CN102186854A - 制备7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的多晶型的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了制备7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II的新方法。

Description

制备7-氯-N,N,5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3,5-二氢-4H-哒嗪并[4,5-b]吲哚-1-乙酰胺的多晶型的方法
技术领域
本发明涉及制备7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II的新方法。
背景技术
具有式(A)结构的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺：
Figure BDA0000055839450000011
对外周型苯并二氮杂卓受体具有高亲和力且已知可用于治疗神经变性疾病。7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的制备、物理性质及有益的药理学性质参见例如美国专利6,262,045(WO99/06406)，特别是美国专利6,395,729(WO00/44384)，将这两篇专利整体并入本文作为参考。这些专利中描述的方法将7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺分离成一种确定的晶形(本申请称为晶形I)，其溶解度是有限的。
WO2007/027525描述了7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的新晶形(称为晶形II)及制备晶形II的方法。
为了能够开发出包含7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II的制剂，需要发现制备晶形II的方法，其是可重复的且以快速有效的方式使晶形II具有所需程度的多晶型纯度。
发明内容
本发明提供制备7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II的新方法，所述方法通过使用喷雾干燥技术来使晶形II向晶形I的转化最小化。
附图说明
图1为7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形I和晶形II的X射线粉末衍射图的叠加图，包括根据本发明一些方面制备的晶形II。
图2为对7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形I和晶形II进行比较的傅里叶变换红外(FTIR)光谱图，包括根据本发明一些方面制备的晶形II。
图3为7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II的差示扫描量热法温谱图的叠加图，包括根据本发明一些方面制备的晶形II。
图4为对先前描述的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II和根据本发明一些方面制备的晶形II进行比较的X射线粉末衍射图的叠加图。
图5为对先前描述的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形I和晶形II及根据本发明一些方面制备的晶形II进行比较的X射线粉末衍射图的叠加图。
图6为对先前描述的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形I和晶形II及包含根据本发明一些方面制备的晶形II的药物制剂进行比较的X射线粉末衍射图的叠加图。
具体实施方式
定义和缩写
除非另有说明，在上文中及在本发明说明书通篇中使用的以下缩写应该被理解为具有以下含义：
Figure BDA0000055839450000021
除非另有说明，在上文中及在本发明说明书通篇中使用的以下术语应该被理解为具有以下含义。
本申请使用的“晶形I”意在描述可使用本申请描述的区别数据来表征的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形。示例性数据示于图1和2中。
本申请使用的“晶形II”意在描述可使用本申请描述的区别数据来表征的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形。示例性数据示于图1和2中。
本申请使用的术语“药物物质”是指7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺。
术语“环境温度”或“室温”是指约20℃至约30℃的温度。
将物质以多于一种的晶形存在的能力定义为多晶型现象；将具体物质的不同晶形称为“多晶型”。通常，多晶型现象受物质分子改变其构型或形成分子间或分子内不同相互作用(特别是氢键)的能力的影响，其通过不同多晶型的晶格中不同的原子排列来反映。相反地，将物质的整体外部形式称为“形态”，其是指所存在的晶体和平面的外部形状，而不是指内部结构。基于不同的条件例如生长速率和所存在的杂质，晶体可显示出不同的形态。
物质的不同多晶型可具有不同的晶格能量，因此当为固态时，它们可显示出不同的物理性质例如密度、熔点、颜色、稳定性、溶解性等，这可进一步影响具体多晶型的稳定性、溶解速率和/或生物利用度及其用作药物和在药物组合物中使用的适应性。
7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II具有好于晶形I的优点。例如，与晶形I相比，晶形II具有较大的溶解度和较高的溶解速率。通常已知的是，与具有较小溶解度和溶解速率的多晶型相比，具有较大溶解度和溶解速率的多晶型常常是物理上不稳定的。然而，晶形II具有足够的稳定性以使其可用于药物产品。
本发明提供制备7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II的新方法，所述方法将溶剂快速除去且使固体由晶形II转化为晶形I的风险最小化。
根据本发明，制备7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II的方法包括对所述药物物质的溶液进行喷雾干燥以制备晶形II。
本申请使用的“喷雾干燥”是指对7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的溶液或分散液进行雾化以形成微细的雾滴，使所述微细的雾滴立即进到干燥室中，其中所述微细的雾滴与干燥气体接触。溶剂由液滴挥发到干燥气体中以使液滴固化。使固体与干燥气体分开并分离所述固体。
本申请使用的“干燥室”是指使用热的气体例如强制的空气、氮气、富含氮气的空气或氩气来干燥颗粒的室(例如容器、罐体、管道或螺管)。然后固体可在颗粒分离器例如旋风分离器中被分离。
本申请使用的术语“旋风分离器”是指利用旋转作用和重力来对固体和/或流体的混合物进行分离的涡旋分离器。
在一个方面，本发明喷雾干燥方法包括将所述药物物质分散或溶解在合适的溶剂中以形成进料溶液且将进料溶液泵送通过喷嘴(雾化器)而进到溶剂除去系统中，其中将溶剂除去以形成固体粉末。
在本发明另一个方面，在干燥室中除去至少一部分溶剂且对固体进行进一步干燥和/或复性(anneal)，所述干燥和/或复性在流化床室或转筒干燥器中或通过任何其它在静态、动态或固体流化床中进行直接或间接加热的本领域常用方法来进行。
本发明另一个方面包括在约环境温度和低于溶剂沸点的温度之间的温度(特别是约环境温度)制备所述药物物质的进料溶液。
可控制喷雾干燥器中入口气体的温度。优选地，喷雾干燥器的入口温度为约50℃至约130℃，更优选为约90℃至约120℃。在较低的温度例如约50℃，所制备的固体当分离时可能含有晶形II和非结晶物质的混合物。
非结晶物质可在陈化或复性后转化为晶形II。因此，本发明一个方面包括对经喷雾干燥的物质进行陈化或复性的步骤。
固体通过保持在约环境温度至约100℃(例如约20℃至约90℃)的温度来陈化或复性。将固体保持在上述条件下直到所述固体基本上不含有任何其它多晶型，所述任何其它多晶型包括7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的不为晶形II的非结晶形式。
复性可例如在常规炉中或在流化床中进行。
进料溶液可通过本领域公知的常规装置例如双流体声波处理喷嘴、双流体非声波处理喷嘴、旋转雾化器等来雾化。
本申请使用的“合适的溶剂”为所述药物物质在其中具有适当溶解度(例如溶解度大于约1mg/mL)的溶剂或溶剂混合物。合适的溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、2-丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二甲基乙酰胺或它们的混合物。优选的合适的溶剂包括二氯甲烷和乙醇的混合物。特别合适的溶剂包括二氯甲烷。
在本发明一个方面，合适的溶剂包括二氯甲烷且喷雾干燥器的入口温度为约80℃至约105℃。
为了形成进料溶液，将所述药物溶解或分散在合适的溶剂中，其浓度为约0.1％w/v至约10％w/v且优选为约1％w/v至约6％w/v。
在本发明一个方面，根据本发明制备的晶形II的多晶型纯度(polymorphic purity)以重量计相对于全部7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺为至少90wt％(wt％为重量百分比)，特别是至少95wt％且最特别是大于98wt％。
在优选的方面，本发明提供制备本申请定义的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II的方法，所述晶形II基本上不含有7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的任何其它多晶型。
在另一个优选的方面，本发明提供制备本申请定义的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II的方法，所述晶形II基本上不含有杂质。
“基本上不含有”是指晶形II含有低于10wt％、优选低于5wt％和更优选低于2wt％的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的任何其它多晶型或杂质。
可将本发明经喷雾干燥的物质与一种或多种本领域常用的可药用赋形剂组合。基于给药途径和所用剂型，上述赋形剂可包括以下物质中的一种或多种：填充剂；稀释剂，例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉等；崩解剂，例如羟乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠等；甜味剂，例如蔗糖、糖精等；矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯、橙味矫味剂等；着色剂；防腐剂；缓冲剂；增溶剂，例如表面活性剂等；及其它赋形剂。
因此，本发明另一个方面包括将7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II与一种或多种可药用赋形剂一起配制以提供包含7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的组合物的步骤。
如果赋形剂不会显著降低所制备的晶形II的相对量，则也可在喷雾干燥前将一种或多种可药用赋形剂加到药物物质的溶液(即“进料溶液”)中。
“显著降低”是指与在不加入赋形剂的情况下所制备的晶形II的相对量相比，在向进料溶液中加入可药用赋形剂的情况下所制备的晶形II的量降低大于25％。在本发明一个方面，可药用赋形剂不以显著的程度影响所制备的晶形II的量，其例如通过本申请描述的差示扫描量热法和/或X射线粉末衍射来测量。
某些聚合物可提高所述药物物质的无定形的稳定性，因此不应该以能够影响喷雾干燥产品的结晶度的量加到进料溶液中。因此，进料溶液应该基本上不含有聚合物，包括选自以下的聚合物：纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚合物聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。
“基本上不含有聚合物”是指进料溶液以重量计相对于所述药物物质含有低于10wt％、优选低于5wt％和优选低于1wt％的聚合物。在本发明一个方面，进料溶液不含有聚合物。
在本发明另一个方面，进料溶液由所述药物物质和合适的溶剂构成。
喷雾干燥产品的固态形式可通过X射线粉末衍射(XPRD)、差示扫描量热法(DSC)、傅里叶变换红外光谱(FTIR)或本领域技术人员已知的其它标准技术来确认。所述药物物质中无定形物质的程度优选通过差示扫描量热法和/或X射线粉末衍射来测量；然而，X射线粉末衍射和傅里叶变换红外光谱有利地用于区分晶形I和晶形II。
根据本发明制备的晶形II的X射线粉末衍射图与先前就晶形II所观察到的X射线粉末衍射图一致。
以下实施例将进一步说明本发明而非限制本发明。适于本申请所述方法的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺原料包括但不限于通过美国专利6,395,729中描述的方法来制备的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺。7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的任何多晶型可用作原料以根据本申请描述的方法来制备晶形II。
实施例1
在20℃将2.7g药物物质溶解在二氯甲烷(DCM)和乙醇(EtOH)的50/50(以体积计)混合物(150mL)中。将混合物搅拌约1小时。所得澄清进料溶液在Buchi B290小型喷雾干燥器中通过将所述进料溶液以约2至3mL/分钟的速率泵送通过0.7mm喷嘴(购自Buchi)来喷雾干燥。系统以90℃的入口气体温度和约60至70℃的出口气体温度运行。除去溶剂，分离到晶形II固体(约1.8g)。XRPD显示所述物质主要是结晶的。XRPD和FTIR用于确认所述多晶型(在图1和2中标记为“90C”)，其主要是晶形II。
实施例2
在20℃将1.8g药物物质溶解在DCM和EtOH的50/50(以体积计)混合物(100mL)中。将混合物搅拌约1小时。所得澄清进料溶液在Buchi B290小型喷雾干燥器中通过将所述进料溶液以约2至3mL/分钟的速率泵送通过0.7mm喷嘴(购自Buchi)来喷雾干燥。系统以100℃的入口气体温度和约65至75℃的出口气体温度运行。除去溶剂，分离到晶形II固体(约1.1g)。XRPD显示所述物质主要是结晶的。XRPD和FTIR用于确认所述多晶型(在图1和2中标记为“100C”)，其主要是晶形II。
实施例3
在20℃将1.8g药物物质溶解在DCM和EtOH的50/50(以体积计)混合物(100mL)中。将混合物搅拌约1小时。所得澄清进料溶液在Buchi B290小型喷雾干燥器中通过将所述进料溶液以约2至3mL/分钟的速率泵送通过0.7mm喷嘴(购自Buchi)来喷雾干燥。系统以50℃的入口气体温度和约45℃的出口气体温度运行。
所分离的固体通过DSC(图3，标记为“50℃入口温度，初始”)和XRPD(图4，标记为“50C，初始”)来分析，其表明无定形物质的存在。所述物质通过将样品在室温保持两天来陈化。固体产品通过DSC来重新分析，其表明晶形II占大部分且无定形物质的水平是降低的(参见图3，标记为“50℃入口温度，2天环境温度”)。XRPD用于确认经陈化的物质的多晶型，其主要是晶形II(图4，标记为““50C，2天环境温度”)。
实施例4
在20℃将4.0g药物物质溶解在DCM和EtOH的50/50(以体积计)混合物(200mL)中。将混合物搅拌约1小时。所得澄清进料溶液在Buchi B290小型喷雾干燥器中通过将所述进料溶液以约2至3mL/分钟的速率泵送通过0.7mm喷嘴(购自Buchi)来喷雾干燥。系统以100℃的入口气体温度和约70℃的出口气体温度运行。除去溶剂，分离到固体(约3.0g)。然后将固体在80℃复性1小时，得到晶形II固体。
产物通过DSC来分析，其表明不存在无定形药物物质。此外，该样品通过高效液相色谱(HPLC)来分析，其显示杂质分布在复性处理后无变化。样品在处理前后的纯度均为99.7％。所述多晶型通过XRPD来确认，其主要是晶形II(图5，标记为“100C”)。
实施例5
将8.7g药物物质溶解在160mL DCM中。将混合物搅拌约1小时。所得澄清进料溶液在Buchi B290小型喷雾干燥器中通过将所述进料溶液以约2至3mL/分钟的速率泵送通过0.7mm喷嘴(购自Buchi)来喷雾干燥。系统以95-100℃的入口气体温度和约70℃的出口气体温度运行。除去溶剂，分离到固体(约5.9g)。然后将产物在80℃复性约1.5小时。
产物通过DSC来分析，其显示没有残留的无定形固体且通过XRPD来分析，其显示存在基本上纯的晶形II且不存在表明晶形I的峰。
实施例6
药物制剂
根据以上实施例5制备的样品用于制备具有以下组成的湿法制粒制剂：
Figure BDA0000055839450000081
Figure BDA0000055839450000091
实施例5的药物物质产物、乳糖、微晶纤维素(
Figure BDA0000055839450000092
FMC BioPolymer，Philadelphia，Pennsylvania)和羟乙酸淀粉钠通过用20目筛过筛5次来预共混。对于制粒流体，将羟丙基甲基纤维素以5％的浓度溶解在热水中，然后冷却至20℃。将月桂基硫酸钠以1.5％的浓度溶解在冷却的制粒流体中。约50％的水(相对于全部固体的重量)用于制备制粒物；将制粒流体逐滴加到预混合的粉末中同时用研钵和研杵进行混合。将制粒物在50℃干燥2小时，然后用研钵和研杵进行研磨，接着进行分析。
XRPD数据显示在湿法制粒期间没有晶形II固体转化为晶形I(图6，标记为“晶形II，湿法制粒”)。因此，通过该方法制备的晶形II样品就药物制剂而言是稳定的。
已对根据以上实施例中描述的方法来制备的结晶产物进行了以下实验并与先前在专利申请公开文本WO2007/027525中描述的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的固体形式进行比较和对比。
实验
X射线粉末衍射(XRPD)
XRPD图用Bruker
Figure BDA0000055839450000093
ADVANCE X射线粉末衍射仪使用铜Kα辐射来得到。所述仪器配备有平行光束光学器件且将管电压和管电流分别设定为40kV和40mA。样品以1.0°/分钟的速率和2至40°2θ的范围来扫描。
本领域技术人员应该知晓的是，峰位置可略微受样品高度差异的影响。因此，本申请描述的峰位置可在正或负(+/-)0.15°2θ的范围内变化。相对强度可随晶体大小和形态而变化。
表1给出了WO2007/027525中提供的晶形II的X射线粉末衍射图中的特征性峰位置、d-间距和相对强度。
表1：晶形II的特征性XRPD峰位置和相对强度
  晶形II
  角度   d-间距值   相对强度
  °2θ+/-0.15°2θ   (埃)   (％)
  19.21   4.6   9.3
  18.43   4.8   14
  15.95   5.6   7.3
  11.97   7.4   8.2
  11.47   7.7   23.8
  9.97   8.9   18.2
  5.71   15.5   100
具体地，在11.47、9.97和5.71处的峰(以°2θ+/-0.15°2θ表示)是晶形II的特征峰。
表2给出了WO2007/027525中提供的晶形I的X射线粉末衍射图中的特征性峰位置、d-间距和相对强度。
表2：晶形I的XRPD峰位置和相对强度
  晶形I
  角度   d-间距值   相对强度
  °2θ+/-0.15°2θ   (埃)   (％)
  18.05   4.9   23.1
  16.67   5.3   24.8
  16.00   5.5   25.8
  15.79   5.6   25.3
  13.36   6.6   31.1
  10.79   8.2   24.8
  7.85   11.2   100
晶形II的XRPD图相对于晶形I显示出独特的XRPD图。在晶形II的XRPD图中观察到在5.71°2θ处的特征峰，但在晶形I的XRPD图中没有观察到该峰。在约10.79°处的峰即晶形I的特征峰是不存在的，这表明在晶形II的XRPD图中没有观察到显著水平的晶形I。
图1示出了根据实施例1和2制备的晶形II的XRPD图，其与根据先前WO2007/027525制备的晶形II的XRPD图进行比较及与晶形I进行比较。
根据实施例1和2制备的固体的XRPD图(分别标记为“90C”和“100C”)显示不存在晶形I且与先前描述的晶形II一致。
图4示出了根据实施例3制备的样品当分离时及在环境温度(约20℃)保持2天后的XRPD图。陈化后，物质中晶形II的含量是增加的且无定形的含量是降低的。
图5示出了根据实施例4通过喷雾干燥(标记“100C”)和复性来制备的样品的XRPD图。所述XRPD图与先前描述的晶形II的XRPD图一致。
图6示出了根据实施例6使用根据实施例5制备的晶形II来制备的湿法制粒物的XRPD图。湿法制粒后，在XRPD图中没有显示出晶形I的形成。数据表明晶形II就湿法制粒而言是稳定的。
傅里叶变换红外光谱(FTIR)
傅里叶变换IR光谱使用Nicolet 750 Magna品牌系统来得到。将所述药物物质与干燥的溴化钾(KBr)以1mg药物物质/100mg KBr的浓度一起研磨，然后以12,000磅压成圆片(200mg)用于分析。
FTIR光谱(参见图2)显示7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II具有大约在以下位置的峰：1656、1643-1644、1595、1522、1489、1454、1397、1325和1282cm-1。具体地，如先前所述，在1656和1643-1644cm-1处的峰是晶形II的特征峰。
对晶形I和晶形II的IR光谱(图2)进行的比较显示出两种不同的光谱。具体地，晶形II的酰胺区显示出在约1643-1644cm-1和1656cm-1处独特的特征峰，这些峰在晶形I的光谱中是不存在的。此外，在上述任何晶形II的样品中没有观察到晶形I在约1307cm-1处的谱带。
根据实施例1和2制备的固体的FTIR光谱(分别标记为“90C”和“100C”)显示不存在晶形I且与先前描述的晶形II一致。
(DSC)
DSC扫描使用TA Instruments品牌差示扫描量热仪来进行。系统在使用前用铟校正。将样品包封在铝盘中(将盖刺穿)。以100℃/分钟的线性加热速率得到DSC温谱图。无定形药物物质可通过将熔体骤然冷却来分离。所得物质当重新加热时在约80℃至约160℃发生放热重结晶。重结晶峰的缺失可用于表明高的结晶度。因此，DSC用于确定不存在无定形物质。
如WO2007/027525中所述，对晶形II进行的DSC扫描显示出在200℃至220℃向熔点较高晶形的转化(转化放热曲线)，接着显示出与晶形I的熔点一致的熔化吸热曲线。DSC温谱图在发生转化的温度区域中的形状可能取决于加热速率、颗粒大小和样品重量。通常，DSC不用于检测主要含有晶形II的样品中的晶形I。
对根据实施例3制备的固体进行的DSC扫描显示在陈化前最初存在无定形物质(图3，标记为“50℃入口温度，初始”)。陈化后，对根据实施例3制备的固体进行的DSC扫描(图3，标记为“50℃入口温度，2天环境温度”)与先前表征的晶形II一致(图3，标记为“晶形II”)。向晶形II的变化通过XRPD来确认(图4)。由于无定形物质的内在不稳定性而预测变化速率及无定形物质的水平在较低的温度(例如50℃)是可变的。
在实施例4中使用的HPLC方法参数如下：系统为HP 1050，柱为Waters C8 Symmetry Shield 5μm(4.6×150mm)，流动相(“A”)为0.05％甲酸/水，流动相(“B”)为0.05％甲酸/乙腈，注入体积为10μl，波长为258nm，且流速为0.8mL/分钟。梯度方法根据以下时间表来使用。
Figure BDA0000055839450000121
根据实施例4制备的样品在处理前后的纯度为99.7％。

Claims (22)

1.制备7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II的方法，所述方法包括对包含7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的溶液进行喷雾干燥，从而形成晶形II，其中所述溶液基本上不含有聚合物。
2.权利要求1的方法，其中所述晶形II显示出包含在约5.71°2θ处的峰的X射线衍射图。
3.权利要求2的方法，其中所述X射线衍射图还包含在约11.47和9.97°2θ处的峰。
4.权利要求2的方法，其中所述X射线衍射图还包含在约19.21、18.43、15.95和11.97°2θ处的峰。
5.权利要求1的方法，其中所述晶形II基本上不含有7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的任何其它多晶型。
6.权利要求1的方法，其中所述喷雾干燥包括通过进口温度为约50℃至约130℃的喷雾干燥器来处理所述溶液。
7.权利要求6的方法，其中所述进口温度为约90℃至约120℃。
8.权利要求1的方法，其中7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的浓度为约0.1％至约10％(w/v)。
9.权利要求1的方法，其中7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的浓度为约1％至约6％(w/v)。
10.权利要求1的方法，其中所述溶液还包含一种或多种可药用赋形剂。
11.权利要求1的方法，其还包括将所述晶形II与一种或多种可药用赋形剂一起配制，从而提供包含7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的组合物。
12.权利要求1的方法，其包括以下步骤：
a)将7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺溶解在合适的溶剂中，从而形成进料溶液；
b)对所述进料溶液进行雾化；和
c)除去所述溶剂，从而形成固体。
13.权利要求12的方法，其中所述合适的溶剂包括选自二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、2-丙醇、乙酸乙酯、丙酮和二甲基乙酰胺的一种或多种溶剂。
14.权利要求12的方法，其中所述合适的溶剂包括乙醇和二氯甲烷。
15.权利要求12的方法，其中所述合适的溶剂包括二氯甲烷。
16.权利要求12的方法，其还包括对所述固体进行陈化的步骤。
17.权利要求12的方法，其中在约环境温度和所述合适的溶剂的沸点之间的温度将所述7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺溶解在所述合适的溶剂中。
18.权利要求12的方法，其中在约环境温度将所述7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺溶解在所述合适的溶剂中。
19.制备式(A)化合物的晶形II的方法：
Figure FDA0000055839440000021
所述方法包括：
a)将所述化合物溶解在合适的溶剂中，从而形成进料溶液，其中所述进料溶液不含有选自以下的聚合物：纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚合物聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮；
b)将所述进料溶液泵送通过雾化器而进到溶剂除去系统中；
c)除去所述溶剂；和
d)分离固体。
20.权利要求19的方法，其中所述溶剂除去系统包括干燥室。
21.权利要求19的方法，其中在旋风分离器中分离所述固体。
22.7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II，其通过权利要求1-10和12-21中任一项的方法来制备。
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