JP2012500268A - ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの多形体を製造するための方法 - Google Patents

Abstract

７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのII型結晶を製造するための新規な方法が開示される。

Description

本発明は、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのII型結晶（crystalline Form II）を製造するための新規な方法に関する。

式（Ａ）：

の構造を有する７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドは、末梢型ベンゾジアゼピン受容体に対して高親和性を有しており、神経変性疾患の処置に有用であることが知られている。７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの製造、物理的特性及び有利な薬理学的特性は、例えば特許文献１（特許文献２も）及び特に特許文献３（特許文献４も）（これらは両方ともそれらの全体が参照により加入される）に記載される。これらの特許に記載される方法は、限定された溶解性を有する１つの確立された結晶形（本明細書ではＩ型結晶と指定する）での７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの単離を結果として生じる。

特許文献５は、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの新規な結晶形（II型結晶と指定する）及びII型結晶を製造するための方法を記載する。

米国特許第６，２６２，０４５号 ＷＯ９９／０６４０６ 米国特許第６，３９５，７２９号 ＷＯ００／４４３８４ ＷＯ２００７／０２７５２５

７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ
−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのII型結晶を含む製剤の開発を可能にするためには、再現可能でありかつ迅速で効率的なやり方で必要な程度の多形純度のII型結晶を生じる、II型結晶の製造方法を見出すことが必要である。

発明の要旨
本発明は、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのII型結晶を製造するための新規な方法を提供し、この方法は、噴霧乾燥技術を利用することにより、II型結晶のＩ型結晶への変換を最小限にする。

７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのＩ型結晶及びII型結晶（本発明の局面に従って製造されたII型結晶を含む）のＸ線粉末ディフラクトグラム（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）のオーバーレイ図である。 ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのＩ型結晶及びII型結晶（本発明の局面に従って製造されたII型結晶を含む）を比較したフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルである。 ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのII型結晶（本発明の局面に従って製造されたII型結晶を含む）の示差走査熱量測定サーモグラムのオーバーレイ図である。 以前に記載された７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのII型結晶と本発明の局面に従って製造されたII型結晶とを比較したＸ線粉末ディフラクトグラムのオーバーレイ図である。 以前に記載された７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのＩ型結晶及びII型結晶と、本発明の局面に従って製造されたII型結晶とを比較したＸ線粉末ディフラクトグラムのオーバーレイ図である。 以前に記載された７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのＩ型結晶及びII型結晶と、本発明の局面に従って製造されたII型結晶を含む医薬製剤とを比較したＸ線粉末ディフラクトグラムのオーバーレイ図である。

本発明の詳細な説明
定義及び略号
上記の、及び本明細書の記載全体にわたって使用される以下の略号は、他の指示がなければ、以下の意味を有すると理解されるべきである：
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＥｔＯＨ エタノール
ｇ グラム
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
ＸＲＰＤ ｘ線粉末回折法
上記の、及び本明細書の記載全体にわたって使用される以下の用語は、他の指示がなければ、以下の意味を有すると理解されるべきである。

本明細書で使用される「Ｉ型結晶」は、本明細書に記載される特徴的なデータを使用して特徴付けられ得る７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの結晶形を記載することを意図される。典型的なデータは図１及び２に見られる。

本明細書で使用される「II型結晶」は、本明細書に記載される特徴的なデータを使用して特徴付けられ得る７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの結晶形を記載することを意図される。典型的なデータは図１及び２に見られる。

本明細書で使用される用語「原体」は、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドを指す。

用語「周囲温度」又は「室温」は、約２０℃〜約３０℃の範囲の温度を指す。

物質が１つより多くの結晶形で存在する能力は多形と定義され；特定の物質の異なる結晶形は「多形体」と呼ばれる。一般的に、多形は物質の分子がそのコンホメーションを変化させる能力又は異なる分子間若しくは分子内相互作用（特に水素結合）を形成する能力に影響され、これは異なる多形体の結晶格子中の異なる原子配置に反映される。対照的に、物質の全体的な外見の形態は「モルホロジー」として知られ、これは内部構造に言及することなく、存在する結晶及び面の外見的な形状に言及する。結晶は、例えば成長速度、撹拌及び不純物の存在のような異なる状態に基づいて異なるモルホロジーを示し得る。

物質の異なる多形体は、異なるエネルギーの結晶格子を有し得、従って固体状態において、それらは異なる物理的特性、例えば密度、融点、色、安定性、溶解性などを示し得、これが今度は所定の多形体の安定性、溶解速度及び／又はバイオアベイラビリティー、並びに医薬品及び医薬組成物としての使用についてのその適性に影響を及ぼし得る。

７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのII型結晶は、Ｉ型結晶に勝る利点を有する。例えばII型結晶は、Ｉ型結晶の溶解度及び溶出速度よりも高い溶解度及び大きい溶出速度を有する。一般的に、より高い溶解度及び溶出速度を有する多形体が通常より低い溶解度及び溶出速度を有する多形体よりも物理的に安定性が低いことが知られている。それにも関わらずII型結晶は、医薬品におけるその使用を支持するために十分な安定性プロフィールを有する。

本発明は、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのII型結晶を製造するための新規な方法を提供し、この方法は迅速な溶媒除去をもたらし、そしてII
型結晶からＩ型結晶への固体の変換の危険性を最小限にする。

本発明によれば、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのII型結晶を製造するための方法は、原体の溶液を噴霧乾燥してII型結晶を製造することを含む。

本明細書で使用される「噴霧乾燥」は、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの溶液又は分散を噴霧して液滴の細かい霧を形成することを意味し、この霧は直ちに乾燥チャンバーに入り、ここでこれらは乾燥ガスと接触する。溶媒は液滴から乾燥ガス中に蒸発して液滴を凝固させる。固体を乾燥ガスから分離して単離する。

本明細書で使用される「乾燥チャンバー」は、粒子を乾燥させるために熱いガス、例えば強制空気、窒素、窒素の豊富な空気、又はアルゴンを利用し使用する室（例えば容器、タンク、管材又はコイル）を指す。次いで固体はサイクロンのような粒子分離器で単離され得る。

本明細書で使用される用語「サイクロン」は、回転効果及び重力を使用して固体及び／又は流体の混合物を分離するボルテックス分離器を指す。

一局面において、本発明の噴霧乾燥方法は、原体を適切な溶媒に分散又は溶解して供給液を形成すること、及びノズル（アトマイザー）を介して供給液を溶媒除去系中に送り込むことを含み、この溶媒除去系において溶媒が除去されて固体粉末が形成される。

本発明の別の局面において、少なくとも一部（a potion of）の溶媒が乾燥チャンバーにおいて除去され、そして固体は流動床室、タンブル乾燥機、又は固定、移動もしくは流動固体床内での直接的もしくは間接的な加熱を利用する当該分野で一般的に使用される他の方法により、乾燥及び／又はアニーリングされる。

本発明の別の局面は、ほぼ周囲温度と溶媒の沸点未満の温度との間の温度、特に周囲温度付近で原体の供給液を調製することを含む。

噴霧乾燥機内の入口ガス温度は制御することができる。好ましくは噴霧乾燥機の入口温度は約５０℃と約１３０℃との間、より好ましくは約９０℃と約１２０℃との間である。５０℃付近のようなより低い温度では、生成される固体は単離の時点でII型結晶と非結晶性物質の混合物を含有し得る。

非結晶性物質は、エージング又はアニーリングの際にII型結晶に変換することができる。従って、本発明の一局面には、噴霧乾燥した物質をエージング又はアニーリングする工程が含まれる。

ほぼ周囲温度から約１００℃の範囲の温度、例えば約２０℃〜約９０℃の範囲の温度で保持することにより固体をエージング又はアニーリングする。固体は、固体がII型結晶以外の７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの他の多形体（非結晶性物質を含む）を実質的に含まなくなるまでこのような条件下で維持される。

アニーリングは、例えば典型的なオーブンで又は流動床内で達成され得る。

供給液は、当該分野で周知の従来の手段、例えば二流体超音波ノズル、二流体非超音波ノズル、ロータリーアトマイザーなどにより噴霧され得る。

本明細書で使用される「適切な溶媒」は、その適切な溶媒中で原体が適切な溶解度、例えば約１ｍｇ／ｍＬより大きい溶解度を有する溶媒又は溶媒混合物である。適切な溶媒の例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、メタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、アセトン、ジメチルアセトアミド、又はそれらの混合物が挙げられる。好ましい適切な溶媒は、ジクロロメタンとエタノールの混合物を含む。特に適切な溶媒はジクロロメタンを含む。

本発明の一局面において、適切な溶媒はジクロロメタンを含み、そして噴霧乾燥機の入口温度は約８０℃と約１０５℃との間である。

供給液を形成するために、薬物を適切な溶媒中に約０．１％質量／体積から約１０％質量／体積の間の濃度、好ましくは約１％質量／体積と６％質量／体積の間の濃度で溶解又は分散する。

本発明の一局面において、本発明の方法にしたがって製造されたII型結晶は、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの総量に対して少なくとも９０質量％、特に少なくとも９５質量％、そして最も特に９８質量％を超える多形体純度を有する。

好ましい局面において、本発明は、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの他のいずれの多形体も実質的に含まない、本明細書で定義された７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのII型結晶を製造するための方法を提供する。

さらなる好ましい局面において、本発明は、不純物を実質的に含まない、本明細書で定義された７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのII型結晶を製造する方法を提供する。

「実質的に含まない」は、II型結晶が、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの他の多形体又は不純物を１０質量％未満、好ましくは５質量％未満、そしてより好ましくは２質量％未満含有することを意味する。

本発明に従って噴霧乾燥した物質は、当該分野で一般的に使用される１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる添加剤と混合され得る。このような添加剤としては、１つ又はそれ以上のフィラー；希釈剤、例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、アルファ化デンプンなど；崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなど；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなど；甘味料、例えばスクロース、サッカリンなど；矯味矯臭剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー（orange flavoring）など；着色剤；保存料；緩衝剤；溶解度増強剤、例えば界面活性剤など；並びに使用される投与経路及び投薬形態によって他の添加剤が挙げられ得る。

従って、本発明の別の局面は、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドII型結晶を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる添加剤とともに製剤化して、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドを含む組成物を提供する工程を含む。

１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる添加剤はまた、添加剤が製造されるII型結晶の相対量を実質的に減少させない場合、噴霧乾燥の前に原体の溶液（供給液）に加えてもよい。

「実質的に減少させる」は、供給液に加えられた薬学的に許容しうる添加剤と共に製造されたII型結晶の量が、添加剤を添加せずに製造されたII型結晶の相対量に対して２５％よりも多く減少することを意味する。本発明の一局面において、薬学的に許容しうる添加剤は、例えば本明細書に記載されるように示差走査熱量測定及び／又はＸ線粉末回折により測定される場合に感知できる量までII型結晶の量に影響を与えない。

特定のポリマーは、原体の非晶質形態の安定性を増加させ得るので、噴霧乾燥生成物の結晶化度に影響を与え得る量で供給液に加えられるべきではない。従って供給液は、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメタクリル酸類ポリマー及びポリビニルピロリドンからなる群より選択されるポリマーを含むポリマーを実質的に含むべきではない。

「実質的にポリマーを含まない」は、原体と比較して１０質量％未満、好ましくは５質量％未満、そしてより好ましくは１質量％未満のポリマーを供給液が含有することを意味する。本発明の一局面において、供給液はポリマーを含まない。

本発明の別の局面において、供給液は原体及び適切な溶媒からなる。

固体状態の形態の噴霧乾燥生成物は、Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、又は当業者に公知の他の標準的な技術により確認され得る。原体中の非晶質物質の程度は、好ましくは示差走査熱量測定及び／又はＸ線粉末回折により測定され；一方、Ｘ線粉末回折及びフーリエ変換赤外分光法は、Ｉ型結晶とII型結晶とを判別するために有利に使用される。

本発明に従って製造されたII型結晶のＸ線粉末回折パターンは、II型結晶について以前に観察されたものと一致する。

以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、本発明をそれらに限定しない。本明細書において記載される手順に適した７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド出発物質としては、米国特許第６，３９５，７２９に記載される手順により製造された７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドが挙げられるがこれに限定されない。本明細書に記載される手順に従うII型結晶の製造には７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのいずれの多形体を出発物質として使用してもよい。

実施例１
原体２．７ｇをジクロロメタン（ＤＣＭ）及びエタノール（ＥｔＯＨ）の５０／５０（体積）混合物１５０ｍＬに２０℃で溶解した。この混合物を約１時間撹拌した。得られた透明な供給液は、Ｂｕｃｈｉ Ｂ２９０ミニスプレードライヤー中、０．７ｍｍノズル（Ｂｕｃｈｉより市販されている）を通して供給液を約２〜３ｍＬ／分にてポンプで送ることにより、噴霧乾燥した。システムは入口ガス温度９０℃及び出口ガス温度約６０〜７０℃で操作した。溶媒を除去してII型結晶の固体（約１．８ｇ）を単離した。ＸＲＰＤは、この物質が主に結晶であることを示した。ＸＲＰＤ及びＦＴＩＲの両方を使用して多形相が主にII型結晶であると確認した（図１及び２、「９０Ｃ」と表示）。

実施例２
原体１．８ｇをＤＣＭ及びＥｔＯＨの５０／５０（体積）混合物１００ｍＬに２０℃で溶解した。この混合物を約１時間撹拌した。得られた透明な供給液はＢｕｃｈｉ Ｂ２９０ミニスプレードライヤー中、０．７ｍｍノズル（Ｂｕｃｈｉより市販されている）を通して供給液を約２〜３ｍＬ／分にてポンプで送ることにより、噴霧乾燥した。システムは入口ガス温度１００℃及び出口ガス温度約６５〜７５℃で操作した。溶媒を除去してII型結晶の固体（約１．１ｇ）を単離した。ＸＲＰＤは、この物質が主に結晶であることを示した。ＸＲＰＤ及びＦＴＩＲの両方を使用して多形相が主にII型結晶であると確認した（図１、２、「１００Ｃ」と表示）。

実施例３
原体１．８ｇをＤＣＭ及びＥｔＯＨの５０／５０（体積）混合物１００ｍＬに２０℃で溶解した。この混合物を約１時間撹拌した。得られた透明な供給液はＢｕｃｈｉ Ｂ２９０ミニスプレードライヤー中、０．７ｍｍノズル（Ｂｕｃｈｉより市販されている）を通して供給液を約２〜３ｍＬ／分にてポンプで送ることにより、噴霧乾燥した。システムは入口ガス温度５０℃及び出口ガス温度約４５℃で操作した。

単離された固形物をＤＳＣ（図３、「５０Ｃ入口初期」と表示）及びＸＲＰＤ（図４、「５０Ｃ初期」と表示）により分析し、これらは無定形物質の存在を示した。この物質を、サンプルを室温に２日間維持することによりエージングした。固形の生成物をＤＳＣにより再分析し、これはII型結晶が優勢であること、及び無定形物質のレベルが減少したことを示した（図３を参照のこと、「５０Ｃ入口２日周囲」と表示）。ＸＲＰＤを使用して、エージングした物質の多形相が主にII型結晶であることを確認した（図４、「５０Ｃ２日周囲」と表示）。

実施例４
原体４．０ｇをＤＣＭ及びＥｔＯＨの５０／５０（体積）混合物２００ｍＬに２０℃で溶解した。この混合物を約１時間撹拌した。得られた透明溶液は、Ｂｕｃｈｉ Ｂ２９０ミニスプレードライヤー中、０．７ｍｍノズル（Ｂｕｃｈｉより市販されている）を通して溶液を約２〜３ｍＬ／分にてポンプで送ることにより、噴霧乾燥した。システムは入口ガス温度１００℃及び出口ガス温度約７０℃で操作した。溶媒を除去して固形物（約３．０ｇ）を単離した。次いでこの固形物を８０℃で１時間アニーリングしてII型結晶の固形物を得た。

生成物をＤＳＣにより分析し、これは無定形原体の証拠を示さなかった。さらに、このサンプルの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析は、アニーリング処理後に不純物プロファイルの変化を示さなかった。サンプルの純度は処理の前後の両方で９９．７％であった。多形相は、ＸＲＰＤにより主にII型結晶であると確認した（図５、「１００Ｃ」と表示）。

実施例５
原体８．７ｇをＤＣＭ１６０ｍＬに溶解し；この混合物を約１時間撹拌した。得られた透明な供給液は、Ｂｕｃｈｉ Ｂ２９０ミニスプレードライヤー中、０．７ｍｍノズル（Ｂｕｃｈｉより市販されている）を通して供給液を約２〜３ｍＬ／分にてポンプで送ることにより、噴霧乾燥した。システムは入口ガス温度９５〜１００℃及び出口ガス温度約７０℃で操作した。溶媒を除去して固形物（５．９ｇ）を単離した。生成物を８０℃で約１．５時間アニーリングした。

生成物をＤＳＣにより分析し、これは残留無定形固体を示さず、そしてＸＲＰＤにより分析し、これは実質的に純粋なII型結晶の存在及びＩ型結晶を示すピークが存在しないことを示した。

実施例６
医薬製剤
上記の実施例５にしたがって製造したサンプルを使用して、以下の組成を有する湿式造粒製剤を調製した：
材料 ％
実施例５の生成物 ３３．４
ラクトース ３０．０
微結晶セルロース（５０ミクロン） ３０．０
デンプングリコール酸ナトリウム ３．３
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．５
ラウリル硫酸ナトリウム ０．７５

実施例５の原体生成物、ラクトース、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａから市販されている）、及びデンプングリコール酸ナトリウムを、２０メッシュふるいを用いて５回篩別することにより予混合した（pre-blended）。造粒用流体（granulating fluid）のため、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水に濃度５％で溶解し、次いで２０℃に冷却した。ラウリル硫酸ナトリウムをその冷却した造粒用流体に濃度１．５％で溶解した。約５０％の水（固形物の総質量に対して）を使用して顆粒（the granulation）を調製した；造粒用流体を、乳鉢と乳棒で混合しながら予混合した粉末に滴下した。顆粒を５０℃で２時間乾燥し、次いで乳鉢及び乳棒で粉砕した後、分析した。

ＸＲＰＤデータは、湿式造粒プロセスの間にII型結晶の固形物がＩ型結晶に変換した証拠を示さなかった（図６、「II型結晶湿式造粒」と表示）。従って、この方法により製造されたII型結晶のサンプルは、医薬製剤に関して安定であると思われる。

以下の実験は、上の実施例に記載される手順にしたがって製造された結晶生成物に対して行われ、そして特許出願公開第ＷＯ２００７／０２７５２５号においてすでに記載された７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの固体形態と比較及び対比した。

実験
粉末（Ｐｏｗｅｒ）Ｘ線回折法（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８（登録商標）ＡＤＶＡＮＣＥ 粉末Ｘ線回折計で銅Ｋ−アルファ線を使用して得た。装置に平行ビームオプティクスを取り付け管電圧及びアンペア数はそれぞれ４０ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。サンプルを１．０度／分の
速度で角２シータの２から４０度で走査した。

当業者は、ピーク位置がサンプルの高さの相違によりわずかに影響され得ることが分かるだろう。従って、本明細書に記載されるピーク位置は、プラスマイナス（＋／−）０．１５度（２シータ）の変動を受けることがある。相対強度は、結晶のサイズ及びモルホロジーに依存して変化し得る。

表１は、ＷＯ２００７／０２７５２５で提供されるように、II型結晶についての粉末Ｘ線回折パターンの特徴的なピーク位置、ｄ間隔及び相対強度を示す。

特に、１１．４７、９．９７及び５．７１でのピーク［度（２シータ）＋／−０．１５度（２シータ）で表される］はII型結晶に特徴的である。

表ＩＩは、ＷＯ２００７／０２７５２５で提供されるように、Ｉ型結晶についての粉末Ｘ線回折パターンの特徴的なピーク位置、ｄ間隔及び相対強度を示す。

II型結晶のパターンは、Ｉ型結晶と比較して独特のパターンを示す。５．７１度（２シータ）における特徴的なピークはII型結晶のパターンにおいて観察されるが、Ｉ型結晶のパターンでは見られない。特徴的なＩ型結晶のピークである約１０．７９度のピークが存在しないことは、有意なレベルのＩ型結晶がII型結晶のパターンにおいて観察されないことを示す。

図１は、ＷＯ２００７／０２７５２５にすでに記載されているように製造されたII型結晶のＸＲＰＤパターンと比較した、そしてＩ型結晶と比較した、実施例１及び２にしたがって製造されたII型結晶のＸＲＰＤパターンを示す。

実施例１及び２（それぞれ「９０Ｃ」及び「１００Ｃ」と表示する）にしたがって製造された固体形態のＸＲＰＤパターンは、Ｉ型結晶の証拠を示さず、そしてすでに記載されたII型結晶と一致する。

図４は、実施例３に従って製造された、単離の時点及び周囲温度（約２０℃）にて２日後でのサンプルのＸＲＰＤパターンを示す。物質はエージング後に、II型結晶の含量が増加し無定形含量が減少した。

図５は、実施例４に従って噴霧乾燥（「１００Ｃ」と表示）及びアニーリングにより製造されたサンプルのＸＲＰＤパターンを示す。このパターンはすでに記載されたII型結晶のパターンと一致する。

図６は、実施例５にしたがって製造されたII型結晶を使用して実施例６にしたがって調製された湿式顆粒のＸＲＰＤパターンを示す。湿式造粒後のＸＲＰＤパターンにおいてＩ型結晶が生成した証拠はなかった。このデータは、II型結晶が湿式造粒に関して安定であることを示す。

フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）
フーリエ変換ＩＲスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ ７５０ Ｍａｇｎａブランドのシステムを用いて得た。原体を無味臭化カリウム（ＫＢｒ）と共に原体１ｍｇ／ＫＢｒ １００ｍｇの濃度で粉砕し、そして分析のために１２，０００ｌｂｓで打錠してディスク（２
００ｍｇ）にした。

ＦＴＩＲスペクトル（図２を参照のこと）は、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのII型結晶が約１６５６、１６４３〜１６４４、１５９５、１５２２、１４８９、１４５４、１３９７、１３２５及び１２８２ｃｍ^-1にピークを有することを示していた。すでに記載されているように、特に１６５６及び１６４３〜１６４４ｃｍ^-1のピークはII型結晶に特徴的である。

Ｉ型結晶とII型結晶のＩＲスペクトル（図２）の比較は２つの明確に異なるパターンを示していた。詳細には、II型結晶のアミド領域は、独特で特徴的なピークを約１６４３〜１６４４ｃｍ^-1及び１６５６ｃｍ^-1に示し、これらはＩ型結晶のスペクトルには存在しない。さらに、Ｉ型結晶の約１３０７ｃｍ^-1のバンドは上記のII型結晶のいずれのサンプルにおいても観察されない。

実施例１及び２（それぞれ「９０Ｃ」及び「１００Ｃ」と表示）にしたがって製造された固体形態のＦＴＩＲスペクトルはＩ型結晶の証拠を示さず、すでに記載されているII型結晶と一致する。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓブランドの示差走査熱量計を使用してＤＳＣ走査を行った。システムを、使用に先立ってインジウムを用いて較正した。サンプルを（蓋に穴の開いた）アルミニウムパンに封入した。１分あたり１００℃の線形昇温速度でＤＳＣサーモグラムを取得した。溶融物を急冷（quench cooling）することにより無定形原体を単離することができる。得られた物質は、再加熱すると、約８０℃と約１６０℃との間で発熱を伴って再結晶した。再結晶ピークが存在しないことは、高度な結晶化度を示すために使用され得る。従って、ＤＳＣは無定形物質が存在しないことを決定するために利用される。

ＷＯ２００７／０２７５２５に記載されるようなII型結晶のＤＳＣ走査は、２００℃〜２２０℃の領域におけるより高い融点の結晶相への変換（変換発熱（transuformation exotherm））、続いてＩ型結晶の融点と一致する融解吸熱を示す。変換が起こる温度領域のＤＳＣサーモグラムの形状は、昇温速度、粒径、及びサンプル質量に依存するようである。一般的に、ＤＳＣは主にII型結晶を含有するサンプルでＩ型結晶を検出するには有用でない。

実施例３にしたがって製造された固体形態のＤＳＣ走査は、エージング前に無定形物質が最初に存在していることを示す（図３、「５０Ｃ入口初期」と表示）。実施例３にしたがって製造された固形物のエージング後のＤＳＣ走査（図３、「５０Ｃ入口２日周囲」と表示）は、すでに特徴付けされているII型結晶と一致する（図３、「II型結晶」と表示）。II型結晶への変化はＸＲＰＤにより確認された（図４）。変化の速度及び無定形物質のレベルは、無定形物質に固有の不安定性に起因してより低い温度（例えば５０℃）において変わりやすいと予測されるだろう。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
実施例４において利用されたＨＰＬＣ法パラメータは以下のとおりである：システム ＨＰ１０５０、カラム−Ｗａｔｅｒｓ Ｃ８ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ５ｕｍ（４．６ｘ１５０ｍｍ）、移動相（「Ａ」）：水中０．０５％ギ酸、移動相（「Ｂ」）：アセトニトリル中０．０５％ギ酸、注入量：１０μｌ、波長：２５８ｎｍ、及び流量：０．８ｍＬ／分。以下のタイムテーブルにしたがってグラジエント法を使用した。

時間 ％Ａ ％Ｂ
０ ５０ ５０
８ ５０ ５０
２３ ４０ ６０
３５ ５０ ５０

実施例４に従って製造されたサンプルの純度は、処理の前及び後で９９．７％であった。

Claims (22)

1. ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのII型結晶を製造する方法であって、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドを含む溶液を噴霧乾燥してII型結晶を形成することを含み、該溶液はポリマーを実質的に含まない、上記方法。
2. II型結晶が、約５．７１度（２シータ）にピークを含むＸ線回折パターンを示す、請求項１に記載の方法。
3. Ｘ線回折パターンが、約１１．４７及び約９．９７度（２シータ）にピークをさらに含む、請求項２に記載の方法。
4. Ｘ線回折パターンが、約１９．２１、約１８．４３、約１５．９５及び約１１．９７度（２シータ）にピークをさらに含む、請求項２に記載の方法。
5. II型結晶が、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの他の多形のいずれも実質的に含まない、請求項１に記載の方法。
6. 噴霧乾燥が、溶液を約５０℃と約１３０℃との間の入口温度を有する噴霧乾燥機に通して処理することを含む、請求項１に記載の方法。
7. 入口温度が約９０℃と約１２０℃との間である、請求項６に記載の方法。
8. ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの濃度が、約０．１％と約１０％（質量／体積）との間である、請求項１に記載の方法。
9. ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの濃度が、約１％と約６％（質量／体積）との間である、請求項１に記載の方法。
10. 溶液が１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる添加剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
11. １つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる添加剤とともにII型結晶を製剤化して、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドを含む組成物にすることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
12. ａ） ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドを適切な溶媒に溶解して供給液を形成する工程；
    ｂ） 供給液を噴霧する工程；及び
    ｃ） 溶媒を除去して固形物を形成する工程
    を含む、請求項１に記載の方法。
13. 適した溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、メタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、アセトン及びジメチルアセトアミドからなる群より選択される１つ又はそれ以上の溶媒を含む、請求項１２に記載の方法。
14. 適した溶媒がエタノール及びジクロロメタンを含む、請求項１２に記載の方法。
15. 適した溶媒がジクロロメタンを含む、請求項１２に記載の方法。
16. 固形物をエージングする工程をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
17. ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドを、約周囲温度と適した溶媒の沸点との間の温度で適した溶媒に溶解する、請求項１２に記載の方法。
18. ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドを、約周囲温度で適した溶媒に溶解する、請求項１２に記載の方法。
19. 式（Ａ）：
    

    

    の化合物のII型結晶を製造するための方法であって、
    ａ） 化合物を適した溶媒に溶解して供給液を形成すること［ここで供給液は、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメタクリル酸エステル類ポリマー、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択されるポリマーを含有しない］；
    ｂ） 供給液を、アトマイザーを通して溶媒除去系中にポンプで送ること；
    ｃ） 溶媒を除去すること；及び
    ｄ） 固形物を単離すること
    を含む、方法。
20. 溶媒除去系がチャンバーを含む、請求項１９に記載の方法。
21. 固形物がサイクロンで単離される、請求項１９に記載の方法。
22. 請求項１〜１０及び１２〜２１のいずれか１項に記載の方法により製造された、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのII型結晶。

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