態樣中，非親核性鹼為K ₂CO ₃，鈀觸媒為

(tBuBrettPhos Pd G3)，且反應混合物係在約90°C之溫度。在一些實施態樣中，式(III-B)化合物對式(IV)化合物對K ₂CO ₃對tBuBrettPhos Pd G3之比為約1：1.10：1.20：0.005或約1：1.10：1.20：0.0025。在一些實施態樣中，該方法包含將反應混合物以結晶狀式(V-B)化合物種晶且將鈀觸媒在反應過程期間分兩份添加。在一些實施態樣中，分離出具有少於100 ppm鈀存在之式(V-B)化合物，如以感應耦合電漿-光發射光譜法(ICP-OES)所測定。在一些實施態樣中，分離出具有少於50 ppm鈀存在之式(V-B)化合物，如以感應耦合電漿-光發射光譜法(ICP-OES)所測定。在一些實施態樣中，分離出實質上不含具有以下結構的化合物之式(V-B)化合物：

。

在一些實施態樣中，非親核性鹼為K ₂CO ₃，鈀觸媒包含Pd(OAc) ₂及tBuXPhos，且反應混合物係在約90°C之溫度。在一些實施態樣中，式(III-B)化合物與式(IV)化合物與K ₂CO ₃與Pd(OAc) ₂與tBuXPhos之比為約1：1.15：1.28：0.0025：0.0052。在一些實施態樣中，分離出具有少於100 ppm鈀存在之式(V-B)化合物，如以感應耦合電漿-光發射光譜法(ICP-OES)所測定。在一些實施態樣中，分離出具有少於50 ppm鈀存在之式(V-B)化合物，如以感應耦合電漿-光發射光譜法(ICP-OES)所測定。在一些實施態樣中，分離出實質上不含具有以下結構的化合物之式(V-B)化合物：

。

3.3)胺基去保護及鈀處理

式(VIII)化合物亦可藉由以下方式形成：將式(V-A)化合物去保護以提供式(VI-A)化合物，接著可將其通過額外的步驟而轉化成式(VIII)化合物。因此，在一個態樣中，本發明提供製備式(VI-A)化合物或其鹽及/或溶劑合物之方法：

(VI-A)，該方法包含將式(V-A)化合物：

(V-A)，或其鹽及/或溶劑合物與酸組合，以提供式(VI-A)化合物；其中PG為保護基，其中PG係與其連接的氮原子一起形成胺甲酸酯部分。

在一些實施態樣中，式(V-A)化合物為結晶狀。

在一些實施態樣中，將式(V-A)化合物的溶劑合物與酸組合以形成式(VI-A)化合物。式(V-A)化合物的溶劑合物形式之非限制性實例可為1-丙醇溶劑合物、三級丁醇溶劑合物、三級戊醇溶劑合物或1-丁醇溶劑合物。在一些實施態樣中，式(V-A)化合物為具有下式的1-丙醇溶劑合物：

。

在一些實施態樣中，式(VI-A)化合物為結晶狀。

在一些實施態樣中，分離出成為鹽之式(VI-A)化合物。式(VI-A)化合物的鹽形式之非限制性實例可為鹽酸鹽、氫溴酸鹽或甲磺酸鹽。在一些實施態樣中，式(VI-A)化合物為鹽酸鹽。

在一些實施態樣中，分離出成為溶劑合物之式(VI-A)化合物。式(VI-A)化合物的溶劑合物形式之非限制性實例可為甲醇溶劑合物、乙醇溶劑合物、1-丙醇溶劑合物、三級丁醇溶劑合物、三級戊醇溶劑合物或1-丁醇溶劑合物。式(VI-A)化合物的溶劑合物形式可為水合物。在一些實施態樣中，分離出成為單水合物之式(VI-A)化合物。在一些實施態樣中，分離出成為二水合物之式(VI-A)化合物。

在一些實施態樣中，式(VI-A)化合物為組合型鹽與溶劑合物。

在一些實施態樣中，式(VI-A)化合物具有以下結構：

，其中m為0至3及n為0至3。在一些實施態樣中，m為2。在一些實施態樣中，n為0。在一些實施態樣中，n為0.5。在一些實施態樣中，m為2及n為0。在一些實施態樣中，m為2及n為0.5。

在一些實施態樣中，將式(V-A)化合物與酸在溶劑中組合。在一些實施態樣中，將式(V-A)化合物與酸在包含水的溶劑中組合。在一些實施態樣中，溶劑包含水和質子性溶劑。在一些實施態樣中，溶劑包含水和醇。適合於本文所揭示之方法的醇之非限制性實例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、三級丁醇、三級戊醇和1-丁醇。在一些實施態樣中，溶劑包含水及另外包含甲醇或1-丙醇。在一些實施態樣中，溶劑包含水及另外包含甲醇。在一些實施態樣中，溶劑包含水及另外包含1-丙醇。

適合於本發明之方法的酸之非限制性實例包括氫氯酸、氫溴酸、甲磺酸和三氟乙酸。在一些實施態樣中，酸為氫氯酸。

在一些實施態樣中，製備式(VI-A)化合物之方法另外包含添加鈀清除劑。適合於本文所述之方法的鈀清除劑之非限制性實例包括硫醇官能化奈米多孔矽膠(諸如SiliaMetS®硫醇清除劑)、官能化聚合物珠(諸如QuadraSil™)、三聚硫氰酸三鈉鹽水合物和N-乙醯基-半胱胺酸。在一些實施態樣中，鈀清除劑係選自硫醇官能化奈米多孔矽膠(諸如SiliaMetS®硫醇清除劑)和官能化聚合物珠(諸如QuadraSil™)。在一些實施態樣中，鈀清除劑係選自SiliaMetS®硫醇清除劑和QuadraSil™。在一些實施態樣中，形成包含式(V-A)化合物及酸之反應混合物且容許其反應，直到式(V-A)化合物經實質地去保護，然後添加鈀清除劑。

在一些實施態樣中，製備式(VI-A)化合物之方法另外包含添加鹼以提高反應混合物之pH。在一些實施態樣中，在式(V-A)化合物經實質地去保護之後，添加鹼。在一些實施態樣中，在添加鈀清除劑之後，添加鹼。適合於本文所述之方法的鹼之的非限制性實例包括Na ₂CO ₃、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃、NaHCO ₃、KHCO ₃、CsHCO ₃、LiOH、NaOH、KOH和CsOH。在一些實施態樣中，鹼為NaOH。在一些實施態樣中，將pH調整至大於8之值。在一些實施態樣中，將pH調整至8至13的範圍內。在一些實施態樣中，將pH調整至8至10的範圍內。在一些實施態樣中，將pH調整至12至13的範圍內。在一些實施態樣中，在pH調整之後，式(VI-A)化合物係自反應混合物結晶或沉澱。

在一些實施態樣中，PG為Boc；式(V-A)化合物為1-丙醇溶劑合物；酸為氫氯酸；將式(V-A)化合物與酸在包含水的溶劑中組合；且分離出成為水合物或組合型鹽酸鹽/水合物之式(VI-A)化合物。因此，本發明之一些實施態樣提供製備式(VI-B)化合物之方法：

(VI-B) 該方法包含將式(V-B)化合物：

(V-B) 與氫氯酸在包含水的溶劑中組合，以提供式(VI-B)化合物；其中n為0至3。

在一些實施態樣中，n為0或0.5。在一些實施態樣中，n為0。在一些實施態樣中，n為0.5。

在一些實施態樣中，式(V-A)化合物為結晶狀。

在一些實施態樣中，式(VI-B)化合物為結晶狀。

在一些實施態樣中，溶劑另外包含質子性溶劑。在一些實施態樣中，溶劑另外包含醇。適合於本文所揭示之方法的醇之非限制性實例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、三級丁醇、三級戊醇和1-丁醇。在一些實施態樣中，溶劑另外包含甲醇或1-丙醇。在一些實施態樣中，溶劑包含水及另外包含甲醇。在一些實施態樣中，溶劑包含水及另外包含1-丙醇。

在一些實施態樣中，製備式(VI-B)化合物之方法另外包含添加鈀清除劑。適合於本文所述之方法的鈀清除劑之非限制性實例包括硫醇官能化奈米多孔矽膠(諸如SiliaMetS®硫醇清除劑)、官能化聚合物珠(諸如QuadraSil™)、三聚硫氰酸三鈉鹽水合物和N-乙醯基-半胱胺酸。在一些實施態樣中，鈀清除劑係選自硫醇官能化奈米多孔矽膠(諸如SiliaMetS®硫醇清除劑)和官能化聚合物珠(諸如QuadraSil™)。在一些實施態樣中，鈀清除劑係選自SiliaMetS®硫醇清除劑和QuadraSil™。在一些實施態樣中，形成包含式(V-B)化合物及酸之反應混合物且容許其反應，直到式(V-B)化合物經實質地去保護，然後添加鈀清除劑。

在一些實施態樣中，製備式(VI-B)化合物之方法另外包含添加鹼以提高反應混合物之pH。在一些實施態樣中，在式(V-B)化合物經實質地去保護之後，添加鹼。在一些實施態樣中，在添加鈀清除劑之後，添加鹼。適合於本文所述之方法的鹼之非限制性實例包括Na ₂CO ₃、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃、NaHCO ₃、KHCO ₃、CsHCO ₃、LiOH、NaOH、KOH和CsOH。在一些實施態樣中，鹼為NaOH。在一些實施態樣中，將pH調整至大於8之值。在一些實施態樣中，將pH調整至8至13的範圍內。在一些實施態樣中，將pH調整至8至10的範圍內。在一些實施態樣中，將pH調整至12至13的範圍內。在一些實施態樣中，在pH調整之後，式(VI-B)化合物係自反應混合物結晶或沉澱。

在一些實施態樣中，n為0；溶劑包含水及1-丙醇；該方法另外包含添加鈀清除劑，其選自由硫醇官能化奈米多孔矽膠(諸如SiliaMetS®硫醇清除劑)和官能化聚合物珠(諸如QuadraSil™)所組成之群組；且該方法另外包含添加NaOH，使得反應混合物之pH調整至12至13的範圍內。

在一些實施態樣中，n為0.5；溶劑包含水及甲醇；該方法另外包含添加鈀清除劑，其係選自由硫醇官能化奈米多孔矽膠(諸如SiliaMetS®硫醇清除劑)和官能化聚合物珠(諸如QuadraSil™)所組成之群組；且該方法另外包含添加NaOH，使得反應混合物之pH調整至8至10的範圍內。

3.4)烷化反應

式(VIII)化合物亦可藉由以下方式形成：將式(VI-A)化合物烷化以提供式(VII-A)化合物，接著可將其以再結晶而轉化成式(VIII)化合物。因此，在一個態樣中，本發明提供製備式(VII-A)化合物之方法：

(VII-A) 該方法包含將式(VI-A)化合物：

(VI-A)，或其鹽及/或溶劑合物與烷化劑及非親核性鹼在溶劑中組合，以提供式(VII-A)化合物；其中q為1或2。

在一些實施態樣中，q為1。在一些實施態樣中，q為2。

在一些實施態樣中，烷化劑係選自3-氯丙腈和3-溴丙腈。在一些實施態樣中，烷化劑為3-氯丙腈。在一些實施態樣中，烷化劑為3-溴丙腈。

在一些實施態樣中，將式(VI-A)化合物的鹽與烷化劑及非親核性鹼組合。式(VI-A)化合物的鹽形式之非限制性實例可為鹽酸鹽、氫溴酸鹽或甲磺酸鹽。在一些實施態樣中，式(VI-A)化合物為鹽酸鹽。

在一些實施態樣中，將式(VI-A)化合物的溶劑合物形式與烷化劑及非親核性鹼組合。式(VI-A)化合物的溶劑合物形式之非限制性實例可為甲醇溶劑合物、乙醇溶劑合物、1-丙醇溶劑合物、三級丁醇溶劑合物、三級戊醇溶劑合物或1-丁醇溶劑合物。式(VI-A)化合物的溶劑合物形式可為水合物。在一些實施態樣中，式(VI-A)化合物為單水合物。在一些實施態樣中，式(VI-A)化合物為二水合物。

在一些實施態樣中，將式(VI-A)化合物的組合型鹽及溶劑合物形式與烷化劑及非親核性鹼組合。

在一些實施態樣中，式(VI-A)化合物具有以下結構：

，其中m為0至3及n為0至3。在一些實施態樣中，m為2。在一些實施態樣中，n為0。在一些實施態樣中，n為0.5。在一些實施態樣中，m為2及n為0。在一些實施態樣中，m為2及n為0.5。在一些實施態樣中，式(VI-A)化合物為結晶狀。

在一些實施態樣中，式(VII-A)化合物為結晶狀。

在一些實施態樣中，溶劑係選自1-丙醇和1-丁醇。在一些實施態樣中，溶劑為1-丙醇。在一些實施態樣中，溶劑為1-丁醇。

在一些實施態樣中，非親核性鹼係選自由Na ₂CO ₃、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃、NaHCO ₃、KHCO ₃、CsHCO ₃、三乙基胺、三甲基胺、胍、四甲基胍(TMG)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和杭尼格氏鹼所組成之群組。在一些實施態樣中，非親核性鹼係選自由1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二異丙基胺、三乙基胺、胍和四甲基胍所組成之群組。在一些實施態樣中，非親核性鹼係選自由三乙基胺、胍、四甲基胍(TMG)、二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和杭尼格氏鹼所組成之群組。在一些實施態樣中，非親核性鹼係選自由三乙基胺、胍和四甲基胍(TMG)所組成之群組。在一些實施態樣中，非親核性鹼為四甲基胍(TMG)。

在一些實施態樣中，將反應混合物保持在低於40°C下。在一些實施態樣中，將反應混合物保持在低於35°C下。在一些實施態樣中，將反應混合物保持在低於30°C下。

在一些實施態樣中，製備式(VII-A)化合物之方法視需要地包含將反應混合物以結晶狀式(VII-A)化合物種晶的步驟。

在一些實施態樣中，式(VII-A)化合物係以過濾收集。

在一些實施態樣中，q為2；烷化劑為3-溴丙腈；式(VI-A)化合物為水合物或組合型鹽酸鹽/水合物；且溶劑為1-丁醇。因此，本發明之一些實施態樣提供製備式(VII-B)化合物之方法：

(VII-B) 該方法包含將式(VI-B)化合物：

(VI-B) 與3-溴丙腈及非親核性鹼在1-丁醇中組合，以提供式(VII-B)化合物；其中n為0或0.5。

在一些實施態樣中，n為0。在一些實施態樣中，n為0.5 (亦即㖠啶對水對HCl之比為2：4：1)。

在一些實施態樣中，式(VI-B)化合物為結晶狀。

在一些實施態樣中，式(VII-B)化合物為結晶狀。

在一些實施態樣中，式(VII-A)化合物係以過濾收集。

在一些實施態樣中，非親核性鹼為四甲基胍，將反應混合物保持在低於30°C下，且n為0。在一些實施態樣中，式(VI-B)化合物對3-溴丙腈對四甲基胍之比為約1：1.3：1.5。

在一些實施態樣中，非親核性鹼為四甲基胍，將反應混合物保持在低於30°C下，且n為0.5。在一些實施態樣中，式(VI-B)化合物對3-溴丙腈對四甲基胍之比為約1：1.3：2.5。

3.5)式(VIII)化合物之再結晶

式(VIII)化合物的結晶形式亦可藉由將式(VII-A)化合物再結晶來製備。因此，在一個態樣中，本發明提供製備式(VIII)化合物的結晶形式之方法：

(VIII) 該方法包含使式(VII-A)化合物：

(VII-A) 在溶劑及反溶劑中再結晶，以提供式(VIII)化合物的結晶形式；其中q為1或2。

在一些實施態樣中，q為1。在一些實施態樣中，q為2。

在一些實施態樣中，式(VII-A)化合物為結晶狀。

用於本文所揭示之方法中的反溶劑經定義為式(VIII)化合物於其中具有有限的溶解度之溶劑。在一些實施態樣中，反溶劑為乙腈。

在一些實施態樣中，溶劑具有比反溶劑更高的極性指數。溶劑的極性指數為溶劑之相對極性的量度且由熟習本技術領域者輕易地理解。溶劑的極性指數係隨著極性而增加。常見溶劑的極性指數可例如見於Snyder, L. R.等人之“Practical HPLC Method Development, Second Edition,” Appendix II, John Wiley & Sons, Inc. (1997)中。選出之溶劑的極性指數提供於表1中：

表1：選出之溶劑的極性指數

溶劑	極性指數	溶劑	極性指數
丙酮	5.1	甲醇	5.1
乙腈	5.8	二氯甲烷	3.1
二甲基乙醯胺	6.5	N-甲基-2-吡咯啶酮	6.7
二甲基甲醯胺	6.4	碳酸丙烯酯	6.1
二甲基亞碸	7.2	吡啶	5.3
1,4-二㗁烷	4.8	四氫呋喃	4.0
己烷	0.1	水	10.2

在一些實施態樣中，溶劑為極性溶劑。適合於本文所揭示之方法的極性溶劑之非限制性實例包括二甲基亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺(DMA)、 N-丁基吡咯啶酮(NBP)、 N, N′-二甲基丙烯尿素(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)和二甲基甲醯胺(DMF)。在一些實施態樣中，溶劑為二甲基亞碸(DMSO)或二甲基乙醯胺(DMA)。在一些實施態樣中，溶劑為二甲基亞碸(DMSO)。在一些實施態樣中，溶劑為二甲基乙醯胺(DMA)。

在一些實施態樣中，將式(VII-A)化合物溶解在溶劑中，然後添加反溶劑。在一些實施態樣中，添加反溶劑，直到反溶劑對溶劑之體積比為約1：4。在一些實施態樣中，添加反溶劑，直到反溶劑對溶劑之體積比為約1：4至約1.5：1。在一些實施態樣中，添加反溶劑，直到反溶劑對溶劑之體積比為約1：4至約2.4：1。在一些實施態樣中，添加反溶劑，直到反溶劑對溶劑之體積比為約1.5：1或更小。在一些實施態樣中，添加反溶劑，直到反溶劑對溶劑之體積比為約2.4：1或更小。

在一些實施態樣中，製備式(VIII)化合物的結晶形式之方法視需要地包含將反應混合物以式(VIII)化合物的結晶形式種晶的步驟。在一些實施態樣中，將式(VII-A)化合物溶解在溶劑中且添加反溶劑，直到反溶劑對溶劑之體積比為約1：4，然後將混合物以式(VIII)化合物種晶。不同的晶種材料粒徑係與本文所揭示之方法可相容。熟習本技術領域者能夠輕易地選擇適合於晶種材料的粒徑以生產生在所欲粒徑範圍內的式(VIII)化合物的結晶形式。以非限制性實例說明，在一些實施態樣中，晶種材料包含微粉化晶種。在一些實施態樣中，微粉化晶種具有範圍約1 µm至約12 µm之粒徑(Dv50)。在一些實施態樣中，微粉化晶種具有約4 µm至約6 µm之粒徑(Dv50)。在一些實施態樣中，晶種材料包含細晶種。在一些實施態樣中，細晶種具有範圍約20 µm至約26 µm之粒徑(Dv50)，如以靜態影像分析所測定。在一些實施態樣中，細晶種具有範圍約13 µm至約15 µm之粒徑(Dv50)，如以乾式分散雷射繞射所測定。

在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式具有實質上均勻的粒徑。在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式具有約18 µm至約28 µm之粒徑(Dv50)，如以靜態影像分析所測定。在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式具有約20 µm至約26 µm之粒徑(Dv50)，如以靜態影像分析所測定。在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式具有約11 µm至約17 µm之粒徑(Dv50)，如以乾式分散雷射繞射所測定。在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式具有約13 µm至約15 µm之粒徑(Dv50)，如以乾式分散雷射繞射所測定。

在一些實施態樣中，化合物I的結晶形式具有約59 µm至約69 µm之Dv50粒徑，如以靜態影像分析所測定。在一些實施態樣中，化合物I的結晶形式具有約61 µm至約67 µm之Dv50粒徑，如以靜態影像分析所測定。在一些實施態樣中，化合物I的結晶形式具有約63 µm至約65 µm之Dv50粒徑，如以靜態影像分析所測定。

在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式具有約110 µm至約120 µm之粒徑(Dv50)，如以靜態影像分析所測定。在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式具有約112 µm至約117 µm之粒徑(Dv50)，如以靜態影像分析所測定。在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式具有約115 µm至約117 µm之粒徑(Dv50)，如以靜態影像分析所測定。在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式具有約70 µm至約80 µm之粒徑(Dv50)，如以乾式分散雷射繞射所測定。在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式具有約72 µm至約78 µm之粒徑(Dv50)，如以乾式分散雷射繞射所測定。在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式具有約75 µm之粒徑(Dv50)，如以乾式分散雷射繞射所測定。

在一些實施態樣中，q為2，且反溶劑為乙腈。因此，本發明之一些實施態樣提供製備式(VIII)化合物的結晶形式之方法：

(VIII) 該方法包含將式(VII-B)化合物：

在一些實施態樣中，式(VII-B)化合物為結晶狀。

在一些實施態樣中，溶劑具有比乙腈更高的極性指數。

在一些實施態樣中，將式(VII-B)化合物溶解在溶劑中，然後添加乙腈。在一些實施態樣中，添加乙腈，直到乙腈對溶劑之體積比為約1：4。在一些實施態樣中，添加乙腈，直到乙腈對溶劑之體積比為約1：4至約1.5：1。在一些實施態樣中，添加乙腈，直到乙腈對溶劑之體積比為約1：4至約2.4：1。在一些實施態樣中，添加乙腈，直到乙腈對溶劑之體積比為約1.5：1或更小。在一些實施態樣中，添加乙腈，直到乙腈對溶劑之體積比為約2.4：1或更小。

在一些實施態樣中，溶劑為DMSO，且添加乙腈，直到乙腈對DMSO之體積比為約1：4。在一些實施態樣中，溶劑為DMSO，且添加乙腈，直到乙腈對DMSO之體積比為約1：4至約2.4：1。在一些實施態樣中，溶劑為DMSO，且添加乙腈，直到乙腈對DMSO之體積比為約2.4：1或更小。

在一些實施態樣中，溶劑為DMA，且添加乙腈，直到乙腈對DMA之體積比為約1：4。在一些實施態樣中，溶劑為DMA，且添加乙腈，直到乙腈對DMA之體積比為約1：4至約1.5：1。在一些實施態樣中，溶劑為DMA，且添加乙腈，直到乙腈對DMA之體積比為約1.5：1或更小。

在一些實施態樣中，製備式(VIII)化合物的結晶形式之方法視需要地包含將再結晶混合物以式(VIII)化合物的結晶形式種晶的步驟。在一些實施態樣中，將式(VII-B)化合物溶解在溶劑中，且添加乙腈，直到乙腈對溶劑之體積比為約1：4，然後將混合物以式(VIII)化合物種晶。不同的晶種材料粒徑係與本文所揭示之方法可相容。熟習本技術領域者能夠輕易地選擇適合於晶種材料的粒徑以生產生在所欲粒徑範圍內的式(VIII)化合物的結晶形式。以非限制性實例說明，在一些實施態樣中，晶種材料包含微粉化晶種。在一些實施態樣中，微粉化晶種具有範圍約1 µm至約12 µm之粒徑(Dv50)。在一些實施態樣中，微粉化晶種具有約4 µm至約6 µm之粒徑(Dv50)。在一些實施態樣中，晶種材料包含細晶種。在一些實施態樣中，細晶種具有範圍約20 µm至約26 µm之粒徑(Dv50)，如以靜態影像分析所測定。在一些實施態樣中，細晶種具有範圍約13 µm至約15 µm之粒徑(Dv50)，如以乾式分散雷射繞射所測定。

在一些實施態樣中，溶劑為DMSO，且式(VIII)化合物的結晶形式包含實質上均勻的粒徑，且其特徵在於具有以2θ角表示之7.82、12.82、15.76和20.51度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

在一些實施態樣中，溶劑為DMA，且式(VIII)化合物的結晶形式包含實質上均勻的粒徑，且其特徵在於具有以2θ角表示之7.88、12.85、15.80和20.41度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

3.6)式(VIII)化合物之逐步合成

式(VIII)化合物亦可藉由依序執行本文所揭示之方法來提供。例如，式(VIII)化合物的結晶形式可藉由依序執行以下五個步驟來提供： A. 將式(I-A)化合物以式(II-A)化合物胺化以提供式(III-A)化合物； B. 將式(III-A)化合物與式(IV)化合物偶合以提供式(V-A)化合物； C. 將式(V-A)化合物去保護以提供式(VI-A)化合物； D. 將式(VI-A)化合物烷化以提供式(VII-A)化合物；及 E. 將式(VII-A)化合物再結晶以提供式(VIII)化合物的結晶形式。

製備式(VIII)化合物的結晶形式之方法可替代地包含一些但不是全部的前述步驟。在一些實施態樣中，製備式(VIII)化合物的結晶形式之方法包含前述步驟中至少一者。在一些實施態樣中，製備式(VIII)化合物的結晶形式之方法包含前述步驟中至少兩者。在一些實施態樣中，製備式(VIII)化合物的結晶形式之方法包含前述步驟中至少三者。在一些實施態樣中，製備式(VIII)化合物的結晶形式之方法包含前述步驟中至少四者。在一些實施態樣中，製備式(VIII)化合物的結晶形式之方法包含全部五個前述步驟。

因此，在一態樣中，本發明提供製備式(VIII)化合物的結晶形式之方法：

(VIII) 該方法包含： (A)將式(I-A)化合物：

(I-A) 與式(II-A)化合物：

(II-A)，或其乙酸鹽及第一鹼在第一溶劑中組合，以提供式(III-A)化合物：

(III-A)； (B)將式(III-A)化合物與式(IV)化合物：

(IV)，或其鹽、第二非親核性鹼及鈀觸媒組合，以提供式(V-A)化合物：

(V-A)，或其鹽及/或溶劑合物； (C)將式(V-A)化合物或其鹽及/或溶劑合物與酸組合，以提供式(VI-A)化合物：

(VI-A)，或其鹽及/或溶劑合物； (D)將式(VI-A)化合物或其鹽及/或溶劑合物與烷化劑及第三非親核性鹼在第二溶劑中組合，以提供式(VII-A)化合物：

(VII-A)；及 (E)將式(VII-A)化合物在第三溶劑及反溶劑中再結晶，以提供式(VIII)化合物的結晶形式；其中： PG為保護基，其中PG係與其連接的氮原子一起形成胺甲酸酯部分； X ¹為Cl Br、I、OMs、OTs或OTf； X ²為Cl Br、I、OMs、OTs或OTf；且 q為1或2。

用於製備式(III-A)、(V-A)、(VI-A)、(VII-A)及(VIII-A)化合物之各者的實施態樣係如本文所說明及揭示。

在一些實施態樣中，本發明提供製備式(VIII)化合物的結晶形式之方法：

(VIII) 該方法包含： (A)將式(I-B)化合物：

(I-B) 與式(II-B)化合物：

(III-B)； (B)將式(III-B)化合物與式(IV)化合物：

(IV)，第二非親核性鹼及鈀觸媒在第二溶劑中組合，以提供式(V-B)化合物：

(V-B)； (C)將式(V-B)化合物與氫氯酸在包含水的第三溶劑中組合，以提供式(VI-B)化合物：

(VII-B)；及 (E)將式(VII-B)化合物在第四溶劑及乙腈中再結晶，以提供式(VIII)化合物的結晶形式；其中n為0或0.5。

當n為0.5時，應理解在式VI-B化合物中的㖠啶對水對HCl之比為2：4：1。

用於製備式(III-B)、(V-B)、(VI-B)、(VII-B)及(VIII-B)化合物之各者的實施態樣係如本文所說明及揭示。特定的實施態樣係於下文說明：

在一些實施態樣中，在步驟(A)中的第一非親核性鹼係選自由K ₂CO ₃和三乙基胺所組成之群組。

在一些實施態樣中，在步驟(A)中的第一溶劑包含1-丙醇和視需要地包含水。

在步驟(A)的一些實施態樣中，第一非親核性鹼為K ₂CO ₃；第一溶劑係由1-丙醇及水所組成；且反應混合物係在約80°C之溫度。

在步驟(A)的一些實施態樣中，第一非親核性鹼為三乙基胺；第一溶劑係由1-丙醇所組成；且反應混合物係在約85°C之溫度。

在一些實施態樣中，在步驟(B)中的第二溶劑為1-丙醇。

在一些實施態樣中，在步驟(B)中的第二非親核性鹼為K ₂CO ₃。

在一些實施態樣中，在步驟(B)中的鈀觸媒為

(tBuBrettPhos Pd G3) 或鈀觸媒包含Pd(OAc) ₂及tBuXPhos。

在步驟(B)的一些實施態樣中，第二溶劑為1-丙醇；第二非親核性鹼為K ₂CO ₃；鈀觸媒為

(tBuBrettPhos Pd G3)；且反應混合物係在約90°C之溫度。

(tBuBrettPhos Pd G3)；反應混合物係在約90°C之溫度；該方法另外包含將反應混合物以結晶狀式(V)化合物種晶；且鈀觸媒係分兩份添加。

在步驟(B)的一些實施態樣中，第二溶劑為1-丙醇；第二非親核性鹼為K ₂CO ₃；鈀觸媒包含Pd(OAc) ₂及tBuXPhos；且反應混合物係在約90°C之溫度。

在一些實施態樣中，步驟(C)另外包含將式(V-B)化合物與鈀清除劑組合。在一些實施態樣中，鈀清除劑係選自由硫醇官能化奈米多孔矽膠(諸如SiliaMetS®硫醇清除劑)和官能化聚合物珠(諸如QuadraSil™)所組成之群組。

在一些實施態樣中，在步驟(C)中的第三溶劑包含水及選自由1-丙醇和甲醇所組成之群組的質子性溶劑。

在一些實施態樣中，步驟(C)另外包含添加NaOH，使得反應混合物之pH大於8。

在步驟(C)的一些實施態樣中，該步驟另外包含將式(V-B)化合物與鈀清除劑組合，其中鈀清除劑係選自由硫醇官能化奈米多孔矽膠(諸如SiliaMetS®硫醇清除劑)和官能化聚合物珠(諸如QuadraSil™)所組成之群組；第三溶劑包含水及1-丙醇；該步驟另外包含添加NaOH，使得反應混合物之pH調整至12至13的範圍內；且n為0。

在步驟(C)的一些實施態樣中，該步驟另外包含將式(V-B)化合物與鈀清除劑組合，其中鈀清除劑係選自由硫醇官能化奈米多孔矽膠(諸如SiliaMetS®硫醇清除劑)和官能化聚合物珠(諸如QuadraSil™)所組成之群組；第三溶劑包含水及甲醇；該步驟另外包含添加NaOH，使得反應混合物之pH調整至8至10的範圍內；且n為0.5。

在步驟(D)的一些實施態樣中，第三非親核性鹼為四甲基胍，且將反應混合物保持在30°C以下。

在一些實施態樣中，在步驟(E)中的第四溶劑係選自由DMSO和DMA所組成之群組。

在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.82、12.82、15.76和20.51度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

在一些實施態樣中，式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.88、12.85、15.80和20.41度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

在步驟(E)的一些實施態樣中，第四溶劑為DMSO；式(VIII)化合物的結晶形式包含實質上均勻的粒徑；且式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.82、12.82、15.76和20.51度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

在步驟(E)的一些實施態樣中，第四溶劑為DMA；式(VIII)化合物的結晶形式包含實質上均勻的粒徑；且式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.88、12.85、15.80和20.41度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

3.7) 本文所述之方法的示例性優點

本文所述之方法係針對高效及選擇性泛JAK抑制劑化合物VIII的結晶形式I提供有效、工業上可擴充且可持續的合成路線。

例如，所揭示之方法係以比先前的合成方法更高產率及更少步驟提供化合物VIII的結晶形式I。值得注意的是先前的方法需要兩步驟再結晶程序，將粗製化合物VIII經由甲醇或乙醇溶劑合物中間物轉化成化合物的結晶形式I。相反地，本文所述之方法提供一步驟結晶程序，直接遞送化合物VIII的所欲無水結晶形式。此方法特別的好處為避免在甲醇或乙醇溶劑合物溶解在特定的溶劑(例如DMF)中時產生亞穩態溶液。

本文所述之方法的另一優點為避免分離合成中間物的層析術純化步驟。本文所揭示之中間化合物輕易地沉澱或結晶且通常經由過濾分離。因此，所揭示之方法可擴充且可用於工業環境中(例如在工廠中)製造大量的化合物VIII的形式I。該方法亦使用比先前的合成方法更環保的反應條件及溶劑來執行，且因此為先前方法的可持續替代方法。

本文所揭示之方法的另一優點為該程序的再結晶步驟一致地產出具有均勻粒徑之化合物VIII的結晶形式I。如熟習本技術領域者的認知，API之粒徑影響其溶解速率。可靠地生產具有窄的粒徑分布之API的合成路線因此對建立一致的溶解速率或輪廓為重要的。再者，因為粒徑分布影響化合物流過製造設備，所以重要的是擁有生產具有均勻粒徑之化合物VIII的形式I之合成路線，使得呈經口劑型(例如錠劑)的API之製造方法及調配物為可重複的。例行地且可靠地生產窄且均勻的粒徑分布之化合物VIII的結晶形式I的本文所述之方法因此有用於生產用於醫藥應用之化合物。

3.8)中間物

在另一態樣中，本發明提供合成式(VIII)化合物之中間物。

因此，在一個態樣中，本發明提供式(V-B)化合物：

(V-B)。

在另一態樣中，本發明提供式(V-B)化合物的結晶形式。

在一些實施態樣中，化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之6.30、10.63、12.76和15.96度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。在一些實施態樣中，化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之6.30、10.63、12.76、14.61、15.96、18.11和22.91度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

在又另一態樣中，本發明提供包含式(V-B)化合物或其結晶式形之組成物。

在一些實施態樣中，組成物實質上不含具有以下結構的化合物：

。

在一些實施態樣中，組成物為醫藥組成物，其另外包含醫藥上可接受的載劑。

在另一態樣中，本發明提供式(VI-B1)化合物：

(VI-B1)。

在又另一態樣中，本發明提供式(VI-B1)化合物的結晶形式。

在一些實施態樣中，化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之8.81、14.15、16.56和21.17度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。在一些實施態樣中，化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之8.81、9.81、14.15、16.56和21.17度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。在一些實施態樣中，化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之8.81、9.81、14.15、16.56、17.53和21.17度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

在還另一態樣中，本發明提供包含式(VI-B1)化合物或化合物的結晶形式之組成物。

。

在另一態樣中，本發明提供式(VI-B2)化合物：

(VI-B2)。

在又另一態樣中，本發明提供式(VI-B2)化合物的結晶形式。

在一些實施態樣中，化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之8.75、10.94、14.42和20.80度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。在一些實施態樣中，化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之8.75、9.20、9.28、10.94、14.42、14.94和20.80度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。在一些實施態樣中，化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之8.75、9.20、9.28、10.94、14.42、14.94、17.42、19.68、20.80、21.85和27.10度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

在還另一態樣中，本發明提供包含式(VI-B2)化合物或化合物的結晶形式之組成物。

。

在另一態樣中，本發明提供式(VII-B)化合物：

(VII-B)。

在又另一態樣中，本發明提供式(VII-B)化合物的結晶形式。

在一些實施態樣中，化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.96、8.43、16.76和22.69度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。在一些實施態樣中，化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.96、8.43、9.55、16.76和22.69度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。在一些實施態樣中，化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.96、8.43、9.55、16.76、17.68、21.11和22.69度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。

在還另一態樣中，本發明提供包含式(VII-B)化合物或化合物的結晶形式之組成物。

。

如本文使用之縮寫具有如下各自的意義：

ACN	乙腈
aq.	水性
br	寬
Bu	丁基
CD	克隆氏症
Cl-MeO-BIPHEP	(R)-(+)-5,5’-二氯-6,6’-二甲氧基-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯苯
CyJohnPhos	(2-聯苯基)二環己基膦
d	雙重
DavePhos	2-二環己基膦基-2′-(N,N-二甲基胺基)聯苯
DiPrF	1,1'-雙(二異丙基膦基)二茂鐵
DMF	二甲基甲醯胺
DMI	1,3-二甲基-2-咪唑啶酮
DMPU	N, N′-二甲基丙烯尿素
DMSO	二甲基亞碸
DPEPhos	雙(2-二苯基膦基苯基)醚
DSC	微差掃瞄熱量法
equiv.或eq.	當量
g	克
h	小時
HPLC	高壓液相層析術
Hz	赫茲
ICP-OES	感應耦合電漿 - 光發射光譜法
iPr-BIPHEP-OMe	(R)-(+)-5,5’-二氯-6,6’-二甲氧基-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯苯
JohnPhos	(2-聯苯基)二-三級丁基膦
JosiPhos009-1	(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基-二-三級丁基膦
JosiPhos002-1	(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二-三級丁基膦
kg	公斤
L	公升
M	莫耳濃度
m	多重
MePhos	2-二環己基膦基-2′-甲基聯苯
mg	毫克
MIBK	甲基異丁酮
min	分鐘
mL	毫升
mmol	毫莫耳
mol	莫耳
MorDalPhos	二(1-金剛烷基)-2-嗎啉基苯基膦
MP	熔點
MS	質譜
NMR	核磁共振光譜法
NMP	N-甲基-2-吡咯啶酮
PE	聚乙烯
ppm	百萬分點
q	四重
quin	五重
PTFE	聚四氟乙烯
RH	相對濕度
RT	室溫
s	單重
sxt	六重
t	三重
TaniaPhos 002-2	(1R)-1-(二環己基膦基)-2-[(S)-[2-(二環己基膦基)苯基](二甲基胺基)甲基]二茂鐵
t-Bu	三級丁基
t-BuDavePhos	2′-(二-三級丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯基-2-胺
t-BuXPhos	2-二-三級丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯
TGA	熱重量分析
vBRIDP	二-三級丁基(2,2-二苯基-1-甲基乙烯基)膦
vol	體積
wt	重量
XRPD	X射線粉末繞射
μL	微升
UC	潰瘍性結腸炎
UHPLC	超高性能液相層析術

實施例1：(1R,3s,5S)-3-((7-氯-1,6-㖠啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯之合成

方法1：流程1

化合物III-B係根據流程1所描述之程序合成。將I-B (50.0 g，251.2 mmol，1.00 eq)、II-B (79.1 g，276.3 mmol，1.10 eq)及K ₂CO ₃(52.1 g，376.81 mmol，1.50 eq)裝入燒瓶中，隨後添加水(250 g)及1-丙醇(80 g)。將反應混合物加熱至80°C且在此溫度攪拌24小時，接著冷卻至20°C。將產物濾出，以1：2 之1-丙醇與水的混合物清洗且在50°C及真空下乾燥，以產出成為淺黃棕色固體的91.8 g (236 mmol)之化合物III-B，94%之產率。純度(UHPLC)：99.9%。MS：389 [M+H] ⁺。熔點：226°C。

方法2：流程2

化合物III-B係根據流程2所描述之程序合成。將I-B (268 g，1346.4 mmol，1.00 eq)、II-B (501.3 g，1750.4 mmol，1.30 eq)及三乙基胺(343 g，3366 mmol，2.50 eq)裝入燒瓶中，隨後添加1-丙醇(1675 g)。將反應混合物加熱至85°C且在此溫度攪拌48小時。然後添加水(1340 g)且將反應混合物冷卻至5°C。將產物以過濾分離。將所得濕濾餅以1：1之1-丙醇與水的混合物清洗且在50°C及真空下乾燥。分離出成為淺黃棕色固體的455 g (1169.9 mmol)之III-B，87%之產率。純度(UHPLC)：99.9%。MS：389 [M+H] ⁺。

進一步特徵化：

式(III-B)化合物係以質子NMR光譜法特徵化： ¹H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.62 (br s, 1 H) 1.73 (br s, 1 H) 1.75 (br d, J=7.45 Hz, 2 H) 1.95 (br s, 4 H) 4.15 (br s, 2 H) 4.64 (tq, J=11.83, 5.86 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.47 (dd, J=8.45, 4.27 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 8.89 (dd, J=4.27, 1.36 Hz, 1 H)。

將式(III-B)化合物亦以圖1所描述之熱重分析溫度記錄圖特徵化。

實施例2：丙-1-醇—(1R,3s,5S)-3-({7-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1,6-㖠啶-5-基}胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1/1)之合成

方法1：流程3

化合物V-B係根據流程3所描述之程序合成。將化合物III-B (40.0 g，102.85 mmol，1.00 eq)、化合物IV (11.0 g，113.14 mmol，1.10 eq)、碳酸鉀(17.1 g，123.4 mmol，1.20 eq)及1-丙醇(433 g)裝入燒瓶中。然後添加在1-丙醇(48 g)中的[(2-二-三級丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸鹽(tBuBrettPhos Pd G3；0.44 g，0.5143 mmol，0.005 eq)之溶液，且將反應混合物加熱至90°C且在此溫度攪拌2小時。將反應混合物冷卻至20°C且在此溫度攪拌1小時。然後添加水(300 g)且將反應混合物攪拌2小時。將產物濾出，且先以1:1之1-丙醇與水的混合物及接著以水清洗。將濕濾餅在50°C及真空下乾燥，以產出成為淺黃棕色固體的46.35 g之V-B，88%之產率。純度(UHPLC)：99.8%。MS：450 [M+H] ⁺(游離鹼)。熔點：257°C。

方法2：

化合物V-B係根據流程3所描述之程序合成。將化合物III-B (25.0 g，64.28 mmol，1.00 eq)、化合物IV (6.87 g，70.71 mmol，1.10 eq)、碳酸鉀(10.7 g，77.14 mmol，1.20 eq)及1-丙醇(271 g)裝入燒瓶中且加熱至90°C。然後在30分鐘內添加在1-丙醇(15.0 g)中的[(2-二-三級丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸鹽(tBuBrettPhos Pd G3；0.1375 g，0.1607 mmol，0.005 eq)之溶液，且將反應混合物以1-丙醇(1 g)中的化合物V-B (0.58 g，1.3 mol)之混合物種晶。產物開始沉澱。然後在30分鐘內添加第二份在1-丙醇(15.05 g)中的 [(2-二-三級丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸鹽(tBuBrettPhos Pd G3；0.1375 g，0.1607 mmol，0.0025 eq)，且將反應在90°C下再攪拌2小時。將反應混合物冷卻至20°C且在此溫度攪拌1小時。經2小時添加水(187.5 g)且將懸浮液攪拌2小時。將產物濾出，且將所得濕濾餅先以2：1之1-丙醇與水的混合物及接著以水清洗。將濕濾餅在50°C及真空下乾燥，以產出成為淺黃棕色固體的28.92 g之V-B，88%之產率。純度(UHPLC)：99.8%。MS：450 [M+H] ⁺(游離鹼)。熔點：257°C。

方法3：流程4

化合物V-B係根據流程4所描述之程序合成。將化合物III-B (3.00 g，7.71 mmol，1.00 eq)、化合物IV (0.863 g，8.89 mmol，1.15 eq)、碳酸鉀(1.28 g，9.26 mmol，1.20 eq)及1-丙醇(32.50 g)裝入燒瓶(1)中。將燒瓶(1)中的混合物加熱至90°C。將2-二-三級丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯( tBuXPhos；0.018 g，0.040 mmol，0.0052 eq)、Pd(OAc) ₂(0.013 g，0.019 mmol，0.0025 eq)及1-丙醇(3.61 g)裝入第二燒瓶(2)中。將混合物加熱至60°C且在此溫度保持15分鐘。然後將混合物冷卻至20°C且在 30分鐘內配給至90°C下的第一燒瓶(1)中。將反應混合物在此溫度攪拌3小時且接著冷卻至20°C。然後添加水(22.5 g)且將懸浮液攪拌2小時。將產物濾出，且先以2：1之1-丙醇與水的混合物及接著以水清洗。將濕濾餅在50°C及真空下乾燥，以產出成為淺黃棕色固體的3.48 g之V-B，88%之產率。純度(UHPLC)：99.6%。MS：450 [M+H] ⁺(游離鹼)。熔點：257°C。

進一步特徵化：

將式(V-B)化合物以質子NMR光譜法特徵化： ¹H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.83 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 1.37 - 1.43 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.61 (br s, 1 H) 1.69 (br s, 1 H) 1.88 (br s, 2 H) 1.95 (br s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 3.33 - 3.36 (m, 1 H) 4.15 (br s, 2 H) 4.34 (t, J=5.09 Hz, 1 H) 4.65 - 4.85 (m, 1 H) 6.12 (br s, 1 H) 6.70 (br s, 1 H) 6.97 (dd, J=8.17, 4.18 Hz, 1 H) 7.14 (br d, J=5.45 Hz, 1 H) 8.42 (br d, J=8.17 Hz, 1 H) 8.51 - 8.63 (m, 1 H) 8.73 (br s, 1 H) 11.74 (s, 1 H)。

將化合物V-B亦以圖2所描述之熱重分析溫度記錄圖特徵化。將化合物V-B以圖3所示之XRPD圖案進一步特徵化。圖3之XRPD繞射圖的峰位置及強度說明於表2中。表2：化合物(V-B)之XRPD峰位置

位置[°2θ]	相對強度[%]
6.30	80.5
9.69	17.8
10.63	61.9
12.63	10.1
12.76	56.4
14.02	11.8
14.61	25.3
15.96	100.0
16.22	10.5
17.53	10.7
17.65	24.7
18.04	31.8
18.11	38.9
18.45	13.1
18.93	16.1
18.99	10.7
19.43	25.2
20.56	10.1
21.35	16.4
21.68	18.2
22.13	12.7
22.36	25.1
22.59	11.9
22.82	14.6
22.91	41.1
27.49	14.2
27.88	17.4
28.96	11.0

實施例3：(1R,3s,5S)-3-{7-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1,6-㖠啶-5-基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-胺之合成

方法1：(1R,3s,5S)-3-{7-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1,6-㖠啶-5-基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-胺—水(1/2)之合成流程5

化合物VI-B1係根據流程5所描述之程序合成。將化合物V-B (55.5 g，108.91 mmol，1.00 eq)、水 (134 g)及1-丙醇(11133 g)裝入燒瓶中。然後在15 min內逐滴添加氫氯酸37% (43.5 g，436 mmol，4.0 eq)。將所得紅色反應混合物在20°C下攪拌15 min，加熱至55°C且接著在此溫度攪拌3小時。添加水(250 g)，將反應溫度調整至45°C且添加鈀清除劑 QuadraSil ™(2.5 g)。將混合物在45°C下攪拌1小時且接著冷卻至20°C。然後將鈀清除劑濾出且以水(25 g)清洗。將所得紅色溶液加熱至45°C且添加NaOH 50% (26.1 g，327 mmol，3 eq)，直到達成pH 7至8。反應混合物變混濁。在45°C下攪拌1小時之後，經2小時添加NaOH 50% (8.71 g，109 mmol，1 eq)，直到達成pH 12至13。將懸浮液在45°C下攪拌1小時，接著冷卻至20°C且在此溫度攪拌1至2小時。將產物濾出，且將濕濾餅以1：3之1-丙醇與水的混合物及接著以水清洗。將產物在50°C及真空下乾燥，以產出成為黃橘色固體的38.28 g之化合物VI-B1，91%之產率。純度(UHPLC)：99.9%。MS：350 [M+H] ⁺(游離鹼)。熔點：281°C。 ¹H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.57 (br t, J=11.08 Hz, 2 H) 1.67 - 1.75 (m, 2 H) 1.79 - 1.84 (m, 2 H) 1.85 - 1.93 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 3.15 - 3.31 (m, 2 H) 3.47 (br s, 3 H) 4.36 - 4.69 (m, 1 H) 6.18 (br s, 1 H) 6.62 (br s, 1 H) 6.95 (dd, J=8.17, 4.18 Hz, 1 H) 7.07 (br d, J=6.72 Hz, 1 H) 8.42 (br d, J=8.17 Hz, 1 H) 8.49 - 8.61 (m, 1 H) 8.76 (br s, 1 H) 11.74 (br s, 1 H)。將產物亦以圖4所描述之熱重分析溫度記錄圖及以圖5所示之XRPD圖案特徵化。圖5之XRPD繞射圖的峰位置及強度說明於表3中。表3：化合物(VI-B1)之XRPD峰位置

位置 °2θ (±0.20)	強度%
8.81	100.0%
9.81	12.2%
14.15	36.9%
16.56	49.0%
16.85	15.0%
17.53	24.8%
17.82	15.8%
19.72	12.5%
21.17	46.4%
27.51	12.4%

方法2：(1R,3s,5S)-3-{7-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1,6-㖠啶-5-基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-胺-氯化氫-水(2/1/4)之合成流程6

化合物VI-B2係根據流程6所描述之程序合成。將水 (10.5 kg)、氫氯酸37% (1.65 kg，16.744 mol，5.70 eq)及甲醇(1.185 kg)裝入反應器中且加熱至45°C。然後分四份添加化合物V-B (1.5 kg，2.942 mol，1.00 eq)。在每次添加之後，將反應混合物攪拌45 min。在加完之後，將反應混合物加熱至50°C且攪拌1至2小時。將反應溫度調整至45°C，添加鈀清除劑QuadraSil™ (75 g)且將混合物在此溫度攪拌1小時。然後反應混合物冷卻至20°C，將Pd清除劑濾出且以水(1.5 kg)及甲醇(1.185 kg)清洗。將NaOH 30% (1.931 kg，14.483 mol，4.92 eq)經2小時添加至溶液中，直到達成pH 8至10 (pH = 9.3)。自溶液沉澱出產物 VI-B2。將懸浮液在20°C下攪拌且攪拌2小時。將產物濾出，且將濕濾餅以水及接著以水(3.75 kg)與異丙醇(2.95 kg)的混合物清洗。將產物在50°C及真空下乾燥，以產出成為黃橘色固體的1.152 kg之化合物VI-B2，97%之產率。純度(UHPLC)：99.8%。MS：350 [M+H] ⁺(游離鹼)。熔點：217°C。 ¹H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.76 (br t, J=11.72 Hz, 2 H) 1.85 - 1.92 (m, 2 H) 1.92 - 1.97 (m, 2 H) 2.01 (br d, J=12.72 Hz, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 3.75 (br s, 2 H) 4.52 (ddt, J=16.98, 11.26, 5.77, 5.77 Hz, 1 H) 6.10 (br s, 1 H) 6.70 (br s, 1 H) 6.97 (dd, J=8.17, 4.18 Hz, 1 H) 7.24 (br d, J=6.90 Hz, 1 H) 8.49 (br d, J=8.17 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=3.09 Hz, 1 H) 8.78 (br s, 1 H) 11.79 (br s, 1 H)。將產物亦以圖6所描述之熱重分析溫度記錄圖及以圖7所示之XRPD圖案特徵化。圖7之XRPD繞射圖的峰位置及強度說明於表4中。表4：化合物(VI-B2)之XRPD峰位置

位置 °2θ (±0.20)	強度 %
5.38	15.5%
8.75	45.3%
9.20	16.0%
9.28	18.2%
10.94	26.9%
14.42	25.5%
14.94	18.4%
16.99	11.4%
17.42	43.7%
17.96	25.4%
18.36	15.2%
19.68	40.4%
20.80	100.0%
21.21	12.8%
21.85	32.5%
23.48	10.8%
23.59	11.4%
24.39	10.7%
27.10	31.9%

實施例4：丁-1-醇—3-[(1R,3s,5S)-3-({7-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1,6-㖠啶-5-基}胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]丙腈(1/1)之合成

方法1 流程7

化合物VII-B係根據流程7所描述之程序合成。將1-丁醇(51.6 g)、化合物VI-B1 (7.02 g，18.21 mmol，1.00 eq)及1,1,3,3-四甲基胍(3.15 g，27.07 mmol，1.52 eq)添加至反應燒瓶中。然後在3小時內配給3‑溴丙腈(3.24 g，23.94 mmol，1.32 eq)，同時將反應溫度保持在低於30°C下。將微量的3-溴丙腈以1-丁醇(5.72 g)沖洗。將所得懸浮液在25°C下攪拌18小時。接著將反應混合物以化合物VII-B (0.180 g)種晶且在25°C下攪拌1小時。然後在30分鐘內添加水(14.0 g)且將懸浮液攪拌18至24小時。將產物濾出，且將所得濕濾餅以6：1之1-丁醇與水的混合物及接著以水清洗。將濕濾餅在50°C及真空下乾燥，以產出成為黃橘色粉末的8.79 g之化合物VII-B，99%之產率。純度(UHPLC)：99.8%。MS：403 [M+H] ⁺(游離鹼)。熔點：246°C。

方法2：流程8

化合物VII-B係根據流程8所描述之程序合成。將1-丁醇(147.5 g)、化合物VI-B2 (20.00 g，49.54 mmol，1.00 eq)及1,1,3,3-四甲基胍(14.65 g，125.86 mmol，2.53 eq)添加至反應燒瓶中。然後在1小時內配給3‑溴丙腈(8.87 g，65.05 mmol，1.31 eq)，同時將反應溫度保持在低於30°C下。將微量的3-溴丙腈以1-丁醇(16.4 g)沖洗。將所得懸浮液在25°C下攪拌16小時。然後添加水(40.0 g)且將懸浮液攪拌18至24小時。將產物濾出，且將所得濕濾餅以6：1之1-丁醇與水的混合物及接著以水清洗。將濕濾餅在50°C及真空下乾燥，以產出24.09 g黃橘色粉末，99%之產率。純度(UHPLC)：99.8%。MS：403 [M+H] ⁺(游離鹼)。熔點：246°C。

進一步特徵化：

將式(VII-B)化合物以質子NMR光譜法特徵化： ¹H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.86 (t, J=7.36 Hz, 3 H) 1.29 (sxt, J=7.38 Hz, 2 H) 1.35 - 1.44 (m, 2 H) 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 1.77 (br d, J=7.45 Hz, 2 H) 1.78 - 1.84 (m, 2 H) 1.87 - 1.97 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.62 (s, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 4.31 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 4.55 (br d, J=4.72 Hz, 1 H) 6.19 (br s, 1 H) 6.66 (br s, 1 H) 6.95 (br dd, J=7.54, 3.91 Hz, 1 H) 7.13 (br d, J=4.54 Hz, 1 H) 8.40 (br d, J=8.17 Hz, 1 H) 8.57 (br d, J=3.27 Hz, 1 H) 8.73 (br s, 1 H) 11.73 (s, 1 H)。

將式(VII-B)化合物以圖8所描述之熱重分析溫度記錄圖特徵化。將式(VII-B)化合物以圖9所示之XRPD圖案特徵化。圖9之XRPD繞射圖的峰位置及強度說明於表5中。表5：化合物(VII-B)之XRPD峰位置

位置 °2θ (±0.20)	強度%
5.30	14.7%
7.96	44.3%
8.43	66.2%
9.55	12.3%
10.68	30.6%
14.00	14.6%
16.76	59.5%
16.93	14.3%
17.14	14.5%
17.68	45.2%
18.03	17.5%
18.51	10.9%
18.84	23.1%
19.17	10.8%
20.18	10.0%
21.11	34.6%
21.32	13.1%
22.53	26.0%
22.69	100.0%
25.06	11.9%
28.74	10.9%
28.85	10.3%

實施例5：3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-㖠啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈的結晶形式I之再結晶

方法1：流程9

化合物VIII的結晶形式I係根據流程9所描述之程序製備。將化合物VII-B (280.6 g)及二甲基亞碸(1253.8 g)添加至燒杯中，且將混合物加熱至60°C經25 min (可能在此時執行精緻過濾)。將混合物冷卻至40°C且在最少1小時內添加乙腈(284 mL)。將溶液以化合物VIII的結晶形式I (1.18 g；0.5莫耳%之微粉化晶種)種晶且接著攪拌至少12小時。然後在12小時內添加乙腈(2400 mL)且將懸浮液再攪拌6小時，在5小時內冷卻至10°C且在此溫度保持至少4小時。將產物濾出，且將濕濾餅以丙酮(3 x 880 mL)清洗。將濕濾餅在45°C及真空下乾燥，以產出211 g之黃色粉末，89.1%之產率。純度(UHPLC)：99.9%。MS：403 [M+H] ⁺。熔點：249°C。 ¹H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.75 - 1.78 (m, 2 H) 1.79 - 1.86 (m, 2 H) 1.88 - 1.97 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.63 (s, 4 H), 3.33 (m, 2 H), 4.54 (br d, J=5.09 Hz, 1 H) 6.19 (br s, 1 H) 6.65 (br s, 1 H) 6.95 (br dd, J=7.72, 3.91 Hz, 1 H) 7.13 (br d, J=4.00 Hz, 1 H) 8.40 (br d, J=8.17 Hz, 1 H) 8.57 (br d, J=3.45 Hz, 1 H) 8.73 (br s, 1 H) 11.73 (s, 1 H)。將產物亦以圖11所描述之熱重分析溫度記錄圖、以圖11所示之XRPD圖案及以圖12所描述之微差掃瞄熱量法溫度記錄圖特徵化。圖11之XRPD繞射圖的峰位置及強度說明於表6中。表6：化合物(VIII)之XRPD峰位置

位置 °2θ (±0.20)	強度%
7.82	6.0%
7.98	4.7%
10.75	9.3%
12.82	29.7%
12.93	22.0%
13.41	26.1%
13.59	32.8%
14.17	1.5%
14.62	5.5%
15.08	26.4%
15.50	34.7%
15.76	63.3%
17.27	3.3%
17.68	27.6%
18.10	16.4%
19.02	5.4%
20.37	86.6%
20.51	100.0%
20.98	37.1%
21.71	1.5%
22.18	42.9%
22.87	35.4%
23.73	93.6%
25.12	8.5%
25.25	14.8%
25.94	3.1%
26.33	7.5%
26.42	8.6%
27.35	12.2%
27.90	4.4%
28.59	5.2%
29.65	6.9%
30.10	2.9%
30.98	13.3%
32.25	6.3%
32.92	3.4%
33.48	4.5%
34.10	0.7%
35.04	3.9%
35.47	6.9%
35.98	1.6%
36.61	3.2%
38.51	5.0%
38.65	8.4%
39.97	1.2%
40.48	2.4%
41.75	4.4%
42.35	2.6%
43.30	2.7%
44.68	2.9%

方法2：流程10

化合物VIII的結晶形式I係根據流程10所描述之程序製備。將化合物VII-B (6.87 g)及二甲基乙醯胺(40.14 g)添加至燒杯中，且將混合物加熱至60°C經30 min (可能在此時執行精緻過濾)。將混合物冷卻至50°C且在最少30 min內添加乙腈(10.8 mL)。將溶液以化合物VIII的結晶形式I (0.010 g；0.5莫耳%之微粉化晶種)種晶且接著攪拌至少12小時。然後添加三份乙腈(18.0 mL、22.0 mL和49.2 mL)，每份持續2小時且在各配給步驟之間經1小時的中間停頓。然後將懸浮液再攪拌6小時，在8小時內冷卻至5°C且在此溫度保持至少4小時。將產物濾出且將濕濾餅以丙酮(3 x 30 mL)清洗。將濕濾餅在45°C及真空下乾燥，以產出5.35 g之黃色粉末，92 %之產率。純度(UHPLC)：99.9%。MS：403 [M+H] ⁺。熔點：249°C。 ¹H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 1.77 (br d, J=7.63 Hz, 2 H) 1.79 - 1.85 (m, 2 H) 1.87 - 1.99 (m, 2 H) 2.21 (br s, 3 H) 2.63 (s, 4 H) 3.33 (br s, 5 H) 4.54 (br s, 1 H) 6.19 (br s, 1 H) 6.65 (br s, 1 H) 6.95 (br d, J=3.09 Hz, 1 H) 7.12 (br d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.40 (br d, J=7.99 Hz, 1 H) 8.57 (br d, J=2.73 Hz, 1 H) 8.72 (br s, 1 H) 11.73 (s, 1 H)。將產物亦以圖13所描述之熱重分析溫度記錄圖、以圖14所示之XRPD圖案及以圖15所描述之微差掃瞄熱量法溫度記錄圖特徵化。圖14之XRPD繞射圖的峰位置及強度說明於表7中。表7：化合物(VIII)之XRPD峰位置

位置 °2θ (±0.20)	強度%
7.88	6.6%
10.80	9.7%
12.85	29.4%
13.46	29.0%
13.65	36.6%
14.65	5.4%
15.10	26.0%
15.55	41.9%
15.80	76.2%
17.30	3.8%
17.72	35.9%
18.12	25.5%
19.02	6.3%
20.41	100.0%
21.00	49.7%
22.26	55.4%
22.93	38.0%
23.65	94.4%
25.19	11.2%
25.92	2.3%
26.39	9.6%
27.46	13.8%
27.88	7.0%
28.60	4.8%
29.65	7.2%
30.11	3.4%
30.98	14.1%
32.29	6.0%
32.46	7.1%
32.80	4.5%
33.50	4.8%
34.94	4.0%
35.48	7.2%
36.13	2.2%
36.63	3.4%
38.65	8.7%
39.95	1.3%
40.49	2.9%
41.72	4.2%
41.90	4.7%
42.33	3.1%
43.58	3.8%
44.89	3.6%
46.00	2.4%
46.56	2.8%
48.11	1.3%

X射線粉末繞射(XRPD)：

圖3、5、7和9之X射線粉末繞射(XRPD)圖案係以PANalytical X’PertPRO MPD繞射儀使用具有45 kV之輸出電壓及40 mA之電流的Cu-Kα輻射(λ = 1.54051 Å)獲得。儀器配備有Cu LFF X射線管且以設定在樣品上達到最大強度的入射、發散及散射狹縫之透射幾何結構操作。將用於測量的少量粉末(約5 mg)散佈在兩個卡頓箔片(capton foil)之間以形成平滑的表面且接受X射線暴露。將樣品以連續模式自2°至40°2θ，以0.0065652°之步長及 0.001675°/sec之掃描速率掃描。數據擷取係以Data Collector 5.5軟體控制且以HighScore軟體(4.6a版)分析。將儀器以矽標準物校準，在：±0.05°2θ角內。

圖11和14之X射線粉末繞射(XRPD)圖案係以PANalytical X’PertPRO MPD繞射儀使用具有45 kV之輸出電壓及40 mA之電流的Cu-Kα輻射(λ = 1.54051 Å)獲得。儀器配備有Cu LFF X射線管且以設定在樣品上達到最大強度的入射、發散及散射狹縫之布拉格-布倫塔諾幾何結構(Bragg-Brentano geometry)操作。將用於測量的少量粉末(約20 mg)散佈在零背景樣品架上以形成平滑的表面且接受X射線暴露。將樣品以連續模式自3°至50°2θ，以0.02°之步長及每步30秒之掃描速率(微調解析時間1秒)掃描。數據擷取係以PANanalytical Data Collection軟體(4.4a版)控制及以PANanalytical Data Viewer 1.9a軟體(1.9a版)分析。將儀器以矽粉參考盤校準，在：±0.02°2θ角內。

熱重分析(TGA)：

在圖1、2、4、6、8、10和13中的TGA數據係在Mettler Toledo TGA/SDTA 851熱重分析儀上收集。使用表8中所述之儀器參數：表8：熱重分析參數

參數	值
溫度：	30°C
掃描速率	5°C/min
最終條件	350°C
氮氣流(N ₂)	是

典型地將3 至 14 mg之各樣品裝載至預先秤重之鋁樣品盤上。

儀器控制軟體為STARe軟體(V16.10) (Mettler Toledo)。

微差掃瞄熱量法(DSC)

在圖12和15中的DSC數據係在備配有RCS90冷卻單元之TA Instruments Q2000或Discovery 2500上收集。儀器係使用銦參考物(±2%)校準熱流及使用金剛烷、十八烷、銦和鉛參考物(±0.5°C)校準溫度。典型地在標準的鋁樣品盤中測量出約3 mg之化合物且將其以10°0/min自25°C加熱至300°C。使用以下參數：

初始溫度	25°C
加熱速率	10°C/min
最終溫度	300°C
氮氣流：	50 ml/min

粒徑分布之測定

結晶產物之粒徑分布係經由兩種單獨的方法測定：靜態影像分析(SIA)及乾式分散雷射繞射(LD)。各方法應用之儀器參數說明於表9和10中：表9：靜態影像分析參數

參數	值
儀器	Malvern Morphologi G3
分散類型	乾燥
分散壓力	1巴
透鏡	5x (6.5 – 420 µm)
低限	手動
Z-堆疊	無
後濾波	手動
掃描區域	40 mm直徑

表10: 乾式分散雷射繞射參數

參數	值
儀器	Malvern Morphologi G3
模式	Aero S
分散類型	乾式
分散壓力	1巴
文氏管類型	標準的文氏管分散器
盤	微量盤
進料速率	30% (可改變ifo流量)
粒子類型	弗勞恩霍夫爾(Fraunhofer)
模糊度	0.2至15%
自動啟動	是(無平衡時間)
啟用過濾器	是(3s斷開)
分析	一般目的
靈敏度	增強
保持單一結果模式	否
細粉末模式	否

化合物VIII的結晶形式I之三個批組係利用根據製備1 (下文)所製備之微粉化晶種經由方法1或經由方法2來獲得，如上述實施例5。三個批組的粒徑分布提供於表11的第1至3項中。另一選擇地，以化合物VIII的結晶形式I之細晶種(根據下文的製備2所製備)執行再結晶反應得到具有如表11的第4項所提供的粒徑分布之化合物VIII的結晶形式I。表11：VIII的結晶形式I之粒徑

批組	靜態影像分析	雷射繞射
Dv10 (µm)	Dv50 (µm)	Dv90 (µm)	Dv10 (µm)	Dv50 (µm)	Dv90 (µm)
1 (細粒)	12	20	32	4	13	27
2 (細粒)	15	26	39	4	15	30
3 (細粒)	13	23	35	4	14	28
4 (粗粒)	85	115	143	19	75	136

在技術之間所觀察到的絕對值差異為測量原理及所選擇的儀器參數之內在差異的結果。SI分析係使用5x透鏡執行，其導致對細粒較低的靈敏度。另一選擇地，LD實驗係在中度分散壓力下執行以完全分散材料，但不可排除粒子的破碎。

製備1 (微粉化晶種)：製備用於合成化合物VIII的結晶形式I之細粒的經噴射研磨(微粉化)之晶種：

將自上述實施例5之再結晶程序(方法1或2)所獲得的化合物VIII的結晶形式I以2巴之研磨/文氏管壓力下操作的噴射磨機(Hosokawa 50 AS螺旋噴射磨機)加工。以手動或經由振動進料機(Retsch振動進料機DR100)添加產物。獲得具有約4至6微米粒徑(Dv50)的黃色細粉末，與進料操作無關。以經噴射研磨(微粉化)之晶種用於方法1 (流程9)或方法2 (流程10)所述之再結晶程序得到化合物VIII的結晶形式I之細粒。該等細粒通常具有如以靜態影像分析所測定的約20至約26 µm粒徑(Dv50)及/或如以乾式分散雷射繞射所測定的約13至約15 µm粒徑(Dv50)。

製備2 (細晶種)：製備用於合成化合物VIII的結晶形式I之粗粒之細晶種：化合物VIII (結晶形式I)之細晶種係藉由以化合物VIII之微粉化晶種執行實施例5 (方法1或2)所述之再結晶來獲得。該等細晶種具有如表11所指出之大小範圍(參見第1至3項)。以細晶種用於方法1 (流程9)或方法2 (流程10)所述之再結晶程序得到化合物VIII的結晶形式I之粗粒。該等粗粒通常具有如以靜態影像分析所測定的約115 µm粒徑(Dv50)及/或如以乾式分散雷射繞射所測定的約75 µm粒徑(Dv50)。

有可能藉由改變結晶條件來進一步操控晶種大小。更特定言之，在種晶時的抗溶劑(乙腈)量及晶種溫度可影響最終的粒徑。

已於本文說明許多實施態樣。儘管如此，應理解可進行各種修飾而不脫離本發明之精神及範疇。因此，其他的實施態樣係在下列的申請專利範圍之範疇內。

圖1為式(III-B)化合物之TGA溫度紀錄圖。

圖2為式(V-B)化合物之TGA溫度紀錄圖。

圖3為式(V-B)化合物之XRPD繞射圖。

圖4為式(VI-B1)化合物之TGA溫度紀錄圖。

圖5為式(VI-B1)化合物之XRPD繞射圖。

圖6為式(VI-B2)化合物之TGA溫度紀錄圖。

圖7為式(VI-B2)化合物之XRPD繞射圖。

圖8為式(VII-B)化合物之TGA溫度紀錄圖。

圖9為式(VII-B)化合物之XRPD繞射圖。

圖10為式(VIII)化合物之TGA溫度紀錄圖。

圖11為式(VIII)化合物之XRPD繞射圖。

圖12為式(VIII)化合物之DSC溫度紀錄圖。

圖13為式(VIII)化合物之TGA溫度紀錄圖。

圖14為式(VIII)化合物之XRPD繞射圖。

圖15為式(VIII)化合物之DSC溫度紀錄圖。

Claims

一種製備式(III-B)化合物之方法：
(III-B) 該方法包含將式(I-B)化合物：
(I-B) 與式(II-B)化合物：
(II-B) 及非親核性鹼在溶劑中組合，以提供該式(III-B)化合物。
如請求項1所述之方法，其中該溶劑包含質子性溶劑。
如請求項2所述之方法，其中該溶劑包含1-丙醇。
如請求項2所述之方法，其中該溶劑包含1-丙醇及水。
如請求項4所述之方法，其中1-丙醇及水具有約2：5之體積比。
如請求項1至5中任一項所述之方法，其中該非親核性鹼係選自由K ₂CO ₃、三乙基胺、三甲基胺、胍、四甲基胍和
啶所組成之群組。
如請求項6所述之方法，其中該非親核性鹼係選自由K ₂CO ₃和三乙基胺所組成之群組。
如請求項1至7中任一項所述之方法，其中該反應混合物係在介於約75°C與約90°C之間的溫度。
如請求項8所述之方法，其中該反應混合物係在約80°C之溫度。
如請求項8所述之方法，其中該反應混合物係在約85°C之溫度。
如請求項1所述之方法，其中該非親核性鹼為K ₂CO ₃，該溶劑包含1-丙醇及水，且該反應混合物係在約80°C之溫度。
如請求項11所述之方法，其中該式(II-B)化合物及K ₂CO ₃係存在於莫耳過量的該式(I-B)化合物中，且1-丙醇對水之體積比為約2：5。
如請求項1所述之方法，其中該非親核性鹼為三乙基胺，該溶劑包含1-丙醇，且該反應混合物係在約85°C之溫度。
如請求項13所述之方法，其中該式(II-B)化合物及三乙基胺係存在於莫耳過量的該式(I-B)化合物中。
如請求項1至14中任一項所述之方法，其中該式(III-B)化合物係在溶劑中結晶或自溶劑沉澱。
一種製備式(V-B)化合物之方法：
(V-B) 該方法包含將式(III-B)化合物：
(III-B) 與式(IV)化合物：
(IV)，非親核性鹼及鈀觸媒在溶劑中組合，以提供該式(V-B)化合物。
如請求項16所述之方法，其中該非親核性鹼係選自由Na ₂CO ₃、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃、Na ₃PO ₄、K ₃PO ₄、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、MeONa或t-BuONa所組成之群組。
如請求項16或17所述之方法，其中該非親核性鹼係選自由Na ₂CO ₃K ₂CO ₃、Na ₃PO ₄、K ₃PO ₄、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、MeONa或t-BuONa所組成之群組。
如請求項16至18中任一項所述之方法，其中該非親核性鹼為K ₂CO ₃。
如請求項16至19中任一項所述之方法，其中該溶劑係選自由1-丙醇、三級丁醇、二丙二醇甲醚、三級戊醇、甲苯、苯甲醚和二㗁烷所組成之群組。
如請求項16至19中任一項所述之方法，其中該溶劑為質子性溶劑。
如請求項21所述之方法，其中該質子性溶劑係選自由1-丙醇、三級丁醇、二丙二醇甲醚和三級戊醇所組成之群組。
如請求項16至22中任一項所述之方法，其中該溶劑為1-丙醇。
如請求項16至23中任一項所述之方法，其中該鈀觸媒係選自由下列所組成之群組：
(XPhos Pd G2)、
(XPhos Pd G3)、
(XPhos Pd G4)、
(BrettPhos Pd G3)、
(tBuBrettPhos Pd G3)、
(AdBrettPhos Pd G3)、
([BrettPhos-Pd(巴豆基)]OTf)、
([tBuBrettPhos-Pd(烯丙基)]OTf)、
([tBuXPhos Pd(烯丙基)]OTf)、
(XPhos Pd(巴豆基)Cl)、
(RuPhos Pd(巴豆基)Cl)、
(RuPhos Pd G4)、和
([BippyPhos Pd(烯丙基)]OTf)。
如請求項24所述之方法，其中該鈀觸媒為
(tBuBrettPhos Pd G3)。
如請求項16至23中任一項所述之方法，其中該鈀觸媒包含：Pd(OAc) ₂、[Pd(桂醯基)Cl] ₂、PdCl ₂/MeSO ₃H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf或Pd(烯丙基)Cl ₂；及選自由CataCXiumA、CataCXiumPlnCy、CataCXiumPOMetB、CataCXiumPtB、DavePhos、tBuDavePhos、DCYPE、DDPF、DPEPhos、DPPE、DPPF、雙(DCyPP)醚、DiPrF、DtBuPF、DBFphos、tBuPhPF、BINAP、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、cBRIDP、Cy-cBRIDP、vBRIDP、Cy-vBRIDP、BrettPhos、tBuBrettPhos、AdBrettPhos、JohnPhos、Cy-JohnPhos、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MePhos、MorDalPhos、(S)-SegPhos、TaniaPhos 002-2、XPhos、tBuXPhos、XantPhos、tBu-XantPhos、RuPhos、BippyPhos、iPrIM和tBuIM所組成之群組的配位基。
如請求項26所述之方法，其中該鈀觸媒包含： Pd(OAc) ₂、[Pd(桂醯基)Cl] ₂、PdCl ₂/MeSO ₃H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)Otf或Pd(烯丙基)Cl ₂；及選自由DPEPhos、雙(DCyPP)醚、DiPrF、DtBuPF、DBFphos、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、vBRIDP、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MorDalPhos、TaniaPhos 002-2、tBuXPhos和tBu-XantPhos所組成之群組的配位基。
如請求項27所述之方法，其中該鈀觸媒包含： Pd(OAc) ₂、[Pd(桂醯基)Cl] ₂、PdCl ₂/MeSO ₃H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf或Pd(烯丙基)Cl ₂，及選自由DPEPhos、DiPrF、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、vBRIDP、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MorDalPhos、TaniaPhos 002-2及tBuXPhos所組成之群組的配位基。
如請求項16至23或26至28中任一項所述之方法，其中該鈀觸媒包含Pd(OAc) ₂及tBuXPhos。
如請求項16至29中任一項所述之方法，其中該反應混合物係在介於約70°C與約100°C之間的溫度。
如請求項16至30中任一項所述之方法，其中該反應混合物係在約90°C之溫度。
如請求項16至31中任一項所述之方法，其中該方法另外包含將該反應混合物以結晶狀式(V-B)化合物種晶。
如請求項16至32中任一項所述之方法，其中該鈀觸媒係分兩份添加。
如請求項16至33中任一項所述之方法，其中該式(V-B)化合物係以過濾收集。
如請求項25或29所述之方法，其中分離出具有少於100 ppm 鈀存在之該式(V-B)化合物。
如請求項25或29所述之方法，其中分離出實質上不含具有以下結構的化合物之該式(V-B)化合物：
。
如請求項16所述之方法，其中該非親核性鹼為K ₂CO ₃，該鈀觸媒為
(tBuBrettPhos Pd G3)，且該反應混合物係在約90°C之溫度。
如請求項37所述之方法，其中該式(III-B)化合物對該式(IV)化合物對K ₂CO ₃對tBuBrettPhos Pd G3之比為約1：1.10：1.20：0.005。
如請求項37所述之方法，其中該式(III-B)化合物對該式(IV)化合物對K ₂CO ₃對tBuBrettPhos Pd G3之比為約1：1.10：1.20：0.005；該方法另外包含將該反應混合物以結晶狀式(V-B)化合物種晶；且該鈀觸媒係分兩份添加。
如請求項16所述之方法，其中該非親核性鹼為K ₂CO ₃，該鈀觸媒包含Pd(OAc) ₂及tBuXPhos，且該反應混合物係在約90°C之溫度。
如請求項40所述之方法，其中該式(III-B)化合物對該式(IV)化合物對K ₂CO ₃對Pd(OAc) ₂對tBuXPhos之比為約1：1.15：1.28：0.0025：0.0052。
一種製備式(VI-B)化合物之方法：
(VI-B) 該方法包含將式(V-B)化合物：
(V-B) 與氫氯酸在包含水的溶劑中組合，以提供該式(VI-B)化合物；其中該n為0或0.5。
如請求項42所述之方法，其另外包含添加鈀清除劑。
如請求項43所述之方法，其中該鈀清除劑係選自由硫醇官能化奈米多孔矽膠、官能化聚合物珠、三聚硫氰酸三鈉鹽水合物和N-乙醯基-半胱胺酸所組成之群組。
如請求項43或44所述之方法，其中該鈀清除劑係選自由硫醇官能化奈米多孔矽膠和官能化聚合物珠所組成之群組。
如請求項42至45中任一項所述之方法，其中該溶劑另外包含質子性溶劑。
如請求項46所述之方法，其中該質子性溶劑係選自由1-丙醇和甲醇所組成之群組。
如請求項43至47中任一項所述之方法，其中形成包含該式(V-B)化合物、氫氯酸及溶劑之反應混合物，且容許其反應，直到在添加該鈀清除劑之前，該式(V-B)化合物係經實質地去保護。
如請求項42至48中任一項所述之方法，其另外包含添加鹼，使得該反應混合物之pH大於8。
如請求項49所述之方法，其中將該pH調整至8至10的範圍內。
如請求項49所述之方法，其中將該pH調整至12至13的範圍內。
如請求項49至51中任一項所述之方法，其中該鹼為NaOH。
如請求項49至52中任一項所述之方法，其中在該pH調整之後，該式(VI-B)化合物係自該反應混合物結晶或沉澱。
如請求項42至49及51至53中任一項所述之方法，其中n為0。
如請求項42至50、52及53中任一項所述之方法，其中n為0.5。
如請求項43所述之方法，其中該鈀清除劑係選自由硫醇官能化奈米多孔矽膠和官能化聚合物珠所組成之群組；該溶劑包含水及1-丙醇；該方法另外包含添加NaOH，使得該反應混合物之pH調整至12至13的範圍內；且 n為0。
如請求項43所述之方法，其中該鈀清除劑係選自由硫醇官能化奈米多孔矽膠和官能化聚合物珠所組成之群組；該溶劑包含水及甲醇；該方法另外包含添加NaOH，使得該反應混合物之pH調整至8至10的範圍內；且 n為0.5。
一種製備式(VII-B)化合物之方法：
(VII-B) 該方法包含將式(VI-B)化合物：
(VI-B) 與3-溴丙腈及非親核性鹼在1-丁醇中組合，以提供該式(VII-B)化合物；其中n為0或0.5。
如請求項58所述之方法，其中該非親核性鹼係選自由三乙基胺、胍和四甲基胍所組成之群組。
如請求項58或59所述之方法，其中該非親核性鹼為四甲基胍。
如請求項58至60中任一項所述之方法，其中將該反應混合物的溫度保持在低於30°C。
如請求項58至61中任一項所述之方法，其中該方法另外包含將該反應混合物以結晶狀式(VII-B)化合物種晶。
如請求項58至62中任一項所述之方法，其中該式(VII-B)化合物係以過濾收集。
如請求項58至63中任一項所述之方法，其中n為0。
如請求項58至63中任一項所述之方法，其中n為0.5。
如請求項58所述之方法，其中該非親核性鹼為四甲基胍，將該反應混合物保持在低於30°C，且n為0。
如請求項66所述之方法，其中該式(VI)化合物對3-溴丙腈對四甲基胍之比為約1：1.3：1.5。
如請求項58所述之方法，其中該非親核性鹼為四甲基胍，將該反應混合物保持在低於30°C，且n為0.5。
如請求項68所述之方法，其中該式(VI)化合物對3-溴丙腈對四甲基胍之比為約1：1.3：2.5。
一種製備式(VIII)化合物的結晶形式之方法：
(VIII) 該方法包含將式(VII-B)化合物：
(VII-B) 在溶劑及乙腈中再結晶，以提供該式(VIII)化合物的結晶形式。
如請求項70所述之方法，其中將該式(VII-B)化合物溶解在該溶劑中，然後添加乙腈。
如請求項70或71所述之方法，其中該溶劑具有比乙腈更高的極性指數。
如請求項70至72中任一項所述之方法，其中該溶劑為DMSO。
如請求項73所述之方法，其中添加乙腈，直到乙腈對DMSO之體積比為約1：4至約2.4：1。
如請求項70至72中任一項所述之方法，其中該溶劑為二甲基乙醯胺(DMA)。
如請求項75所述之方法，其中添加乙腈，直到乙腈對DMA之體積比為約1：4至約1.5：1。
如請求項70至76中任一項所述之方法，其中該式(VIII)化合物的結晶形式具有實質上均勻的粒徑。
如請求項77所述之方法，其中該粒徑(Dv50)為約20至26 µm，如以靜態影像分析所測定。
如請求項77所述之方法，其中該粒徑(Dv50)為約13至15 µm，如以乾式分散雷射繞射所測定。
如請求項70至79中任一項所述之方法，其中該方法另外包含將該結晶混合物以該式(VIII)化合物的結晶形式種晶。
如請求項70至80中任一項所述之方法，其中該式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.82、12.82、15.76和20.51度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
如請求項70至81中任一項所述之方法，其中該式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.82、10.75、12.82、13.41、13.59、14.62、15.08、15.50、15.76、17.68、20.51、20.99、22.18、22.87和23.73度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
如請求項70至80中任一項所述之方法，其中該式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.88、12.85、15.80和20.41度 (±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
如請求項70至80或83中任一項所述之方法，其中該式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.88、10.80、12.85、13.46、13.65、14.65、15.10、15.55、15.80、17.72、20.41、21.00、22.26、22.93和23.65度 (±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
如請求項70所述之方法，其中該溶劑為DMSO，且其中該式(VIII)化合物的結晶形式包含實質上均勻的粒徑，且其特徵在於具有以2θ角表示之7.82、12.82、15.76和20.51度 (±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
如請求項70所述之方法，其中該溶劑為DMA，且其中該式(VIII)化合物的結晶形式包含實質上均勻的粒徑，且其特徵在於具有以2θ角表示之7.88、12.85、15.80和20.41度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
一種製備式(VIII)化合物的結晶形式之方法：
(VIII) 該方法包含： (A)將式(I-B)化合物：
(I-B) 與式(II-B)化合物：
(II-B) 及第一非親核性鹼在第一溶劑中組合，以提供式(III-B)化合物：
(III-B)； (B)將該式(III)化合物與式(IV)化合物：
(IV)，第二非親核性鹼及鈀觸媒在1-丙醇中組合，以提供式(V-B)化合物：
(V-B) (C)將該式(V-B)化合物與氫氯酸及鈀清除劑在包含水的第二溶劑中組合，以提供式(VI-B)化合物：
(VI-B)； (D)將該式(VI-B)化合物與3-溴丙腈及第三非親核性鹼在1-丁醇中組合，以提供式(VII-B)化合物：
(VII-B)；及(E)將該式(VII-B)化合物在第三溶劑及乙腈中再結晶，以提供該式(VIII)化合物的結晶形式；其中n為0或0.5。
如請求項87所述之方法，其中在步驟(A)中的該第一非親核性鹼係選自由K ₂CO ₃和三乙基胺所組成之群組。
如請求項87或88所述之方法，其中在步驟(A)中的該第一溶劑包含1-丙醇和視需要地包含水。
如請求項87至89中任一項所述之方法，其中在步驟(B)中的該第二非親核性鹼為K ₂CO ₃。
如請求項87至90中任一項所述之方法，其中在步驟(B)中的該鈀觸媒為
(tBuBrettPhos Pd G3) 或該鈀觸媒包含Pd(OAc) ₂及tBuXPhos。
如請求項87至91中任一項所述之方法，其中在步驟(C)中的該鈀清除劑係選自由硫醇官能化奈米多孔矽膠和官能化聚合物珠所組成之群組。
如請求項87至92中任一項所述之方法，其中在步驟(C)中的該第二溶劑包含水及選自由1-丙醇和甲醇所組成之群組的質子性溶劑。
如請求項87至93中任一項所述之方法，其中該步驟(C)另外包含添加NaOH，使得該反應混合物之pH大於8。
如請求項87至94中任一項所述之方法，其中在步驟(D)中的該第三非親核性鹼為四甲基胍。
如請求項87至95中任一項所述之方法，其中在步驟(E)中的該第三溶劑係選自由DMSO和DMA所組成之群組。
如請求項87至96中任一項所述之方法，其中該式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.82、12.82、15.76和20.51度 (±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
如請求項87至96中任一項所述之方法，其中該式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.88、12.85、15.80和20.41度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
如請求項87所述之方法，其中：步驟(A)的該第一非親核性鹼為K ₂CO ₃；步驟(A)的該第一溶劑係由1-丙醇及水所組成；且步驟(A)的該反應混合物係在約80°C之溫度。
如請求項87所述之方法，其中：步驟(A)的該第一非親核性鹼為三乙基胺；步驟(A)的該第一溶劑係由1-丙醇所組成；且步驟(A)的該反應混合物係在約85°C之溫度。
如請求項87、99及100中任一項所述之方法，其中：步驟(B)的該第二非親核性鹼為K ₂CO ₃；步驟(B)的該鈀觸媒為
(tBuBrettPhos Pd G3)；且步驟(B)的該反應混合物係在約90°C之溫度。
如請求項87、99及100中任一項所述之方法，其中：步驟(B)的該第二非親核性鹼為K ₂CO ₃；步驟(B)的該鈀觸媒為
(tBuBrettPhos Pd G3)；步驟(B)的該反應混合物係在約90°C之溫度；步驟(B)另外包含將該反應混合物以結晶狀式(V)化合物種晶；且步驟(B)的該鈀觸媒係分兩份添加。
如請求項87、99及100中任一項所述之方法，其中：步驟(B)的該第二非親核性鹼為K ₂CO ₃；步驟(B)的該鈀觸媒包含Pd(OAc) ₂及tBuXPhos；且步驟(B)的該反應混合物係在約90°C之溫度。
如請求項87及99至103中任一項所述之方法，其中：步驟(C)的該鈀清除劑係選自由硫醇官能化奈米多孔矽膠和官能化聚合物珠所組成之群組；步驟(C)的該第二溶劑包含水及1-丙醇；步驟(C)另外包含添加NaOH，使得該反應混合物之pH調整至12至13的範圍內；且 n為0。
如請求項87及99至103中任一項所述之方法，其中：步驟(C)的該鈀清除劑係選自由硫醇官能化奈米多孔矽膠和官能化聚合物珠所組成之群組；步驟(C)的該第二溶劑包含水及甲醇；步驟(C)另外包含添加NaOH，使得該反應混合物之pH調整至8至10的範圍內；且 n為0.5。
如請求項87及99至105中任一項所述之方法，其中：步驟(D)的該第三非親核性鹼為四甲基胍，且步驟(D)的該反應混合物係保持在低於30°C。
如請求項87及99至106中任一項所述之方法，其中：在步驟(E)中的該第三溶劑為DMSO；該式(VIII)化合物的結晶形式包含實質上均勻的粒徑；且該式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.82、12.82、15.76和20.51度 (±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
如請求項87及99至106中任一項所述之方法，其中：在步驟(E)中的該第三溶劑為DMA；該式(VIII)化合物的結晶形式包含實質上均勻的粒徑；且該式(VIII)化合物的結晶形式的特徵在於具有以2θ角表示之7.88、12.85、15.80和20.41度 (±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
一種製備式(VIII)化合物的結晶形式之方法：
(VIII) 該方法包含： (A)將式(I-A)化合物：
(I-A) 與式(II-A)化合物：
(II-A)，或其乙酸鹽及第一非親核性鹼在第一溶劑中組合，以提供式(III-A)化合物：
(III-A)； (B)將該式(III-A)化合物與式(IV)化合物：
(IV)，第二非親核性鹼及鈀觸媒組合，以提供式(V-A)化合物：
(V-A)，或其鹽及/或溶劑合物； (C)將該式(V-A)化合物與酸組合，以提供式(VI-A)化合物：
(VI-A)，或其鹽及/或溶劑合物； (D)將該式(VI-B)化合物與3-溴丙腈及第三非親核性鹼在第二溶劑中組合，以提供式(VII-A)化合物：
(VII-A)；及(E)將該式(VII-A)化合物在第三溶劑及乙腈中再結晶，以提供該式(VIII)化合物的結晶形式；其中該PG為Boc；X ¹為Cl；X ²為Cl；且q為1或2。
一種具有以下結構的化合物：
。
一種如請求項110所述之化合物的結晶形式。
如請求項111所述之化合物的結晶形式，其特徵在於具有以2θ角表示之6.30、10.63、12.76和15.96度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
如請求項111或112所述之化合物的結晶形式，其特徵在於具有以2θ角表示之6.30、10.63、12.76、14.61、15.96、18.11和22.91度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
一種組成物，其包含如請求項110所述之化合物或如請求項111至113中任一項所述之結晶形式。
如請求項114所述之組成物，其實質上不含具有以下結構的化合物：
。
一種具有以下結構的化合物：
。
一種如請求項116所述之化合物的結晶形式。
如請求項117所述之化合物的結晶形式，其特徵在於具有以2θ角表示之8.81、14.15、16.56和21.17度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
如請求項117或118所述之化合物的結晶形式，其特徵在於具有以2θ角表示之8.81、9.81、14.15、16.56和21.17度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
如請求項117至119中任一項所述之化合物的結晶形式，其特徵在於具有以2θ角表示之8.81、9.81、14.15、16.56、17.53和21.17度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
一種組成物，其包含如請求項116所述之化合物或如請求項117至120中任一項所述之結晶形式。
一種具有以下結構之化合物
。
一種如請求項122所述之化合物的結晶形式。
如請求項123所述之化合物的結晶形式，其特徵在於具有以2θ角表示之8.75、10.94、14.42和20.80度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
如請求項123或124所述之化合物的結晶形式，其特徵在於具有以2θ角表示之8.75、9.20、9.28、10.94、14.42、14.94和20.80度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
如請求項123至125中任一項所述之化合物的結晶形式，其特徵在於具有以2θ角表示之8.75、9.20、9.28、10.94、14.42、14.94、17.42、19.68、20.80、21.85和27.10度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
一種組成物，其包含如請求項122所述之化合物或如請求項123至126中任一項所述之結晶形式。
一種具有以下結構的化合物：
。
一種如請求項128所述之化合物的結晶形式。
如請求項129所述之化合物的結晶形式，其特徵在於具有以2θ角表示之7.96、8.43、16.76和22.69度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
如請求項129或130所述之化合物的結晶形式，其特徵在於具有以2θ角表示之7.96、8.43、9.55、16.76和22.69度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
如請求項129至131中任一項所述之化合物的結晶形式，其特徵在於具有以2θ角表示之7.96、8.43、9.55、16.76、17.68、21.11和22.69度(±0.20)的峰之XRPD繞射圖。
一種組成物，其包含如請求項128所述之化合物或如請求項129至132中任一項所述之結晶形式。